NO341827B1 - Aminoindanderivat og salt derav, farmasøytisk sammensetning derav, og anvendelse dera - Google Patents
Aminoindanderivat og salt derav, farmasøytisk sammensetning derav, og anvendelse dera Download PDFInfo
- Publication number
- NO341827B1 NO341827B1 NO20090762A NO20090762A NO341827B1 NO 341827 B1 NO341827 B1 NO 341827B1 NO 20090762 A NO20090762 A NO 20090762A NO 20090762 A NO20090762 A NO 20090762A NO 341827 B1 NO341827 B1 NO 341827B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amine
- compound
- alkyl
- salt
- trimethylindan
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 205
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- -1 -O- C1-C6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 6
- DHPKUQUVAPTBTF-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 DHPKUQUVAPTBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JCHUCWQDODJUCL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-amine Chemical compound COC1=CC=C2CC(C)(C)C(C)(N)C2=C1 JCHUCWQDODJUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BHLWJUSGXALMIG-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,5-tetramethyl-3h-inden-1-amine Chemical compound CC1=CC=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 BHLWJUSGXALMIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZZKWRGKGZXLJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,6-tetramethyl-3h-inden-1-amine Chemical compound CC1=CC=C2CC(C)(C)C(C)(N)C2=C1 BZZKWRGKGZXLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FTZYWYJFDVBAPE-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethyl-6-propan-2-yloxy-3h-inden-1-amine Chemical compound CC(C)OC1=CC=C2CC(C)(C)C(C)(N)C2=C1 FTZYWYJFDVBAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQNAECBPIIEMBD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3h-inden-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(N)C(C)(C)CC2=CC=CC=C21 LQNAECBPIIEMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MQNHHLXSBMZKEW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3h-inden-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C2(N)C(CC3=CC=CC=C32)(C)C)=C1 MQNHHLXSBMZKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DUBZHUSXVXEVMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethyl-3h-inden-1-amine Chemical compound CC1(C)CC2=CC=CC=C2C1(N)C1=CC=C(F)C=C1 DUBZHUSXVXEVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OHARLQXXLJVJKH-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,2-dimethyl-3h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2CC(C)(C)C(CC)(N)C2=C1 OHARLQXXLJVJKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SCUBITFHLXBMOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-phenyl-3h-inden-1-amine Chemical group CC1(C)CC2=CC=CC=C2C1(N)C1=CC=CC=C1 SCUBITFHLXBMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QXOSRAXYOCLUGU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-propan-2-yl-3h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2CC(C)(C)C(C(C)C)(N)C2=C1 QXOSRAXYOCLUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYJUFBKSZKOKQU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 DYJUFBKSZKOKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDPUSVSYSNYUKL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-amine Chemical compound COC1=CC=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 DDPUSVSYSNYUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YQOCXILIUDEGPY-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC(F)=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 YQOCXILIUDEGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 50
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 abstract description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- XSDLSEOIVCVTQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclopenta[b]furan Chemical compound C1=CC2=CCOC2=C1 XSDLSEOIVCVTQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SCCC2=C1 YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 103
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 71
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 69
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 59
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 56
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 40
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 40
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 39
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 39
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 39
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 39
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 35
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 32
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 25
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 24
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 19
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 19
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 11
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 11
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=C1 KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVDWGITABCILM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3h-inden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)(C)CC2=C1 AFVDWGITABCILM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1CCCCC1=O GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSJHHGYFTNRGMC-UHFFFAOYSA-N 1-methylspiro[3h-indene-2,1'-cyclopropane]-1-amine Chemical compound CC1(N)C2=CC=CC=C2CC11CC1 VSJHHGYFTNRGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KVPBSBOTFRNKOM-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclopenta[b]thiophene Chemical compound C1=CC2=CCSC2=C1 KVPBSBOTFRNKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVAATAQAFOAALG-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclopenta[c]pyridine Chemical group C1=CNC=C2C=CC=C21 IVAATAQAFOAALG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZJYSLOZOUTFJA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-amine Chemical compound CC1(N)C(C)(C)CC2=C1C=CC=C2F XZJYSLOZOUTFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUORWXQKVXTQJJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1CCC2=O RUORWXQKVXTQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 2
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- KMUMPFHREPSIFE-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid 1-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethyl-3H-inden-1-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC1(C)CC2=CC=CC=C2C1(N)C1=CC=C(F)C=C1 KMUMPFHREPSIFE-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QULMWDLTVKUKRG-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,4-tetramethyl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC2=C1CC(C)(C)C2(C)N QULMWDLTVKUKRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFDPGIZHENOEIQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,5-tetramethyl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 CFDPGIZHENOEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZEWZGYLQUSSBI-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,6-tetramethyl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C2CC(C)(C)C(C)(N)C2=C1 PZEWZGYLQUSSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFWPSCCVMQANEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 KFWPSCCVMQANEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEHCNSAMHLANG-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)(C)C(C)(C)CC2=C1 QDEHCNSAMHLANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTZLPSKBUNHZAZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethyl-4-(trifluoromethyl)-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(N)C(C)(C)CC2=C1C=CC=C2C(F)(F)F TTZLPSKBUNHZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKMAIPQDYVIET-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethyl-5-(trifluoromethyl)-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 VMKMAIPQDYVIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIZDPNXUZPHFDF-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethyl-6-(trifluoromethyl)-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 LIZDPNXUZPHFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYXWUAOGAZKPQY-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethyl-6-piperidin-1-yl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=CC=C1N1CCCCC1 DYXWUAOGAZKPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXNZFRXVSKDCFC-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethyl-6-propan-2-yloxy-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC1=CC=C2CC(C)(C)C(C)(N)C2=C1 SXNZFRXVSKDCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNOOBFOBXVHZSC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenyl-2,3-dihydroinden-1-ol Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 DNOOBFOBXVHZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUVWQGJQIXSXHC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1C1(N)C(C)(C)CC2=CC=CC=C21 HUVWQGJQIXSXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- DAHWZQRTDBLPJW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,2-dimethyl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CC(C)(C)C(CC)(N)C2=C1 DAHWZQRTDBLPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QBIITYMMPQMYDU-UHFFFAOYSA-N 1-methylspiro[3h-indene-2,1'-cyclopentane]-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(N)C2=CC=CC=C2CC11CCCC1 QBIITYMMPQMYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPUFBTDFVHLGQE-UHFFFAOYSA-N 1-methylspiro[3h-indene-2,1'-cyclopropane]-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(N)C2=CC=CC=C2CC11CC1 FPUFBTDFVHLGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- STDPPKPGKZRLBR-UHFFFAOYSA-N 2,2,6-trimethyl-3h-inden-1-one Chemical compound CC1=CC=C2CC(C)(C)C(=O)C2=C1 STDPPKPGKZRLBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZOSOOQKOAJPRG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-(trifluoromethyl)-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(F)(F)F)(N)C(C)(C)CC2=C1 JZOSOOQKOAJPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZNMAUXQTLAYQO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-phenyl-3h-inden-1-ol Chemical compound CC1(C)CC2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=CC=C1 NZNMAUXQTLAYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEKCZCQMKNJIPE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-propan-2-yl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CC(C)(C)C(C(C)C)(N)C2=C1 PEKCZCQMKNJIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOBQVJGSCXQEY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-propan-2-yl-3h-inden-1-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(C)(C)C(C(C)C)(O)C2=C1 LNOBQVJGSCXQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHCXHYDMDPWHJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(trifluoromethyl)-3h-inden-1-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(=O)C(C)(C)CC2=C1 NHCXHYDMDPWHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUCIKJLMFVWIS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 CJUCIKJLMFVWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UUGIYKOGLLKHER-UHFFFAOYSA-N 3-(1-amino-2,2-dimethyl-3h-inden-1-yl)phenol Chemical compound CC1(C)CC2=CC=CC=C2C1(N)C1=CC=CC(O)=C1 UUGIYKOGLLKHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSXGLEDSUKMASK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-5-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(CCC(O)=O)=C1 RSXGLEDSUKMASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZTWGCXJIQDGK-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(CO)CC(=O)C2=C1 LPZTWGCXJIQDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLTJJMIWCCJIHI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YLTJJMIWCCJIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOIVTUXWFMAOGZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2,3-trimethyl-1h-inden-5-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 IOIVTUXWFMAOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFLXCBORARQVDX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2,3-trimethyl-1h-indene-5-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 DFLXCBORARQVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJVBFMQEZSEGRL-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1CCC2=O LJVBFMQEZSEGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOWKCGOCCYMPQW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(N)C(C)(C)CC2=C1C=CC=C2F UOWKCGOCCYMPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJGMIWMVRAQUFD-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2CCCC2=C1 KJGMIWMVRAQUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHSXMYSALCGWSP-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 AHSXMYSALCGWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEKZAORPWPELBL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 JEKZAORPWPELBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIOGRFUWJENHG-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 LQIOGRFUWJENHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQNOSMDYOOTD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 OFBQNOSMDYOOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGBSGRUHELUMOF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[c]pyridine Chemical group C1=NC=C2CCCC2=C1 RGBSGRUHELUMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILFZPAUIJLEEAO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethyl-3h-inden-1-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(=O)C(C)(C)CC2=C1 ILFZPAUIJLEEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZLJFDVPYBGSKZ-UHFFFAOYSA-N 6-ethenyl-1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C=C)C=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 FZLJFDVPYBGSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVMGXPAFBGHALM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 BVMGXPAFBGHALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHGVPNRNDDACB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,2-dimethyl-3h-inden-1-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(C)(C)CC2=C1 HWHGVPNRNDDACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNHBLVBUNKKMP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C2CC(C)(C)C(C)(N)C2=C1 RBNHBLVBUNKKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFXFFWSSQPGDOX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,2-dimethyl-3h-inden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2CC(C)(C)C(=O)C2=C1 NFXFFWSSQPGDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PARZQOHDZQZZLJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-fluoro-2,2-dimethyl-3h-inden-1-one Chemical compound BrC1=CC=C(F)C2=C1C(=O)C(C)(C)C2 PARZQOHDZQZZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPDUNAVRHVLEEC-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-4-fluoro-1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(F)C2=C1C(C)(N)C(C)(C)C2 YPDUNAVRHVLEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXCFWZSNMXCCO-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1,2,2-trimethyl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=C2C(N)(C)C(C)(C)CC2=C1 BQXCFWZSNMXCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910015844 BCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920001342 Bakelite® Polymers 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- IZKULLKOBCSPAC-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(N)(C)C(C)(C)C(F)C2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(N)(C)C(C)(C)C(F)C2=C1 IZKULLKOBCSPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000006541 Ionotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008812 Ionotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N L-cysteine hydrochloride hydrate Chemical compound O.Cl.SC[C@H](N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127307 Noncompetitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- DLODXVYNFYEZJK-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC1(C)CC2=CC=CC=C2C1(N)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC1(C)CC2=CC=CC=C2C1(N)C1=CC=CC=C1 DLODXVYNFYEZJK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000004637 bakelite Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010221 calcium permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000001871 ion mobility spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HFFSDUMJDBSQKA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-1,2-dihydroindene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)CC(=O)C2=C1 HFFSDUMJDBSQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- KURVEZXZCPIXAC-UHFFFAOYSA-N n,2,2-trimethyl-1-phenyl-3h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2CC(C)(C)C1(NC)C1=CC=CC=C1 KURVEZXZCPIXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQRBSCXRHDJZBS-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylbutan-1-amine;hydrofluoride Chemical compound F.CCCCN(CCCC)CCCC ZQRBSCXRHDJZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 1
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKGYESBFCGKOJC-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-amine Chemical compound NC=1C=CSC=1 DKGYESBFCGKOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
NMDA-reseptorantagonist som har bredere sikkerhetsmargin og som er anvendelig til å behandle eller forebygge Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, iskemisk apopleksi eller smerte. En forbindelse, eller et salt derav, har en aminogruppe og R1 (lavere alkyl, sykloalkyl, lavere alkylen-aryl, aryl som kan være substituert) på karbonatomene i indan-, syklopenta[bltiofen-, syklopenta[b]furan-, syklopenta[blpyridin- eller syklopenta[clpyrdinring, eller 2,3-dihydro-l-benzofuran-, 2,3-dihydro-l-benzotiofen- eller indolinring, eller lignende, og som har R2 og R3 (like eller forskjellige, og hver er lavere alkyl eller aryl) på karbonatomer ved siden av dem. En NMDA-reseptorantagonist omfatter forbindelsen som en aktiv komponent.
Description
341827
1
Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse angår et aminoindan-derivat eller et salt derav som er anvendelig som en medisin, særlig som en NMDA-reseptorantagonist, og en NMDA-reseptorantagonist som omfatter det samme som en aktiv ingrediens. Aminoindan-5 derivatet eller et salt derav, og NMDA-reseptorantagonisten omfattende det samme som en aktiv ingrediens, ifølge den foreliggende oppfinnelse, er anvendelige til å behandle eller forebygge Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær dementia, Parkinsons sykdom, iskemisk apopleksi, smerte og lignende.
10 Bakgrunnsteknikk
Glutaminsyre virker som en neurotransmitter i sentralnervesystemet hos pattedyr, og regulerer neurocyttenes aktivitet eller frigivelsen av neurotransmittere via en glutamatreseptor som eksisterer i synapser. For tiden er en glutamatreseptor klassifisert som en "ionotropisk glutamatreseptor" og en "metabotropisk glutamatreseptor" på 15 grunnlag av mange farmakologiske og biologiske studier (Hollmann M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31-108). En NMDA (N-metyl-D-apartat)-reseptor er en ionekanalglutamatreseptor som er spesifikt sensitiv for agonisten NMDA (Moriyoshi K. et al., Nature, 354 (1991) 31-37, Meguro H. et al., Nature, 357 (1992) 70-74), og denne har høy Ca 2+-permeabilitet (Iino M. et al., J. Physiol., 424 (1990) 151-165). NMDA-20 reseptoren er uttrykt med et spesifikt monster i et sentralnervesystem (Ozawa S. et al., Prog. Neurobiol., 54 (1998) 581-618).
Fra mange farmakologiske og biologiske studier antas det at en NMDA-reseptor kan delta i neurologiske funksjoner av høyere orden, slik som minne og læring (Morris RG., et al., Nature, 319 (1986) 774-776, Tsien JZ. et al., Cell, 87 (1996) 1327-1338). På 25 den annen side er det antydet at den akutte eller kroniske NMDA-reseptorhyperaktivitet eller -hypoaktivitet kan delta i forskjellige nervesystemsykdommer, for eksempel iskemisk apopleksi, hjerneblødningsskade, traumatisk hjerneskade, neurodegenerative lidelser (f.eks. Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose), glaukom, AIDS, encefalopati, 30 avhengighet, schizofreni, depresjon, mani, stress-relaterte sykdommer, epilepsi og smerte (Beal MF., FASEB J., 6 (1992) 3338-3344, Heresco-Levy U. og Javitt DC., Euro. Neuropsychopharmacol., 8 (1998) 141-152, Hewitt DJ., Clin. J. Pain, 16 (2000) S73-79). Følgelig ville legemidler med evne til å regulere aktiviteten til en NMDA-reseptor være ekstremt nyttig ved klinisk anvendelse. Som legemidler med evne til å regulere
35 aktiviteten hos NMDA-reseptor, er det rapportert et stort antall ikke-konkurrerende NMDA-reseptorantagonister, men mange av dem har ikke vært anvendt klinisk fordi de har bivirkninger basert på den NMDA-reseptorantagoniserende virkning, for eksempel
341827
2
mentalt avvik slik som hallusinasjon eller forvirring, og svimmelhet. Noen av de allerede eksisterende NMDA-reseptorantagonister, for eksempel ketamin og dekstrometorfan, har vært forsøkt mot smerte ved klinisk anvendelse (Fisher K. et al., J. Pain Symptom Manage., 20 (2000) 358-373), men sikkerhetsmarginen ved behandling med dem er 5 smal og klinisk anvendelse av dem er begrenset Eide PK., et al., Pain, 58 (1994) 347-354). Memantin er kjent som en ikke-konkurrerende NMDA-reseptorantagonist som har forholdsvis få bivirkninger (Parsons CG., et al., Neuropharmacol., 38 (1999) 735-767), og nylig er det rapportert at dette kan være effektivt for Alzheimers sykdom (Reisberg B., et al., N. Engl. J. Med., 348 (2003) 1333-1341). Imidlertid er sikkerhetsmarginen for 10 memantin som en medisin fortsatt ikke tilfredsstillende, og en NMDA-reseptorantagonist som har en bredere sikkerhetsmargin er ønsket (Ditzler K., Arzneimittelforschung, 41 (1991) 773-780, Maier C., et al., Pain, 103 (2003) 277-283, Riederer P., et al., Lancet, 338 (1991) 1022-1023). Det forventes at dannelse av en slik NMDA-reseptorantagonist med en bredere sikkerhetsmargin kan medføre ny klinisk anvendelighet av NMDA-15 reseptorantagonisten.
