CN1711270A

CN1711270A - 制备季n－烷基吗啡喃生物碱盐的方法

Info

Publication number: CN1711270A
Application number: CN 200380102817
Authority: CN
Inventors: 加里·L·坎特雷尔; 罗伯特·E·霍尔瓦克斯
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2002-11-08
Filing date: 2003-11-05
Publication date: 2005-12-21
Anticipated expiration: 2023-11-05
Also published as: CN100379741C

Abstract

制备吗啡喃生物碱的季衍生物的方法，该方法包括使叔N－取代的吗啡喃生物碱与烷基卤在无水溶剂系统中接触，其中该溶剂系统含有疏质子偶极溶剂，该疏质子偶极溶剂构成溶剂系统的至少25重量％。

Description

制备季N-烷基吗啡喃生物碱盐的方法

背景技术

本发明涉及吗啡喃生物碱的季N-烷基盐的合成和/或回收方法。

吗啡喃生物碱如纳曲酮((5α)-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮，有时也称为N-环丙基甲基-去甲羟吗啡酮noroxymorphone)和纳洛酮((5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-(2-丙烯基)吗啡喃-6-酮，有时也称为N-烯丙基-去甲羟吗啡酮)的N-甲基季衍生物作为μ受体有效的拮抗剂，具有有用的药理学特性。它们结合于主要位于胃肠道外周的受体，起拮抗剂作用，并能有效的缓解某些鸦片剂治疗的不想要的副作用如便秘和恶心。然而，由于它们的离子电荷，它们不能穿过血脑屏障进入中枢神经系统；因此，鸦片剂的中枢活性引起的疼痛缓解不能被现有的这些季衍生物阻断。

在Goldberg等人的美国专利号4,176,186中公开了通过叔N-取代的吗啡喃生物碱和甲基化试剂的季铵化作用制备某些吗啡喃生物碱的季衍生物，所述甲基化试剂例如甲基溴、甲基碘或二甲基硫酸酯。Goldberg等人公开了甲基化试剂本身可以作为溶剂，或者可使用另一种溶剂介质，如甲醇、乙醇或其他的醇类、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈(acetronitrile)、硝基甲烷或六甲基磷三酰铵。Goldberg等人指明尤其优选丙酮，在它们的实施例5中，它们将N-环丙基甲基去甲羟吗啡酮溶解在由50mL的无水丙酮和0.5mL的二甲基甲酰胺组成的混合物中，然后将获得的溶液与甲基溴混合。在三周的时期内，在高压容器中，使用过量的甲基溴，其量远远高于游离碱的六倍摩尔量。

发明内容

本发明的多个方面中的一个是季吗啡喃生物碱的改善的制备和/或回收方法。

因此，简要地，本发明是吗啡喃生物碱的季衍生物的制备方法。该方法包括在无水溶剂系统中使叔N-取代的吗啡喃生物碱与卤代烷反应，其中该溶剂系统含有疏质子偶极溶剂，该疏质子偶极溶剂构成溶剂系统的至少25重量％。

本发明还涉及分离含有3-烷氧基吗啡喃生物碱和3-羟基吗啡喃生物碱的液体混合物的方法。该方法包括使所述混合物与强碱接触，因而使3-羟基吗啡喃生物碱转变成盐，从溶液中沉淀所述盐而不沉淀3-烷氧基吗啡喃生物碱，从而将沉淀的盐与3-烷氧基吗啡喃生物碱分离。

本发明的另一些目的和特征将在下文逐步明确和分部分指出。

具体实施方式

本发明的多个方面中的一个是叔吗啡喃生物碱碱基(alkaloid bases)的N-烷基化方法。N-烷基化的产物是季吗啡喃生物碱衍生物。

在本发明的一个实施方案中，叔吗啡喃生物碱碱基用式1表示，产物是式1A表示：

式1 式1A

其中

A为-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH₂)-、-CHA₁-或-CA₁＝，

A₁为羟基、烷氧基或酰氧基，

R¹为烃基或取代的烃基，

R²为烃基或取代的烃基，

X^θ为阴离子，

Y，如果存在，为氢、羟基、烷氧基或酰氧基，

Z为羟基、烷氧基或酰氧基，和

在6位和7位、7位和8位、以及8位和14位的碳原子之间的虚线分别代表(i)碳-碳单键，(ii)6位和7位、8位和14位之间为碳-碳单键，且7位和8位之间为碳-碳双键，或(iii)6位和7位以及8位和14位之间为共轭碳-碳双键，条件是如果在8位和14位之间存在双键，则Y不存在。

在一个实施方案中，叔吗啡喃生物碱碱基用式2表示，且产物用式2A表示：

式2 式2A

其中

A为-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH₂)-或-CHA₁-，

A₁为羟基、烷氧基或酰氧基，

R¹为烃基或取代的烃基，

R²为烃基或取代的烃基，和

X^θ为阴离子，

Y为氢、羟基、烷氧基或酰氧基，和

Z为羟基、烷氧基或酰氧基。

代表性的叔吗啡喃生物碱包括在式2中，其包括纳曲酮((5α)-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮)、羟吗啡酮((5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮)、羟考酮((5α)-4，5-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)、氢吗啡酮((5α)-4，5-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮)、纳洛酮((5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-(2-丙烯基)吗啡喃-6-酮)、纳美芬((5α)-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3，14-二醇)和纳布啡((5α)-17-(环丁基甲基)-4，5-环氧吗啡喃-3，6，14-三醇)。包括在式2和2A中的优选的叔吗啡喃生物碱和其季衍生物为相应的式2′和2A′的化合物。

式2′ 式2A′

其中R¹、R²、X^θ、Y和Z的定义如式2和式2A中的定义，A₁₀为氧、硫或亚甲基；在一个实施方案中，A₁₀优选为氧或亚甲基。包括在式2′的范围内的叔吗啡喃生物碱包括纳曲酮、羟吗啡酮、羟考酮、氢吗啡酮、纳洛酮和纳美芬。包括在式2和2A范围内的其他优选的叔吗啡喃生物碱和其季衍生物为相应的式2″和2A″的化合物。

式2″ 式2A″

其中R¹、R²、X^θ、Y和Z的定义如式2和式2A中的定义，A₁₀为羟基、烷氧基或酰氧基。包括在式2″中的叔吗啡喃生物碱包括纳布啡。

在一个实施方案中，式3表示叔吗啡喃生物碱碱基，式3A表示产物：

式3 式3A

其中

A为-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH₂)-或-CHA₁-，

A₁为羟基、烷氧基或酰氧基，

R¹为烃基或取代的烃基，

R²为烃基或取代的烃基，和

X^θ为阴离子，

Y为H、羟基、烷氧基或酰氧基，和

Z为羟基、烷氧基或酰氧基。

包括在式3中的有代表性的叔吗啡喃生物碱包括吗啡((5α，6α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-17-甲基吗啡喃-3，6-二醇)、可待因((5α，6α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇)、可待因酮((5α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)和14-羟基-可待因酮((5α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)。

在另一个实施方案中，式4表示叔吗啡喃生物碱碱基，式4A表示产物：

式4 式4A

其中

A₁为羟基、烷氧基或酰氧基，

R¹为烃基或取代的烃基，

R²为烃基或取代的烃基，和

X^θ为阴离子，和

Z为羟基、烷氧基或酰氧基。

式4中的有代表性的叔吗啡喃生物碱及其季衍生物包括蒂巴因((5α)-6，7，8，14-四脱氢-4，5-环氧-3，6-二甲氧基-17-甲基吗啡喃)。

在每一个这些实施方案中，其中叔吗啡喃生物碱碱基被烷基化形成相应的式1A、2A、2A′、2A″、3A或4A表示的N-烷基季生物碱盐，Z优选为羟基、烷氧基或酰氧基，更优选地为羟基或甲氧基。例如，在每一个这些实施方案中，Z可以选自-OCH₃、-OAc、-OTHP、-OSiR₃(其中每个R独立地为烃基，优选为低级烷基)、-OBn、-OBz、-OBs、-OTs或-OMs。在每一个这些实施方案中，Y，如果存在，优选为氢、羟基、烷氧基或酰氧基，更优选为氢或羟基。例如，在每一个这些实施方案中，Y，如果存在，可以选自-OCH₃、-OAc、-OTHP、-OSiR₃(其中每个R独立地为烃基，优选为低级烷基)、-OBn、-OBz、-OBs、-OTs和-OMs。在每一个这些实施方案中，R¹优选为甲基、乙基、丙基、烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)、氯烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基或炔丙基。在每一个这些实施方案中，R²优选为烷基、烯基或烷芳基，更优选地为低级烷基、典型地为甲基。在每一个这些实施方案中，X^θ优选为卤离子或阴离子比如碘离子、氯离子、用硝基、硫酸根或磷酸根代替卤离子。如果X^θ为卤素，优选为溴化物。

通常，叔生物碱碱基的N-烷基季衍生物是在无水溶剂系统中由烷基卤与碱接触制备的。优选相对浓缩的溶剂。即反应混合物优选含有相对于每当量的叔生物碱碱基而言不超过约2当量的溶剂。在某些实施方案中，反应混合物含有相对于每当量的叔生物碱碱基而言不超过约1.75当量的溶剂。在另一些实施方案中，反应混合物含有相对于每当量的叔生物碱碱基而言不超过约1.5当量的溶剂。

在本发明的方法中，可使用大量的烷基化试剂。通常，烷基化试剂含有1到8个碳原子，优选任选地取代的或任选地非取代的。因此，例如烷基化试剂可以是甲基、乙基、丙基、烯丙基、环丙基或苄基卤。虽然烷基氯和烷基碘也可以使用，但通常优选的烷基卤是烷基溴。在某些条件下，相对于相应的烷基溴，使用烷基氯的烷基化反应进行缓慢，而烷基碘易于导致叔生物碱底物的过烷基化。在一个实施方案中，例如，烷基化试剂可以为甲基、乙基、丙基、烯丙基、环丙基或苄基溴。优选地为甲基溴。

N-烷基化的溶剂系统含有疏质子偶极溶剂，并且是无水的。也就是，溶剂系统含有少于约0.5重量％的水，典型地少于约0.2重量％的水，还更典型地少于约0.1重量％的水，在某些实施方案中，含有少于0.05重量％的水。此外，优选疏质子偶极溶剂构成溶剂系统的重要部分；例如，在一个实施方案中，疏质子偶极溶剂构成溶剂系统的至少约25重量％。在另一个实施方案中，疏质子偶极溶剂构成溶剂系统的至少约50重量％。在再一个实施方案中，疏质子偶极溶剂构成溶剂系统的至少约75重量％。在又一个实施方案中，疏质子偶极溶剂构成溶剂系统的至少约90重量％。示例性的疏质子偶极溶剂包括二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷酰胺(″HMPA″)及它们的混合物。典型地优选N-甲基吡咯烷酮(1-甲基-2-吡咯烷酮)，单独使用或与其他的疏质子偶极溶剂混合。除了疏质子偶极溶剂(或疏质子偶极溶剂的混合物)外，溶剂系统另外还可含有其他溶剂如丙酮、乙醚、烃、甲苯、苯和卤苯。

该反应可以在较广的温度范围和压力下进行。然而，出人意料的是，发现当甲基溴气体溶解在无水1-甲基-2-吡咯烷酮中时，在不需要使用相对昂贵的高压容器的相对适度提高的压力下(例如≤2大气压，≤1.5大气压，≤1.25大气压)或甚至在大气压下，所述甲基溴主要保存在85℃下。在该实施方案中，反应可以在室温(约25℃)至约90℃的温度范围下进行，优选约55℃至约85℃。有利地是，与于125-140℃(＞10atm)在丙酮中进行超过24小时的反应相比，于较低的反应温度(＜70℃)在无水1-甲基-2-吡咯烷酮中，纳曲酮碱转化成N-甲基化产物的反应速率、转化产率和转化浓度都会显著地增加。

反应完成后，冷却反应至室温，可获得产物。在一个实施方案中，加入较低极性的疏质子溶剂至反应混合物中以增加“流动性”和促进沉淀，其中产物在该疏质子溶剂中不溶。优选将获得的混合物搅拌、真空过滤并干燥以获得粗产物。在一个优选的实施方案中，使用的低极性的疏质子溶剂选自丙酮、乙醚、或烃如苯或甲苯。

通常不考虑合成路径，含有3-羟基部分的吗啡喃底物的N-烷基化可产生不想要的3-烷氧基吗啡喃。含有3-羟基和3-烷氧基吗啡喃的粗产物混合物可通过下面方法纯化：加入强碱如甲醇钠、NaOH或KOH的甲醇/水溶液，加热混合物以将3-羟基吗啡喃转化成它的盐(例如钠盐)，加入另外的甲醇，冷却沉淀的盐，过滤并干燥。有利地，3-烷氧基吗啡喃保留在溶液中，并且它不与所述盐一起沉淀；结果所述盐和3-烷氧基吗啡喃可很容易的分离。

想要的N-烷基吗啡喃可通过下面方法由所述盐获得再生：溶解该盐(例如，在甲醇/水溶液中)，调整溶液至低的pH(例如，采用45％的氢溴酸调整pH至0.5-1)，以在3-位上重新生成羟基，并沉淀产物。在优选的实施方案中，沉淀的产物通过真空过滤，用另外的甲醇洗涤并在75℃干燥来回收。

当烷基化试剂为烷基卤时，N-烷基吗啡喃生物碱将含有卤素阴离子。在通过用白蛋白酸处理N-烷基吗啡喃生物碱的过程中，该阴离子可以以多种状态互换，因此，将阴离子例如，碘化物离子、氯化物离子、硝酸根离子、硫酸根离子或磷酸根离子转化成卤素阴离子。

如在实施例中更详细的描述，采用HPLC纯化上述合成的粗产物可获得相对于分析标准而言99.5％纯度的N-烷基化产物。

定义

如本文中使用的″Ac″指乙酰基，″Bn″指苄基，″Bs″指bresyl，″Bz″指苯甲酰基，″Ms″指甲磺酰基，″THP″指四氢吡喃基，″Ts″指甲苯磺酰基。

如本文中使用的术语无水溶剂指含有以重量计少于0.5％的水的溶剂，在反应过程中优选在氮气保护下保存和处理。

如本文中使用的术语″烃″和“烃基”指只含有碳元素和氢元素的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分也包括被其它的脂肪族或环烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，所述脂肪族或环烃基如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有说明，这些部分优选含有1到20个碳原子。

如本文中描述的“取代的烃基”部分指被至少一个非碳原子取代的烃基部分，其包括其中碳链原子被杂原子取代的部分，所述杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫、或卤原子。这些取代基包括卤素、杂环基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羟基、酮基、酰基、酰氧基、硝基、叔胺基、酰氨基、硝基、氰基、酮缩醇、乙缩醛、酯基和醚基。

除非另有说明，本文中描述的烷基优选为主链上含有一个到八个碳原子的低级烷基。它们可以是直链或支链或环状，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、苄基、己基等。

除非另有说明，本文中描述的烯基优选为主链上含有两个到八个碳原子、最多为20个碳原子的低级烯基。它们可以是直链或支链或环状，其包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。

除非另有说明，本文中描述的炔基优选为主链上含有两个到八个碳原子、最多为20个碳原子的低级炔基。它们可以是直链或支链，其包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。

如本文中单独使用或作为其他基团的部分使用的术语″酰基″指从有机羧酸的-COOH上除去羟基形成的部分，例如RC(O)-，其中R为R¹、R¹O-、R¹R²N-或R¹S-，R¹为烃基、杂取代的烃基或杂环，R²为氢、烃或取代的烃基。

