CN101708157A - 一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液 - Google Patents
一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101708157A CN101708157A CN200910231231A CN200910231231A CN101708157A CN 101708157 A CN101708157 A CN 101708157A CN 200910231231 A CN200910231231 A CN 200910231231A CN 200910231231 A CN200910231231 A CN 200910231231A CN 101708157 A CN101708157 A CN 101708157A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- isosorbide mononitrate
- sodium chloride
- injection
- sodium
- chloride injection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，属于医药制剂领域。本发明的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，由10-40mg的单硝酸异山梨酯、450-1800mg的氯化钠、适量的pH调节剂将pH调至4.0～7.0，注射用水定容至100ml制备而成。本发明的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液稳定性高，制备工艺简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，属于医药制剂领域。
背景技术
单硝酸异山梨酯是一种治疗冠心病和心绞痛的常用药物，首先由德国BoehringerMannheim Gmb.h公司研制，并于1981年上市，经多年临床使用，疗效确切。其主要作用机理为扩张静脉容量血管和外周阻力血管，使心脏前后负荷下降，而减少心肌耗氧量。该药具有生物利用度高，个体差异小，半衰期长，疗效显著的特点，对冠心病和心绞痛的预防优于消心痛和硝酸甘油。
近年的研究表明，单硝酸异山梨酯的扩冠作用在抗心绞痛，特别是抗心肌梗塞方面具有重要作用。这是因为该类药物的扩冠作用主要发生在粗大冠脉，正常情况下，粗大冠脉对血流的阻力仅占总冠阻力的5％，其变化对冠脉流量无明显影响。但当冠状动脉硬化致器质性高度狭窄和痉挛时，其阻力占冠脉阻力的比例明显增加，是导致急性心肌梗塞的重要原因。故此时粗大冠脉的扩张力是阻止心肌梗塞的重要途径。
目前，单硝酸异山梨酯的制剂有片剂、滴丸、胶囊、注射剂等。单硝酸异山梨酯的片剂、滴丸、胶囊等口服制剂经口服后，血药浓度迅速上升至400ng/ml，大大超过最低有效作用剂量(100ng/ml)，造成病人出现较重的头痛、恶心、呕吐、循环型虚脱等副作用，发生率达14％左右，而且在长期服用时，常出现耐受性，降低疗效。
单硝酸异山梨酯水针剂虽然克服了口服制剂药效慢、生物利用度低、不适于不能口服给药的患者的缺点，但应用时需加到氯化钠注射液或葡萄糖注射液中使用，给医务人员带来操作上的麻烦和发生差错的可能，且在操作中较容易造成药液污染。
另外，现有技术的单硝酸异山梨酯注射液处方中，均未提及单硝酸异山梨酯在大容量注射剂中的最适的沉淀pH值、稳定pH值和发挥最佳疗效的pH值，所选用的适宜pH调节剂。
中国专利CN 1679537A仅仅公开了一种治疗冠心病和心绞痛的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，没有公开其所选用的pH调节剂，也没有公开最适的沉淀pH值、稳定pH值和发挥最佳疗效的pH值，其注射液具有不稳定的缺点。
中国专利CN 1634084A公开了一种包括注射液、冻干粉针、无菌粉针和大容量输液的复方单硝酸异山梨酯阿司匹林注射剂及其制备方法。
发明内容
本发明提供了一种特定pH范围的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，控制药液pH值在最佳范围内，并通过系统的稳定性考察试验，确保单硝酸异山梨酯氯化钠注射液的产品安全性、有效性和稳定性。
本发明的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，由有效量的如下成分组成：
单硝酸异山梨酯 10-40mg
氯化钠 450-1800mg
pH调节剂 将pH调至4.0～7.0
注射用水加至 100ml
优选地，将所述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液的pH调至5.5～6.5。
进一步优选地，将所述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液的pH调至6.0～6.5。
上述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，所述pH调节剂为盐酸溶液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、醋酸-醋酸盐缓冲液或氢氧化钠溶液；
上述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，所述pH调节剂为0.01～2mol/L盐酸溶液、pH 4.0～6.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、pH3.5～6.0的醋酸-醋酸盐缓冲液或0.01～5mol/L氢氧化钠溶液；
优选地，上述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，所述pH调节剂为pH5.5～6.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、pH5.5～6.0醋酸-醋酸盐缓冲液、pH5.0～6.8的磷酸盐缓冲液或0.05～2.5mol/L氢氧化钠溶液；
进一步优选地，上述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，所述pH调节剂为pH6.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、pH6.0的醋酸-醋酸钠缓冲液、pH6.0的醋酸-醋酸铵缓冲液或0.05～2.5mol/L的氢氧化钠溶液。
本发明提供的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液具有以下优点：
(1)本发明提供的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液在pH 4.0～7.0的稳定范围内，产品质量的稳定性高，显著优于中国专利CN 1679537A公开的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液。另外，发明人优选注射液的pH至5.5～6.5，进一步地优选注射液的pH至6.0～6.5，使产品的稳定性更稳定(见具体实施例13)。
