CN110507631A - 一种制备白蛋白紫杉醇纳米粒的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备白蛋白紫杉醇纳米粒的方法,所述方法包括以下步骤:使用膜挤出器,将高压均质后的白蛋白与紫杉醇的纳米乳通过50~220nm孔径的滤膜,挤出纳米乳整粒,然后再蒸发除去溶剂。使用本发明的方法获得的白蛋白紫杉醇纳米粒,其混悬液的平均粒径(光强)为90~120nm,并且粒径范围缩小,从而将其除菌过滤收率从70~80%提高至大于90%;并且本发明提供的白蛋白紫杉醇纳米粒提高了无菌保障的水平。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域。具体地,本发明涉及一种制备白蛋白紫杉醇纳米粒的方法。
背景技术
紫杉醇(Paclitaxel)别名红豆杉醇、泰素、紫素、特素,是从红豆杉属植物的枝叶和树皮中分离得到的一种二萜类化合物,分子式为C47H51NO24,分子量为853.94。紫杉醇是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物,在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。美国食品药品监督管理局(Food and drug administration,FDA)于1992年开始批准紫杉醇用于各种癌症的治疗,至今,已有40多个国家批准紫杉醇用于癌症的治疗。
但紫杉醇有一个弱点就是水溶性很差,所以紫杉醇类药物制剂研究的关键技术是解决其在水溶液中的溶解性,目前临床上使用的主要有水针注射剂和冻干粉剂,主要使用有机溶剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremphor EL)进行溶解,由此带来的问题是很容易刺激机体释放组胺,导致过敏。所以在用药之前,患者通常需要皮质激素及抗组胺药的预处理,以减轻过敏反应。这无疑增加了患者的负担。
因此白蛋白紫杉醇纳米粒应运而生,它利用人源白蛋白作为载体,可直接给药,无需用药前皮质激素和抗组胺药的预处理,可以说给患者带来了更好的体验。
如公开日为2015年4月8号,公开号为CN104490847的中国专利中,公开了一种热变性制备白蛋白纳米颗粒的方法,该方法通过加入香草醛或其类似物,在加热条件下通过白蛋白分子间的二硫键、酰胺键以及白蛋白分子与香草醛分子之间形成希夫碱等化学键形成稳定的纳米颗粒,制备过程中不引入任何有机溶剂,安全无毒,但是该方法需加热至120℃,高温可能会改变紫杉烷类药物的结构以及作用特征。
又如公开日为2012年12月5号,公开号为CN102274190的中国专利中,公开了制备紫杉醇白蛋白亚微粒的方法,该方法利用叔丁醇作为乳化剂,将紫杉醇有效包埋于白蛋白,并利用冷冻干燥法去除叔丁醇。由于制备体系中存在糖类物质或者氨基酸类物质作为冻干保护剂,最终得到结构稳定的紫杉醇白蛋白亚微粒。该方法制备工艺简单,安全无毒,可长期存放,但是通过该方法制备的紫杉醇白蛋白亚微粒粒径较大,为300~500nm。
迄今为止,美国生物制药公司赛尔基因研制的紫杉醇白蛋白结合颗粒(Abraxane)是FDA唯一批准上市的紫杉醇的纳米粒冻干粉剂,该制剂采用ABI专利纳米粒白蛋白结合(nab)技术制备,仅有白蛋白和紫杉醇组成,不含有毒溶媒,其适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗失败后6个月内复发的乳腺癌、晚期或转移性非小细胞癌以及转移性胰腺癌。与Taxol相比,Abraxane中紫杉醇的溶解度得到了显著提高,极大地降低了过敏反应的发生。一项454例患者参加的Abraxane和Taxol随机对照III期临床研究表明,接受Abraxane治疗的病人疗效几乎是Taxol的2倍,而且因Abraxane不含有毒溶媒,用药剂量比Taxol大,可增强抗肿瘤作用。
