CN114831964B - 一种包载甘草酸或其衍生物的plga微球及其制备方法 - Google Patents
一种包载甘草酸或其衍生物的plga微球及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球及其制备方法。本发明制备的PLGA微球通过静电喷雾法进行制备，制备得到的PLGA微球各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％‑65％；甘草酸或其衍生物：1％‑15％；表面活性剂：0.1％‑5％；稳定剂：30％‑60％。相对于传统复杂的药物微球制作方法，本发明制备的微球粒径均一，装载的微球的包封率和载药率都较高，且药物缓释较平缓，突释率较低，制备方法简单易行，反应条件要求低，更易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及高分子化合物的组合物，特别涉及一种包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球及其制备方法。
背景技术
微型包囊技术(Microcapsulation)简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(囊材)作为囊膜壁壳，将固态或液态药物(囊心体)包裹而成药库型微型胶囊(Microcapsule)。若药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型(Matrixtype)的微小球状实体则称微球(Microsphere)。若药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型(Matrixtype)的微小球状实体则称微球。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Poly Lactic-co-Glyco1ic Acid,PLGA)是由两种单体-乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，PLGA水解以后的产物是乳酸和羟基乙酸，可参与人体的新陈代谢，最终形成二氧化碳和水被排出体外，因此PLGA无毒，反复给药以后不会在体内蓄积，可以作为一种良好的药物缓释载体应用于生物医学领域。
甘草提取物甘草酸及其衍生物具有抗炎、抗病毒和免疫调节作用，广泛用于感染性皮肤性病、炎症与变态反应性皮肤病、自身免疫性皮肤病等领域，效果与皮质激素相当，同时避免了皮质激素的严重不良反应。例如甘草酸铵(Monoammonium Glycyrrhizinate)对肝脏在固醇代谢酶有较强的亲和力，从而阻碍皮质醇与醛固酮的灭活，使用后显示明显的皮质激素样效应，如抗炎作用、抗过敏及保护膜结构等作用，无明显皮质激素样副作用。但是制备甘草酸铵药物的挑战是溶解度低和生物利用度低，现有的技术是通过增溶或包裹以提高溶解性，活性物的含量较低。目前国内外已公开了多种制备复方甘草酸铵制剂的方法。但是这些方法制成的复方甘草酸铵制剂往往存在颗粒大、颗粒不够均匀的问题，因而在配制成注射液时的溶解性也较差，从而不利于药物吸收。
PLGA作为药物载体的制备方法较为多样，包括喷雾干燥、相分离法、膜乳化法以及新近发展的静电喷雾法等。其中以乳化溶剂挥发法最为常用，但是其制备过程不连续，需要控制的变量多；相分离法容易受残留溶剂及凝聚剂的影响，且微球粒径大小与均一性控制方面仍有不足；盐析法制备过程较繁琐；膜乳化法粒子载药量低。因此，发展安全、经济、健康、可控的微球制备技术还需要做大量的研究。
静电喷雾的主要设备包括注射泵、给液器、高压直流电源、收集器这四部分组成，其工作原理是通过外加电场力克服喷头毛细管尖端液滴的液体表面张力和粘弹力而形成射流，在静电斥力、库仑力和表面张力共同作用下，被雾化后的液体射流被高频弯曲、拉延、分裂，在几十毫秒内被牵伸千万倍，经溶剂挥发或熔体冷却在接收端得到纳米级微球。该技术工艺过程简单、操控方便、选择材料范围广泛、可控性强，被认为是具有可能实现连续纳米微球工业化生产的一种方法，应有该技术制备功能纳米微球具有良好的前景预测。
但截至目前，采用静电喷雾方法制备包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球尚未见有报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球及其制备方法。本发明制备的PLGA微球通过静电喷雾法进行制备，相对于传统复杂的药物微球制作方法，其生产出来的微球粒径均一，装载的微球的包封率和载药率都较高，且药物缓释较平缓，突释率较低，制备方法简单易行，反应条件要求低，更易于实现工业化生产。
本发明的第一方面，是提供一种包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球。
本发明制备的包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球，所述的PLGA微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％-65％；甘草酸或其衍生物：1％-15％；表面活性剂：0.1％-5％；稳定剂：30％-60％。
在另一优选实施方案中，PLGA含量占微球总重的质量百分比为PLGA:35％-60％,更优选为40％-50％。上述的PLGA微球中，所述的PLGA是由两种单体-乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)随机聚合而成的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Poly Lactic-co-Glyco1ic Acid,PLGA)，其为可降解的功能高分子有机化合物。通过调节PLGA自身2种单体的比例、相对分子质量和黏度等物理化学性质，可影响PLGA在体内的降解速率，进而影响缓控释注射剂的包封率、载药量和释药周期等重要质量参数，最终实现以可控的方式使所载药物达到持续长效释放的目的。本发明使用的PLGA中两种单体L：G的比例可为50：50、65：35、75：25或85：15，优选为50:50。使用的PLGA分子量可为1000-100000，优选为2000-50000，更优选为5000-20000。
