BRPI0714142A2 - derivado de aminoindano ou sal do mesmo - Google Patents

derivado de aminoindano ou sal do mesmo Download PDF

Info

Publication number
BRPI0714142A2
BRPI0714142A2 BRPI0714142-4A BRPI0714142A BRPI0714142A2 BR PI0714142 A2 BRPI0714142 A2 BR PI0714142A2 BR PI0714142 A BRPI0714142 A BR PI0714142A BR PI0714142 A2 BRPI0714142 A2 BR PI0714142A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
amine
compound
lower alkyl
salt
trimethylindan
Prior art date
Application number
BRPI0714142-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Satoshi Hayashibe
Shingo Yamasaki
Kazushi Watanabe
Nobuki Shiraishi
Daisuke Suzuki
Hiroaki Hoshii
Junya Ohmari
Takatoshi Kanayama
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of BRPI0714142A2 publication Critical patent/BRPI0714142A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

DERIVADO DE AMINOINDANO OU SAL DO MESMO. Prorcionado um composto que é um antagonista receptor de NMDA tendo uma margem ampla de segurança, e é útil como um agente para tratamento ou prevenção de mal e Alzheimer, demência cérebro-vascular, mal de Parkinson. Apoplexia isquêmica ou dor. Um novo composto ou um sal do mesmo, que é caracterizado pelo fato que ele tem um grupo amino e R^ 1^(alquila inferior), cicloalquila, alquileno-arila inferior, arila que pode ser substituida, e outros) ou átomos de carbono de indano, ciclopenta[b]tiofeno,ciclopentarb]furano ciclopenta[b]piridina, ou anel ciclopenta[c]pirid ian, ou 2 2,3-dihidro-1-benzofurano,2,3-dihidro-1-benzotiofeno, anel de indolina, e outros, e tem R e R3 (o mesmo ou diferente, cada alquil inferior ou arila) em átomos de carbono além deles, e um antagonista receptor NMDA compreendendo o mesmo como um componente ativo.

Description

"DERIVADO DE AMINOINDANO OU SAL DO MESMO" CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um derivado de aminoindano ou um sal do mesmo que é útil como um medicamento, especialmente, como um antagonista receptor NMDA, e para um antagonista receptor NMDA compreendendo o mesmo como um ingrediente ativo. O derivado de aminoindano ou um sal do mesmo e o antagonista receptor NMDA compreendendo o mesmo como ingrediente ativo, da presente invenção, são úteis para o tratamento ou prevenção do mal de Alzheimer, demência cérebro-vascular, mal de Parkinson, apoplexia isquêmica dor e outros.
FUNDAMENTOS DATÉCNICA
O ácido glutâmico age como um neurotransmissor no sistema nervosa central de seres mamíferos, e controla a atividade dos neurocites ou o liberar dos neurotransmissores através do receptor existente nas sinapses. No momento, o receptor glutamato é classificado em "receptor glutamato ionotropico" e um "receptor glutamato metabotropico" a partir de muitos estudos biológicos e farmacológicos (Hollmann M. e Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31-108). Um receptor (metila-D-aspartato) é um receptor glutamato de ion-canal especificamente sensitivo ao NMDA agonista (Moriyoshi K. et al., Nature, 354 (1991) 31-37; Meguro H. et al., Nature, 357 (1992) 70-74); e isto tem alta permeabilidade de Ca 2+ (iino M. et al., J. Physiol., 424 (1990) 151-165). O receptor NMDA está expresso em um padrão especifico no sistema nervoso central (Ozawa S. et al., Prog. Neurobiol., 54 (1998) 581-618).
A partir de muitos estudos biológicos e farmacológicos, acredita-se que um receptor NMDA pode participar em funções neurológicas de alto desempenho tais como memória e aprendizagem (Morris RG., et al., Nature, 319 (1986) 774-776; Tsien JZ. et al., Cell1 87 (1996) 1327-1338). De outra forma, sugere-se que a hiperatividade ou hipoatividade receptora do NMDA aguda ou crônica pode participar em várias doenças do sistema nervoso, por exemplo, apoplexia isquêmica, dano por hemorragia cerebral, dano por trauma cerebral distúrbios neurodegenerativos (por exemplo mal de Alzheimer, demência cérebro- vascular, mal de Parkinson, mal de Huntington, esclerose lateral amiotrofica), glaucoma, SIDA encefalopatica, dependência, esquizofrenia, depressão, mania, doenças relativas a estresse, epilepsia e dor (Beal MF., FASEB J., 6 (1992) 3338-3344; Heresco-Levy U. e Javitt DC., Euro. Neuropsychopharmacol., 8 (1998) 141-152; Hewitt DJ., Clin. J. Pain, 16 (2000) S73-79). Em conseqüência, fármacos capazes de controlar a atividade de um receptor NMDA poderiam ser extremamente úteis na aplicação clinica.
Como fármacos capazes de controlar a atividade de um receptor NMDA, um grande numero de antagonistas receptores de NMDA não competitivos são relatados, porém muitos deles não têm sido usados em aplicações clinicas devido seus efeitos colaterais com base no efeito do receptor antagonizante NMDA do mesmo, por exemplo aberração mental tal como alucinação ou confusão, e vetigem. Alguns dos já existentes antagonistas receptores de NMDA, por exemplo quetamina e dextrometorfan foram experimentados contra dor em aplicação clinica(Fisher K. et al., J. Pain Symptom Manage., 20 (2000) 358-373),porém a margem de segurança no tratamento com os mesmos é reduzido, e seus usos clínicos é limitado (Eide PK., et al., Pain1 58 (1994) 347-354). Memantina é conhecida como um antagonista receptor de NMDA não competitivo tem comparativamente poucos efeitos colaterais. (Parsons CG., et al., Neuropharmacol., 38 (1999) 735-767); e recentemente, foi relatado que este pode ser eficaz para o mal de Alzheimer (Reisberg B., et al., N. Engl. J. Med., 348 (2003) 1333-1341). Contudo, a margem de segurança do memantina como um medicamento não é ainda satisfatória, e um antagonista receptor NMDA tendo uma ampla margem é desejada (Ditzler K., Arzneimittelforschung, 41 (1991) 773-780; Maier C., et al., Pain, 103 (2003) 277-283; Riederer P, et al., Lancet, 338 (1991) 1022-1023). Espera-se que a criação de tal tipo de antagonista receptor de NMDA tendo uma ampla margem de segurança pode trazer novas utilidades clinicas do antagonista receptor de NMDA.
O Documento de Patente 1 descreve uma composição farmacêutica para prevenção e tratamento de isquêmica cerebral, que compreende um derivado adamantina representado pela seguinte formula geral ou seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável: [Formula 1]
(em que R1 e R2 são os mesmos ou diferentes, e cada um representa hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou algo assim; R3 e R4 são os mesmos ou diferentes, e cada um representa hidrogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou algo assim, e R 5 representa hidrogênio ou um grupo alquila ou linear tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Veja a publicação oficial para outros símbolos na fórmula).
No Documento de Patente 1,a supra mencionada memantina é descrita como Composto de Teste No. 1 (memantina é um composto da formula em que Ri, R2 e R3 são átomos de hidrogênio, e R4 e R5 são metila). Adicionalmente, o Documento de Patente 2 descreve 1-amino-alquilciclohexano
representado pela seguinte fórmula como um antagonista receptor NMDA. [Fórmula 2] rkF^r4
(em que R* é -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9; η + m = O, 1 ou 2; R1 a R9 são cada independentemente selecionado do grupo consistindo de um átomo de hidrogênio e alquila inferior C^6 e pelo menos R11 R4 e R5 são alquila inferior. Veja a publicação oficial para outros símbolos na formula).
Aditivamente, o presente Pedido relata um derivado de amina cíclica representado pela formula geral seguinte, como um antagonista receptor de NMDA no Documento de Patente 3.
(em que A representa uma amina cíclica de 5- a 8-membros opcionalmente tendo uma ligação dupla,e opcionalmente tendo uma estrutura de ponte e opcionalmente tendo um substituinte de R7 a R11 no anel, -NH2, -NH(alquila inferior) ou -N(alquila inferior)2; o anel B representa benzeno, tiofeno, furano pirrola, um cicloalcano de 5- a 7-membros, ou cicloalqueno de 5- a 7-membros; X1 representa uma ligação, um alquileno inferior, ou -L3-D- L4-; e Y1 representa -OH, alquila -O-inferior, -NH2, ou -N3. Veja a publicação oficial para outros símbolos na formula).
Em adição, o Documento de Patente 4,descreve 1-aminoindana representada pela seguinte formula geral como um agente terapêutico para mal de Parkinson e outros.
[Formula 3]
A R /R3
(CH2)1
R
k2
'5
(em que Ri e R2 independentemente representam hidrogênio, hydroxi, alquila, alcoxi, ou análogos; R3 representa hidrogênio, alquila, hidroxi, alcoxi, e outros, R4 e R5 independentemente representam hidrogênio, alquila, arila ou outros; e η representa 0, 1, ou
Documento de Patente 1: JP-A-2821233
Documento de Patente 2: Panfleto de Publicação de Patente Internacional WO 99/01416
Documento de Patente 3: Panfleto de Publicação de Patente Internacional WO 2006/033318
Documento de Patente 4: Panfleto de Publicação de Patente Internacional WO 95/18617
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS ASEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO
Com o aumento dão envelhecimento da população, ocorrência do mal de Alzheimer, da demência cérebro-vascular, apoplexia isquêmica e outros males nos dias atuais e desta forma deseja-se ganhar no campo médico para se criar um antagonista receptor de NMDA, tendo uma ampla margem de segurança, que é eficaz para tratamento ou prevenção tais males como mal de Parkinson, dor, e outros.É um objetivo da presente invenção prover um novo derivado de aminoindano ou um sal do mesmo tendo uma excelente atividade antagonista receptora de NMDA e tendo uma ampla margem de segurança, e é um outro objeto prover um medicamento compreendendo o mesmo.
MEIOS PARA SOLUÇÃO DOS PROBLEMAS
Os presentes inventores descobriram que um novo derivado de aminoindano representado pela seguinte formula geral(l) ou (Ia), ou sal do mesmo, que é caracterizado pelo fato de que tem um grupo amino R1(alquila inferior,cicloalquila, alquileno-arila -inferior, arila, que pode ser substituída e outros) em átomos de carbono de indano, ciclopenta[b]tiofeno, ciclopenta[b]furano, ciclopenta[b]piridina ou anel de ciclopenta[b]piridina, 2,3-dihidro-1-benzofurano, 2,3-dihidro-1-benzotiofeno, anel indolina, ou outros, e tem R2 e R3 (o mesmo ou diferente, cada áquila ou arila inferior) em átomos de carbono além deles em uma excelente atividade antagonista receptora de NMDA em uma ampla margem de segurança, e assim completaram a presente invenção. De modo 2). especifico, a presente invenção refere-se a um derivado de aminoindano representado pela formula (I) ou (Ia), ou um sal do mesmo (doravante este pode ser referido como "o composto" da presente invenção ou o "composto (Ia) da presente invenção)". Adicionalmente,a presente invenção também se refere a um antagonista receptor, de modo especial um agente terapêutico ou um agente de prevenção para o mal de Alzheimer, demência cérebro-vascular, apoplexia isquêmica, dor etc. que compreende o composto (I) ou(la), ou um sal do mesmo da presente invenção como um componente ativo. Aditivamente, o termo "derivado de aminoindano" conforme usado na presente invenção incorpora uma ampla faixa de "análogos aminoindano" tendo anéis outros que um anel indano, tal como anéis ciclopenta[b]tiofeno, ciclopenta[b]furano, ciclopenta[b]piridina e ciclopenta[c]piridina conforme descrito acima, e não são limitativos.
O composto (I) ou (Ia) da presente invenção é distinguido a partir dos compostos conforme descritos nos Documentos de 3 e 4 em que tem um grupo amino, bem como R1 (alquila inferior, alquila, cicloalquila, alquila-arila -inferior arila que pode ser substituída, e outros) outro que um átomo de hidrogênio no anel indano, e outros e tem R2 e R3 (que pode ser o mesmo ou diferente, e cada um representa alquila inferior ou arila) outros que átomos de hidrogênio em uma posição α do mesmo.
[1] Um composto representado pela seguinte formula geral (I) ou um sal do mesmo:
(em que os símbolos na formula (I) têm os seguintes significados respectivamente,): Anel A: um anel hetero de 5- ou 6-membros, ou um anel de benzeno,
R1: alquila inferior, cicloalquila, alquileno-arila -inferior, arila que pode ser substituída, hetero arila que pode ser substituída, ou alquila inferior substituída com um ou mais halogenos
R2 e R3: os mesmos ou diferentes, cada alquila inferior ou arila, R4 e R5: os mesmos ou deferentes, cada átomo de hidrogênio, alquila inferior, alquila -O-inferior, -OH, alquileno-OH -inferior ou alquil alquileno-O- inferior,
R6 a R9: os mesmos ou diferentes, cada átomo de hidrogênio alquila inferior, alquila -O-inferior, um átomo halogeno, alquila inferior substituída com um ou mais halogenos, OH,
[Fórmula 5]
(!)
X: C(R4)(R5)1 O, S, ou N(R12)1 CN1 alquenil inferior ou um grupo heterociclico contendo hidrogênio.,
R101 e R11: os mesmos ou diferentes, cada átomo de hidrogênio ou alquila inferior, e R12: um átomo de hidrogênio ou alquila inferior,
contanto que R2 e R3 possam ser tomados juntos com o carbono adjacente para formar cicloalquila).
[2] Um composto A representado pela seguinte formula geral (Ia) ou um sal do
mesmo:
[Formula 6]
(em que os símbolos na formula (Ia) acima têm os seguintes significados, respectivamente:
R1: alquila inferior, cicloalquila, alquileno-arila -inferior, arila que pode ser substituída, heteroarila que pode ser substituída, ou alquila inferior substituída com um ou mais halogenos,
R2 e R3: os mesmos ou diferentes, cada alquila inferior, ou arila, R4 e R5: os mesmos ou diferentes, cada átomo de hidrogênio, alquila inferior, alquila
-O-inferior, -OH, alquileno-OH -inferior, ou alquileno-O-inferior alquil inferior,
R6 a R9: o mesmo ou diferente, cada átomo de hidrogênio, alquila inferior, alquila - O-inferior, um átomo de halogeno, alquila inferior substituída com um ou mais halogenos, OH, CN, alquenila inferior, ou um grupo heterociclico contendo nitrogênio, R10 e R11: os mesmos ou diferentes, cada átomo de hidrogênio ou alquila inferior,
Contanto que R2 e R3 possam ser tomados juntos com o carbono adjacente para formar cicloalquila)
[3] Um composto ou sal do mesmo conforme descrito em [2], em que R41 R5, R10, e R11 na formula (Ia) acima são cada átomo de hidrogênio. [4] Um composto ou um sal do mesmo conforme descrito em [3], em que R2 e R3 na
fórmula (Ia) acima são os mesmos ou diferentes um do outro, cada são alquila inferior ou cicloalquila formada em combinação com o átomo de carbono adjacente.
