CN106619499A - 一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法，属于医药制剂技术领域，该制备方法以单硝酸异山梨酯、丙二醇、醋酸钠、浓度为1％的冰醋酸为原辅料，按以下步骤制备：(1)称取单硝酸异山梨酯、丙二醇、醋酸钠、冰醋酸、药用炭；(2)预溶醋酸钠，加入60％处方量的注射用水，并加入冰醋酸、丙二醇；(3)预溶单硝酸异山梨酯，搅拌均匀后加入步骤(2)所得的溶液中；(4)向步骤(3)制得的溶液中加入药用炭，补充注射用水至全量，静置保温后降温，过滤脱炭，检测中间产品；(5)将中间产品灌封后灭菌，在121℃下灭菌10～15min，即得。该制备方法工艺简单，在灭菌过程中抑制亚硝酸盐含量的升高，有效提高临床安全性。

Description

一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法。
背景技术
单硝酸异山梨酯是化学名称为1,4：3,6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯，是一种治疗冠心病和心绞痛的药物，其主要作用机理是通过释放一氧化氮，一氧化氮与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸增多，从而松弛血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张，对静脉的扩张作用更强；静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压和肺毛细血管楔嵌压(前负荷)减低；动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压(后负荷)减低；冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。
现有单硝酸异山梨酯注射剂的制备工艺一般是经过称量、配液、洗瓶、灌封、灭菌、灯检、贴签、包装等生产过程制备得到。在灭菌过程中，无论是采用残存概率法(115℃、30分钟)还是采取过度杀灭法(121℃、30分钟)进行灭菌，都能够引起亚硝酸盐含量的升高；有数据显示，大量摄入硝酸盐和亚硝酸盐可诱导高铁血红蛋白血症。孕妇摄入大量硝酸盐后会引起婴儿先天畸形。持续摄入少量的硝酸盐会引起消化不良、精神抑郁和头疼。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法，该制备方法工艺简单，在灭菌过程中抑制亚硝酸盐含量的升高，有效提高临床安全性。
为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法，每1000支所述单硝酸异山梨酯注射液的处方组成为：
将上述组分按以下步骤制备：
(1)按处方量称取单硝酸异山梨酯、丙二醇、醋酸钠、冰醋酸、按处方总量的0.05％称取药用炭，备用；
(2)量取适量的注射用水预溶醋酸钠，搅拌均匀，然后加入60％处方量的注射用水，并加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取适量的注射用水预溶单硝酸异山梨酯，搅拌均匀后加入步骤(2)所制得的溶液中；
(4)向步骤(3)制得的溶液中加入经适量注射用水预溶后的药用炭，补充注射用水至全量，搅拌均匀，静置保温后降温，开启循环路径过滤脱炭；用0.22m的微孔滤膜过滤，检测中间产品；
(5)将步骤(4)得到的中间产品灌封后送入灭菌柜灭菌，每盘摆放要求宽松均匀，直至托盘中的安瓿松到不会倒为止；每批次4万，分4柜灭菌，每柜1万，平均分装于2车中，每托盘400～500支，在121℃的温度下灭菌10min，即得单硝酸异山梨酯注射液。
其中，1％冰醋酸表示浓度为1％的冰醋酸。
作为本发明优选的实施方式，所述步骤(4)中是在70～90℃的条件下静置保温10～20min。
进一步地，所述步骤(4)中是在80℃的条件下静置保温15min。
作为本发明优选的实施方式，所述步骤(4)中静置保温后降温至45～50°。
作为本发明优选的实施方式，所述步骤(4)中所述循环路径的循环时间至少为10min。
作为本发明最优选的实施方式，所述步骤(5)中的灭菌条件为121℃下灭菌10min。
作为本发明优选的实施方式，每1000支所述单硝酸异山梨酯注射液的处方组成为：