在另一优选实施方案中，上述的PLGA微球中，其中的甘草酸或其衍生物选自甘草酸、甘草酸铵、甘草酸二铵、甘草甜素、甘草次酸、甘草酸二钾、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸三钠、甘草亭酸、甘草亭酸锌、甘草亭酸硬脂酸酯、光果甘草提取物、琥珀酰甘草亭酸二钠、硬脂醇甘草亭酸酯、甘油甘草亭酸酯、甘草酸甲酯、甘草提取物、甘草类黄酮中的任一种或其组合，优选甘草酸、甘草酸铵、甘草酸二铵、甘草甜素、甘草次酸或其组合，更优选为甘草酸铵。在另一优选实施方案中，所述的PLGA微球中甘草酸或其衍生物的含量为2％-10％，更优选为4％-7％。
在另一优选实施方案中，上述的PLGA微球中，其中的表面活性剂选自吐温-80、吐温-20、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、Span80、Span60、十二烷基磺酸钠中的一种或其任意组合，更优选为吐温80。在另一优选实施方案中，所述的PLGA微球中表面活性剂的含量为0.5％-4％，更优选为1％-3％。表面活性剂在微球制备过程的作用是乳化和增溶。
在另一优选实施方案中，上述的PLGA微球中，其中的稳定剂选自甘露醇、聚乙烯醇、甘油、丙二醇、乙二醇中的一种或其任意组合,更优选为丙二醇。在另一优选实施方案中，所述的PLGA微球中稳定剂的含量为35％-55％，更优选为40％-50％。稳定剂在微球制备过程中的作用是延缓药物的水解并增加药物的稳定性，防止不必要的药物沉淀，稳定微球。
在另一优选实施方案中，上述的PLGA微球中进一步包含水分，水分的含量为0.1％-3％，更优选为0.5％-2％。
在另一优选实施方案中，本发明所述的PLGA微球的粒径范围为1-10微米，更优选为1-5微米。
本发明制备的包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球，所述的PLGA微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％-65％；甘草酸或其衍生物：1％-15％；表面活性剂：0.1％-5％；稳定剂：30％-60％；
其中，所述的甘草酸或其衍生物选自甘草酸、甘草酸铵、甘草酸二铵、甘草甜素、甘草次酸、甘草酸二钾、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸三钠、甘草亭酸、甘草亭酸锌、甘草亭酸硬脂酸酯、光果甘草提取物、琥珀酰甘草亭酸二钠、硬脂醇甘草亭酸酯、甘油甘草亭酸酯、甘草酸甲酯、甘草提取物、甘草类黄酮中的任一种或其组合；
所述的表面活性剂选自吐温-80、吐温-20、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、Span80、Span60、十二烷基磺酸钠中的一种或其任意组合；
所述的稳定剂选自甘露醇、聚乙烯醇、甘油、丙二醇、乙二醇中的一种或其任意组合。
在另一个优选的实施方案中，本发明制备的包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球，所述的PLGA微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:35％-60％；甘草酸或其衍生物：2％-10％；表面活性剂：0.5％-4％；稳定剂：35％-55％；
其中，所述的甘草酸或其衍生物选自甘草酸、甘草酸铵、甘草酸二铵、甘草甜素、甘草次酸或其组合；
所述的表面活性剂选自吐温-80、吐温-20、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、Span80、Span60、十二烷基磺酸钠中的一种或其任意组合；
所述的稳定剂选自甘露醇、聚乙烯醇、甘油、丙二醇、乙二醇中的一种或其任意组合。
在另一个优选的实施方案中，本发明制备的包载甘草酸铵的PLGA微球，所述的PLGA微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:40％-50％；甘草酸铵：4％-7％；表面活性剂：1％-3％；丙二醇：40％-50％。
在另一个优选的实施方案中，本发明制备的包载甘草酸铵的PLGA微球，所述的PLGA微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:40％-50％；甘草酸铵：4％-7％；吐温80：1％-3％；丙二醇：40％-50％；水分0.1％-3％。
本发明的第二方面，是提供一种包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球的静电喷雾制备方法，包括如下步骤：
(1)将PLGA、甘草酸或其衍生物、表面活性剂和稳定剂充分溶解于有机溶剂后，超声乳化形成均匀的混合溶液；
(2)将混合溶液置于静电喷涂设备下进行静电喷雾，在电场作用下喷射的带电雾滴断裂形成单分散性乳液液滴；
(3)将单分散乳液液滴收集在装有收集液的接收装置中，待有机溶剂挥发后，收集PLGA微球并干燥后，即获得包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球；所述的PLGA微球各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％-65％；甘草酸或其衍生物：1％-15％；表面活性剂：0.1％-5％；稳定剂：30％-60％；
在另一个优选的实施方案中，所述方法步骤(1)中，PLGA、甘草酸或其衍生物、表面活性剂和稳定剂的定义如前所述。
在另一个优选的实施方案中，所述方法步骤(1)中，所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、乙酸丙酯、氯仿、三氟乙醇、六氟异丙醇或丙酮中的一种或多种，优选二氯甲烷或乙酸乙酯，最优选二氯甲烷。
在另一个优选的实施方案中，所述方法步骤(1)中，PLGA、甘草酸或其衍生物、表面活性剂和稳定剂溶解于有机溶剂后超声乳化形成均匀的混合溶液，超声乳化的时间为5分钟-60分钟，更优选为20-40分钟。在另一个优选的实施方法中，所述方法步骤(1)中，将PLGA、甘草酸铵、吐温80和丙二醇充分溶解于二氯甲烷，超声乳化形成均匀的混合溶液。超声乳化的时间为5分钟-60分钟，更优选为20-40分钟。