[5] Um composto ou um sal do mesmo, conforme descrito em [1], o qual é selecionado de 2,2-dimetil-1 -fenilindano-1 -amina, 1 -(4-fluorofenil)-2,2-dimetilindano-1 -amina, 1 -(2-metoxifenil)-2,2-dimetilindano-1 -amina, 1 -(3-metoxifenil)-2,2-dimetilindano-1 -amina,
(Ia) 1,2,2-trimetilindan-1 -amina, 1,2,2,5-tetrametilindan-1 -amina, 1,2,2,6-tetrametilindan-1 -amina, 4-fluoro-1,2,2-trimetilindan-1 -amina, 5-fluoro-1,2,2-trimetilindan-1 -amina, 7-fluoro-1,2,2- trimetilindan-1 -amina, 5-metoxi-1,2,2-trimetilindan-1 -amina, 6-metoxi-1,2,2-trimetilindan-1 - amina, 6-isopropoxi-1,2,2-trimetilindan-1-amina, 1-etil-2,2-dimetilindano-1-amina, 1- isopropila-2,2-dimetilindano-1 -amina, 1 '-metil-1 ',3'-dihidrospiro[ciclopropan-1,2'-indano]-1 '- amina, 2,4,5,5-tetrametil-5,5-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-4-amina.
[6] Uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou um sal do mesmo conforme descrito em [1] ou [2],
[7] Uma composição farmacêutica conforme descrito em [6], a qual é um antagonista receptor NMDA.
[8] Uma composição farmacêutica conforme descrito [6], a qual é um agente terapêutico para demência.
[9] Um uso de um composto ou um sal do mesmo conforme descrito em [1] ou [2] para preparação de um antagonista receptor de NMDA ou um agente terapêutico para demência.
[10] Um processo para tratamento de demência, caracterizado pelo fato de compreender a administração uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de um sal do mesmo conforme descrito em [1] ou [2]a um paciente.
EFEITOS DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção têm uma atividade antagonista receptora de NMDA e assim é útil para tratamento ou prevenção do mal de Alzheimer,demência cérebro- vascular, mal de Parkinson , apoplexia isquêmica, dor ou outros.
MELHOR MODO PARA EXECUTAR A INVENÇÃO
Em seguida abaixo, a presente invenção é descrita em detalhe.
Exceto se de outra forma especificado, o termo "inferior" conforme usado na definição das formulas na presente especificação significa uma cadeia de carbono linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Em conseqüência,"alquila inferior" é preferivelmente alquila C1^ ie linear ou ramificada, e exemplos dos mesmos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, cec-butil, tert-butila, pentila, isopentila, hexila e isohexila. Dentre estes, os preferido são alquilas tendo de 1 a 4 átomos de carbono, e particularmente preferidos são metila e etila.
Exemplos de "alquileno inferior" incluem metileno, etileno, propileno, butileno e também outros alquilenos inferiores tende de 1 a 3 átomos de carbono. Mais preferidos são metileno e etileno; e particularmente preferido é metileno.
Exemplos dos "átomos de halogeno" incluem um átomo de fluorina, um átomo de clorina, um átomo de bromo e um átomo de iodina. Dentre estes, preferidos são um átomo de fluorina, um átomo de clorina e um átomo de bromo. A "alquila inferior" substituída com um ou mais halogenos " significa qualquer dos átomos de hidrogênio de "alquila inferior" conforme descrito acima que é substituída com um ou mais "átomos de halogeno". Particularmente é CF3.
A "cicloalquila" significa cicloalquila tendo de 3 a 8 átomos de carbono.
O "R2 e R3 são tomados juntos com o átomo de carbono para formar cicloalquila" especificamente significa que ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclohexila são formados como tais. Preferidos são ciclopropila.
Exemplos de "alquenil inferior" incluem vinila, 1- ou 2-propenila, isopropenila, 2- metila-1-propenila, 2-metila-2-propenila, 1-metila-1-propenila, e 1-metila-2-propenila. Preferido é vinila.
Exemplos da "alquinila inferior" preferivelmente incluem etinila, 1-propinila, 2- propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, e 1-metila-2-propinila.
A "arila" significa um grupo de anel hidrocarboneto aromático mono a tri-ciclico tendo de 6a 14 átomos de carbono. Preferivelmente, exemplos dos mesmos incluem fenila, naftila.antrila e fenantrila, e particularmente preferido é fenila.
A "heteroarila" significa um grupo de anel hetero aromático de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 átomos hetero selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Preferivelmente exemplos dos mesmos incluem tienila, furila, pirrolila, tizaolila, piridila e pirimidila, e particularmente preferida é tienila.
Como a "alquileno-arila -inferior" particularmente preferida são benzila e fenetila.
Exemplos do "substituinte" da "arila que pode ser substituída" ou da "heteroarila que pode ser substituída" incluem alquila inferior, alquila -O-inferior, um átomo de halogeno,OH, CN1 CF3, -NH2, -NH(alquila inferior), e -N(alquila inferior)2, porém não limitados ao mesmo.
O "grupo de anel hetero contendo nitrogênio" significa um grupo de anel hetero contendo nitrogênio monocíclico de 3 a 8 membros compreendendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio. Preferido é um grupo de anel hetero saturado monocíclico de 4 a 6-membros e mais preferidos são azetidila, pirrolidila e piperidila.
O "anel hetero de 5- ou 6-membros" significa tiofeno, furano, anéis de piridina e outros. Desta forma, na presente invenção é tomado junto com um anel ciclopentano adjacente para formar anéis 5,6-dihidro-5H-ciclopenta[b]tiofena,5,6-dihidro-5H- ciclopenta[b]furano, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[cJpiridina e outros.
Aditivamente "X" significa átomos hetero tais como O e S, ou NR12, assim como C(R4)(Ra). Aqui, C(R4)(Ra) significa que átomos de carbono têm substituintes de R4 e R5.
Adicionalmente, os compostos da presente invenção incluem misturas de vários isômeros tais como tautomeros e isômeros óticos, assim como isômeros individuais isolados dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem formar sais de adição de ácido. Dependendo to tipo dos substituintes no mesmos, os compostos podem formar sais com bases. De modo especifico, os sais incluem sais de adição ácido com ácidos minerais tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, e ácido fosfórico; sais orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propionico, ácido oxálico, ácido malonico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático,ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfônico e ácido etanossulfonico; ou amino ou ácidos amino acídico tais como ácido aspártico e ácido glutâmico; assim como os sais com uma base inorgânica tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio e alumínio; uma base orgânica como metilamina, etilamina, e etanolamina; ou um ácido amino básico como lísia, omitina e sais de amônio.
Aditivamente, os compostos da presente invenção incluem hidratos, vários solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e substancias polifórmicas cristalinas.
Em adição, naturalmente, os compostos da presente invenção não são limitados àqueles descritos nos Exemplos como descritos abaixo, e incluem todos os compostos da formula geral (I) ou (Ia), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em adição, os compostos da presente invenção incluem pró-farmacos que são metabolizados em organismos vivos para produzir os compostos da fórmula supra (I) ou (Ia), ou compostos a serem convertidos aos seus sais. Exemplos dos grupos para formar pró- farmacos dos compostos da presente invenção, incluem os grupos conforme descritos Prog. Med., 5:2157-2161 (1985), e os grupos conforme descritos em Pharmaceutical Research, Drug Design, Hirokawa Publishing Company (1990), Vol. 7, Molecular Planning, p. 163-198.
[Processo de Produção]
Considerando-se as vantagens das características com base na estrutura básica ou do tipo de substituinte no mesmo, os compostos da presente invenção podem ser preparados por processos de produção conhecidos. Dependendo do tipo de grupo funcional, o grupo funcional nos compostos de partida ou intermediários podem ser modificados em grupo protegido adequado, ou um grupo que pode ser prontamente convertido em um grupo funcional, que pode ser tecnicamente eficaz na preparação dos compostos. Após o processo, os grupos protetivos podem ser opcionalmente removidos e um composto pretendido pode ser assim obtido, se necessário. Exemplos do grupo funcional incluem um grupo hidroxila e um grupo carboxila. Exemplos de seus grupos protetivos incluem os grupos protetivos descritos em in Greene & Wuts' "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed. Dependendo da condição de reação, estes podem ser usados adequadamente.
Processos de produção típicos para os compostos(l) da presente invenção estão descritos abaixo, porém não sem dizer que os compostos (Ia) da presente invenção podem também ser preparados pelos processos. (Processo de Produção) O composto (Ib) da presente invenção pode ser preparado pelo processo representado pelo Esquema 1. Que é, indanona (1), e um reagente Grignard ou um reagente de lítio orgânico (2) podem ser reagido em um solvente inerte tal como tetrahidrofurano (doravante referido como THF1 éter dietil e diclorometano, a partir de sob resfriamento à temperatura ambiente e se desejado, sob aquecimento para produzir um álcool(3). Em seguida (3) pode ser adicionalmente reagido com um agente azidizante tal com ázido de sódio e ázido de trimetilsilila, em um solvente tal como clorofórmio, 1,2- dicloroetano, e tolueno na presença de um ácido tal com ácido trifluoracético, ácido sulfúrico, e ácido sulfônico metano, de sub-resfriamento à temperatura ambiente, e se desejado, sob aquecimento para dar um ázido(4). Adicionalmente, (4) pode ser submetido à redução de hidrogênio catalítico, sob uma atmosfera de hidrogênio a partir de uma pressão normal para sob uma condição pressurizado, em solvente inerte tal como etanol, acetato de etila, THF e ácido acético, usando um catalisador tal como paládio-carbono, níquel Raney, e óxido de platina, a partir de uma temperatura ambiente para sub condição de aquecimento, ou submetido à redução de hidreto em um solvente tal como THFA e éter dietil, a partir de sub resfriamento sob aquecimento, usando-se um agente redutor hidreto de alumínio de lítio, e (4) pode ser adicionalmente com um reagente fosfina tal como trifenilfosfina e fosfina tributila, em um solvente tal como THF, metanol, tolueno, água, ou solvente misturado do mesmo, de uma temperatura para um sub aquecimento de modo a preparar um composto (Ib) em que o composto(l) da presente invenção, ambas de R10 e R11 são todas átomos de hidrogênio. Aditivamente, (Ib) pode ser reagido com aldeído na presença de paládio- carbono, um catalisador carbono ródio, ou outro em um solvente tal como etanol e THF, sob uma atmosfera de hidrogênio, de uma temperatura ambiente para uma sub aquecimento para preparar um composto (Ic) em que o composto (I) da presente invenção, pelo menos um de R10 e R11 é grupo alquila inferior. Em adição, o composto (I) da presente invenção está representado por indistintamente a formula geral (Ib) ou (Ic).
[Formula 7] R9 o M"R1
ί^ —
R6
( 1 )
R9H2N R1
Reduction^ RVÃyV^R2
R R^
(Ib) (Ic)
Esquema 1
(em que A, X, R1 a R31 e R6 a R9 cada têm os mesmos significados conforme descrito acima. AdicionaImentelR12 representa um grupo alquila inferior ou hidrogênio, R13 representa —CH2-R12OU átomo de hidrogênio, e M representa metais álcali tais como lítio e hálidos)
Os compostos (I) da presente invenção podem ser submetidos à reação para modificação de grupo conhecido para qualquer um versado na técnica para dar um composto tendo um substituinte desejado. Reações típicas para tal estão descritas abaixo.
Dentre os compostos (I) da presente invenção, um composto em que qualquer um de R6 a R9 é um grupo ciano pode ser preparado processando o composto correspondente onde R6 a R9 são grupos bromo Zn(CN)2 na presença de um catalisador tal como Pd(PPh3)4 em um solvente tal como DMF e N-metilpiperidona sob aquecimento.
Dentre os compostos (1) da presente invenção no caso onde X é C(R4)(R5)1 um composto em que qualquer um de R3 a R6 é um grupo arila que pode ser substituído, grupo alquenila inferior, ou um grupo alquinil inferior pode ser preparado pela reação do correspondente composto onde qualquer de R3 a R6 é um grupo bromo ou um grupo iodo, com um ácido arilboronico, um ácido alquenilboronico, ácido alquenilboronico, um ácido alquinilboroico ou um ester boronato do mesmo na presença de um catalisador tal como Pd(PPh3)4, PdCI2(dppf), ou Pd2(dba)3 estendido com uma base tal como K2CO2, Na2CO2, KOH, CsF1 e NaOEt, em um solvente tal como DMF, N-metilpiperidona, DME, e tolueno, ou um solvente do mesmo misturado com água, sob aquecimento (Reação de Suzuki)
Adicionalmente, a desproteção pode ser atingida em um solvente adequado na presença de uma base adequada. Exemplos específicos da base incluem NaOH, KOH, NaOMe, e NaOEt. Exemplos específicos do solvente incluem éteres tais como THF, dioxano, e diglima; álcoois tais como MeOH, EtOH, e i-PrOH; MeCN, água; ou um solvente misturado.
Dependendo do tipo de substrato de reação e da condição de reação, o solvente
R HO R1
R' R
R N
NaN.
3 R'
acid
R7
R3
( 3 )
R12-CHO
■»12
R
R' ( R13 N R1
( 4 ) pode se adequadamente selecionado. Atemperatura de reação pode variar dependendo do tipo de composto de partido e da condição de reação, geralmente cobrindo do resfriamento para o sub refluxo, preferivelmente de cerca de O0C a cerca de 100°C.
Em adição, a desproteção pode ser atingida na presença de um catalisador metálico tal como Pd-C1 Pd(OH)2, e PtO2 em solvente adequado sob uma atmosfera de hidrogênio, porém podem ser atingidos na presença de um ácido Lewis adequado em um solvente adequado. Exemplos de ácido Lewis são BCI3i BBr3, e AICI3i e exemplos dos solventes são éteres tais como THF1 dioxana; ésteres tais como acetato de etila; álcoois tais como MeOH1 EtOH; MeCN; e uma mistura dos mesmos. Dependendo do tipo de substrato de reação e da condição de reação, solvente pode ser adequadamente selecionado. A temperatura de reação pode variar dependendo do tipo de composto de partida e a condição de reação, geralmente cobrindo do resfriamento a sub refluxo, preferivelmente de cerca de - 80°C a cerca de 30°C.
Assim preparado, os compostos (I) da presente invenção pode ser isolado como compostos livres ou como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Um sal dos compostos (I) da presente invenção pode ser preparado pelo processamento dos compostos (I) da presente invenção que estão na forma de bases livres para reações ordinárias para sal de formação.
Os compostos (I) da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável pode ser isolado e purificado com seus hidratos, solvatos o substancias polimórficas cristalinas. A isolação e purificação pode ser atingida através de tratamento químico ordinário, concentração evaporação, cristalização, filtração, recristalização e, vários tipos de cromatografia.