I patentdokument 1 beskrives en farmasøytisk sammensetning for å forebygge og behandle cerebral iskemi, hvor sammensetningen omfatter et adamantanderivat representert med følgende generelle formel, eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav:
20 [Chem. 1]
R1 R
N 2
R3R5
R4
25 hvor R1 og R2 er like eller forskjellige og hver representerer hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, eller lignende, R3 og R4 er like eller forskjellige og hver representerer hydrogen, en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, eller lignende, og R 5 representerer hydrogen eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer. Se den offisielle pamfletten for andre
30 symboler i formelen.
341827
3
I patentdokument 1 beskrives det ovennevnte memantin som testforbindelse nr.
1 (memantin er en forbindelse med formelen hvor R1, R2 og R3 er hydrogenatomer, og R4 og R5 er metyl).
Videre er det i patentdokument 2 beskrevet 1-amino-alkylsykloheksan
5 representert med følgende generelle formel, som en NMDA-reseptorantagonist.
[Chem. 2]
R5 R* ;;R2 R3 R4 ;R1 ;;10 hvor R* er -(CH2)n-(CR<6>R<7>)m-NR<8>R<9>, n m = 0, 1 eller 2, hver R<1>til R<9>er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogenatom og lavere C1-6 alkyl, og minst R<1>, R<4>og R<5>er lavere alkyl. Se den offisielle pamfletten for andre symboler i formelen.
Videre rapporterer søker i den foreliggende søknad et syklisk aminderivat representert med følgende generelle formel, som en NMDA-reseptorantagonist i
15 patentdokument 3.
[Chem. 3]
1A
3 1
R Y X
1
4 R
R B 2 2
5 X R
R 6
R
20 hvor A representerer et 5- til 8-leddet syklisk amin som eventuelt har en dobbeltbinding, eventuelt har en brostruktur og eventuelt har substituenter R<7>til R<11>i ringen, -NH2, -NH(lavere alkyl), eller -N(lavere alkyl)2, ring B representerer benzen, tiofen, furan, pyrrol, et 5- til 7-leddet sykloalkan, eller 5- til 7-leddet sykloalken, X<1>representerer en binding, lavere alkylen eller -L<3>-D-L<4>-, og Y<1>representerer -OH, -O-lavere alkyl, -NH2, 25 eller -N3. Se den offisielle pamfletten for andre symboler i formelen.
I tillegg beskriver patentdokument 4 1-aminoindan representert ved følgende generelle formel, som et terapeutisk middel for Parkinsons sykdom, og lignende.
341827
4
R1 R3
(CH2)n
R2 N R5
R4
hvor R1 og R2 uavhengig av hverandre representerer hydrogen, hydroksy, alkyl, alkoksy eller lignende, R3 representerer hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy og lignende, R4 og R5 5 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl, aryl eller lignende, og n representerer 0, 1 eller 2.
Patentdokument 1: JP-B-2821233
Patentdokument 2: Internasjonal patentpublikasjon WO 99/01416 Patentdokument 3: Internasjonal patentpublikasjon WO 2006/033318 10 Patentdokument 4: Internasjonal patentpublikasjon WO 95/18617
Beskrivelse av oppfinnelsen
Problemer som skal løses med oppfinnelsen
Med økningen i den aldrende befolkning øker i disse dager forekomsten av 15 Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, iskemisk apopleksi og lignende, og således er det et oppriktig ønske på det medisinske område å fremstille en NMDA-reseptorantagonist som har en bredere sikkerhetsmargin, som er effektiv for behandling eller forebyggelse av slike sykdommer samt Parkinsons sykdom, smerte og lignende. Det er et mål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et nytt aminoindan-derivat 20 eller et salt derav som har en utmerket NMDA-reseptorantagonistisk aktivitet og som har en bredere sikkerhetsmargin, og det er et annet mål å tilveiebringe en medisin som omfatter det samme.
Tiltak for å løse problemene
25 De foreliggende oppfinnere har funnet at et nytt aminoindanderivat representert med følgende generelle formel (I) eller (Ia), eller et salt derav, som er kjennetegnet ved at det har en aminogruppe og R<1>(lavere alkyl, sykloalkyl, -lavere alkylen-aryl, aryl som kan være substituert, og lignende) på karbonatomene i indan-, syklopenta[b]tiofen-, syklopenta[b]furan-, syklopenta[b]pyridin- eller syklopenta[c]pyridinring, eller 2,3-di-30 hydro-1-benzofuran-, 2,3-dihydro-1-benzotiofen-, indolinring, eller lignende, og som har R<2>og R<3>(like eller forskjellige, hver er lavere alkyl eller aryl) på karbonatomer ved siden
341827
5
av dem, har en utmerket NMDA-reseptorantagonistisk aktivitet og en bred sikkerhetsmargin, og således har de fullført den foreliggende oppfinnelse. Nærmere bestemt angår den foreliggende oppfinnelse et aminoindanderivat som er representert med følgende generelle formel (I) eller (Ia), eller et salt derav (heretter kan dette bli henvist til som 5 "forbindelsen (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse" eller "forbindelsen (Ia) ifølge den foreliggende oppfinnelse"). Videre angår den foreliggende oppfinnelse også en NMDA-reseptorantagonist, spesielt et terapeutisk middel eller et forebyggende middel mot Alzheimers sykdom, cerebrovaskulær demens, iskemisk apopleksi, smerte, etc., som omfatter forbindelsen (I) eller (Ia), eller et salt derav, ifølge den foreliggende oppfinnelse 10 som en aktiv komponent. Videre omfatter uttrykket "aminoindan-derivat" slik det anvendes i den foreliggende oppfinnelse, en lang rekke "aminoindan-analoger" som har andre ringer enn en indanring, slik som syklopenta[b]tiofen-, syklopenta[b]furan-, syklopenta[b]pyridin- og syklopenta[c]pyridinringer som beskrevet ovenfor.
Forbindelsen (I) eller (Ia) ifølge den foreliggende oppfinnelse skiller seg fra 15 forbindelsene beskrevet i patentdokumenter 3 og 4 ved at den har en aminogruppe samt R<1>(lavere alkyl, sykloalkyl, -lavere alkylen-aryl, aryl som kan være substituert, og lignende) som er forskjellig fra hydrogenatom på en indanring, og lignende, og har R<2>og R<3>(som kan være like eller forskjellige, og som hver representerer lavere alkyl eller aryl) som er forskjellig fra hydrogenatomer i �-stillinger til denne.
20 [1] En forbindelse representert med følgende generelle formel (I) eller et salt derav:
[Chem. 5]
10
R 11
9 R
8 R N<1>
R R 2
R
7<A>3
RXR ( I )
6
R
25 hvor symbolene i formel (I) har henholdsvis følgende betydninger:
ring A: en 5- eller 6-leddet heteroring eller a benzenring,
X: C(R<4>)(R<5>), O, S eller N(R<12>),
R<1>: lavere alkyl, sykloalkyl, -lavere alkylen-aryl, aryl som kan være substituert, heteroaryl som kan være substituert, eller lavere alkyl substituert med ett eller flere 30 halogener,
R<2>og R<3>: like eller forskjellige, hver er lavere alkyl eller aryl,
341827
6
R<4>og R<5>: like eller forskjellige, hver er hydrogenatom, lavere alkyl, -O-lavere alkyl, -OH, -lavere alkylen-OH eller -lavere alkylene-O-lavere alkyl,
R<6>til R<9>: like eller forskjellige, hver er hydrogenatom, lavere alkyl, -O-lavere alkyl, a halogenatom, lavere alkyl substituert med ett eller flere halogener, OH, CN, lavere 5 alkenyl eller en nitrogenholdig heterosyklisk gruppe,
R<10>og R<11>: like eller forskjellige, hver er hydrogenatom, eller lavere alkyl, og R<12>: hydrogenatom eller lavere alkyl,
forutsatt at R<2>og R<3>sammen med nabo-karbonatomet kan danne sykloalkyl.
[2] En forbindelse representert med følgende generelle formel (Ia), eller et salt 10 derav:
[Chem. 6]
10
R 11
9 R
R
8 N 1
R R
2
R
7 3
R ( I a )
R
5 4
R6 R R
hvor symbolene i formel (Ia) ovenfor har følgende betydninger:
15 R<1>: lavere alkyl, sykloalkyl, -lavere alkylen-aryl, aryl som kan være substituert, heteroaryl som kan være substituert eller lavere alkyl substituert med ett eller flere halogener,
R<2>og R<3>: like eller forskjellige, hver er lavere alkyl eller aryl,
R<4>og R<5>: like eller forskjellige, hver er hydrogenatom, lavere alkyl, -O-lavere alkyl, 20 -OH, -lavere alkylen-OH, eller -lavere alkylen-O-lavere alkyl,
R<6>til R<9>: like eller forskjellige, hver er hydrogenatom, lavere alkyl, -O-lavere alkyl, a halogenatom, lavere alkyl substituert med ett eller flere halogener, OH, CN, lavere alkenyl eller en nitrogenholdig heterosyklisk gruppe,
R<10>og R<11>: like eller forskjellige, hver er hydrogenatom eller lavere alkyl, 25 forutsatt at R<2>og R<3>sammen med nabo-karbonatomet kan danne sykloalkyl.
[3] En forbindelse eller et salt derav som beskrevet i [2], hvor hver R<4>, R<5>, R<10>og R<11>i formelen (Ia) ovenfor er hydrogenatom.
[4] En forbindelse eller et salt derav som beskrevet i [3], hvor R<2>og R<3>i formelen (Ia) ovenfor er like eller forskjellige og hver er lavere alkyl eller sykloalkyl 30 dannet i kombinasjon med nabo-karbonatomet.
341827
7
[5] En forbindelse eller et salt derav som beskrevet i [1], hvor den er valgt blant 2,2-dimetyl-1-fenylindan-1-amin, 1-(4-fluorfenyl)-2,2-dimetylindan-1-amin, 1-(2-metoksyfenyl)-2,2-dimetylindan-1-amin, 1-(3-metoksyfenyl)-2,2-dimetylindan-1-amin, 1,2,2-trimetylindan-1-amin, 1,2,2,5-tetrametylindan-1-amin, 1,2,2,6-tetrametylindan-1-5 amin, 4-fluor-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 5-fluor-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 7-fluor-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 5-metoksy-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 6-metoksy-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 6-isopropoksy-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 1-etyl-2,2-dimetylindan-1-amin, 1-isopropyl-2,2-dimetylindan-1-amin, 1'-metyl-1',3'-dihydrospiro-[syklopropan-1,2'-inden]-1'-amin, 2,4,5,5-tetrametyl-5,5-dihydro-4H-syklopenta[b]-10 tiofen-4-amin.
[6] En farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse eller et salt derav som beskrevet i [1] eller [2].
[7] En farmasøytisk sammensetning som beskrevet i [6], hvor den er en NMDA-reseptorantagonist.
15 [8] En farmasøytisk sammensetning som beskrevet i [6], hvor den er et terapeutisk middel mot demens.
[9] Anvendelse av en forbindelse eller et salt derav som beskrevet i [1] eller [2] for fremstilling av en NMDA-reseptorantagonist eller et terapeutisk middel mot demens.
[10] En forbindelse eller et salt derav som beskrevet i [1]eller [2] for anvendelse 20 fremgangsmåte for å behandle demens.
Virkninger av oppfinnelsen
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse har en NMDA-reseptorantagonistaktivitet og er således anvendelig for behandling eller forebygging av
25 Alzheimers sykdom, iskemisk apopleksi, smerte, og lignende.
Beste måte for utførelse av oppfinnelsen
Nedenfor beskrives den foreliggende oppfinnelse i detalj.
Så sant annet ikke er spesifikt angitt, vil uttrykket "lavere" slik det anvendes i 30 definisjonen av de generelle formler i den foreliggende beskrivelse, bety en lineær eller forgrenet karbonkjede som har 1 til 6 karbonatomer. Følgelig er "lavere alkyl" fortrinnsvis et lineært eller forgrenet C1-6-alkyl, og eksempler på dette innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl og isoheksyl. Blant disse er det foretrukket alkyler med 1 til 4 karbonatomer, og særlig 35 foretrukket er metyl og etyl.
341827
8
Eksempler på "lavere alkylen" innbefatter metylen, etylen, propylen, butylen og også andre forgrenede lavere alkylener. Foretrukket er lavere alkylen som har 1 til 3 karbonatomer, mer foretrukket er metylen og etylen, og særlig foretrukket er metylen.
Eksempler på "halogenatom" innbefatter fluoratom, kloratom, bromatom og jod-5 atom. Blant disse er det foretrukket fluoratom, kloratom og bromatom.
"Lavere alkyl substituert med ett eller flere halogener" betyr at ethvert hydrogenatom i det "lavere alkyl" som beskrevet ovenfor, er substituert med ett eller flere "halogenatomer". Særlig foretrukket er CF3.
"Sykloalkyl" betyr sykloalkyl som har 3 til 8 karbonatomer.
10 "R<2>og R<3>som sammen med nabo-karbonatomet danner sykloalkyl" betyr spesifikt at syklopropyl, syklobutyl, syklopenty, eller sykloheksyl er dannet som sådan. Foretrukket er syklopropyl.
Eksempler på "lavere alkenyl" innbefatter vinyl, 1- eller 2-propenyl, isopropenyl, 2-metyl-1-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 1-metyl-1-propenyl, og 1-metyl-2-propenyl. 15 Foretrukket er vinyl.
Eksempler på "lavere alkynyl" innbefatter fortrinnsvis etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl og 1-metyl-2-propynyl.
"Aryl" betyr en mono- til trisyklisk aromatisk hydrokarbonringgruppe som har 6 til 14 karbonatomer. Fortrinnsvis innbefatter eksampler på dette fenyl, naftyl, antryl og 20 fenantryl, og særlig foretrukket er fenyl.
"Heteroaryl" betyr en 5- eller 6-leddet aromatisk heteroringgruppe som har 1 til 4 heteroatomer valgt blant nitrogen, oksygen og svovel. Fortrinnsvis innbefatter eksempler på dette tienyl, furyl, pyrrolyl, tiazolyl, pyridyl og pyrimidyl, og særlig foretrukket er tienyl.
25 Som "-lavere alkylen-aryl", er særlig foretrukket benzyl og fenetyl.
Eksempler på "substituent" i "aryl som kan være substituert" eller "heteroaryl som kan være substituert" innbefatter lavere alkyl, -O-lavere alkyl, halogenatom, OH, CN, CF3, -NH2, -NH(lavere alkyl) og -N(lavere alkyl)2.
"Nitrogenholdig heteroringgruppe" betyr en 3 til 7-leddet monosyklisk nitrogen-30 holdig heteroringgruppe som omfatter fra 1 til 3 nitrogenatomer. Foretrukket er en 4 til 6-leddet monosyklisk mettet heteroringgruppe, og mer foretrukket er azetidyl, pyrrolidyl og piperidyl.
"5- eller 6-leddet heteroring" betyr tiofen, furan, pyridinringer, og lignende. I den foreliggende oppfinnelse vil de således sammen med en nabo-syklopentanring danne 35 5,6-dihydro-5H-syklopenta[b]tiofen-, 5,6-dihydro-5H-syklopenta[b]furan-, 6,7-dihydro-5H-syklopenta[b]pyridin-, 6,7-dihydro-5H-syklopenta[c]pyridinringer, og lignende.
341827
9
Videre betyr "X" heteroatomer slik som O og S, eller NR<12>, samt C(R<4>)(R<5>). Her betyr C(R<4>)(R<5>) at karbonatomene har substituentene R<4>og R<5>.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter blandinger av forskjellige isomerer, slik som tautomerer og optiske isomerer, samt individuelle
5 isomerer isolert fra disse.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan danne syreaddisjonssalter. Avhengig av typen substituent, kan forbindelsene danne salter med baser. Nærmere bestemt innbefatter saltene syreaddisjonssalter dannet med mineralsyrer, slik som saltsyre, hydrogenbromsyre, hydrogenjodsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, 10 organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre og etansulfonsyre, eller sure aminosyrer slik som aspartinsyre og glutaminsyre, samt salter dannet med en uorganisk base slik som natrium, kalium, magnesium, kalsium og aluminium, en organisk base slik som metylamin, etylamin og etanolamin, 15 eller en basisk aminosyre slik som lysin, ornitin, og ammoniumsalter.
Videre innbefatter forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse hydrater, farmasøytisk akseptable forskjellige solvater og krystallinske polymorfe substanser.
I tillegg er forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse beskrevet i eksemplene nedenfor, og de innbefatter alle forbindelser ovenfor med generell formel (I) 20 eller (Ia) og deres farmasøytisk akseptable salter.
I tillegg innbefatter forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse prolegemidler som blir metabolisert i levende legemer og gir forbindelsene ovenfor med formel (I) eller (Ia), eller forbindelser som kan bli konvertert til salter av disse.
Eksempler på gruppene som danner prolegemidler av forbindelsen ifølge den fore-25 liggende oppfinnelse innbefatter gruppene beskrevet i Prog. Med., 5:2157-2161 (1985), og gruppene beskrevet i Pharmaceutical Research, Drug Design, Hirokawa Publishing Company (1990), Vol. 7, Molecular Planning, s. 163-198.
