WO2008010481A1 - Dérivé d'aminoindane ou sel de celui-ci - Google Patents

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Shingo Yamasaki
Kazushi Watanabe
Nobuyuki Shiraishi
Daisuke Suzuki
Hiroaki Hoshii
Junya Ohmori
Takatoshi Kanayama
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    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical, particularly an aminoindane derivative or a salt thereof useful as an NMDA receptor antagonist, and an NMDA receptor antagonist containing them as an active ingredient.
  • the aminoaminodan derivatives or salts thereof of the present invention and NMDA receptor antagonists containing them as active ingredients are useful for the treatment or prevention of Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia, Parkinson's disease, ischemic stroke, pain and the like.
  • Glutamate acts as a neurotransmitter in the central nervous system of mammals, and regulates the activity of neuronal cells or the release of neurotransmitters via glutamate receptors present in synapses. ing. At present, glutamate receptors are classified into “ion channel built-in type” and “metabolic regulation type” based on many pharmacological and physiological studies (Hollman n M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31—108).
  • the NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor is an ion channel-containing glutamate receptor that is specifically sensitive to the ligand NMDA (Moriyoshi K.
  • NMDA receptors are expressed in a characteristic pattern in the central nervous system (Ozawa S. et al., Prog. Neurobiol, 54 (1998) 581-618).
  • NMDA receptors are thought to be involved in higher nervous functions such as memory 'learning (Morris RG. Et al., Nature, 319 (1986) 77 4-776; Tsien JZ et al., Cell, 87 (1996) 1327-1338).
  • memory 'learning Morris RG. Et al., Nature, 319 (1986) 77 4-776; Tsien JZ et al., Cell, 87 (1996) 1327-1338.
  • rapid or chronic enhancement or suppression of NMDA receptor activity is associated with various neurological diseases such as ischemic stroke, hematogenous brain injury, traumatic brain injury, neurodegenerative disease (Alzheimer's disease, cerebrovascular cognition).
  • Parkinson's disease Huntington's chorea, amyotrophic axon sclerosis, etc.
  • glaucoma AIDS encephalopathy
  • addiction schizophrenia, depression, mania, stress disorder, epilepsy, pain, etc.
  • Beal MF. FASEB J., 6 (1992) 3338-3344; Heresco- Levy U. and Javitt DC, Eur. Neuropsychopharmacol., 8 (1998) 141-152; Hewitt DJ., Clin. J. Pain, 16 (2000) S73-79). Therefore, drugs that can control the activity of NMDA receptors are considered to be very useful clinically.
  • NMDA receptor antagonists have been reported as drugs that regulate NMDA receptor activity, but many of them are psychological disorders such as hallucinations and confusion based on NMDA receptor antagonism. In addition, it has not been used clinically because of the appearance of side effects such as dizziness.
  • NMDA receptor antagonists such as ketamine and dextromethorphan have been clinically applied to pain (Fisher K. et al, J. Pain Symptom Manage., 20 (2000) 358-373). However, their safety margins in their treatment are narrow and their clinical use is limited (Eide PK et al., Pain, 58 (1994) 347-354).
  • memantine is known as a non-competitive NMDA receptor antagonist with relatively few side effects (Parsons CG. Et al., NeuropharmacoL, 38 (1999) 735-767), and has recently been effective in Alzheimer's disease. It has been reported (Reisberg B. et al., N. Engl. J. Med., 348 (2003) 1333-1341). However, the safety margin of memantine as a therapeutic agent is still not sufficient, and an NMDA receptor antagonist with a wider safety margin is desired (Ditzler K., Arzneimit tel Kausch, 41 (1991) 773-780).
  • Patent Document 1 describes a pharmaceutical composition for preventing and treating cerebral anemia, comprising an adamantane derivative represented by the following general formula, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. .
  • R and R are the same or different, hydrogen, straight chain of 1 to 6 carbon atoms
  • R and R are the same or different, and hydrogen, carbon atom
  • R is hydrogen or a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms
  • Patent Document 1 describes the above-mentioned memantine as test compound No. 1 (memantine is represented by the above formula, wherein R, R and R are represented by hydrogen, R and R force methyl)
  • Patent Document 2 describes 1-aminoalkylcyclohexane represented by the following general formula as an NMDA receptor antagonist.
  • Each R 9 is independently selected from the group consisting of a hydrogen atom and the lower alkyl force of C;
  • R 4 and R 5 are lower alkyl. See the official gazette for details on the symbols in the formula. )
  • A is closed and may be 5- to 8-membered cyclic Amin substituents well R 7 to R U may have a bridge may have a double bond in the ring, - NH
  • Ring B is benzene, thiophene, furan, pyrrole, 5- to 7-membered cycloalkane, or 5
  • X 1 represents a bond, lower alkylene, or —L 3 —D-L 4 —
  • Y 1 represents —OH, —0-lower alkyl, —NH, or —N.
  • Patent Document 4 describes 1-aminoindane represented by the following general formula as a therapeutic agent for Parkinson's disease and the like.
  • R and R are independently hydrogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, etc., R is water
  • N 0, 1, or 2.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2821233
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 99Z01416
  • Patent Document 3 International Publication No. 2006Z033318 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 95Z18617 Pamphlet Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel aminoindane derivative having a good NMDA receptor antagonistic activity and having a wide safety range, or a salt thereof, and further to providing a medicament containing these.
  • the present inventors can use indane, cyclopenta [b] thiophene, cyclopenta [b] furan, cyclopenta [b] pyridine, or cyclopenta [c] pyridine ring, or 2,3-dihydro-1-ben
  • An amino group and R 1 (lower alkyl, cycloalkyl, -lower alkylene-aryl, optionally aryl, etc.) on carbon atoms such as zofuran, 2,3-dihydro-1-benzothiophene, indoline ring, etc.
  • the present inventors have found that an aminominodanne derivative or a salt thereof has a good NMDA receptor antagonistic action and has a wide safety range, thereby completing the present invention. That is, the present invention relates to an aminoindane derivative represented by the following general formula (I) or (la), or a salt thereof (hereinafter referred to as “the present compound (1)” or “the present compound (la)”). is there).
  • the present invention relates to an NMDA receptor antagonist comprising the compound (I) or (la) or a salt thereof as an active ingredient, particularly a therapeutic or prophylactic agent for Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia, ischemic stroke, pain and the like. It relates to a protective agent.
  • the term “aminoindan derivative” means, as described above, cyclopenta [b] thiophene, cyclopenta [b] furan, cyclopenta [b] pyridine, or cyclopenta [c] pyridine ring, and other than indane ring. It is not intended to be construed in a limited manner, including “aminoindan analogs” having the ring
  • the present invention compound (I) or (la) are the compounds described in Patent Document 3 or 4, the indane ring or the like, in addition to the amino groups, other than a hydrogen atom R 1 (lower alkyl, cyclo Alkyl, -lower alkylene-aryl, and aryl having an optional substituent), and the ⁇ -position thereof. And R 2 and R 3 (the same or different, lower alkyl or aryl) other than a hydrogen atom are clearly distinguished.
  • Ring A 5- or 6-membered hetero ring, or benzene ring,
  • R 1 Lower alkyl, cycloalkyl, -lower alkylene-aryl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or halogen-substituted lower alkyl
  • R 2 and R 3 are the same or different and are lower alkyl or aryl.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, lower alkyl, -0-lower alkyl, -O
  • R 6 to R 9 the same or different, a hydrogen atom, lower alkyl, -0-lower alkyl, halogen atom, halogen-substituted lower alkyl, OH, CN, lower alkenyl, or nitrogen-containing heterocyclic group,
  • R 1Q and R 11 are the same or different and are a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 12 a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 2 and R 3 may be combined with adjacent carbon atoms to form a cycloalkyl.
  • R 1 Lower alkyl, cycloalkyl, -lower alkylene-aryl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or halogen-substituted lower alkyl
  • R 2 and R 3 are the same or different and are lower alkyl or aryl.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, lower alkyl, -0-lower alkyl, -O
  • R 6 to R 9 the same or different, a hydrogen atom, lower alkyl, -0-lower alkyl, halogen atom, halogen-substituted lower alkyl, OH, CN, lower alkenyl, or nitrogen-containing heterocyclic group,
  • R 1Q and R 11 are the same or different and are a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 2 and R 3 may be combined with adjacent carbon atoms to form a cycloalkyl.
  • R 4 in the formula (la), R 5, R 1Q, and R U is each a hydrogen atom, [2] the compound or salt thereof according.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to [1] or [2] or a salt thereof.
  • a method for treating dementia comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of the compound or salt thereof according to [1] or [2].
  • the compound of the present invention has an NMDA receptor antagonistic action and is useful for the treatment or prevention of Alzheimer's disease, cerebral vascular dementia, Parkinson's disease, ischemic stroke, pain, etc. Best form for
  • the term “lower” means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified. Accordingly, the “lower alkyl” is preferably linear or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and the like. Of C alkyl. Of these, those with 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • chill and ethyl are particularly preferred.
  • “Lower alkylene” includes methylene, ethylene, propylene, butylene, etc., as well as branched Lower alkylene having Methylene, which is preferably a lower alkylene having 1 to 3 carbon atoms, and methylene, which is more preferably ethylene, is particularly preferred.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and among them, a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom are preferable.
  • Neorogen-substituted lower alkyl refers to the above-described “lower alkyl” in which any hydrogen atom is replaced with “norogen atom”, and CF is particularly preferable.
  • Cycloalkyl means cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms
  • R 2 and R 3 together with adjacent carbon atoms form a cycloalkyl specifically includes the formation of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Preferred is cyclopropyl.
  • “Lower alcohol” includes butyl, 1- or 2-probe, iso-probe, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-methyl Examples include 1-propenyl and 1-methyl-2-propylene. Bull is preferred.
  • lower alkyl examples include ethynyl, 1-probule, 2-probule, 1-buture, 2-buture, 3-buture, and 1-methyl-2-propyl.
  • Aryl means a 1 to 3 ring aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 14 carbon atoms. Preferred examples include phenol, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like, and particularly preferred is phenol.
  • Heteroaryl means a 5- or 6-membered heteroaromatic ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Preferred are chaels, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidyl and the like, and chaels are particularly preferred.
  • nitrogen-containing heterocyclic group means a 3- to 7-membered monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms.
  • a 4- to 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group is preferable, and azetidyl, pyrrolidyl, and piperidyl are more preferable.
  • “5- or 6-membered heterocycle” means thiophene, furan, pyridine ring and the like. Therefore, in the present invention, 5, 6-dihydro-5H-cyclopenta [b] thiophene, 5, 6-dihydro-5H-cyclopenta [b] furan, 6, 7-di together with the adjacent cyclopentane ring. Hydro-5H-cyclopenta [b] pyridine, 6,7-dihydro-5H-cyclopenta [c] pyridin ring and the like will be formed.
  • X represents 0, S heteroatom, or NR 12 , or C (R 4 ) (R 5 ).
  • C (R 4 ) (R 5 ) means a carbon atom having a substituent of R 4 and R 5 .
  • the compounds of the present invention include mixtures and isolated isomers of various isomers such as tautomers and optical isomers.
  • the compound of the present invention may form an acid addition salt.
  • a salt with a base may be formed.
  • strong salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid
  • Organic acids such as fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid
  • acid addition salts with acidic amino acids such as aspartic acid, glutamic acid, sodium, potassium, magnesium
  • organic bases such as methylamine, ethylamine, and ethanolamine
  • salts with basic amino acids such as lysine and ortamine, and ammonium salts.
  • the compounds of the present invention include hydrates, various pharmaceutically acceptable solvates, and polymorphic substances.
  • the compounds of the present invention are not limited to the compounds described in the examples described later, and the compounds represented by the above general formula (I) or (la) and their pharmaceutically acceptable products. Includes salts.
  • the compound of the present invention includes a compound that is metabolized in vivo and converted into the compound represented by the above general formula (I) or (la), or a salt thereof, so-called prodrug.
  • groups that form prodrugs of the compounds of the present invention include Prog. Med. 5: 2157-2161 ( 1985) and the groups described in Hirokawa Shoten 1990, “Pharmaceutical Development”, 7th Molecular Design, pages 163-198.
  • the compound of the present invention can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily transferred to the functional group. There are cases. Thereafter, the protecting group is removed as necessary to obtain the desired compound.
  • a functional group include a hydroxyl group and a carboxyl group, and examples of the protecting group thereof include, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, by Greene and Wuts. Can be used as appropriate according to the reaction conditions.