Vários isômeros podem ser isolados pela seleção de adequados compostos de partida, ou por separá-los com base nas diferenças entre os isômeros nas propriedades químicas ou físicas dos mesmos. Por exemplo, isômeros óticos podem ser conduzidos a isômeros estereoquimicamente puros pela seleção de adequados compostos de partida ou por resolução racêmica de compostos racêmicos(por exemplo, conduzi-los a sais diastereomeros com ácido ativo oticamente ordinário para resolução ótica)
2,2-Dimetil-1-fenilindano-1-amina, 1-(4-fluorofenil-2,2-dimetilindano-1-amina, 1-(2- metoxifenil)-2,2-dimetilindano-1-amina, 1-(3-metoxi fenila)-2,2-dimetilindano-1-amina 1,2,2- trimetilindan-1-amina, 1,2,2,5-tetrametilindan-1-amina, 1,2,2,6-tetrametilindan-1-amina, 4- fluoro-1,2,2-trimetilindan-l -amina, 5-fluoro-1,2,2-trimetilindan-1 -amina, 7-fluoro-1,2,2- trimetilindan-1-amina, 5-metoxi-1,2,2-trimetilindan-l-amina, 6-metoxi-1,2,2-trimetilindan-1- amina, 6-isopropoxi-1,2,2-trimethilindan-1-amina, 1-etil-2,2-dimetilindano-1 -amina, 1-iso propila-2,2-dimetilindano-1 -amina, 1 '-metil-1 ',3'-dihidrospiro[cilopropan-1,2'-indano]-1 '-amina, 2,4,5,5-tetrametil-5,5-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-4-amina do composto da presente invenção ou um sal do mesmo pode ser submetido à resolução ótica para seu (R)-isômeros e (S)-isômeros pelo acima descrito processo.
A atividade antagonista receptor NMDA dos compostos da presente invenção foi confirmada pelos seguintes processos de teste.
1. MK-801 teste de ligação:
1) Preparação de Espécies de Meninges de Rato:
O cérebro inteiro foi retirado de ratos SD de 30 10-semanas (Nippon SLC), e o cerebelo foi removido deles. Uma solução de sucrose d32 foi adicionado à parte contendo o cérebro, cortado em um misturador e homogeneizado com um homogeneizador Teflon™ (marca registrada). Este foi centrifugado a 2800 rpm e 4°C por 15 minutos, e o sobrenadante resultante foi novamente centrifugado a 15000 g e 4°C por 20 minutos. As pelotas foram suspensas em 50 mM Tris-HCL (pH 7.5) contendo 0.08% Triton X-100, e mantidas estaticamente em gelo por 30 minutos, então centrifugados a 15000 g e 4°C por minutos. As pelotas foram suspensas em 50 mM Tris-HCI (pH 7.5) adicionados ao mesmo, e centrifugada a 15000 g e 4°C por 20 minutos. 50 mM Tris-HCI (pH 7.5) foi novamente adicionados às pelotas, e centrifugados da mesma maneira como antes. As pelotas foram suspensas em 20 ml de 0 mM Tris-HCI (pH 7.5) adicionados ao mesmo, e homogeneizado com o homogeneizador Teflon™ (marca registrada). A espécie de membrana foi dividida em pequenos tubos e armazenados em um congelador profundo(- 80°C). Antes do uso, esta foi lavada duas vezes com 5 mM Tris-HCI (pH 7.5) de cinco vezes aquele da espécie de membrana. Sua concentração foi controlada a 1 mg proteína/ml com mM Tris-HCI (pH 7.5) adicionada a este, e este foi usada por ensaio.
2) [3H] MK-801 Ensaio de ligação:
50 μΙ da espécie de membrana (1 mg proteína/ ml) foi adicionada a uma solução de um composto de teste dissolvido em 1 μΙ de DMSO. Em seguida, 50 μΙ de uma solução Iigante (600 nM glutamato, 600 nM glicina, 8 nM [3 H] MK-801 (Perkin-EImer) foi adicionado a ele e bem agitado, e reagido à temperatura ambiente por 45 minutos. Usando Uni Filter Plate GF/B 96 (Perkin-EImer) previamente revestido com 0.2% poletilenoimina, a espécie de membrana foi coletada, e o filtro foi bem lavado com 5 mM Tris-HCI (pH 7.5). 30 μΙ de Microscinti 20 (Perkin-EImer) foi adicionado ao filtro e a radioatividade capturada pelo filtro foi determinada por um contador de escintilação de microplaca (TopCount™' por Beckman). Com base na inibição MK-801 (final 1 μΜ), 100%, de um recipiente de controle de DMSO isolado, a concentração do composto para inibição de 50%, IC50foi computado. Aafinidade de ligação [3 H]MK-801 para a espécie de membrana de rato foi obtida para ser Kd = 1.6 nM através de analise Scatchard. O valor Ki do composto foi computado de acordo com a equação de calculo: Ki = IC50/(1 + concentração radioligante (4 nM) em ensaio)/Kd valor(1.6 nM)). Como um resultado, os compostos da presente invenção exibiram boa afinidade receptora de NMDA. Os valores Ki da afinidade receptora de NMDA de alguns compostos típicos da presente invenção são mostrados na Tabela abaixo.
[Tabela 1]
Composto da presente invenção Ki (μΜ) Composto da presente invenção Ki (μΜ) Exemplo 2 0.4 Exemplo 38 0.3 Exemplo 10 0.4 Exemplo 41 0.8 Exemplo 17 0.8 Exemplo 42 0.3 Exemplo 18 0.3 Exemplo 43 0.3 Exemplo 21 0.1 Exemplo 44 0.6 Exemplo 23 0.9 Exemplo 48 0.6 Exemplo 36 0.4 Exemplo 59 0.9 Exemplo 37 0.1 Exemplo 61 0.5
2. Teste de Determinação de Concentração de Cálcio Intracelular por FLIPR (Leitor
de Placa de Imagem Fluorométrica):
1) Preparação de Neurocites de Rato de Primeira Geração
Anestesiados com éter, ratos Wistar Nippon SLC) de gestação de 19 dias foram deixados morrer por perda de sangue por incisão peitoral. O abdômen foi aberto, e o útero foi retirado, e o feto foi retirado do mesmo. O cérebro foi totalmente tirado, em seguida o hemi-cérebro foi isolado em um meio Neurobasal (Glu, Asp-free) (Gibco), e a meninge foi removida. O hemi-cérebro foi recuperado por centrifugação, e suspenso em uma solução de dispersão de célula (0.36 mg/ml papaína, 150 U/ml DNase 1, 0.02% monohidrato de monohidrocloreto de L-cisteina, 0.02% de albumina de soro bovino, 0.5% glicose, Ca2+, Mg2+-Iivre PBS), e processada a 37°C por 15 minutos. Esta foi centrifugada a 400 g por 5 minutos e o sobrenadante foi removido por sucção. Esta foi suspensa em um meio de cultura neurocitica(Sumitomo Bakelite), e as massas de células foram removidas por filtração. O numero de células vivas foi contada, e 100,000 células/recipiente foram encubadas 96-placa recipiente (Biocoat PDL96W negro/claro, pela Nippon Becton Dickinson) (a 37°C em 5% de CO2).
2) Determinação de Concentração de Cálcio Intracelular por FLIPR (Leitor de Placa de Imagem Fluorométrica):
A cultura de neurocites de ratos de primeira geração (DIV7-9) foi removida por sucção, e as células foram lavadas uma vez com um tamponador de ensaio 100 μΙ (Hank's Balanced Salt Solution (Ca2+, Mg 2+-livre), 20 mM Hepes-NaOH (pH 7.4), 1 mM CaCI2). 100 μΙ do tamponador de ensaio contendo Fluo3 (Dojin Chemical) foi adicionado ao mesmo, e incubado por 1 hora (37°C, 5% CO 2). As células foram lavadas três vezes com 100 μΙ do tamponador, e em seguida uma solução de composto de teste dissolvida em 1 μΙ de DMSO, e 100 μΙ do tamponador de ensaio contendo 2.5 μΜ (concentração final) de tetrodotoxina foram adicionados a ele e incubado por for 30 minutos (37°C, 5% CO 2). A intensidade fluorescente foi medida em intervalos de segundos. Dez segundos após a medição começar, 50 μΙ de uma solução ligante(Hank's Balanced Salt Solution (Ca 2+1 Mg 2+-livre), 20 mM Hepes-NaOH (pH 7.4), 1 mM CaCI2, 9 μΜ NMDA, 30 μΜ glicina) contendo a solução de composto de teste dissolvida em 0.5 μΙ de DMSO foi adicionada a ele, e a intensidade fluorescente do sistema foi medido por 120 segundos a partir do inicio da medição. Os dados medidos por 120 segundos (60 vezes no total) foram medidos. Com base na inibição de 10 μΜ MK-801 com um recipiente de controle de DMSO isolado de 100%, a concentração do composto para inibição de 50%, IC50, foi computado.
Como um resultado, os compostos da presente invenção exibiram bom efeito antagonizante de receptor de NMDA.
A composição farmacêutica que contém, como um componente ativo do mesmo, um ou mais dos compostos da presente invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados, em conjugação com condutores e veículos para aplicações farmacêuticas ordinárias e outros aditivos, como tabletes, pós, grãos infinitesimais, grânulos, cápsulas, pílulas, líquidos, injeções, supositórios, ungüentos e fomentações e é administrado oralmente ou parenteralmente.
A dose clinica para o ser humano do composto da presente invenção pode ser adequadamente determinada, dependendo do sintoma, do peso corporal, da idade e do sexo do paciente para o qual o composto se aplica. Pode ser comumente de 0.1 a 500 mg/adulto/dia por administração oral, e de 0.01 a 100 mg/adulto/dia para administração não oral, e isto pode ser administrada toda de uma vez ou em diversas vezes. A dose pode variar debaixo de várias condições, e conforme o caso, pode ser menor que a faixa de dose acima mencionada.
A composição sólida para administração oral do da presente invenção pode ser em tabletes pós, grânulos o outros. Na composição sólida, uma ou mais substancias ativas podem ser misturadas com pelo menos um diluente inerte, tal como lactose, manitol, glicose, hidroxipropila, celulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona, e aluminato metasilicato de magnésio. De acordo com um processo rotineiro, composição pode conter qualquer outro aditivo que o tipo diluente inerte, por exemplo, um lubrificante como estearato de magnésio, um desintegrador tal como glicolato de celulose de cálcio, um estabilizador tal como lactose, um solubilizador, e um adjuvante solubilizante tal como ácido glutâmico e ácido aspártico. Os tabletes e pílulas podem ser revestidas com um açúcar ou com uma película de revestimento gástrico ou de revestimento entérico.
A composição liquida pra administração inclui emulsões farmaceutícamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes, e elixires, e contêm diluentes inertes ordinários tais como água purificada e álcool etílico. A composição pode conter qualquer outro aditivo que o diluente inerte, por exemplo, agentes auxiliares tais como solubilizador, um promoter de dissolução, um agente umectante, um agente de suspensão, bem como um adoçante, um flavorizante, uma fragrância e um preservativo. A injeção para administração não oral inclui soluções aquosas esterilizadas ou não aquosas, suspensões e emulsões.O diluente para a solução não aquosa e suspensão incluem, por exemplo, água destilada para injeção e soro fisiológico.O diluente para a solução não aquosa e suspensão inclui, por exemplo, propileno glicon, polietilenoglicol, óleo vegetal tal como azeite de oliveira,álcoois tais como álcool etílico,Polysorbate 80 (nome de registro).
A composição pode adicionalmente conter qualquer outro aditivo tal como um isotonizador, um preservativo, um agente umectante, um emulsificador, um dispersante, um estabilizador, um solubilizador e um promotor de dissolução. Estes podem ser esterilizados por filtração através de filtro de captação de bactéria por adição de um germicida, ou através de irradiação com luz. Conforme possa ser o caso uma composição sólida livre de germe pode ser dissolvida em água livre de germe ou solvente livre de germe para injeção para dar a composição liquida pretendida antes do uso.
EXEMPLOS
Aqui abaixo, os compostos da presente invenção estão descritos com referencia aos seguintes Exemplos. Os compostos de partida para os compostos da presente invenção incluem novos compostos, e assim seus exemplos de produção são ilustrados como Exemplos de Referencia
Exemplo de Referência 1
A uma solução de 3-hidroximetilindan-1-ona (1.23 g) e iodeto de metila(4.31 g) em THF (20 ml) foi adicionado 55% hidreto de sódio oleoso (1.33 g) sob resfriamento a gelo, seguido por agitação à mesma temperatura por 1 hora. Ao liquido de reação foi adicionado uma solução de cloreto de amônia aquosa saturada, seguida por extração com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, e em seguida secada por sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; n-hexano:acetato de etila=10:1) para se obter um composto do Exemplo de Referencia 1 como uma substancia oleosa.
Exemplo de Referência 2
A uma solução de t-BuOK (3.0 g) em THF (7 ml) foi adicionado uma solução de metil 3-oxoindano-1-carboxilato (1.0 g) em THF (2 ml) a —20°C, seguido por agitação à mesma temperatura por 30 minutos. A isto foi adicionado iodeto de metila(4.5 g), seguido por agitação por 30 minutos enquanto aquecendo à temperatura ambiente. O liquido de reação foi resfriado a gelo, e partido entre ácido hidroclórico 1 N e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida por sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter um composto do Exemplo de Referencia 2 (1.2 g) como uma substancia oleosa.
Exemplo de Referência 3
A uma solução do composto do Exemplo de Referencia 2 (3.2 g) em DMSO (20 ml)foi adicionado LiCI (1.2 g), seguido por agitação a 200°C por 2 horas. Após resfriar a reação, ela foi partida entre ácido hidroclórico 1 N acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada. Ela foi secada por sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; n-hexano:acetato de etila=4:1) para se obter um composto do Exemplo de Referencia 3 (1.9 g) como uma substancia oleosa.
Exemplo de Referência 4
A uma solução do composto Exemplo de Referencia 2 (2.6 g) em metanol (30 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (2.1 g) sob resfriamento a gelo, seguido por aquecimento sob refluxo durante 30 minutos.O liquido da reação foi resfriado, seguido por adição de uma solução de coreto de amônia aquosa e extração com acetato de etila. Em seguida, ela foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e saturada com salmoura, e em seguida secada por sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter um composto do Exemplo de Referencia 4 (2.0 g) como uma substancia oleosa.
Exemplo de Referência 5
Um composto do Exemplo de Referencia 5 foi preparado a partir do composto do Exemplo de Referencia 4 da mesma maneira como no Exemplo de Referencia 1.
Exemplo de Referência 6
A uma solução do composto do Exemplo de Referencia 5 (0.99 g) em metanol (8 ml) foi adicionado 10 M de solução de hidróxido de sódio aquoso(8 ml), seguido por agitação a 60°C por 12 horas. O metanol foi evaporado sob pressão reduzida, em seguida resfriada a gelo, seguida por adição de ácido hidroclórico para neutralização e ulterior agitação à temperatura ambiente por 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração, e secado sob pressão reduzida para se obter um composto do Exemplo de Referencia 6 (0.94 g) como uma substancia amorfa sem cor.
