JP2007523876A - Ｈｉｔ患者をアルガトロバンを用いて治療する方法 - Google Patents

Abstract

本発明はヘパリン起因性血小板減少症におけるアルガトロバンを用いる改良された方法に関する。

Description

発明の詳細な説明

（技術分野）
本発明はヘパリン起因性血小板減少症を患っている患者を治療する改良方法を開示する。

（従来技術）
ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）は、下肢の切断、死ぬことさえある予期せぬ結果を伴う、重度の動脈および静脈血栓症をもたらし得る、ヘパリン療法の壊滅的免疫介在合併症である。その内容を出典明示により本明細書の一部とする、Deitcher, SR、Carman TL、Heparin-induced thrombocytopenia：natural history, diagnosis, and management. Vascular Med ２００１、６：１１３−１１９；Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SGら、Heparin and low-molecular-weight heparin：mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest ２００１、１１９：６４Ｓ−９４Ｓ；Lewis BE, Wallis DE, Berkowitz SDら、Argatroban anticoagulant therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia、Circulation ２００１、１０３：１８３８−１８４３を参照のこと。ＨＩＴは、典型的には、ヘパリン療法を開始してから５ないし１５日後に（あるいは、患者が予めヘパリンに曝されている場合にはさらに早く）発症し、いずれの用量で、かついずれの経路で服用されているヘパリンでも起こる可能性がある。その内容を出典明示により本明細書の一部とする、Kalton JG、Argatroban-a novel thrombin-specific inhibitor for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. Today's Therap Trends ２００２、２０：１５−３５を参照のこと。

診断は、通常、血小板減少症（すなわち、血小板数が１００−１５０ｘ１０^９／Ｌより少ないか、または血小板数が基準から５０％減少している）の発症および／またはヘパリン照射後の新たな血栓の形成に関する臨床的基準に基づいてなされる。ＨＩＴの患者を治療する場合、すべてのヘパリン源は排除されなければならない。ＨＩＴはプロトロンビン特性が高く、ヘパリン中止だけで管理されている患者の５０％はヘパリンを中断した後に血栓症に悩んでいるため（その内容を出典明示により本明細書の一部とする、Warkentin TE、Kelton JG、A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med. １９９６、１０１：５０２−５０７を参照のこと）、適切な療法として、トロンビン直接阻害剤（ＤＴＩ）、例えば、アルガトロバン（Argatroban）などの別の非経口用抗凝血剤での開始が推奨される。その内容を出典明示により本明細書の一部とする、Deitcher, SR、Carman TL、Heparin-induced thrombocytopenia：natural history, diagnosis, and management. Vascular Med ２００１、６：１１３−１１９；Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SGら、Heparin and low-molecular-weight heparin：mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest ２００１、１１９：６４Ｓ−９４Ｓを参照のこと。ＨＩＴ治療のガイダンス、その内容を出典明示により本明細書の一部とする、Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SGら、Heparin and low-molecular-weight heparin：mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest ２００１、１１９：６４Ｓ−９４Ｓによれば、血栓症を伴う、または伴わない急性のＨＩＴの患者では代替物による抗凝血作用が持続されるべきである。これらの同じガイダンスは、下肢の切断をもたらしうる、静脈性下肢壊疽を惹起する危険があるため（その内容を出典明示により本明細書の一部とする、Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SGら、Heparin and low-molecular-weight heparin：mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest ２００１、１１９：６４Ｓ−９４Ｓ）、急性のＨＩＴにて単独療法としてのクマリン誘導体の使用を推奨する。その内容を出典明示により本明細書の一部とする、Warkentin TE、Elavathil LJ、Hayward CPMら、The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med. １９９７、１２７：８０４−８１２を参照のこと。

米国において、アルガトロバンは、ＨＩＴの患者における血栓症の予防または治療用の抗凝血剤として、および経皮冠動脈インターベンションを経験しているＨＩＴの患者またはＨＩＴの危険性のある患者における抗凝血剤として（２００２年４月に有効である）表示されている。米国では、ＨＩＴに伴う血栓症の治療用にＦＤＡ−認証されている、別の薬剤（レピルジン（lepirudin））がたった一つあるだけである。