  • the compound (lb) of the present invention can be produced by the method shown in Formula 1. That is, indanone (1) and Grignard reagent or organolithium reagent (2) are required in an inert solvent such as tetrahydrofuran (hereinafter referred to as “THF”), jetyl ether, dichloromethane, etc., from cooling to room temperature. Accordingly, the alcohol form (3) can be obtained by reacting under heating. Next, (3) is added to the presence of acid such as trifluoroacetic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, etc. in a solvent such as black mouth form, 1,2-dichloroethane, toluene, and azide such as azido sodium and azido trimethylsilan.
  • acid such as trifluoroacetic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, etc.
  • a solvent such as black mouth form, 1,2-dichloroethane, toluene, and azide such as azido
  • the azide compound (4) can be obtained by reacting with an agent under cooling to room temperature and, if necessary, heating. Furthermore, in (4), under a hydrogen atmosphere under normal to pressurized conditions, in a solvent such as ethanol, ethyl acetate, THF, acetic acid, using a catalyst such as palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide, etc., from room temperature to a heated condition.
  • a solvent such as ethanol, ethyl acetate, THF, acetic acid
  • a catalyst such as palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide, etc.
  • (4) can be added to THF, methanol, toluene, water, or a mixed solvent thereof in tri- Le phosphine, by under heating reaction from at room temperature using a phosphine reagent such as tributylphosphine, to produce an R 1Q, compound R 11 are both hydrogen atom in the present compound (I) (lb) be able to.
  • R 1Q in the compound (I) of the present invention is obtained.
  • a compound (Ic) in which at least one of R 11 is a lower alkyl group can be produced.
  • the compound (I) of the present invention is represented by either the following formula (lb) or (Ic).
  • R 12 represents hydrogen or a lower alkyl group
  • R 13 represents —CH 2 —R 12 or hydrogen.
  • Atom, M is lithium, halogen
  • the compound (I) of the present invention can be further obtained as a compound having a desired substituent by subjecting it to a group modification reaction known to those skilled in the art.
  • the typical reaction will be described below.
  • N-methylbiperidone and the like can be produced by reacting under heating.
  • any of R 3 to R 6 may have an aryl group, lower alkenyl or lower alkyl.
  • the compound which is a-group is a arylboronic acid which is a compound in which any of the corresponding R 3 to R 6 is a bromo group or an odo group.
  • alkaryl boronic acid, alkyl boronic acid, or boronic acid esters thereof are used in the presence of a catalyst such as Pd (PPh), PdCl (dppl), Pd (dba), KCO, NaCO2, KOH ⁇ Cs
  • It can be produced by reacting under heating with a base such as F or NaOEt in a solvent such as DMF, N-methylbiperidone, DME or toluene, or a mixed solvent thereof with water (Suzuki reaction).
  • a base such as F or NaOEt
  • a solvent such as DMF, N-methylbiperidone, DME or toluene, or a mixed solvent thereof with water (Suzuki reaction).
  • Deprotection is performed in a suitable solvent in the presence of a suitable base.
  • bases include NaOH, KOH, NaOMe and NaOEt.
  • Specific examples of the solvent include ethers such as THF, dioxane and diglyme, alcohols such as MeOH, EtOH, and PrOH, MeCN and water, or a mixed solvent thereof. It is selected as appropriate.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound, reaction conditions and the like. Usually, it is cooled to reflux, preferably about 0 ° C to about 100 ° C.
  • this deprotection is carried out in water in a suitable solvent in the presence of a metal catalyst such as Pd-C, Pd (OH) or PtO.
  • a metal catalyst such as Pd-C, Pd (OH) or PtO.
  • the reaction can be carried out in an elementary atmosphere or in a suitable solvent in the presence of a suitable Lewis acid.
  • Lewis acids include BC1, BBr, A1C1, etc.
  • Examples include ethers such as THF and dioxane, esters such as ethyl acetate, alcohols such as MeOH and EtO H, MeCN, or a mixture thereof. These are appropriately selected according to the type of reaction substrate and reaction conditions. .
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound, reaction conditions, etc. Usually, cooling to reflux, preferably about ⁇ 80 ° C. to about 30 ° C.
  • the compound (I) of the present invention thus produced is isolated as it is or as a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the salt of the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting the compound (I) of the present invention, which is a free base, to a usual salt formation reaction.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is isolated and purified as a hydrate, a solvent thereof, or a polymorphic substance. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
  • isomers can be separated by selecting an appropriate raw material compound or by utilizing a difference in physical or chemical properties between isomers.
  • optical isomers can be stereoisomerized by selecting appropriate raw materials or by racemic resolution of racemates (for example, diastereomeric salts with general optically active acids and optical resolution). Can lead to chemically pure isomers.
  • the NMDA receptor antagonistic action of the compound of the present invention was confirmed by the test method shown below.
  • 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) was suspended in the pellet and centrifuged at 15000 g at 4 ° C. for 20 minutes. The pellet was again centrifuged with 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) in the same manner. 20 ml of 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) was added to the pellet, suspended, and ground with a Teflon (registered trademark) homogenizer. Dispense membrane specimens into tubes in small portions and use a deep freezer (8 0 ° C). During use, the membrane was washed twice with 5 mM Tris-HCl (pH 7.5) in a volume 5 times that of the membrane specimen. Those prepared to a concentration of 1 mg protein / ml was used in mediation Si at 5 mM Tris- HC1 (P H7.5) .
  • Ki IC / (1 + radioligand concentration at the time of assembly (4 nM) / Kd value (1.6 nM)).
  • NMDA receptor affinity Ki values of representative compounds of the present invention are shown in Table 1 below.
  • Example 3 70.1
  • Example 6 10.5 [0029] 2. Intracellular calcium concentration measurement test using FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader)
  • Wistar rats (Japan SLC) on the 19th day of pregnancy were exsanguinated by thoracic incision under ether anesthesia. The abdomen was incised, the eclampsia was removed, and the fetus was removed. After excising ⁇ l, the cerebral hemisphere was isolated in Neurobasal medium (Glu, Asp-free) (Gibco) and the meninges were removed.
  • Neurobasal medium Glu, Asp-free
  • the cerebral hemisphere was collected by centrifugation and the cell dispersion solution (0.36mg / ml papain, 150U / ml DNase I, 0.02% L -Cysteine monohydrochloride monohydrate, 0.02% Bovine serum albumin, 0.5% Glue ose, Ca 2+ Mg 2 + - It was suspended in free PBS) and treated at 37 ° C for 15 minutes. Centrifugation was performed at 400 g for 5 minutes, and the supernatant was removed by aspiration. The suspension was suspended in a nerve cell culture solution (Sumitomo Bakelite Co., Ltd.), and the cell mass was removed using a filter. The number of viable cells was counted, and 100,000 cells per well were cultured (37 ° C, 5% CO 2) on 96 uel plates (Biocoat PDL96W Black / Clear (Nippon Betaton Dickinson)).
  • Time culture 37 ° C., 5% CO 2 was performed. Wash cells 3 times with 100 ⁇ 1 Assay buffer, then 1 ⁇ 1
  • the compound of the present invention showed a good NMDA receptor antagonistic action.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition to be contained is a tablet, a powder, a fine granule, a granule, a capsule, a pill, a liquid, a commonly used carrier for excipients and other additives. It is prepared as an injection, suppository, ointment, patch, etc. and is administered orally or parenterally.
  • the clinical dose of the compound of the present invention to humans is appropriately determined in consideration of the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., but it is usually 0.1 to 500 mg orally per day for adults and 0 to parenterally.
  • 01 ⁇ : LOOmg which is administered once or in several divided doses. Since the dosage varies depending on various conditions, the dosage may be less than the above dosage range.
  • solid composition for oral administration of the compound of the present invention tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substances are present in at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybutylpyrrolidone. , Metasilicate mixed with magnesium aluminate.
  • the composition is prepared according to conventional methods with additives other than inert diluents such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium fibryl glycolate, stabilizers such as ratatose, glutamic acid Further, it may contain a solubilizing agent such as aspartic acid, or a solubilizing agent. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents such as purified products. Contains water and ethyl alcohol. This composition may contain solubilizers, solubilizers, wetting agents, suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances, preservatives in addition to the inert diluent. Good.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of the aqueous solution and suspension diluent include distilled water for injection and physiological saline. Examples of diluents for water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethyl alcohol, and polysorbate 80 (trade name).
  • Such a composition may further contain additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers, and solubilizers. These are for example bacteria Sterilized by filtration through a retention filter, blending of a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers, and solubilizers. These are for example bacteria Sterilized by filtration through a retention filter, blending of a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • the compound of Reference Example 5 was produced from the compound of Reference Example 4 in the same manner as Reference Example 1.
  • Trifluoromethanesulfonic acid was added to 3- (3-trifluoromethylphenol) propionic acid at room temperature and stirred at 60 ° C. for 3 hours.
  • the reaction solution was poured into cold water and extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and THF.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference Example 18 Prepared in the same manner as in Reference Example 2 from the compound of Reference Example 17.
  • the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (dissolved
  • Example 5 trans-2-methyl-1,2-diphenylindane-1-amine'hydrochloride
  • the compound of Example 5 was obtained by recrystallizing the hydrochloride of a diastereomeric mixture obtained from 1,2-diphenylindan-1-ol in the same manner as in Example 17 from ethanol, and the filtrate was further concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by alumina / silica gel column chromatography (eluent: black mouth form), and the residue was crystallized from n-hexane as hydrochloride by a conventional method to obtain each of the compound of Example 6 as colorless crystals. It was.
  • Example 17 1- (4-Fluorophenyl) -2,2-dimethylindan-1-amine'monofumarate salt
  • a solution of the compound of Reference Example 28 984 mg
  • sodium azide 5 OOmg
  • trifluoroacetic acid 1.7ml
  • Example 18 1- (2-methoxyphenyl) -2,2-dimethylindan-1-amine 'hydrochloride
  • Example 22 To a solution of the compound of Example 19 (150 mg) in methylene chloride (2 ml) was added 1M boron tribromide salt-methylene solution (0.67 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen
  • the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 40 6-Isopropoxy-1,2,2-trimethylindan-1-amine ′ hydrochloride
  • a THF (3 ml) solution of the free form of the compound of Example 37 (179 mg), 2-propanol (5 ml), dimethylazodicarboxylate (0.55 ml) and triphenylphosphine (300 mg) were added at room temperature. Stirred for 1 day. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and then partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid.
  • Zinc cyanide 63 mg
  • calcium hydroxide 40 mg
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium 150 mg
  • ethyl acetate and water were added and stirred, and the insoluble material was removed by Celite filtration.
  • the filtrate was separated, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 45 1,2,2-trimethyl-6-bandane-1-amamine 'hydrochloride
  • Example 46 1,2,2-Trimethyl-6- (piperidin-1-yl) indan-1-amine'hydrochloride
  • the free form of the compound of Example 42 (144 mg) was pipetted into a toluene (3 ml) solution. Lysine (0.07 ml), paradim diacetate (7 mg), sodium t-butoxy (81 mg), and tri (2-methylphenol) phosphine (18 mg) were added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 1 day. The reaction solution was cooled, then partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine.
  • Example 49 The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give an oil. This was converted into a hydrochloride by a conventional method, and then ethyl acetate was crystallized to obtain the compound of Example 48 (55 mg) as colorless crystals.
  • Example 49
  • Example 50 Prepared in the same manner as in Example 42.
  • Example 58 1-Ethyl-2,2-dimethylindane-1-amamine 'hydrochloride To a solution of the compound of Reference Example 56 (606 mg) in black mouth form (9 ml) was added sodium azide (41 4 mg) and trifluoroacetic acid (1.4 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After 10% aqueous ammonia was added to make basic, the mixture was extracted with black mouth form, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an azide.
  • the diastereomer mixture obtained from the compound of Reference Example 60 in the same manner as in the Example was obtained.
  • the compound of Example 64 and the compound of Example 65 were both obtained as colorless amorphous.
  • Example 66 1, -Methyl-1,, 3, -dihydrospiro [cyclopropane-1,2, -indene] -1, -amamine hydrochloride
  • Rf Reference Example, Ex. Example, STRUCTURE: Structural Formula, DATA: Data, SALT: Salt, Ph: Phenol, Me: Methyl, Et: Ethyl, OMe: Methoxy, thienyl: Chael, iPr: Isopropyl, vinyl: Bull, 1-Pip: 1-Piberidyl, n-Bu: Normal butyl, c-Hex: Cyclohexyl, c-Pr: Cyclopropyl, c-Pn: Cyclopentyl, Bn: Benzyl, NMR: nuclear magnetic resonance spectrum (TMS internal standard), MS: mass spectrometry, fomarate: fumarate, HC1 salt: hydrochloride, 2HC1 salt: dihydrochloride, free base: free form

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Description

ァミノインダン誘導体又はその塩
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、特に NMDA受容体拮抗薬として有用なァミノインダン誘導体又 はその塩、及びそれらを有効成分とする NMDA受容体拮抗薬に関する。本発明の ァミノインダン誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分とする NMDA受容体拮抗 薬は、アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛 等の治療又は予防に有用である。
背景技術
[0002] グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系にお 、て神経伝達物質として働 、ており、シ ナブスに存在するグルタミン酸受容体を介して神経細胞の活性あるいは神経伝達物 質の放出を調節している。現在、グルタミン酸受容体は、多くの薬理学的および生理 学的研究から、「イオンチャネル内蔵型」と「代謝調節型」に分類されて 、る (Hollman n M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31—108)。 NMDA (N—メチ ル -D-ァスパラギン酸)受容体は、ァゴ-ストである NMDAに特異的に感受性のあるィ オンチャネル内蔵型のグルタミン酸受容体であり（Moriyoshi K. et al.， Nature, 354 (1 991) 31-37; Meguro H. et al.， Nature, 357 (1992) 70- 74)、 Ca2+に対して高い透過性 を有する（lino M. et al.， J. Physiol., 424 (1990) 151-165)。 NMDA受容体は、中枢神 経系内において特徴的なパターンをもって発現している（Ozawa S. et al.， Prog. Neu robiol, 54 (1998) 581-618)。
[0003] 多くの薬理学的および生物学的研究から、 NMDA受容体は、記憶'学習などの高次 神経機能に関与していると考えられている（Morris RG. et al.， Nature, 319 (1986) 77 4-776; Tsien JZ et al.， Cell, 87 (1996) 1327-1338)。一方、 NMDA受容体活性の急 性あるいは慢性的な亢進又は抑制は、種々の神経疾患、例えば、虚血性脳卒中、出 血性脳障害、外傷性脳障害、神経変性疾患 (アルツハイマー病、脳血管性認知症、 パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性軸索硬化症等）、緑内障、 AIDS脳症 、依存症、統合失調症、うつ病、躁病、ストレス性疾患、てんかん、疼痛等に関与して いることが示唆されている（Beal MF., FASEB J., 6 (1992) 3338-3344; Heresco- Levy U. and Javitt DC, Eur. Neuropsychopharmacol. , 8 (1998) 141—152; Hewitt DJ., Cli n. J. Pain, 16 (2000) S73-79)。従って、 NMDA受容体の活性を制御し得る薬剤は、 臨床的に非常に有用であると考えられている。
[0004] NMDA受容体の活性を制御する薬剤として、多数の非競合的 NMDA受容体拮抗薬 が報告されているが、それらの多くは NMDA受容体拮抗作用に基ぐ幻覚、錯乱等の 精神異常や、めまい等の副作用発現のため、臨床において使用されるには至ってい ない。既存 NMDA受容体拮抗薬のいくつ力、例えば、ケタミン、デキストロメトルファン については臨床において疼痛等への応用が試みられてきた（Fisher K. et al, J. Pai n Symptom Manage., 20 (2000) 358-373)。し力し、それらの治療における安全域は 狭ぐ臨床上の使用は限定的である（Eide PK et al., Pain, 58 (1994) 347-354)。また 、副作用が比較的少ない非競合的 NMDA受容体拮抗薬として、メマンチンが知られ ており（Parsons CG. et al., NeuropharmacoL, 38 (1999) 735- 767)、最近、ァルツハイ マー病に有効であることが報告されている（Reisberg B. et al., N. Engl. J. Med., 348 (2003) 1333-1341)。しかし、メマンチンの治療薬としての安全域も、なお十分とは言 えず、更に安全域の広い NMDA受容体拮抗薬が望まれている（Ditzler K., Arzneimit telforschung, 41 (1991) 773—780; Maier C et al., Pain, 103 (2003) 277—283; Riedere r P et al., Lancet, 338 (1991) 1022-1023)。また、そのような安全域に優れた NMDA 受容体拮抗薬の創製は、 NMDA受容体拮抗薬の新たな臨床的有用性を導くものと 期待されている。
[0005] 特許文献 1には、下記一般式で表わされるァダマンタン誘導体、又はその医薬的に 許容し得る酸付加塩よりなる、脳乏血の予防ならびに治療用の医薬組成物が記載さ れている。
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rおよび Rは同一又は異なるものであり、水素、炭素原子数 1〜6の直鎖、
1 2
又は分岐鎖アルキル基等、 Rおよび Rは同一又は異なるものであり、水素、炭素原
3 4
子数 1〜6のアルキル基等、また、 Rは水素、又は炭素原子数 1〜6の直鎖又は分岐
5
鎖アルキル基である。式中の記号の詳細は公報参照。 )
特許文献 1には試験化合物 No.lとして、上述したメマンチンが記載されている (メマ ンチンは上記式において、 R、 Rおよび Rが水素、 Rおよび R力メチルで表される
1 2 3 4 5
化合物である)。
また、特許文献 2には、 NMDA受容体拮抗薬として、下記一般式で示される 1—アミ ノ アルキルシクロへキサンが記載されて 、る。
[化 2]
Figure imgf000005_0002
(式中、 R*は-（CH ) - (CR。R7) - NR°R9 であり、 n+m=0、 1、又は 2であり、 〜
2 n m
R9はそれぞれ独立して、水素原子、および C の低級アルキル力もなる群より選択さ
1-6
れ、
Figure imgf000005_0003
R4、および R5は低級アルキルである。式中の記号の詳細は公報参 照。）
また、本出願人は特許文献 3において、 NMDA受容体拮抗薬として下記一般式で 示される環状アミン誘導体を報告して ヽる。
[化 3]
Figure imgf000006_0001
(式中、 Aは環内に二重結合を有してもよく架橋を有してもよく R7〜RUの置換基を有 してもよい 5〜8員環状ァミン、 - NH
2、 -NH (低級アルキル）、又は- N (低級アルキル
)を、 B環はベンゼン、チォフェン、フラン、ピロール、 5〜7員シクロアルカン、又は 5
2
〜7員シクロアルケンを、 X1は結合、低級アルキレン、又は- L3-D- L4-を、 Y1は- OH 、 -0-低級アルキル、 -NH、又は- Nを示す。その他式中の記号の詳細は公報参照
2 3
o )
また、特許文献 4には、パーキンソン病等の治療剤として、下記一般式で示される 1 -ァミノインダンが記載されて 、る。
[0008] [化 4]
Figure imgf000006_0002
(式中、 R及び Rは独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ等を、 Rは水
1 2 3 素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ等を、 R及び Rは独立して水素、アルキル、ァリ
4 5
一ル等を表し、 nは 0、 1、 2を示す。 )
[0009] 特許文献 1 :特許第 2821233号公報
特許文献 2：国際公開第 99Z01416号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2006Z033318号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 95Z18617号パンフレット 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 老人人口の増加とともに、アルツハイマー病、脳血管性認知症、虚血性脳卒中等が 増加している昨今、それらの疾患、及びパーキンソン病、疼痛等の治療、又は予防に 有効な、より広い安全域を有する NMDA受容体拮抗薬の創製が医療現場において 切望されている。本発明の目的は、良好な NMDA受容体拮抗作用を有し、かつ安全 域の広い新規なァミノインダン誘導体、又はそれらの塩を提供すること、更にはこれら を含有する医薬を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者等は、インダン、シクロペンタ [b]チォフェン、シクロペンタ [b]フラン、シク 口ペンタ [b]ピリジン、又はシクロペンタ [c]ピリジン環、或いは、 2,3-ジヒドロ- 1-ベン ゾフラン、 2,3-ジヒドロ- 1-ベンゾチォフェン、インドリン環等の炭素原子上にアミノ基 及び R1 (低級アルキル、シクロアルキル、 -低級アルキレン-ァリール、置換基を有して も良いァリール等)を有し、その隣の炭素原子上に R2及び R3 (同一又は異なって、低 級アルキル、又はァリール)を有することを特徴とする下記一般式 (I)又は (la)で示さ れる新規なァミノインダン誘導体、又はそれらの塩が、良好な NMDA受容体拮抗作 用を有し、かつ安全域が広いことを見出し、本発明を完成した。即ち本発明は、下記 一般式 (I)又は (la)で示されるァミノインダン誘導体、又はそれらの塩に関する（以下 、「本発明化合物 (1)」又は「本発明化合物 (la)」と記すことがある)。更に本発明は、 本発明化合物 (I)若しくは (la)又はその塩を有効成分とする NMDA受容体拮抗薬、 特にアルツハイマー病、脳血管性認知症、虚血性脳卒中、疼痛等の治療剤又は予 防剤に関する。なお、本発明において「ァミノインダン誘導体」の用語は、上述したよ うに、シクロペンタ [b]チォフェン、シクロペンタ [b]フラン、シクロペンタ [b]ピリジン、 又はシクロペンタ [c]ピリジン環と 、つた、インダン環以外の環を有する「ァミノインダ ン類縁体」を広く含み、限定して解釈されるものではな 、。
[0012] 本発明化合物 (I)又は (la)は、特許文献 3や 4に記載された化合物とは、インダン 環等に、アミノ基に加えて、水素原子以外の R1 (低級アルキル、シクロアルキル、 -低 級アルキレン-ァリール、置換基を有しても良いァリール等）を有し、かつその α位に 、水素原子以外の R2及び R3 (同一又は異なって、低級アルキル、又はァリール)を有 している点などから、明確に区別されるものである。
〔1〕下記一般式 (I)で示される化合物又はその塩。
[化 5]
Figure imgf000008_0001
(上記式 (I)中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
A環： 5又は 6員へテロ環、又はベンゼン環、
X: C (R4)(R5)、 0、 S、又は N (R12)、
R1 :低級アルキル、シクロアルキル、 -低級アルキレン-ァリール、置換基を有しても良 ぃァリール、置換基を有しても良いヘテロァリール、又はハロゲン置換低級アルキル
R2、及び R3:同一又は異なって、低級アルキル、又はァリール、
R4、及び R5:同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、 -0-低級アルキル、 - O
H、 -低級アルキレン- OH、又は-低級アルキレン- O-低級アルキル、
R6〜R9:同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、 -0-低級アルキル、ハロゲン 原子、ハロゲン置換低級アルキル、 OH、 CN、低級アルケニル、又は含窒素へテロ 環基、
R1Q、及び R11 :同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
R12 :水素原子、又は低級アルキル、
但し、 R2、及び R3は隣接する炭素原子と一体となってシクロアルキルを形成しても良 い。）
〔2〕下記一般式 (la)で示される化合物又はその塩。
[化 6]
Figure imgf000009_0001
(上記式 (la)中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
R1 :低級アルキル、シクロアルキル、 -低級アルキレン-ァリール、置換基を有しても良 ぃァリール、置換基を有しても良いヘテロァリール、又はハロゲン置換低級アルキル
R2、及び R3:同一又は異なって、低級アルキル、又はァリール、
R4、及び R5:同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、 -0-低級アルキル、 - O
H、 -低級アルキレン- OH、又は-低級アルキレン- O-低級アルキル、
R6〜R9:同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、 -0-低級アルキル、ハロゲン 原子、ハロゲン置換低級アルキル、 OH、 CN、低級アルケニル、又は含窒素へテロ 環基、
R1Q、及び R11 :同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
但し、 R2、及び R3は隣接する炭素原子と一体となってシクロアルキルを形成しても良 い。）
〔3〕前記式 (la)中の R4、 R5、 R1Q、及び RUが、それぞれ水素原子である、〔2〕記載の 化合物又はその塩。
〔4〕前記式 (la)中の R2、及び R3が、同一又は異なって低級アルキル、又は隣接する 炭素原子と一体となったシクロアルキルである〔3〕記載の化合物又はその塩。