Exemplo de Referência 7
A uma solução do composto do Exemplo de Referencia 6 (0.94 g) e cloreto de amônia (0.64 g), 1-hidroxibenzotriazola(0.54 g) em DMF (10 ml) foi adicionado hidrocloreto N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (1.2 g), seguido por agitação à temperatura ambiente por 3 dias. A esta foi adicionada uma solução de amônia aquosa, seguida por agitação por mais um dia, e então o precipitado foi coletado por filtração, e secado sob pressão reduzida pra se obter um composto do Exemplo de Referencia 7(0.62 g) como um cristal se cor.
Exemplo de Referência 8
O presente composto foi preparado de 4-metilindan-1-ona da mesma maneira como no Exemplo de Referencia 2.
Exemplo de Referencia 9
O presente composto foi preparado de 4-trifluorometilindan-1-ona da mesma maneira como no Exemplo de Referencia 2.
Exemplo de Referência 10
O presente composto foi preparado de 5-trifluorometilindan-1-ona da mesma maneira como no Exemplo de Referencia 2.
Exemplo de Referência 11
Para ácido propionico 3-(3-trifluorometilfenil) foi adicionado ácido trifluorometanosulfonico à temperatura ambiente, seguido por agitação a 60°C por 3 horas. O liquido de reação foi posto em água fria, seguido por extração com um solvente misturado de acetato de etila e THF. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada por sulfato de sódio anidro, e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi
Purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica(eluente; n-hexano:acetato de etila=9:1 a 5:1) para se obter 5-trifluorometilindano (2.2 g) e um composto do Exemplo de Referencia 11 (0.70 g) como sólidos sem cor, respectivamente
Exemplo de Referência 12
O presente composto foi preparado do composto do Exemplo de Referencia 11 da mesma maneira como Exemplo de Referencia 2.
Exemplo de Referência 13
A uma solução de 7-bromo-4-fluoro-2,2-dimetilindano-1-ona(3.7 g) em tolueno (30 ml) foram adicionados tributila(vinila) estanho (7.0 g), tris(dibenzilidanoacetona)dipaladio (0.40 g), e um solução de 0.49 M de (2.7 ml) de tri(t-butil)fosfina em n-hexano, a seguir-se por agitação a 70°C por 12 horas. O liquido de reação foi resfriado, e uma solução de fluoreto de potássio aquoso saturado foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação a temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, os materiais insolúveis foram removidos por filtração por Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila, lavado com salmoura saturada, e então secada por sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; n-hexano:acetato de etila=10:1) para se obter um composto do Exemplo de Referencia 13 (1.7 g) como uma substancia oleosa.
Exemplo de Referência 14
A uma solução de 2-bromo-5-fluorobenzaldeido (1.5 g),ácido malonico(1.5 g), e piperidina (0.07 ml) em piridina (10 ml) foi aquecida por 1 dia sob refluxo. O liquido da reação foi concentrado sob pressão reduzida ácido hidroclórico 1 N foi então adicionado ao mesmo para neutralização e os precipitados cristalizados foram coletados por filtração. Esta foi dissolvida metanol (10 ml), e 5% de um catalisador de carbono de ródio (150 mg)foi adicionado ao mesmo seguido por agitação a temperatura ambiente por 12 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm). Os materiais insolúveis foram removidos por filtração através de Celite, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente,clorofórmio:metanol=10:1) para obter um composto do Exemplo de Referencia 14 (0.50 g) como um sólido sem cor.
Exemplo de Referência 15 O presente composto foi preparado do composto do Exemplo de Referencia 14 da
mesma maneira como no Exemplo de Referencia 11.
Exemplo de Referência 16
O presente composto foi preparado do composto o Exemplo de Referencia 15 da mesma maneira como no Exemplo de Referencia 1. Exemplo de Referência 17
O presente composto foi preparado de ácido propionico 3-(3-bromo-5-metoxi)fenil) da mesma maneira como no Exemplo de Referencia 11.
Exemplo de Referência 18
O presente composto foi preparado do composto do Exemplo de Referencia 1i da mesma maneira como no Exemplo de Referencia 2.
Exemplos de Referencia de 19 a 25
O presente composto foi preparado de cada das indanonas correspondentes e um reagente Grignard da mesma maneira como Exemplo de Referencia 28.
Exemplo de Referência 26 O presente composto foi preparado de 1-bromo-2-fluorobenzeno e da indanona
correspondente da mesma maneira como no Exemplo de Referencia 29.
Exemplo de Referência 27
O presente composto foi preparado de cada das correspondentes indanonas e um reagente Grignard da mesma maneira como Exemplo de Referencia 28. Exemplo de Referência 28
A uma solução de 2,2-dimetilindano-1-ona(0.63 g) em THF foi adicionado solução de brometo de magnésio (4-fluorofenil) em THF (7.8 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitação à mesma temperatura por 2 horas. Ao liquido de reação foi adicionado solução de cloreto de amônio de aquoso saturado, seguido por extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. Ela foi secada por sulfato de magnésio anidro , o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente n-hexano:acetato de etila=30:1) para se obter um composto do Exemplo de Referencia 28 (0.99 g) como uma substancia oleosa.
Exemplo de Referência 29
A uma solução de 2-bromoanisola(1.4 g) em éter (10 ml) foi adicionado uma solução de 1.6 M (4.6 ml) de n-butila lítio em n-hexano a —78°C, seguido por agitação à mesma temperatura por 1 hora. Á esta foi adicionado 2,2-dimetilindano-1-ona (0.60 g), seguido por adicional agitação à mesma temperatura por 1 hora. Uma solução de cloreto de amônio saturado foi adicionado ao mesmo, seguido por extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada por sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Os resíduos foram purificados por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; n-hexano:acetato de etila=30:1) para se obter um composto do Exemplo de Referencia 29 (0.62 g) como uma substancia oleosa.
Exemplo de Referência 30
O presente composto foi preparado de cada uma das correspondentes indanonas e um reagente Grignard da mesma maneira como Exemplo de Referencia 28. Exemplos de Referencias 31 e 32
O presente composto foi preparado de cada das correspondentes indanonas da mesma maneira como no Exemplo de Referencia 29.
Exemplos de Referência 33 a 41
O presente composto foi preparado com cada indanona correspondente da mesma maneira como no Exemplo de Referencia 42.
Exemplo de Referência 42
A uma solução de 2,2,6-trimetilindan-1-ona (1.8 g) em THF (35 ml) foi adicionado solução de 4 M (15 ml) de brometo de magnésio de metila em THF/tolueno (25:75), e aquecido à temperatura ambiente seguido por agitação por 2 horas. Após o completar da reação, uma solução de cloreto de amônia aquosa saturada foi adicionada ao mesmo sob resfriamento a gelo, seguido por agitação e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida secada por sulfato de sódio anidro, o solvente foi evaporado sob pressão reduzido. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; n-hexano:acetato de etila=10:1) para se obter um composto do Exemplo de Referencia 42 (1.9 g) como uma substancia oleosa.
Exemplo de Referência 43
A uma solução de 6-metoxi-2,2-dimetilindano-1-ona 2.2 g) em THF (40 ml) foi adicionado uma solução de 1.4 M (17 ml) de brometo de metil de magnésio em THF/tolueno (25:75) sob resfriamento a gelo, e aquecido a temperatura ambiente seguido por agitação por 2 horas. Apos o completar da reação, uma solução de cloreto de amônia aquosa saturada foi adicionada à mesma sob resfriamento a gelo, seguido por agitação e extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada, com salmoura saturada, e então secada por sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; n-hexano:acetato de etila=10:1) para se obter um composto do Exemplo de Referencia do Exemplo 43 (2.3 g) como uma substancia oleosa. Exemplo de Referência 44
A uma solução de 6-fluoro-2,2-dimetilindano-1-ona (0.47 g) em THF (9 ml) foi adicionado uma solução de 0.96 M (5.5 ml) de brometo de magnésio de metila em THF sob resfriamento gelo, seguido de aquecimento a temperatura ambiente e agitação por 2 horas. Após o completar da reação, uma solução de cloreto de amônia aquosa saturada foi adicionada ao mesmo sob resfriamento a gelo, seguido por agitação e extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada,e em seguida secada por sulfato de magnésio anidro , e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; n-hexano:acetato de etila=10:1) para se obter um composto do Exemplo de Referencia 44(0.45 g) como uma substancia oleosa.
Exemplo de Referência 45
A uma solução de 6-bromo-2,2-dimetilindano-1-ona(3.8 g) em THF (60 ml) foi adicionado uma solução de 1.4 M (17 ml) de brometo de magnésio de metila em THF/tolueno (25:75) sob resfriamento a gelo seguido por aquecimento à temperatura ambiente e agitação por 2 horas. Após o completar da reação, uma solução de cloreto de amônia aquosa saturada foi adicionada ao mesmo sob resfriamento a gelo seguido por agitação e extração com acetato de etila.A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida secada por sulfato de magnésio anidro, e solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; n-hexano:acetato de etila=5:1) para se obter um composto do Exemplo de Referência 45(3.8 g) com uma substância oleosa.
Exemplo de Referência 46
A uma solução de 2,2-dimetil-6-trifluorometilindan-1-ona (1.7 g) em THF (15 ml) foi adicionada uma solução de 1.4 M (10 ml) de brometo de magnésio de metila em THF/tolueno (25:75) sob resfriamento gelo, seguido por aquecimento a temperatura ambiente por 1 hora. Após o completar da reação, uma solução de cloreto de amônia aquosa saturada foi adicionada à mesma sob resfriamento a gelo, seguido por agitação e extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e então secada por sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; n- hexano:acetato de etila=6:1) para se obter um composto do Exemplo de Referencia 46(1.7 g) como uma substancia oleosa.
Exemplo de Referencia de 47 a 54
O presente composto foi preparado da indanona correspondente da mesma maneira como no Exemplo de Referencia 42.
Exemplo de Referência 55
A uma solução de 2,2-dimetilindano-1-ona(2.0 g) e trimetil(trifluorometil)silano (2.7 g) em THF (20 ml) foi adicionado um solução de 1 M (12 ml) de fluoreto de tributil amônia em THF sob resfriamento a gelo, seguido por lento aquecimento à temperatura ambiente e agitação por 5 horas. Acido hidroclórico foi adicionado ao mesmo seguido por extração com éter dietil, lavando-se com solução de cloreto de amônia aquosa saturada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; n-hexano:acetato de etila=10:1) para se obter um composto do Exemplo de Referencia 55 (2.9 g) como uma substancia oleosa.
Exemplo de Referência 56
A uma solução de 2,2-dimetilindano-1-ona (2.0 g) em THF (20 ml) foi adicionada uma solução 0.5 M de etilitio em benzeno/ciclohexano (9:1) (37 ml) a -78°C, seguido por agitação à mesma temperatura por 2 horas. Ao liquido de reação foi adicionado solução de cloreto de amônia aquosa saturada , seguido por extração com acetato de etila e secada por sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; n- hexano:acetato de etila=3:1) para se obter um composto do Exemplo de Referencia 56 (2.1 g) como uma substancia oleosa.
Exemplo de Referência 57
O presente composto foi preparado da indanona correspondente da mesma maneira como Exemplo de Referencia 56.
Exemplo de Referencia de 58 a 61
O presente composto foi preparado da correspondente indanona e reagente Grignard da mesma maneira como no Exemplo de Referencia 42.
Exemplo 1
Monofumarato de 2-Dimetil-1-fenilindano-1-amina
A uma solução de 2,2-dimetil-1 -feilindan-1 -ol (736 mg) em clorofórmio(10 ml) foram adicionados ázido de sódio (412 mg) e ácido trifluoracético (1.4 ml) sob resfriamento a gelo, seguido por agitação à mesma temperatura por 2 horas. Ela foi alcalificada por adição de 10% amônia aquosa e então extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter um ázido(798 mg). Logo a seguir, esta foi dissolvida em metanol (10 ml), e 10% de paládio/carbono (85 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 3 dias sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal). A mistura de reação foi filtrada por Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (eluente; n-hexano:acetato de etila=30:1 a 5:1) para se obter uma amina (437 mg). Uma porção do mesmo (119 mg) e ácido fumárico(59 mg) foram dissolvidos em metanol, e solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado da acetona para se obter um composto do Exemplo 1 (168 mg) como um cristal sem cor.
Exemplo 2
O presente composto foi preparado da mesma maneira como no Exemplo 1.
Exemplo 3
Hidrocloreto cis-3-(Metoximetil)-2,2-dimetil-1 -fenilindano-1 -amina
Exemplo 4
Hidrocloreto trans-3-Hidroxi metal-2,2-dimetil-1 -fenilindano-1 -amina
A uma solução do compostos do Exemplo de Referencia 20 (1.8 g) em cloreto de metileno (30 ml) foram adicionados ázido de sódio (1.3 g) e ácido trifluoracético (2.5 ml), seguido por agitação à mesma temperatura por 30 minutos. Ela foi alcalificada por adição 10% amônia aquosa, e extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter um ázido. Logo após, esta foi dissolvida em metanol(30 ml), e 10% de paládio/carbono (0.5 g) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação à temperatura ambiente 4 horas sob uma atmosfera de hidrogênio(pressão normal). A mistura de reação foi filtrada por Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol=20:1) para se obter uma amina (1.2 g). Adicionalmente, uma porção do mesmo(1.1 g) foi dissolvida em cloreto de metileno (10 ml), e uma solução de 1 M (4.5 ml) de tribrometo de boro em cloreto de metileno foi adicionado ao mesmo sob resfriamento a gelo, seguido por agitação por 2 horas. Ao liquido de reação foram adicionados alumina e metanol, seguido por agitação à temperatura ambiente por 1 hora, e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol=4:1) para se obter formas livres dos compostos dos Exemplos 3 e 4, respectivamente. Para cada das soluções em acetato de etila foi adicionado uma4 N soluções de HCI em acetato de etila, e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de n-hexano para se obter um composto do Exemplo 3 (350 mg), e um composto do Exemplo 4 (97 mg) como cristais sem cor, respectivamente.
Exemplo 5
Hidrocloreto trans-2-Metil-1,2-difenilindan-1-amina
Exemplo 6
Hidrocloreto cis-2-Metil-1,2-difenilindan-1-amina Um hidrocloreto de uma mistura de
diastereomeros obtida da mesma maneira como no Exemplo 17 de 1,2-difenilindano-1-foi recristalizado de etanol para se obter um composto do Exemplo 5,e adicionalmente, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e então foi purificado por cromatografia de coluna de gel de alumina/sílica (eluente; clorofórmio). Desta forma o resíduo obtido foi cristalizado de n-hexano para se fazer seu hidrocloreto por um processo ordinário, daí obtendo-se um composto do Exemplo 6 como um cristal sem cor, respectivamente.
Exemplos 7 e 8
Os presentes compostos foram preparados da mesma maneira como no Exemplo 1.
Exemplo 9
O presente composto foi preparado da mesma maneira como no Exemplo 21.