白蛋白是血浆中存在的蛋白,在研究中常用的有牛血清白蛋白(bovineserumalbumin,BSA)和人血清白蛋白(humanserumalbumin,HSA)。除了具备安全无毒、可生物降解、无免疫原性等特点,白蛋白纳米载体还具有自身的优点:首先,血清白蛋白作为一种天然的运载蛋白,具有多个药物结合位点,包括疏水性和亲水性药物,因此,白蛋白纳米药物载体具有很高的载药能力。其次,白蛋白纳米药物载体具有天然的跨膜转运通路,并可实现包载药物对肿瘤组织的靶向运输。目前,白蛋白纳米载体制备方法常见的有反溶剂法、乳化法、热凝胶法、nab技术、自组装技术、纳米喷雾干燥等。nab技术是目前认可度较高的血清白蛋白纳米药物载体制备方法,除了Abraxane于2005年1月获得美国FDA的批准上市,还有其他多个基于nab技术的药物正在研制中,如ABI-008(nab-多烯紫杉醇)、ABI-009(nab-雷帕霉素)等。然而,作为一种理想的纳米药物载体,由nab技术制备的白蛋白纳米颗粒尚存在不足:Abraxane平均体积粒径130nm,经检测,其平均粒径(光强)为150nm,并且实际粒径分布较宽;进一步地,只在有机溶剂蒸发后进行除菌过滤,存在一定风险。
基于此,当前对粒径范围更小、纳米粒稳定性更好、无菌水平更高的白蛋白紫杉醇纳米粒的制备方法存在需求。
发明内容
基于此,本发明的目的是提供一种制备白蛋白紫杉醇纳米粒的方法。与现有技术相比,本发明的方法增加了膜挤出工艺,有助于提高白蛋白紫杉醇纳米粒的产率并提高了其无菌保障水平。
一方面,本发明提供了一种制备白蛋白紫杉醇纳米粒的方法,所述方法包括以下步骤:使用膜挤出器将高压均质后的白蛋白与紫杉醇的纳米乳通过50~220nm孔径的滤膜,挤出纳米乳整粒,然后再蒸发除去溶剂。
根据本发明所述的方法,其中,白蛋白与紫杉醇的质量比为7~11:1,优选地为8:1。
根据本发明所述的方法,其中,所述滤膜孔径为100~200nm;优选地,所述滤膜为径迹蚀刻膜;更优选地,所述滤膜由聚碳酸酯形成。
根据本发明所述的方法,所述膜挤出器的压力为10~67巴。
根据本发明所述的方法,其包括以下步骤:
1)制备人血白蛋白水溶液,其中所述溶液的白蛋白的质量浓度为2~10%;
2)制备紫杉醇溶液,其中所述紫杉醇在溶液中的浓度为100~400mg/mL;
3)将步骤2)的溶液加入步骤1)的人血白蛋白水溶液中,使用高速剪切机进行初乳化;
4)将步骤3)形成的初乳均质化,得到白蛋白与紫杉醇的纳米乳;
5)使用膜挤出器,在10~67巴压力下将步骤4)得到的纳米乳通过50~220nm孔径的滤膜,挤出纳米乳整粒;
6)将挤出的纳米乳整粒在40±5℃的温度,真空度-0.85~0.99巴的条件下蒸发,以去除有机溶剂;
7)使用微孔滤膜除菌过滤,即得。
根据本发明所述的方法,其中在步骤1)中,所述白蛋白溶液的质量浓度5~8%,更优选地为5~6.25%。
根据本发明所述的方法,其中在步骤2)中,其中所述紫杉醇溶液的溶剂为三氯甲烷与乙醇的混合物,二氯甲烷与乙醇的混合物或三氯甲烷二氯甲烷与乙醇的混合物。
根据本发明所述的方法,其中在步骤3)中,所述高速剪切机的转速为5000~22000转/分钟。
根据本发明所述的方法,其中在步骤4)中,其中所述均质的压力为10000~30000psi。
根据本发明所述的方法,其中步骤7)中,所述微孔滤膜为0.22μm除菌滤膜。
本发明的发明人发现,在制备白蛋白紫杉醇纳米粒的过程中,匀质化后的白蛋白紫杉醇的纳米乳在蒸发前具有柔性,可在特定的压力下通过一特定孔径的滤膜达到减小粒径和收窄粒径分布的效果;而除去有机溶剂之后形成纳米粒则失去柔性,粒径大小和分布直接影响除菌过滤的产率。因此在均质后蒸发前加入具有控制粒径和过滤除菌作用的,有助于提高产率和提高无菌保障水平。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:
使用本发明的方法获得的白蛋白紫杉醇纳米粒,其纳米混悬液的平均光强度粒径为90~120nm,粒径范围缩小,并且将其收率从70~80%提高至大于90%;进一步地,本发明的白蛋白紫杉醇纳米粒提高了无菌保障的水平。
附图说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施方案,其中:
图1为根据本发明的实施例1-2和对比例3制备的白蛋白紫杉醇纳米粒的粒径分布图。
具体实施方式
实施例1使用本发明的方法制备白蛋白紫杉醇纳米粒
1)制备5%(质量比)人血白蛋白溶液10kg于乳化罐中;降温至低于8℃;
2)配制紫杉醇的有机溶液300mL,其中三氯甲烷270mL、无水乙醇30mL、加入62.5g紫杉醇溶解;
3)开启乳化罐高速剪切(FLUKO高剪切机,型号FA40),将紫杉醇的有机溶液在8000转/分钟高剪切状态下缓慢加入已降温的人血白蛋白水溶液中,完毕后继续剪切10min,使其初乳化;