Produksjonsprosesser
30 Ved å utnytte de karakteristiske trekk basert på basisstrukturen eller typen substituenter på denne, kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse bli fremstilt i henhold til forskjellige kjente produksjonsprosesser. Avhengig av typen funksjonell gruppe, kan den funksjonelle gruppe i startforbindelsene eller i mellomprodukter bli modifisert til en egnet beskyttet gruppe, eller en gruppe som lett kan bli konvertert til en 35 funksjonell gruppe, som kan være teknisk effektiv ved fremstillingen av forbindelsene.
Etter prosessen kan den beskyttende gruppe eventuelt bli fjernet, og en ønsket forbindelse kan således bli oppnådd, om nødvendig. Eksempler på den funksjonelle
341827
10
gruppe innbefatter en hydroksylgruppe og en karboksylgruppe. Eksempler på beskyttende grupper for disse innbefatter de beskyttende grupper beskrevet i Greene & Wuts' “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2. utg. Avhengig av reaksjonsbetingelsene kan disse bli anvendt hensiktsmessig.
5 Typiske produksjonsprosesser for forbindelsen (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse, er beskrevet nedenfor, men det er unødvendig å si at forbindelsene (Ia) ifølge den foreliggende oppfinnelse også kan bli fremstilt ved fremgangsmåtene.
Produksjonsprosesser
10 Forbindelsen (Ib) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ved fremgangsmåten representert i reaksjonsskjema 1. Det vil si at idanon (1) og et Grignardreagens eller et organisk litiumreagens (2) kan bli omsatt i et inert løsemiddel, slik som tetrahydrofuran (heretter referert til som THF), dietyleter eller diklormetan, ved temperatur fra avkjøling til romtemperatur, og om ønsket med oppvarming, for å oppnå 15 en alkohol (3). Deretter kan (3) bli omsatt videre med et azidiseringsmiddel, slik som natriumazid eller trimetylsilylazid, i et løsemiddel slik som kloroform, 1,2-dikloretan eller toluen, i nærvær av en syre slik som trifluoreddiksyre, svovelsyre eller metansulfonsyre, ved temperatur fra avkjøling til romtemperatur, og om ønsket med oppvarming, for å oppnå et azid (4). Videre kan (4) bli underkastet katalytisk hydrogeneringsreduksjon i 20 hydrogenatmosfære fra normaltrykk til overtrykk, i et inert løsemiddel slik som etanol, etylacetat, THF eller eddiksyre, ved å anvende en katalysator slik som palladium-karbon, Raney-nikkel eller platinaoksid, fra romtemperatur til betingelser med oppvarming, eller bli underkastet hydridreduksjon i et løsemiddel slik som THF eller dietyleter, ved temperatur fra avkjøling til oppvarming, ved å anvende et reduksjonsmiddel slik som 25 litiumaluminiumhydrid, og (4) kan videre bli omsatt med et fosfinreagens slik som trifenylfosfin eller tributylfosfin i et løsemiddel slik som THF, metanol, toluen, vann eller et blandet løsemiddel av disse, ved temperatur fra romtemperatur til oppvarming, for å fremstille en forbindelse (Ib) hvor i forbindelse (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse alle R<10>og R<11>er hydrogenatomer. Videre kan (Ib) bli omsatt med aldehyd i nærvær av 30 palladium-karbon, en rhodium-karbon-katalysator eller lignende, i et løsemiddel slik som etanol eller THF i hydrogenatmosfære fra romtemperatur til oppvarming, for å fremstille en forbindelse (Ib) hvor i forbindelsen (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse minst én av R<10>og R<11>er en lavere alkylgruppe. I tillegg er forbindelsen (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse representert med enten den følgende generelle formel (Ib) eller (Ic).
35
341827
11
[Chem. 7]
5 hvor hver av A, X, R<1>til R<3>, og R<6>til R<9>har samme betydning som beskrevet ovenfor.
Videre representerer R<12>hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R<13>representerer -CH2-R<12>eller hydrogenatom, og M representerer alkalimetaller slik som litium- og magnesiumhalogenider.
Forbindelsen (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli underkastet en 10 reaksjon for å modifisere en gruppe slik det er kjent av enhver med kunnskaper på området, for å oppnå en forbindelse med en ønsket substituent. Typiske reaksjoner for dette er beskrevet nedenfor.
Blant forbindelsen (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan en forbindelse hvor hvilke som helst av R<6>til R<9>er en cyanogruppe bli fremstilt ved å behandle den korre-15 sponderende forbindelse hvor R<6>til R<9>er bromgrupper med Zn(CN)2 i nærvær av en katalysator slik som Pd(PPh3)4 i et løsemiddel slik som DMF og N-metylpiperidon, med oppvarming.
Blant forbindelsene (1) ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan i det tilfelle hvor X er C(R<4>)(R<5>), en forbindelse hvor hvilke som helst av R<3>til R<6>er en arylgruppe som kan 20 være substituert, lavere alkenylgruppe eller a lavere alkynylgruppe, bli fremstilt ved å omsette den korresponderende forbindelse hvor hvilke som helst av R<3>til R<6>er en bromgruppe eller en jodgruppe, med en arylborsyre, en alkenylborsyre, en alkynylborsyre, eller en boratester derav, i nærvær av en katalysator slik som Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) eller Pd2(dba)3 sammen med en base slik som K2CO2, Na2CO2, KOH, CsF eller NaOEt, i et 25 løsemiddel slik som DMF, N-metylpiperidon, DME eller toluen, eller et blandet løsemiddel av disse med vann, med oppvarming (Suzuki-reaksjon).
341827
12
Videre kan avbeskyttelse bli foretatt i et egnet løsemiddel i nærvær av en egnet base. Spesifikke eksempler på basen innbefatter NaOH, KOH, NaOMe og NaOEt.
Spesifikke eksempler løsemidlet innbefatter etere slik som THF, dioksan og diglyme, alkoholer slik som MeOH, EtOH, og i-PrOH, MeCN, vann, eller et blandet løsemiddel.
5 Løsemidlet kan bli hensiktsmessig valgt avhengig av typen reaksjonssubstrat og reaksjonsbetingelsene. Reaksjonstemperaturen kan variere avhengig av typen startforbindelse og reaksjonsbetingelser, men dekker generelt området fra avkjøling til oppvarming med refluks, fortrinnsvis fra ca. 0 �C til ca. 100 �C.
I tillegg kan avbeskyttelse også bli oppnådd i nærvær av en metallkatalysator, 10 slik som Pd-C, Pd(OH)2, og PtO2 i et egnet løsemiddel i hydrogenatmosfære, eller det kan bli oppnådd i nærvær av en egnet Lewis-syre i et egnet løsemiddel. Eksempler på Lewissyre er BCl3, BBr3 og AlCl3, og eksempler på løsemidlet er etere slik som THF, dioksan, estere slik som etylacetat, alkoholer slik som MeOH, EtOH MeCN, og blandinger derav. Avhengig av typen reaksjonssubstrat kan det velges hensiktsmessige reaksjons-15 betingelser og løsemiddel. Reaksjonstemperaturen kan variere avhengig av typen startforbindelse og reaksjonsbetingelsene, generelt vil det dekke fra kjøling til oppvarming med refluks, fortrinnsvis fra ca. -80 �C til ca. 300 �C.
De således fremstilte forbindelsene (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bli isolert som frie forbindelser eller som sine farmasøytisk akseptable salter. Et salt av 20 forbindelsen (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan bli fremstilt ved å behandle forbindelsene (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse, som er i form av frie baser, med ordinære reaksjoner for dannelse av salt.
Forbindelsen (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan bli isolert og renset som sine hydrater, solvater eller
25 krystallinske polymorfe substanser. Isoleringen og rensingen kan oppnås ved vanlig kjemisk behandling som ekstraksjon, konsentrasjon, fordampning, krystallisasjon, filtrering, rekrystallisasjon og forskjellige typer kromatografi.
Forskjellige isomerer kan bli isolert ved å velge ut egnede saksforbindelser, eller ved å separere dem basert på forskjeller i isomerenes fysikalske eller kjemiske egen-30 skaper. For eksempel kan optiske isomerer bli omdannet til stereokjemisk rene isomerer ved å velge ut egnede startforbindelser eller ved racemisk løsning av racemiske forbindelser (f.eks. omdanne dem til diastereomersalter med en ordinær optisk aktiv syre for optisk løsning).
2,2-dimetyl-1-fenylindan-1-amin, 1-(4-fluorfenyl)-2,2-dimetylindan-1-amin, 1-35 (2-metoksy fenyl)-2,2-dimetylindan-1-amin, 1-(3-metoksy fenyl)-2,2-dimetylindan-1-amin, 1,2,2-trimetylindan-1-amin, 1,2,2,5-tetrametylindan-1-amin, 1,2,2,6-tetrametylindan-1-amin, 4-fluor-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 5-fluor-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 7 341827
13
fluor-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 5-metoksy-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 6-metoksy-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 6-isopropoksy-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 1-etyl-2,2-dimetylindan-1-amin, 1-iso propyl-2,2-dimetylindan-1-amin, 1'-metyl-1',3'-dihydrospiro[syklopropan-1,2'-inden]-1'-amin, 2,4,5,5-tetrametyl-5,5-dihydro-4H-syklopenta-5 [b]tiofen-4-amin av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller et salt derav, kan bli underkastet optisk løsning til sine (R)-isomerer og (S)-isomerer med den ovenfor beskrevne metode.
NMDA-reseptorens antagonistiske aktivitet hos forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse ble bekreftet med følgende testmetoder.
10
1. MK-801 bindingstest:
1) Fremstilling av prøver av rotte-meninger:
Hele hjernen ble tatt ut fra 30 ti uker gamle SD-rotter (Nippon SLC) og
15 cerebellum ble fjernet. En 0,32 M sukrose løsning ble tilsatt til den delen som inneholdt cerebrum, kuttet i en mikser og homogenisert med en "Teflon"-homogenisator. Dette ble sentrifugert ved 2800 rpm og 4 �C i 15 minutter, og den resulterende supernatanten ble igjen sentrifugert ved 15000 g og 4 �C i 20 minutter. Pelletene ble suspendert i 50 mM Tris-HCL (pH 7,5) som inneholdt 0,08 % Triton X-100, og holdt i ro på is i 30 minutter, 20 deretter sentrifugert ved 15000 g og 4 °C i 20 minutter. Pelletene ble suspendert i tilsatt 50 mM Tris-HCl (pH 5), og sentrifugert ved 15000 g og 4 °C i 20 minutter. 50 mM Tris-HCl (pH 7,5) ble igjen tilsatt til pelletene, og dette ble sentrifugert på samme måte som tidligere. Pelletene ble suspendert i 20 ml tilsatt 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), og homogenisert med "Teflon"-homogenisatoren. Membranprøvene ble fordelt i små reaksjonsrør 25 og lagret i dypfryser (-80 °C). Før bruk ble dette vasket to ganger med 5 mM Tris-HCl (pH 7,5) i en mengde på 5 ganger membranprøven. Konsentrasjonen ble regulert til 1 mg protein/ml ved å tilsette 5 mM Tris-HCl (pH 7,5), og dette ble anvendt til analyse.
2) [<3>H] MK-801 bindingsanalyse:
30 50 µl av rottemembranprøven (1 mg protein/ ml) ble tilsatt til en løsning av en testforbindelse løst i 1 µl DMSO. Deretter ble 50 µl av en ligandløsning (600 nM glutamat, 600 nM glysin, 8 nM [<3>H] MK-801 (Perkin-Elmer) tilsatt og dette ble omrørt godt, og fikk reagere ved romtemperatur i 45 minutter. Ved å anvende "Uni Filter Plate GF/B 96" (Perkin-Elmer) som på forhånd var belagt med 0,2 % polyetylenimin, ble 35 membranprøven samlet opp og filteret ble vasket godt med 5 mM Tris-HCl (pH 7,5). Det ble tilsatt 30 µl "Microscinti 20" (Perkin-Elmer) til filteret, og radioaktiviteten fanget av filteret ble bestemt med en mikroplatescintillasjonsteller (TopCount fra Beckman). Basert 341827
14
på MK-801-inhiberingen (til slutt 1 µM), for et kontrolltilfelle med DMSO alene satt til 100 %, ble konsentrasjonen av forbindelsen som ga 50 % inhibering, IC50, beregnet. [<3>H]MK-801 bindingsaffinitet for rottemembranprøven ble bestemt til å være Kd = 1,6 nM ved Scatchard-analyse. Forbindelsens Ki-verdi ble beregnet ved hjelp av følgende ligning: Ki 5 = IC50/(1 radioligandkonsentrasjon (4 nM) ved analyse)/Kd-verdi (1,6 nM)).
Resultatene viser at forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse har god NMDA-reseptoraffinitet. Ki-verdiene for NMDA-reseptoraffiniteten hos noen typiske forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, er vist i tabell 1 nedenfor.
10 Tabell 1
Forbindelse ifølge Ki (�M) Forbindelse ifølge Ki (�M) den foreliggende den foreliggende
oppfinnelse oppfinnelse
Eksempel 2 0,4 Eksempel 38 0,3 Eksempel 10 0,4 Eksempel 41 0,8 Eksempel 17 0,8 Eksempel 42 0,3 Eksempel 18 0,3 Eksempel 43 0,3 Eksempel 21 0,1 Eksempel 44 0,6 Eksempel 23 0,9 Eksempel 48 0,6 Eksempel 36 0,4 Eksempel 59 0,9 Eksempel 37 0,1 Eksempel 61 0,5
2. Test for bestemmelse av intracellulær kalsiumkonsentrasjon med FLIPR (fluorometrisk bildeplateavlesning):
1) Fremstilling av første generasjon rotte-neurocytter:
15 Wistar-rotter (Nippon SLCL) som var 19 dager gravide ble bedøvet med eter og avlivet gjennom blodtap ved snitt i brystet. Buken ble kuttet opp og livmoren tatt ut og fosteret tatt ut av denne. Hele hjernen ble tatt ut, deretter ble hemicerebrum isolert i Neurobasal medium (Glu, Asp-free) (Gibco), og meninger ble fjernet. Hemicerebrum ble samlet opp ved sentrifugering og suspendert i en celledispergerende oppløsning (0,36 20 mg/ml papain, 150 U/ml DNase 1, 0,02 % L-cystein-monohydrogenkloridmonohydrat, 0,02 % bovint serumalbumin, 0,5 % glukose, Ca<2+>, Mg<2+>-fri PBS), og behandlet ved 37 °C i 15 minutter. Dette ble sentrifugert ved 400 g i 5 minutter, og supernatanten ble sugd av. Dette ble suspendert i et neurocytt-dyrkningsmedium (Sumitomo Bakelite), og cellemassene ble fjernet ved filtrering. Antall levende celler ble tellet, og 100,000
25 celler/brønn ble inkubert på en 96-brønns plate (Biocoat PDL96W sort/klar, fra Nippon Becton Dickinson) (ved 37 °C i 5 % CO2).
341827
15
2) Bestemmelse av intracellulær kalsiumkonsentrasjon med FLIPR (fluorometrisk bildeplateavlesning):
Kulturen med første generasjon rotte-neutocytter (DIV7-9) ble sugd av, og 5 cellene ble vasket én gang med en 100 µl analysebuffer (Hanks balanserte saltløsning (Ca<2+>, Mg<2+>-fri), 20 mM Hepes-NaOH (pH 7,4), 1 mM CaCl2). Til dette ble det tilsatt 100 µl av analysebufferen som inneholdt Fluo3 (Dojin Chemical), og dette ble inkubert i 1 time (37 �C, 5 % CO2). Cellene ble vasket tre ganger med 100 µl av analysebufferen og deretter ble en forbindelse oppløst i 1 µl DMSO og tilsatt 100 µl av analysebufferen som 10 inneholdt 2,5 µM (sluttkonsentrasjon) tetrodotoksin og inkubert i 30 minutter (37 �C, 5 % CO2). Fluorescensintensiteten ble målt med intervaller på 2 sekunder. 10 sekunder etter at målingen startet ble det tilsatt 50 µl av en ligandløsning (Hanks balanserte saltløsning (Ca<2+>, Mg<2+>-fri), 20 mM Hepes-NaOH (pH 7,4), 1 mM CaCl2, 9 µM NMDA, 30 µM glysin) som inneholdt testforbindelsen oppløst i 0,5 µl DMSO, og systemets fluorescens-15 intensitet ble målt over 120 sekunder fra målingen startet. Gjennomsnittet av dataene målt i 120 sekunder (60 ganger totalt) ble bestemt. Basert på inhibering med 10 mM MK-801 i et kontrollforsøk med DMSO alene, satt til 100 %, ble konsentrasjonen av forbindelsen for 50 % inhibering, IC50, beregnet.
Resultatene viser at forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse har en god 20 NMDA-reseptorantagoniserende virkning.
Det farmasøytiske sammensetningen som inneholder som en aktiv komponent én eller flere av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, og farmasøytisk akseptable salter derav, kan sammen med bærere og vehikler for ordinær farmasøytisk anvendelse og andre additiver bli formet som tabletter, pulvere, ørsmå korn, granuler, 25 kapsler, piller, væsker, injeksjoner, stikkpiller, salver og sårsalver, og blir administrert oralt eller parenteralt.