アルガトロバンの処方情報に記載されるように、ＨＩＴの成人患者の血栓症の予防または治療用に推奨される初期用量は２ｍｃｇ／ｋｇ／分（中度のヘパリン性障害の患者では０．５ｍｃｇ／ｋｇ／分まで減少させる）である。用量は１０ｍｃｇ／ｋｇ／分を越えず、定常状態の活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）が基準ａＰＴＴ値の１．５ないし３倍で、１００秒を越えないように調整される。処方情報はまた、アルガトロバンおよびワルファリン（warfarin）の併用療法の国際標準比（ＩＮＲ）での効果を記載すること、ワルファリンの負荷用量の使用に拮抗する使用を推奨すること、およびワルファリン療法の期待される日用量での開始を推奨することを含め、経口用抗凝血剤療法（ワルファリン）に変換することに関する一般的なガイダンスを付与する。ＨＩＴを含む、病状にて非経口用抗凝血剤を服用している患者は、種々の基礎病状のために長期間に及ぶ経口用抗凝血剤の経口療法（ワルファリンなど）に変更されてもよい。ワルファリンで開始した後、患者のビタミンＫ依存性抗凝血剤蛋白ＣおよびＳを急速に減少させると、凝血促進因子ＶＩＩＩａおよびＶＩＩａの阻害の減少、トロンビン生成の急増、および一時的凝血能亢進状態がもたらされる。その内容を出典明示により本明細書の一部とする、Stirling Y.、Warfarin-induced changes in procoagulant and anticoagulant proteins. Blood Coagul Fibrinolysis. １９９５、６：３６１−７３を参照のこと。

ＨＩＴの患者は、その症候群のため、凝血能亢進性が既に高く、クマリン誘導体の治療を早い時期に（すなわち、血小板数が十分に回復する前に）開始すると、この間に血栓性合併症となる危険性が高い。ワルファリン療法の開始の間の静脈性下肢壊疽は、ヘパリン抗凝血作用を必要とする初期血栓事象、つづいてＨＩＴなどのプロトロンビン状態、および高用量のワルファリン（例えば、一日に１５−２０ｍｇ）を含む、因子が組み合わさったことが原因であると、以前には仮定された。実際、持続性血小板減少症の間（凝血能亢進状態の持続を示す間）にＤＴＩを割り込ませると、ＤＴＩとワルファリンを併合して治療している間に静脈性下肢壊疽の生じるケースが報告されている。その内容を出典明示により本明細書の一部とする、Stirling Y.、Warfarin-induced changes in procoagulant and anticoagulant proteins. Blood Coagul Fibrinolysis. １９９５、６：３６１−７３；Smythe MA、Warkentin TE、Stephens JLら、Venous limb gangrene during overlapping therapy with warfarin and a direct thrombin inhibitors for immune heparin-induced thrombocytopenia. Am J Hematol ２００２、７１：５０−５２を参照のこと。

最近になって、アルガトロバンのピボット研究における患者の予後、用量および血小板数の間の関係を予備解析することで、アルガトロバンを用いるＨＩＴ患者にて現存する治療法を精緻化する方法に対する洞察がなされた。

（発明の開示）
本発明は、血小板数が実質的に回復するまで、抗凝血剤を連続的に投与することを含む、抗凝血剤、特にアルガトロバンを投与する、特定の治療プロトコルを提供する。本発明はまた、アルガトロバンのワルファリンなどの経口用抗凝血剤への変更が保証されている場合、その変換方法に適用することもできる。