4)将形成的初乳转移至均质机(上海诺泽流体,2000型)中均质;
其中,均质压力22000psi,两个循环;
5)将得到的纳米乳放入膜挤出器(上海诺泽流体,膜孔径100nm)中挤出整粒;压力控制20~40巴
6)挤出后的纳米乳迅速进入薄膜蒸发器中蒸发,蒸发温度37~39℃,真空度-0.90~0.95巴,可循环多次至有机溶剂残留符合要求;
7)最终得到的纳米分散液直径90~120nm(Z平均,马尔文Nano-ZS90),使用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,收率92%。
将所得到的纳米分散液进行冷冻干燥,得到饼状物。所得饼状物重新加入生理盐水或注射用水复溶,复溶后的纳米分散液与冻干前粒径基本相同。
实施例2使用本发明的方法制备白蛋白紫杉醇纳米粒
1)制备6.25%(质量比)人血白蛋白溶液16kg于乳化罐中,并降温至2℃;
2)制备有机相480mL,其中三氯甲烷432mL、无水乙醇48mL,加入125g紫杉醇溶解;
3)开启乳化罐高速剪切(FLUKO高剪切机,型号FA60),将紫杉醇的有机溶液在11000转/分钟高剪切状态下缓慢加入已降温的人血白蛋白水溶液中,完毕后继续剪切10min,使其初乳化;
4)将形成的初乳转移至均质机(上海诺泽流体,2000型)中均质;均质压力15000psi,至少两个循环;
5)将得到的纳米乳放入膜挤出器(上海诺泽流体,膜孔径200nm)中挤出整粒,压力控制10~30巴;
6)挤出后的纳米乳迅速进入薄膜蒸发器中蒸发;蒸发温度40~43℃,真空度-0.85~0.92巴,可循环多次至有机溶剂残留符合要求;
7)最终得到的纳米混悬液直径100~120nm(Z平均,马尔文Nano-ZS90),使用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,收率90%。
将所得到的纳米分散液进行冷冻干燥,得到饼状物。所得饼状物重新加入生理盐水或注射用水复溶,复溶后的纳米分散液与冻干前粒径基本相同。
实施例3使用本发明的方法制备白蛋白紫杉醇纳米粒
1)制备2%(质量比)人血白蛋白溶液10.5kg于乳化罐中;降温至低于8℃;
2)配制紫杉醇的有机溶液300mL,其中二氯甲烷270mL、无水乙醇30mL、加入30g紫杉醇溶解;
3)开启乳化罐高速剪切(FLUKO高剪切机,型号FA40),将紫杉醇的有机溶液在11000转/分钟高剪切状态下缓慢加入已降温的人血白蛋白水溶液中,完毕后继续剪切10min,使其初乳化;
4)将形成的初乳转移至均质机(上海诺泽流体,2000型)中均质;
其中,均质压力10000psi,两个循环;
5)将得到的纳米乳放入膜挤出器(上海诺泽流体,膜孔径50nm)中挤出整粒;压力控制50~67巴(孔径小需要压力大)
6)挤出后的纳米乳迅速进入薄膜蒸发器中蒸发,蒸发温度37~39℃,真空度-0.90~0.95巴,可循环多次至有机溶剂残留符合要求;
7)最终得到的纳米分散液,使用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,即得。
将所得到的纳米分散液进行冷冻干燥,得到饼状物。所得饼状物重新加入生理盐水或注射用水复溶,复溶后的纳米分散液与冻干前粒径基本相同。
实施例4使用本发明的方法制备白蛋白紫杉醇纳米粒
1)制备10%(质量比)人血白蛋白溶液11kg于乳化罐中,并降温至2℃;
2)制备有机相250mL,其中二氯甲烷225mL、无水乙醇25mL,加入100g紫杉醇溶解;
3)开启乳化罐高速剪切(FLUKO高剪切机,型号FA60),将紫杉醇的有机溶液在11000转/分钟高剪切状态下缓慢加入已降温的人血白蛋白水溶液中,完毕后继续剪切10min,使其初乳化;
4)将形成的初乳转移至均质机(上海诺泽流体,2000型)中均质;均质压力30000psi,至少两个循环;
5)将得到的纳米乳放入膜挤出器(上海诺泽流体,膜孔径220nm)中挤出整粒,压力控制10~30巴(孔径大压力小);
6)挤出后的纳米乳迅速进入薄膜蒸发器中蒸发;蒸发温度40~43℃,真空度-0.85~0.92巴,可循环多次至有机溶剂残留符合要求;
7)最终得到的纳米混悬液,使用0.22μm微孔滤膜除菌过滤,即得。