For mennesker kan den kliniske dose av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse bli hensiktsmessig bestemt avhengig av symptomene, pasientens kroppsvekt, alder og kjønn. Dosen kan vanligvis være fra 0,1 til 500 mg/voksen/døgn for oral 30 administrasjon, og fra 0,01 til 100 mg/voksen/døgn for ikke-oral administrasjon, og dette kan bli administrert med alt på én gang eller i flere porsjoner. Dosen kan variere under forskjellige betingelser, alt etter hva tilfellet måtte være, og den kan være mindre enn det ovennevnte doseområdet.
Den faste sammensetningen for oral administrasjon av forbindelsen ifølge den 35 foreliggende oppfinnelse, kan være tabletter, pulvere, granuler eller lignende. I sammensetningen i fast form kan én eller flere aktive substanser være blandet med minst ett inert fortynningsmiddel, slik som laktose, mannitol, glukose,
341827
16
hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon og magnesiummetasilikataluminat. I henhold til en ordinær måte kan sammensetningen inneholde ethvert annet additiv enn et slikt inert fortynningsmiddel, for eksempelet smøremiddel slik som magnesiumstearat, en disintegrator slik som kalsiumcellulose-5 glykolat, en stabilisator slik som laktose, et oppløseliggjørende middel og en løseliggjørende adjuvans slik som glutaminsyre og aspartinsyre. Tablettene og pillene kan bli overtrukket med en sukkerfilm, med et gastrisk filmbelegg eller enterisk filmbelegg.
Den flytende sammensetningen for oral administrasjon innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer, og inneholder 10 ordinære inerte fortynningsmidler slik som renset vann og etylalkohol. sammensetningen kan inneholde hvilke som helst andre additiver enn et slikt inert fortynningsmiddel, for eksempel hjelpestoffer slik som løseliggjørende middel, en aktivator for løsning, et fuktemiddel, et suspensjonsmiddel, samt et søtningsstoff, et smaksstoff, et duftstoff og et preserveringsmiddel. Injeksjonen for ikke-oral injeksjon innbefatter steriliserte
15 vannløsninger eller vannfrie oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Fortynningsmidlet for vannløsningen og suspensjonen innbefatter for eksempel destillert vann beregnet for injeksjon, og fysiologisk saltvann. Fortynningsmidlet for den vannfrie oppløsning og suspensjon innbefatter for eksempel propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilsk olje slik som olivenolje, alkoholer slik som etylalkohol, polysorbat 80.
20 Sammensetningen kan videre inneholde ethvert annet additiv, slik som et isotoniserende middel, preserveringsmiddel, fuktemiddel, emulgator, dispergeringsmiddel, stabilisator, løseliggjørende middel og aktivator for oppløsning. Disse kan bli sterilfiltrert gjennom et filter som fanger opp bakterier, eller ved å tilsette et bakteriedrepende middel, eller ved bestråling med lys. Alt etter tilfellet kan et bakteriefritt fast 25 preparat bli fremstilt, og det kan bli oppløst i bakteriefritt vann eller bakteriefritt løsemiddel for injeksjon for å oppnå den ønskede flytende sammensetningen før bruk.
Eksempler
Nedenfor er forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse beskrevet med 30 henvisning til de følgende eksempler. Startforbindelsen for forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter nye forbindelser, og derfor er fremstillingen av dem vist som referanseeksempler.
Referanseeksempel 1
35 Til en løsning av 3-hydroksymetylindan-1-on (1,23 g) og metyljodid (4,31 g) i THF (20 ml) ble det tilsatt 55 % oljeholdig natriumhydrid (1,33 g) under is-kjøling, fulgt av omrøring ved samme temperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en
341827
17
mettet vannløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat, vasket med mettet saltlake og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsemidlet ble dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat=10:1), hvorved man fikk en forbindelse ifølge 5 referanseeksempel 1 som en oljeaktig substans.
Referanseeksempel 2
Til en løsning av t-BuOK (3,0 g) i THF (7 ml) ble det tilsatt en løsning av metyl-3-oksoindan-1-karboksylat (1,0 g) i THF (2 ml) ved -20 °C, fulgt av omrøring ved samme 10 temperatur i 30 minutter. Til dette ble det tilsatt metyljodid (4,5 g), fulgt av omrøring i 30 minutter samtidig med oppvarming til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble iskjølt og partisjonert mellom 1 N saltsyre og etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsemidlet ble dampet av under redusert trykk, hvorved man fikk en forbindelse ifølge referanseeksempel 2 (1,2 15 g) som en oljeaktig substans.
Referanseeksempel 3
Til en løsning av forbindelsen fra referanseeksempel 2 (3,2 g) i DMSO (20 ml) ble det tilsatt LiCl (1,2 g), fulgt av omrøring ved 200 °C i 2 timer. Etter avkjøling av 20 reaksjonsblandingen ble den partisjonert mellom 1 N saltsyre og etylacetat, og det organiske lag ble vasket med vann og med mettet saltlake. Det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 4:1), hvilket ga en forbindelse ifølge referanseeksempel 3 (1,9 g) som en oljeaktig substans.
25
Referanseeksempel 4
Til en løsning av forbindelsen fra referanseeksempel 2 (2,6 g) i oppvarming med under refluks i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fulgt av tilsetning av en mettet vannløsning av ammoniumklorid og ekstrahering med etylacetat. Videre ble det 30 vasket med en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltlake, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble dampet av under redusert trykk, hvilket ga en forbindelse ifølge referanseeksempel 4 (2,0 g) som en oljeaktig substans.
35 Referanseeksempel 5
En forbindelse ifølge referanseeksempel 5 ble fremstilt av forbindelsen fra referanseeksempel 4 på samme måte som i referanseeksempel 1.
341827
18
Referanseeksempel 6
Til en løsning av forbindelsen fra referanseeksempel 5 (0,99 g) i metanol (8 ml) ble det tilsatt en 10 M vannløsning av natriumhydroksid (8 ml), fulgt av omrøring ved 60 5 °C i 12 timer. Metanol ble dampet av under redusert trykk, og deretter is-avkjølt, fulgt av tilsetning av konsentrert saltsyre for nøytralisering, og videre omrøring ved romtemperatur i 1 time. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering og så tørket under redusert trykk, hvilket ga en forbindelse ifølge referanseeksempel 6 (0,94 g) som et fargeløst, amorft stoff.
10
Referanseeksempel 7
Til en løsning av forbindelsen ifølge referanseeksempel 6 (0,94 g) og ammoniumklorid (0,64 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,54 g) i DMF (10 ml) ble det tilsatt N-[3-(dimetylamino)propyl]-N'-etylkarbodiimidhydrogenklorid (1,2 g), fulgt av omrøring 15 ved romtemperatur i 3 døgn. En mettet vannløsning av ammoniakk ble tilsatt til dette, fulgt av omrøring i mer enn ett døgn, og deretter ble presipitatet samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk, hvilket ga en forbindelse ifølge referanseeksempel 7 (0,62 g) som fargeløse krystaller.
20 Referanseeksempel 8
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt av 4-metylindan-1-on på samme måte som i referanseeksempel 2.
Referanseeksempel 9
25 Den foreliggende forbindelse ble fremstilt av 4-trifluormetylindan-1-on på samme måte som i referanseeksempel 2.
Referanseeksempel 10
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt av 5-trifluormetylindan-1-on på 30 samme måte som i referanseeksempel 2.
Referanseeksempel 11
Til 3-(3-trifluormetylfenyl)propionsyre ble det tilsatt trifluormetansulfonsyre ved romtemperatur, fulgt av omrøring ved 60 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble puttet i 35 kaldt vann, fulgt av ekstrahering med et blandet løsemiddel av etylacetat og THF. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake og så tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med
341827
19
kolonnekromatografi over silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 9:1 til 5:1), hvilket ga henholdsvis 5-trifluormetylindan (2,2 g) og en forbindelse ifølge referanseeksempel 11 (0,70 g) som et fargeløst fast stoff.
5 Referanseeksempel 12
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt av forbindelsen i referanseeksempel 11 på samme måte som i referanseeksempel 2.
Referanseeksempel 13
10 Til en løsning av 7-brom-4-fluor-2,2-dimetylindan-1-on (3,7 g) i toluen (30 ml) ble det tilsatt tributyl(vinyl)-tinn (7,0 g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,40 g), og en 0,49 M oppløsning (2,7 ml) av tri(t-butyl)fosfin i n-heksan, fulgt av omrøring ved 70 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det ble tilsatt en mettet vannløsning av kaliumfluorid, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble uløselige 15 materialer fjernet ved filtrering gjennom Celite. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltlake, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat.
Løsemidlet ble dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 10:1), hvilket ga en forbindelse ifølge referanseeksempel 13 (1,7 g) som en oljeaktig substans.
20
Referanseeksempel 14
En løsning av 2-brom-5-fluorbenzaldehyd (1,5 g), malonsyre (1,5 g) og piperidin (0,07 ml) i pyridin (10 ml) ble oppvarmet med refluks i 1 døgn. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, deretter ble det tilsatt 1 N saltsyre for nøytralisering, 25 og de utkrystalliserte presipitater ble samlet opp ved filtrering. Dette ble oppløst i metanol (10 ml), og det ble tilsatt en 5 % rhodium-karbon-katalysator (150 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 12 timer i hydrogenatmosfære (1 atm). Uløselige stoffer ble fjernet ved filtrering gjennom Celite, løsemidlet ble dampet av under redusert trykk, og residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, kloroform:metanol 30 = 10:1), hvilket ga en forbindelse ifølge referanseeksempel 14 (0,50 g) som et fargeløst fast stoff.
Referanseeksempel 15
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt av forbindelsen ifølge referanse-35 eksempel 14 på samme måte som i referanseeksempel 11.
341827
20
Referanseeksempel 16
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt av forbindelsen ifølge referanseeksempel 15 på samme måte som i referanseeksempel 1.
5
Referanseeksempel 17
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt fra 3-(3-brom-5-metoksyfenyl)-propionsyre på samme måte som i referanseeksempel 11.
10 Referanseeksempel 18
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt av forbindelsen ifølge referanseeksempel 17 på samme måte som i referanseeksempel 2.
Referanseeksempler 19 til 25
15 Den foreliggende forbindelse ble fremstilt av hvert av de korresponderende indanoner og et Grignard-reagens på samme måte som i referanseeksempel 28.
Referanseeksempel 26
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt fra 1-brom-2-fluorbenzen og det 20 korresponderende indanon på samme måte som i referanseeksempel 29.
Referanseeksempel 27
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt fra hver det korresponderende indanon og et Grignard-reagens på samme måte som i referanseeksempel 28.
25
Referanseeksempel 28
Til en løsning av 2,2-dimetylindan-1-on (0,63 g) i THF ble det tilsatt en 1 M oppløsning av (4-fluorfenyl)magnesiumbromid i THF (7,8 ml) ved romtemperatur, fulgt av omrøring ved samme temperatur i 2 timer. Til reaksjons-blandingen ble det tilsatt en 30 mettet vannløsning ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat, og det organiske lag ble vasket med mettet saltlake. Det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsemidlet ble dampet av under redusert trykk, og residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 30:1), hvilket ga en forbindelse ifølge referanseeksempel 28 (0,99 g) som en oljeaktig substans.
35
341827
21
Referanseeksempel 29
Til en løsning av 2-bromanisol (1,4 g) i dietyleter (10 ml) ble det tilsatt en 1,6 M oppløsning (4,6 ml) av n-butyllitium i n-heksan ved -78 °C, fulgt av omrøring ved samme temperatur i 1 time. Til dette ble det tilsatt 2,2-dimetylindan-1-on (0,60 g), fulgt av 5 videre omrøring ved samme temperatur i 1 time. Det ble tilsatt en mettet vannløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsemidlet dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 30:1), hvilket ga en for-bindelse ifølge referanseeksempel 10 29 (0,62 g) som en oljeaktig substans.
Referanseeksempel 30
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt av det korresponderende indanon og et Grignard-reagens på samme måte som i referanseeksempel 28.
15
Referanseeksempler 31 og 32
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt av hvert av de korresponderende indanoner på samme måte som i referanseeksempel 29.
20 Referanseeksempler 33 til 41
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt av hvert av de korresponderende indanoner på samme måte som i referanseeksempel 42.
Referanseeksempel 42
25 Til en løsning av 2,2,6-trimetylindan-1-on (1,8 g) i THF (35 ml) ble det tilsatt en 1,4 M oppløsning (15 ml) av metylmagnesiumbromid i THF/toluen (25:75), og varmet til romtemperatur, fulgt av omrøring i 2 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble det tilsatt en mettet vannløsning av ammoniumklorid under iskjøling, fulgt av omrøring, og ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake, og 30 deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, nheksan:etylacetat = 10:1), hvilket ga en forbindelse ifølge referanseeksempel 42 (1,9 g) som en oljeaktig substans.
35 Referanseeksempel 43
Til en løsning av 6-metoksy-2,2-dimetylindan-1-on (2,2 g) i THF (40 ml) ble det tilsatt en 1,4 M oppløsning (17 ml) av metylmagnesiumbromid i THF/toluen (25:75)
341827
22
under iskjøling, og oppvarmet til romtemperatur, fulgt av omrøring i 2 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble det tilsatt en mettet vannløsning av ammoniumklorid under iskjøling, fulgt av omrøring og ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble 5 dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 10:1), hvilket ga en forbindelse ifølge referanseeksempel 43 (2,3 g) som en oljeaktig substans.
Referanseeksempel 44
10 Til en løsning av 6-fluor-2,2-dimetylindan-1-on (0,47 g) i THF (9 ml) ble det tilsatt en 0,96 M oppløsning (5,5 ml) av metylmagnesiumbromid i THF under iskjøling, fulgt av oppvarming til romtemperatur og omrøring i 2 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble det tilsatt en mettet vannløsning av ammoniumklorid under iskjøling, fulgt av omrøring og ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet 15 saltlake, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, nheksan:etylaceta t= 10:1), hvilket ga en forbindelse ifølge referanseeksempel 44 (0,45 g) som en oljeaktig substans.
20 Referanseeksempel 45
Til en løsning av 6-brom-2,2-dimetylindan-1-on (3,8 g) i THF (60 ml) ble det tilsatt en 1,4 M oppløsning (17 ml) av metylmagnesiumbromid i THF/toluen (25:75) under iskjøling, fulgt av oppvarming til romtemperatur og omrøring i 2 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble det tilsatt en mettet vannløsning av ammoniumklorid under 25 iskjøling, fulgt av omrøring og ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 5:1), hvilket ga en forbindelse ifølge referanseeksempel 45 (3,8 g) som en oljeaktig substans.
30
Referanseeksempel 46
Til en løsning av 2,2-dimetyl-6-trifluormetylindan-1-on (1,7 g) i THF (15 ml) ble det tilsatt en 1,4 M oppløsning (10 ml) av metylmagnesiumbromid i THF/toluen (25:75) under iskjøling, fulgt av oppvarming til romtemperatur og omrøring i 1 time. Etter at 35 reaksjonen var ferdig, ble det tilsatt en mettet vannløsning av ammoniumklorid under iskjøling, fulgt av omrøring og ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble
341827
23
dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 6:1), hvilket ga en forbindelse ifølge referanseeksempel 46 (1,7 g) som en oljeaktig substans.
5 Referanseeksempler 47 til 54
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt av det korresponderende indanon på samme måte som i referanseeksempel 42.
Referanseeksempel 55
10 Til en løsning av 2,2-dimetylindan-1-on (2,0 g) og trimetyl(trifluormetyl)silan (2.7 g) i THF (20 ml) ble det tilsatt en 1 M oppløsning (12 ml) av tributylammoniumfluorid i THF under iskjøling, fulgt av sakte oppvarming til romtemperatur og omrøring i 5 timer. Det ble tilsatt 1 N saltsyre, fulgt av ekstrahering med dietyleter, vasking med en mettet vannløsning av natriumklorid, og deretter tørking over vannfritt magnesiumsulfat.
15 Løsemidlet ble dampet av under redusert trykk, og residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 10:1), hvilket ga en forbindelse ifølge referanseeksempel 55 (2,9 g) som en oljeaktig substans.
Referanseeksempel 56
20 Til en løsning av 2,2-dimetylindan-1-on (2,0 g) i THF (20 ml) ble det tilsatt en 0,5 M oppløsning av etyllitium i benzen/sykloheksan (9:1) (37 ml) ved -78 °C, fulgt av omrøring ved samme temperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en mettet vannløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat, og tørking over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk. 25 Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 3:1), hvilket ga en forbindelse ifølge referanseeksempel 56 (2,1 g) som en oljeaktig substans.
Referanseeksempel 57
30 Den foreliggende forbindelse ble fremstilt av det korresponderende indanon på samme måte som i referanseeksempel 56.
Referanseeksempler 58 til 61
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt av det korresponderende indanon og 35 Grignard-reagens på samme måte som i referanseeksempel 42.