（発明の詳細な記載）
ＨＩＴおよびその病因の理解における進歩、より安全な治療方法についての現行の推奨事項、およびアルガトロバンのＨＩＴにおけるピボット研究の本発明者らの最近の解析から由来の見識を基礎として、本発明は、アルガトロバン処方情報を修飾し、「特定の」治療方法を記載することに関する。この特定の方法は、血小板数が実質的に回復するまで、アルガトロバン治療を持続することを必要とする。血小板数が１００ｘ１０^９／Ｌより多くまで回復するか、またはその血小板数が基準から５０％低下している患者でヘパリン起因性血小板減少症前の血小板の基準の数に戻るまで、抗凝血作用を続けることの特異性により、連続的な抗凝血作用を確保し、ＨＩＴの重度の凝血能亢進症候群より派生するさらなるプロトロンビン作用およびアルガトロバンを早計に中止する可能性を回避することができる。この特定の治療方法はまた、経口用抗凝血剤が必要とされる場合、アルガトロバンを経口用抗凝血剤（ワルファリンなどのクマリン誘導体）に変更する治療法に適用することもできる。

この特定の治療方法は、経口用抗凝血剤への変更が必要とされる場合であっても、血小板数の実質的な回復がアルガトロバン療法の間に達成されるまで、開始されるべきではない、ものである。加えて、アルガトロバンとワルファリン療法の重複は、ビタミンＫ依存性凝固因子を阻害するのに十分な時間を確保するために、４または５日間持続されるべきである。この特定の方法は、医療関係者が、連続的な抗凝血作用を確保し、基礎ＨＩＴ症候群から派生するプロトロンビン効果を回避するだけでなく、ワルファリン誘発の静脈壊疽の危険性を最小とする、手助けとなるであろう。ＤＴＩ（例えば、アルガトロバン）の早計な中止、ＨＩＴ患者にてクマリン誘導体の早計な開始、および／またはＨＩＴ患者にてアルガトロバンとワルファリン療法の不当な併用期間から派生する副作用の可能性は、この治療法により最小限とされうる。この特定の治療法は、ＨＩＴの患者における予後を改善し、必要とあれば、アルガトロバンからワルファリンへの安全な変更を容易にする。

本明細書で使用される患者の「治療」は、孤立性ヘパリン起因性血小板減少症における血栓症の予防を包含するが、これに限定されるものではない。
本明細書で使用される「孤立性ヘパリン起因性血小板減少症」は、ＨＩＴに関連する血栓症に罹患していないＨＩＴ患者を意味する。
本明細書で使用される「血小板数の実質的な回復」は、血小板数が基準から５０％低下した患者において、血小板数が１００，０００ｘ１０^９／Ｌより多くまで回復するか、またはヘパリン起因性血小板減少症前の血小板の基準の数に戻ることを意味する。

アルガトロバンに加えて、レピルジン（レフルダン）がＨＩＴおよび付随する血栓塞栓症の患者用の承認ＨＩＴ薬である。レフルダンのＰＩのように推奨される投与は、最初、静脈内ボーラス投与であり、つづいて２ないし１０日、臨床的に必要ならば、さらに長い間の持続注入である。レフルダンで経口用抗凝血剤に切り替えるのに使用する方法が次の方法である：
「患者がレフルダン療法の後に経口用抗凝血剤についてクマリン誘導体（ビタミンＫアンタゴニスト）を服用するように計画されているならば、ａＰＴＴが経口用抗凝血剤を開始する前のちょうど１．５倍に達するようにレフルダンの用量を徐々に減少させるべきである。クマリン誘導体は、血小板数が正常化されている場合にのみ、開始されるべきである。意図する維持用量は負荷用量なしで開始されるべきである。クマリンを開始した場合のプロトロンビン作用を回避するために、非経口用抗凝血剤を４ないし５日間持続する（情報としての経口用抗凝血剤パッケージ挿入を参照のこと）。ＩＮＲが所望の標的範囲内で安定しているならば、非経口用抗凝血剤を中止することもできる。」