在另一个优选的实施方案中，所述方法步骤(2)中，所述静电喷涂设备包括直流高压电源、微流控驱动泵、注射器和不锈钢针头。通过对不锈钢针头施加高电位，并控制微流泵使注射器中的混合溶液以一个恒定的速度流动，溶剂被还原为微米大小的液滴，液体和对电极之间的足够电场会导致液体表面电荷的积累。曲面变得不稳定，半月面形成称为泰勒锥的圆锥形。带电的液滴从液锥中分离出来，飞向对电极。由于粘性力和界面张力的共同作用，流体被拉伸并最终断裂形成单分散性乳液液滴。在另一个优选的实施方案中，通过改变流速或所施加的电场力，所述单分散性乳液液滴及其后形成的包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球粒径可调。在一个优选的实施方案中，当电压在7-14KV之间，流速为0.3-1.5ml/h时，形成的微球大小较均一，且成型度比较高，微球的粒径范围可以控制在1-10微米。当流速为0.3-0.7ml/h时，微球的粒径可以控制在1-5微米。
在另一个优选的实施方案中，所述方法步骤(3)中，所述的收集液为水、乙醇或其混合溶液，优选为60％-80％(V/V)的乙醇溶液。为阻止微球的聚集，乙醇溶液中优选加入0.01％-0.05％(V/V)的吐温-80，以更好保持所产生的PLGA微球的稳定性。进一步地，步骤(3)中所述接收装置可放在通风橱内，通过有机溶剂在空气中的扩散、挥发而形成包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球。在另一优选的实施方案中，可在接受装置底部放有加热磁力搅拌器，使用磁力搅拌子，通过搅拌加速有机溶剂挥发后，收集PLGA微球并进行干燥后，即获得包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球；所述的PLGA微球各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％-65％；甘草酸或其衍生物：1％-15％；表面活性剂：0.1％-5％；稳定剂：30％-60％。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供一种包载甘草酸铵PLGA微球的静电喷雾制备方法，包括如下步骤：
(1)将PLGA、甘草酸铵、吐温80和丙二醇稳定剂充分溶解于二氯甲烷后，超声乳化5分钟-60分钟形成均匀的混合溶液；
(2)将混合溶液置于静电喷涂设备下进行静电喷雾，所述静电喷涂设备包括直流高压电源、微流控驱动泵、注射器和不锈钢针头，控制不锈钢针头电压在7-14KV之间，并控制微流泵使注射器中的混合溶液以0.3-1.5ml/h的速度流动，在电场作用下喷射的带电雾滴断裂形成单分散性乳液液滴；
(3)将单分散乳液液滴收集在装有收集液的接收装置中，其中收集液为60％-80％(V/V)的乙醇溶液,并加入0.01％-0.05％(V/V)的吐温-80；待二氯甲烷挥发后，收集PLGA微球并干燥后，即获得包载甘草酸铵的PLGA微球；所述的PLGA微球各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％-65％；甘草酸铵：1％-15％；吐温-80：0.1％-5％；丙二醇：30％-60％。
本发明采用静电喷雾方法制备包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球，与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1)相对于传统复杂的药物微球制作方法，本发明的制备方法通过静电喷雾法进行制备，通过有机溶剂的挥发，使微球大小进一步缩小，其生产出来的微球粒径均一，制备工艺简单、易行，反应条件要求低；
2)本发明采用注射器和不锈钢针头进行液滴制备，通道简单、搭建步骤少，不需要复杂的机械加工过程，工艺简单，单分散乳液液滴尺寸和相应固化后的聚合物微球尺寸可通过流速或电压进行调节，操作方便；
3)本发明制备的包载甘草酸铵盐的PLGA微球电镜扫描结果外形圆滑，颗粒大小均匀，平均粒径1-10μm，包封率高达62％-75％，载药率为5.3％-6.8％，释放时间为5天，且缓释较平缓，突释率较低。制备方法简单易行、反应条件要求低。
4)本发明制备的微球可以很好地装载亲水性药物，相比传统的微球，装载的微球的包封率和载药率都较高，该方法可大大提高用药的效率，节省人力物力。
综上，本发明提供了一种包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球及其制备方法。兹将本发明的技术方案总结如下：
1、一种包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球，所述的PLGA微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％-65％；甘草酸或其衍生物：1％-15％；表面活性剂：0.1％-5％；稳定剂：30％-60％。
2、根据技术方案1所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中PLGA含量占微球总重的质量百分比为35％-60％。
3、根据技术方案2所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中PLGA含量占微球总重的质量百分比为40％-50％。
4、根据技术方案1所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中使用的PLGA中两种单体L：G的比例可为50：50、65：35、75：25或85：15。
5、根据技术方案1所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中使用的PLGA分子量可为1000-100000、2000-50000或5000-20000。
6、根据技术方案1所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中的甘草酸或其衍生物选自甘草酸、甘草酸铵、甘草酸二铵、甘草甜素、甘草次酸、甘草酸二钾、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸三钠、甘草亭酸、甘草亭酸锌、甘草亭酸硬脂酸酯、光果甘草提取物、琥珀酰甘草亭酸二钠、硬脂醇甘草亭酸酯、甘油甘草亭酸酯、甘草酸甲酯、甘草提取物、甘草类黄酮中的任一种或其组合。