341827
24
Eksempel 1
2,2-dimetyl-1-fenylindan-1-aminmonofumarat
Til en løsning av 2,2-dimetyl-1-fenylindan-1-ol (736 mg) i kloroform (10 ml) ble det tilsatt natriumazid (412 mg) og trifluoreddiksyre (1,4 ml) under iskjøling, fulgt av 5 omrøring ved samme temperatur i 2 timer. Dette ble gjort basisk ved å tilsette 10 % vandig ammoniakk, og deretter ble det ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake. Løsemidlet ble dampet av under redusert trykk, hvilket ga et azid (798 mg). Deretter ble dette oppløst i metanol (10 ml), og det ble tilsatt 10 % palladium/karbon (85 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 døgn i hydrogen-10 atmosfære (normaltrykk). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over basisk silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 30:1 til 5:1), hvilket ga et amin (437 mg). En del av dette (119 mg) og fumarsyre (59 mg) ble oppløst i metanol, og løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk. Residuet ble rekrystallisert fra aceton, hvilket 15 ga en forbindelse ifølge eksempel 1 (168 mg) som fargeløse krystaller.
Eksempel 2
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
20 Eksempel 3
Cis-3-(metoksymetyl)-2,2-dimetyl-1-fenylindan-1-aminhydrogenklorid.
Eksempel 4
Trans-3-hydroksy metyl-2,2-dimetyl-1-fenylindan-1-aminhydrogenklorid
25 Til en løsning av forbindelsen ifølge referanseeksempel 20 (1,8 g) i metylenklorid (30 ml) ble det tilsatt natriumazid (1,3 g) og trifluoreddiksyre (2,5 ml), fulgt av omrøring ved samme temperatur i 30 minutter. Dette ble gjort basisk ved å tilsette 10 % vandig ammoniakk, og så ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake. Løsemidlet ble dampet av under redusert trykk, og det ble oppnådd et azid. 30 Deretter ble dette oppløst i metanol (30 ml), og det ble tilsatt 10 % palladium/karbon (0,5 g), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 timer i hydrogenatmosfære (normaltrykk). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, kloroform:metanol = 20:1), hvilket ga et amin (1,2 g). Videre ble en porsjon av dette 35 (1,1 g) oppløst i metylenklorid (10 ml), og en 1 M oppløsning (4,5 ml) av bortribromid i metylenklorid ble tilsatt under iskjøling, fulgt av omrøring i 2 timer. Alumina og metanol til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time, og løsemidlet ble 341827
25
deretter dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, kloroform: metanol = 4:1), hvilket ga frie former av forbindelsene i eksempler 3 og 4. Til hver av oppløsningene i etylacetat ble tilsatt en 4 N oppløsning av HCl i etylacetat, og løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk. Residuet ble 5 krystallisert fra n-heksan, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 3 (350 mg), og en forbindelse ifølge eksempel 4 (97 mg) som fargeløse krystaller.
Eksempel 5
Trans-2-metyl-1,2-difenylindan-1-aminhydrogenklorid
10
Eksempel 6
Cis-2-metyl-1,2-difenylindan-1-amin hydrogenklorid
Et hydrogenklorid av en diastereomerblanding fremstilt på samme måte som i eksempel 17 av 1,2-difenylindan-1-ol ble rekrystallisert fra etanol, for å oppnå en 15 forbindelse ifølge eksempel 5, og videre ble filtratet konsentrert under redusert trykk.
Deretter ble det renset med kolonnekromatografi over alumina/silikagel (eluent, kloroform). Det således oppnådde residu ble krystallisert fra n-heksan for å oppnå hydrogenkloridet av det på en ordinær måte, og dermed ble det oppnådd en forbindelse ifølge eksempel 6 som fargeløse krystaller.
20
Eksempler 7 og 8
De foreliggende forbindelser ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.
Eksempel 9
25 Den foreliggende forbindelse ble fremstilt på samme måte som i eksempel 21.
Eksempel 10
N,2,2-trimetyl-1-fenylindan-1-aminhydrogenklorid
Til en løsning av den avsaltede forbindelse i eksempel 1 (125 mg) i etanol (5 ml) 30 ble det tilsatt en 37 % vannløsning av formaldehyd (0,2 ml) og 10 % palladium/karbon, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 døgn i hydrogenatmosfære (normaltrykk). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, filtratet ble konsentrert under redusert trykk og deretter partisjonert mellom en mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake, og tørket over 35 vannfritt magnesiumsulfat, og løsemidlet ble dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over basisk silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 20:1 til 5:1). Deretter ble residuet oppløst i en 4 N oppløsning av HCl i etylacetat, og
341827
26
løsemidlet ble dampet av under redusert trykk. Residuet ble vasket med et blandet løsemiddel av diisopropyleter og 1,4-dioksan, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 10 (115 mg) som fargeløse krystaller.
5 Eksempel 11
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt ved reaksjon i lengre tid på samme måte som i eksempel 10.
Eksempler 12 til 16
10 De foreliggende forbindelser ble fremstilt på samme måte som i eksempel 17.
Eksempel 17
1-(4-fluorfenyl)-2,2-dimetylindan-1-aminmonofumarat
Til en løsning av forbindelsen i referanseeksempel 28 (984 mg) i kloroform (12 15 ml) ble det tilsatt natriumazid (500 mg) og trifluoreddiksyre (1,7 ml) under iskjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Dette ble gjort basisk ved å tilsette10 % vandig ammoniakk, og så ekstrahert med kloroform. Deretter det organiske lag ble vasket med mettet saltlake, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi 20 over silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 40:1), hvilket ga et azid (1,08 g). Deretter ble dette oppløst i metanol (13 ml), og det ble tilsatt 10 % palladium/karbon (102 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer i hydrogenatmosfære (normaltrykk). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over basisk silikagel 25 (eluent, n-heksan:etylacetat = 30:1 til 5:1), hvilket ga et amin (562 mg). En porsjon av dette (100 mg) og fumarsyre (51 mg) ble oppløst i metanol, og løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk. Residuet ble vasket med et blandet løsemiddel av diisopropyleter og 1,4-dioksan, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 17 (127 mg) som fargeløse krystaller.
30
Eksempel 18
1-(2-metoksy fenyl)-2,2-dimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
Til en løsning av forbindelsen i referanseeksempel 29 (620 mg) i kloroform (9 ml) ble tilsatt natriumazid (304 mg) og trifluoreddiksyre (1 ml) under iskjøling, fulgt av 35 omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Dette ble gjort basisk ved å tilsette 10 % vandig ammoniakk, og så ekstrahert med kloroform. Deretter det organiske lag ble vasket med mettet saltlake, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble deretter
341827
27
dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat=30:1), hvilket ga et azid (635 mg). Deretter ble dette oppløst i metanol (8 ml), og det ble tilsatt 10 % palladium/karbon (62 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer i hydrogenatmosfære (normaltrykk). Reaksjons-5 blandingen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk.
Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, kloroform:metanol =30:1), hvilket ga en amin (357 mg). Videre ble dette løst i etylacetat, det ble tilsatt en 4 N løsning av HCl i etylacetat, og løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk. Residuet ble vasket med n-heksan, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 18 10 (231 mg) som fargeløse krystaller.
Eksempler 19 og 20
De foreliggende forbindelser ble fremstilt på samme måte som i eksempel 18.
15 Eksempel 21
1-(3-hydroksyfenyl)-2,2-dimetylindan-1-amin
Til en løsning av forbindelsen i eksempel 19 (150 mg) i metylenklorid (2 ml) ble det tilsatt en 1 M oppløsning av bortribromid i metylenklorid (0,67 ml) under iskjøling, fulgt av omrøring i 2 timer. Det ble tilsatt en mettet vannløsning av natriumhydrogen-20 karbonat, fulgt av ekstrahering med kloroform, og tørking over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over basisk silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 1:1 til 0:1), hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 21 (51 mg) som en fargeløs amorf substans.
25 Eksempel 22
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt på samme måte som i eksempel 18.
Eksempel 23
1,2,2-trimetylindan-1-aminhydrogenklorid
30 Til en løsning av 1,2,2-trimetylindan-1-ol (406 mg) i kloroform (6 ml) ble det tilsatt natriumazid (300 mg) og trifluoreddiksyre (1 ml) under iskjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur for 1 time. Dette ble gjort basisk ved å tilsette 10 % vandig ammoniakk, og deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble deretter dampet 35 av under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd et azid. Deretter ble dette oppløst i metanol (6 ml), og det ble tilsatt10 % palladium-karbon (40 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer i hydrogen atmosfære (normaltrykk). Reaksjonsblandingen ble
341827
28
filtrert gjennom Celite, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over basisk silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 30:1 til 5:1), hvilket ga et amin (140 mg) som en oljeaktig substans. Videre ble dette oppløst i etylacetat, det ble tilsatt en 4 N oppløsning av HCl i etylacetat, og løsemidlet ble 5 dampet av under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra diisopropyleter, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 23 (153 mg) som fargeløse krystaller.
Eksempel 24
Cis-1,2,2,3-tetrametylindan-1-amin hydrogenklorid
10
Eksempel 25
Trans-1,2,2,3-tetrametylindan-1-aminhydrogenklorid
Det ble benyttet samme fremgangsmåte som i eksempel 23, men ved å anvende forbindelsen i referanseeksempel 33. Den resulterende diastereomer ble separert og 15 renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, kloroform:metanol: mettet vandig ammoniakk = 50:1:0.1 til 20:1:0.1). Hver ble omdannet til sitt hydrogenklorid med en ordinær metode. Det ble derved oppnådd en forbindelse ifølge eksempel 24 og en forbindelse ifølge eksempel 25 som fargeløse krystaller.
20 Eksempel 26
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt på samme måte som i eksempel 23.
Eksempel 27
Cis-3-metoksy-1,2,2-trimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
25 Til en 3 N vannløsning (10 ml) av natriumhydroksid ble det tilsatt brom (0,18 ml) og forbindelsen i referanseeksempel 7 (0,62 g) under iskjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 døgn. Det ble tilsatt vannløsning av Na2SO3, fulgt av omrøring, ekstrahering med metylenklorid, og vasking med mettet saltlake. Dette ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsemidlet ble deretter dampet av under 30 redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over basisk silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 4:1), og deretter med kolonnekromatografi over nøytralt silikagel (eluent, kloroform:metanol:mettet saltlake = 50:1:0.1), hvilket ga et amin (179 ml) som en oljeaktig substans. Dette ble omdannet til sitt hydrogenklorid, og deretter krystallisert fra n-heksan, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 27 (89 mg) som 35 fargeløse krystaller.
341827
29
Eksempel 28
1,2,2,4-tetrametylindan-1-amin-hydrogenklorid
5 Eksempel 29
4-fluor-1,2,2-trimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
Eksempel 30
4-trifluormetyl-1,2,2-trimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
10
Eksempel 31
1,2,2,5-tetrametylindan-1-amin-hydrogenklorid
Eksempel 32
15 5-metoksy-1,2,2-trimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
Eksempel 33
5-fluor-1,2,2-trimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
20 Eksempel 34
5-klor-1,2,2-trimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
Eksempel 35
5-trifluormetyl-1,2,2-trimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
25 Forbindelsene i eksempler 28 til 35 som beskrevet ovenfor, ble fremstilt av de korresponderende alkoholer på samme måte som i eksempel 23.
Eksempel 36
1,2,2,6-tetrametylindan-1-amin-hydrogenklorid
30 Til en løsning av forbindelsen i referanseeksempel 42 (1,9 g) i kloroform (38 ml) ble tilsatt natriumazid (1,3 g) og trifluoreddiksyre (4,6 mg) under iskjøling, fulgt av omrøring ved samme temperatur i 1 time. Dette ble gjort basisk ved å tilsette 10 % vandig ammoniakk, og deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble deretter 35 dampet av under redusert trykk, hvilket ga et azid. Deretter ble dette oppløst i metanol (38 ml), og det ble tilsatt 10 % palladium-karbon (200 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 12 timer i hydrogen atmosfære (normaltrykk). Reaksjonsblandingen ble 341827
30
filtrert gjennom Celite, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, kloroform: metanol = 10:1), hvilket ga et amin (720 mg) som en oljeaktig substans. Videre ble dette oppløst i etylacetat, det ble tilsatt en 4 N oppløsning av HCl i etylacetat, og løsemidlet ble dampet 5 av under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra n-heksan/dietyleter, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 36 (227 mg) som fargeløse krystaller.
Eksempel 37
6-hydroksy-1,2,2-trimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
10 Til en løsning av den frie form (96 mg) av forbindelsen i eksempel 38 i 1,2-dikloretan (2 ml) ble tilsatt en 1 M oppløsning av bortribromid i metylenklorid (0,5 ml) under iskjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble tilsatt sakte til reaksjonsblandingen under iskjøling og omrøring, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Deretter ble det vasket med mettet saltlake. Det ble tørket over vannfritt magnesium-15 sulfat, og løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk. Residuet ble rekrystallisert fra diisopropyleter, hvorved det ble oppnådd et amin (48 mg) som fargeløse krystaller. Videre ble dette omdannet til sitt hydrogenklorid med en ordinær metode, og deretter krystallisert fra et blandet løsemiddel fra dietyleter og n-heksan, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 37 (47 mg) som fargeløse krystaller.
20
Eksempel 38
6-metoksy-1,2,2-trimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
Til en løsning av forbindelsen ifølge referanseeksempel 43 (2,3 g) i kloroform (40 ml) ble det tilsatt natriumazid (1,4 g) og trifluoreddiksyre (4,8 ml) under iskjøling, fulgt 25 av omrøring ved samme temperatur i 1 time. Dette ble gjort basisk ved å tilsette 10 % vandig ammoniakk, og deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd et azid. Deretter ble dette oppløst i metanol (25 ml), og det ble tilsatt 10 % palladium-karbon (330 mg), fulgt av 30 omrøring ved romtemperatur i 12 timer i hydrogenatmosfære (normaltrykk). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, kloroform: metanol = 10:1), hvilket ga et amin (1,1 g) som en oljeaktig substans. Videre ble en porsjon av dette (270 mg) omdannet til sitt hydrogenklorid med en ordinær metode, og så
35 rekrystallisert fra et blandet løsemiddel av dietyleter og etylacetat, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 38 (107 mg) som fargeløse krystaller.
341827
31
Eksempel 39
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt på samme måte som i eksempel 40.
Eksempel 40
5 6-Iisopropoksy-1,2,2-trimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
Til en løsning av en fri form (179 mg) av forbindelsen i eksempel 37 i THF (3 ml) ble det tilsatt 2-propanol (5 ml), dietylazodikarboksylat (0,55 ml), og trifenylfosfin (300 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 døgn. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og deretter partisjonert mellom etylacetat og 1 N 10 saltsyre. Det vandige lag ble nøytralisert med en 1 N vannløsning av natriumhydroksid, fulgt av ekstrahering med etylacetat, vasking med mettet saltlake, og deretter tørking over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over basisk silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 10:1), hvilket ga et isopropoksyderivat (171 mg) som en oljeaktig substans. Dette ble 15 omdannet til sitt hydrogenklorid med en ordinær metode, og deretter krystallisert fra dietyleter, hvilket ga en forbindelse i eksempel 40 (128 mg) som fargeløse krystaller.
Eksempel 41
6-fluor-1,2,2-trimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
20 Til en løsning av forbindelsen i referanseeksempel 44 (444 mg) i kloroform (8 ml) ble det tilsatt natriumazid (300 mg) og trifluoreddiksyre (1 ml) under iskjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Dette ble gjort basisk ved å tilsette 10 % vandig ammoniakk, og deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble deretter 25 dampet av under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd et azid. Deretter ble dette oppløst i metanol (6 ml), og det ble tilsatt 10 % palladium-karbon (80 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer i hydrogenatmosfære (normaltrykk). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over basisk silikagel (eluent,
30 n-heksan:etylacetat = 1:1), hvilket ga et amin (327 mg) som en oljeaktig substans.
Videre ble dette oppløst i etylacetat, det ble tilsatt en 4 N oppløsning av HCl i etylacetat, og løsemidlet ble dampet av under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra dietyleter, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 41 (310 mg) som fargeløse krystaller.
35
Eksempel 42
6-brom-1,2,2,-trimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
Til en løsning av en forbindelse i eksempel 45 (3,8 g) i kloroform (60 ml) ble det tilsatt natriumazid (1,9 g) og trifluoreddiksyre (3,4 ml) under iskjøling, fulgt av omrøring ved samme temperatur i 1 time. Dette ble gjort basisk ved å tilsette 10 % vandig ammoniakk, og deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med 5 mettet saltlake og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd et azid. Deretter ble dette oppløst i metanol (50 ml), og det ble tilsatt trifenylfosfin (7,8 g), fulgt av oppvarming under refluks i 1 døgn.
Siden omsetningen ikke var fullstendig ble det tilsatt ytterligere tributylfosfin 10 (3,0 g), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer, og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, kloroform: metanol = 10:1), hvilket ga et amin (1,2 g) som en oljeaktig substans. Videre ble en porsjon av dette (204 mg) omdannet til sitt hydrogenklorid meden ordinær metode, og så rekrystallisert fra etylacetat, hvilket ga en 15 forbindelse i eksempel 42 (222 mg) som fargeløse krystaller.