本発明と関連のある別の抗凝血剤は次のものを包含する：
ロベノックス（エノキサパリン）−これは低分子量のヘパリンであり、ＨＩＴの患者には抗凝血剤として禁忌である；
フラグミン（ダルテパリン）−これは低分子量のヘパリンであり、それ自体、ＨＩＴの患者用の抗凝血剤として禁忌である；
インノヘップ（チンザパリン）−これは低分子量のヘパリンであり、それ自体、ＨＩＴの患者用の抗凝血剤として禁忌である；
アンギオマックス（ビバリルジン）−これはＤＴＩである。ＨＩＴの患者に用いるには情報が限定されている。ＨＩＴに関するＦＤＡの適応症を有しないので、治療法を支持するのに十分な臨床的データがない；
アリクストラ（ホンダパリヌックス）−これはファクターＸａ阻害剤であり、ヘパリン起因性血小板減少症に必要とされない。また、十分な臨床データもない；
レフルダン（レピルジン）−これは特異的なＤＴＩである。酵母細胞より誘導される組換えヒルジンである。適応症および方法は上記を参考のこと；および
ダナパロイド（低分子量ヘパリン）−これはアメリカ市場で製造中止されている。

ＤＴＩであって、現在市場にあるか、または主たる臨床試験にて評価されている、数種の非経口用抗凝血剤（例えば、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジンおよびデシルジン）が存在する。アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジンおよびデシルジンだけがアメリカ市場での販売が承認されており、アルガトロバンおよびレピルジンだけがＨＩＴ患者での使用が承認されている。
本明細書にて使用する「血栓塞栓性合併症」は、肺塞栓症、発作または脳血栓症、深部静脈血栓症（遠位、近位、および両側）、心筋梗塞、動脈閉塞および血栓症を包含するが、限定されるものではない。

血栓症を伴う、または伴わない、アルガトロバンを服用したＨＩＴの患者３０４人の臨床実験にて、活性なＨＩＴの１６５人の患者はアルガトロバン中止の日に利用可能な血小板数のデータを有した。これら患者のうち４１人はアルガトロバン治療を中止した日に血小板数が１００ｘ１０^９／Ｌより多かった。アルガトロバン治療を中止した日に血小板数がより多い群では３１．５％であるのと比較して、血小板数がより少ない群では６１％の患者が死亡、切断または新たな血栓症のいずれかの複合的評価項目を経験した。すなわち、これらのデータは、ＤＴＩの早計な中止はＨＩＴの患者にて弊害をもたらすものであるとの付加的な証拠を提供する。これらのデータは、総合的に、アルガトロバンについての現行のラベリングにて適切に処理されていない、ＨＩＴ患者の治療における重要な安全性の問題を示している。したがって、本発明者らはアルガトロバンを服用しているＨＩＴ患者にて存在する治療法を精緻化するこれらの解決法を提案する。

次に実施例を用いて本願発明を説明するが、かかる実施例は何ら本願発明を制限するものではない：

実施例１
患者のケース（ＰＣ）−アルガトロバン単独療法（ワルファリンに変更されない）
ＰＣは胸痛を訴えて救急科（ＥＤ）に入った高血圧および高脂血症の病歴のある６３歳の男性である。該患者のＥＫＧはリードＩＩ、ＩＩＩおよびａＶＦにて５−６ｍｍのＳＴ下降を示した。該患者を冠状疾患集中治療室に収容し、アスピリン、静脈内ニトログリセリン、メトプロロールおよび静脈内ヘパリンで処理した。収容時の血小板数は２１２ｘ１０^９／Ｌであった。シリアル心筋酵素およびトロポニン濃度は心筋梗塞に対して陰性であった。しかし、胸痛が続いたため、該患者を心臓カテーテル検査を供し、重度３の血管性冠動脈疾患であることが明らかになった。平穏に術後経過した２日後に冠動脈バイパス術を行った。手術から７日後に良い状態で退院し、その血小板数は１３６ｘ１０^９／Ｌであった。１週間後、該患者は、左肢の冷たく痛いむくみの急性発症を訴えてＥＤに戻ってきた。該患者の薬物療法はアスピリン３２５ｍｇを毎日、メトプロロール７５ｍｇを一日２回、NitroDur２０ｍｇを毎日、およびアトルバスタチン２０ｍｇを毎日投与するものであった。身体検査は、中程度の高血圧、および膝から下の青変色を伴う冷たい左肢のむくみを除いて正常であった。加えて、左膝窩パルスはかすかであり、左足関節パルスは明白でなかった。日常検査は血小板数が４１ｘ１０^９／Ｌであることを除いて正常であった。