[5] 2, 2—ジメチルー 1—フエ-ルインダン一 1—ァミン、 1— (4—フルオロフェ -ル） —2, 2—ジメチルインダン一 1—ァミン、 1— (2—メトキシフエ-ル）一 2, 2—ジメチル インダン一 1—ァミン、 1— (3—メトキシフエ-ル）一 2, 2—ジメチルインダン一 1—アミ ン、 1, 2, 2—トリメチルインダン一 1—ァミン、 1, 2, 2, 5—テトラメチルインダン一 1 —ァミン、 1, 2, 2, 6—テトラメチルインダン一 1—ァミン、 4—フルォロ一 1, 2, 2—ト リメチルインダン一 1—ァミン、 5 フルォロ一 1, 2, 2 トリメチルインダン一 1—ァミン 、 7 フルオロー 1, 2, 2 トリメチルインダン一 1—ァミン、 5—メトキシ一 1, 2, 2 ト リメチノレインダン 1ーァミン、 6—メトキシ 1, 2, 2 トリメチノレインダン 1ーァミン 、 6—イソプロポキシ 1, 2, 2 トリメチルインダン一 1—ァミン、 1—ェチル 2, 2- ジメチノレインダン 1ーァミン、 1 イソプロピル 2, 2—ジメチルインダン 1 アミ ミン、 2, 4, 5, 5—テトラメチルー 5, 5 ジヒドロー 4H シクロペンタ [b]チォフェン 4 ァミンから選択される〔1〕記載の化合物又はその塩。
[0015] 〔6〕〔1〕又は〔2〕記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
〔7〕NMDA受容体拮抗薬である〔6〕記載の医薬組成物。
〔8〕認知症の治療薬である〔6〕記載の医薬組成物。
〔9〕 NMDA受容体拮抗薬又は認知症の治療剤の製造のための〔1〕又は〔2〕記載の 化合物又はその塩の使用。
〔10〕〔1〕又は〔2〕記載の化合物又はその塩の治療有効量を患者に投与することを 含む認知症の治療方法。
発明の効果
[0016] 本発明化合物は、 NMDA受容体拮抗作用を有しており、アルツハイマー病、脳血 管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛等の治療又は予防に有用である 発明を実施するための最良の形態
[0017] 以下、本発明について具体的に説明する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素 数が 1〜6の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」としては、 好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチ ル、 tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、イソへキシル等の直鎖又は分 枝状の C アルキルが挙げられる。これらの中では炭素数 1〜4のものが好ましぐメ
1-6
チル、ェチルが特に好ましい。
「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等の他、分枝 を有した低級アルキレンでも良い。炭素数が 1〜3の低級アルキレンが好ましぐメチ レン及びエチレンが更に好ましぐメチレンが特に好ましい。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げら れるが、中でも、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子が好ましい。
「ノヽロゲン置換低級アルキル」としては、上述した「低級アルキル」の任意の水素原子 が「ノヽロゲン原子」で置換されたものを示し、特に CFが好ましい。
3
「シクロアルキル」としては、炭素数 3〜8のシクロアルキルを意味し、
「R2、及び R3は隣接する炭素原子と一体となってシクロアルキルを形成」とは、具体的 には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルを形成すること が挙げられる。好ましくは、シクロプロピルである。
「低級ァルケ-ル」としては、ビュル、 1-又は 2-プロべ-ル、イソプロべ-ル、 2-メチ ル- 1-プロぺニル、 2-メチル -2-プロぺニル、 1-メチル -1-プロぺニル、 1-メチル -2-プ 口べ-ル等があげられる。好ましくは、ビュルである。
「低級アルキ-ル」としては、好ましくは、ェチニル、 1 プロビュル、 2—プロビュル、 1ーブチュル、 2 ブチュル、 3 ブチュル、 1ーメチルー 2 プロピ-ル等があげら れる。
「ァリール」とは、炭素数が 6〜14個の 1〜3環系芳香族炭化水素環基を意味する。 好ましくは、フエ-ル、ナフチル、アントリル、フエナントリル等が挙げられ、特にフエ- ルが好ましい。
「ヘテロァリール」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択されるへテロ原子を 1〜4個含む、 5又は 6員環系へテロ芳香環基を意味する。好ましくはチェ-ル、フリ ル、ピロリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル等が挙げられ、特にチェ-ルが好まし い。
「-低級アルキレン-ァリール」としては、特にべンジル及びフエネチルが好ましい。 「置換基を有しても良いァリール」又は「置換基を有しても良いヘテロァリール」の「置 換基」としては、低級アルキル、 -0-低級アルキル、ハロゲン原子、 OH、 CN、 CF、 -
3
NH、 -NH (低級アルキル）、- N (低級アルキル）が挙げられるが、これらに限定され
2 2
るものではない。 「含窒素へテロ環基」とは、 1〜3個の窒素原子を含む、 3〜7員単環系含窒素へテロ 環基を意味する。好ましくは 4〜6員単環飽和へテロ環基であり、更に好ましくは、ァ ゼチジル、ピロリジル、ピペリジルが好ましい。
「5又は 6員へテロ環」とは、チォフェン、フラン、ピリジン環等を意味する。従って、本 発明においては、隣接するシクロペンタン環と一体となって、 5, 6—ジヒドロ一 5H— シクロペンタ [b]チォフェン、 5, 6—ジヒドロー 5H—シクロペンタ [b]フラン、 6, 7—ジ ヒドロ一 5H—シクロペンタ [b]ピリジン、 6, 7—ジヒドロ一 5H—シクロペンタ [c]ピリジ ン環等を形成することとなる。
また、「X」は、 0、 Sのへテロ原子、又は NR12を表すことがある他、 C (R4)(R5)を意味 する。ここで、 C (R4)(R5)は、 R4及び R5の置換基を有する炭素原子を意味する。
[0019] また、本発明化合物には、互変異性体、光学異性体等の各種の異性体の混合物や 単離されたものが含まれる。
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によって は塩基との塩を形成する場合もある。力かる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水 素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ 酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メ タンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸 性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム 等の無機塩基;メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン等の有機塩基；リジン、 オル-チン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモ-ゥム塩等が挙げられる。
更に、本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多 形の物質等も含まれる。
なお、当然のことながら、本発明化合物は後述する実施例に記載された化合物に 限定されるものではなぐ上記一般式 (I)又は (la)で示される化合物及びその製薬学 的に許容される塩を包含するものである。
[0020] また、本発明化合物には、生体内において代謝されて上記一般式 (I)又は (la)に 示される化合物、又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグも含むもの である。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、 Prog.Med.5:2157-2161( 1985)に記載されている基や、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 163〜198頁に記載されている基が挙げられる。
[0021] [製造法]
本発明化合物は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々 の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては 、当該官能基を原料又は中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易に当該官能基 に転ィ匕可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるの ち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能 基としては、例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基 としては、例えばグリーン（Greene)及びウッツ（Wuts)著、「Protective Groups in Orga nic Synthesis]第 2版に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて 適宜用いればよい。
以下に本発明化合物 (I)の代表的な製造法を説明するが、本発明化合物 (la)につ Vヽても同様に製造できることは言うまでもな 、。
[0022] (製造法）
本発明化合物 (lb)は式 1に示す方法により製造できる。すなわち、インダノン（1)とグ リニヤール試薬、或いは有機リチウム試薬 (2)とをテトラヒドロフラン (以下「THF」 ヽ う）、ジェチルエーテル、ジクロロメタン等の不活性溶媒中、冷却下から室温下、必要 に応じて加温下にて反応させることにより、アルコール体（3)を得ることができる。次 いで（3)をクロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、トルエン等の溶媒中、トリフルォロ酢 酸、硫酸、メタンスルホン酸等の酸存在化に、アジィ匕ナトリウム、アジィ匕トリメチルシラ ン等のアジド化剤と冷却下から室温下、更に必要に応じて加温下にて反応させること によりアジド体 (4)を得ることができる。更に (4)を常圧から加圧条件の水素雰囲気下 に、エタノール、酢酸ェチル、 THF、酢酸等の溶媒中、パラジウム炭素、ラネーニッケ ル、酸化白金等の触媒を用いて室温から加温条件下にて接触水素還元することによ り、あるいは THF、ジェチルエーテル等の不活性溶媒中、冷却下から加温下にて、 水素化リチウムアルミニウム等の還元化剤を用いてヒドリド還元することによって、更 には、（4)を THF、メタノール、トルエン、水、或いはそれらの混合溶媒中、トリフエ- ルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン試薬を用いて室温下から加温下反 応させることにより、本発明化合物 (I)において R1Q、 R11が共に水素原子である化合 物 (lb)を製造することができる。また、（lb)をパラジウム炭素、あるいはロジウム炭素 触媒等の存在下にアルデヒドとエタノール、 THF等の溶媒中、水素雰囲気下に室温 から加温下反応させることにより本発明化合物 (I)において R1Q、 R11の少なくとも一方 が低級アルキル基である化合物 (Ic)を製造することができる。なお、本発明化合物 (I )は、下記式 (lb)又は (Ic)の何れかにより表される。
[0023] [化 7]
Figure imgf000014_0001
( l b ) ( I c )
(式 1 )
(式中、 A、 X、 〜 、 R6〜R9は、上述したものと同じ意味を表す。また式中、 R12は 水素又は低級アルキル基を、 R13は- CH -R12又は水素原子を、 Mはリチウム、ハロマ
2
グネシゥム等のアルカリ金属を表す。 )
[0024] 本発明化合物 (I)は更に当業者に公知の基の修飾反応に付すことにより所望の置換 基を有する化合物として得ることができる。以下にその代表的な反応を説明する。 本発明化合物 (I)において R6〜R9の何れかがシァノ基である化合物は、対応する R6 〜R9がブロモ基である化合物を Zn(CN)を用いて、 Pd(PPh )等の触媒存在下に DMF
2 3 4
、 N-メチルビペリドン等の溶媒中、加温下反応させることにより製造できる。
本発明化合物 (I)にお 、て Xが C (R4)(R5)の場合、 R3〜R6の何れかが置換基を有し ても良いァリール基、又は低級アルケニル、低級アルキ-ル基である化合物は、対応 する R3〜R6の何れかがブロモ基、又はョード基である化合物をァリールボロン酸ある いはァルケ-ルボロン酸、アルキ-ルボロン酸、又はそれらのボロン酸エステルを用 いて、 Pd(PPh ) 、 PdCl (dppl)、 Pd (dba)等の触媒存在下、 K CO 、 Na CO 、 KOHゝ Cs
3 4 2 2 3 2 2 2 2
F、 NaOEt等の塩基と、 DMF、 N-メチルビペリドン、 DME、トルエン等の溶媒、あるい はそれらと水との混合溶媒中、加温下反応させることにより製造できる (鈴木反応)。
[0025] また、脱保護は適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で行われる。塩基の具体例と しては NaOH、 KOH, NaOMe、 NaOEtなどが挙げられる。溶媒の具体例としては THF 、ジォキサン、ジグライムなどのエーテル類、 MeOH、 EtOH、卜 PrOHなどのアルコー ル類、 MeCNおよび水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反 応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等によ り異なる力 通常冷却〜還流下、好ましくは約 0°C〜約 100°Cである。
また、この脱保護は Pd-C、 Pd(OH) 、 PtOなどの金属触媒の存在下適当な溶媒中水
2 2
素雰囲気下で行うか、或いは適当なルイス酸存在下適当な溶媒中で行うこともできる 。ルイス酸の具体例としては BC1 、 BBr 、 A1C1などが挙げられ、溶媒の具体例として
3 3 3
は THF、ジォキサンなどのエーテル類、酢酸ェチルなどのエステル類、 MeOH、 EtO Hなどのアルコール類、 MeCN、或いはこれらの混媒が挙げられ、反応基質の種類、 反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等 により異なる力 通常冷却〜還流下、好ましくは約— 80°C〜約 30°Cである。
このようにして製造された本発明化合物 (I)は、遊離のまま、或いはその製薬学的に 許容される塩として単離される。本発明化合物 (I)の塩は遊離の塩基である本発明化 合物 (I)に通常の造塩反応を付すことにより製造することができる。
[0026] また本発明化合物 (I)又はその製薬学的に許容される塩は、その水和物、その溶 媒和物、或いは結晶多形の物質として単離精製される。単離精製は、抽出、濃縮、 留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用し て行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、或いは異性体間の物理 的又は化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、 適当な原料を選択することにより、或いはラセミ化合物のラセミ分割法 (例えば、一般 的な光学活性な酸とのジァステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）により立体 化学的に純粋な異性体に導くことができる。