(2)本发明通过大量试验由常用的pH调节剂优选出适合单硝酸异山梨酯氯化钠注射液的pH调节剂，有力地保证了产品质量的稳定性(见具体实施例13)。
(3)本发明的优点是制备工艺简单，三废处理简单，单硝酸异山梨酯的生物利用度高，不需稀释，可直接静脉滴注，避免了临床使用时的二次污染。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。
实施例1
单硝酸异山梨酯 10mg
氯化钠 450mg
0.05mol/L氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺：先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量0.05mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值为4.3，灌装灭菌，即得。
实施例2
单硝酸异山梨酯 20mg
氯化钠 900mg
0.05mol/L氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺：先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量0.05mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值为5.7，灌装灭菌，即得。
实施例3
单硝酸异山梨酯 20mg
氯化钠 900mg
0.1mol/L氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺：先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量0.1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值为6.2，灌装灭菌，即得。
实施例4
单硝酸异山梨酯 20mg
氯化钠 900mg
0.1mol/L氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺：先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量0.1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值为6.8，灌装灭菌，即得。
实施例5
单硝酸异山梨酯 20mg
氯化钠 900mg
0.5mol/L氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺：先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值5.5，灌装灭菌，即得。
实施例6
单硝酸异山梨酯 20g
氯化钠 900g
pH6.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺：先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量pH6.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液调节药液pH值6.5，灌装灭菌，即得。
实施例7
单硝酸异山梨酯 20mg
氯化钠 900mg
0.5mol/L氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺：先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值6.9，灌装灭菌，即得。
实施例8
单硝酸异山梨酯 40mg
氯化钠 1800mg
2.5mol/L氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺：先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量2.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值6.3，灌装灭菌，即得。
实施例9
单硝酸异山梨酯 20mg
氯化钠 900mg
枸橼酸盐缓冲液(pH6.2) 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺：先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量枸橼酸盐缓冲液(pH6.2)调节药液pH值为6.2，灌装灭菌，即得。
实施例10
单硝酸异山梨酯 20mg
氯化钠 900mg
枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺：先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液调节药液pH值为6.0，灌装灭菌，即得。
实施例11
单硝酸异山梨酯 20mg
氯化钠 900mg
醋酸-醋酸钠缓冲液(pH6.0) 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺：先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量醋酸-醋酸钠缓冲液(pH6.0)调节药液pH值为6.0，灌装灭菌，即得。
实施例12
单硝酸异山梨酯 20mg
氯化钠 900mg
醋酸-醋酸铵缓冲液(pH6.0) 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺：先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量醋酸-醋酸铵缓冲液(pH6.0)调节药液pH值为6.0，灌装灭菌，即得。
实施例13单硝酸异山梨酯氯化钠注射液的稳定性研究试验
1、样品与对照品
1.1样品来源按照本发明的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4的处方工艺制备而得。
1.2对照品来源按照中国专利CN 1679537A实施例1公开的处方工艺制备而得。
2、评价指标外观性状、可见异物、pH值、含量、有关物质。
3、评价方法
①外观性状：目测；
②可见异物：同中国药典2000年版二部附录IX H；
③pH值：同中国药典2000年版二部附录VIH；
④含量：同质量标准WS1-(X-059)-2004Z方法；
⑤有关物质：同质量标准WS1-(X-059)-2004Z方法；
4、考察项目
①光照试验
将本品除去外包装，在4500±500Lx照度下放置10天，分别于第5天和第10天取样一次进行测定。结果见表1。
表1光照试验结果
结果表明：经光照试验，对照品与各样品的外观性状、可见异物、pH值、含量、有关物质、无菌等各项指标均符合标准要求，说明本品对光稳定。实施例2与实施例3的结果优于实施例1、实施例4及对照品的结果；实施例3的结果优于实施例2的结果。
②高温试验
将本品在60℃、饱和食盐水条件下置于干燥烘箱中10天，分别于第5天和第10天各取样一次进行测定，结果见表2。
表2高温试验结果