Eksempel 43
6-trifluormetyl-1,2,2-trimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
Til en løsning av forbindelsen i eksempel 46 (1,6 mg) i metylenklorid (20 ml) ble 20 det tilsatt natriumazid (0,85 g) og trifluoreddiksyre (2,5 ml) under iskjøling, fulgt av omrøring ved samme temperatur i 1 time. Dette ble gjort basisk ved å tilsette 10 % vandig ammoniakk, og deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd et azid. Deretter ble dette 25 oppløst i metanol (100 ml), og det ble tilsatt 10 % palladium-karbon (0,5 g), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 timer i hydrogenatmosfære (normaltrykk). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble partisjonert mellom 1 N saltsyre og etylacetat, og det vannlaget ble gjort basisk med natriumhydrogenkarbonat, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og 30 med mettet saltlake, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble dampet av under redusert trykk, hvilket ga et amin (1,1 g) som en oljeaktig substans. Videre ble dette omdannet til sitt hydrogenklorid med en ordinær metode, og deretter krystallisert fra et blandet løsemiddel av n-heksan og dietyleter, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 43 (1,1 g) som fargeløse krystaller.
35
Eksempel 44
6-cyano-1,2,2-trimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
Til en løsning av den frie formen av forbindelsen i eksempel 42 (112 mg) i N-metylpyrrolidon ble det tilsatt sinkcyanid (63 mg), kalsiumhydroksid (40 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (150 mg), fulgt av omrøring med oppvarming ved 110 °C i 1 døgn. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og deretter ble etylacetat og vann tilsatt, fulgt 5 av omrøring. Uløselig materiale ble fjernet ved filtrering gjennom Celite. Filtratet ble separert og det organiske lag ble vasket med mettet saltlake, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (eluent, kloroform:metanol = 10:1), hvilket ga en cyanoderivatform (78 mg) som en oljeaktig substans. Videre ble dette omdannet til sitt 10 hydrogenklorid med en ordinær metode, og krystallisert fra etylacetat, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 44 (79 mg) som fargeløse krystaller.
Eksempel 45
1,2,2-trimetyl-6-vinylindan-1-amin-hydrogenklorid
15 Til en løsning av den frie formen av forbindelsen i eksempel 42 (0,67 g) i toluen (7 ml) ble det tilsatt tributyl(vinyl)tin (1,3 g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,15 g) og tri(t-butyl)fosfin (0,32 g), fulgt av omrøring med oppvarming ved 70 °C i 2 timer. Det ble tilsatt en vannløsning av kaliumfluorid, fulgt av omrøring i 1 time, og uløselig materiale ble fjernet ved filtrering gjennom Celite. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat, 20 vasket med mettet saltlake og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 8:1), hvilket ga et amin (349 mg) som en oljeaktig substans. Videre ble en porsjon av dette (157 mg) omdannet til sitt med en ordinær metode, og så krystallisert fra n-heksan, hvilket ga en forbindelse ifølge
25 eksempel 45 (38 mg) som fargeløse krystaller.
Eksempel 46
1,2,2-trimetyl-6-(piperidine-1-yl)indan-1-amin-hydrogenklorid
Til en løsning av den frie formen av forbindelsen i eksempel 42 (144 mg) i toluen 30 (3 ml) ble det tilsatt piperidin (0,07 ml), palladiumdiacetat (7 mg), natrium-t-butoksid (81 mg), og tri(2-metylfenyl)fosfin (18 mg), fulgt av omrøring med oppvarming ved 80 °C i 1 døgn. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og deretter partisjonert mellom etylacetat og vann, og det organiske lag ble vasket mettet saltlake. Det ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk. Residuet ble 35 renset med kolonnekromatografi over basisk silikagel (eluent, kloroform:metanol =
10:1), hvilket ga et amin (75 mg) som en oljeaktig substans. Videre ble dette omdannet til sitt dihydrogenklorid med en ordinær metode, og så krystallisert fra etylacetat, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 46 (61 mg) som fargeløse krystaller.
Eksempel 47
5 Den foreliggende forbindelse ble fremstilt av forbindelsen i eksempel 47 på samme måte som i eksempel 41.
Eksempel 48
7-fluor-1,2,2-trimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
10 Til en løsning av forbindelsen i referanseeksempel 51 (774 mg) i kloroform (15 ml) ble det tilsatt natriumazid (370 mg) og trifluoreddiksyre (1,3 ml) under iskjøling, fulgt av omrøring ved samme temperatur i 1 time. Dette ble gjort basisk ved å tilsette 10 % vandig ammoniakk, og deretter ble det ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble 15 deretter dampet av under redusert trykk, hvilket ga et azid (700 g). Deretter ble en porsjon av dette (480 mg) løst i metanol (10 ml), og det ble tilsatt 10 % palladiumkarbon (50 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 døgn i hydrogen atmosfære (normaltrykk). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en oljeaktig substans. Dette ble omdannet til 20 sitt hydrogenklorid med en ordinær metode, og så krystallisert fra etylacetat, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 48 (55 mg) som fargeløse krystaller.
Eksempel 49
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt på samme måte som i eksempel 41. 25
Eksempel 50
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt på samme måte som i eksempel 42.
Eksempel 51
30 7-etyl-4-fluor-1,2,2-trimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
Til en løsning av den frie formen av forbindelsen i eksempel 52 (79 mg) i metanol (20 ml) ble det tilsatt 10 % palladium-karbon (50 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 12 timer under en hydrogenatmosfære (normaltrykk). Uløselige materialer ble fjernet ved filtrering gjennom Celite, og løsemidlet ble deretter dampet av 35 under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, kloroform: metanol = 10:1) og deretter ble dette omdannet til sitt hydrogenklorid med en ordinær metode, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 51 (53 mg) som en blekgul amorf substans.
Eksempler 52 og 53
5 De foreliggende forbindelser ble fremstilt på samme måte som i eksempel 43.
Eksempel 54
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt på samme måte som i eksempel 41.
10 Eksempel 55
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt på samme måte som i eksempel 42. Eksempel 56
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt på samme måte som i eksempel 41.
15 Eksempel 57
2,2-dimetyl-1-trifluormetylindan-1-amin-hydrogenklorid
Til en løsning av forbindelsen i eksempel 55 (2,3 g) i kloroform (30 ml) ble det tilsatt natriumazid (1,3 g) og konsentrert svovelsyre (1,6 ml) under iskjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble videre iskjølt, og det ble 20 tilsatt 10 % vandig ammoniakk, fulgt av omrøring og ekstrahering med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og så ble løsemidlet dampet av under redusert trykk. Residuet ble løst i metanol (20 ml), og det ble tilsatt 10 % palladium-karbon (200 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 12 timer i hydrogenatmosfære (normaltrykk). De uløselige materialene ble 25 fjernet ved filtrering gjennom Celite, og løsemidlet ble dampet av under redusert trykk.
Residuet ble oppløst i etylacetat, fulgt av ekstrahering med 1 M saltlake. Vannlaget ble gjort basisk med 1 M natriumhydroksid, og så ekstrahert med etylacetat. Det ble vasket med mettet saltsyre, og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble dampet av under redusert trykk, hvilket ga et amin (1,17 g). Dette ble omdannet til sitt hydrogen-30 klorid med en ordinær metode, og deretter krystallisert fra et blandet løsemiddel av dietyleter og etylacetat, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 57 (234 mg) som fargeløse krystaller.
Eksempel 58
35 1-etyl-2,2-dimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
Til en løsning av en forbindelse i referanseeksempel 56 (606 mg) i kloroform (9 ml) ble det tilsatt natriumazid (414 mg) og trifluoreddiksyre (1,4 ml) under iskjøling, 341827
36
fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Dette ble gjort basisk ved å tilsette 10 % vandig ammoniakk, og deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk, hvilket ga et azid. Deretter ble dette oppløst i metanol 5 (9 ml), og det ble tilsatt 10 % palladium-karbon (700 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer i hydrogenatmosfære (normaltrykk). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over basisk silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 5:1), hvilket ga et amin (339 mg) som en oljeaktig substans. Videre ble dette omdannet 10 til sitt hydrogenklorid by en ordinær metode, og deretter krystallisert fra diisopropyleter, hvilket ga en forbindelse ifølge eksempel 58 (190 mg) som fargeløse krystaller.
Eksempel 59
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt på samme måte som i eksempel 58.
15
Eksempel 60
1-isopropyl-2,2-dimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
Til en løsning av 1-isopropyl-2,2-dimetylindan-1-ol (175 mg) i kloroform (3 ml) ble det tilsatt natriumazid (114 mg) og trifluoreddiksyre (0,4 ml) under iskjøling, fulgt av 20 omrøring ved romtemperatur i 3 døgn. Dette ble gjort basisk ved å tilsette 10 % vandig ammoniakk, og deretter ble det ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake og tørket over vannfritt magnesiumsulfat Løsemidlet ble deretter dampet av under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 30:1), hvilket ga et azid (106 mg) som en 25 oljeaktig substans. Deretter ble dette oppløst i metanol (3 ml), og det ble tilsatt 10 % palladium-karbon (15 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 døgn i hydrogenatmosfære (normaltrykk). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og løsemidlet ble dampet av under redusert trykk, hvilket ga et amin (71 mg) som en oljeaktig substans. Videre ble en porsjon av dette (20 mg) omdannet til sitt hydrogenklorid med 30 en ordinær metode, og så krystallisert fra diisopropyleter, hvilket ga en forbindelse i eksempel 60 (16 mg) som fargeløse krystaller.
Eksempler 61 til 63
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt på samme måte som i eksempel 60.
35
Eksempel 64
Trans-2-etyl-1,2-dimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
341827
37
Eksempel 65
cis-2-etyl-1,2-dimetylindan-1-amin-hydrogenklorid
Det ble benyttet samme fremgangsmåter som i eksempel ved å anvende
5 forbindelsen i referanseeksempel 60, og den resulterende diastereomer ble separert og renset med kolonnekromatografi over basisk silikagel (eluent, n-heksan:etylacetat = 20:1 til 10:1), og det resulterende amin ble omdannet til sitt hydrogenklorid med en ordinær metode, og derved ble det oppnådd en forbindelse ifølge eksempel 64 og en forbindelse ifølge eksempel 65, som fargeløse amorfe substanser.
10
Eksempel 66
1’-metyl-1’,3’-dihydrospiro[syklopropan-1,2’-indene]-1’-amin-hydrogenklorid
Eksempel 67
15 1’-metyl-1’,3’-dihydrospiro[syklopentan-1,2’-indene]-1’-amin-hydrogenklorid
Den foreliggende forbindelse ble fremstilt på samme måte som i eksempel 58.
Eksempler 68 og 69
De foreliggende forbindelser ble fremstilt på samme måte som i eksempel 58. 20
Strukturformlene og de fysisk-kjemiske data for forbindelsene i refereranseeksemplene ovenfor og for forbindelsene i eksemplene ovenfor, er vist i følgende tabeller 2 til 14. Forbindelsene vist i tabell 15 kan lett bli fremstilt på tilsvarende måte som i eksemplene ovenfor, eller ved produksjonsprosesser eller i henhold til modifikasjoner 25 som er åpenbare for fagfolk på området. Symbolene i tabellene har følgende betydninger.
Rf.: Referanseeksempel, Ex.: eksempel, STRUKTUR: strukturformel, DATA: data, SALT: salt, Ph: fenyl, Me: metyl, Et: etyl, OMe: metoksy, tienyl: tienyl, iPr: isopropyl, vinyl: vinyl, 1-Pip: 1-piperidinyl, n-Bu: normal butyl, c-Hex: sykloheksyl, c-Pr:
30 syklopropyl, c-Pn: syklopentyl, Bn: benzyl, NMR: kjernemagnetisk resonansspektrum (TMS indre standard), MS: massespektrometri, fumarat: fumarsyre, HCl-salt: hydrogenklorid, 2HCl-salt: dihydrogenklorid, fri base: en fri form.
35
341827
38
Tabell 2
Rf. STRUKTUR DATA Rf. STRUKTUR DATA 1 O FAB-MS 2 O EI-MS (m/z), (m/z), Me 205 Me 232 Me [(M+1)<+>] Me [M<+>] OMeMe<CO>2<Me>
3 O EI-MS<4>Me EI-MS (m/z), 174 CO2Me (m/z), 234 Me [M<+>] Me [M<+>] Me Me Me OH
<5>Me EI-MS
CO<6>Me EI-MS 2Me (m/z), 248 CO2H (m/z), 234 Me [M<+>] Me [M<+>] Me Me
OMe OMe
<7>Me FAB-MS 8
CONH O EI-MS
2 (m/z), 234 (m/z), 174 Me [(M+1)<+>] Me [M<+>] Me Me
OMe Me
9 O EI-MS 10 O EI-MS (m/z), 228 (m/z), 228 Me [M<+>] Me [M<+>] Me Me
F3C
CF3
<11>CFEI-MS 12 I-MS
3 O<CF>E
(m/z), 2003 O(m/z), 228 [M<+>] Me [M<+>]
Me
Tabell 3
Rf. STRUKTUR DATA Rf. STRUKTUR DATA 13 EI-MS 14FFAB-MS O (m/z), 204 (m/z),
[M<+>] 245, 247 Me [(M-1)<+>] Me CO2H
Br
F
341827
39
<15>FOEI-MS 16 F EI-MS (m/z),O(m/z), 228, 230 Me 256, 258 [M<+>] Me [M<+>]
Br Br
<17>BrOEI-MS 18 Br FAB-MS (m/z),O
(m/z), 240, 242 Me 269, 271 [M<+>] Me [(M+1)<+>] MeO MeO
Tabell 4
R9
1
8 H O
R R
2
R
3
R7 R
6 5
R R R4
Rf. R<1>R<2>, R<3>R<4>, R<5>R<6>/ R<7>/ R<8>/ R<9>DATA
19 Ph Et, Et H, H H / H / H / H EI-MS (m/z), 266 [M<+>] 20 Ph Me, Me CH2OMe, H H / H / H / H FAB-MS (m/z), 281 [(M-1)<+>] 21 Ph Me, Me H, H H / H / Me / H EI-MS (m/z), 252 [M<+>] 22 Ph Me, Me H, H H / H /OMe / FAB-MS (m/z), 267 [(M-1)<+>]
H
23 2-Me-Ph Me, Me H, H H / H / H / H EI-MS (m/z), 252 [M<+>] 24 3-Me-Ph Me, Me H, H H / H / H / H NMR(CDCl3):0,65(3H, s),
1,20(3H, s), 2,35(3H, s) ppm.
25 4-Me-Ph Me, Me H, H H / H / H / H ESI-MS (m/z), 235 [(M-17)<+>]
26 2-Ph-Ph Me, Me H, H H / H / H / H EI-MS (m/z), 256 [M<+>] 27 3-Ph-Ph Me, Me H, H H / H / H / H FAB-MS (m/z), 239 [(M-17)<+>]
28 4-Ph-Ph Me, Me H, H H / H / H / H EI-MS (m/z), 256 [M<+>] 29 2-OMe-Ph Me, Me H, H H / H / H / H EI-MS (m/z), 268 [M<+>] 30 3-OMe-Ph Me, Me H, H H / H / H / H NMR(CDCl3): 0,67(3H, s),
1,20(3H, s),,3,79(3H, s) ppm.
31 4-OMe-Ph Me, Me H, H H / H / H / H FAB-MS (m/z), 251 [(M
341827
40
17)<+>]
32 2-tienyl Me, Me H, H H / H / H / H EI-MS (m/z), 227 [(M-17)<+>] 33 Me Me, Me Me, H H / H / H / H EI-MS (m/z), 190 [M<+>] 34 Me Me, Me Me, Me H / H / H / H EI-MS (m/z), 204 [M<+>] 35 Me Me, Me H, H Me / H / H / H EI-MS (m/z), 190 [M<+>] 36 Me Me, Me H, H F / H / H / H EI-MS (m/z), 194 [M<+>] 37 Me Me, Me H, H CF3 / H / H / H EI-MS (m/z), 244 [M<+>]
Tabell 5
Rf. R<1>R<2>, R<3>R<4>, R<5>R<6>/ R<7>/ R<8>/ R<9>DATA
38 Me Me, Me H, H H / Me / H / H EI-MS (m/z), 190 [M<+>] 39 Me Me, Me H, H H / F / H / H EI-MS (m/z), 194 [M<+>] 40 Me Me, Me H, H H / Cl / H / H ESI-MS (m/z), 193 [M<+>-17] 41 Me Me, Me H, H H / CF3 / H / H EI-MS (m/z), 244 [M<+>] 42 Me Me, Me H, H H / H / Me / H EI-MS (m/z), 290 [M<+>] 43 Me Me, Me H, H H / H /OMe / H EI-MS (m/z), 206 [M<+>] 44 Me Me, Me H, H H / H / F / H EI-MS (m/z), 194 [M<+>] 45 Me Me, Me H, H H / H / Br / H EI-MS (m/z), 254, 256 [M<+>] 46 Me Me, Me H, H H / H / CF3 / H EI-MS (m/z), 244 [M<+>] 47 Me Me, Me H, H H / H / H / Me EI-MS (m/z), 190 [M<+>] 48 Me Me, Me H, H H / H / H / CF3 EI-MS (m/z), 244 [M<+>] 49 Me Me, Me H, H F / H / H / Br NMR(CDCl3): 1,18(3H, s),
1,43(3H, s) ppm.