本発明化合物の 2, 2 ジメチルー 1—フエ-ルインダン— 1—ァミン、 1— (4 フル オロフェ-ル）一2, 2—ジメチルインダン一 1—ァミン、 1— (2—メトキシフエ-ル）一 2 , 2 ジメチルインダン一 1—ァミン、 1— (3—メトキシフエ-ル）一 2, 2 ジメチルイン ダン— 1—ァミン、 1, 2, 2 卜リメチルインダン— 1—ァミン、 1, 2, 2, 5—テ卜ラメチル インダン一 1—ァミン、 1, 2, 2, 6—テトラメチルインダン一 1—ァミン、 4 フルオロー 1, 2, 2 トリメチルインダン 1ーァミン、 5 フルオロー 1, 2, 2 トリメチルインダン — 1—ァミン、 7 フルォロ一 1, 2, 2 トリメチルインダン一 1—ァミン、 5—メトキシ一 1, 2, 2 トリメチルインダン一 1—ァミン、 6—メトキシ一 1, 2, 2 トリメチルインダン 1ーァミン、 6 イソプロポキシ 1, 2, 2 トリメチノレインダン 1ーァミン、 1ーェチ ノレ 2, 2—ジメチノレインダン一 1—ァミン、 1—イソプロピル一 2, 2—ジメチルインダ ン]— 1'—ァミン、 2, 4, 5, 5—テトラメチル一 5, 5 ジヒドロ一 4H シクロペンタ [b] チォフェンー4ーァミン又はその塩についても、上記方法により、その (R)体と（S)体 にそれぞれ光学分割することができる。
本発明化合物の NMDA受容体拮抗作用は、以下に示す試験方法により確認され た。
1. MK-801結合試験
1)ラット脳膜標本調整
生後 10週令の SDラット 30匹（日本 SLC)より^ | を摘出した後、小脳を取り除いた。 大脳を含む部分に 0.32 M Sucrose溶液をカ卩え、ミキサーで細断し、更にテフロン (登 録商標)ホモジナイザーにより磨砕した。 2800 rpm、 4°Cで 15分遠心分離し、その上清 を再び 15000g、 4°Cで 20分間遠心分離した。ペレットを 0.08% Triton Χ-100を含む 50 mM Tris-HCl(pH7.5)に懸濁し、氷上で 30分間静置した後、 15000g、 4°Cで 20分間遠 心分離した。ペレットに 50 mM Tris-HCl(pH7.5)をカ卩ぇ懸濁し、 15000g、 4°Cで 20分間 遠心分離した。ペレットに再び 50 mM Tris-HCl(pH7.5)をカ卩ぇ同様に遠心分離した。 ペレットに 20 mlの 50 mM Tris- HCl(pH7.5)を加え懸濁し、テフロン（登録商標）ホモジ ナイザーで磨砕した。膜標本をチューブに少量ずつ分注し、ディープフリーザー (一 8 0°C)にて保存した。使用時には膜標本の 5倍容量の 5 mM Tris-HCl(pH7.5)を用いて 2回洗浄した。 5 mM Tris- HC1(PH7.5)で 1 mg protein/mlに濃度を調製したものをアツ セィに用いた。
2) [3H]MK- 801結合アツセィ
1 1の DMSOに溶解した化合物溶液に 50 / lのラット膜標本（1 mg protein/ml)を 加えた。更に 50≡1の Ligand solution (600 nM Glutamate, 600 nM Glycine, 8 nM [3H ] MK-801 (PerkinElmer社)）を加えよく攪拌し、室温で 45分間反応させた。予め、 0.2 %ポリエチレンィミンにてコートした Uni Filter Plate GF/B 96 (PerkinElmer社）を用い て膜標本を回収し、フィルターを5 mM Tris-HCl(pH7.5)でよく洗浄した。フィルターに マイクロシンチ 20 (PerkinElmer社）を 30 μ 1加え、フィルター上にトラップされた放射活 性をマイクロプレートシンチレーシヨンカウンター（TopCount™;Beckman社）にて測定 した。 DMSOのみをカ卩えた場合に対する MK - 801 (Final 1 μ Μ)の阻害割合を 100%とし 、化合物が 50%の阻害率を示す濃度を IC として算出した。ラット膜標本に対する [3Η]
50
MK-801の結合親和性を Scatchard解析により Kd=1.6 nMと求めた。化合物の Ki値は Ki=IC /(1+アツセィ時の放射リガンド濃度 (4nM)/Kd値 (1.6nM)) の計算式より算出し
50
o
その結果、本発明化合物は良好な NMDA受容体親和性を示した。本発明の代表的 化合物の NMDA受容体親和性の Ki値は下記表 1の通りであった。
[表 1] 本発明化合物 Ki ( M) 本発明化合物 Ki ( ,( M)
実施例 2 0 . 4 実施例 3 8 0 . 3 実施例 1 0 0 . 4 実施例 4 1 0 . 8 実施例 1 7 0 . 8 実施例 4 2 0 . 3 実施例 1 8 0 . 3 実施例 4 3 0 . 3 実施例 2 1 0 . 1 実施例 4 4 0 . 6 実施例 2 3 0 . 9 実施例 4 8 0 . 6 実施例 :3 6 0 . 4 実施例 5 9 0 . 9
実施例 3 7 0 . 1 実施例 6 1 0 . 5 [0029] 2. FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader)による細胞内カルシウム濃度測定試 験
1)ラット初代神経細胞の調整
妊娠 19日の Wistarラット（日本 SLC)をエーテル麻酔下で胸部切開により失血死させ た。腹部を切開し、子宫を摘出し、胎児を取り出した。 ^l を摘出した後、 Neurobasal medium(Glu, Asp- free)(Gibco社)中で大脳半球を単離し髄膜を除いた。大脳半球を 遠心分離により回収し細胞分散溶液（0.36mg/ml papain, 150U/ml DNase I, 0.02% L -Cysteine monohydrochloride monohydrate, 0.02% Bovine serum albumin, 0.5% Glue ose, Ca2+ Mg2+-free PBS)に懸濁し 37°C、 15分間処理した。 400gにて 5分間遠心分離 し、上清を吸引除去した。神経細胞培養液 (住友ベークライト社）に懸濁し、フィルタ 一を用いて細胞塊を除去した。生細胞数を計数し、 1ゥエルあたり 10万個の細胞を 96 ゥエルプレート（バイオコート PDL96Wブラック/クリア一（日本べタトンディッキンソン社 ) )上で培養（37°C、 5%CO )した。
2
[0030] 2) FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader)による細胞内カルシウム濃度測定
ラット初代神経細胞 (DIV7-9)の培養液を吸引除去し、細胞を 100 μ 1の Assay buffer( Hank' s Balanced Salt Solution (Ca2+, Mg2+— free), 20 mM Hepes— NaOH(pH7.4), 1 m M CaCl )で 1回洗浄した。 Fluo3 (同仁化学）を含む 100 1の Assay bufferをカ卩え、 1
2
時間培養（37°C、 5%CO )した。細胞を 100 μ 1の Assay bufferで 3回洗浄した後、 1 μ 1
2
の DMSOに溶解した化合物溶液および最終濃度 2.5 μ Μのテトロドトキシンを含む 10 0 μ 1の Assay bufferをカ卩えて 30分間培養（37°C、 5%CO )した。蛍光強度の測定は 2秒
2
ごとに実施し、測定開始 10秒後に 0.5 1の DMSOに溶解した化合物溶液を含む 50 μ 1の ligand solution(Hank s Balanced Salt Solution (Ca， Mg -free;, 20 mM Hepes -NaOH(pH7.4), 1 mM CaCl
2， 9 M NMDA, 30 M Glycine)をカ卩え、測定開始から 計 120秒間にわたって蛍光強度を測定した。 120秒間 (計 60回)の測定値の平均値を 算出した。 DMSOのみをカ卩えた場合に対する 10 /z M MK-801の阻害割合を 100%とし 、化合物が 50%の阻害率を示す濃度を IC として算出した。
50
その結果、本発明化合物は良好な NMDA受容体拮抗作用を示した。
[0031] 本発明化合物や、その製薬学的に許容される塩の 1種又は 2種以上を有効成分と して含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、その他の 添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、 坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や 性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人 1日当たり経口で 0. l〜500mg、非 経口で 0. 01〜： LOOmgであり、これを 1回或いは数回に分けて投与する。投与量は 種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少な!、量で十分な場合もある。 本発明化合物の経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が 用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、 少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシ プロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸 アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以 外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グリコール酸 カルシウムのような崩壊剤、ラタトースのような安定化剤、グルタミン酸、ァスパラギン 酸のような可溶化剤、又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要 により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよ 、。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、 シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精 製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶 解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含 有していてもよい。非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の 溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例 えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希 釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ォリーブ油のよ うな植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (商品名）等 がある。
このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤 、可溶化剤、溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア 保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらは また無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解し て使用することもできる。
実施例
[0033] 以下、本発明化合物を実施例に基づき説明する。なお、本発明化合物の原料化合 物には新規な化合物も含まれているため、これらの製造例を参考例として記載する。 参考例 1
3-ヒドロキシメチルインダン- 1-オン（1.23g)とヨウ化メチル（4.31g)の THF(20ml)溶液 に、氷冷下、 55%油性水素化ナトリウム（1.33g)をカ卩えて、同温にて 1時間撹拌した。 反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)で精製して参 考例 1の化合物を油状物として得た。
参考例 2
t-BuOK(3.0g)の THF(7ml)溶液に- 20°Cにて、 3-ォキソインダン- 1-カルボン酸メチル エステル (l.Og)の THF(2ml)溶液をカ卩えて同温にて 30分間撹拌した。これ〖こヨウ化メチ ル (4.5g)を加えて室温まで昇温しながら 30分間撹拌した。反応溶液を氷冷し、 1N塩 酸と酢酸ェチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより参考例 2の化合物（1.2g)を油状物と して得た。
参考例 3
参考例 2の化合物 (3.2g)の DMSO(20ml)溶液に LiCl(1.2g)をカ卩えて 200°Cにて 2時間加 熱撹拌した。反応を冷却後、 1N塩酸と酢酸ェチルで分液し、有機層を水、飽和食塩 水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製すること により参考例 3の化合物 (1.9g)を油状物として得た。
[0034] 参考例 4
参考例 2の化合物 (2.6g)のメタノール (30ml)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（ 2. lg)を加えた後、 30分間加熱環流した。反応溶液を冷却し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去し参考例 4の化 合物 (2.0g)を油状物として得た。
参考例 5
参考例 4の化合物より参考例 1と同様にして参考例 5の化合物を製造した。
参考例 6
参考例 5の化合物 (0.99g)のメタノール (8ml)溶液に 10M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (8ml) を加えて 60°Cにて 12時間撹拌した。メタノールを減圧留去した後、氷冷下、濃塩酸を 加えて中和し、更に室温下 1時間撹拌した。析出物をろ取して減圧乾燥することによ り参考例 6の化合物 (0.94g)を無色アモルファスとして得た。
参考例 7
参考例 6の化合物 (0.94g)と塩化アンモ-ゥム (0.64g)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール ( 0.54g)の DMF(lOml)溶液に N- [3- (ジメチルァミノ)プロピル]- Ν'-ェチルカルボジイミド 塩酸塩 (1.2g)をカ卩えて、室温下 3日間撹拌した。これに飽和アンモニア水溶液をカロえ て更に 1日撹拌した後、析出物をろ取して減圧乾燥することにより参考例 7の化合物（ 0.62g)を無色結晶として得た。
参考例 8
4-メチルインダン- 1-オンより参考例 2と同様にして製造した。
参考例 9
4-トリフルォロメチルインダン- 1-オンより参考例 2と同様にして製造した。
参考例 10
5-トリフルォロメチルインダン- 1-オンより参考例 2と同様にして製造した。
参考例 11
3-(3-トリフルォロメチルフエ-ル)プロピオン酸に室温下、トリフルォロメタンスルホン 酸をカ卩えて、 60°Cにて 3時間撹拌した。反応溶液を冷水に注ぎ、酢酸ェチル、 THFの 混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n_へキ サン:酢酸ェチル= 9 : 1〜5 : 1)で精製し、 5-トリフルォロメチルインダン (2.2g)、およ び参考例 11の化合物 (0.70g)をそれぞれ無色固体として得た。
参考例 12
参考例 11の化合物より参考例 2と同様にして製造した。
参考例 13
7-ブロモ -4-フルォ口- 2,2-ジメチルインダン- 1-オン (3.7g)のトルエン (30ml)溶液にトリ ブチル（ビュル)スズ（7.0g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム (0.40g)、 0.49 Mトリ (t-ブチル)ホスフィン ·η-へキサン溶液 (2.7ml)をカ卩えて 70°Cにて 12時間加熱撹 拌した。反応溶液を冷却後、飽和フッ化カリウム水溶液を加えて、室温下 30分間撹拌 し、不溶物をセライトろ過して除去した。ろ液を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)で精製して参考例 1 3の化合物 (1.7g)を油状物として得た。