将所得到的纳米分散液进行冷冻干燥,得到饼状物。所得饼状物重新加入生理盐水或注射用水复溶,复溶后的纳米分散液与冻干前粒径基本相同。
对比例1:使用现有技术制备白蛋白紫杉醇纳米粒
1)制备6.25%(质量比)人血白蛋白溶液16kg于乳化罐中,并降温至2℃;
2)制备有机相480mL,其中三氯甲烷432mL、无水乙醇48mL,加入125g紫杉醇溶解;
3)开启乳化罐高速剪切(FLUKO高剪切机,型号FA60),将有机相在11000转/分钟高剪切状态下缓慢加入水相中,完毕后继续剪切10min,使其初乳化;
4)将形成的初乳转移至均质机(上海诺泽流体,2000型)中均质;均质压力15000psi,至少两个循环;
5)将得到的纳米乳迅速进入薄膜蒸发器中蒸发;蒸发温度40~43℃,真空度-0.85~0.92巴,可循环多次至有机溶剂残留符合要求;
6)最终得到的纳米分散液直径130~150nm(Z平均,马尔文Nano-ZS90),使用0.22μm微孔滤膜过滤,收率78%。
将所得到的纳米分散液进行冷冻干燥,得到饼状物。所得饼状物重新加入生理盐水或注射用水复溶,复溶后的纳米分散液与冻干前粒径基本相同。
结果及讨论
蒸发后产品光强度粒径及过滤收率如下表1所示
表1产品光强度粒径及过滤收率
D<sub>平均</sub>nm | D<sub>10</sub>nm | D<sub>50</sub>nm | D<sub>90</sub>nm | 过滤收率(%) | |
实施例1 | 109 | 74 | 111 | 165 | 92 |
实施例2 | 112 | 70 | 118 | 206 | 90 |
对比例1 | 140 | 94 | 146 | 231 | 78 |
产品产率提高以及多一次使用小于等于0.22μm的滤膜挤出使得无菌保证水平提高。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明创造构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备白蛋白紫杉醇纳米粒的方法,所述方法包括以下步骤:使用膜挤出器将高压均质后的白蛋白与紫杉醇的纳米乳通过50~220nm孔径的滤膜,挤出纳米乳整粒,然后再蒸发除去溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法,其中白蛋白与紫杉醇的质量比为7~11:1,优选地为8:1。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中,所述滤膜孔径为100~200nm;优选地,所述滤膜为径迹蚀刻膜;
更优选地,所述滤膜由聚碳酸酯形成。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中,所述膜挤出器的压力为10~67巴巴。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,所述方法包括以下步骤:
1)制备人血白蛋白水溶液,其中所述溶液的白蛋白的质量浓度为2~10%;
2)制备紫杉醇溶液,其中所述紫杉醇在溶液中的浓度为100~400mg/mL;
3)将步骤2)的溶液加入步骤1)的人血白蛋白水溶液中,使用高速剪切机进行初乳化;
4)将步骤3)形成的初乳均质化,得到白蛋白与紫杉醇的纳米乳;
5)使用膜挤出器,在10~67巴压力下,将步骤4)得到的纳米乳通过50~220nm孔径的滤膜,挤出纳米乳整粒;
6)将挤出的纳米乳整粒在40±5℃的温度,真空度-0.85~0.99巴的条件下蒸发,以去除有机溶剂;
7)使用微孔滤膜除菌过滤,即得。
6.根据权利要求5所述的方法,其中在步骤1)中,所述白蛋白水溶液的质量浓度5~8%,优选地为5~6.25%。
7.根据权利要求5所述的方法,其中在步骤2)中,其中所述紫杉醇溶液的溶剂为三氯甲烷与乙醇的混合物,二氯甲烷与乙醇的混合物或三氯甲烷二氯甲烷与乙醇的混合物。
8.根据权利要求5所述的方法,其中在步骤3)中,所述高速剪切机的转速为5000~22000转/分钟。
9.根据权利要求3所述的方法,其中在步骤4)中,其中所述均质的压力为10000~30000psi。
10.根据权利要求3所述的方法,其中步骤7)中,所述微孔滤膜为0.22μm除菌滤膜。
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