左大腿動脈図は表面大腿動脈の広汎性アテローム性動脈硬化症および膝窩動脈の閉塞を示した。静脈内ヘパリン投与を開始し、患者を緊急手術用の手術室に送った。大腿膝窩動脈バイパスは人工血管を用いて行われ、動脈血流の下肢への最初の戻りが観察された。しかし、切開部を閉める前に、人工血管が再び閉塞した。人工血管を開け、塞栓摘除カテーテルを用いて探索した。多量の白色がかった粒状物質が見つかり、続いて人工血管の遠位末端より摘出した。パルスが下肢に戻り、切開部を閉めた。その閉鎖が完了するまでに、人工血管は再び閉塞した。血小板減少症の手術の間に血小板に富む「白色凝血塊」が見つかったことで、医者は血栓症を伴うＨＩＴ（ＨＩＴＴ）でないかと警戒した。

ヘパリンを直ちに中止し、その夕方にＤＴＩのアルガトロバン投与（２ｍｃｇ／ｋｇ／分）を開始した（アルガトロバン１日目）。翌日、患者の左下肢は、依然として冷たく、青色でパルスはない状態であった。該患者は別の病院に移され、そこで下肢切断術がなされた。アルガトロバンを１０日間続けた。血小板数は次の連続する血小板数：４日目に６２ｘ１０^９／Ｌ、６日目に７８ｘ１０^９／Ｌ、８日目に１１０ｘ１０^９／Ｌおよび１０日目に１８０ｘ１０^９／Ｌと改善され始めた。該患者は義足について測定され、６ヶ月間、ハードな理学療法を受けた。

実施例２
ＨＩＴのアルガトロバンでの治療およびワルファリンへの変更
３２歳の女性は妊娠第３期の間に妊娠誘発の高血圧および突然の体重増を経験した。妊娠期間が３１週の早産で双子を出産した。出産後、患者は依然として高血圧であった。分娩から７日後に胸痛および息切れを感じた。血圧が１９０／９６ｍｍＨｇで、心拍数が１３５拍動／分で昏睡状態であった。胸部Ｘ−線は中度の肺鬱血を示し、心電図は洞頻脈を示したが、他は正常であった。血小板数は４０６ｘ１０^９／Ｌであった。ヘパリン注入を開始し、患者に肺換気血流スキャンを施し、肺閉塞の診断の可能性が示された。

分娩から１０日後に、患者を左半身不全麻痺についての別の病院に移した。コンピューター処理される断層撮影により非出血性右脳梗塞が確認された。ヘパリン治療の４日目ないし７日目の間、血小板数は、明らかな下降傾向もなく、１６３ｘ１０^９／Ｌと９９ｘ１０^９／Ｌの間を上下した。血小板数は８日目には得られなかった。しかし、ヘパリン治療の９日目には、患者の右肢は鬱血状態となり、血小板数は３４ｘ１０^９／Ｌまで減少した。ＨＩＴが疑われ、ヘパリンは直ちに中断された。患者を手術室に入れ、右の表面および深部動脈をフォーガティバルーン血栓摘出術に付し、典型的な赤色の新鮮な急性血栓を摘出した。血栓症を伴うＨＩＴの臨床的診断は、インビトロ機能試験、セロトニン放出試験（ＳＲＡ）を用いて、患者の９日目の血清中にヘパリン／ＰＦ４抗体を検出することで確認した（３日目には血清から検出できなかった）。