7、根据技术方案6所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中甘草酸或其衍生物选自甘草酸、甘草酸铵、甘草酸二铵、甘草甜素、甘草次酸或其组合。
8、根据技术方案7所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中甘草酸或其衍生物为甘草酸铵。
9、根据技术方案1所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中甘草酸或其衍生物的含量为2％-10％。
10、根据技术方案9所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中甘草酸或其衍生物的含量为为4％-7％。
11、根据技术方案1所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中的表面活性剂选自吐温-80、吐温-20、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、Span80、Span60、十二烷基磺酸钠中的一种或其任意组合。
12、根据技术方案11所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中的表面活性剂为吐温80。
13、根据技术方案1所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中表面活性剂的含量为0.5％-4％。
14、根据技术方案13所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中表面活性剂的含量为1％-3％。
15、根据技术方案1所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中的稳定剂选自甘露醇、聚乙烯醇、甘油、丙二醇、乙二醇中的一种或其任意组合。
16、根据技术方案15所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中的稳定剂为丙二醇。
17、根据技术方案1所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中稳定剂的含量为35％-55％。
18、根据技术方案17所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中的稳定剂含量为40％-50％。
19、根据技术方案1-18任一项所述的PLGA微球，其特征在于：所述的PLGA微球中进一步包含水分，水分的含量为0.1％-3％。
20、根据技术方案19所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中的水分含量为0.5％-2％。
21、根据技术方案1-18任一项所述的PLGA微球，其特征在于：所述的PLGA微球的粒径范围为1-10微米。
22、根据技术方案21所述的PLGA微球，其特征在于：所述的PLGA微球的粒径范围为1-5微米。
23、一种包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球，所述的PLGA微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％-65％；甘草酸或其衍生物：1％-15％；表面活性剂：0.1％-5％；稳定剂：30％-60％；
其中，所述的甘草酸或其衍生物选自甘草酸、甘草酸铵、甘草酸二铵、甘草甜素、甘草次酸、甘草酸二钾、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸三钠、甘草亭酸、甘草亭酸锌、甘草亭酸硬脂酸酯、光果甘草提取物、琥珀酰甘草亭酸二钠、硬脂醇甘草亭酸酯、甘油甘草亭酸酯、甘草酸甲酯、甘草提取物、甘草类黄酮中的任一种或其组合；
所述的表面活性剂选自吐温-80、吐温-20、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、Span80、Span60、十二烷基磺酸钠中的一种或其任意组合；
所述的稳定剂选自甘露醇、聚乙烯醇、甘油、丙二醇、乙二醇中的一种或其任意组合。
24、一种包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球，所述的PLGA微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:35％-60％；甘草酸或其衍生物：2％-10％；表面活性剂：0.5％-4％；稳定剂：35％-55％；
其中，所述的甘草酸或其衍生物选自甘草酸、甘草酸铵、甘草酸二铵、甘草甜素、甘草次酸或其组合；
所述的表面活性剂选自吐温-80、吐温-20、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、Span80、Span60、十二烷基磺酸钠中的一种或其任意组合；
所述的稳定剂选自甘露醇、聚乙烯醇、甘油、丙二醇、乙二醇中的一种或其任意组合。
25、一种包载甘草酸铵的PLGA微球，所述的PLGA微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:40％-50％；甘草酸铵：4％-7％；吐温80：1％-3％；丙二醇：40％-50％。
26、一种包载甘草酸铵的PLGA微球，所述的PLGA微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:40％-50％；甘草酸铵：4％-7％；吐温80：1％-3％；丙二醇：40％-50％；水分0.1％-3％。
27、一种包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球的静电喷雾制备方法，包括如下步骤：
(1)将PLGA、甘草酸或其衍生物、表面活性剂和稳定剂充分溶解于有机溶剂后，超声乳化形成均匀的混合溶液；
(2)将混合溶液置于静电喷涂设备下进行静电喷雾，在电场作用下喷射的带电雾滴断裂形成单分散性乳液液滴；