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明所述的单硝酸异山梨酯注射液的制备方法采用121℃灭菌10～15min的灭菌条件，使得注射液的无菌保证水平F0≥12.0，同时灌封后中间产品收盘时每盘摆放宽松均匀，标准为托盘中的安瓿松到不会倒为止，灭菌前后亚硝酸盐含量得到有效的控制，上述灭菌方法能够较好地控制产品的亚硝酸盐含量，具有良好的重复性和可靠性，且生产过程中无菌控制严格，可有效保证产品的质量。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法，每1000支所述单硝酸异山梨酯注射液的处方组成为：
将上述组分按以下步骤制备：
(1)按处方量称取单硝酸异山梨酯、丙二醇、醋酸钠、冰醋酸，按处方总量的0.05％称取药用炭，备用；
(2)量取适量的注射用水预溶醋酸钠，搅拌均匀，然后加入60％处方量的注射用水，并加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取适量的注射用水预溶单硝酸异山梨酯，搅拌均匀后加入步骤(2)所制得的溶液中；
(4)向步骤(3)制得的溶液中加入经适量注射用水预溶后的药用炭，补充注射用水至全量，搅拌均匀，在80℃的温度下静置保温15min后降温至45℃，开启循环路径过滤脱炭；用0.22m的微孔滤膜过滤，检测中间产品；
(5)将步骤(4)得到的中间产品灌封后送入灭菌柜灭菌，每盘摆放要求宽松均匀，直至托盘中的安瓿松到不会倒为止；每批次4万，分4柜灭菌，每柜1万，平均分装于2车中，每托盘400支左右，在121℃的温度下灭菌10min，即得单硝酸异山梨酯注射液。
实施例2：
一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法，每1000支所述单硝酸异山梨酯注射液的处方组成为：
将上述组分按以下步骤制备：
(1)按处方量称取单硝酸异山梨酯、丙二醇、醋酸钠、冰醋酸，按处方总量的质量体积比0.05％称取药用炭，备用；
(2)量取适量的注射用水预溶醋酸钠，搅拌均匀，然后加入60％处方量的注射用水，并加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取适量的注射用水预溶单硝酸异山梨酯，搅拌均匀后加入步骤(2)所制得的溶液中；
(4)向步骤(3)制得的溶液中加入经适量注射用水预溶后的药用炭，补充注射用水至全量，搅拌均匀，在80℃的温度下静置保温12min后降温至48℃，开启循环路径过滤脱炭；用0.22m的微孔滤膜过滤，检测中间产品；
(5)将步骤(4)得到的中间产品灌封后送入灭菌柜灭菌，每盘摆放要求宽松均匀，直至托盘中的安瓿松到不会倒为止；每批次4万，分4柜灭菌，每柜1万，平均分装于2车中，每托盘420支左右，在121℃的温度下灭菌10min，即得单硝酸异山梨酯注射液。
实施例3：
一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法，每1000支所述单硝酸异山梨酯注射液的处方组成为：
将上述组分按以下步骤制备：
(1)按处方量称取单硝酸异山梨酯、丙二醇、醋酸钠、冰醋酸，按处方总量的质量体积比0.05％称取药用炭，备用；
(2)量取适量的注射用水预溶醋酸钠，搅拌均匀，然后加入60％处方量的注射用水，并加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取适量的注射用水预溶单硝酸异山梨酯，搅拌均匀后加入步骤(2)所制得的溶液中；
(4)向步骤(3)制得的溶液中加入经适量注射用水预溶后的药用炭，补充注射用水至全量，搅拌均匀，在80℃的温度下静置保温15min后降温至50℃，开启循环路径过滤脱炭；用0.22m的微孔滤膜过滤，检测中间产品；
(5)将步骤(4)得到的中间产品灌封后送入灭菌柜灭菌，每盘摆放要求宽松均匀，直至托盘中的安瓿松到不会倒为止；每批次4万，分4柜灭菌，每柜1万，平均分装于2车中，每托盘440支左右，，在121℃的温度下灭菌10min，即得单硝酸异山梨酯注射液。
对比实施例1：
一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法，每1000支所述单硝酸异山梨酯注射液的处方组成为：
将上述组分按以下步骤制备：
(1)按处方量称取单硝酸异山梨酯、丙二醇、醋酸钠、冰醋酸，按处方总量的质量体积比0.05％称取药用炭，备用；
(2)量取适量的注射用水预溶醋酸钠，搅拌均匀，然后加入60％处方量的注射用水，并加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取适量的注射用水预溶单硝酸异山梨酯，搅拌均匀后加入步骤(2)所制得的溶液中；
(4)向步骤(3)制得的溶液中加入经适量注射用水预溶后的药用炭，补充注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22m的微孔滤膜过滤脱炭，检测中间产品；
(5)将步骤(4)得到的中间产品灌封后送入灭菌柜，每批次每柜1万，且装于1车，每托盘520支左右，灭菌在121℃的温度下灭菌10min，即得单硝酸异山梨酯注射液。
对比实施例2：
一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法，每1000支所述单硝酸异山梨酯注射液的处方组成为：
将上述组分按以下步骤制备：
(1)按处方量称取单硝酸异山梨酯、丙二醇、醋酸钠、冰醋酸，按处方总量的质量体积比0.05％称取药用炭，备用；
(2)量取适量的注射用水预溶醋酸钠，搅拌均匀，然后加入60％处方量的注射用水，并加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取适量的注射用水预溶单硝酸异山梨酯，搅拌均匀后加入步骤(2)所制得的溶液中；
(4)向步骤(3)制得的溶液中加入经适量注射用水预溶后的药用炭，补充注射用水至全量，搅拌均匀，用0.22m的微孔滤膜过滤脱炭，检测中间产品；
(5)将步骤(4)得到的中间产品灌封后送入灭菌柜，每批次每柜1万，且装于1车，每托盘540支左右，在121℃的温度下灭菌10min，即得单硝酸异山梨酯注射液。
亚硝酸盐含量测试：
将对实施例1～2和对比实施里1～2例所制得的制剂进行外观性状、可见异物、有关物质、含量以及灭菌前后pH和亚硝酸盐变化进行对比，样品检测结果见表1：
表1实施例1～2和对比实施例1～2样品检测结果
由表1可知，样品性状、可见异物、总杂、含量均未见明显的区别；但是经过灭菌后，实施例1～2样品亚硝酸盐虽有些小变化，但是变化明显小于对比实施例1～2。因此，本发明所述的制备方法能够较好地控制产品的亚硝酸盐含量，具有良好的重复性和可靠性，且生产过程中无菌控制严格，可有效保证产品的质量，具有实际生产的可行性。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (6)

1.一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法，其特征在于：每1000支所述单硝酸异山梨酯注射液的处方组成为：
将上述组分按以下步骤制备：
(1)按处方量称取单硝酸异山梨酯、丙二醇、醋酸钠、1％冰醋酸，按处方总量的0.05％称取药用炭，备用；
(2)量取适量的注射用水预溶醋酸钠，搅拌均匀，然后加入60％处方量的注射用水，并加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取适量的注射用水预溶单硝酸异山梨酯，搅拌均匀后加入步骤(2)所制得的溶液中；
(4)向步骤(3)制得的溶液中加入经适量注射用水预溶后的药用炭，补充注射用水至全量，搅拌均匀，静置保温后降温，开启循环路径过滤脱炭；用0.22m的微孔滤膜过滤，检测中间产品；
(5)将步骤(4)得到的中间产品灌封后送入灭菌柜灭菌，每盘摆放要求宽松均匀，直至托盘中的安瓿松到不会倒为止；每批次4万，分4柜灭菌，每柜1万，平均分装于2车中，每托盘400～500支左右，在121℃的温度下灭菌10min，即得单硝酸异山梨酯注射液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中是在70～90℃的条件下静置保温10～20min。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中是在80℃的条件下静置保温15min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中静置保温后降温至45～50°。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中所述循环路径的循环时间至少为10min。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：每1000支所述单硝酸异山梨酯注射液的处方组成为：
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