Exemplo 10
Hidrocloreto de N,2,2-trimetil-1-fenilindano-1-amina
A uma solução de um composto dessalinizador do Exemplo 1 (125 mg) em etanol (5 ml) foram adicionados uma solução e de fomaldeído de 37% aquosa (0.2 ml) e 10% de paládio/carbono, seguido por agitação à temperatura ambiente por 1 dia sob atmosfera de hidrogênio (pressão normal). A mistura de reação foi filtrada por Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e então partida entre solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada por sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (eluente; n-hexano:acetato de etila=20:1 a 5:1). Em seguida, o resíduo foi dissolvido em uma solução de 4 N de HCI em acetato de etila, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com um solvente misto e éter diisopropila e 1,4-dioxano para se obter um composto do Exemplo 10(115 mg) como um cristal sem cor.
Exemplo 11
Presente composto foi preparado pela reação por um longo tempo da mesma maneira como no Exemplo 10.
Exemplos de 12 a 16
Os presentes compostos foram preparados da mesma maneira como no Exemplo 17.
Exemplo 17 Monofumarato 1 -(4-Fluorofenil)-2,2-dimetilindan-1 -amina
A uma solução do composto do Exemplo de Referencia 28 (984 mg) em clorofórmio(12 ml) foram adicionados ázido de sódio(500 mg) e ácido trifluoracético (1.7 ml) sob resfriamento a gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 3 horas. Ela foi alcalificada por adição de 10% de amônia aquosa, e extraída com clorofórmio, e então a camada orgânica lavada com salmoura saturada. Ela foi secada por sulfato de magnésio anidro , e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente;n-hexano:acetato de etila=40:1) para se obter uma ázido(1.08 g). Logo após, esta foi dissolvida em metanol (13 ml), e 10% de paládio/carbono (102 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal). A mistura de reação foi filtrada por Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (eluente; n-hexano:acetato de etila=30:1 to 5:1) para se obter uma amina (562 mg). Uma porção do mesmo (100 mg) e ácido fumárico (51 mg) foram dissolvidos em metanol, e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com um solvente misto de éter diisopropila e 1,4- dioxana para se obter um composto do Exemplo 17 (127 mg) como um cristal sem cor.
Exemplo 18
Hidrocloreto de 1-(2-Metoxi fenil)-2,2-dimetilindano-1-amina A uma solução do composto do Exemplo de Referencia 29 (620 mg) em
clorofórmio(9 ml) foram adicionados ázido de sódio (304 mg) e ácido trifluoracético (1 ml) sob resfriamento a gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 3 horas. Ela foi alcalificada por adição de 10% de amônia aquosa, e então extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. Ela foi secada por sulfato de magnésio anidro e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; n-hexano:acetato de etila=30:1) para se obter um ázido (635 mg). Logo a seguir, esta foi dissolvida em metanol(8 ml), e 10% de paládio/carbono (62 mg)foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação á temperatura ambiente por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal). A mistura de reação foi filtrada por Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol=30:1) para se obter uma amina (357 mg). Adicionalmente, esta foi dissolvida em acetato de etila, uma solução 4N de HCI em acetato de etila foi adicionada ao mesmo, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com n-hexano para se obter um composto do Exemplo 18 (231 mg) como um cristal sem cor.
Exemplos 19 e 20
Os presentes compostos foram preparados da mesma maneira como no Exemplo 18.
Exemplo 21
1 -(3-Hidroxifenil)-2,2-dimetilindan-1 -aimina
A uma solução de do composto do Exemplo 19 (150 mg) em cloreto de metileno(2 ml) foi adicionado uma solução de 1 M de tribrometo de boro em cloreto de metileno (0.67 ml) sob resfriamento a gelo, seguido por agitação por 2 horas. Uma solução de carbonato de hidrogênio de aquoso saturado foi adicionado ao mesmo, seguido por extração com clorofórmio, e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (eluente; n-hexano:acetato de etila=1:1 to 0:1) para se obter um composto do Exemplo 21 (51 mg) como uma substancia amorfa sem cor.
Exemplo 22
O presente composto foi preparado da mesma maneira como no Exemplo 18.
Exemplo 23
Hidrocloreto 1,2,2-Trimetilindan-1 -amina
A uma solução de 1,2,2-trimetilindan-1-ol (406 mg) em clorofórmio (6 ml) foram adicionados ázido de sódio(300 mg) e ácido trifluoracético (1 ml) sob resfriamento a gelo, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Ela foi alcalificada por adição de 10% de amônia aquosa, e em seguida extraída com clorofórmio, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. Ela foi secada por sulfato de magnésio anidro , e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida para se obter um ázido. Então esta foi dissolvida em metanol (6 ml), e 10% de paládio-carbono (40 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal). A mistura de reação foi filtrada por Celite.e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica(eluente; n-hexano:acetato de etila=30:1 a 5:1) para se obter um amina (140 mg) como uma substancia oleosa. Adicionalmente, esta foi dissolvida em acetato de etila, uma solução 4N de HCI em acetato de etila foi adicionada ao mesmo, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de éter diisopropila para se obter um composto do Exemplo 23(153 mg) como cristal sem cor.
Exemplo 24
Hidrocloreto cis-1,2,2,3-Tetrametilindan-1-amina
Exemplo 25
Hidrocloreto de trans-1,2,2,3-Tetrametilindan-1-amina O mesmo procedimento como no Exemplo 23 usando-se o composto do Exemplo
de Referencia 33 foi levado a efeito, o diastereomero resultante foi separado, e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol:amônia aquosa saturada=50:1:0.1 para 20:1:0.1), e cada uma foi feita em seus hidrocloreto por um processo ordinário, daí obtendo-se um composto do Exemplo 24, e um composto do Exemplo 25 como cristais sem cor, respectivamente. Exemplo 26
Exemplo 27
Hidrocloreto de cis-3-Metoxi-1,2,2-trimetilindan-1-amina
A uma solução aquosa de 3 N de (10 ml) de hidróxido de sódio foram adicionados brometo (0.18 ml) e o composto do Exemplo de Referencia 7 (0.62 g) sob resfriamento a gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 3 dias. Uma solução Na2SO3 aquosa foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação, extração com cloreto de metileno, e lavando-se com salmoura saturada.Ela foi secada por sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (eluente; n-hexano:acetato de etila=4:1), e logo a seguir, por cromatografia de coluna de gel de sílica neutra (eluente; clorofórmio:metanol:salmoura saturada=50:1:0.1) para se obter uma amina (179 ml) como uma substancia oleosa. Esta foi feita em seu hidrocloreto, e então cristalizado de n-hexano para se obter um composto do Exemplo 27 (89 mg) como um cristal sem cor.
5
O presente composto foi preparado da mesma maneira como no Exemplo 23.
35
30
25
20
Exemplo 28
Hidrocloreto de 1,2,2,4-Tetrametilindan-1-amina Exemplo 29
Hidrocloreto de 4-Fluoro-1,2,2-trimetilindan-1-amina Exemplo 30
Hidrocloreto de 4-Trifluorometil-1,2,2-trimetilindan-1-amina Exemplo 31
Hidrocloreto de 1,2,2,5-Tetrametilindan-1-amina Exemplo 32
Hidrocloreto de 5-Metoxi-1,2,2-trimetilindan-1-amina Exemplo 93
Hidrocloreto de 5-Fluoro-1,2,2-trímetilindan-1-amina Exemplo 34
Hidrocloreto de 5-Cloro-1,2,2-trimetilindan-1-amina Exemplo 35
Hidrocloreto de 5-Trifluorometil-1,2,2-trimetilindan-1-amina
Os compostos dos Exemplos 28 a 35 conforme descrito acima foram preparados a
partir dos álcoois correspondentes da mesma maneira como no Exemplo 23 Exemplo 36 Hidrocloreto de 1,2,2,6-Tetrametilindan-1-amina·
A uma solução do composto do Exemplo de Referencia 42 (1.9 g) em clorofórmio (38 ml) foram adicionados ázido de sódio (1.3 g) e ácido trifluoracético (4.6 mg) sob resfriamento a gelo, seguido por agitação à mesma temperatura por 1 hora. Ela foi alcalificada por adição de 10% de amônia aquosa e então extraída com clorofórmio, e camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. Ela foi secada por sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter um ázido, este foi dissolvido em metanol(38 ml), e 10% de paládio-carbono (200 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido, por agitação à temperatura ambiente por 12 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal). A mistura de reação foi filtrada por Celite, e o resíduo foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio: metanol=10:1) para se obter uma amina (720 mg) como uma substancia oleosa. Aditivamente, este foi dissolvida em acetato de etila, uma solução de 4 N HCI em acetato de etila foi adicionado ao mesmo, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de n-hexano/dietileter para se obter um composto do Exemplo 36(227 mg) como um cristal sem cor.
Exemplo 37
Hidrocloreto de 6-Hidroxi-1,2,2-trimetilindan-1-amina
A uma solução de uma forma livre(96 mg) do composto do Exemplo 38 em 1,2- dicloroetano (2 ml) foi adicionado uma solução de tribrometo de boro 1 M em cloreto de metileno (0.5 ml) sob resfriamento a gelo seguido por agitação à temperatura ambiente por 3 horas. Ao liquido de reação foi lentamente adicionado água sob resfriamento e agitado, seguido de extração com acetato de etila, e em seguida lavando com salmoura saturada. Ela foi secada por sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de éter diisopropila para se obter uma amina(48 mg) como um cristal sem cor. Adicionalmente, esta foi feita em seu hidrocloreto por processo ordinário, e então cristalizado de um solvente misto de dietileter e n-hexano para se obter um composto do Exemplo 37 (47 mg) como um cristal sem cor.
Exemplo 38
Hidrocloreto de 6-Metoxi-1,2,2-trimetilindan-1-amina
A uma solução do composto do Exemplo de Referencia 43 (2.3 g) em clorofórmio(40 ml) foram adicionados ázido de sódio (1.4 g) e ácido trifluoracético (4.8 ml) sob resfriamento a gelo por agitação à mesma temperatura por 1 hora. Ela foi alcalificada por adição de 10% amônia aquosa, e então extraída com clorofórmio,e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. Ela foi secada por sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida para se obter um ázido. Então, este foi dissolvido em metanol(25 ml), e 10% de paládio-carbono (330 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 12 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal). A mistura de reação foi filtrada por Celite1 e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente;clorofórmio:metanol=10:1) para se obter uma amina (1.1 g) como uma substancia oleosa. Em seguida, um porção do mesmo(270 mg) foi feita em seu hidrocloreto por um processo ordinário, e recristalizado de um solvente misto de dietileter e acetato de éter para se obter um composto do Exemplo 38(107 mg) como um cristal sem cor.
Exemplo 39
O presente composto foi preparado da mesma maneira como no Exemplo 40. Exemplo 40
Hidrocloreto de 6-lsopropoxi-1,2,2-trimetillindan-1-amina
A uma solução de uma forma livre (179 mg) do composto do Exemplo 37 em THF (3 ml) foram adicionados 2-propanol (5 ml), dietilazodicarboxilato (0.55 ml), e trifenilfosfina (300 mg), seguido por agitação à temperatura ambiente por 1 dia. O liquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida e então partido entre acetato de etila e ácido hidroclórico 1 Ν. A camada aquosa foi neutralizada com uma solução de hidróxido de sódio aquoso 1 N seguido por extração com acetato de etila, lavado com salmoura saturada, e então secada por sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado por pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica(eluente;n-hexano:acetato de etila=10:1) para se obter um derivado de isopropoxi (171 mg) como um substancia oleosa. Esta foi feita em seu hidrocloreto por um processo ordinário, e então cristalizado de dietileter para se obter um composto do Exemplo 40 (128 mg) como um cristal sem cor.
Exemplo 41
Hidrocloreto de 6-Fluoro-1,2,2-trimetilindan-1-amina A uma solução de um composto do Exemplo de Referencia 44 (444 mg) em
clorofórmio(8 ml) foram adicionados ázido (300 mg) e ácido trifluoracético (1 or gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 1 hora. Ela foi alcalificada por adição de 10% de amônia aquosa, e então extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. Ela foi secada por sulfato de magnésio anidro , e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida para se obter um ázido. Então isto foi dissolvido em metanol(6 ml), e 10% de paládio-carbono (80 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal). A mistura de reação foi filtrada por Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; n- hexano:acetato de etila=1:1) para se obter uma amina(327 mg) como uma substancia oleosa. Aditivamente, esta foi dissolvida em acetato de etila, um solução de 4 N HCI em acetato de etila foi adicionada ao mesmo, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de dietileter para se obter um composto do Exemplo 41 (310 mg) como um cristal sem cor.
Exemplo 42
Hidrocloreto de 6-Bromo-1,2,2,-trimetilindan-1-amina A uma solução de um composto do Exemplo 45 (3.8 g) em clorofórmio(60 ml) foram
adicionados ázido de sódio (1.9 g) e ácido trifluoracético (3.4 ml) sob resfriamento a gelo, seguido por agitação à mesma temperatura por 1 hora. Ela foi alcalificada por adição de 10% de amônia aquosa, e então extraído com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. Ela foi secada por sulfato de magnésio anidro e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida para se obter um ázido. Então, esta foi dissolvida em metanol(50 ml), e trifenilfosfina (7.8 g) foi adicionado ao mesmo, seguida por aquecimento sob refluxo por 1 dia.
À medida que a reação não foi completada, tributilfosfina(3.0 g) foi aditivamente adicionada ao mesmo, seguida por agitação à temperatura ambiente por 3 horas, e então o liquido de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio: metanol=10:1) para se obter uma amina (1.2 g) como uma substancia oleosa. Aditivamente, uma porção do mesmo, (204 mg) foi feita em seu hidrocloreto por um processo ordinário, e recristalizado do acetato de etila para se obter um composto do exemplo 42,(222 mg) como um cristal sem cor. Exemplo 43
Hidrocloreto de 6-Trifluorometil-1,2,2-trimetilindan-1-amina
A uma solução de um composto do Exemplo 46 (1.6 mg) em cloreto de metano (20 ml) foram adicionados ázido de sódio (0.85 g) e ácido trifluoracético (2.5 ml) sob resfriamento a gelo, seguido por agitação à mesma temperatura por 1 hora. Ela foi alcalificada por adição de 10% de amônia aquosa, e então extraído com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. Ela foi secada por sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida para se obter um ázido. Então este foi dissolvido em metanol(100 ml), e 10% de paládio-carbono (0,5 g) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 15 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal). A mistura de reação foi filtrada por Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi partido entre ácido hidroclórico 1 N e acetato de etila, e a camada aquosa foi alcalificada com carbonato de hidrogênio de sódio, extraído com acetato de etila, lavado com água e salmoura saturada,e então secada por sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter um amina (1.1 g) como uma substancia oleosa. Aditivamente, esta foi feita em seu hidrocloreto por um processo ordinário, e então cristalizado de um solvente misto de n- hexano e dietileter para se obter um composto do Exemplo 43 (.1.1 g) como um cristal sem cor.
Exemplo 44
Hidrocloreto de 6-Ciano-1,2,2-trimetilindan-1-amina
A uma solução de uma forma livre do composto do Exemplo 42(112 mg) em N- metilpirrolidona foram adicionados cianeto de zinco (63 mg), hidróxido de cálcio (40 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(150 mg), seguido por agitação sob aquecimento a 1100C por 1 dia. O liquido de reação foi esfriado, e então acetato de etila e água foram adicionados ao mesmo, seguido por agitação. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração por Celite. O filtrado foi separado, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada por sulfato de magnésio anidro e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol=10:1) para se obter uma forma de derivado de ciano (78 mg) como uma substância oleosa. Depois, esta foi feita em seu hidrocloreto por um processo ordinário, e cristalizado de acetato de etila para se obter um composto do Exemplo 44 (79 mg) como um cristal sem cor.