(3)将单分散乳液液滴收集在装有收集液的接收装置中，待有机溶剂挥发后，收集PLGA微球并干燥后，即获得包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球；所述的PLGA微球各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％-65％；甘草酸或其衍生物：1％-15％；表面活性剂：0.1％-5％；稳定剂：30％-60％；
28、根据技术方案27所述的制备方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中，所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、乙酸丙酯、氯仿、三氟乙醇、六氟异丙醇或丙酮中的一种或多种。
29、根据技术方案28所述的制备方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
30、根据技术方案29所述的制备方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷。
31、根据技术方案27所述的制备方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中，PLGA、甘草酸或其衍生物、表面活性剂和稳定剂溶解于有机溶剂后超声乳化形成均匀的混合溶液，超声乳化的时间为5分钟-60分钟。
32、根据技术方案31所述的制备方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中，超声乳化的时间为20-40分钟。
33、根据技术方案31所述的制备方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中，将PLGA、甘草酸铵、吐温80和丙二醇充分溶解于二氯甲烷，超声乳化形成均匀的混合溶液，超声乳化的时间为5分钟-60分钟。
34、根据技术方案33所述的制备方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中，超声乳化的时间为20-40分钟。
35、根据技术方案27所述的制备方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，所述静电喷涂设备包括直流高压电源、微流控驱动泵、注射器和不锈钢针头；通过对不锈钢针头施加高电位，并控制微流泵使注射器中的混合溶液以一个恒定的速度流动，由于粘性力和界面张力的共同作用，流体被拉伸并最终断裂形成单分散性乳液液滴。
36、根据技术方案35所述的制备方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，通过改变流速或所施加的电场力，所述单分散性乳液液滴及其后形成的包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球粒径可调。
37、根据技术方案36所述的制备方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，当电压在7-14KV之间，流速为0.3-1.5ml/h时，微球的粒径范围可以控制在1-10微米。
38、根据技术方案37所述的制备方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，当流速为0.3-0.7ml/h时，微球的粒径可以控制在1-5微米。
39、根据技术方案27所述的制备方法，其特征在于：所述方法步骤(3)中，所述的收集液为水、乙醇或其混合溶液。
40、根据技术方案39所述的制备方法，其特征在于：所述方法步骤(3)中，所述的收集液为60％-80％(V/V)的乙醇溶液。
41、根据技术方案40所述的制备方法，其特征在于：所述方法步骤(3)中，所述的收集液为60％-80％(V/V)的乙醇溶液，其中加入0.01％-0.05％(V/V)的吐温-80。
42、根据技术方案27所述的制备方法，其特征在于：所述方法步骤(3)中所述接收装置可放在通风橱内，通过有机溶剂在空气中的扩散、挥发而形成包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球。
43、根据技术方案27-42任一项所述的制备方法，其特征在于：可在接受装置底部放有加热磁力搅拌器，使用磁力搅拌子，通过搅拌加速有机溶剂挥发后，收集PLGA微球并进行干燥后，即获得包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球；所述的PLGA微球各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％-65％；甘草酸或其衍生物：1％-15％；表面活性剂：0.1％-5％；稳定剂：30％-60％。
44、一种包载甘草酸铵PLGA微球的静电喷雾制备方法，包括如下步骤：
(1)将PLGA、甘草酸铵、吐温80和丙二醇稳定剂充分溶解于二氯甲烷后，超声乳化5分钟-60分钟形成均匀的混合溶液；
(2)将混合溶液置于静电喷涂设备下进行静电喷雾，所述静电喷涂设备包括直流高压电源、微流控驱动泵、注射器和不锈钢针头，控制不锈钢针头电压在7-14KV之间，并控制微流泵使注射器中的混合溶液以0.3-1.5ml/h的速度流动，在电场作用下喷射的带电雾滴断裂形成单分散性乳液液滴；
(3)将单分散乳液液滴收集在装有收集液的接收装置中，其中收集液为60％-80％(V/V)的乙醇溶液,并加入0.01％-0.05％(V/V)的吐温-80；待二氯甲烷挥发后，收集PLGA微球并干燥后，即获得包载甘草酸铵的PLGA微球；所述的PLGA微球各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％-65％；甘草酸铵：1％-15％；吐温-80：0.1％-5％；丙二醇：30％-60％。
附图说明
图1为本发明用于制备包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球的静电喷雾设备示意图。
图2为静电喷雾制备的包载甘草酸铵的PLGA微球的实时生成图像。其中，图2(a)为高速相机观察到的液滴的实时生成图像，泰勒锥形成射流并生成液滴；图2(b)-(c)为相应PLGA聚合物微球的电镜图片；图2(d)为相应PLGA聚合物微球的粒径分布范围。