结果表明：经高温试验，对照品与各样品的外观性状、可见异物、pH值、含量、有关物质、无菌等各项指标均符合标准要求，说明本品对高温稳定。实施例2与实施例3的结果优于实施例1、实施例4及对照品的结果；实施例3的结果优于实施例2的结果。
③加速试验
将本品置于40℃/RH75％的恒温恒湿箱内贮存6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样一次检查。结果见表3。
表3加速试验结果
结果表明：经加速试验，对照品与各样品的外观性状、可见异物、pH值、含量、有关物质、无菌等各项指标均符合标准要求。实施例2与实施例3的结果优于实施例1、实施例4及对照品的结果；实施例3的结果优于实施例2的结果。
④长期试验
将本品置于25±2℃/RH60±10％的环境条件下存放，分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次检查。结果见表4。
表4长期试验结果
结果表明：经长期试验考察24个月，对照品与各样品的外观性状、可见异物、pH值、含量、有关物质、无菌等各项指标均符合标准要求，说明本品对光稳定。实施例2与实施例3的结果优于实施例1、实施例4及对照品的结果；实施例3的结果优于实施例2的结果。
5、试验结论
经影响因素试验、加速试验、长期试验，结果表明，产品质量稳定，各项指标均符合质量标准，结果重现性良好，能够保证药品的安全性、有效性和稳定性。
Claims (7)
1.一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于，它由有效量的如下成分组成：
单硝酸异山梨酯 10-40mg
氯化钠 450-1800mg
pH调节剂 将pH调至4.0～7.0
注射用水加至 100ml。
2.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于，将pH调至5.5～6.5。
3.如权利要求2所述的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于，将pH调至6.0～6.5。
4.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸溶液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、醋酸-醋酸盐缓冲液或氢氧化钠溶液。
5.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于，所述pH调节剂为0.01～2mol/L盐酸溶液、pH 4.0～6.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、pH3.5～6.0的醋酸-醋酸盐缓冲液或0.01～5mol/L氢氧化钠溶液。
6.如权利要求2所述的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于，所述pH调节剂为pH5.5～6.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、pH5.5～6.0醋酸-醋酸盐缓冲液、pH5.0～6.8的磷酸盐缓冲液或0.05～2.5mol/L氢氧化钠溶液。
7.如权利要求3所述的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于，所述pH调节剂为pH6.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、pH6.0的醋酸-醋酸钠缓冲液、pH6.0的醋酸-醋酸铵缓冲液或0.05～2.5mol/L的氢氧化钠溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009102312312A CN101708157B (zh) | 2009-12-08 | 2009-12-08 | 一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009102312312A CN101708157B (zh) | 2009-12-08 | 2009-12-08 | 一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101708157A true CN101708157A (zh) | 2010-05-19 |
| CN101708157B CN101708157B (zh) | 2011-06-22 |
Family
ID=42400980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009102312312A Active CN101708157B (zh) | 2009-12-08 | 2009-12-08 | 一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101708157B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105476955A (zh) * | 2016-01-06 | 2016-04-13 | 山东新时代药业有限公司 | 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 |
| CN105919930A (zh) * | 2016-06-10 | 2016-09-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种单硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 |
| CN106619499A (zh) * | 2016-12-22 | 2017-05-10 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法 |
| CN106798723A (zh) * | 2017-03-17 | 2017-06-06 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种单硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1679537A (zh) * | 2004-04-07 | 2005-10-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 单硝酸异山梨酯氯化钠注射液 |
| CN1634084A (zh) * | 2004-11-24 | 2005-07-06 | 崔晓廷 | 复方单硝酸异山梨酯注射剂及其制备方法 |
| CN101167717B (zh) * | 2007-10-22 | 2010-07-21 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种新型单硝酸异山梨酯注射液 |
-
2009
- 2009-12-08 CN CN2009102312312A patent/CN101708157B/zh active Active
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105476955A (zh) * | 2016-01-06 | 2016-04-13 | 山东新时代药业有限公司 | 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 |