肺塞栓症をさらに治療し、右大腿動脈のさらなる血栓症を予防するのに別の抗凝血剤が必要とされた。トロンビン直接阻害剤であるアルガトロバンを２ｍｃｇ／ｋｇ／分で開始し、患者の基準となる活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）値の１．５ないし３．０倍のａＰＴＴが得られるように漸増した。次のアルガトロバン注入の６日間にわたって、患者の血小板数は急激に回復し、さらなる血栓塞栓的事象または出血性合併症はなかった。

アルガトロバン単独治療から６日が経過し、血小板数が１００ｘ１０^９／Ｌより多くなった後、ワルファリンを付随して開始した。ワルファリンを予想される５ｍｇの日用量で開始した。併用治療の４日目に、アルガトロバン注入を４時間保留して（ＩＮＲに対するアルガトロバンの効果を排除し）、ＩＮＲを再びチェックしてワルファリン単独の治療上のＩＮＲを確保した。ＩＮＲは２．１であった。それは基礎病状に対して治療的であると考えられ、そこでアルガトロバンを中止した。

患者の肺機能は改善を続け、有意な量の運動機能を回復した。該患者は歩行具で移動することができ、２５日目には病院を退院した。退院時の血小板数は４１０ｘ１０^９／Ｌであった。

実施例３
患者のケース−ワルファリン誘発の皮膚壊死および静脈性下肢切断の回避
最近の報告のいくつかは、ＨＩＴ患者をトロンビン直接阻害剤からクマリン誘導体に適切に移行する方法の重要性を明らかにしている。ＨＩＴ患者のほとんど大部分は、初期血栓塞栓性事象のため、ＨＩＴに派生して発生する血栓症のため、または孤立性ＨＩＴ（ＨＩＴの診断で血栓症のない）にて新たな血栓症のハイリスクを予防するために、経口的抗凝血剤での治療を必要とするであろう。

次の患者のケースは、アルガトロバン治療を少なくとも５日間続け、患者の血小板数が１００ｘ１０^９／Ｌより多くまで回復したため、ワルファリンに適切に移行した一例である。加えて、アルガトロバンとワルファリンとの併用療法は少なくとも４−５日間重なった。

急性心筋梗塞の７２歳の女性が入院し、その心筋梗塞のため、組織プラスミノーゲン活性化剤およびヘパリンを服用した。入院時の血小板数は１９０ｘ１０^９／Ｌであった。数日後に人工血管を用いる冠状動脈バイパス術を受け、ヘパリンを周術期を通して持続した。術後に、この患者は心房性細動を起こし、ワルファリンを開始した。術後４日間、該患者は痛みを発症し、左胸および右肢は変色した。血小板数は６０ｘ１０^９／Ｌであり、ＩＮＲは６．１であった。残念にも、胸および肢の病変は急激に悪化し、該患者は最終的に乳腺切除術および膝より下の切断をせまられた。５週間後、該患者は上肢の腫れで再び入院した。再入院時の血小板数は１２６ｘ１０^９／Ｌであった。超音波で腋窩／鎖骨下および大腿静脈血栓症を確認し、そのために再びヘパリン治療を開始した。静脈内ヘパリンの３日後に、血小板数は１２６ｘ１０^９／Ｌから２６ｘ１０^９／Ｌに低下し、血栓症を伴うＨＩＴとの診断がなされた。患者の初期の胸および肢の病変は、各々、ワルファリン誘発の皮膚壊死および静脈性肢壊疽の例であり、それらはＨＩＴの臨床的徴候の可能性がある。患者をアルガトロバン２ｍｃｇ／ｋｇ／分で開始し、ａＰＴＴ値が患者の基準となるａＰＴＴの１．５と３．０倍の間を維持するように用量を漸増した。下大静脈フィルターを設置した。アルガトロバンを１１日間続けた。アルガトロバン治療の６日目に、ワルファリンを５ｍｇの推定日用量で開始した。その時点で、血小板数は１５０ｘ１０^９／Ｌであった。アルガトロバンとワルファリンとの併用治療を、４ないし５日の重なりが推奨されることに従って、４日間続けた。併用治療の５日目に、アルガトロバンを６時間保留し、ワルファリン単独の治療で反映するＩＮＲ値をチェックした。そのＩＮＲは２．９であり、その後、アルガトロバン注入を中止した。