参考例 14
2-ブロモ - 5-フルォロベンズアルデヒド (1.5g)、マロン酸 (1.5g)、およびピぺリジン (0.07 ml)のピリジン (10ml)溶液を 1日加熱環流した。反応溶液を減圧濃縮後、 1N塩酸をカロ えて中和し、析出した結晶をろ取した。これをメタノール (10ml)に溶解し、 5%ロジウム 炭素触媒 (150mg)を加えて水素雰囲気下（1気圧)、室温にて 12時間撹拌した。不溶 物をセライトろ過して除去し、溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出液;クロ口ホルム:メタノール = 10 : 1)で精製することにより参考例 14の化 合物 (0.50g)を無色固体として得た。
参考例 15
参考例 14の化合物より参考例 11と同様にして製造した。
参考例 16
参考例 15の化合物より参考例 1と同様にして製造した。
参考例 17
3- (3-ブロモ -5-メトキシフヱ-ル)プロピオン酸より参考例 11と同様にして製造した。 参考例 18 参考例 17の化合物より参考例 2と同様にして製造した。
参考例 19〜参考例 25
それぞれ対応するインダノン体とグリニャール試薬より参考例 28と同様にして製造し た。
参考例 26
1-ブロモ -2-フルォロベンゼンと対応するインダノン体より参考例 29と同様にして製造 した。
参考例 27
対応するインダノン体とグリニャール試薬より参考例 28と同様にして製造した。
参考例 28
2,2-ジメチルィンダン-1-ォン(0.63§)の丁1"^溶液に、室温下、 1M臭化 (4-フルオロフェ ニル)マグネシウム 'THF溶液 (7.8ml)をカ卩えて同温にて 2時間攪拌した。反応溶液に 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で 洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸ェチル =30 : 1)で精製することによ り参考例 28の化合物 (0.99g)を油状物として得た。
参考例 29
2-ブロモア-ノール (1.4g)のジェチルエーテル (10ml)溶液に- 78°Cにて 1.6Mn-ブチ ルリチウム ·η-へキサン溶液 (4.6ml)を加えて同温にて 1時間攪拌した。これ〖こ 2,2-ジメ チルインダン- 1-オン (0.60g)をカ卩えて、同温にて更に 1時間攪拌した。飽和塩化アン モ -ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸ェチル =30 : 1)で精製することにより参考例 29の 化合物 (0.62g)を油状物として得た。
参考例 30
対応するインダノン体とグリニャール試薬より参考例 28と同様にして製造した。
参考例 31、参考例 32
対応するインダノン体より参考例 29と同様にして製造した。 参考例 33〜参考例 41
対応するインダノン体より参考例 42と同様にして製造した。
参考例 42
2,2,6-トリメチルインダン- 1-オン (1.8g)の THF(35ml)溶液に、氷冷下、 1.4M臭化メチ ルマグネシウムの THF/Toluene(25:75)溶液 (15ml)をカ卩え、室温まで昇温して 2時間撹 拌した。反応終了後、氷冷中、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて撹拌し、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン： 酢酸ェチル = 10 : 1)で精製することにより参考例 42の化合物 (1.9g)を油状物として得 た。
参考例 43
6-メトキシ- 2,2-ジメチルインダン- 1-オン (2.2g)の THF(40ml)溶液に、氷冷下、 1.4M臭 化メチルマグネシウムの THF/Toluene(25:75)溶液 (17ml)をカ卩え、室温まで昇温して 2 時間撹拌した。反応終了後、氷冷中、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加えて撹拌し 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へ キサン：酢酸ェチル = 10： 1)で精製することにより参考例 43の化合物 (2.3g)を油状物 として得た。
参考例 44
6-フルォロ- 2,2-ジメチルインダン- 1-オン (0.47g)の THF(9ml)溶液に、氷冷下、 0.96M 臭ィ匕メチルマグネシウムの THF溶液 (5.5ml)を加え、室温まで昇温して 2時間撹拌した 。反応終了後、氷冷中、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加えて撹拌し、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸ェ チル = 10： 1)で精製することにより参考例 44の化合物 (0.45g)を油状物として得た。 参考例 45
6-ブロモ - 2,2-ジメチルインダン- 1-オン (3.8g)の THF(60ml)溶液に、氷冷下、 1.4M臭 化メチルマグネシウムの THF/Toluene(25:75)溶液 (17ml)をカ卩え、室温まで昇温して 2 時間撹拌した。反応終了後、氷冷中、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加えて撹拌し 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へ キサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製することにより参考例 45の化合物 (3.8g)を油状物と して得た。
参考例 46
2,2-ジメチル-6-トリフルォロメチルィンダン-1-ォン(1.7§)の丁1"^(151^)溶液に、氷冷 下、 1.4M臭化メチルマグネシウムの THF/Toluene(25:75)溶液 (10ml)をカ卩え、室温ま で昇温して 1時間撹拌した。反応終了後、氷冷中、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 えて撹拌し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出液; n-へキサン:酢酸ェチル =6 : 1)で精製することにより参考例 46の化合物 (1.7g) を油状物として得た。
参考例 47〜参考例 54
対応するインダノン体より参考例 42と同様にして製造した。
参考例 55
2, 2-ジメチルインダン- 1-オン (2.0g)とトリメチル（トリフルォロメチル）シラン (2.7g)を TH F(20ml)溶液に、氷冷下、 1Mフッ化トリブチルアンモ -ゥム 'THF溶液 (12ml)をカロえ、 徐々に室温に昇温しながら 5時間攪拌した。 1N塩酸を加えてジェチルエーテルで抽 出し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸 ェチル = 10： 1)で精製することにより参考例 55の化合物 (2.9g)を油状物として得た。 参考例 56
2,2-ジメチルィンダン-1-ォン(2.0§)の丁1"^(201^)溶液に、 - 78°Cにて 0.5Mェチルリチ ゥム 'ベンゼン/シクロへキサン (9:1)溶液 (37ml)を加え同温で 2時間攪拌した。反応溶 液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； n-へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)で精製することにより参考例 56の化合物 (2. lg)を油 状物として得た。
参考例 57
対応するインダノン体より参考例 56と同様にして製造した。
参考例 58〜61
対応するインダノン体とグリニャール試薬より参考例 42と同様にして製造した。
実施例 1 : 2, 2-ジメチル- 1-フエニルインダン- 1-アミン'モノフマル酸塩
2, 2-ジメチル- 1-フエ-ルインダン- 1-オール (736mg)のクロ口ホルム (10ml)溶液に、氷 冷下、アジィ匕ナトリウム (412mg)、トリフルォロ酢酸 (1.4ml)をカ卩え、同温にて 2時間攪拌 した。 10%アンモニア水を加えて塩基性とした後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽 和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去してアジド体 (798mg)を得た。ついでこれをメ タノール (10ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素 (85mg)を加え、水素雰囲気下（常圧）、 室温にて 3日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； n-へキサン：酢酸ェチル =30 : 1 〜5 : 1)で精製してアミン体 (437mg)を得た。この一部 (119mg)とフマル酸 (59mg)をメタ ノールに溶解した後、溶媒を減圧留去し、残渣をアセトン力 再結晶することにより実 施例 1の化合物 (168mg)を無色結晶として得た。
実施例 2
実施例 1と同様にして製造した。
実施例 3：シス- 3- (メトキシメチル)- 2,2-ジメチル- 1-フエ-ルインダン- 1-ァミン '塩酸 塩
実施例 4 :トランス- 3-ヒドロキシメチル- 2, 2-ジメチル- 1-フエ-ルインダン- 1-ァミン '塩 酸塩
参考例 20の化合物 (1.8g)の塩化メチレン (30ml)溶液に、氷冷下、アジィ匕ナトリウム (1.3 g)、トリフルォロ酢酸 (2.5ml)をカ卩え、同温にて 30分間攪拌した。 10%アンモニア水を加 えて塩基性とした後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒 を減圧留去してアジド体を得た。ついでこれをメタノール (30ml)に溶解し、 10%パラジ ゥム炭素 (0.5g)を加え、水素雰囲気下 (常圧)、室温にて 4時間攪拌した。反応混合物 をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出液;クロ口ホルム:メタノール =20 : 1)で精製してアミン体 (1.2g)を得た。更にこの一 部 (l.lg)を塩化メチレン (10ml)に溶解し、氷冷下、 1M三臭化ホウ素塩化メチレン溶液 ( 4.5ml)をカ卩えて 2時間撹拌した。反応溶液にアルミナとメタノールをカ卩えて、室温下 1 時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 液;クロ口ホルム:メタノール =4 : 1)で精製して実施例 3、および実施例 4の化合物の フリー体をそれぞれ得た。それぞれの酢酸ェチル溶液に 4N HC1酢酸ェチル溶液を 加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣を n-へキサンより結晶化することにより実施例 3の 化合物 (350mg)、および実施例 4の化合物 (97mg)をそれぞれ無色結晶として得た。 実施例 5：トランス- 2-メチル -1,2-ジフエ-ルインダン- 1-アミン'塩酸塩
実施例 6：シス- 2-メチル -1 ,2-ジフエ-ルインダン- 1-ァミン'塩酸塩
1 , 2-ジフエ-ルインダン- 1-オールより実施例 17と同様にして得られたジァステレオマ 一混合物の塩酸塩をエタノールより再結晶することにより実施例 5の化合物を、更に ろ液を減圧濃縮後、アルミナ/シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;クロ口ホル ム)で精製し、残渣を常法により塩酸塩として n-へキサンより結晶化することにより実 施例 6の化合物をそれぞれ無色結晶として得た。
実施例 7、実施例 8
実施例 1と同様にして製造した。
実施例 9
実施例 21と同様にして製造した。
実施例 10 :N,2,2-トリメチル - 1-フエニルインダン- 1-アミン'塩酸塩
実施例 1の化合物の脱塩体 (125mg)のエタノール (5ml)溶液に 37%ホルムアルデヒド水 溶液 (0.2ml)と 10%パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下（常圧）、室温にて 1日攪拌し た。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液と酢酸ェチルで分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン：酢酸ェチル =20 : 1〜5 : 1)で精製した後、 4N HC1酢酸ェチ ル溶液に溶解して溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルと 1,4-ジォキ サンの混合溶媒で洗浄することにより実施例 10の化合物 (115mg)を無色結晶として得 た。
実施例 11
実施例 10と同様にしてより長時間反応させることにより製造した。
実施例 12〜実施例 16
実施例 17と同様にして製造した。
[0042] 実施例 17 : 1-(4-フルオロフヱ二ル)- 2, 2-ジメチルインダン- 1-アミン'モノフマル酸塩 参考例 28の化合物 (984mg)のクロ口ホルム (12ml)溶液に、氷冷下、アジ化ナトリウム (5 OOmg)とトリフルォロ酢酸 (1.7ml)をカ卩え、室温下 3時間攪拌した。 10%アンモニア水を 加えて塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸ェチル =40 : 1)で精製してアジド体 (1.08g)を得た 。ついでこれをメタノール (13ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素 (102mg)をカ卩え、水素雰 囲気下 (常圧)、室温にて 3時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧 濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢 酸ェチル =30 : 1〜5： 1)で精製してアミン体 (562mg)を得た。この一部 (lOOmg)とフマ ル酸 (51mg)をメタノールに溶解した後、溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルェ 一テルと 1,4-ジォキサンの混合溶媒で洗浄することにより実施例 17の化合物 (127mg) を無色結晶として得た。
[0043] 実施例 18： 1-(2-メトキシフエ二ル)- 2,2-ジメチルインダン- 1-アミン'塩酸塩
参考例 29の化合物 (620mg)のクロ口ホルム (9ml)溶液に、氷冷下、アジ化ナトリウム (30 4mg)とトリフルォロ酢酸 (lml)をカ卩え、室温下 3時間攪拌した。 10%アンモニア水をカロえ て塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸ェチル =30 : 1)で精製してアジド体 (635mg)を得た。つい でこれをメタノール (8ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素 (62mg)をカ卩え、水素雰囲気下（ 常圧）、室温にて 3時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール =30 : 1) で精製してアミン体 (357mg)を得た。更にこれを酢酸ェチルに溶解し、 4N HC1酢酸ェ チル溶液を加えて溶媒を減圧留去した。残渣を n-へキサンで洗浄することにより実施 例 18の化合物 (23 lmg)を無色結晶として得た。
実施例 19、実施例 20
実施例 18と同様にして製造した。
実施例 21： 1- (3-ヒドロキシフエ-ル)- 2,2-ジメチルインダン- 1-ァミン