如本文中单独使用或作为其它基团的部分使用的术语″酰氧基″指上述描述的酰基结合氧键(-O-)的基团，例如RC(O)O-，其中R与术语“酰基”中定义的相同。

如本文中单独使用或作为其它基团的部分使用的术语″芳基″或″芳″指环部分中含有6到12个碳原子的任选取代的同素环芳香基团，优选单环或双环基团，所述基团如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更优选的芳基。

如本文中单独使用或作为其它基团的部分使用的术语″卤素″或″卤代″指氯、溴、氟和碘。

术语“卤离子”指氟、氯、溴或碘离子。

如本文中使用的术语″麻醉药″指当以适当剂量使用时能抑制中枢神经系统并缓解疼痛的药物。

如本文中使用的术语″阿片样物质″指非阿片衍生的(合成的或天然生成的)麻醉药，其作用于中枢神经系统以减弱疼痛的感觉。

下述实施例用以阐述本发明。

实施例1

1-甲基-2-吡咯烷酮中的N-环丙基甲基-去甲羟吗啡酮甲基溴化物：溴甲烷的合成

给3-颈500-mL烧瓶装上附加漏斗(addition funnel)、温差电偶、冷凝器和机械搅拌器。在通入干燥氮气下将100mL的1-甲基-2-吡咯烷酮加入到烧瓶中，并加热至55℃。用药粉漏斗(powder funnel)代替附加漏斗，在搅拌下加入100gm的纳曲酮无水碱，用25mL的1-甲基-2-吡咯烷酮“冲洗“漏斗，调节温度至55-58℃。重新将附加漏斗装在3-颈烧瓶中。分别地，在有刻度的量筒中冷却25mL的无水1-甲基-2-吡咯烷酮。在细压缩气瓶(lecture bottle)中用冰浴冷凝甲基溴气体，度量出25mL的液体形式的甲基溴装入另一个冷的有刻度的量筒中。将所述冷的甲基溴液体和1-甲基-2-吡咯烷酮合并并混合。将甲基溴溶液倾入到附加漏斗中，然后在缓慢通入干燥氮气下逐滴加入到纳曲酮碱中。将反应温度升高至61-65℃。绘制平滑的放热曲线。

约一小时后，可观察到N-纳曲酮甲基溴的细微白色悬浮液，其在8小时的反应时间内不断增加。然后冷却混合物至20-55℃。将丙酮倾入到悬浮液中以使得可溶性产物易于沉淀。冷却浆液至冰浴温度，搅拌1到2小时。真空过滤回收产物，用75mL另外的丙酮冲洗。将产物在对流烤箱中干燥至恒定重量，粗重产率为80到85g，用HPLC检测为90-93％面积％纯度。

实施例2

自N-烷基化：N-环丙基甲基-去甲羟吗啡酮甲基溴化物的产物纯化方法

首先通过使用强碱例如40mL的25％甲醇钠的甲醇/水(220mL/120mL)溶液将粗N-纳曲酮甲基溴中的O-烷基杂质转化成它的醇钠盐而除去不想要的酚(O-烷基)副产物。将溶液与另外的500mL的甲醇加热至50-65℃。将溶液于20-25℃下冷却60-90分钟。在搅拌下结晶钠盐，真空过滤回收。在氮气下于60℃干燥，钠盐称重为53-55g。

通过用25g的45％氢溴酸调节甲醇/水(100mL，比率5∶7.5)的钠盐溶液的pH至0.5-1再生产物。过滤溶液，加入150mL甲醇，调节温度至50-55℃，最后再冷却至冰浴温度。真空过滤回收白色沉淀产物，用75mL甲醇冲洗。在干燥至75℃后，纯品称重为约45g。产物用HPLC检测，其相对于分析标准为99.5％的纯度。

上述的方法适用于其它的N-烷基化。

实施例3

N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的N-环丙基甲基-去甲羟吗啡酮甲基溴化物：溴甲烷的合成