Exemplo 45
Hidrocloreto de 1,2,2-Trimetil-6-vinilindan-1-amina
A uma solução de uma forma livre do composto do Exemplo 42 (0.67 g) em tolueno(7 ml) foram adicionados tributil(vinil)estanho(1.3 g), tris(dibenzilidanoacetona)dipaladio (0.15 g) e tri(t-butil)fosfina (0.32 g), seguido por agitação sob aquecimento a 70°C por 2 horas. Uma solução de fluoreto de potássio aquoso foi adicionada ao mesmo, seguido por agitação por 1 hora e os materiais insolúveis foram removidos por filtração por Celite.O filtrado foi extraído com acetato de etila, lavado com salmoura saturada, e secada por sulfato de magnésio anidro , e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente;n-hexano:acetato de etila=8:1) para se obter um amina (349 mg) como uma substancia oleosa. Depois, uma porção da mesma (157 mg) foi feita em seus hidrocloreto por processo ordinário, e cristalizado de n-hexano para se obter um composto do Exemplo 45 (38 mg) como um cristal sem cor. Exemplo 46
Hidrocloreto de 1,2,2-Trimetil-6-(piperidina-1 -il)indano-1 -amina
A uma solução de uma forma livre do composto do Exemplo 42 (144 mg) em tolueno (3 ml) foram adicionados piperidina (0.07 ml), diacetato de paládio(7 mg), t-butoxido de sódio (81 mg), e tri(2-metilfenil)fosfina (18 mg), seguido por agitação sob aquecimento a 80°C por 1 dia O liquido de reação foi esfriado, e em seguida partido entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. Ela foi secada por sulfato de magnésio anidro e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica(eluente; clorofórmio:metanol=10:1) para se obter uma amina(75 mg) como uma substância oleosa. Depois, esta foi feita em seu dihidrocloreto por um processo ordinário, e cristalizado de acetato de etila para se obter um composto do Exemplo 46 (61 mg) como um cristal sem cor.
Exemplo 47
O presente composto foi preparado do composto do Exemplo 47 da mesma maneira como no Exemplo 41.
Exemplo 48
Hidrocloreto de 7-Fluoro-1,2,2-metilindan-1-amina A uma solução do composto do Exemplo de Referencia 51 (774 mg) em
clorofórmio(15 ml) foram adicionados ácido de sódio(370 mg) e ácido trifluoracético (1.3 ml) sob resfriamento a gelo, seguido por agitação à mesma temperatura por 1 hora. Ela foi alcalificada por adição de 10% de amônia aquosa, e então extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. Ela foi secada por sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida para se obter um ázido (700 g). Em seguida, um porção do mesmo(480 mg) foi dissolvida em metanol(10 ml), e 10% de paládio-carbono(50 mg) foi adicionado ao mesmo,seguido por agitação à temperatura ambiente agitação sob uma atmosfera de hidrogênio(pressão normal). A mistura de reação foi filtrada por Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter uma substancia oleosa. Esta foi feita em seu hidrocloreto por um processo ordinário, e cristalizado de acetato de etila para se obter um composto do Exemplo 48(55 mg) como um cristal sem cor.
Exemplo 49
O presente composto foi preparado da mesma maneira como no Exemplo 41. Exemplo 50
O presente composto foi preparado da mesma maneira como no Exemplo 42.
Exemplo 51
Hidrocloreto de 7-Etil-4-fluoro-1,2,2-trimetilindan-1-amina
A uma solução de uma forma livre do composto do Exemplo 52(79 mg) em metanol(20 ml) foi adicionado 10% de paládio-carbono (50 mg), seguido por agitação à temperatura ambiente por 12 horas sob atmosfera de hidrogênio (pressão normal). Os materiais insolúveis foram removidos por filtração por Celite, e o solvente foi então evaporado por pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente;clorofórmio: metanol=10:1) e então foi feito em seu hidrocloreto por um processo ordinário para se obter um composto do Exemplo 51 (53 mg) como um substancia amorfa pálida.
Exemplos 52 e 53 Os presentes compostos foram preparados da mesma maneira como no Exemplo 43.
Exemplo 54
O presente composto foi preparado da mesma maneira como no Exemplo 41.
Exemplo 55
O presente composto foi preparado da mesma maneira como no Exemplo 42.
Exemplo 56
O presente composto foi preparado da mesma maneira como no Exemplo 41.
Exemplo 57
Hidrocloreto de 2,2-Dimetil-1-trifluorometilindan-1-amina
A uma solução do composto Exemplo 55 (2.3 g) em clorofórmio (30 ml) foram adicionados ázido de sódio(1.3 g) e ácido sulfúrico concentrado (1.6 ml) sob resfriamento a gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi em seguida resfriada a gelo, e 10% de amônia aquosa foi adicionada ao mesmo, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e então secada por sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (20 ml), e 10% de paladio-carbono (200 mg) foi adicionada ao mesmo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 12 horas sob atmosfera de hidrogênio (pressão normal). Os materiais insolúveis foram removidos por filtração através de Celite, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato d etila, seguido por extração com ácido hidrocloreto 1 M. a camada aquosa foi alcalificada com hidróxido de sódio e extraída com acetato de etila. Ela foi lavada com ácido hidrólico saturado, e secada por sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter uma amina(1.17 g). Esta foi feita em seu hidrocloreto por um processo ordinário, e então cristalizado de um solvente misto de dietileter e acetato de etila para se obter um composto do Exemplo 57 (234 mg) como um cristal sem cor.
Exemplo 58
Hidrocloreto de 1-Etil-2,2-dimetilindan-1-amina
A uma solução de um composto do Exemplo de Referencia 56 (606 mg) em clorofórmio (9 ml) foram adicionados ázido de sódio (414 mg)e ácido trifluoracético (1.4 ml) sob resfriamento a gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 1 hora. Ela foi alcalificada por adição de 10% de amônia aquosa, e então extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. Ela foi secada por sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida para se obter um ázido. Então, este foi dissolvido em metanol(9 ml), e 10% de paládío-carbono (700 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação á temperatura ambiente por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal). A mistura de reação foi filtrada por Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica (eluente; n-hexano:acetato de etila =5:1) para se obter uma amina (339 mg) como uma substancia oleosa. Depois, esta foi feita em seu hidrocloreto por um processo ordinário, e então cristalizado de éter diisopropila para se obter um composto do Exemplo 58 (190 mg) como um cristal sem cor.
Exemplo 59
O presente composto foi preparado da mesma maneira como no Exemplo 58.
Exemplo 60
Hidrocloreto de 1-lsopropil-2,2-dimetilindan-1 -amina A uma solução de 1-isopropila-2,2-dimetilindan-1-ol (175 mg) em clorofórmio (3 ml)
foram adicionados ázido de sódio (114 mg) e ácido trifluoracético (0.4 ml) sob resfriamento a gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 3 dias. Ela foi alcalificada por adição de 10% de amônia aquosa, e então extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. Ela foi secada por sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente;n-hexano:acetato de etila=30:1) para se obter um ázido(106 mg) como uma substancia oleosa. Então, esta foi dissolvida em metanol(3 ml), e 10% de paladio-carbono (15 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 1 dia sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal) A mistura de reação foi filtrada por Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter uma amina (71 mg) como uma substancia oleosa. Depois, uma porção do mesmo(20 mg) foi feita em seu hidrocloreto por um processo ordinário, e cristalizado de éter diisopropila para se obter um composto do Exemplo 60(16 mg) como um cristal sem cor.
Exemplos 61 a 63
O presente composto foi preparado da mesma maneira como no Exemplo 60.
Exemplo 64
Hidrocloreto de trans-2-Etil-1,2-dimetilindan-1-amina
Exemplo 65
Hidrocloreto de cis-2-Etil-1,2-dimetilindan-1 -amina O mesmo procedimento como no Exemplo usando-se o composto do Exemplo de
Referência 60 foi realizado, e o diastereomero resultante foi separado e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica básica(eluente; n-hexano:acetato de etila=20:1 to 10:1), e a amina resultante foi feita em seu hidrocloreto por um processo ordinário, daí obtendo-se um composto do Exemplo 64 e um composto do Exemplo 65, como uma substancia amorfa sem cor, respectivamente.
Exemplo 66
Hidrocloreto de 1 '-Metil-1 ',3'-dihidrospiro[ciclopropan-1,2'-indano]-1 '-amina Exemplo 67
Hidrocloreto de 1 '-Metil-1 \3'-dihiydrospiro[ciclopentan-1,2'-indano]-1 '-amina
O presente composto foi preparado da mesma maneira como no Exemplo 58.
Exemplos 68 e 69
Os presentes compostos foram preparados da mesma maneira como no Exemplo 58.
As fórmulas estruturais e os dados físico-químicos dos compostos dos acima Exemplos de Referencia e os compostos do acima Exemplos são mostrados nas tabelas de 2 a 14 a seguir. Os compostos mostrados na Tabela 15 podem ser prontamente produzidos de modo similar aos Exemplos acima ou por Processos de Produção ou de acordo com as modificações aparentes a um versado na técnica. Os símbolos nas Tabelas têm os seguintes significados:
Rf.: Exemplo de Referencia, Ex.: Exemplo, STRUCTURE:Formula Estrutural, DATA: dados, SALT: sal, Ph: fenila, Me: metila, Et: etila, OMe: metoxi, thienyl: tienila, iPr: isopropila, vinyl: vinila, 1-Pip: 1-piperidinila, n-Bu: butila normal, c-Hex: ciclohexila, c-Pr: ciclopropila, c- Pn: ciclopentila, Bn: benzila, NMR: espectro de ressonância magnética nuclear;(TMS padrão interno), MS: espectrometria de massa, fumarate: ácido fumárico, HCI salt: hidrocloreto, 2HCI salt: 2hidroclorito; free base: base livre.
[Tabela 2}
Rf. ESTRUTURA DADOS Rf. ESTRUTURA DADOS 1 ^OMe FAB-MS (m/z); 205 [(M-M)I 2 O CX^Me Me CO2Me EI-MS (m/z); 232 [M+] 3 C^Me Me EI-MS (m/z); 174 [M+] 4 Me CO2Me Ksi^f Me OH EI-MS (m/z); 234 [M+] MeuCO9Me C&A OMe EI-MS (m/z); 248 [M+] 6 Me QO H Ml K^f Me OMe EI-MS (m/z); 234 [M+] 7 Meu CONhL HcVe Me OMe FAB-MS (m/z); 234 [(Μ+1Π 8 çàs Me El-MS (m/z); 174 [M+] 9 QÜCe CF3 EI-MS (m/z); 228 [M+] 10 O fV\Me Me EI-MS (m/z); 228 [M+] 11 CF3O ÒÒ EI-MS (m/z); 200 [M+] 12 CF3O ÔOtt EI-MS (m/z); 228 [M+] [Tabela 3] Rf. ESTRUTURA DADOS Rf. ESTRUTURA DADOS 13 Jf ° Kf^y Me F EI-MS (m/z); 204 [M+] 14 Òu Vv^CO7H Br FAB-MS (m/z); 245, 247 [(M-I)I fT o Br EI-MS (m/z); 228, 230 [Ml 16 Br EI-MS (m/z); 256, 258 [M+] 17 Br o EI-MS (m/z); 240, 242 [M+] 18 Br o (WMe MeO^^Me FAB-MS (m/z); 269, 271 [(M+1)1
[Tabela 4] Rf. R1 R2, Ra R4, Rb Rb/R'/Ra/R9 DADOS 19 Ph Et, Et Η, H H/H/H/H EI-MS (m/z); 266 [M+] Ph Me1 Me CH2OMe, H H/H/H/H FAB-MS (m/z); 281 [(M-1)+] 21 Ph Me1 Me Η, H H / H / Me / H EI-MS (m/z); 252 [M+] 22 Ph Me, Me Η, H H / H /OMe / H FAB-MS (m/z); 267 [(M-1f] 23 2-Me-Ph Me, Me Η, H H/H/H/H EI-MS (m/z); 252 [M+] 24 3-Me-Ph Me, Me Η, H H/H/H/H NMR(CDCI3):0.65(3H, s), 1.20(31-1, s), 2.35(3H, s) PPm- 4-Me-Ph Me, Me Η, H H/H/H/H ESI-MS (m/z); 235 [(M-17)+] 26 2-F-Ph Me1 Me Η, H H/H/H/H EI-MS (m/z); 256 [M+] 27 3-F-Ph Me, Me Η, H H/H/H/H FAB-MS (m/z); 239 [(M- 17)+] 28 4-F-Ph Me, Me Η, H H/H/H/H EI-MS (m/z); 256 [M+] 29 2-OMe-Ph Me, Me Η, H H/H/H/H EI-MS (m/z); 268 [M+] 3-OMe-Ph Me, Me Η, H H/H/H/H NMR(CDCI3): 0.67(3H, s), 1.20(3H, s)„3.79(3H, s) PPm- 31 4-OMe-Ph Me, Me Η, H H/H/H/H FAB-MS (m/z); 251 [(M- 17)+] 32 2-thienyl Me, Me Η, H H/H/H/H EI-MS (m/z); 227 [(M-17)+] 33 Me Me1 Me Me, H H/H/H/H EI-MS (m/z); 190 [M+] 34 Me Me1 Me Me, Me H/H/H/H EI-MS (m/z); 204 [M+] Me Me, Me Η, H Me / H / H / H EI-MS (m/z); 190 [M+] 36 Me Me, Me Η, H F/H/H/H EI-MS (m/z); 194 [M+] 37 Me Me, Me Η, H CF3 / H / H / H EI-MS (m/z); 244 [M+]