50 Me Me, Me H, H F / H / H /vinyl EI-MS (m/z), 220 [M<+>] 51 Me Me, Me H, H Br / H / H / F EI-MS (m/z), 272, 274 [M<+>] 52 Me Me, Me H, H H/OMe/OMe/H ESI-MS (m/z), 259 [M<+>+23] 53 Me Me, Me H, H H /OMe/ H / Br EI-MS (m/z), 284, 286 [M<+>] 54 Me Me, Me H, H H / H / F /OMe ESI-MS (m/z), 247 [M<+>+23] 55 CF3 Me, Me H, H H / H / H / H EI-MS (m/z), 230 [M<+>] 56 Et Me, Me H, H H / H / H / H EI-MS (m/z), 173 [M<+>-17] 57 Et Me, Me H, H Me / H / H / H NMR(DMDO-d6): 0,80(3H, t),
0,87(3H, s), 1,06(3H, s) ppm.
58 c-Hex Me, Me H, H H / H / H / H FAB-MS (m/z), 245 [M<+>+1] 59 Bn Me, Me H, H H / H / H / H EI-MS (m/z), 235 [M<+>-17] 60 Me Me, Et H, H H / H / Me / H EI-MS (m/z), 204 [M<+>]
341827
41
61 Me c-Pn H, H H / H / H / H EI-MS (m/z), 202 [M<+>]
Tabell 6
10
R 11
9 R
R 1
8 N
R R
2
R
7 3
R R
5 4
R6 R R
Eks. R<1>R<2>R<4>R<6>/ R<7>R<10>DATA
R<3>R<5>R<8>/ R<9>R<11>
1 Ph Me H H / H H [fumarat] FAB-MS(m/z), 238 [(M+1)<+>]
Me H H / H H<1>H NMR(DMSO-d6): 0,60(3H, s),
1,10(3H, s), 2,66(1H, d, J = 15,7 Hz), 2,81(1H, d, J = 15,7 Hz), 6,53(2H, s), 7,12(2H, d, J = 7,33 Hz), 7,22-7,35-(7H, m).
2 Ph Et H H / H H [fumarat]
Et H H / H H FAB-MS(m/z), 266 [(M+1)<+>]
3 Ph Me CH2OMe H / H H [HCl-salt]
Me H H / H H FAB-MS(m/z), 282 [(M+1)<+>]
4 Ph Me H H / H H [HCl-salt]
Me CH2OH H / H H FAB-MS(m/z), 268 [(M+1)<+>]
5 Ph Me H H / H H [HCl-salt]
Ph H H / H H FAB-MS(m/z), 300 [(M+1)<+>]
6 Ph Ph H H / H H [HCl-salt]
Me H H / H H FAB-MS(m/z), 300 [(M+1)<+>]
7 Ph Me H H / H H [fumarat]
Me H Me / H H FAB-MS(m/z), 252 [(M+1)<+>]
8 Ph Me H H / H H [fri base]
Me H OMe / H H FAB-MS(m/z), 251 [(M-16)<+>]
5
341827
42
Tabell 7
Eks. R<1>R<2>R<4>R<6>/ R<7>R<10>DATA
R<3>R<5>R<8>/ R<9>R<11>
9 Ph Me H H / H H [fri base]
Me H OH / H H FAB-MS(m/z), 254 [(M+1)<+>]
10 Ph Me H H / H Me [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 252 [(M+1)<+>] Me H H / H H<1>H NMR(DMSO-d6): 0,42(3H, s), 1,35(3H, s), 2,28(3H, t, J = 5,07 Hz), 2,80(1H, d, J = 16,6 Hz), 3,55(1H, d, J = 16,6 Hz), 7,35-7,55(9H, m), 9,31-9,61(2H, br). 11 Ph Me H H /H Me [HCl-salt]
Me H H / H Me FAB-MS(m/z), 266 [(M+1)<+>]
12 2-Me-Ph Me H H / H H [HCl-salt]
Me H H / H H FAB-MS(m/z), 252 [(M+1)<+>]
13 3-Me-Ph Me H H / H H [fumarat]
Me H H / H H FAB-MS(m/z), 252 [(M+1)<+>]
14 4-Me-Ph Me H H / H H [HCl-salt]
Me H H / H H FAB-MS(m/z), 252 [(M+1)<+>]
15 2-Ph-Ph Me H H / H H [HCl-salt]
Me H H / H H FAB-MS(m/z), 256 [(M+1)<+>]
16 3-Ph-Ph Me H H / H H [fumarat]
Me H H / H H FAB-MS(m/z), 256 [(M+1)<+>]
17 4-Ph-Ph Me H H / H H [fumarat] FAB-MS(m/z), 256 [(M+1)<+>] Me H H / H H<1>H NMR(CD3OD): 0,76(3H, s), 1,27(3H, s),
2,88(1H, d, J = 16,6 Hz), 2,99(1H, d, J = 16,6 Hz), 6,68(2H, s), 7,12-7,21(4H, m), 7,30-7,50(4H, m).
Tabell 8
Eks. R<1>R<2>R<4>R<6>/ R<7>R<10>DATA
R<3>R<5>R<8>/ R<9>R<11>
18 2-OMe-Ph Me H H / H H [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 268
Me H H / H H [(M+1)<+>]
<1>H NMR(CD3OD): 0,92(3H, s), 1,34(3H, s), 2,82(1H, d, J = 15,9 Hz), 2,87(1H, d, J = 15,9 Hz), 4,00(3H, s), 341827
43
6,34(1H, d, J = 8,05 Hz), 6,83(1H, t, J = 7,63 Hz), 7,19(1H, d, J = 7,93 z), 7,31-7,50(5H, m).
19 3-OMe-Ph Me H H / H H [fri base]
Me H H / H H FAB-MS(m/z), 268 [(M+1)<+>]
20 4-OMe-Ph Me H H / H H [HCl-salt]
Me H H / H H FAB-MS(m/z), 268 [(M+1)<+>]
21 3-OH-Ph Me H H / H H [fri base] FAB-MS(m/z), 254 [(M+1)<+>]
Me H H / H H<1>H NMR(DMSO-d6): 0,58(3H, s),
1,01(3H, s), 2,62(1H, d, J = 15,1 Hz), 2,70(1H, d, J = 15,1 Hz), 6,49-6,65(3H, m), 7,01(1H, t, J = 7,88), 7,15-7,27(4H, m), 9,08(1H, s).
22 2-tienyl Me H H / H H [fumarat]
Me H H / H H FAB-MS(m/z), 243 [M<+>]
23 Me Me H H / H H [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 176
Me H H / H H [(M+1)<+>]
<1>H NMR(DMSO-d6): 1,04(3H, s), 1,09(3H, s), 1,45(3H, s), 2,74(1H, d, J = 15,9 Hz), 2,97(1H, d, J = 15,9 Hz), 7,23-7,35(3H, m), 7,48-7,55(1H, m), 8,27-8,46(3H, br).
24 Me Me Me H / H H [HCl-salt]
Me H H / H H EI-MS(m/z), 189 [M<+>]
25 Me Me H H / H H [HCl-salt]
Me Me H / H H EI-MS(m/z), 189 [M<+>]
26 Me Me Me H / H H [HCl-salt]
Me Me H / H H FAB-MS(m/z), 204 [(M+1)<+>]
Tabell 9
Eks. R<1>R<2>R<4>R<6>/ R<7>R<10>DATA
R<3>R<5>R<8>/ R<9>R<11>
27 Me Me OMe H / H H [HCl-salt]
Me H H / H H FAB-MS(m/z), 206 [(M+1)<+>] 28 Me Me H Me / H H [HCl-salt]
341827
44
Me H H / H H EI-MS(m/z), 189 [M<+>]
29 Me Me H F / H H [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 194 [(M+1)<+>]
Me H H / H H<1>H NMR(DMSO-d6): 1,07(3H, s),
1,11(3H, s), 1,46(3H, s), 2,78(1H, d, J = 16,0 Hz), 2,99(1H, d, J = 16,0 Hz), 7,13-7,19(1H, m), 7,33-7,43(2H, m), 8,56(3H, brs).
30 Me Me H CF3 / H H [HCl-salt]
Me H H / H H FAB-MS(m/z), 244 [(M+1)<+>] 31 Me Me H H / Me H [HCl-salt] EI-MS(m/z), 189 [M<+>]
Me H H / H H<1>H NMR(DMSO-d6): 1,02(3H, s),
1,09(3H, s), 1,43(3H, s), 2,30(3H, s), 2,67(1H, d, J = 15,9 Hz), 2,95(1H, d, J = 15,9 Hz), 7,05-7,10(2H, m), 7,40(1H, d, J = 7,7 Hz), 8,38(3H, brs).
32 Me Me H H / OMe H [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 206 [(M+1)<+>]
Me H H / H H<1>H NMR(DMSO-d6): 1,00(3H, s),
1,09(3H, s), 1,41(3H, s), 2,66(1H, d, J = 15,9 Hz), 2,98(1H, d, J = 15,9 Hz), 3,75(3H, s), 6,80-6,86(2H, m), 7,38-7,42(1H, m), 8,20(3H, br).
33 Me Me H H / F H [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 194 [(M+1)<+>]
Me H H / H H<1>H NMR(DMSO-d6): 1,02(3H, s),
1,08(3H, s), 1,43(3H, s), 2,73(1H, d, J = 16,2 Hz), 2,99(1H, d, J = 16,2 Hz), 7,07-7,15(2H, m), 7,55(1H, dd, J = 9,2, 5,4 Hz), 8,33(3H, br).
34 Me Me H H / Cl H [HCl-salt]
Me H H / H H FAB-MS(m/z), 193 [(M-16)<+>]
341827
45
Tabell 10
Eks. R<1>R<2>R<4>R<6>/ R<7>R<10>DATA
R<3>R<5>R<8>/ R<9>R<11>
35 Me Me H H / CF3 H [HCl-salt]
Me H H / H H FAB-MS(m/z), 244 [(M+1)<+>]
36 Me Me H H / H H [HCl-salt] EI-MS(m/z), 189 [M<+>]
Me H Me / H H<1>H NMR(DMSO-d6): 1,03(3H, s), 1,08(3H, s),
1,43(3H, s), 2,31(3H, s), 2,67(1H, d, J = 15,6 Hz), 2,92(1H, d, J = 15,6 Hz), 7,11(1H, brd, J = 7,7 Hz), 7,15(1H, d, J = 7,7 Hz), 7,34(1H, brs), 8,41(3H, brs).
37 Me Me H H / H H [HCl-salt] EI-MS(m/z), 189 [M<+>]
Me H OH / H H<1>H NMR(DMSO-d6): 1,02(3H, s), 1,08(3H, s),
1,39(3H, s), 2,60(1H, d, J = 15,3 Hz), 2,83(1H, d, J = 15,3 Hz), 6,72(1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 6,87(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,04(1H, d, J = 8,1 Hz), 8,24(3H, brs), 9,47(1H, s).
38 Me Me H H / H H [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 206 [(M+1)<+>]
Me H OMe / H H<1>H NMR(DMSO-d6): 1,04(3H, s), 1,07(3H, s),
1,43(3H, s), 2,66(1H, d, J = 15,6 Hz), 2,86(1H, d, J = 15,6 Hz), 3,76(3H, s), 6,87(1H, dd, J = 2,5, 8,2 Hz), 7,14-7,18(2H, m), 8,37(3H, brs). 39 Me Me H H / H H [HCl-salt] EI-MS(m/z), 219 [M<+>]
Me H OEt / H H
40 Me Me H H / H H [HCl-salt] EI-MS(m/z), 233 [M<+>]
Me H OiPr / H H<1>H NMR(DMSO-d6): 1,04(3H, s), 1,07(3H, s),
1,27(3H, d, J = 6,0 Hz), 1,28(3H, d, J = 6,0 Hz), 1,42(3H, s), 2,65(1H, d, J = 15,5 Hz), 2,84(1H, d, J = 15,5 Hz), 4,59(1H, m), 6,83(1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,10(1H, d, J = 2,3 Hz), 7,14(1H, d, J = 8,3 Hz), 8,37(3H, brs).
41 Me Me H H / H H [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 194 [(M+1)<+>]
Me H F / H H<1>H NMR(DMSO-d6): 1,06(3H, s), 1,07(3H, s),
1,45(3H, s), 2,72(1H, d, J = 15,6 Hz), 2,97(1H, d, J = 15,6 Hz), 7,09-7,16(1H, m), 7,29(1H, dd, J = 8,3, 5,2 Hz), 7,44(1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 8,62(3H, brs).
341827
46
Tabell 11
Eks. R<1>R<2>R<4>R<6>/ R<7>R<10>DATA
R<3>R<5>R<8>/ R<9>R<11>
42 Me Me H H / H H [HCl-salt] EI-MS(m/z), 253, 255 [M<+>]
Me H Br / H H<1>H NMR(DMSO-d6): 1,05(3H, s), 1,06(3H, s),
1,44(3H, s), 2,72(1H, d, J = 16,1 Hz), 2,91(1H, d, J = 16,1 Hz), 7,25(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,50(1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,74(1H, d, J = 1,8 Hz), 8,53(3H, brs).
43 Me Me H H / H H [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 244 [(M+1)<+>]
Me H CF3 / H H<1>H NMR(DMSO-d6): 1,06(3H, s), 1,08(3H, s),
1,46(3H, s), 2,84(1H, d, J = 16,3 Hz), 3,02(16,3 Hz), 3,19-3,50(1H, br), 7,50(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,66(1H, brd, J = 7,8 Hz), 7,94(1H, brs), 8,20-8,56(2H, br).
44 Me Me H H / H H [HCl-salt] EI-MS(m/z), 200 [M<+>]
Me H CN / H H<1>H NMR(DMSO-d6): 1,04(3H, s), 1,08(3H, s),
1,49(3H, s), 2,85(1H, d, J = 16,7 Hz), 3,07(1H, d, J = 16,7 Hz), 7,51(1H, d, J = 7,9 Hz), 7,80(1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,00(1H, brs), 8,62(3H, br).
45 Me Me H H / H H [HCl-salt] EI-MS(m/z), 201 [M<+>]
Me H vinyl / H H
46 Me Me H H / H H [2HCl-salt] FAB-MS(m/z), 259 [(M+1)<+>]
Me H 1-Pip/ H H
47 Me Me H H / H H [HCl-salt]
Me H H / Me H EI-MS(m/z), 189 [M<+>]
48 Me Me H H / H H [HCl-salt] EI-MS(m/z), 193 [M<+>]
Me H H / F H<1>H NMR(DMSO-d6): 1,06(3H, s), 1,10(3H, s),
1,51(3H, s), 2,79(1H, d, J = 16,2 Hz), 3,03(1H, d, J = 16,2 Hz), 7,05-7,15(2H, m),, 7,38(1H, dt, J = 5,1, 7,8 Hz), 8,42(3H, br).
49 Me Me H H / H H [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 244 [(M+1)<+>]
Me H H / CF3 H
341827
47
Tabell 12
Eks. R<1>R<2>R<4>R<6>/ R<7>R<10>DATA
R<3>R<5>R<8>/ R<9>R<11>
50 Me Me H F / H H [HCl-salt] ESI-MS(m/z), 273 [(M+1)<+>] Me H H / Br H
51 Me Me H F / H H [HCl-salt] EI-MS(m/z), 221 [M<+>]
Me H H / Et H
52 Me Me H F / H H [HCl-salt] EI-MS(m/z), 219 [M<+>]
Me H H / vinyl H
53 Me Me H Br / H H [HCl-salt] EI-MS(m/z), 271, 273 [M<+>] Me H H / F H
54 Me Me H H / OMe H [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 219 [(M-16)<+>]
Me H OMe / H H
55 Me Me H H / OMe H [HCl-salt] FAB-MS(m/z),
Me H H / Br H 267, 269 [(M-16)<+>]
56 Me Me H H / H H [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 224 [(M+1)<+>] Me H F / OMe H
57 CF3 Me H H / H H [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 230 [(M+1)<+>] Me H H / H H
58 Et Me H H / H H [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 173 [(M-16)<+>]
Me H H / H H<1>H NMR(CD3OD): 1,02(3H, t, J = 7,5 Hz),
1,16(3H, s), 1,23(3H, s), 1,84-1,97(1H, m), 1,99-2,10(1H, m),2,89(2H, t, 16,7 Hz), 7,25-7,41(4H, m).
59 Et Me H Me / H H [HCl-salt] EI-MS(m/z), 203 [M<+>]
Me H H / H H
Tabell 13
Eks. R<1>R<2>R<4>R<6>/ R<7>R<10>DATA
R<3>R<5>R<8>/ R<9>R<11>
60 i-Pr Me H H / H H [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 204 [(M+1)<+>]
Me H H / H H<1>H NMR(CD3OD): 0,90(3H, d, J = 6,8 Hz),
1,10(3H, d, J = 6,8 Hz), 1,10(3H, s), 1,39(1H, s), 2,29-2,40(1H, m), 2,71(1H, d, J = 16,1 Hz), 3,05(1H, d, J = 16,1 Hz),
341827
48
7,23-7,40(4H, m).