| CN105476955B (zh) * | 2016-01-06 | 2018-10-02 | 山东新时代药业有限公司 | 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 |
| CN105919930A (zh) * | 2016-06-10 | 2016-09-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种单硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 |
| CN106619499A (zh) * | 2016-12-22 | 2017-05-10 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法 |
| CN106798723A (zh) * | 2017-03-17 | 2017-06-06 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种单硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101708157B (zh) | 2011-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101708157B (zh) | 一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液 | |
| CN111481501B (zh) | 一种降低刺激性、不含有机溶剂的酮咯酸氨丁三醇注射液 | |
| TW200418517A (en) | Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron | |
| ES2823589T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas para la administración subcutánea de furosemida | |
| CN102085179B (zh) | 一种布洛芬注射液及其制备方法 | |
| CN101606936B (zh) | 一种治疗糖尿病的药物组合物 | |
| CN102397245A (zh) | 一种盐酸尼卡地平葡萄糖注射液 | |
| CN106031710B (zh) | 一种富马酸氟呐普拉赞的注射剂及其制备方法 | |
| CN106727578A (zh) | 复方磺胺氯达嗪钠粉及其制备方法 | |
| CN108135895A (zh) | 用于治疗癌症的口服给药紫杉醇和P-gp抑制剂的治疗组合 | |
| CN101167717B (zh) | 一种新型单硝酸异山梨酯注射液 | |
| EP2692340B1 (en) | Stable pharmaceutical system (kit) for the preparation of oral solution of levothyroxine or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| CN108670956A (zh) | 一种阿莫西林可溶性粉及其制备方法 | |
| EP3984524A1 (en) | Ornidazole injection and s-ornidazole injection | |
| CN103877005A (zh) | 一种复方奥氮平皮下埋植缓释剂 | |
| CN104606209A (zh) | 一种注射用复方维生素药物组合物及其制备方法 | |
| CN102440998A (zh) | 一种复方盐酸多西环素混悬注射剂及其制备方法 | |
| CN105769756B (zh) | 一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法 | |
| CN101716138B (zh) | 一种含有盐酸替罗非班的注射液 | |
| CN101549146B (zh) | 罗莫肽注射液及其制备方法 | |
| CN103720644A (zh) | 一种倍他米松磷酸钠注射液 | |
| CN106937944A (zh) | 一种注射用甲硝唑冻干粉针制剂及其制备方法 | |
| Roque et al. | Development and stability assessment of liquid paediatric formulations containing sildenafil citrate | |
| CN115518035B (zh) | 一种酮咯酸液体组合物、其制备方法及应用 | |
| CN102210656B (zh) | 一种含卡络磺钠化合物的药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Lunan Beite Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Lunan Pharmaceutical Group Co., Ltd. Contract record no.: 2010370000513 Denomination of invention: Isosorbide mononitrate sodium chloride injection License type: Exclusive License Open date: 20100519 Record date: 20100909 |
|
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Lunan Beite Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Lunan Pharmaceutical Group Co., Ltd. Contract record no.: 2010370000513 Date of cancellation: 20131016 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20100519 Assignee: Lunan Beite Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Lunan Pharmaceutical Group Co., Ltd. Contract record no.: 2013370000261 Denomination of invention: Isosorbide mononitrate sodium chloride injection Granted publication date: 20110622 License type: Exclusive License Record date: 20131210 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model |