[Tabela 5]
Rf. R1 R2, R3 R4, R5 Re / R' / Rij / R9 DADOS 38 Me Me, Me Η, H H / Me/H / H EI-MS (m/z); 190 [M+] 39 Me Me, Me Η, H H/F/H/H EI-MS (m/z); 194 [M+] 40 Me Me, Me Η, H H / Cl / H / H ESI-MS (m/z); 193 [M+-17] 41 Me Me, Me Η, H H / CF3 / H / H EI-MS (m/z); 244 [M+] 42 Me Me, Me Η, H H / H / Me / H EI-MS (m/z); 290 [M+] 43 Me Me, Me Η, H H / H /OMe / H EI-MS (m/z); 206 [M+] 44 Me Me, Me Η, H H/H/F/H EI-MS (m/z); 194 [M+] 45 Me Me, Me Η, H H/H/Br/H EI-MS (m/z); 254, 256 [M+] 46 Me Me, Me Η, H H / H / CF3 / H EI-MS (m/z); 244 [M+] 47 Me Me, Me Η, H H / H / H / Me EI-MS (m/z); 190 [M+] 48 Me Me, Me Η, H H / H / H / CF3 EI-MS (m/z); 244 [M+] 49 Me Me, Me Η, H F / H / H / Br NMR(CDCI3): 1.18(3H, s), 1.43(3H, s) ppm. 50 Me Me1 Me Η, H F / H / H /vinyl EI-MS (m/z); 220 [M+] 51 Me Me, Me Η, H Br/H/H/F EI-MS (m/z); 272, 274 [M+] 52 Me Me, Me Η, H H/OMe/OMe/ H ESI-MS (m/z); 259 [M++23] 53 Me Me, Me Η, H H /OMe/ H / Br EI-MS (m/z); 284, 286 [M+] 54 Me Me, Me Η, H H / H / F /OMe ESI-MS (m/z); 247 [M++23] 55 CF3 Me, Me Η, H H/H/H/H EI-MS (m/z); 230 [M+] 56 Et Me, Me Η, H H/H/H/H EI-MS (m/z); 173 [M+-17] 57 Et Me1 Me Η, H Me / H / H / H NMR(DMDO-d6): 0.80(3H, t), 0.87(3H, s), 1.06(3H, s) ppm. 58 c-Hex Me, Me Η, H H/H/H/H FAB-MS (m/z); 245 [M++1] 59 Bn Me, Me Η, H H/H/H/H EI-MS (m/z); 235 [M+-17] 60 Me Me, Et Η, H H / H / Me / H EI-MS (m/z); 204 [M+] 61 Me c-Pn Η, H H/H/H/H EI-MS (m/z); 202 [M+]
[Tabela 6]
Ex. R1 R2 R4 Rti/ R7 R10 DADOS R3 R5 Ra/Ra R11 1 Ph M H H/H H [fumarato] FAB-MS(m/z); 238 e H H/H H [(M+1)+] M 1H NMR(DMS0-d6): 0.60(3H, s), e 1.10(3H, s), 2.66(1 H1 d, J=15.7 Hz), 2.81(1 H, d, J=15.7 Hz), 6.53(2H, s), 7.12(2H, d, J=7.33 Hz), 7.22-7.35(7H, m). 2 Ph Et H H/H H [fumarato] Et H H/H H FAB-MS(m/z); 266 [(M+1)+] 3 Ph M CH2OMe H/H H [HCI sal] e H H/H H FAB-MS(m/z); 282 [(M+1f] M e 4 Ph M H H/H H [HCI sal] e CH2OH H/H H FAB-MS(m/z); 268 [(M+1)+] M e Ph M H H/H H [HCI sal] e H H/H H FAB-MS(m/z); 300 [(M+1)+] Ph 6 Ph Ph H H/H H [HCI sal] M e H H/H H FAB-MS(m/z); 300 [(M+1)+] 7 Ph M H H/H H [fumarato] e H Me/H H FAB-MS(m/z); 252 [(M+1)+] M e 8 Ph M H H/H H [base livre] e H OMe / H FAB-MS(m/z); 251 [(M-16)+] M H e [Tabela 7] Ex. R1 R2 R4 Re/R7 R DADOS R3 R5 R8/R9 R11 9 Ph M H H/H H [base livre] e H OH/H H FAB-MS(m/z); 254 [(M+1)+] M e Ph M H H/H Me [HCI sal] FAB-MS(m/z); 252 e H H/H H [(Μ+1Π M 1H NMR(DMSO-d6): 0.42(3H, s), e 1.35(3H, s), 2.28(3H, t, J=5.07 Hz), 2.80(1 H, d, J=16.6 Hz), 3.55(1 H1 d, J=16.6 Hz), 7.35- 7.55(9H, m), 9.31-9.61(2H, br). 11 Ph M H H/H Me [HCI sal] e H H/H Me FAB-MS(m/z); 266 [(M+1)+] M e 12 2-Me-Ph M H H/H H [HCI sal] e H H/H H FAB-MS(m/z); 252 [(M+1)+] M e 13 3-Me-Ph M H H/H H [fumarato] e H H/H H FAB-MS(m/z); 252 [(M+1)+] M e 14 4-Me-Ph M H H/ H H [HCI sal] e H H/H H FAB-MS(m/z); 252 [(M+1)+] M e 2-F-Ph M H H/H H [HCI sal] e H H/H H FAB-MS(m/z); 256 [(M+1)+] M e 16 3-F-Ph M H H/H H [fumarato] e H H/H H FAB-MS(m/z); 256 [(M+1)+] M e 17 4-F-Ph M H H/H H [fumarato] FAB-MS(m/z); 256 e H H/H H [(Μ+1Π M 1H NMR(CD3OD): 0.76(3H, s), e 1.27(3H, s), 2.88(1 H1 d, J=16.6 Hz), 2.99(1 H1 d, J=16.6 Hz), 6.68(2H, s), 7.12-7.21(4H, m), 7.30-7.50(4H, m).
[Tabela 8]
Ex. R1 R2 R3 R4 R5 Rb/ R' R8/R9 R1ü R11 DADOS 18 2-OMe- Ph M e M e H H H/H H/H H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 268 [(Μ+1Π 1H NMR(CD3OD): 0.92(3H, s), 1.34(3H, s), 2.82(1 H, d, J=15.9 Hz), 2.87(1 H, d, J=15.9 Hz), 4.00(3H, s), 6.34(1 H, d, J=8.05 Hz), 6.83(1 H, t, J=7.63 Hz), 7.19(1H, d, J=7.93 z), 7.31- 7.50(5H, m). 19 3-OMe- Ph M e M e H H H/H H/H H H [base livre] FAB-MS(m/z); 268 [(M+1)+] 4-OMe- Ph M e M e H H H/H H/H H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 268 [(M+1)+] 21 3-OH-Ph M e M e H H H/H H/H H H [base livre]FAB-MS(m/z); 254 [(M+1)1 1H NMR(DMSO-d6): 0.58(3H, s), 1.01(3H, s), 2.62(1 H, d, J=15.1 Hz), 2.70(1 H, d, J=15.1 Hz), 6.49-6.65(3H, m), 7.01(1 H, t, J=7.88), 7.15-7.27(4H, m), 9.08(1 H, s). 22 2-thienyl M H H/H H [fumarato] e H H/H H FAB-MS(m/z); 243 [M+] M e 23 Me M H H/H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 176 e H H/H H [(M+1)+] M 1H NMR(DMSo-CI6): 1.04(3H, s), e 1.09(3H, s), 1.45(3H, s), 2.74(1 H, d, J=15.9 Hz), 2.97(1 H1 d, J=15.9 Hz), 7.23-7.35(3H, m), 7.48- 7.55(1 H, m), 8.27-8.46(3H, br). 24 Me M Me H/H H [HCI sal] e H H/H H EI-MS(m/z); 189 [M+] M e Me M H H/H H [HCI sal] e Me H/H H EI-MS(m/z); 189 [M+] M e 26 Me M Me H/H H [HCI sal] e Me H/H H FAB-MS(m/z); 204 [(M+1)+] M e [Tabela 9] Ex. R1 R R4 Re/R7 R1ü DADOS R3 R5 R8/R9 R11 27 Me M OMe H/H H [HCI sal] e H H/H H FAB-MS(m/z); 206 [(M+1)+] M e 28 Me M H Me/H H [HCI sal] e H H/H H EI-MS(m/z); 189 [M+] M e 29 Me M e M e H H F/H H/H H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 194 [(Μ+1Π 1H NMR(DMSO-Ci6): 1.07(3H, s), 1.11(3H, s), 1.46(3H, s), 2.78(1H, d, J=16.0 Hz), 2.99(1 H, d, J=16.0 Hz), 7.13-7.19(1 H, m), 7.33- 7.43(2H, m), 8.56(3H, brs). Me M e M e H H CF3/H H/H H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 244 [(M+1f] 31 Me M e M e H H H/Me H/H H H [HCI sal] EI-MS(m/z); 189 [M+] 1H NMR(DMSO-de): 1.02(3H, s), 1.09(3H, s), 1.43(3H, s), 2.30(3H, s), 2.67(1H, d, J=15.9 Hz), 2.95(1 H, d, J=15.9 Hz), 7.05-7.10(2H, m), 7.40(1 H, d, J=7.7 Hz), 8.38(3H, brs). 32 Me M e M e H H H / OMe H/H H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 206 KM+1)1 1H NMR(DMSO-de): 1.00(3H, s), 1.09(3H, s), 1.41(3H, s), 2.66(1 H, d, J=15.9 Hz), 2.98(1H, d, J=15.9 Hz), 3.75(3H, s), 6.80- 6.86(2H, m), 7.38-7.42(1 H, m), 8.20(3H, br). 33 Me M e M e H H H/F H/H H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 194 [(M+1)+] 1H NMR(DMSO-de): 1.02(3H, s), 1.08(3H, s), 1.43(3H, s), 2.73(1 H, d, J=16.2 Hz), 2.99(1H, d, J=16.2 Hz), 7.07-7.15(2H, m), 7.55(1 H, dd, J=9.2, 5.4 Hz), 8.33(3H, br). 34 Me M e M H H H/Cl H/H H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 193 [(M-16)+] [Tabela 10]
Ex. R1 R2 R3 R4 R5 Re/R7 R8/R9 R1 ü R11 DADOS Me M e M e H H H/CF3 H/H H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 244 [(M+1)+] 36 Me M e M e H H H/H Me/H H H [HCI sal] EI-MS(m/z); 189 [M+] 1H NMR(DMSO-d6): 1.03(3H, s), 1.08(3H, s), 1.43(3H, s), 2.31(3H, s), 2.67(1H, d, J=15.6 Hz), 2.92(1 H, d, J=15.6 Hz), 7.11 (1H1 brd, J=7.7 Hz), 7.15(1 H, d, J=7.7 Hz), 7.34(1 H, brs), 8.41 (3H, brs). 37 Me M e M e H H H/H OH/H H H [HCI sal] EI-MS(m/z); 189 [M+] 1H NMR(DMSO-de): 1.02(3H, s), 1.08(3H, s), 1.39(3H, s), 2.60(1 H, d, J=15.3 Hz), 2.83(1 H, d, J=15.3 Hz), 6.72(1 H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 6.87(1 H, d, J=2.1 Hz), 7.04(1 H, d, J=8.1 Hz), 8.24(3H, brs), 9.47(1 H, s). 38 Me M e M e H H H/H OMe / H H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 206 [(M+1)1 1H NMR(DMSO-de): 1.04(3H, s), 1.07(3H, s), 1.43(3H, s), 2.66(1 H, d, J=15.6 Hz), 2.86(1H, d, J=15.6 Hz), 3.76(3H, s), 6.87(1 H, dd, J=2.5, 8.2 Hz), 7.14-7.18(2H, m), 8.37(3H, brs). 39 Me M H H/H H [HCI sal] EI-MS(m/z); 219 [M+] e H OEt/H H M e 40 Me M H H/H H [HCI sal] EI-MS(m/z); 233 [M+] e H OiPr / H 1H NMR(DMSO-de): 1.04(3H, M H s), 1.07(3H, s), 1.27(3H, d, e J=6.0 Hz), 1.28(3H, d, J=6.0 Hz), 1.42(3H, s), 2.65(1 H, d, J=15.5 Hz), 2.84(1 H, d, J=15.5 Hz), 4.59(1 H, m), 6.83(1 H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 7.10(1H, d, J=2.3 Hz), 7.14(1 H, d, J=8.3 Hz), 8.37(3H, brs). 41 Me M H H/H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 194 e H F/H H [(M+1)+] M 1H NMR(DMSO-de): 1.06(3H, e s), 1.07(3H, s), 1.45(3H, s), 2.72(1 H, d, J=15.6 Hz), 2.97(1 H, d, J=15.6 Hz), 7.09- 7.16(1 H, m), 7.29(1 H, dd, J=8.3, 5.2 Hz), 7.44(1 H, dd, J=9.2, 2.6 Hz), 8.62(3H, brs).
[Tabela 11]
Ex. R1 & R4 Rb/ R' R1ü DADOS R3 R5 R8/R9 R11 42 Me M H H/H H [HCI sal] EI-MS(m/z); 253, 255 e H Br/H H [M+] M 1H NMR(DMSO-de): 1.05(3H, s), e 1.06(3H, s), 1.44(3H, s), 2.72(1 H, d, J=16.1 Hz), 2.91(1H, d, J=16.1 Hz), 7.25(1 H, d, J=8.1 Hz), 7.50(1 H, dd, J=8.1, 1.8 Hz), 7.74(1 H, d, J=1.8 Hz), 8.53(3H, brs). 43 Me M e M e H H Η/Η CF3/H H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 244 [(Μ+1Π 1H NMR(DMSO-de): 1.06(3Η, s), 1.08(3Η, s), 1.46(3Η, s), 2.84(1 Η, d, J=16.3 Hz), 3.02(16.3 Hz), 3.19-3.50(1 Η, br), 7.50(1 Η, d, J=7.8 Hz), 7.66(1 Η, brd, J=7.8 Hz), 7.94(1 H, brs), 8.20-8.56(2H, br). 44 Me M e M e H H Η/Η CN/H H H [HCI sal] EI-MS(m/z); 200 [M+] 1H NMR(DMSO-de): 1.04(3H, s), 1.08(3H, s), 1.49(3H, s), 2.85(1 H, d, J=16.7 Hz), 3.07(1 H, d, J=16.7 Hz), 7.51(1H, d, J=7.9 Hz), 7.80(1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 8.00(1 H, brs), 8.62(3H, br). 45 Me M e M e H H Η/Η vinyl / H H H [HCI sal] EI-MS(m/z); 201 [M+] 46 Me M e M e H H Η/Η 1 -Pip/ H H H [2HCI sal] FAB-MS(m/z); 259 [(M+1)+] 47 Me M e M e H H Η/Η H/Me H H [HCI sal] EI-MS(m/z); 189 [M+] 48 Me M e M e H H Η/Η H / F H H [HCI sal] EI-MS(m/z); 193 [M+] 1H NMR(DMSO-d6): 1.06(3H, s), 1.10(3H, s), 1.51(3H, s), 2.79(1 H, d, J=16.2 Hz), 3.03(1H, d, J=16.2 Hz), 7.05-7.15(2H, m)„ 7.38(1 H, dt, J=5.1, 7.8 Hz), 8.42(3H, br). 49 Me M e H H Η/Η H/CF3 H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 244 [(M+1 η M e
[Tabela 12]
Ex. R1 & R3 R4 R5 Rb/R7 R8/R9 R1ü R11 DADOS 50 Me M e M e H H F/H H/Br H H [HCI sal] ESI-MS(m/z); 273 [(Μ+1Π 51 Me M e M e H H F/H H/Et H H [HCI sal] EI-MS(m/z); 221 [M+] 52 Me M e M e H H F/H H / vinyl H H [HCI sal] EI-MS(m/z); 219 [M+] 53 Me M e M e H H Br/H H/F H H [HCI sal] EI-MS(m/z); 271, 273 [M+] 54 Me M e M e H H H / OMe OMe / H H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 219 [(M- 16)1 55 Me M e M e H H H / OMe H/Br H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 267, 269[(M-16)+] 56 Me M e M e H H H/H F / OMe H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 224 [(Μ+1Π 57 CF3 M e H H H/H H/H H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 230 [(M+1)1 M e 58 Et M H H/H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 173 [(M- e H H/H H 16)1 M 1H NMR(CD30D): 1.02(3H, t, e J=7.5 Hz), 1.16(3H, s), 1.23(3H, s), 1.84-1.97(1 H, m), 1.99- 2.10(1H, m),2.89(2H, t, 16.7 Hz), 7.25-7.41 (4H, m). 59 Et M H Me/H H [HCI sal] EI-MS(m/z); 203 [M+] e H H/H H M e [Tabela 13] Ex. R1 R2 R4 Re/ R7 R10 DADOS R3 R5 R8/R9 R11 60 i-Pr Me H H/H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 204 Me H H/H H [(M+1)+] 1H NMR(CD3OD): 0.90(3H, d, J=6.8 Hz), 1.10(3H, d, J=6.8 Hz), 1.10(3H, s), 1.39(1H, s), 2.29-2.40(1 H, m), 2.71(1H, d, J=16.1 Hz), 3.05(1 H, d, J=16.1 Hz), 7.23-7.40(4H, m). 61 n-Bu Me H H/H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 218 Me H H/H H [(M+1)+] 62 c-Hex Me H H/H H [fumarato] FAB-MS(m/z); 244 Me H H/H H [(M+1)1 63 Bn Me H H/H H [fumarato] FAB-MS(m/z); 252 Me H H/H H [(Μ+1Π 64 Me Me H H/H H [HCI sal EI-MS(m/z); 203 [M+] Et H Me/H H 65 Me Et H H/H H [HCI sal] EI-MS(m/z); 203 [M+] Me H Me/H H 66 Me c-Pr H H/H H [HCI sal] FAB-MS(m/z); 157 [(M- H H/H H 16)1 1H NMR(DMSO-d6): 0.56- 0.63(1 H, m), 0.69-0.76(1 H, m), 0.87-0.95(1 H, m), 1.09-1.16(1 H, m), 1.39(3H, s), 2.77(1 H, d, J=16.5 Hz), 3.31(1 H, d, J=16.5 Hz), 7.25-7.40(3H, m), 7.56- 7.61(1 H, m), 8.37(3H, brs). 67 Me c-Pn H H/H H [HCI sal] EI-MS(m/z); 201 [M+] H H/H H
[Tabela 14]
Ex. ESTRUTURA DADOS 68 MeyNH2 Me^T)<Me S""^-^ Me [HCI sal] FAB-MS(m/z); 179 [(M-15)+] 1H NMR(DMSO-de): 1.07(3H, s), 1.18(3H, s), 1.40(3H, s), 2.42(3H, s), 2.64(1 H, d, J=15Hz), 2.96(1H, d, J=15 Hz), 6.76(1 H, s), 8.35(3H, br). 69 i^VVMe Me [HCI sal] FAB-MS(m/z); 239 [M+] 1H NMR(DMSO-d6): 0.85(3H, s), 1.66(3H, s), 6.95-7.13(2H, m), 7.33- 7.54(7H, m), 9.37(3H, br).