61 n-Bu Me H H / H H [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 218 [(M+1)<+>] Me H H / H H
62 c-Hex Me H H / H H [fumarat] FAB-MS(m/z), 244 [(M+1)<+>] Me H H / H H
63 Bn Me H H / H H [fumarat] FAB-MS(m/z), 252 [(M+1)<+>] Me H H / H H
64 Me Me H H / H H [HCl-salt] EI-MS(m/z), 203 [M<+>]
Et H Me / H H
65 Me Et H H / H H [HCl-salt] EI-MS(m/z), 203 [M<+>]
Me H Me / H H
66 Me c-Pr H H / H H [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 157 [(M-16)<+>] H H / H H<1>H NMR(DMSO-d6): 0,56-0,63(1H, m), 0,69-0,76(1H, m), 0,87-0,95(1H, m), 1,09-1,16(1H, m), 1,39(3H, s), 2,77(1H, d, J = 16,5 Hz), 3,31(1H, d, J = 16,5 Hz), 7,25-7,40(3H, m), 7,56-7,61(1H, m), 8,37(3H, brs).
67 Me c-Pn H H / H H [HCl-salt] EI-MS(m/z), 201 [M<+>]
H H / H H
Tabell 14
Eks. STRUKTUR DATA
68 Me [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 179 [(M-
NH2 15)<+>]
<1>
Me H NMR(DMSO-d6): 1,07(3H, s), Me 1,18(3H, s), 1,40(3H, s), 2,42(3H, S Me s), 2,64(1H, d, J=15Hz), 2,96(1H, d, J=15 Hz), 6,76(1H, s), 8,35(3H, br). 69 [HCl-salt] FAB-MS(m/z), 239 [M<+>]
<1>H NMR(DMSO-d6): 0,85(3H, s), 1,66(3H, s), 6,95-7,13(2H, m), 7,33-7,54(7H, m), 9,37(3H, br).
NH2
Me
O Me
341827
49
Tabell 15
F Me NH2 OMe Me NH
NH 2
2 Me Me O Me
Me O Me O
F Me OMe NH2 NH2 Me NH2 Me
Me Me S Me S S Me
F Me OMe NH2 NH Me NH 2 2
Me Me
N Me N Me N Me
Me Me Me
F F OMe
NH NH2
2 NH
Me 2 Me Me Me Me MeSMeSMeOMe
Me F
NH
OMe 2
NH Me
2 Me
Me NH Me O Me 2
S MeOMe Me
Me
Me F
OMe NH2
S
NH2 Me
S Me
Me NH2 Me Me Me Me<N>Me
Me F
NH
OMe 2
NH Me
2
Me N NH Me 2
O Me<N>Me Me
Me
Claims (13)
1. Forbindelse,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den er representert ved følgende generelle formel (I), 5 eller et salt derav:
10
R 11
9 R
8 R N<1>
R R 2
R
7<A>3
RXR ( I )
6
R
hvor symbolene i formel (I) har følgende betydninger, henholdsvis:
ring A: en 5- eller 6-leddet heteroring eller en benzenring,
10 X: C(R<4>)(R<5>), O, S eller N(R<12>),
R<1>: C1-C6 alkyl, sykloalkyl, - C1-C6 alkylen-aryl, aryl som kan være substituert, heteroaryl som kan være substituert, eller C1-C6 alkyl substituert med ett eller flere halogener,
R<2>og R<3>: like eller forskjellige, hver er C1-C6 alkyl eller aryl,
15 R<4>og R<5>: like eller forskjellige, hver er hydrogenatom, C1-C6 alkyl, -O- C1-C6 alkyl, -OH, - C1-C6 alkylen-OH eller - C1-C6 alkylen-O- C1-C6 alkyl,
R<6>til R<9>: like eller forskjellige, hver er hydrogenatom, C1-C6 alkyl, -O- C1-C6 alkyl, halogenatom, C1-C6 alkyl substituert med ett eller flere halogener, OH, CN, alkenyl som har opptil 6 karbonatomer eller en nitrogenholdig heterosyklisk gruppe,
20 R<10>og R<11>: like eller forskjellige, hver er hydrogenatom, eller C1-C6 alkyl, og R<12>: hydrogenatom eller C1-C6 alkyl,
forutsatt at R<2>og R<3>sammen med nabo-karbonatomet kan danne sykloalkyl.
2. Forbindelse,
25 k a r a k t e r i s e r t v e d at den er representert ved følgende generelle formel (Ia), eller et salt derav:
10
R 11
9 R
R 1
8 N
R R
2
R
7 3
R ( I a )
R
5 4
R6 R R
341827
51
hvor symbolene i formel (Ia) ovenfor har følgende betydninger, henholdsvis:
R<1>: C1-C6 alkyl, sykloalkyl, - C1-C6 alkylen-aryl, aryl som kan være substituert, heteroaryl som kan være substituert, eller C1-C6 alkyl substituert med ett eller flere halogener,
5 R<2>og R<3>: like eller forskjellige, hver er C1-C6 alkyl eller aryl,
R<4>og R<5>: like eller forskjellige, hver er hydrogenatom, C1-C6 alkyl, -O- C1-C6 alkyl, -OH, - C1-C6 alkylen-OH, eller -C1-C6 alkylen-O- C1-C6 alkyl,
R<6>til R<9>: like eller forskjellige, hver er hydrogenatom, C1-C6 alkyl, -O- C1-C6 alkyl, halogenatom, C1-C6 alkyl substituert med ett eller flere halogener, OH, CN, alkenyl som 10 har opptil 6 karbonatomer eller en nitrogenholdig heterosyklisk gruppe, og
R<10>og R<11>: like eller forskjellige, hver er hydrogenatom eller C1-C6 alkyl, forutsatt at R<2>og R<3>sammen med nabo-karbonatomet kan danne sykloalkyl.
3. Forbindelse eller salt derav ifølge krav 2, hvor R<4>, R<5>, R<10>og R<11>i formel (Ia) 15 ovenfor hver er et hydrogenatom.
4. Forbindelse eller salt derav ifølge krav 3, hvor R<2>og R<3>i formelen (Ia) ovenfor er like eller forskjellige og hver er C1-C6 alkyl, eller sykloalkyl dannet i kombinasjon med nabo-karbonatomet.
20
5. Forbindelse eller salt derav ifølge krav 1, hvor den er valgt blant 2,2-dimetyl-1-fenylindan-1-amin, 1-(4-fluorfenyl)-2,2-dimetylindan-1-amin, 1-(2-metoksyfenyl)-2,2-dimetylindan-1-amin, 1-(3-metoksyfenyl)-2,2-dimetylindan-1-amin, 1,2,2-trimetylindan-1-amin, 1,2,2,5-tetrametylindan-1-amin, 1,2,2,6-tetrametylindan-1-amin, 4-fluor-1,2,2-25 trimetylindan-1-amin, 5-fluor-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 7-fluor-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 5-metoksy-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 6-metoksy-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 6-isopropoksy-1,2,2-trimetylindan-1-amin, 1-etyl-2,2-dimetylindan-1-amin, 1-isopropyl-2,2-dimetylindan-1-amin, 1'-metyl-1',3'-dihydrospiro[syklopropan-1,2'-indine]-1'-amin, 2,4,5,5-tetrametyl-5,5-dihydro-4H-syklopenta[b]tiofen-4-amin.
30
6. Forbindelse eller salt derav ifølge krav 1, som er 1,2,2,6-tetrametylindan-1-amin eller et salt derav.
7. Forbindelse eller salt derav ifølge krav 1, som er 1,2,2-trimetylindan-1-amin eller 35 et salt derav.
8. Forbindelse eller salt derav ifølge krav 1, som er 6-metoksy-1,2,2-trimetylindan-1-amin eller et salt derav.
341827
52
9. Farmasøytisk sammensetning,
k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter en forbindelse, eller et salt derav, ifølge krav 1 eller 2.
5
10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, for anvendelse som en NMDA-reseptorantagonist.
11. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, for anvendelse som et terapeutisk middel for demens.
10
12. Anvendelse av en forbindelse eller et salt derav ifølge krav 1 eller 2, til fremstilling av en NMDA-reseptorantagonist eller et terapeutisk middel for demens.
13. Forbindelse eller salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 for 15 anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle demens.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006195307 | 2006-07-18 | ||
PCT/JP2007/064072 WO2008010481A1 (fr) | 2006-07-18 | 2007-07-17 | Dérivé d'aminoindane ou sel de celui-ci |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20090762L NO20090762L (no) | 2009-03-16 |
NO341827B1 true NO341827B1 (no) | 2018-01-29 |
Family
ID=38956812
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20090762A NO341827B1 (no) | 2006-07-18 | 2009-02-17 | Aminoindanderivat og salt derav, farmasøytisk sammensetning derav, og anvendelse dera |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8013018B2 (no) |
EP (1) | EP2042480B1 (no) |
JP (1) | JP5109974B2 (no) |
KR (1) | KR101389209B1 (no) |
CN (1) | CN101489984B (no) |
AU (1) | AU2007274420B2 (no) |
BR (1) | BRPI0714142A2 (no) |
CA (1) | CA2657106C (no) |
CY (1) | CY1115373T1 (no) |
DK (1) | DK2042480T3 (no) |
ES (1) | ES2412384T3 (no) |
IL (1) | IL196136A (no) |
MX (1) | MX2009000648A (no) |
NO (1) | NO341827B1 (no) |
PL (1) | PL2042480T3 (no) |
PT (1) | PT2042480E (no) |
RU (1) | RU2429222C2 (no) |
SI (1) | SI2042480T1 (no) |
TW (1) | TWI391385B (no) |
WO (1) | WO2008010481A1 (no) |
ZA (1) | ZA200900103B (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2406240B1 (en) | 2009-03-13 | 2015-12-23 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of beta-secretase |
EP2539322B1 (en) | 2010-02-24 | 2014-01-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of beta-secretase |
TWI557112B (zh) | 2012-03-05 | 2016-11-11 | 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | β-分泌酶抑制劑 |
US20150065343A1 (en) | 2012-04-02 | 2015-03-05 | Basf Se | Acrylamide compounds for combating invertebrate pests |
WO2013167633A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Basf Se | Acrylamide compounds for combating invertebrate pests |
US8633182B2 (en) | 2012-05-30 | 2014-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Indanyloxyphenylcyclopropanecarboxylic acids |
EP2669286A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-12-04 | Ares Trading S.A. | Spiro tetrahydro-benzothiophen derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases |
TW201422592A (zh) | 2012-08-27 | 2014-06-16 | Boehringer Ingelheim Int | β-分泌酶抑制劑 |
JP2015532282A (ja) | 2012-09-28 | 2015-11-09 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | β−セクレターゼの阻害剤 |
WO2014124458A1 (en) | 2013-02-11 | 2014-08-14 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases |
AU2018290225A1 (en) | 2017-06-21 | 2020-01-23 | Mitokinin, Inc. | Compositions and methods using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease |
CN108586294A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-09-28 | 王若锴 | 一种脲类衍生物及其在防治炎症中的应用 |
AU2020253561A1 (en) * | 2019-04-03 | 2021-12-02 | Mitokinin, Inc. | Compositions and methods of using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0738149A1 (en) * | 1994-01-10 | 1996-10-23 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 1-aminoindan derivatives and compositions thereof |
WO2002008216A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-01-31 | H. Lundbeck A/S | Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors |
EP1411052A1 (en) * | 2001-07-05 | 2004-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzo-fused 5-membered hetrocycle compounds,process for preparation of the same, and use thereof |
WO2006033318A1 (ja) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Astellas Pharma Inc. | 環状アミン誘導体又はその塩 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE94384T1 (de) | 1989-04-14 | 1993-10-15 | Merz & Co Gmbh & Co | Verwendung von adamantan-derivaten zur praevention und behandlung der cerebralen ischaemie. |
US5877218A (en) | 1994-01-10 | 1999-03-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
US6071966A (en) | 1997-06-30 | 2000-06-06 | Merz + Co. Gmbh & Co. | 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists |
EP1009732B1 (en) | 1997-06-30 | 2003-05-21 | MERZ + CO. GmbH & Co. | 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists |
JP4357802B2 (ja) * | 2001-07-05 | 2009-11-04 | 武田薬品工業株式会社 | ベンゼン環縮合5員複素環式化合物、その製造法および用途 |
-
2007
- 2007-07-17 WO PCT/JP2007/064072 patent/WO2008010481A1/ja active Application Filing
- 2007-07-17 DK DK07790834.1T patent/DK2042480T3/da active
- 2007-07-17 KR KR1020097003271A patent/KR101389209B1/ko active IP Right Grant
- 2007-07-17 CN CN2007800270422A patent/CN101489984B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-17 SI SI200731261T patent/SI2042480T1/sl unknown
- 2007-07-17 MX MX2009000648A patent/MX2009000648A/es active IP Right Grant
- 2007-07-17 ES ES07790834T patent/ES2412384T3/es active Active
- 2007-07-17 EP EP07790834.1A patent/EP2042480B1/en active Active
- 2007-07-17 CA CA2657106A patent/CA2657106C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-17 ZA ZA200900103A patent/ZA200900103B/xx unknown
- 2007-07-17 RU RU2009105496/04A patent/RU2429222C2/ru active
- 2007-07-17 AU AU2007274420A patent/AU2007274420B2/en not_active Ceased
- 2007-07-17 JP JP2008525857A patent/JP5109974B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-17 US US12/305,254 patent/US8013018B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-17 TW TW096126020A patent/TWI391385B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-07-17 BR BRPI0714142-4A patent/BRPI0714142A2/pt active Search and Examination
- 2007-07-17 PL PL07790834T patent/PL2042480T3/pl unknown
- 2007-07-17 PT PT77908341T patent/PT2042480E/pt unknown
-
2008
- 2008-12-23 IL IL196136A patent/IL196136A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-02-17 NO NO20090762A patent/NO341827B1/no not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-07-17 CY CY20131100604T patent/CY1115373T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0738149A1 (en) * | 1994-01-10 | 1996-10-23 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 1-aminoindan derivatives and compositions thereof |
WO2002008216A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-01-31 | H. Lundbeck A/S | Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors |
EP1411052A1 (en) * | 2001-07-05 | 2004-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzo-fused 5-membered hetrocycle compounds,process for preparation of the same, and use thereof |
WO2006033318A1 (ja) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Astellas Pharma Inc. | 環状アミン誘導体又はその塩 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2042480B1 (en) | 2013-05-01 |
PT2042480E (pt) | 2013-06-24 |
CN101489984B (zh) | 2013-04-03 |
IL196136A0 (en) | 2009-09-22 |
CA2657106C (en) | 2011-09-20 |
EP2042480A1 (en) | 2009-04-01 |
SI2042480T1 (sl) | 2013-08-30 |
EP2042480A4 (en) | 2011-11-23 |
AU2007274420B2 (en) | 2011-12-08 |
TWI391385B (zh) | 2013-04-01 |
ZA200900103B (en) | 2010-03-31 |
CY1115373T1 (el) | 2017-01-04 |
TW200817351A (en) | 2008-04-16 |
NO20090762L (no) | 2009-03-16 |
PL2042480T3 (pl) | 2013-09-30 |
ES2412384T3 (es) | 2013-07-11 |
JP5109974B2 (ja) | 2012-12-26 |
BRPI0714142A2 (pt) | 2012-12-25 |
CN101489984A (zh) | 2009-07-22 |
MX2009000648A (es) | 2009-01-30 |
CA2657106A1 (en) | 2008-01-24 |
DK2042480T3 (da) | 2013-05-27 |
IL196136A (en) | 2014-11-30 |
RU2429222C2 (ru) | 2011-09-20 |
RU2009105496A (ru) | 2010-08-27 |
JPWO2008010481A1 (ja) | 2009-12-17 |
KR20090031945A (ko) | 2009-03-30 |
AU2007274420A1 (en) | 2008-01-24 |
US8013018B2 (en) | 2011-09-06 |
WO2008010481A1 (fr) | 2008-01-24 |
US20090186916A1 (en) | 2009-07-23 |
KR101389209B1 (ko) | 2014-04-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO341827B1 (no) | Aminoindanderivat og salt derav, farmasøytisk sammensetning derav, og anvendelse dera | |
HUT61719A (en) | Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
RU2347776C2 (ru) | Производное циклического амина или его соль | |
HU211928A9 (en) | Therapeutically useful 2-aminotetraline derivatives | |
MXPA05011060A (es) | Derivados de 2-azabiciclo[3.3.1]nonano como antagonistas del receptor opioide. | |
AU3498799A (en) | Diaza-spiro (3,5)nonane derivatives | |
KR101497747B1 (ko) | 축합 인단 화합물 | |
MX2013008827A (es) | Derivado de tetrahidroisoquinolina. | |
US20040162432A1 (en) | Substituted octahydrophenanthrene compounds and use thereof as NMDA antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |