JP2023518875A - Ｎｍｄａｒアンタゴニスト及びニューロプラストゲンとしてのモルフィナン異性体及びその構造的修飾 - Google Patents

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Abstract

NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための化合物、組成物、及び対象にモルフィナンファミリーの化合物を投与する工程を含む方法。方法は、(疼痛及び嗜癖の適応症を除く)NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象へのデキストロモルフィンの投与を含んでもよく、又は、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、デキストロコデイン、デキストロヒドロモルホン、デキストロヒドロコドン、デキストロオキシモルホン、デキストロオキシコドン、デキストロオリパビン、デキストロテバイン、デキストロエトルフィン、及びデキストロブプレノルフィンを投与する工程を含んでもよい。そのような化合物の誘導体及び立体異性体もまた使用され得る。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2020年03月24日出願の米国特許出願第62/993,805号の出願日の利益を主張し、その開示は、参照することにより全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、様々な症状、疾患、障害及び状態の治療、並びにそのような治療のための化合物及び/又は組成物に関する。
以下のセクションは、以下で説明及び/又は請求される本発明の様々な態様に関連し得る技術の様々な態様に読者を案内することを意図する。この議論は、本発明の様々な態様のより良い理解を容易にするための背景情報を読者に提供する上で有用であると考えられる。したがって、これらの記述はこれに照らして読まれるべきであり、先行技術として認めるものではないことを理解されたい。
本発明者らは、現在オピオイドクラスに含まれる分子の選ばれた立体異性体が、臨床的に重要なオピオイド有害効果(麻酔効果)をもたらさない投薬量及び/又は濃度でN-メチル-D-アスパルテート受容体(NMDAR)を調節すること、並びにこれらの選ばれた立体異性体が疾患、症状及び状態を治療及び/又は予防し得ることを以前に開示した。
例えば、本発明者らの一部は、デキストロメタドン(並びに関連する立体異性体及び誘導体)が、臨床的に重要なオピオイド受容体効果を有さない投薬量及び/又は濃度で、疼痛及び嗜癖の症状を治療するために使用され得ること(米国特許第6,008,258号を参照されたい)、並びに選ばれた単発の心理学的及び/又は精神科的症状を治療するために使用され得ること(米国特許第9,468,611号を参照されたい)を以前に開示した。
更に、本発明者らはまた、現在オピオイドクラスに含まれる分子、分子の立体異性体、及び立体異性体の誘導体のプラットフォーム、並びに潜在的に臨床学的に使用され得るメタドンファミリーの化合物のNMDARモジュレータを選択するためにad hocで開発された新規NMDAR in silicoモデルを開示した。
メタドンファミリーの化合物でのさらなる研究において、本発明者らの一部はまた、デキストロメタドンが大うつ病性障害(MDD)に対して迅速、安定、持続的、及び統計的に有意な効能を有することを開示した。MDD及び治療抵抗性うつ病(TRD)は、炎症状態、心血管疾患、並びに脳内においてニューロンの損失及び神経回路の改変に関連していることが判明しているため、この効能の結果は有用である。本発明者らの一部により行われた二重盲検プラセボ対照前向き無作為化臨床試験では、デキストロメタドンが、プラセボに無作為化された患者の5%と比較して、治療の最初の1週間以内に患者の30%超において疾患の寛解(MADRS<10)を誘引し得ることが示された。特に、治療の中止後少なくとも7日間は寛解が持続し、これは、対症療法的治療ではなく、疾患修飾性作用機序(神経可塑性の調節)を暗に意味している。疾患修飾性作用機序とは対照的に、慢性状態に対する純粋に対症療法的な治療の効果は、治療を中止すると減少、終了、又はさらにはリバウンド(治療前のベースラインと比較して悪化)し得る。その代わり、疾患修飾治療により決定付けられる症状の改善を含む臨床的改善は、治療サイクルの完了及び薬物の中止後(例えば、がん、多発性硬化症又は関節リウマチに対する免疫療法)に持続する傾向がある。また、対症療法的処置は、受容体結合及び持続的薬物血漿レベルに依存する傾向があり、一方選ばれた疾患修飾治療の効果は、血漿レベルが無視できるレベルまで降下した後でも持続し得る。
更に、本発明者らの一部は、デキストロメタドンが、大うつ病性障害(MDD)及び治療抵抗性うつ病(TRD)を含む神経精神疾患及び状態において、並びにアルツハイマー病を含む認知症等の神経変性疾患において、並びにパーキンソン病において、並びに自閉症スペクトラム障害等の神経発達疾患において、並びに統合失調症等の他の神経精神病状態において異常なin vitro炎症バイオマーカーを潜在的に調節することができることを示した。
上述の研究は、疼痛の改善、精神科的症状の治療、並びに疾患及び障害の修飾のためのデキストロメタドン(並びにメタドンファミリーの化合物の他の誘導体及びメンバー)の様々な使用を実証したが、さらなるそのような化合物が有用となるであろう。しかしながら、ある特定の他の化合物は、数え切れないほどの理由から有用であるとはみなされていない。例えば、モルフィン、その異性体、及びその誘導体は、臨床的使用における天然に存在するアルカロイド、レボ-モルフィンがNMDAR活性を有さないことが判明しており(例えば、Gorman AL、Elliott KJ、Inturrisi CE. The d- and l-isomers of methadone bind to the non-competitive site on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in rat forebrain and spinal cord. Neurosci Lett. 1997 Feb 14;223(1):5～8. doi: 10.1016/s0304-3940(97)13391-2. PMID: 9058409を参照されたい)、したがってその異性体誘導体もまた、立体選択性又はその欠落に関連する理由から、当業者によってNMDAR調節効果を有さないと推定されたため、当業者により考慮されていない。これは、全ての他の試験されたオピオイドで見られたNMDAR調節の立体選択性の欠落によるものである。立体選択性は、以前はモルフィン立体異性体のNMDAR調節活性を有意に変化させるとは推定されておらず、したがってこれらの立体異性体はNMDARでは不活性であり、そのためNMDARブロッカーにより改善され得る疾患には効果がないと考えられていた。更に、モルフィンの構造群(構造群I)は既知のNMDAR作用を有する薬物の構造群(Codd EE、Shank RP、Schupsky JJ、Raffa RB. Serotonin and norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics: structural determinants and role in antinociception. J Pharmacol Exp Ther. 1995 Sep;274(3):1263～70. PMID: 7562497による構造群II及びIII)とは異なる。更に、Coddらの構造群II及びIIIの薬物は、モノアミン経路において追加的な作用を有する(Coddら、1995;Rickli A、Liakoni E、Hoener MC、Liechti ME. Opioid-induced inhibition of the human 5-HT and noradrenaline transporters in vitro: link to clinical reports of serotonin syndrome. Br J Pharmacol. 2018;175(3):532～543)が、Codd構造群Iの薬物はこれらの効果を有さない。これらの観察はまた、その立体異性体を含む構造群Iの薬物の神経可塑性に対する他の潜在的治療効果を含むNMDAR効果の欠落を示していた。
米国特許第6,008,258号 米国特許第9,468,611号 国際特許出願PCT/US2019/055590 国際特許出願PCT/US2018/016159 米国特許出願公開第2008/0200370
Gorman AL、Elliott KJ、Inturrisi CE. The d- and l-isomers of methadone bind to the non-competitive site on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in rat forebrain and spinal cord. Neurosci Lett. 1997 Feb 14;223(1):5～8. doi: 10.1016/s0304-3940(97)13391-2. PMID: 9058409 Codd EE、Shank RP、Schupsky JJ、Raffa RB. Serotonin and norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics: structural determinants and role in antinociception. J Pharmacol Exp Ther. 1995 Sep;274(3):1263～70. PMID: 7562497 Rickli A、Liakoni E、Hoener MC、Liechti ME. Opioid-induced inhibition of the human 5-HT and noradrenaline transporters in vitro: link to clinical reports of serotonin syndrome. Br J Pharmacol. 2018;175(3):532～543 Duら、2016(Du J、Li XH、Li YJ. Glutamate in peripheral organs: Biology and pharmacology、Eur J Pharmacol.、2016;784: 42～48) Stringer M、Makina MK、Milesa J、Morleya LS、d-Morphine, but not l-morphine, has low micromolar affinity for the non-competitive N-methyl-d-aspartate site in rat forebrain: Possible clinical implications for the management of neuropathic pain、Neuroscience Letters 295 (2000) 21～24 Wu H、Schwasinger ET、Terashvili M、Tseng LF、dextro-Morphine attenuates the morphine-produced conditioned place preference via the sigma1 receptor activation in the rat、European Journal of Pharmacology 562 (2007) 221～226 Narita M、Hashimoto K、Amano Tら、Post-synaptic action of morphine on glutamatergic neuronal transmission related to the descending antinociceptive pathway in the rat thalamus、J Neurochem. 2008; 104(2): 469～478. doi:10.1111/j.1471-4159.2007.05059.x Rodriguez-Munoz M、Sanchez-Blazquez P、Vicente-Sanchez A、Berrocoso E、Garzon J. The mu-opioid receptor and the NMDA receptor associate in PAG neurons: implications in pain control、Neuropsychopharmacology. 2012;37(2):338～349. doi:10.1038/npp.2011.155 Hackos DH、Hanson JE、Diverse models of NMDA receptor positive allosteric modulation: Mechanisms and consequences、Neuropharmacology、2017、112(Pt A)、34～35 De Martin S、Vitolo O、Bernstein G、Alimonti A、Traversa S、Inturrisi CE、Manfredi PL、The NMDAR Antagonist Dextromethadone Increases Plasma BDNF Levels in Healthy Volunteers Undergoing a 14-Day In-Patient Phase 1 Study、ACNP 57th Annual Meeting: Poster Session II. Neuropsychopharmacol. 43、228～382 2018 Manfredi PL、Breuer B、Wallenstein S、Stegmann M、Bottomley G及びLibow L. Opioid Treatment for Agitation in Patients with Advanced Dementia. Int J Ger Psy 2003; 18:694～699 Iijima I、Minamikawa J、Jacobson AE、Brossi A、Rice KC、Studies in the (+)-morphinan series. 5. Synthesis and biological properties of (+)-naloxone, J Med Chem. 1978 Apr;21(4):398～400 Kalev-Zylinska ML、Green TN、Morel-Kopp MCら、N-methyl-D-aspartate receptors amplify activation and aggregation of human platelets. Thromb Res. 2014;133(5):837～847. doi:10.1016/j.thromres.2014.02.011 Lee CH、Lu W、Michel JC、Goehring A、Du J、Song X、Gouaux E. NMDA receptor structures reveal subunit arrangement and pore architecture. Nature. 2014 Jul 10;511(7508):191～7. doi: 10.1038/nature13548. Epub 2014 Jun 22. PMID: 25008524; PMCID: PMC4263351 Zanos P、Moaddel R、Morris PJ、Riggs LM、Highland JN、Georgiou P、Pereira EFR、Albuquerque EX、Thomas CJ、Zarate CA Jr、Gould TD、Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms, Pharmacol Rev. 2018 Jul;70(3):621～660 Huei-Sheng Vincent Chen及びStuart A. Lipton. The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists. Journal of Neurochemistry、2006、97、1611～1626 Kuner T、Schoepfer R. Multiple structural elements determine subunit specificity of Mg2+ block in NMDA receptor channels. J Neurosci. 1996;16(11):3549～3558 Kotermanski SE、Johnson JW. Mg2+ imparts NMDA receptor subtype selectivity to the Alzheimer's drug memantine、J Neurosci. 2009;29(9):2774～2779 Hansen KB、Yi F、Perszyk REら、Structure, function, and allosteric modulation of NMDA receptors. J Gen Physiol. 2018;150(8):1081～1105. doi:10.1085/jgp.201812032 Lomize MA、Pogozheva ID、Joo H、Mosberg HI、Lomize AL. OPM database and PPM web server: resources for positioning of proteins in membranes. Nucleic Acids Res. 2012 Jan;40(Database issue):D370-6. doi: 10.1093/nar/gkr703. Epub 2011 Sep 2. PMID: 21890895; PMCID: PMC3245162 Limapichat W、Yu WY、Branigan E、Lester HA、Dougherty DA. Key binding interactions for memantine in the NMDA receptor. ACS Chem Neurosci. 2013 Feb 20;4(2):255～60. doi: 10.1021/cn300180a. Epub 2012 Dec 7. PMID: 23421676; PMCID: PMC3751542 De Martin S、Vitolo OV、Bernstein G、Alimonti A、Traversa S、Inturrisi CE、Manfredi OL、The NMDAR Antagonist Dextromethadone Increases Plasma BDNF levels in Healthy Volunteers Undergoing a 14-day In-Patient Phase 1 Study. ACNP annual meeting、December 9～13、2018; Hollywood、Florida
本発明のある特定の例示的態様を以下に記載する。これらの態様は単に本発明がとり得るある特定の形態の概要を読者に提供するために提示されること、及びこれらの態様は本発明の範囲を制限することを意図しないことを理解されたい。実際に、本発明は、以下に明示的に記載されていなくてもよい様々な態様を包含し得る。
本発明の態様は、NMDARアンタゴニスト及びニューロプラストゲン(neuroplastogen)としてのモルフィナン異性体(及びその構造的誘導体)を含むモルフィナンファミリーの化合物(及びそれを含む組成物)を提供することにより、上述の様々な欠点を克服する。NMDAR機能不全に関与し得る、又はNMDAR調節から利益を得ることができる症状、疾患、障害及び状態の治療又は予防のための方法もまた開示される。
上述のように、本発明者らは、潜在的に臨床学的に使用され得るメタドンファミリーの化合物のNMDARモジュレータを選択するために新規NMDAR in silicoモデルを開発した。しかしながら、本発明者らはここで、NMDAR異常調節により引き起こされる、又は維持される疾患及び障害における予防及び治療可能性を有するさらなる分子を特定するために、このin silicoモデルを更新した。
特に、本発明者らはここで、予想外にもレボモルフィンがNMDAR予測活性を有することを突き止めたが、これは試験された何百種類もの化合物の中でもデキストロメタドンの予測活性に最も近く、これらのスコアは、デキストロメタドンで6.246、レボモルフィンで6,136であった(デキストロメタドンは、上記のように、本発明者らによって発見された極めて有望なNMDARモジュレータであり、これは現在、神経精神及び神経変性疾患の高度臨床開発段階にある)。レボモルフィンはモルフィナンファミリーの化合物であり、デキストロメタドンはメタドンファミリーの化合物である。これらの2つの化合物ファミリー(モルフィナン及びメタドン)の間の構造の違いは非常に顕著であり、当業者はモルフィナン化合物をそのようなNMDAR活性を有するものと考えないであろう。上述のように、モルフィン、その異性体、及びその誘導体は、臨床的使用における天然に存在するアルカロイド、レボ-モルフィンがNMDAR活性を有さないことが判明しており(例えば、Gormanら、1997を参照されたい)、したがってその異性体誘導体もまた、立体選択性又はその欠落に関連する理由から、当業者によってNMDAR調節効果を有さないと推測され、NMDARでは不活性であり、そのためNMDARブロッカーにより改善され得る疾患には効果がないと考えられたため、当業者により考慮されていない。
レボモルフィンに関する本発明者らの発見は、予想外にも、Codd構造クラスIにおけるモルフィナン薬物の潜在的なNMDAR調節活性(並びにデキストロメタドンに関して本発明者らにより以前に開示されたものと類似した潜在的治療及び/又は予防効果)を示している。これは、本発明者らによる以前の発見とは対照的であり、特にGormanら、1997とは対照的である。この論文では、モルフィンのKiは>100であり、一方デキストロメタドンのKiは7.4であった。
したがって、本発明の一態様は、式Iに従うデキストロ-モルフィン及びデキストロ-コデインに類似した構造を有する化合物
Figure 2023518875000001
(式中、R1は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
R2～R12は、出現毎に独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ若しくは複数の位置で任意選択で置換されてもよく;又は、R2～R12は、出現毎に独立して、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され;
R13は、水素、重水素、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレート、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
nは、0～4の間に含まれる)に関する。
本発明の別の態様は、式IIに従うデキストロ-ヒドロモルホン、デキストロ-ヒドロコドン、デキストロ-オキシモルホン及びデキストロ-オキシコドンに類似した構造を有する化合物
Figure 2023518875000002
(式中、R1は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
R2～R12は、出現毎に独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ若しくは複数の位置で任意選択で置換されてもよく;又は、R2～R12は、出現毎に独立して、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され;
R13は、水素、重水素、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレート、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
nは、0～4の間に含まれる)に関する。
本発明の別の態様は、式IIIに従うデキストロ-オリパビン及びデキストロ-テバインに類似した構造を有する化合物
Figure 2023518875000003
(式中、R1は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
R2～R10は、出現毎に独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ若しくは複数の位置で任意選択で置換されてもよく;又は、R2～R10は、出現毎に独立して、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され;
R11は、水素、重水素、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレート、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
nは、0～4の間に含まれる)に関する。
また、本発明の別の態様は、式IVに従うデキストロ-エトルフィン及びデキストロ-ブプレノルフィンに類似した構造を有する化合物
Figure 2023518875000004
(式中、R1は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
R2～R13は、出現毎に独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ若しくは複数の位置で任意選択で置換されてもよく;又は、R2～R13は、出現毎に独立して、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され;
R14は、水素、重水素、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレート、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
nは、0～4の間に含まれ;
モルフィン骨格の9位と6位との間の架橋結合は、単結合又は二重結合である)に関する。
本発明の別の態様は、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、疼痛及び嗜癖の適応症を除くNMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、デキストロモルフィンである化合物を投与する工程を含む方法に関する。本発明の別の態様は、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、デキストロコデイン、デキストロヒドロモルホン、デキストロヒドロコドン、デキストロオキシモルホン、デキストロオキシコドン、デキストロオリパビン、デキストロテバイン、デキストロエトルフィン、及びデキストロブプレノルフィンから選択される化合物を投与する工程を含む方法に関する。
本発明の別の態様は、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、式Iの化合物を投与する工程を含み、化合物は、デキストロモルフィン誘導体、デキストロコデイン誘導体、デキストロモルフィン誘導体の立体異性体、又はデキストロコデイン誘導体の立体異性体である、方法に関する。
本発明の別の態様は、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、式IIの化合物を投与する工程を含み、化合物は、デキストロヒドロモルホン誘導体、デキストロヒドロコドン誘導体、デキストロオキシモルホン誘導体、デキストロオキシコドン誘導体、デキストロヒドロモルホン誘導体の立体異性体、デキストロヒドロコドン誘導体の立体異性体、デキストロオキシモルホン誘導体の立体異性体、又はデキストロオキシコドン誘導体の立体異性体である、方法に関する。
本発明の別の態様は、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、式IIIの化合物を投与する工程を含み、化合物は、デキストロオリパビン誘導体、デキストロテバイン誘導体、デキストロオリパビン誘導体の立体異性体、又はデキストロテバイン誘導体の立体異性体である、方法に関する。
本発明の別の態様は、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、疼痛及び嗜癖の適応症を除くNMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、式IVの化合物を投与する工程を含み、化合物は、デキストロエトルフィン誘導体、デキストロブプレノルフィン誘導体、デキストロエトルフィン誘導体の立体異性体、又はデキストロブプレノルフィン誘導体の立体異性体である、方法に関する。
本出願のこれらの、及び他の利点は、以下の詳細な説明を参照すれば当業者に明らかであろう。
本発明の1つ又は複数の特定の実施形態を以下で説明する。これらの実施形態を簡潔に説明することを目的として、実際の実装の全ての特徴が本明細書において説明されない可能性がある。いずれのそのような実際の実装の開発においても、あらゆる工学又は設計プロジェクトの場合と同様に、システム関連及びビジネス関連の制約への適合性等、実装ごとに異なり得る開発者の特定の目標を達成するために数々の実装特定の決定がなされなければならないことが理解されるべきである。更に、そのような開発努力は、複雑で時間を要する可能性があるが、それでも本開示の利益を得る当業者にとって日常的な設計、製造、及び作製の作業であることが理解されるべきである。
定義
本開示の目的において、本発明者らは、「疾患」を、人間及び動物における前臨床段階から進行した段階までの様々な段階の疾患、障害、症候群及び症状として定義する(疾患の前駆症状及び他の兆候を含む疾患の症状及び兆しを含む)。
本開示の目的において、本発明者らは、「症状」を、上で定義された疾患の兆候として定義する。
本開示の目的において、本発明者らは、「治療」を、状態、症状、障害、症候群及び疾患の一次及び二次予防を含む治療及び/又は予防、並びに改善として定義する。
本開示の目的において、本発明者らは、「状態」を、個体の潜在力及び目標と比較した認知、運動及び社会的能力における機能低下、並びに個体の潜在力及び目標と比較した特殊感覚における機能低下として定義する。
本開示の目的において、本発明者らは、「機能」を、視覚の向上を含む特殊感覚(視覚、嗅覚、味覚、聴覚及び平衡感覚)の機能として定義する。
本開示の目的において、本発明者らは、「加齢」を、身体的、心理学的及び社会的能力の損失又は低下をもたらす生物の経時的な変化の蓄積として定義する。本発明者らは、この定義に、環境要因を含む物理的及び化学的要因、毒素及び薬物、食品、並びに栄養及びビタミンの不足並びに薬物治療に起因する加速された加齢及び疾患を含める。
本開示の目的において、本発明者らは、「神経可塑性」を、胚発生の後期における以下を含む、胚形成期から始まる生存期間中の任意の時点で生じる神経系の構造的及び機能的変化として定義する:神経分化、神経新生;ニューロン移動;ニューロン(体性又は神経突起)、星状細胞、乏突起膠細胞、小グリア細胞、その機能、構造、サイズ、形状及び長さを含む細胞の調節;シナプス形成、シナプス強化、シナプス弱体化、スパイン形成、シナプススパインの追加及び/又は喪失、「プルーニング」、シナプススパイン量の変化、特定のシナプスタンパク質及び経路の変化を含むシナプス密度の変化を含むシナプス可塑性(PD95、PD93、シナプシン、GLUR1を含み、AMPAR及びNMDARのタンパク質サブユニットを含むシナプス密度タンパク質及び受容体サブユニットのmRNA符号化の変化を含み、mTOR経路及びTrkB経路の調節並びに特にBDNFを含む神経栄養因子経路の変化を含む)。記憶形成(シナプス強化)及び記憶消去(シナプス弱体化)もまた、神経可塑性の構造的及び機能的表現である。
本開示の目的において、本発明者らは、「ニューロプラストゲン薬物」又は「ニューロプラストゲン」を、上で定義された神経可塑性の調節の潜在力を有する薬物として定義する。ニューロプラストゲン薬物が、治療用量で疾患、障害、症状、症候群及び状態の予防及び/又は治療及び/又は診断に潜在的に有用となるためには、薬物は、安全で十分な耐容性を有するべきであり、オピオイド受容体アゴニストの認知におけるマイナス副作用がないこと、NMDAR若しくは5-HT受容体経路の調節により誘引される認知におけるマイナス副作用がないこと、並びに/又は、「解離性」症状がないことを含む麻酔及び/若しくは幻覚/精神異常副作用がないことを含む、臨床的に重要な副作用なしに神経可塑性に対する調節作用が生じるべきである。
本開示の目的において、本発明者らは、「ニューロプラストゲン用量」、特に「NMDARアンタゴニスト及び/又はオピオイド受容体モジュレータ若しくはHT受容体モジュレータとして分類される薬物のニューロプラストゲン用量」を、臨床的に重要なオピオイド若しくは幻覚/精神異常効果を引き起こさず、並びに/又は十分な耐容性を有し安全である投薬量、用量、薬量学並びに/又は製剤で投与され得る神経可塑性に対する作用並びに/又はNMDAR及び/若しくは5-HT受容体での調節作用を有する物質(以前にオピオイド又はオピオイド立体異性体として分類された物質を含む)の投薬量、用量、薬量学又は修飾放出(modified release)製剤を含む製剤として定義する。ニューロプラストゲン薬物は、適応症に対して臨床的に重要なオピオイド副作用を引き起こさないことを含み、オピオイドに対する嗜癖の臨床的に重要な潜在力がないこと、及び臨床的に重要な呼吸抑制がないこと、並びに/又はプラス及びマイナスの精神異常症状(幻覚効果、幻覚の経験、精神異常効果、解離性効果)を含む意識、感情、及び認知における臨床的に重要なマイナスの変化がないことを含む、臨床的に重要な標的外効果を引き起こすことのない用量、薬量学及び/又は製剤で、NMDARサブユニット転写及び合成、並びにNMDARアセンブリ、並びにNMDAR Ca2+流入の下方制御及び結果的な下流遺伝子制御による発現を調節し得、これにはNMDARサブユニット並びに構造的シナプス及び神経突起タンパク質を含む他のシナプスタンパク質をコードする遺伝子の制御や、BDNFを含む栄養因子の遺伝子制御が含まれる。ニューロプラストゲン薬物の臨床的適応症が、ALS等の不良な予後を伴う重篤疾患である場合、ある程度のオピオイド副作用及びある程度の精神異常副作用は許容可能であり得る。本発明者らにより提案される疾患及び状態の治療に使用するためのニューロプラストゲン薬物の作用機序は、Duら、2016(Du J、Li XH、Li YJ. Glutamate in peripheral organs: Biology and pharmacology、Eur J Pharmacol.、2016;784: 42～48)により説明されているように、神経系の選ばれた細胞、細胞集団及び/若しくは細胞ネットワーク(これらの選ばれた細胞ではNMDARは亢進性で過剰なCa2+流入をもたらし得る)部分、又はさらには神経系外の組織、器官及び系(例えば、膵臓、肝臓、尿生殖路、骨、免疫系、心血管及び呼吸器系並びに血小板)の細胞部分における、優先的には亢進性NMDAR(選択的開チャネルブロック)サブタイプA～D、及び特にMg2+ブロックに対してより感受性の低い又は非感受性のサブユニットで形成されたチャネル、例えば特に2C-Dサブユニットを含有するそれらを含む緊張性(tonically)及び病理学的に亢進したNMDARを介した過剰Ca2+流入の示差的下方制御で構成される。過剰Ca2+流入のブロックは、CNS細胞の場合、生理学的神経可塑性に必須の機能(例えば、NMDARサブユニットを含むシナプスタンパク質の動員及び合成、並びにBDNFを含む神経栄養因子の合成)、又は過剰Ca2+流入により影響を受けた細胞(上で列挙されたCNS外の細胞を含む)に特異的な他の機能(代謝パラメータ並びに血糖及びインスリンを含む物質、代謝及び濾過活性、呼吸パラメータ、免疫機能、細胞収縮性及び膜電位、凝固の制御)を含む細胞機能を復旧する。
詳細な説明
本発明の態様は、NMDARアンタゴニスト及びニューロプラストゲンとしてのモルフィナン異性体(及びその構造的誘導体)を含むモルフィナンファミリーの化合物(及びそれを含む組成物)を提供することにより、上述の様々な欠点を克服する。NMDAR機能不全に関与し得る、又はNMDAR調節から利益を得ることができる症状、疾患、障害及び状態の治療又は予防のための方法もまた開示される。さらなる態様は、本発明者らによりad hocで開発されたin silico NMDARモデルにより示されるように、モルフィナン、モルフィナン異性体及びそれらの誘導体の効果を含む、他の選ばれたオピオイド立体異性体及びその誘導体の有効性及び潜在的疾患修飾効果を開示しており、多数の神経精神、代謝及び心血管障害に対するモルフィン及びデキストロメタドンの匹敵する活性を示している。
本発明者らのin silicoモデルにおけるモルフィン及びメタドン分子の予想外の匹敵するNMDAR予測効果に起因して(最初に国際特許出願PCT/US2019/055590において提示され、それ以降選ばれた分子のNMDARブロック潜在力のより良好な定義に関して更新されている)、またオピオイド及びオピオイド異性体のNMDAR効果に関する本発明者らの以前の研究に基づいて、また最近開示されたデキストロメタドンの効果に照らして、本発明者らはここで、モルフィン及びその立体異性体及びその誘導体、並びにデキストロモルフィン及びその誘導体、並びにデキストロヒドロモルホン及びデキストロ-ジアセチル-モルフィンが、NMDAR機能不全により誘発又は維持される症状、疾患及び状態の治療及び/又は予防に潜在的に臨床上有用であることを開示する。デキストロモルフィンについて、他のモルフィン立体異性体及びモルフィン誘導体を除き、本発明者らは、他の研究者によりデキストロモルフィンに関してすでに開示されている適応症(Stringer M、Makina MK、Milesa J、Morleya LS、d-Morphine, but not l-morphine, has low micromolar affinity for the non-competitive N-methyl-d-aspartate site in rat forebrain: Possible clinical implications for the management of neuropathic pain、Neuroscience Letters 295 (2000) 21～24;Wu H、Schwasinger ET、Terashvili M、Tseng LF、dextro-Morphine attenuates the morphine-produced conditioned place preference via the sigma1 receptor activation in the rat、European Journal of Pharmacology 562 (2007) 221～226)である疼痛の治療及び嗜癖の治療を、開示される適応症から除外する。他のモルフィン誘導体及びその立体異性体については除外される適応症はない。
したがって、本発明は、NMDARアンタゴニスト及びニューロプラストゲンとしてのモルフィナン異性体(及びその構造的誘導体)を含む化合物及び組成物を提供することにより、上述の様々な欠点を克服する。それに関して、本発明の態様は、NMDARアンタゴニスト及びニューロプラストゲンとしてのモルフィナン異性体(及びその構造的誘導体)を含むモルフィナンファミリーの化合物(及びそれを含む組成物)を提供することにより、上述の様々な欠点を克服する。NMDAR機能不全に関与し得る、又はNMDAR調節から利益を得ることができる症状、疾患、障害及び状態の治療又は予防のための方法もまた開示される。
上述のように、本発明者らは、潜在的に臨床学的に使用され得るメタドンファミリーの化合物のNMDARモジュレータを選択するために新規NMDAR in silicoモデルを開発した。また、本発明者らは、NMDAR異常調節により引き起こされる、又は維持される疾患及び障害における予防及び治療可能性を有するさらなる分子を特定するために、このin silicoモデルを更新した。
特に、このin silicoモデルを更新する上で、本発明者らは、予想外にもレボモルフィンがNMDAR予測活性を有することを突き止めたが、これは試験された何百種類もの化合物の中でもデキストロメタドンの予測活性に最も近く、これらのスコアは、デキストロメタドンで6.246、レボモルフィンで6,136であった(デキストロメタドンは、上記のように、本発明者らによって発見された極めて有望なNMDARモジュレータであり、これは現在、神経精神及び神経変性疾患の高度臨床開発段階にある)。レボモルフィンはモルフィナンファミリーの化合物であり、デキストロメタドンはメタドンファミリーの化合物である。これらの2つの化合物ファミリー(モルフィナン及びメタドン)の間の構造の違いは非常に顕著であり、当業者はモルフィナン化合物をそのようなNMDAR活性を有するものと考えないであろう。レボモルフィンに関する本発明者らの発見は、予想外にも、Codd構造クラスIにおけるモルフィナン薬物の潜在的なNMDAR調節活性(並びにデキストロメタドンに関して本発明者らにより以前に開示されたものと類似した潜在的治療及び/又は予防効果)を示している。これは、本発明者らによる以前の発見とは対照的であり、特にGormanら、1997とは対照的である。この論文では、モルフィンのKiは>100であり、一方デキストロメタドンのKiは7.4であった。
したがって、本発明の一態様は、式Iに従うデキストロ-モルフィン及びデキストロ-コデインに類似した構造を有する化合物
Figure 2023518875000005
(式中、R1は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
R2～R12は、出現毎に独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ若しくは複数の位置で任意選択で置換されてもよく;又は、R2～R12は、出現毎に独立して、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され;
R13は、水素、重水素、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレート、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
nは、0～4の間に含まれる)に関する。
本発明の別の態様は、式IIに従うデキストロ-ヒドロモルホン、デキストロ-ヒドロコドン、デキストロ-オキシモルホン及びデキストロ-オキシコドンに類似した構造を有する化合物
Figure 2023518875000006
(式中、R1は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
R2～R12は、出現毎に独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ若しくは複数の位置で任意選択で置換されてもよく;又は、R2～R12は、出現毎に独立して、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され;
R13は、水素、重水素、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレート、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
nは、0～4の間に含まれる)に関する。
本発明の別の態様は、式IIIに従うデキストロ-オリパビン及びデキストロ-テバインに類似した構造を有する化合物
Figure 2023518875000007
(式中、R1は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり;、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく
R2～R10は、出現毎に独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ若しくは複数の位置で任意選択で置換されてもよく;又は、R2～R10は、出現毎に独立して、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され;
R11は、水素、重水素、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレート、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
nは、0～4の間に含まれる)に関する。
また、本発明の別の態様は、式IVに従うデキストロ-エトルフィン及びデキストロ-ブプレノルフィンに類似した構造を有する化合物
Figure 2023518875000008
(式中、R1は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
R2～R13は、出現毎に独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ若しくは複数の位置で任意選択で置換されてもよく;又は、R2～R13は、出現毎に独立して、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され;
R14は、水素、重水素、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレート、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
nは、0～4の間に含まれ;
モルフィン骨格の9位と6位との間の架橋結合は、単結合又は二重結合である)に関する。
注目すべきは、本発明者らにより以前に研究され以前に開示されたオピオイドファミリーの分子及びそれらの立体異性体の全てのNMDAR作用(米国特許第6,008,258号;米国特許第9,468,611号;国際特許出願PCT/US2018/016159;国際特許出願PCT/US2019/055590)は、立体選択的であるとは考えられていなかったことである。例えば、以前に開示された分子、ラセミ化合物、デキストロ及びレボ異性体に関しては、全て同様のNMDAR作用を共通して有するようであった。その代わり、オピオイド作動性作用は立体選択的であり、NMDARアンタゴニストとしてのこれらの分子の潜在的な治療的使用のためにより低いオピオイド作動性の異性体を選択することが可能となることが判明した。本発明者らの以前の開示では、より低いオピオイド作動性の立体異性体のオピオイド作動性作用は、存在する場合、意図される一次作用であるNMDARの調節の追加的効果(標的外の効果、副作用)であるとみなされた。
本発明者らの以前の開示では、いくつかのオピオイド及びオピオイド誘導体が、多数の疾患、症状及び状態の治療及び/又は予防のための潜在的NMDARモジュレータとして開示された。しかしながら、臨床的使用における天然に存在するアルカロイド、レボ-モルフィンがNMDAR活性を有さないことが判明しており(例えば、Gormanら、1997を参照されたい)、したがってその異性体誘導体もまた、立体選択性又はその欠落に関連する理由から(上で詳述した通り)、当業者によってNMDAR調節効果を有さないと推定されたため、本発明者らは、モルフィン、その異性体及びその誘導体を開示していなかった(また当業者もモルフィン、その異性体及びその誘導体を有用であると考えていなかった)。これは、全ての他の試験されたオピオイドで見られたこの効果(NMDAR調節)の立体選択性の欠落によるものである。立体選択性は、以前はモルフィン立体異性体のNMDAR調節活性を有意に変化させるとは推定されておらず、したがってこれらの立体異性体はNMDARでは不活性であり、NMDARブロッカーにより改善され得る疾患には効果がないと考えられていた。更に、モルフィンの構造群(構造群I)は、既知のNMDAR作用を有する薬物の構造群(Coddら、1995による構造群II及びIII)とは異なっていた。更に、Coddらの構造群II及びIIIの薬物は、モノアミン経路において追加的な作用を有し(Coddら、1995;Rickliら、2018)、一方Coddの構造群Iの薬物は、これらの効果を有さない。これらの観察はまた、その立体異性体を含む構造群Iの薬物の神経可塑性に対する他の潜在的治療効果を含むNMDAR効果の欠落を示していた。
ここで、本発明者らにより展開され、また本明細書に開示されるような追加的及び予想外の証拠に基づいて、本発明者らは、デキストロモルフィンが、異なる構造群(群I)に属するにもかかわらず、オピオイド立体異性体の中でも(既知のNMDARアンタゴニスト作用を有する他のオピオイド立体異性体と比較して)、立体選択的NMDARアンタゴニスト作用を有するため(本発明者らの新規及び予想外の発見)独特の分子であることを開示する。更に、デキストロモルフィンはモノアミン作用を有さず、これはNMDARアンタゴニスト作用を有するオピオイド立体異性体のうちの別の差別的な独特の特徴である(NMDARブロック作用を有するオピオイド及びその立体異性体がまた輸送体(Coddら、1995)又は受容体(Rickliら、2018)でモノアミン作用を有する限り)(別の新規及び予想外の発見)。モルフィナンのこれらの独特の特徴:(1)NMDAR立体選択性、(2)異なる構造群、(3)5-HT経路作用の欠落、並びに(4)ある特定の異性体のオピオイド受容体に対する著しく低い親和性及び/又は無視できる親和性は、オピオイド受容体における活性なしでの、又は5-HT経路における活性なしでのNMDARアンタゴニスト作用から利益を得る、選ばれた症状、疾患及び状態の治療及び/若しくは予防、又は選ばれた患者の治療に有利である。
疼痛の治療のために臨床的に広く使用されている天然に存在するモルフィンアルカロイドは、アヘンケシ(ケシ(Papaver somniferum))の汁から単離され、立体化学的に左旋性形態であるレボ異性体:(-)-モルフィン、レボ-モルフィンとして同定される。レボ-モルフィンは、NE又は5-HT再取込み阻害剤としての作用を有さず(Coddら、1995)、セロトニン受容体での作用を有さず(Rickliら、2018)、またNMDARでの作用を有さない(Gormanら、1997)強力なミューオピオイドアゴニストとして認識されている。デキストロモルフィンは、オピオイドアゴニスト作用及びNE又は5-HT再取込み阻害剤としての作用を有さない(Coddら、1995)が、NMDARで作用することが判明している(Stringerら、2000)。ここで、本発明者らのNMDARのin silicoモデルによれば、デキストロモルフィンがデキストロメタドンにより発揮されるものに非常に近いNMDARでの作用を有することが、本発明者らにより示された。最近では、デキストロメタドンは、臨床的に有効なNMDARモジュレータ及びMDD罹患患者に対する疾患修飾治療であることが、本発明者らにより発見された。
オピオイド受容体及びNMDARは、脳の同じ領域に共存し(Narita M、Hashimoto K、Amano Tら、Post-synaptic action of morphine on glutamatergic neuronal transmission related to the descending antinociceptive pathway in the rat thalamus、J Neurochem. 2008; 104(2): 469～478. doi:10.1111/j.1471-4159.2007.05059.x)、ニューロンのシナプス後構造に関連している(Rodriguez-Munoz M、Sanchez-Blazquez P、Vicente-Sanchez A、Berrocoso E、Garzon J. The mu-opioid receptor and the NMDA receptor associate in PAG neurons: implications in pain control、Neuropsychopharmacology. 2012;37(2):338～349. doi:10.1038/npp.2011.155)。レボモルフィンを含むオピオイドアゴニストは、ミューオピオイド受容体に結合するとCa2+流を増加させる(Ca2+流に対するこの効果は、ミューアンタゴニストによりブロックされる)(Naritaら、2008)。ミューアンタゴニストが存在する場合、モルフィンは負のアロステリックモジュレータとなる(開チャネルブロッカーの作用と同様にCa2+は減少する)(Naritaら)。正のアロステリックモジュレータ(PAM)は、(a)グルタメートに対する最大応答の増加、及び/又は(b)グルタメートのED50の左へのシフトという2つの主要なメカニズムを介して作用する(Hackos DH、Hanson JE、Diverse models of NMDA receptor positive allosteric modulation: Mechanisms and consequences、Neuropharmacology、2017、112(Pt A)、34～35)。毒性PAMは、外因性物質又は内因性物質、例えば炎症性モジュレ
ータ又はその中間体であってもよい。Naritaら、2008及びHackosら、2016に基づき、レボモルフィンはaPAMである。また、グルタメートの濃度差を用いた試験では、レボモルフィンのbPAMメカニズムを明らかにすることができた。国際特許出願PCT/US2018/016159において本発明者らの幾人かにより開示されているように、ミューオピオイド受容体でのアゴニスト作用を有する薬物とミューオピオイドアンタゴニストとのカップリングは、このようにCa2+流に対する薬物の効果をエンハンサー(aPAM及び/又はbPAM)からブロッカー(NAM)に変化させ得る。しかしながら、オピオイド受容体と構造的に関連したNMDARの選ばれた標的化が極めて重要となり得る疾患(例えばMDD及び関連障害)については、二重作用性薬物(すなわちMOR-アゴニスト/NMDAR-アンタゴニスト)がより良好に機能し得る。更に、疼痛の治療の場合、オピオイドアゴニストによるNMDAR活性化を無効化するために、アゴニスト(例えばレボモルフィン)とNMDARアンタゴニスト(例えばデキストロモルフィン)との組合せが、いずれかの異性体単独よりも効果的となり得る。疼痛の治療のためにアゴニスト(例えばレボモルフィン)とNMDARアンタゴニスト(例えばデキストロモルフィン)との組合せを考慮した場合、ラセモルフィン(racemorphine)がより効果的な薬物となり得る(より低い耐性、より低い嗜癖潜在性:耐性及び嗜癖は共に、オピオイド受容体によるニューロンでのNMDAR亢進によって引き起こされる)。ラセモルフィンは、合成デキストロモルフィンを天然レボモルフィンに添加することにより生成される。この製剤は、最善の薬理学的一致を達成するために鏡像体過剰率を変更することにより生成される。
いかなる理論にも束縛されないが、本発明者らは、MDD及び関連障害に効果的な低親和性NMDARアンタゴニストの効能が、NMDARアンタゴニストがオピオイド受容体に対する親和性も有する場合に向上され得、オピオイド受容体に対するこの親和性は、オピオイド受容体に関連する亢進性NMDARの選択的標的化を可能にする(エンドルフィン経路)という仮説を立てている。これは、オピオイド受容体に対する親和性を有さない効果的なNMDARブロッカーであるメマンチンがMDDには機能しない理由、及び、ナロキソンがケタミンの同じ部位における結合に干渉するオピオイド受容体への結合によってケタミンの抗うつ効果を無効にし、したがってそのNMDARでの作用に干渉する理由を説明している。
したがって、MDDは、オピオイド受容体に構造的に関連するNMDARが病理学的に過剰に刺激され、それらの関連したNMDARが亢進性であるためエンドルフィンが効果的にオピオイド受容体に結合できない、エンドルフィン経路の疾患であり得る。オピオイド受容体に構造的に関連したNMDARに選択的であるNMDARブロッカーは、エンドルフィンがオピオイド受容体に結合するのを可能にし、生理学的な気分の制御を再開させることができる。
予想外にも、本発明者らのNMDARの新規なin silicoモデルは、モルフィンがデキストロメタドンに匹敵するNMDAR予測活性を発揮することを明らかにした。本発明者らのin silico研究に照らして、本発明者らは、Stringer M、Makina MK、Milesa J、Morleya LS、d-Morphine, but not l-morphine, has low micromolar affinity for the non-competitive N-methyl-d-aspartate site in rat forebrain: Possible clinical implications for the management of neuropathic pain、Neuroscience Letters 295 (2000) pp. 21～24により行われた試験を再検討したが、これはレボモルフィンではなく(レボモルフィンのNMDARアンタゴニスト活性の欠落はまたGormanら、1997により示されている)、NE及び5-HTに対する作用のない(Coddら、1995により示されているように)デキストロモルフィンのNMDAR調節作用を裏付けている。オピオイド、それらの異性体及びNMMDAR、並びにそれらのBDNF及びm-ToRに対する効果に関する本発明者らの研究(De Martin S、Vitolo O、Bernstein G、Alimonti A、Traversa S、Inturrisi CE、Manfredi PL、The NMDAR Antagonist Dextromethadone Increases Plasma BDNF Levels in Healthy Volunteers Undergoing a 14-Day In-Patient Phase 1 Study、ACNP 57th Annual Meeting: Poster Session II. Neuropsychopharmacol. 43、228～382 2018)、並びにデキストロメタドンによるNMDAR1のmRNAの誘導及び選ばれたNMDARサブユニットタンパク質の誘導を示す新たな研究(国際特許出願PCT/US2019/055590)に照らして、またMDDの治療の
ためのデキストロメタドンを用いた本発明者らの最近の概念実証フェーズ2研究結果(これは予想外にも安定した迅速な持続的疾患修飾効果を示唆した)に照らして、本発明者らはここで、デキストロメタドン及び他のオピオイド異性体及び他の構造的に修飾されたオピオイドに関する本発明者らの以前の出願において開示された疾患、症状及び状態を含む、NMDAR亢進により誘発又は維持される疾患、症状及び状態の予防及び/又は治療のためのデキストロモルフィン及び選ばれたモルフィナンの潜在的使用を開示する(Stringerら、2000によりすでに開示されている疼痛の治療を除いて、またWuら、2007及び米国特許出願公開第2008/0200370においてTsengによりすでに開示されている嗜癖の治療を除いて)。
更に、デキストロモルフィンのNMDAR作用は、NE及び5-HTの再取込みに対する阻害作用を伴わず(Coddら、1995)、またセロトニン作動性作用又はDATでの作用を伴わない(Rickliら、2018)。このモノアミン経路における作用の欠落は、選ばれた症状、疾患及び状態の治療、又は選ばれた患者、例えばセロトニン経路の調節又は活性化が禁忌である患者の治療において、NMDAR活性並びに阻害性NET及びSERT作用並びに/又は追加的なセロトニン作動性活性を有する、デキストロメタドンを含む他のオピオイド及びオピオイド立体異性体に勝る利点を提供し得る。
更に、本明細書に開示されるモルフィナン分子は、NMDAR調節作用がモノアミン作動性経路、例えばNE及び5-HT及びDA経路での作用なしで望まれる適応症に、例えば、アドレナリン作動性、セロトニン作動性及びドーパミン作動性系に対して作用する薬物をすでに摂取している患者、並びに追加的なモノアミン調節効果が必要ない又は禁忌である患者におけるMDDの治療での使用に、潜在的に効果的である[MAOI、SSRI、SNRI、又はモノアミン経路に対する作用を有する、例えば他の治療に対して部分的に難治性(例えばTRD)の患者の補助的治療として使用される場合の非定型抗うつ剤、抗精神病剤を含む他の抗うつ剤若しくは抗精神病剤を摂取している一部の患者の場合のように、或いは、障害の発病がモノアミン経路の調節と無関係である、又はそれに応答しないMDDに罹患した選ばれた患者の場合のように、或いは、モノアミン系への干渉が禁忌となり得る他の臨床的適応症、例えば、認知症及び興奮状態の患者、ADHDの患者、レット症候群の患者、自殺念慮を有する患者、高血圧及び/若しくはCADの患者、心不整脈の患者、又は遺伝子学的若しくは薬理学的に心不整脈を生じやすい患者(例えばQT延長症候群等)並びにセロトニン作動性症候群のリスクを有する患者の場合のように]。
更に、そのNMDAR調節作用及びモノアミン作動性作用の欠落と組み合わせたデキストロモルフィンのシグマ1作用は、この受容体が関与し得る多数の神経精神障害及び症状、例えば神経発達疾患、例えば自閉症スペクトラム障害における興奮状態を含む、また、認知症、仮性球情動、選ばれたMDD患者、統合失調症等を含む神経変性疾患における興奮状態を含む興奮状態に特に効果的となり得る。本発明者らの1人は、認知症における興奮状態の治療のためのモルフィンの試験に成功した(Manfredi PL、Breuer B、Wallenstein S、Stegmann M、Bottomley G及びLibow L. Opioid Treatment for Agitation in Patients with Advanced Dementia. Int J Ger Psy 2003; 18:694～699)。その試験では、モルフィンによる治療は、いかなる興奮状態も認知症に罹患した対象における疼痛により引き起こされる(したがって、モルフィンによる疼痛の治療は、疼痛に対するモルフィンの鎮痛効果に起因して興奮状態の解消の効果を有する)という仮定の下に、疼痛の治療を目的とした。シグマ1受容体(Wu H、Schwasinger ET、Terashvili M、Tseng LF、dextro-Morphine attenuates the morphine-produced conditioned place preference via the sigma1 receptor activation in the rat、European Journal of Pharmacology 562 (2007) 221～226)及びNMDAR(Stringerら、2000)に関する研究、並びにデキストロメタドンに匹敵する効果を示す本発明者らのin silico NMDARモデルに照らして、またデキストロメタドンの新たに発見された疾患修飾効果(上述)に照らして、Manfrediら、2003により研究されたような興奮状態の認知症患者の治療の成功は、Manfrediら、2003により仮説が立てられたように鎮痛作用に伴うものではない可能性があり、シグマ受容体、NMDAR又は鎮痛には主として関与しない他の受容体での作用に伴い得、これは、NMDAR及び/又はシグマ受容体調節により潜在的に治療又は予防される疾患、症状及び/又は状態の予防及び/又は治療のためのシグマ1及びNMDARモジュレータとしての、デキストロモルフィン及びデキストロヒドロモルホンを含むその誘導体を含む選ばれたモルフィン異性体及びモルフィン誘導体に関する本出願を裏付けている。
ヒドロモルホンは、モルフィンの水素化ケトンである。モルフィン分子のヒドロモルホンへの化学修飾は、より高い脂質溶解性、並びに迅速及び完全な中枢神経系透過を潜在的に引き起こす血液脳関門(BBB)を通過するより高い能力をもたらし、モルフィンと比較して選ばれた脳領域における示差的透過を有する可能性のある、またデキストロヒドロモルホンの場合ではCNS細胞への潜在的な示差的透過、及びNMDARサブタイプを含むNMDARを含む受容体への潜在的な示差的結合を有する可能性があり、これには、超複合体の一部であり親水性化合物が到達するのがより困難となり得るNMDARでの示差的作用、並びに異なる脳領域及び回路に対する示差的作用が含まれる。したがって、そのより高い脂質溶解性及びより高いBBB透過に起因して、デキストロヒドロモルホンは、選ばれた患者又は症状及び/若しくは疾患及び/若しくは状態において、デキストロモルフィンと比較してより効果的なNMDARブロッカー及びシグマ1アゴニストとなり得る。
したがって、デキストロヒドロモルホン並びにデキストロ-ジアセチル-モルフィン及び他の開示されたモルフィン誘導体は、以前は潜在的治療薬剤として開示されていなかったことから、本発明者らはまた、デキストロモルフィンに関して列挙された例外なしに、国際特許出願PCT/US2019/055590及びPCT/US2018/016159に開示される疾患、障害、症状、状態及びその兆候(それらの出願に開示されている疾患、障害、症状、状態及びその兆候は、参照により全体が本明細書に組み込まれる)の全てに対する、デキストロヒドロモルホン並びにデキストロ-ジアセチル-モルフィン及び他のモルフィン誘導体を開示する。
そのような疾患、症状、及び状態の例は、アルツハイマー病;初老期認知症; 老年認知症;血管性認知症;レビー小体認知症;認知機能障害[加齢並びに慢性疾患及びその治療に関連した軽度認知機能障害(MCI)を含む]、パーキンソン病及びパーキンソン認知症を含むがこれに限定されないパーキンソン病関連障害;ベータアミロイドタンパク質の蓄積に関連する障害(脳血管アミロイド血管症、後部皮質萎縮を含むがこれらに限定されない);前頭側頭型認知症及びその変形型、前頭部変形型、原発性進行性失語症(意味性認知症及び進行性非流暢性失語症)、大脳皮質基底核変性症、核上性麻痺を含むがこれらに限定されないタウタンパク質及びその代謝産物の蓄積又は乱れに関連する障害;てんかん;NS外傷;NS感染;NS炎症[自己免疫障害からの炎症(例えばNMDAR脳炎)及び毒素(微生物毒素、重金属、殺虫剤等を含む)からの細胞病理学を含む];脳卒中;多発性硬化症;ハンチントン病;ミトコンドリア障害;脆弱X症候群;アンジェルマン症候群;遺伝性運動失調症;神経耳鼻科及び眼球運動障害;緑内障、糖尿病網膜症、及び加齢黄斑変性等の網膜の神経変性疾患;筋萎縮性側索硬化症;遅発性ジスキネジア;多動性障害;注意欠陥多動性障害(「ADHD」)及び注意欠陥障害;下肢静止不能症候群;トゥレット症候群;統合失調症;自閉症スペクトラム障害;結節性硬化症;レット症候群;プラダーウィリ症候群;脳性麻痺;摂食障害[神経性無食欲症(「AN」)、神経性過食症(「BN」)、及び過食性障害(「BED」)を含む]を含むがこれに限定されない報酬系の障害、抜毛癖;自傷性皮膚症;爪かみ;物質及びアルコール乱用及び依存症;片頭痛;線維筋痛;うつ病;PTSD;SADを含む不安障害;RLS;一時的認知機能障害;仮性球麻痺における情動不安定;治療耐性うつ病;レット症候群;大うつ病性障害;並びに任意の病因の末梢性ニューロパチーを含み得る。
上で概説された疾患並びにその症状及び兆候に加えて、本発明の態様はまた、代謝症候群及び血圧増加、高血糖、肝脂肪を含む過剰の体脂肪、異常なコレステロール及び/又はトリグリセリドレベル、2型糖尿病及び肥満を含む代謝-内分泌系疾患、並びに視神経疾患、網膜疾患、硝子体内疾患、角膜疾患、緑内障及びドライアイ症候群を含む眼の疾患の治療及び/又は予防に関連する。
これらの、及び他の疾患に関連する神経学的症状及び兆候のいくつかの例は、(1)遂行機能、注意、認知速度、記憶、言語機能(発話、理解、読取り及び記述)、空間的方位及び時間、実習、動作を実行する能力、顔若しくは物体を認識する能力、集中力、並びに覚醒を含む認知能力の低下、機能障害若しくは異常;(2)アカシジア、運動緩慢、けいれん、ミオクローヌス、ジスキネジア(ハンチントン病に関連するジスキネジア、レボドパ誘導性ジスキネジア及び神経弛緩薬誘導性ジスキネジアを含む)、ジストニア、振戦(本態性振戦を含む)、及び下肢静止不能症候群を含む異常な動き;(3)睡眠時随伴症、不眠症及び睡眠パターンの乱れ;(4)精神病;(5)譫妄;(6)興奮状態;(7)頭痛;(8)運動まひ;痙直;肉体的持久力機能障害;(9)感覚機能障害(視覚の機能障害及び喪失並びに視野欠損、嗅覚、味覚及び聴覚の機能障害及び喪失を含む)及び異常感覚;(10)自律神経障害;並びに/又は(11)運動失調、平衡又は協調の機能障害、耳鳴、並びに神経耳鼻科及び眼球運動機能障害を含む。
任意の神経学的症状又は兆候に加えて、個体における任意の認知機能不全が、神経発達又は神経変性疾患、例えばアルツハイマー病又はパーキンソン病及びパーキンソン認知症を含むがこれに限定されないパーキンソン病関連障害;ベータアミロイドタンパク質の蓄積に関連する障害(脳血管アミロイド血管症、後部皮質萎縮を含むがこれらに限定されない);前頭側頭型認知症及びその変形型、前頭部変形型、原発性進行性失語症(意味性認知症及び進行性非流暢性失語症)、大脳皮質基底核変性症、核上性麻痺を含むがこれらに限定されないタウタンパク質及びその代謝産物の蓄積若しくは乱れに関連する障害に伴い得るか;又は、認知力の低下が多因子によるものであり、例えばがん、腎不全、てんかん、HIV、治療薬及び娯楽薬の使用、並びに加齢/細胞老化において見出され得る別の疾患の治療に部分的に関連する疾患により引き起こされ得る。脳放射線治療及び電気ショック治療は、認知機能不全に潜在的に関連する治療の例である。
(-)-シノメニンのモルフィナン骨格の絶対配置は、天然(-)-モルフィンの鏡像異性体である。Iijimaら、1978(Iijima I、Minamikawa J、Jacobson AE、Brossi A、Rice KC、Studies in the (+)-morphinan series. 5. Synthesis and biological properties of (+)-naloxone, J Med Chem. 1978 Apr;21(4):398～400)により説明されているように、(-)-シノメニンの単純な合成操作により、デキストロモルフィン及び開示される同族体を得ることができる。
本発明者らは、ここで、より親水性の特性を有する誘導体(例えばデキストロモルフィン)が、代謝、呼吸、心血管、泌尿生殖器(不妊及び早期卵巣機能不全を含む)、骨、血液(リンパ球障害及び免疫障害及びDICを含む凝固障害を含む)、並びにがん及び線維筋痛を含む結合組織障害の治療のための、末梢組織及び細胞(Duら、2016;Kalev-Zylinska ML、Green TN、Morel-Kopp MCら、N-methyl-D-aspartate receptors amplify activation and aggregation of human platelets. Thromb Res. 2014;133(5):837～847. doi:10.1016/j.thromres.2014.02.011)(例えば、膵臓、肝臓、肺、骨、泌尿生殖器、心臓、血液及び結合組織、ランゲルハンス細胞、肝細胞、マクロファージ、骨芽細胞及び破骨細胞、泌尿生殖器細胞、並びにリンパ球及び血小板)におけるNMDAR機能不全に伴う疾患及び状態の治療により適応され得ることを開示する。親油性誘導体(例えばデキストロヒドロモルホン)は、モノアミン経路活性化なしでの神経精神疾患、特にシグマ1受容体作用及びNMDAR作用が望ましい疾患の治療、例えば、認知症に関連する興奮状態及び血液脳関門透過が効果に有利となり得る全ての神経精神適応症の治療を含むMDD及び認知症の治療により適応され得る。
本発明者らのNMDARのin silicoモデルは、オピオイドに構造的に関連した何百種類もの分子と比較して、モルフィンがデキストロメタドンに最も近い活性を有することを示しており、in silicoスコアは、デキストロメタドンで6.246、レボモルフィンで6,136であった(デキストロメタドンは、上記のように、本発明者らにより発見された極めて有望なNMDARモジュレータであり、これは現在、神経精神及び神経変性疾患の高度臨床開発段階にある)。本発明者らは、ここで、式I～IV(上記)の化合物をこの独特のin silicoモデルで試験したが、結果は以下のTable 1(表1)に示されており、これらの結果は、これらの化合物のポアチャネルにおけるNMDARアンタゴニスト活性を示している。
これを達成するために、本発明者らは、(1)そのNMDARチャネルブロックの潜在力を決定するためにin silicoでこれらの分子の試験を行い、(2)選ばれた分子の合成を行った。これに続いて、(3)NMDARの電気生理学的試験を含むNMDAR活性のより高度な特定のin vitro及びin vivo試験を行って相対的親和性を特性評価し(その方法は国際特許出願PCT/US2018/016159に記載されており、それらの方法は参照により本明細書に組み込まれる)、(4)in silico試験により示唆されたブロックのメカニズムを確認する(例えば、非競合型ブロック作用を有する薬物は、生理学的活性を有する部位ではなくNMDAR機能不全の部位におけるその選択的作用のために、より安全でより効果的である可能性が高い)。本発明者らはすでに、in vitroでの興奮毒性保護の検証を開始しており、選ばれたモルフィナンを、in vitro実験モデルにおいて安全性及び活性について評価している。最後に、臨床開発段階に入った後、本発明者らは、ヒトでの臨床試験において、最初は健常ボランティアで、次いで特定の疾患及び状態を有する患者で耐容性及び有効性を確認する。
閉鎖状態でのNMDA受容体GluN1-GluN2A-B-C-D四量体サブタイプの膜貫通部位に結合するモルフィナンの分子モデリング調査
最近まで、NMDARの膜貫通タンパク質の発現及び精製の両方における技術的制約のために、NMDARの膜貫通ドメインの構造は、原子論的レベルでは特性評価されていない。2014年に、Gouauxらは、アフリカツメガエル(Xenopus laevis)GluN1-GluN2B NMDA受容体の構造をX線結晶構造解析により解明した(Lee CH、Lu W、Michel JC、Goehring A、Du J、Song X、Gouaux E. NMDA receptor structures reveal subunit arrangement and pore architecture. Nature. 2014 Jul 10;511(7508):191～7. doi: 10.1038/nature13548. Epub 2014 Jun 22. PMID: 25008524; PMCID: PMC4263351)。この構造は、部分的アゴニストであるRo25-6981、及びイオンチャネルブロッカーであるMK-801の存在下で得られ、NMDARの閉じた状態を表す。この構造のヒト配列との高い類似性を考慮して、本発明者らは、Protein Data Bank(PDB)コード4TLMにより特定される構造を演算研究の出発点として使用した。本発明者らは、(a)現在いくつかの適応症に対する臨床開発段階にある確立されたNMDARアンタゴニストであるデキストロメタドン;(b)全て既知の親和性及び既知の臨床効果を有する膜貫通ドメインのPCP部位で作用する既知のNMDA開チャネルブロッカーである陽性対照(ケタミン、メマンチン、デキストロメトルファン、アマンタジン、MK-801、PCP)(最初の4つの薬物は臨床的に使用されており、一方PCPは臨床的使用なしのスケジュールI薬物であり、MK-801はその臨床的使用を妨げる重篤な副作用を有する高親和性アンタゴニストである)、及び(c)モルフィナンを調査した。ドッキング及びエネルギースコアは、確立されたNMDARチャネルブロッカーのものと同様の範囲内にあることが判明した。
Table 1(表1)はモルフィナンのドッキング結果を示す。
現在臨床的に使用されている受容体の膜貫通ドメインで作用するNMDARアンタゴニストは、開いたNMDARに結合することによりその効果を発揮すると考えられており、この演算モデルの目的において、本発明者らは、閉じたコンフォメーションのチャネルへの結合を研究した。臨床的に有効なNMDARアンタゴニスト薬物はまた、閉じた状態のPCP部位にも結合し(Zanos P、Moaddel R、Morris PJ、Riggs LM、Highland JN、Georgiou P、Pereira EFR、Albuquerque EX、Thomas CJ、Zarate CA Jr、Gould TD、Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms, Pharmacol Rev. 2018 Jul;70(3):621～660)、作用の「開始」及び「消失」時間の関係を反映する閉じた状態でのその「捕捉」指数は、臨床的耐容性及び有効性の指標となり得る(Zanosら、2018;Huei-Sheng Vincent Chen及びStuart A. Lipton. The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists. Journal of Neurochemistry、2006、97、1611～1626)。したがって、効果的なNMDARモジュレータは、開いたチャネルに結合するが、長期間の「捕捉」を避けながら閉じたチャネルにも短時間(例えば数ミリ秒)結合するべきである(「フットインザドア(foot in the door)」の概念)。閉じた状態において、Mg2+の存在下、2A及び2B NMDARサブタイプはCa2+不浸透性であり、したがって、チャネルブロッカーは、閉じた状態でCa2+流の浸透性を維持する2C及び2DサブタイプにおけるCa2+流をより効果的にブロックし得る(Kuner T、Schoepfer R. Multiple structural elements determine subunit specificity of Mg2+ block in NMDA receptor channels. J Neurosci. 1996;16(11):3549～3558; Kotermanski SE、Johnson JW. Mg2+ imparts NMDA receptor subtype selectivity to the Alzheimer's drug memantine、J Neurosci. 2009;29(9):2774～2779; Hansen KB、Yi F、Perszyk REら、Structure, function, and allosteric modulation of NMDA receptors. J Gen Physiol. 2018;150(8):1081～1105. doi:10.1085/jgp.201812032)。更に、ドッキング計算においてホスト結合部位内にリガンドが構築され、したがって閉じたコンフォメーションはリガンド/部位相互作用をより評価しやすく、結合部位へのリガンドの軌道はドッキング計算により考慮されない。
このin silico試験用に構築された以前の演算によるNMDARサブタイプは、2つのGluN1サブユニット及び2つのGluN2Bサブユニットにより構成されたGluN1-GluN2B四量体であったが、現在のin silicoモデルは、2C及び2Dサブユニットを含有するNMDARを含む全てのNMDARサブタイプに関する情報を提供し、これは、上で詳述されたように、in silicoモデルにより試験されたNMDARチャネルブロッカーのin vivo標的である可能性がより高い。本出願人らによる以前の開示において詳述されているように、他の発見の中でも、本出願人らは、デキストロメタドンがin vivoでPD95、GluR1のレベルを増加させること、及びin vitroデキストロメタドンがNMDAR1のmRNAを増加させることを発見し、本開示の目的であるデキストロメタドン及び他のNMDARチャネルブロッカーの神経可塑性潜在力におけるさらなる洞察を提供した。
本発明者らの計算の演算効率を改善するために、PCP結合部位が位置し、FDA承認及び臨床的に耐容性のあるNMDAアンタゴニストもまた作用し(デキストロメトルファン、ケタミン/エスケタミン、メマンチン)、本発明者らがモルフィナン(本開示の目的である)が作用すると仮定している受容体の膜貫通領域のみを、シミュレーションモデルに含めた。本発明者らの研究のこの演算部分の目標は、選ばれた疾患を予防又は治療するために正確にモデル化されたポアチャネルのブロックを達成するために、NMDARの膜貫通ドメインへのその結合に重要となり得るデキストロメタドンと類似した測定可能なパラメータでNMDARポアをブロックするための選ばれた分子の潜在力を定義することである。各モルフィナンは、選ばれた疾患に有利となり得る本開示に記載の独特の開始/消失/捕捉、並びにNMDARサブタイプ及び変化型に対する独特の作用とは別に、他の受容体に対する親和性又は親和性の欠落を含む他の受容体における独特の作用、並びに他の受容体に対する親和性を有するものの中でも、アゴニスト効果から逆アゴニスト効果に及ぶ独特の効果、及び独特のPK特性もまた有し、これもまた選ばれた疾患及び障害の予防及び治療に有益となり得る。
受容体の調製
まず、分子モデリングのために、ニューヨーク、NYのSchrodinger社(https://www.schrodinger.com/)からのSchrodingerスイートで利用可能な「タンパク質調製ウィザード」手順により受容体を調製した。
この手順は、正しいプロトン化状態を自動的に割り当て、失われている側鎖又は小領域を補完し、正しい名称を原子に割り当てる。次いで、Orientations of Proteins in Membranes database (OPM)データベースにおいて利用可能なデータを考慮して(Lomize MA、Pogozheva ID、Joo H、Mosberg HI、Lomize AL. OPM database and PPM web server: resources for positioning of proteins in membranes. Nucleic Acids Res. 2012 Jan;40(Database issue):D370-6. doi: 10.1093/nar/gkr703. Epub 2011 Sep 2. PMID: 21890895; PMCID: PMC3245162)、受容体モデルを1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)分子により形成された膜モデルに入れた。
既知の薬物のドッキング
X線研究から直接得られた受容体コンフォメーション内に調査する分子をドッキングさせる最初の試みは、Glideソフトウェア(ニューヨーク、NYのSchrodinger社から利用可能)(https://www.schrodinger.com/glide)を使用して行った。ドッキング手順の間、薬物が位置し得るタンパク質領域は手動で定義された。
この場合、共結晶化されたリガンドの欠落のために、この領域は、Doughertyら(Limapichat W、Yu WY、Branigan E、Lester HA、Dougherty DA. Key binding interactions for memantine in the NMDA receptor. ACS Chem Neurosci. 2013 Feb 20;4(2):255～60. doi: 10.1021/cn300180a. Epub 2012 Dec 7. PMID: 23421676; PMCID: PMC3751542)によりメマンチン結合に重要であると特定された残基を考慮して定義された。
本発明者らは、受容体に対する分子のより「柔軟な」適合を許容するために、分子のファンデルワールス(VdW)半径を小さくした。
レボプロポキシフェンのドッキング計算は成功し、薬物受容体複合体のモデルを生成する一方で、レボプロポキシフェンの潜在的NMDARブロック活性を裏付けた。
次いで、薬物結合により好適な部位の形成を許容するために、膜に入れられたレボプロポキシフェン-受容体複合体を、分子動力学(MD)シミュレーションにより250nsの間シミュレートした。
次いで、受容体の最終構成を使用して、最初に適用したのと同じ設定で新たなドッキング計算を行った。
計算は成功し、試験した薬物に対し薬物受容体複合体の構造が得られた。
受容体薬物複合体の分子動力学(MD)シミュレーション
次いで、薬物、受容体、及び膜により構成された系を、MDにより1μ秒の間シミュレートした。本発明者らは、デキストロメタドン、メマンチン、ケタミン、デキストロメトルファン、PCP、MK-801、及び本開示の目的であるモルフィナン分子との複合体に関して軌道を生成した。
仮想プレスクリーニング
次いで、デキストロメタドン、メマンチン、ケタミン、デキストロメトルファン、PCP、MK-801をドッキングするために使用された受容体モデルを使用して、モルフィナンをスクリーニングした。この目的のために、分子の2D化学構造を3Dモデルに変換し、その全ての可能なプロトン化状態を計算した。全てのリガンドが受容体内にドッキングされ、それらの親和性が、ニューヨーク、NYのSchrodinger社のGlideソフトウェアに基づく薬物-タンパク質相互作用の特定のスコア化機能であるGlideScoreによりスコア化され(https://www.schrodinger.com/glide)、Table 1(表1)に示されている。
結合状態と非結合状態との間の自由エネルギーの負の差分(デルタG)により、効果的な結合事象が常に特徴付けられる(すなわち、複合体の自由エネルギーは分離したリガンド及び標的について計算されたものより低い)。
本発明者らの計算において、デキストロメタドンを含むいくつかの分子は、負のデルタG値を有することが予測された。特に、試験された新たな化合物の多くのデルタG値により表されるリガンド/受容体結合親和性は、麻酔のFDA承認臨床的適応症でのNMDARにおけるその活性が知られている薬物であるケタミンについて得られた値に類似又はそれより負であった。開発されたタンパク質モデルに対して試験された異なる化合物に対して得られた、ケタミン及び他の参照分子に比べてより負のデルタG値は、薬物受容体相互作用における潜在的な差異、異なる開始/消失及び捕捉値、並びに結果的に異なる臨床効果を伴うより効果的な結合親和性を示唆しており、これは最終的に1つ又は複数の疾患に対してより良好に適合し得る。モルフィナンに関する実験が進むにつれて、本発明者らは、選ばれた疾患及び状態に有利であることが明らかとなり得る独特のPD及びPKパラメータを有するそれぞれの新たな分子を特性決定することができるであろう。
上述のように、in vitroでの興奮毒性保護モデルにおける合成及び試験に供される新たな化合物を選択するために、本発明者らは、新たなin silico NMDARモデルを開発し、MK-801(対照)、デキストロメタドン及びモルフィナンを用いて予備的検証研究を行った。ここで、新たに設計及び試験されるin silicoモルフィナンが、in vivo及び実験的臨床試験を計画する前に、in vitroでの合成及びさらなる試験に供される。
Figure 2023518875000009
Figure 2023518875000010
上記のように、本発明者らのNMDARのin silicoモデルは、オピオイドに構造的に関連した何百種類もの分子と比較して、モルフィンがデキストロメタドンに最も近い活性を有することを示しており、以下のTable 2(表2)に示されるように、in silicoスコアは、デキストロメタドンで6.246、レボモルフィンで6,136であった(デキストロメタドンは、上記のように、本発明者らにより発見された極めて有望なNMDARモジュレータであり、これは現在、神経精神及び神経変性疾患の高度臨床開発段階にある)。
Figure 2023518875000011
したがって、本発明の一態様は、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、疼痛及び嗜癖の適応症を除くNMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、デキストロモルフィンである化合物を投与する工程を含む方法に関する。本発明の別の態様は、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、デキストロコデイン、デキストロヒドロモルホン、デキストロヒドロコドン、デキストロオキシモルホン、デキストロオキシコドン、デキストロオリパビン、デキストロテバイン、デキストロエトルフィン、及びデキストロブプレノルフィンから選択される化合物を投与する工程を含む方法に関する。
これらの方法において、化合物は、修飾放出長期作用性調製物として製剤化されてもよい。更に、これらの方法において、化合物の投与は、経口的に、口腔内に、舌下に、直腸内に、膣内に、経鼻的に、エアロゾルにより、経皮的に、非経口的に、硬膜外に、くも膜下に、耳内に(intraauricularly)、眼内に、又は局所的に行われてもよく、点眼剤及び他の眼科用製剤を含み、イオントフォレーシス及び皮膚科用製剤を含む。
更に、これらの方法において、化合物の投与は、別の物質の投与と併せて行われてもよい。例えば、化合物の投与は、抗うつ剤の投与と組み合わせて行われてもよい。そのような抗うつ剤は、定型又は非定型抗うつ剤を含み得る。例えば、定型抗うつ剤は、(これらに限定されないが)SSRI又はSNERIを含み得、一方非定型抗うつ剤は、(これらに限定されないが)ブプロピオンを含み得る。
別の例として、化合物の投与は、抗精神病薬(非定型抗精神病薬を含む)の投与と組み合わせて行われてもよい。
別の例として、化合物の投与は、セロトニン受容体を調節する薬物の投与と組み合わせて行われてもよい。一実施形態において、セロトニン受容体は、5-HT2Aアゴニストであってもよい。
また、更に別の例として、化合物の投与は、マグネシウム又は亜鉛の投与と組み合わせて行われてもよい。
本発明の別の態様は、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、式1の化合物を投与する工程を含み、化合物は、デキストロモルフィン誘導体、デキストロコデイン誘導体、デキストロモルフィン誘導体の立体異性体、又はデキストロコデイン誘導体の立体異性体である、方法に関する。
本発明の別の態様は、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、式IIの化合物を投与する工程を含み、化合物は、デキストロヒドロモルホン誘導体、デキストロヒドロコドン誘導体、デキストロオキシモルホン誘導体、デキストロオキシコドン誘導体、デキストロヒドロモルホン誘導体の立体異性体、デキストロヒドロコドン誘導体の立体異性体、デキストロオキシモルホン誘導体の立体異性体、又はデキストロオキシコドン誘導体の立体異性体である、方法に関する。
本発明の別の態様は、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、式IIIの化合物を投与する工程を含み、化合物は、デキストロオリパビン誘導体、デキストロテバイン誘導体、デキストロオリパビン誘導体の立体異性体、又はデキストロテバイン誘導体の立体異性体である、方法に関する。
本発明の別の態様は、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、疼痛及び嗜癖の適応症を除くNMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、式IVの化合物を投与する工程を含み、化合物は、デキストロエトルフィン誘導体、デキストロブプレノルフィン誘導体、デキストロエトルフィン誘導体の立体異性体、又はデキストロブプレノルフィン誘導体の立体異性体である、方法に関する。
これらの態様(すなわち式I～IVのうちの1つの化合物の投与)の方法において、化合物は、修飾放出長期作用性調製物として製剤化されてもよい。更に、これらの方法において、化合物の投与は、経口的に、口腔内に、舌下に、直腸内に、膣内に、経鼻的に、エアロゾルにより、経皮的に、非経口的に、硬膜外に、くも膜下に、耳内に、眼内に、又は局所的に行われてもよく、点眼剤及び他の眼科用製剤を含み、イオントフォレーシス及び皮膚科用製剤を含む。
更に、これらの方法において、化合物の投与は、別の物質の投与と併せて行われてもよい。例えば、化合物の投与は、抗うつ剤の投与と組み合わせて行われてもよい。そのような抗うつ剤は、定型又は非定型抗うつ剤を含み得る。例えば、定型抗うつ剤は、(これらに限定されないが)SSRI又はSNERIを含み得、一方非定型抗うつ剤は、(これらに限定されないが)ブプロピオンを含み得る。
別の例として、化合物の投与は、抗精神病薬(非定型抗精神病薬を含む)の投与と組み合わせて行われてもよい。
別の例として、化合物の投与は、セロトニン受容体を調節する薬物の投与と組み合わせて行われてもよい。一実施形態において、セロトニン受容体は、5-HT2Aアゴニストであってもよい。
また、更に別の例として、化合物の投与は、マグネシウム又は亜鉛の投与と組み合わせて行われてもよい。
上記のように、本発明者らの幾人かは最近、臨床的に重要なオピオイド作用のないNMDARブロック作用を有するメタドン異性体であるデキストロメタドンの疾患修飾潜在力を発見した。疾患修飾効果(神経可塑性効果及びバイオマーカーに対する効果)を示唆する他の発見の中でも、本発明者らは、抗うつ剤による少なくとも1つの適切な臨床試験に応答しないMDDの患者が、デキストロメタドンによる治療からわずか1週間後に寛解し得ること(MADRS<10)、及びこの寛解が治療の中止後も維持されることを開示する。治療の中止後も寛解が持続するという事実は、デキストロメタドンの作用が純粋に対症療法的ではなく、本発明者らにより以前に開示された神経可塑性メカニズム、例えば新たなNMDARチャネルの発現及び/又はBDNFの産生に関連するメカニズムにより潜在的に決定されることを示唆している。本発明者らは、以前に、in vitro及びin vivoでのデキストロメタドンの神経可塑性効果について示し、デキストロメタドンがヒトにおいてBDNFを増加させることを示した(De Martin S、Vitolo OV、Bernstein G、Alimonti A、Traversa S、Inturrisi CE、Manfredi OL、The NMDAR Antagonist Dextromethadone Increases Plasma BDNF levels in Healthy Volunteers Undergoing a 14-day In-Patient Phase 1 Study. ACNP annual meeting、December 9～13、2018; Hollywood、Florida)。
本発明者らは、ここで、デキストロモルフィン及びその誘導体を含み、デキストロヒドロモルホンを含み、デキストロ-ジアセチルモルフィンを含み、それらのフルオロ誘導体を含み、それらのニトロ誘導体及びそれらのフルオロ-ニトロ誘導体を含み、それらの重水素化形態及びそれらの誘導体の重水素化形態を含む、ある特定のモルフィナン化合物が、NMDAR調節作用が治療的となり得る疾患、障害、症状及び状態に潜在的に効果的であることを開示する。デキストロモルフィンに関して(ただしその誘導体及び重水素化形態に関してではない)、本発明者らは、嗜癖及び疼痛の適応症を除外する。
重水素化形態を含める科学的正当性は、本発明者らにより、国際特許出願PCT/US2018/016159に概説されている。それに関して、上記のように、本発明者らにより提示、分析及び解釈された実験的及び臨床的証拠は、多くの臨床的適応症へのd-メタドンの使用を支持している。本発明者らにより国際特許出願PCT/US2018/016159において分析された実験研究の1つは、重水素の組込みがd-メタドンのNMDAアンタゴニスト親和性を増加させることを示唆している。また、NMDARアンタゴニスト活性の変化は、化合物の臨床効果を変化させ得るため、本発明者らはここで、モルフィナン化合物の重水素化形態、及びそれらの誘導体の重水素化形態が、NMDAR調節作用が治療的となり得る疾患、障害、症状及び状態に潜在的に効果的であることを開示する。
フルオロ及びニトロ誘導体の科学的正当性は、本発明者らにより、国際特許出願PCT/US2019/055590に概説されている。そこに記載されているように、フルオロ誘導体、ニトロ誘導体及びフルオロ-ニトロ誘導体、並びに重水素化フルオロ誘導体、重水素化ニトロ誘導体及び重水素化フルオロ-ニトロ誘導体は、PKパラメータを改善する潜在力(特にフルオロ誘導体の場合)、並びに追加的なNMDAR調節メカニズム及び反応性窒素種細胞損傷の予防(特にニトロ誘導体の場合)のため、NMDARとの構造活性関係の最適化に特に興味深い。これを考慮して、本発明者らはここで、そのフルオロ誘導体、ニトロ誘導体及びフルオロ-ニトロ誘導体を含むモルフィナン化合物が、NMDAR調節作用が治療的となり得る疾患、障害、症状及び状態に潜在的に効果的であることを開示する。
本発明の好ましい実施形態の詳細を参照することにより本発明を開示したが、当業者は本発明の趣旨及び補正請求項の範囲内で修正を容易に思い付くであろうことが企図されるため、本開示は制限的意味ではなく例示を意図することが理解されるべきである。

Claims (59)

  1. 式Iに従うデキストロ-モルフィン及びデキストロ-コデインに類似した構造を有する化合物
    Figure 2023518875000012
     (式中、
    R1は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
    R2～R12は、出現毎に独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ若しくは複数の位置で任意選択で置換されてもよく;又は、R2～R12は、出現毎に独立して、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され;
    R13は、水素、重水素、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレート、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
    nは、0～4である)。
  2. 式IIに従うデキストロ-ヒドロモルホン、デキストロ-ヒドロコドン、デキストロ-オキシモルホン及びデキストロ-オキシコドンに類似した構造を有する化合物
    Figure 2023518875000013
     (式中、
    R1は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
    R2～R12は、出現毎に独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ若しくは複数の位置で任意選択で置換されてもよく;又は、R2～R12は、出現毎に独立して、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され;
    R13は、水素、重水素、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレート、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
    nは、0～4である)。
  3. 式IIIに従うデキストロ-オリパビン及びデキストロ-テバインに類似した構造を有する化合物
    Figure 2023518875000014
     (式中、
    R1は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
    R2～R10は、出現毎に独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ若しくは複数の位置で任意選択で置換されてもよく;又は、R2～R10は、出現毎に独立して、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され;
    R11は、水素、重水素、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレート、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
    nは、0～4である)。
  4. 式IVに従うデキストロ-エトルフィン及びデキストロ-ブプレノルフィンに類似した構造を有する化合物
    Figure 2023518875000015
     (式中、
    R1は、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
    R2～R13は、出現毎に独立して、水素、重水素、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ若しくは複数の位置で任意選択で置換されてもよく;又は、R2～R13は、出現毎に独立して、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートからなる群から選択され;
    R14は、水素、重水素、ハロゲン、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレート、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C8シクロアルキル、C3～C8シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される1～3個の置換基を表し、重水素、ハロゲン、アルキル、アルキルエステル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミド、アルキルアミド、チオール、チオアルキル、チオアリール、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ニトロ、シアノ、ニトレートにより1つ又は複数の位置で任意選択で置換されてもよく;
    nは、0～4であり;
    モルフィン骨格の9位と6位との間の架橋結合は、単結合又は二重結合である)。
  5. NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、疼痛及び嗜癖の適応症を除くNMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、デキストロモルフィンである化合物を投与する工程を含む方法。
  6. 化合物が、修飾放出長期作用性調製物として製剤化される、請求項5に記載の方法。
  7. 化合物の投与が、経口的に、口腔内に、舌下に、直腸内に、膣内に、経鼻的に、エアロゾルにより、経皮的に、非経口的に、硬膜外に、くも膜下に、耳内に、眼内に、又は局所的に行われ、点眼剤及び他の眼科用製剤を含み、イオントフォレーシス及び皮膚科用製剤を含む、請求項5に記載の方法。
  8. 化合物の投与が、抗うつ剤の投与と組み合わせて行われる、請求項5に記載の方法。
  9. 抗うつ剤が、SSRI、SNERI、及びブプロピオンから選択される、請求項8に記載の方法。
  10. 化合物の投与が、抗精神病薬の投与と組み合わせて行われる、請求項5に記載の方法。
  11. 化合物の投与が、セロトニン受容体を調節する薬物の投与と組み合わせて行われる、請求項5に記載の方法。
  12. セロトニン受容体を調節する薬物が、5-HT2Aアゴニストである、請求項11に記載の方法。
  13. 化合物の投与が、マグネシウム又は亜鉛の投与と組み合わせて行われる、請求項5に記載の方法。
  14. NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、デキストロコデイン、デキストロヒドロモルホン、デキストロヒドロコドン、デキストロオキシモルホン、デキストロオキシコドン、デキストロオリパビン、デキストロテバイン、デキストロエトルフィン、及びデキストロブプレノルフィンから選択される化合物を投与する工程を含む方法。
  15. 化合物が、修飾放出長期作用性調製物として製剤化される、請求項14に記載の方法。
  16. 化合物の投与が、経口的に、口腔内に、舌下に、直腸内に、膣内に、経鼻的に、エアロゾルにより、経皮的に、非経口的に、硬膜外に、くも膜下に、耳内に、眼内に、又は局所的に行われ、点眼剤及び他の眼科用製剤を含み、イオントフォレーシス及び皮膚科用製剤を含む、請求項14に記載の方法。
  17. 化合物の投与が、抗うつ剤の投与と組み合わせて行われる、請求項14に記載の方法。
  18. 抗うつ剤が、SSRI、SNERI、及びブプロピオンから選択される、請求項17に記載の方法。
  19. 化合物の投与が、抗精神病薬の投与と組み合わせて行われる、請求項14に記載の方法。
  20. 化合物の投与が、セロトニン受容体を調節する薬物の投与と組み合わせて行われる、請求項14に記載の方法。
  21. セロトニン受容体を調節する薬物が、5-HT2Aアゴニストである、請求項20に記載の方法。
  22. 化合物の投与が、マグネシウム又は亜鉛の投与と組み合わせて行われる、請求項14に記載の方法。
  23. NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、請求項1に記載の化合物を投与する工程を含み、化合物は、デキストロモルフィン誘導体、デキストロコデイン誘導体、デキストロモルフィン誘導体の立体異性体、又はデキストロコデイン誘導体の立体異性体である、方法。
  24. 化合物が、修飾放出長期作用性調製物として製剤化される、請求項23に記載の方法。
  25. 化合物の投与が、経口的に、口腔内に、舌下に、直腸内に、膣内に、経鼻的に、エアロゾルにより、経皮的に、非経口的に、硬膜外に、くも膜下に、耳内に、眼内に、又は局所的に行われ、点眼剤及び他の眼科用製剤を含み、イオントフォレーシス及び皮膚科用製剤を含む、請求項23に記載の方法。
  26. 化合物の投与が、抗うつ剤の投与と組み合わせて行われる、請求項23に記載の方法。
  27. 抗うつ剤が、SSRI、SNERI、及びブプロピオンから選択される、請求項26に記載の方法。
  28. 化合物の投与が、抗精神病薬の投与と組み合わせて行われる、請求項23に記載の方法。
  29. 化合物の投与が、セロトニン受容体を調節する薬物の投与と組み合わせて行われる、請求項23に記載の方法。
  30. セロトニン受容体を調節する薬物が、5-HT2Aアゴニストである、請求項29に記載の方法。
  31. 化合物の投与が、マグネシウム又は亜鉛の投与と組み合わせて行われる、請求項23に記載の方法。
  32. NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、請求項2に記載の化合物を投与する工程を含み、化合物は、デキストロヒドロモルホン誘導体、デキストロヒドロコドン誘導体、デキストロオキシモルホン誘導体、デキストロオキシコドン誘導体、デキストロヒドロモルホン誘導体の立体異性体、デキストロヒドロコドン誘導体の立体異性体、デキストロオキシモルホン誘導体の立体異性体、又はデキストロオキシコドン誘導体の立体異性体である、方法。
  33. 化合物が、修飾放出長期作用性調製物として製剤化される、請求項32に記載の方法。
  34. 化合物の投与が、経口的に、口腔内に、舌下に、直腸内に、膣内に、経鼻的に、エアロゾルにより、経皮的に、非経口的に、硬膜外に、くも膜下に、耳内に、眼内に、又は局所的に行われ、点眼剤及び他の眼科用製剤を含み、イオントフォレーシス及び皮膚科用製剤を含む、請求項32に記載の方法。
  35. 化合物の投与が、抗うつ剤の投与と組み合わせて行われる、請求項32に記載の方法。
  36. 抗うつ剤が、SSRI、SNERI、及びブプロピオンから選択される、請求項35に記載の方法。
  37. 化合物の投与が、抗精神病薬の投与と組み合わせて行われる、請求項32に記載の方法。
  38. 化合物の投与が、セロトニン受容体を調節する薬物の投与と組み合わせて行われる、請求項32に記載の方法。
  39. セロトニン受容体を調節する薬物が、5-HT2Aアゴニストである、請求項38に記載の方法。
  40. 化合物の投与が、マグネシウム又は亜鉛の投与と組み合わせて行われる、請求項32に記載の方法。
  41. NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、請求項3に記載の化合物を投与する工程を含み、化合物は、デキストロオリパビン誘導体、デキストロテバイン誘導体、デキストロオリパビン誘導体の立体異性体、又はデキストロテバイン誘導体の立体異性体である、方法。
  42. 化合物が、修飾放出長期作用性調製物として製剤化される、請求項41に記載の方法。
  43. 化合物の投与が、経口的に、口腔内に、舌下に、直腸内に、膣内に、経鼻的に、エアロゾルにより、経皮的に、非経口的に、硬膜外に、くも膜下に、耳内に、眼内に、又は局所的に行われ、点眼剤及び他の眼科用製剤を含み、イオントフォレーシス及び皮膚科用製剤を含む、請求項41に記載の方法。
  44. 化合物の投与が、抗うつ剤の投与と組み合わせて行われる、請求項41に記載の方法。
  45. 抗うつ剤が、SSRI、SNERI、及びブプロピオンから選択される、請求項44に記載の方法。
  46. 化合物の投与が、抗精神病薬の投与と組み合わせて行われる、請求項41に記載の方法。
  47. 化合物の投与が、セロトニン受容体を調節する薬物の投与と組み合わせて行われる、請求項41に記載の方法。
  48. セロトニン受容体を調節する薬物が、5-HT2Aアゴニストである、請求項47に記載の方法。
  49. 化合物の投与が、マグネシウム又は亜鉛の投与と組み合わせて行われる、請求項41に記載の方法。
  50. NMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態及び疾患の治療又は予防のための方法であって、疼痛及び嗜癖の適応症を除くNMDAR調節から利益を得ることができる症状、状態又は疾患を経験している対象に、請求項4に記載の化合物を投与する工程を含み、化合物は、デキストロエトルフィン誘導体、デキストロブプレノルフィン誘導体、デキストロエトルフィン誘導体の立体異性体、又はデキストロブプレノルフィン誘導体の立体異性体である、方法。
  51. 化合物が、修飾放出長期作用性調製物として製剤化される、請求項50に記載の方法。
  52. 化合物の投与が、経口的に、口腔内に、舌下に、直腸内に、膣内に、経鼻的に、エアロゾルにより、経皮的に、非経口的に、硬膜外に、くも膜下に、耳内に、眼内に、又は局所的に行われ、点眼剤及び他の眼科用製剤を含み、イオントフォレーシス及び皮膚科用製剤を含む、請求項50に記載の方法。
  53. 化合物の投与が、抗うつ剤の投与と組み合わせて行われる、請求項50に記載の方法。
  54. 抗うつ剤が、SSRI、SNERI、及びブプロピオンから選択される、請求項53に記載の方法。
  55. 化合物の投与が、抗精神病薬の投与と組み合わせて行われる、請求項50に記載の方法。
  56. 化合物の投与が、セロトニン受容体を調節する薬物の投与と組み合わせて行われる、請求項50に記載の方法。
  57. セロトニン受容体を調節する薬物が、5-HT2Aアゴニストである、請求項56に記載の方法。
  58. 化合物の投与が、マグネシウム又は亜鉛の投与と組み合わせて行われる、請求項50に記載の方法。
  59. 疼痛の治療又は予防のための方法であって、疼痛を経験している、又は疼痛を経験しやすい対象に化合物の混合物を投与する工程を含み、化合物はレボモルフィン及びデキストロモルフィンを含む、方法。
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