图3为流速与微球粒径之间的关系曲线。
图4为静电喷雾制备的包载甘草酸铵的PLGA微球的药物释放曲线。
图5FITC在微球中随时间变化而变化的荧光强度图。
具体实施方式
为了使本领域技术领域人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图对本发明的实施例作进一步详细描述。下述实施例中所使用的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1包载甘草酸铵的PLGA微球的制备
提供一种静电喷雾制备的包载甘草酸铵的PLGA微球，静电喷雾设备如图1所示。制备工艺包括以下步骤：
(1)配制喷雾混合溶液
选择亲水性甘草酸铵作为装载药物为0.03g，疏水聚合物选择聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量8000，50:50)为0.3g，助表面活性剂选择吐温-80 10μl，稳定剂选择丙二醇330μl。先将0.3g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量8000)溶到4500μl挥发性有机溶剂二氯甲烷中，使其充分溶解，再加入稳定剂丙二醇200μl，再加入8μl助表面活性剂吐温-80,再加入150μl水，超声乳化30min,再加入亲水性甘草酸铵作为装载药物0.03g，再次超声乳化15-30min，直至其充分溶解。
(2)制备单分散性乳液液滴：
将喷雾液抽取到1ml注射器中并将其分别安放在蠕动泵上，给注射器装上1mm不锈钢针头，设定好流速，启动蠕动泵工作。由于粘性力和界面张力的共同作用，流体被拉伸并最终断裂形成单分散性乳液液滴。图2(a)为高速相机观察到的液滴的实时生成图像，泰勒锥形成射流并生成液滴。
当电压在7-14KV之间，流速为0.3-1.5ml/h时，形成的微球大小较均一，且成型度比较高。在流速一致时，微球随电压的变化，大小变化较微弱；控制电压为9KV，其他因素不变，流速分别设为0.3mL/h、0.5mL/h、0.7mL/h、0.9mL/h、1.1mL/h、1.3ml/h、1.5ml/h，由图3可见，在0.3-1.5mL/h范围内，单分散性乳液液滴的粒径随流速的增加而增加；以上结果表明，通过改变流速，可实现对微球粒径的调节。
(3)制备PLGA微球
配制收集液：收集液选择70％乙醇溶液阻止微球的聚集，乙醇溶液中加入0.01％吐温-80，保持所产生的球的稳定性。将收集液装于100ml的培养皿中作为接收装置，并放置于通风橱中。培养皿底部放有加热磁力搅拌器，使用四氟磁力搅拌子，控制收集液的转速在200rpm之间，通过二氯甲烷在空气中的扩散、挥发而形成包载甘草酸铵的PLGA微球。收集PLGA微球并进行干燥后，即获得包载甘草酸铵的PLGA微球，图2(b)-(c)为相应PLGA聚合物微球的电镜图片；电镜照片显示负载甘草酸铵的微球呈规则性球状，且微球尺寸均一，粒径分布范围为1-10微米，如图2d所示。特别是，当电压在7-14KV之间，流速为0.3-1.5ml/h时，形成的微球大小较均一，且成型度比较高，微球的粒径范围可以控制在1-10微米。实际制备时，当控制流速为0.3-0.7ml/h时，微球的粒径可以控制在1-5微米，形成的PLGA微球各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA 44.4％；甘草酸铵4.44％；吐温-80 1.36％；丙二醇49.8％。
实施例2包载甘草酸铵的PLGA微球药物释放曲线测定
将实施例1制备的尺寸均一的微球置于5ml纯水中，利用紫外分光光度计，每隔一段时间测量药物在水中的吸光度，统计释放出的药物量并做出药物释放曲线，如图4所示。相较于普通的甘草酸铵制剂，PLGA微球药物释放速率较为缓慢，可以延长其在体内的时间，使药物在体内一直保持有效的治疗所需的血药浓度，避免频繁多次的给药，提高患者依从性及提高疗效。
实施例3
将异硫氰酸荧光素(FITC)包载在微球中，利用倒置荧光显微镜，每隔一段时间拍摄微球中的FITC中的荧光强度，为便于观察球的整体荧光情况，制备了粒径较大的球(制备过程流速为3ml/h)。如图5所示，通过观察荧光强度随着时间的变化，来模拟甘草酸铵的释放，可以看出荧光强度随着时间的变化在衰退，但仍保持了一段时间。
实施例4
选择亲水性甘草甜素作为装载药物为0.018g，疏水聚合物选择聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量8000，50:50)为0.18g，助表面活性剂选择吐温-80 8μl，稳定剂选择丙二醇200μl，将上述组分溶解于挥发性有机溶剂二氯甲烷中2700μl，超声乳化30min，直至药物完全溶解，形成均匀的喷雾混合溶液备用。PLGA微球制备方法参考实施例1。收集PLGA微球并进行干燥后，即获得包载甘草甜素的PLGA微球，所述的PLGA微球各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA 43.3％；甘草甜素4.33％；吐温802.04％；丙二醇49.83％；水分0.5％。
实施例5
选择亲水性甘草酸作为装载药物为0.012g，疏水聚合物选择聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量12000)为0.24g，助表面活性剂选择吐温-80 10μl，稳定剂选择丙二醇210μl。将上述组分溶解于挥发性有机溶剂二氯甲烷中2700μl，超声乳化30min，直至药物完全溶解，形成均匀的喷雾混合溶液备用。PLGA微球制备方法参考实施例1。收集PLGA微球并进行干燥后，即获得包载甘草酸的PLGA微球，所述的PLGA微球各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA 49.7％；甘草酸2.4％；吐温80 2.2％；丙二醇45.1％；水分0.6％。
实施例6
选择亲水性甘草酸二铵作为装载药物为0.035g，疏水聚合物选择聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量12000)为0.35g，助表面活性剂选择吐温-8010μl，稳定剂选择丙二醇350μl。将上述组分溶解于挥发性有机溶剂二氯甲烷中4500μl，超声乳化30min，直至药物完全溶解，形成均匀的喷雾混合溶液备用。PLGA微球制备方法参考实施例1。收集PLGA微球并进行干燥后，即获得包载甘草酸二胺的PLGA微球，所述的PLGA微球各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA 45.9％；甘草酸二胺4.6％；吐温80 1.4％；丙二醇47.6％；水分0.5％。