実施例 19の化合物 (150mg)の塩化メチレン (2ml)溶液に、氷冷下、 1M三臭化ホウ素塩 ィ匕メチレン溶液 (0.67ml)を加えて 2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えてクロ口ホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した 。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1)で精製して実施例 21の化合物 (5 lmg)を無色アモルファスとして得た。 実施例 22
実施例 18と同様にして製造した。
実施例 23： 1 ,2,2-トリメチルインダン-トァミン'塩酸塩
1,2,2-トリメチルインダン- 1-オール (406mg)のクロ口ホルム (6ml)溶液に、氷冷下、アジ 化ナトリウム (300mg)とトリフルォロ酢酸 (lml)をカ卩え、室温下 1時間攪拌した。 10%アン モ-ァ水を加えて塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりアジド体を 得た。ついでこれをメタノール (6ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素 (40mg)をカ卩え、水素 雰囲気下 (常圧)、室温にて 3時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減 圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン： 酢酸ェチル =30 : 1〜5： 1)で精製してアミン体 (140mg)を油状物として得た。更にこ れを酢酸ェチルに溶解し、 4N HC1酢酸ェチル溶液をカ卩えて溶媒を減圧留去した。 残渣をジイソプロピルエーテルより結晶化することにより実施例 23の化合物 (153mg)を 無色結晶として得た。
実施例 24：シス- 1 ,2,2,3-テトラメチルインダン- 1-ァミン'塩酸塩、
実施例 25 :トランス- 1,2,2,3-テトラメチルインダン- 1-ァミン'塩酸塩
参考例 33の化合物より実施例 23と同様に行い、生成したジァステレオマーをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール：飽和アンモニア水 = 50： 1 : 0.1〜20 : 1 : 0.1)で分離精製後、それぞれを常法により塩酸塩とし、実施例 24の化 合物、および実施例 25の化合物を無色結晶として得た。
実施例 26
実施例 23と同様にして製造した。
[0045] 実施例 27 :シス- 3-メトキシ -1,2,2-トリメチルインダン- 1-アミン'塩酸塩
3N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (10ml)に、氷冷下、臭素 (0.18ml)および参考例 7の化合物 ( 0.62g)を加えて、室温下 3日間撹拌した。 Na SO水溶液を加えて撹拌後、塩化メチレ
2 3
ンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧 留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸 ェチル =4 : 1)、次いで中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム ：メタノール:飽和食塩水 = 50： 1： 0.1)で精製してアミン体 (179mg)を油状物として得 た。これを塩酸塩とした後、 n-へキサン力も結晶化することにより実施例 27の化合物（ 89mg)を無色結晶として得た。
[0046] 実施例 28 : 1,2,2,4-テトラメチルインダン- 1-アミン'塩酸塩
実施例 29： 4-フルォ口- 1 ,2,2-トリメチルインダン- 1-ァミン ·塩酸塩
実施例 30： 4-トリフルォロメチル -1 ,2,2-トリメチルインダン- 1-ァミン ·塩酸塩
実施例 31： 1,2,2,5-テトラメチルインダン- 1-ァミン'塩酸塩
実施例 32 : 5-メトキシ- 1,2,2-トリメチルインダン- 1-ァミン'塩酸塩
実施例 33： 5-フルォ口- 1 ,2,2-トリメチルインダン- 1-ァミン ·塩酸塩
実施例 34 : 5-クロ口- 1,2,2-トリメチルインダン- 1-アミン'塩酸塩
実施例 35： 5-トリフルォロメチル -1 ,2,2-トリメチルインダン- 1-ァミン ·塩酸塩
以上実施例 28〜実施例 35の化合物は対応するアルコール体より実施例 23と同様に して製造した。
実施例 36 : 1,2,2,6-テトラメチルインダン- 1-ァミン'塩酸塩
参考例 42の化合物 (1.9g)のクロ口ホルム (38ml)溶液に、氷冷下、アジィ匕ナトリウム (1.3g )とトリフルォロ酢酸 (4.6ml)をカ卩え、同温にて 1時間攪拌した。 10%アンモニア水をカロえ て塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりアジド体を得た。ついでこれ をメタノール (38ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素 (200mg)をカ卩え、水素雰囲気下（常圧 )、室温にて 12時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)で 精製してアミン体 (720mg)を油状物として得た。更にこれを酢酸ェチルに溶解し、 4N HC1酢酸ェチル溶液をカ卩えて溶媒を減圧留去した。残渣を n-へキサン/ジェチルェ 一テルより結晶化することにより実施例 36の化合物 (227mg)を無色結晶として得た。
[0047] 実施例 37： 6-ヒドロキシ -1 ,2,2-トリメチルインダン- 1-アミン ·塩酸塩
実施例 38の化合物のフリー体 (96mg)の 1,2-ジクロロェタン (2ml)溶液に、氷冷下、 1M 三臭化ホウ素塩化メチレン溶液 (0.5ml)を加えて、室温下 3時間攪拌した。反応溶液 に、氷冷下、水をゆっくりと加えて撹拌後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄 した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルェ 一テルで再結晶することによりアミン体 (48mg)を無色結晶として得た。更にこれを常法 で塩酸塩とした後、ジェチルエーテル、 n-へキサンの混合溶媒カゝら結晶化することに より実施例 37の化合物 (47mg)を無色結晶として得た。
実施例 38 : 6-メトキシ- 1,2,2-トリメチルインダン- 1-ァミン'塩酸塩
参考例 43の化合物 (2.3g)のクロ口ホルム (40ml)溶液に、氷冷下、アジィ匕ナトリウム (1.4g )とトリフルォロ酢酸 (4.8ml)をカ卩え、同温にて 1時間攪拌した。 10%アンモニア水をカロえ て塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりアジド体を得た。ついでこれ をメタノール (25ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素 (330mg)をカ卩え、水素雰囲気下（常圧 )、室温にて 12時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)で 精製してアミン体 (l.lg)を油状物として得た。更にこの一部 (270mg)を常法により塩酸 塩とし、ジェチルエーテル、酢酸ェチルの混合溶媒より再結晶することにより実施例 3 8の化合物 (107mg)を無色結晶として得た。
実施例 39
実施例 40と同様にして製造した。
[0048] 実施例 40： 6-イソプロポキシ -1,2,2-トリメチルインダン- 1-アミン'塩酸塩 実施例 37の化合物のフリー体 (179mg)の THF(3ml)溶液に 2-プロパノール (5ml)、ジェ チルァゾジカルボキシレート (0.55ml)、トリフエ-ルホスフィン (300mg)をカ卩えて、室温 下 1日攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルと 1N塩酸で分液した。水 層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、 イソプロポキシ体 (171mg)を油状物として得た。これを常法により塩酸塩とした後、ジェ チルエーテル力 結晶化することにより実施例 40の化合物 (128mg)を無色結晶として 得た。
実施例 41： 6-フルォ口- 1 ,2,2-トリメチルインダン- 1-ァミン ·塩酸塩
参考例 44の化合物 (444mg)のクロ口ホルム (8ml)溶液に、氷冷下、アジ化ナトリウム (30 Omg)とトリフルォロ酢酸 (lml)をカ卩え、室温下 1時間攪拌した。 10%アンモニア水をカロえ て塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりアジド体を得た。ついでこれ をメタノール (6ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素 (80mg)をカ卩え、水素雰囲気下（常圧） 、室温にて 3時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣 を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸ェチル = 1： 1 )で精製してアミン体 (327mg)を油状物として得た。更にこれを酢酸ェチルに溶解し、 4 N HC1酢酸ェチル溶液を加えて溶媒を減圧留去した。残渣をジェチルエーテルより 結晶化することにより実施例 41の化合物 (310mg)を無色結晶として得た。
実施例 42： 6-ブロモ -1 ,2,2-トリメチルインダン- 1-ァミン ·塩酸塩
参考例 45の化合物 (3.8g)のクロ口ホルム (60ml)溶液に、氷冷下、アジィ匕ナトリウム (1.9g )とトリフルォロ酢酸 (3.4ml)をカ卩え、同温にて 1時間攪拌した。 10%アンモニア水をカロえ て塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりアジド体を得た。ついでこれ をメタノール (50ml)に溶解し、トリフエ-ルホスフィン (7.8g)を加え、 1日加熱環流した。 反応が完結しな力つたため、更にトリブチルホスフィン (3.0g)を加えて、室温下 3時間 撹拌後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； クロ口ホルム:メタノール = 10 : 1)で精製してアミン体 (1.2g)を油状物として得た。更に この一部 (204mg)を常法により塩酸塩とし、酢酸ェチルより再結晶することにより実施 例 42の化合物 (222mg)を無色結晶として得た。
[0049] 実施例 43： 6-トリフルォロメチル -1 ,2,2-トリメチルインダン- 1-ァミン ·塩酸塩
参考例 46の化合物 (1.6mg)の塩化メチレン (20ml)溶液に、氷冷下、アジィ匕ナトリウム (0. 85g)とトリフルォロ酢酸 (2.5ml)をカ卩え、同温にて 1時間攪拌した。 10%アンモニア水を 加えて塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりアジド体を得た。つい でこれをメタノール (100ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素 (0.5g)をカ卩え、水素雰囲気下 (常圧）、室温にて 15時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し た。残渣を 1N塩酸と酢酸ェチルで分液し、水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性とした 後、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧留去することによりアミン体 (l.lg)を油状物として得た。更にこれを常 法で塩酸塩とした後、 n-へキサンとジェチルエーテルの混合溶媒力 結晶化すること により実施例 43の化合物 (l.lg)を無色結晶として得た。
実施例 44： 6-シァノ -1 ,2,2-トリメチルインダン- 1-ァミン ·塩酸塩
実施例 42の化合物のフリー体 (112mg)の N-メチルピロリドン溶液にシアン化亜鉛 (63m g)、水酸化カルシウム (40mg)、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (150mg)を 加えて 110°Cにて 1日加熱撹拌した。反応液を冷却後、酢酸ェチルと水を加えて撹拌 し、不溶物をセライトろ過して除去した。ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー (溶出液；クロ口ホルム:メタノール = 10： 1)で精製することによりシァノ体（ 78mg)を油状物として得た。更にこれを常法により塩酸塩とし、酢酸ェチルから結晶 ィ匕することにより実施例 44の化合物 (79mg)を無色結晶として得た。
[0050] 実施例 45： 1,2,2-トリメチル -6-ビュルインダン- 1-ァミン'塩酸塩
実施例 42の化合物のフリー体 (0.67g)のトルエン (7ml)溶液にトリブチル (ビュル)すず (1 .3g)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.15g)、トリ (t-ブチル)ホスフィン (0.32 g)を加えて 70°Cで 2時間加熱攪拌した。フッ化カリウム水溶液を加え 1時間攪拌し、不 溶物をセライトろ過で除去した。ろ液を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出液； n-へキサン：酢酸ェチル = 8： 1)で精製してアミン体 (3 49mg)を油状物として得た。更にこの一部 (157mg)を常法により塩酸塩として n-へキサ ンカも結晶化することにより実施例 45の化合物 (38mg)を無色結晶として得た。
実施例 46： 1,2,2-トリメチル -6- (ピペリジン- 1-ィル)インダン- 1-アミン'塩酸塩 実施例 42の化合物のフリー体 (144mg)のトルエン (3ml)溶液にピぺリジン (0.07ml)、パラ ジゥムジアセテート (7mg)、 t-ブトキシナトリウム (81mg)、トリ（2-メチルフエ-ル）ホスフィ ン (18mg)を加えて 80°Cにて 1日加熱攪拌した。反応溶液を冷却後、酢酸ェチルと水 で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;クロ口ホルム:メ タノール = 10 : 1)で精製してアミン体 (75mg)を油状物として得た。更にこれを常法によ り二塩酸塩として酢酸ェチルより結晶化することにより実施例 46の化合物 (61mg)を無 色結晶として得た。
実施例 47
参考例 47の化合物より実施例 41と同様にして製造した。
実施例 48： 7-フルォ口- 1 ,2,2-トリメチルインダン- 1-ァミン ·塩酸塩
参考例 51の化合物 (774mg)のクロ口ホルム (15ml)溶液に、氷冷下、アジ化ナトリウム (3 70mg)とトリフルォロ酢酸 (1.3ml)をカ卩え、同温にて 1時間攪拌した。 10%アンモニア水を 加えて塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりアジド体 (700mg)を得た 。ついでこれの一部 (480mg)をメタノール (10ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素 (50mg)を 加え、水素雰囲気下（常圧）、室温にて 1日攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮することにより油状物を得た。これを常法で塩酸塩とした後、酢酸ェ チルカも結晶化することにより実施例 48の化合物 (55mg)を無色結晶として得た。 実施例 49