例えば：
Warkentin TE、Elavathil LJ、Hayward CPMら、The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia Ann Intern Med. １９９７、１２７：８０４−８１２；
Smythe MA、Warkentin TE、Stephens JLら、Venous limb gangrene during overlapping therapy with warfarin and a direct thrombin inhibitor for immune heparin-induced thrombocytopenia Am J Hematol ２００２、７１：５０−５２；
Srinivasan AF、Rice L、Bartholomew JRら、Warfarin-induced skin necrosis and venous limb gangrene in the setting of heparin-induced thrombocytopenia Arch Int Med ２００４、１６４：６６−７０
を参照のこと。

これに限定されるものではないが、本願明細書に引用されている特許および特許出願を含め、刊行物はすべて、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
その好ましい実施形態を含め、上記した記載は本発明を十分に開示するものである。本明細書に具体的に開示される実施形態の修飾および改良は添付した特許請求の範囲の範囲内にある。さらなる工夫をすることなく、当業者は、上記した記載を用いて本願発明を最大限利用することができると考える。したがって、本明細書の実施例は単なる例示であって、本願発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈すべきである。排他的権利を請求する発明の実施形態は特許請求の範囲にあるように定められる。

Claims (13)

1. ヘパリン起因性血小板減少症における血栓症の予防または治療を含む、ヘパリン起因性血小板減少症の患者またはその危険のある患者の治療法であって、血栓症を伴う、または伴わないＨＩＴの患者またはその危険のある患者に、該患者における血小板数が実質的に回復するまで抗凝血剤を連続して投与することを含む、方法。
2. 抗凝血剤が、レピルジン、エノキサパリン、ダルテパリン、チンザパリン、ビバリルジンおよびホンダパリヌクスからなる群より選択されるところの、請求項１記載の方法。
3. 抗凝血剤がトロンビン直接阻害剤であるところの、請求項１記載の方法。
4. トロンビン直接阻害剤が、アルガトロバン、ビバリルジン、エフェガトラン、イノガトラン、デシルジンおよびレピルジンからなる群より選択されるところの、請求項３記載の方法。
5. トロンビン直接阻害剤がアルガトロバンまたはレピルジンであるところの、請求項４記載の方法。
6. トロンビン直接阻害剤がアルガトロバンであるところの、請求項５記載の方法。
7. 血栓症を伴う、または伴わないＨＩＴの患者、あるいはその危険のある患者において、トロンビン再生の急激な高まりを防止し、新たな血栓閉塞性合併症を防止する方法であって、血栓症を伴う、または伴わないＨＩＴの患者またはその危険のある患者に、該患者における血小板数が実質的に回復するまで抗凝血剤を連続して投与することを含む、方法。
8. ＨＩＴ治療の必要のある患者において、静脈性下肢壊疽の危険性を低下させる方法であって、血栓症を伴う、または伴わないＨＩＴの患者またはその危険のある患者に、該患者における血小板数が実質的に回復するまで抗凝血剤を連続して投与することを含む、方法。
9. ＨＩＴ治療の必要のある患者において、下肢切断の危険性を低下させる方法であって、血栓症を伴う、または伴わないＨＩＴの患者またはその危険のある患者に、該患者における血小板数が実質的に回復するまで抗凝血剤を連続して投与することを含む、方法。
10. アルガトロバンおよびクマリン誘導体の共投与を含むＨＩＴの治療法であって、アルガトロバン療法とクマリン誘導体療法にて重なる時期があるように、血小板数が実質的に回復するまでアルガトロバンを投与し、つづいてクマリン誘導体を投与することを含む、方法。
11. クマリン誘導体がワルファリンであるところの、請求項９記載の方法。
12. 療法の重なりが４日以上の期間である、請求項１０記載の方法。
13. 重なりが４−５日であるところの、請求項１１記載の方法。