实施例7
选择亲水性甘草次酸作为装载药物为0.021g，疏水聚合物选择聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量8000)为0.21g，助表面活性剂选择吐温-80 9μl，稳定剂选择丙二醇210μl。将上述组分溶解于挥发性有机溶剂二氯甲烷中2700μl，超声乳化30min，直至药物完全溶解，形成均匀的喷雾混合溶液备用。PLGA微球制备方法参考实施例1。收集PLGA微球并进行干燥后，即获得包载甘草次酸的PLGA微球，所述的PLGA微球各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA 45.6％；甘草次酸4.5％；吐温80 2％；丙二醇47.2％；水分0.7％。
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理条件下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。
Claims (37)
1.一种包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球，所述的PLGA微球由包括如下步骤的静电喷雾制备方法制备而成：
(1)将PLGA、甘草酸或其衍生物、表面活性剂和稳定剂充分溶解于有机溶剂后，超声乳化形成均匀的混合溶液；
(2)将混合溶液置于静电喷涂设备下进行静电喷雾，在电场作用下喷射的带电雾滴断裂形成单分散性乳液液滴；
(3)将单分散乳液液滴收集在装有收集液的接收装置中，待有机溶剂挥发后，收集PLGA微球并干燥后，即获得包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球；所述的PLGA微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％-65％；甘草酸或其衍生物：1％-15％；表面活性剂：0.1％-5％；稳定剂：30％-60％；
其中，所述微球中使用的PLGA中两种单体L：G的比例为50：50、65：35、75：25或85：15，使用的PLGA分子量为1000-100000、2000-50000或5000-20000；
其中，所述微球中的甘草酸或其衍生物选自甘草酸、甘草酸铵、甘草酸二铵、甘草甜素、甘草次酸、甘草酸二钾、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸三钠、甘草亭酸锌、甘草亭酸硬脂酸酯、琥珀酰甘草亭酸二钠、硬脂醇甘草亭酸酯、甘油甘草亭酸酯、甘草酸甲酯中的任一种或其组合；
其中，所述微球中的表面活性剂选自吐温-80、吐温-20、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、Span80、Span60、十二烷基磺酸钠中的一种或其任意组合；
其中，所述微球中的稳定剂选自甘露醇、聚乙烯醇、甘油、丙二醇、乙二醇中的一种或其任意组合。
2.根据权利要求1所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中PLGA含量占微球总重的质量百分比为35％-60％。
3.根据权利要求2所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中PLGA含量占微球总重的质量百分比为40％-50％。
4.根据权利要求1所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中甘草酸或其衍生物选自甘草酸、甘草酸铵、甘草酸二铵、甘草甜素、甘草次酸或其组合。
5.根据权利要求4所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中甘草酸或其衍生物为甘草酸铵。
6.根据权利要求1所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中甘草酸或其衍生物的含量为2％-10％。
7.根据权利要求6所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中甘草酸或其衍生物的含量为4％-7％。
8.根据权利要求1所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中的表面活性剂为吐温80。
9.根据权利要求1所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中表面活性剂的含量为0.5％-4％。
10.根据权利要求9所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中表面活性剂的含量为1％-3％。
11.根据权利要求1所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中的稳定剂为丙二醇。
12.根据权利要求1所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中稳定剂的含量为35％-55％。
13.根据权利要求12所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中的稳定剂含量为40％-50％。
14.根据权利要求1-13任一项所述的PLGA微球，其特征在于：所述的PLGA微球中进一步包含水分，水分的含量为0.1％-3％。
15.根据权利要求14所述的PLGA微球，其特征在于：所述微球中的水分含量为0.5％-2％。
16.根据权利要求1-13任一项所述的PLGA微球，其特征在于：所述的PLGA微球的粒径范围为1-10微米。
17.根据权利要求16所述的PLGA微球，其特征在于：所述的PLGA微球的粒径范围为1-5微米。