実施例 41と同様にして製造した。
実施例 50 実施例 42と同様にして製造した。
実施例 51： 7-ェチル -4-フルォ口- 1,2,2-トリメチルインダン- 1-アミン'塩酸塩 実施例 52の化合物のフリー体 (79mg)のメタノール (20ml)溶液に 10%パラジウム炭素 (50 mg)を加えて水素雰囲気下（常圧）、室温にて 12時間撹拌した。不溶物をセライトろ過 して除去した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 液;クロ口ホルム:メタノール = 10： 1)で精製後、常法により塩酸塩とすることにより実 施例 51の化合物 (53mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例 52、実施例 53
実施例 42と同様にして製造した。
実施例 54
実施例 41と同様にして製造した。
実施例 55
実施例 42と同様にして製造した。
実施例 56
実施例 41と同様にして製造した。
実施例 57： 2,2-ジメチル- 1-トリフルォロメチルインダン- 1-アミン'塩酸塩
参考例 55の化合物 (2.3g)のクロ口ホルム (30ml)溶液に、氷冷下、アジィ匕ナトリウム (1.3g )、濃硫酸 (1.6ml)を加えて、室温下 2時間攪拌した。反応溶液を再び氷冷し、 10%アン モ-ァ水を加えて撹拌後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール (20ml)に溶解し 、 10%パラジウム炭素 (200mg)を加えて水素雰囲気下（常圧）室温にて 12時間攪拌した 。不溶物をセライトろ過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチルに溶解 し、 1M塩酸で抽出した。水層を 1Mの水酸ィ匕ナトリウムで塩基性として酢酸ェチルで 抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する ことによりアミン体 (1.17g)を得た。これを常法により塩酸塩とした後、ジェチルエーテ ルと酢酸ェチルの混合溶媒力 結晶化することにより実施例 57の化合物 (234mg)を無 色結晶として得た。
実施例 58： 1-ェチル -2,2-ジメチルインダン- 1-ァミン '塩酸塩 参考例 56の化合物 (606mg)のクロ口ホルム (9ml)溶液に、氷冷下、アジ化ナトリウム (41 4mg)とトリフルォロ酢酸 (1.4ml)をカ卩え、室温下 1時間攪拌した。 10%アンモニア水をカロ えて塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりアジド体を得た。ついでこ れをメタノール (9ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素 (700mg)をカ卩え、水素雰囲気下（常 圧）、室温にて 3時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。 残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)で精製してアミン体 (339mg)を油状物として得た。更にこれを常法により塩酸塩と した後、ジイソプロピルエーテルより結晶化することにより実施例 58の化合物 (190mg) を無色結晶として得た。
実施例 59
実施例 58と同様にして製造した。
実施例 60： 1-イソプロピル- 2,2-ジメチルインダン- 1-ァミン '塩酸塩
1-イソプロピル- 2,2-ジメチルインダン- 1-オール (175mg)のクロ口ホルム (3ml)溶液に、 氷冷下、アジィ匕ナトリウム (114mg)とトリフルォロ酢酸 (0.4ml)を加え、室温下 3日間攪拌 した。 10%アンモニア水を加えて塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽 和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン:酢酸ェチル =30 : 1)で精製 してアジド体 (106mg)を油状物として得た。ついでこれをメタノール (3ml)に溶解し、 10% パラジウム炭素 (15mg)を加え、水素雰囲気下（常圧）、室温にて一日攪拌した。反応 混合物をセライトろ過し、溶媒を減圧留去することによりアミン体 (71mg)を油状物とし て得た。更にこの一部 (20mg)を常法により塩酸塩とした後、ジイソプロピルエーテルよ り結晶化することにより実施例 60の化合物 (16mg)を無色結晶として得た。
実施例 61〜実施例 63
実施例 60と同様にして製造した。
実施例 64：トランス- 2-ェチル -1 ,2-ジメチルインダン- 1-アミン ·塩酸塩
実施例 65：シス- 2-ェチル -1 ,2-ジメチルインダン- 1-ァミン ·塩酸塩
参考例 60の化合物より実施例と同様にして行 、、得られたジァステレオマー混合物 を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; n-へキサン：酢酸ェチル =20： 1〜10： 1)で分離精製し、得られたアミン体をそれぞれ常法により塩酸塩とすること〖こ より実施例 64の化合物、および実施例 65の化合物を 、ずれも無色アモルファスとして 得た。
実施例 66： 1， -メチル- 1，，3， -ジヒドロスピロ [シクロプロパン- 1 ,2， -インデン] - 1， -ァミン '塩酸塩
実施例 67： 1， -メチル- 1，，3， -ジヒドロスピロ [シクロペンタン- 1 ,2， -インデン] - 1， -ァミン '塩酸塩
実施例 58と同様にして製造した。
実施例 68、 69
実施例 58と同様にして製造した。
上記参考例化合物、及び実施例化合物の構造式と物理化学的性状を下記の表 2〜 14に示す。また、表 15に記載した化合物は、上記実施例又は製造方法に記載の方 法と同様にして、又はそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造す ることができる。なお、表中の記号は以下の意味を有する。
Rf. ：参考例、 Ex. 実施例、 STRUCTURE:構造式、 DATA:データ、 SALT：塩、 Ph: フエ-ル、 Me:メチル、 Et :ェチル、 OMe:メトキシ、 thienyl:チェ-ル、 iPr:イソプロピ ル、 vinyl :ビュル、 1- Pip : 1-ピベリジ-ル、 n- Bu：ノルマルブチル、 c- Hex:シクロへキ シル、 c-Pr：シクロプロピル、 c-Pn:シクロペンチル、 Bn:ベンジル、 NMR:核磁気共 鳴スペクトル (TMS内部標準）、 MS :質量分析値、 fomarate :フマル酸塩、 HC1 salt: 塩酸塩、 2HC1 salt : 2塩酸塩、 free base :フリー体
[表 2]
Figure imgf000038_0001
[表 3]
Figure imgf000039_0001
4]
/ ov:/-osfcl£さ
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Rf. R1 R2, R3 R-'， Rs R6/R"/R«/R'J DATA
38 Me Me, Me H, H H / Me / H / H HI-MS (m/z): 190「M+;|
39 Me Me, Me H, H H/F/H/H EI-MS (mz): 194 [ +]
40 Me Me, Mo H, H H / CI / H / H ESI-MS (m/z); 193 [M+-17]
41 Me Me, Me H, H H/ CF3/H/H EI-MS (m/z); 244 [M' l
42 Me Me, Me H, H H / H / Me / H EI-MS (m/z): 290『M+]
43 Me Me, Me H, H H / H /OMe 1 H HI-MS (m/z): 206 [M+]
44 Me Me, Me H, H H/ H/F/H HI-MS (m/z); 1Q4 fM+l
45 Me Me, Me H, H H / H / Br / H EI-MS (m/z); 254, 256 [Ml
46 Me Me, Mc H, H H / H / CF^ / H EI-MS (m/z); 244 [M^
47 Me Me, Me H, H H / H / H / Me EI-MS (m/z); 190 [M1]
48 Me Me. Me H, H H / H / H / CFj EI-MS (m/z): 244 LM+J
49 Me Me, Me H, H F / H / H / Br NMR^CDC ): 1.18(3H, s), 1.43(311, s)
PPi"
50 Me Me, Me H, H F/H/H /vinyl EI-MS (m/z); 220 [M'J
51 Me Me, Mo H, H Br / H / H / F EI-MS (m/z); 272, 274 [M+J
52 Me Me, Me H, H H/OMe/OMe/H ESI-MS (m/z); 259 [M++23]
53 Me Me, Me H, H H /OMe/ H 1 Br EI-MS (m/z); 284,286 [\Γ]
54 Me Me, Me H, H H/H/F /OMe ESI-MS (m/z); 247【M++23]
55 CF3 Me, Me H, H H/H/H/H EI-MS (m/z): 230 LM+J
56 Et Me, Me H, H H/H/H/H EI-MS (m/z); 173 L +-17]
57 Et Me, Me H, H Me / H / H / H NMR(DMDO-d ): 0.80( H, t).0.87(3H.
s), 1.06(3H, s) ppm.
58 c-Hex Me, Me H, H H/H/H/H FAB-MS (m/z); 245 [M++l]
59 Bn Me, Me H, H H/H/H/H EI-MS (m/z); 235 [M'-17] βο Me Me, Et H, H H / H / Mc / H EI-MS (m/z); 204 [Μ']
61 Me c-Pn H, H H/H/H/H EI-MS (m/z): 202 [M1]
[表 6]
Figure imgf000042_0001
[表 7]
Figure imgf000043_0001
[表 8]
I
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
¾〔l
Figure imgf000047_0001
〔
Figure imgf000048_0001
〔
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
[表 15]
Figure imgf000051_0001
ZL0 90/L00ZdT/13d I8t0難 00Z OAV

Claims

請求の範囲
下記一般式 (I)で示される化合物又はその塩。
[化 8]
Figure imgf000052_0001
(上記式 (I)中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
A環： 5又は 6員へテロ環、又はベンゼン環、
X: C (R4)(R5)、 0、 S、又は N (R12)、
R1 :低級アルキル、シクロアルキル、 -低級アルキレン-ァリール、置換基を有しても良 ぃァリール、置換基を有しても良いヘテロァリール、又はハロゲン置換低級アルキル
R2、及び R3:同一又は異なって、低級アルキル、又はァリール、
R4、及び R5:同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、 -0-低級アルキル、 - O
H、 -低級アルキレン- OH、又は-低級アルキレン- O-低級アルキル、
R6〜R9:同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、 -0-低級アルキル、ハロゲン 原子、ハロゲン置換低級アルキル、 OH、 CN、低級アルケニル、又は含窒素へテロ 環基、
R1Q、及び R11 :同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
R12 :水素原子、又は低級アルキル、
但し、 R2、及び R3は隣接する炭素原子と一体となってシクロアルキルを形成しても良 い。）
下記一般式 (la)で示される化合物又はその塩。
[化 9]
Figure imgf000053_0001
(上記式 (la)中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
R1 :低級アルキル、シクロアルキル、 -低級アルキレン-ァリール、置換基を有しても良 ぃァリール、置換基を有しても良いヘテロァリール、又はハロゲン置換低級アルキル
R2、及び R3:同一又は異なって、低級アルキル、又はァリール、
R4、及び R5:同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、 -0-低級アルキル、 - O
H、 -低級アルキレン- OH、又は-低級アルキレン- O-低級アルキル、
R6〜R9:同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、 -0-低級アルキル、ハロゲン 原子、ハロゲン置換低級アルキル、 OH、 CN、低級アルケニル、又は含窒素へテロ 環基、
R1Q、及び R11 :同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
但し、 R2、及び R3は隣接する炭素原子と一体となってシクロアルキルを形成しても良 い。）
[3] 前記式 (la)中の R4、 R5、 R1Q、及び RUが、それぞれ水素原子である、請求の範囲第 2 項記載の化合物又はその塩。
[4] 前記式 (la)中の R2、及び R3が、同一又は異なって低級アルキル、又は隣接する炭素 原子と一体となったシクロアルキルである請求の範囲第 3項記載の化合物又はその 塩。
[5] 2, 2—ジメチル一 1—フエ-ルインダン一 1—ァミン、 1— (4—フルオロフェ-ル）一2 , 2—ジメチルインダン一 1—ァミン、 1— (2—メトキシフエ-ル）一 2, 2—ジメチルイン ダン一 1—ァミン、 1— (3—メトキシフエ-ル）一 2, 2—ジメチルインダン一 1—ァミン、
I, 2, 2—トリメチルインダン一 1—ァミン、 1, 2, 2, 5—テトラメチルインダン一 1—アミ ン、 1, 2, 2, 6—テトラメチルインダン— 1—ァミン、 4 フルォロ 1, 2, 2 トリメチ ノレインダン一 1—ァミン、 5 フルオロー 1, 2, 2 トリメチルインダン一 1—ァミン、 7— フルオロー 1, 2, 2 トリメチルインダン 1ーァミン、 5—メトキシ 1, 2, 2 トリメチ ルインダン一 1—ァミン、 6—メトキシ一 1, 2, 2 トリメチルインダン一 1—ァミン、 6— イソプロポキシ 1, 2, 2—トリメチルインダン一 1—ァミン、 1—ェチル 2, 2—ジメ チノレインダン 1ーァミン、 1 イソプロピル 2, 2—ジメチノレインダン 1ーァミン、 1 '—メチル一 1', 3'—ジヒドロスピロ [シクロプロパン一 1, 2'—インデン] 1' ァミン、 2, 4, 5, 5—テトラメチルー 5, 5 ジヒドロー 4H シクロペンタ [b]チォフェンー4 ァミン力 選択される請求の範囲第 1項記載の化合物又はその塩。
[6] 請求の範囲第 1項又は第 2項記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
[7] NMDA受容体拮抗薬である請求の範囲第 6項記載の医薬組成物。
[8] 認知症の治療薬である請求の範囲第 6項記載の医薬組成物。
[9] NMDA受容体拮抗薬又は認知症の治療剤の製造のための請求の範囲第 1項又は 第 2項記載の化合物又はその塩の使用。
[10] 請求の範囲第 1項又は第 2項記載の化合物又はその塩の治療有効量を患者に投与 することを含む認知症の治療方法。
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