[Tabela 15]
F Me NH2 [iiVVMe £ ^-OMe -VNH2 -VNH2 r^V^yMe \Λο Me ^(Me Me ^x^O Me F r^yMe ^/^S Me L V-OMe -VNH2 r^j-VMe ^^•S Me Me NH2 (iTxMe W^S Me F ^f NH2 TTxivle ^/^N Me \ Me í V- OMe ( NH2 r^V-X Me ^/^N Me Me MeNHz o>r ^/^N Me Me Ξ (D <( ^-OMe -VNH2 Me-ZY^rMe S--jW Me F MNH2 Me-xfT>Me o^^ Me í OMe —VNH2 Me^T>Me C^y Me Me— QT v16Wnh2 -A^Me Me F ^f NH2 Me—(\ X V-^--V Me ^ V- OMe —VNH2 r, /STvMe Me—(\ X nW-V Me Me^J] ^e NH2 "VMe ^-/Me F ^VNH2 A^Me Me £ V-OMe —VNH2 N^-V Me Me Nh2 fVVMe n^-V Me F ^VNH2 ^ Ot-X Me Me—<\ X VV Me

Claims (10)

1. Um composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela seguinte formula geral (I) ou um sal do mesmo: [Form. 8] (em que os símbolos na formula (I) têm os seguintes significados respectivamente: anel A: um anel hetero de 5- ou 6-membros ou um anel de benzeno, X: C(R4)(R5)1 O, S, ou N(R12)1 R1: alquila inferior, cicloalquila, alquileno-arila -inferior, arila que pode ser substituída, heteroarila que pode ser substituída, ou alquila inferior com um ou mais halogenos, R2 e R3: o mesmo ou diferente, cada alquila inferior, ou arila, R4 e R5: o mesmo ou diferente, cada um átomo de hidrogênio, alquila inferior, alquila -O-inferior, -OH, -alquileno-OH inferior, ou alquil alquileno-O-inferior-inferior, R6 a R9: o mesmo ou diferente, cada um átomo de hidrogênio, alquila inferior, alquila -O-inferior, um átomo de halogeno, alquila inferior substituída com um ou mais halogenos, OH, CN, alquenila inferior. Ou um grupo heterociclico contendo nitrogênio, R10, e R11: o mesmo ou diferente, cada um átomo de hidrogênio, ou alquila inferior, e R12: um átomo de hidrogênio ou alquila inferior, Contanto que R2 e R3 possam ser tomados juntos com o átomo de carbono adjacente para formar cicloalquila).
2. Um composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela seguinte formula geral (Ia) ou um sal do mesmo: [Form. 9] <formula>formula see original document page 54</formula> (em que os símbolos na formula (Ia) acima têm os seguintes significados, respectivamente: R1: alquila inferior, cicloalquila, arila-alquileno -inferior, arila que pode ser substituída, heteroarila que pode ser substituída, ou alquila inferior substituída com um ou mais halogenos, R2 e R3: o mesmo ou diferente, cada alquila inferior, ou arila, R4 e R5: o mesmo ou diferente, cada um átomo de hidrogênio, alquila inferior, alquila -O-inferior, -OH, -alquileno inferior-OH, ou alquileno-O-alquila inferior -inferior, R6 a R9: o mesmo ou diferente, cada um átomo de hidrogênio, alquila inferior,alquila -O-inferior, um átomo de halogeno, alquila inferior substituída com um ou mais halogenos, OH, CN, alquenila inferior, ou um grupo heterociclico contendo nitrogênio, ' R10 e R11: o mesmo ou diferente , cada um átomo de hidrogênio, ou alquila inferior, contanto que R2 e R3 possam ser tomados juntos com o átomo de carbono adjacente para formar cicloalquila).
3. Um composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que, R4, R5, R10, e R11 na formula (Ia) acima são cada um átomo de hidrogênio.
4. Um composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que, R2 e R3 na formula (Ia) acima são os mesmos ou diferentes um do outro, e cada alquila inferior, ou cicloalquila formada em combinação com o átomo de carbono adjacente.
5. Um composto ou um sal do mesmo, de acordo coma reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado de 2,2-dimetil-1-fenilindano-1-amina, 1- (4-fluorofenil)-2,2-dimetilindan-1 -amina, 1 -(2-metoxifenil)-2,2-dimetilindan-1 -amina 1 -(3- metoxifenil)-2,2-dimetilindan-1 -amina, 1,2,2-trimetilindan-1 -amina 1,2,2,5-tetrametilindan-1 - amina, 1,2,2,6-tetrametilindan-1-amina, 4-fluoro-1,2,2-trimetilindan-1-amina, 5-fluoro-1,2,2- trimetilindan-1 -amina, 7-fluoro-1,2,2-trimetilindan-1-amina 5-metoxi-1,2,2-trimetilindan-1 - amina, 6-metoxi-1,2,2-trimetilindan-1-amina, 6-isopropoxi-1,2,2-trimetilindan-1-amina, 1-etil- 2,2-dimetilindan-1 -amina, 1 -isopropila-2,2-dimetilindan-1 -amina, 1 '-metil-1 ',3'- dihidrospiro[ciclopropan-1,2'-indano]-1 '-amina, 2,4,5,5-tetrametil-5,5-dihidro-4H- ciclopenta[b]tiofeno-4-amina.
6. Uma composição farmacêutica, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2.
7. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que é um antagonista receptor NMDA
8. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que é um agente terapêutico para demência.
9. Uso de um composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparação de um antagonista receptor NMDA ou um agente terapêutico para demência.
10. Um processo para tratamento de demência, CARACTERIZADO por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal do mesmo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 a um paciente.
BRPI0714142-4A 2006-07-18 2007-07-17 derivado de aminoindano ou sal do mesmo BRPI0714142A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006195307 2006-07-18
JP2006195307 2006-07-18
PCT/JP2007/064072 WO2008010481A1 (fr) 2006-07-18 2007-07-17 Dérivé d'aminoindane ou sel de celui-ci

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0714142A2 true BRPI0714142A2 (pt) 2012-12-25

Family

ID=38956812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0714142-4A BRPI0714142A2 (pt) 2006-07-18 2007-07-17 derivado de aminoindano ou sal do mesmo

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8013018B2 (pt)
EP (1) EP2042480B1 (pt)
JP (1) JP5109974B2 (pt)
KR (1) KR101389209B1 (pt)
CN (1) CN101489984B (pt)
AU (1) AU2007274420B2 (pt)
BR (1) BRPI0714142A2 (pt)
CA (1) CA2657106C (pt)
CY (1) CY1115373T1 (pt)
DK (1) DK2042480T3 (pt)
ES (1) ES2412384T3 (pt)
IL (1) IL196136A (pt)
MX (1) MX2009000648A (pt)
NO (1) NO341827B1 (pt)
PL (1) PL2042480T3 (pt)
PT (1) PT2042480E (pt)
RU (1) RU2429222C2 (pt)
SI (1) SI2042480T1 (pt)
TW (1) TWI391385B (pt)
WO (1) WO2008010481A1 (pt)
ZA (1) ZA200900103B (pt)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2406240B1 (en) 2009-03-13 2015-12-23 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
EP2539322B1 (en) 2010-02-24 2014-01-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
TWI557112B (zh) 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
US20150065343A1 (en) 2012-04-02 2015-03-05 Basf Se Acrylamide compounds for combating invertebrate pests
WO2013167633A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Basf Se Acrylamide compounds for combating invertebrate pests
US8633182B2 (en) 2012-05-30 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxyphenylcyclopropanecarboxylic acids
EP2669286A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-04 Ares Trading S.A. Spiro tetrahydro-benzothiophen derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
JP2015532282A (ja) 2012-09-28 2015-11-09 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド β−セクレターゼの阻害剤
WO2014124458A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
AU2018290225A1 (en) 2017-06-21 2020-01-23 Mitokinin, Inc. Compositions and methods using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease
CN108586294A (zh) * 2018-05-29 2018-09-28 王若锴 一种脲类衍生物及其在防治炎症中的应用
AU2020253561A1 (en) * 2019-04-03 2021-12-02 Mitokinin, Inc. Compositions and methods of using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE94384T1 (de) 1989-04-14 1993-10-15 Merz & Co Gmbh & Co Verwendung von adamantan-derivaten zur praevention und behandlung der cerebralen ischaemie.
US5877218A (en) 1994-01-10 1999-03-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
HU225986B1 (en) * 1994-01-10 2008-02-28 Teva Pharma Use of 1-aminoindan derivatives for preparing pharmaceutical compns. and 1-aminoindan derivatives
US6071966A (en) 1997-06-30 2000-06-06 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
EP1009732B1 (en) 1997-06-30 2003-05-21 MERZ + CO. GmbH &amp; Co. 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists
SK2022003A3 (en) * 2000-07-21 2003-06-03 Lundbeck & Co As H Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors
EP1411052B1 (en) * 2001-07-05 2011-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzo-fused 5-membered hetrocycle compounds,process for preparation of the same, and use thereof
JP4357802B2 (ja) * 2001-07-05 2009-11-04 武田薬品工業株式会社 ベンゼン環縮合５員複素環式化合物、その製造法および用途
TW200621677A (en) * 2004-09-21 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Cyclic amine derivative or salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2042480B1 (en) 2013-05-01
PT2042480E (pt) 2013-06-24
CN101489984B (zh) 2013-04-03
IL196136A0 (en) 2009-09-22
CA2657106C (en) 2011-09-20
EP2042480A1 (en) 2009-04-01
SI2042480T1 (sl) 2013-08-30
EP2042480A4 (en) 2011-11-23
AU2007274420B2 (en) 2011-12-08
TWI391385B (zh) 2013-04-01
ZA200900103B (en) 2010-03-31
CY1115373T1 (el) 2017-01-04
TW200817351A (en) 2008-04-16
NO20090762L (no) 2009-03-16
NO341827B1 (no) 2018-01-29
PL2042480T3 (pl) 2013-09-30
ES2412384T3 (es) 2013-07-11
JP5109974B2 (ja) 2012-12-26
CN101489984A (zh) 2009-07-22
MX2009000648A (es) 2009-01-30
CA2657106A1 (en) 2008-01-24
DK2042480T3 (da) 2013-05-27
IL196136A (en) 2014-11-30
RU2429222C2 (ru) 2011-09-20
RU2009105496A (ru) 2010-08-27
JPWO2008010481A1 (ja) 2009-12-17
KR20090031945A (ko) 2009-03-30
AU2007274420A1 (en) 2008-01-24
US8013018B2 (en) 2011-09-06
WO2008010481A1 (fr) 2008-01-24
US20090186916A1 (en) 2009-07-23
KR101389209B1 (ko) 2014-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0714142A2 (pt) derivado de aminoindano ou sal do mesmo
RU2347776C2 (ru) Производное циклического амина или его соль
HUT61719A (en) Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH05505599A (ja) 治療上有用な複素環インドール化合物類
AU2014268361B2 (en) Morphan and morphinan analogues, and methods of use
TW200825079A (en) Antidepressant, neuroprotectant, amyloid β deposition inhibitor or age retardant containing heterocyclic compound having specific structure
CA2595400C (en) Methylphenidate derivatives and their use in the treatment of angiogenic diseases and conditions
TW201206444A (en) Substituted N-heteroaryl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
KR910002566B1 (ko) 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-2,7-메타노-1,5-벤조옥사조닌 및 -1,4-벤조옥사조닌 화합물들, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약학적 조성물
MX2010009110A (es) Beloxepina, sus enantiomeros, y analogos de la misma para el tratamiento de dolor.
JP2011512414A5 (pt)
RU2451671C2 (ru) Соединения конденсированного индана
JP2002542247A (ja) モルフィノイド化合物
PT100431B (pt) Derivados do 5-(iminometano-10.11-di-hidro-5h-dibenzo{ a.d}ciclo-heptano que sao ligandos dos receptores de fenciclidina (pcp) e sua utilizacao
PT1905775E (pt) Compostos tetracíclicos, processo para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contenham e a sua utilização a título de ligandos dos receptores dopaminérgicos

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B11D Dismissal acc. art. 38, par 2 of ipl - failure to pay fee after grant in time