18.根据权利要求1所述的PLGA微球，所述的PLGA微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:35％-60％；甘草酸或其衍生物：2％-10％；表面活性剂：0.5％-4％；稳定剂：35％-55％；
其中，所述的甘草酸或其衍生物选自甘草酸、甘草酸铵、甘草酸二铵、甘草甜素、甘草次酸或其组合；
所述的表面活性剂选自吐温-80、吐温-20、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、Span80、Span60、十二烷基磺酸钠中的一种或其任意组合；
所述的稳定剂选自甘露醇、聚乙烯醇、甘油、丙二醇、乙二醇中的一种或其任意组合。
19.根据权利要求1所述的PLGA微球，所述的PLGA微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:40％-50％；甘草酸铵：4％-7％；吐温80：1％-3％；丙二醇：40％-50％。
20.根据权利要求1所述的PLGA微球，所述的PLGA微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:40％-50％；甘草酸铵：4％-7％；吐温80：1％-3％；丙二醇：40％-50％；水分0.1％-3％。
21.根据权利要求1所述的PLGA微球，其特征在于：所述PLGA微球制备方法步骤(1)中，所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、乙酸丙酯、氯仿、三氟乙醇、六氟异丙醇或丙酮中的一种或多种。
22.根据权利要求21所述的PLGA微球，其特征在于：所述PLGA微球制备方法步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
23.根据权利要求22所述的PLGA微球，其特征在于：所述PLGA微球制备方法步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷。
24.根据权利要求1所述的PLGA微球，其特征在于：所述PLGA微球制备方法步骤(1)中，PLGA、甘草酸或其衍生物、表面活性剂和稳定剂溶解于有机溶剂后超声乳化形成均匀的混合溶液，超声乳化的时间为5分钟-60分钟。
25.根据权利要求24所述的PLGA微球，其特征在于：所述PLGA微球制备方法步骤(1)中，超声乳化的时间为20-40分钟。
26.根据权利要求1所述的PLGA微球，其特征在于：所述PLGA微球制备方法步骤(1)中，将PLGA、甘草酸铵、吐温80和丙二醇充分溶解于二氯甲烷，超声乳化形成均匀的混合溶液，超声乳化的时间为5分钟-60分钟。
27.根据权利要求26所述的PLGA微球，其特征在于：所述PLGA微球制备方法步骤(1)中，超声乳化的时间为20-40分钟。
28.根据权利要求1所述的PLGA微球，其特征在于：所述PLGA微球制备方法步骤(2)中，所述静电喷涂设备包括直流高压电源、微流控驱动泵、注射器和不锈钢针头；通过对不锈钢针头施加高电位，并控制微流泵使注射器中的混合溶液以一个恒定的速度流动，由于粘性力和界面张力的共同作用，流体被拉伸并最终断裂形成单分散性乳液液滴。
29.根据权利要求28所述的PLGA微球，其特征在于：所述PLGA微球制备方法步骤(2)中，通过改变流速或所施加的电场力，所述单分散性乳液液滴及其后形成的包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球粒径可调。
30.根据权利要求1所述的PLGA微球，其特征在于：所述PLGA微球制备方法步骤(2)中，当电压在7-14KV之间，流速为0.3-1.5ml/h时，微球的粒径范围控制在1-10微米。
31.根据权利要求30所述的PLGA微球，其特征在于：所述PLGA微球制备方法步骤(2)中，当流速为0.3-0.7ml/h时，微球的粒径控制在1-5微米。
32.根据权利要求1所述的PLGA微球，其特征在于：所述PLGA微球制备方法步骤(3)中，所述的收集液为水、乙醇或其混合溶液。
33.根据权利要求32所述的PLGA微球，其特征在于：所述PLGA微球制备方法步骤(3)中，所述的收集液为60％-80％(V/V)的乙醇溶液。
34.根据权利要求33所述的PLGA微球，其特征在于：所述PLGA微球制备方法步骤(3)中，所述的收集液为60％-80％(V/V)的乙醇溶液，其中加入0.01％-0.05％(V/V)的吐温-80。
35.根据权利要求1所述的PLGA微球，其特征在于：所述PLGA微球制备方法步骤(3)中所述接收装置可放在通风橱内，通过有机溶剂在空气中的扩散、挥发而形成包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球。
36.根据权利要求1所述的PLGA微球，其特征在于：可在接受装置底部放有加热磁力搅拌器，使用磁力搅拌子，通过搅拌加速有机溶剂挥发后，收集PLGA微球并进行干燥后，即获得包载甘草酸或其衍生物的PLGA微球；所述的PLGA微球各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％-65％；甘草酸或其衍生物：1％-15％；表面活性剂：0.1％-5％；稳定剂：30％-60％。
37.一种包载甘草酸铵PLGA微球的静电喷雾制备方法，包括如下步骤：
(1)将PLGA、甘草酸铵、吐温80和丙二醇稳定剂充分溶解于二氯甲烷后，超声乳化5分钟-60分钟形成均匀的混合溶液；
(2)将混合溶液置于静电喷涂设备下进行静电喷雾，所述静电喷涂设备包括直流高压电源、微流控驱动泵、注射器和不锈钢针头，控制不锈钢针头电压在7-14KV之间，并控制微流泵使注射器中的混合溶液以0.3-1.5ml/h的速度流动，在电场作用下喷射的带电雾滴断裂形成单分散性乳液液滴；
(3)将单分散乳液液滴收集在装有收集液的接收装置中，其中收集液为60％-80％(V/V)的乙醇溶液,并加入0.01％-0.05％(V/V)的吐温-80；待二氯甲烷挥发后，收集PLGA微球并干燥后，即获得包载甘草酸铵的PLGA微球；所述的PLGA微球各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％-65％；甘草酸铵：1％-15％；吐温-80：0.1％-5％；丙二醇：30％-60％。
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