在缓慢加热下，将纳曲酮碱(40.0克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL Mallinckrodt，AR)中，然后用干燥的家用氮气(house nitrogen)净化。度量冷却至冰浴温度的甲基溴(5mL，Aldrich)加入至冷的(约5℃)10mL有刻度的量筒中，并快速加入到反应烧瓶中。在起泡器留在原处时，将玻璃烧瓶于65℃加热10小时。在短暂回流后，通过用丙酮(75mL，MallinckrodtAR)沉淀来从DMF中回收粗产物。真空过滤分离白色固体，用丙酮(Mallinckrodt AR)冲洗。将粗产物(22.7g)溶于甲醇(Mallinckrodt AR)/去离子水(110mL，80/20)中，活性炭处理(0.5g，DARCO KB-B，Ba#M-1014)，然后使其结晶。再次从溶于甲醇/去离子水(90mL)中重结晶盐类产物(17.2g)。产物纳曲酮甲基溴在真空烤箱中干燥过夜后，称重为12.3克。HPLC分析表明没有残留O-甲基化产物。起始碱为唯一的残留杂质，浓度为0.64wt./wt。产物分析为99.36wt./wt.％。

实施例4

1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的N-环丙基甲基-去甲羟吗啡酮甲基溴化物：溴甲烷的合成

给3-颈250-mL烧瓶装上温差电偶、附加漏斗、冷凝器和机械搅拌器，在通入干燥氮气下加入50mL新鲜无水1-甲基-2-吡咯烷酮(Aldrich)。将溶液加热至55℃。用药粉漏斗代替附加漏斗，并在搅拌下加入无水纳曲酮碱(39.5克)，用10mL另外的1-甲基-2-吡咯烷酮“冲洗”漏斗后，调节温度至55-58℃。将附加漏斗装在烧瓶上。分别地，在有刻度的量筒中冷却10mL的无水1-甲基-2-吡咯烷酮。在细压缩气瓶中用冰浴冷凝甲基溴气体，度量出10mL的液体形式的甲基溴装入另一个冷的有刻度的量筒中。合并并混合所述冷的甲基溴液体和1-甲基-2-吡咯烷酮。将甲基溴溶液倾入附加漏斗中，然后在缓慢通入干燥氮气下逐滴加入到纳曲酮碱中。绘制放热曲线，将溶液温度升高至66℃。反应温度和时间设定在62.5℃下九小时。一小时后，纳曲酮甲基溴化物的细微白色悬浮物开始形成。直到九小时末，中止加热，使混合物冷却至室温并搅拌过夜。将丙酮(75mL)倾入到悬浮液中以使得可溶性产物易于沉淀。冷却浆液至冰浴温度并搅拌。真空过滤回收产物，用25mL另外的丙酮冲洗。在设定为60℃的真空烤箱中干燥产物至恒重。不纯的产物的产率为31.8g。

实施例5

于环境压力下在1-甲基-2吡咯烷酮(NMP)中的N-环丙基甲基-去甲羟吗啡酮甲基溴化物：还原的溴甲烷的合成

给3-颈250-mL烧瓶装上温差电偶、附加漏斗、冷凝器和机械搅拌器，在通入干燥氮气下加入50mL 1-甲基-2-吡咯烷酮。将溶液加热至55℃。用药粉漏斗代替附加漏斗，在搅拌下加入无水纳曲酮碱(40克)，用10mL的1-甲基-2-吡咯烷酮“冲洗”漏斗后，调节温度至55-58℃。将附加漏斗装在烧瓶上。分别地，在有刻度的量筒中冷却10mL的无水1-甲基-2-吡咯烷酮。在细压缩气瓶中用冰浴冷凝甲基溴气体，度量出8mL的液体形式的甲基溴装入另一个冷的有刻度的量筒中。合并并混合所述冷的甲基溴液体和1-甲基-2-吡咯烷酮。将甲基溴溶液倾入附加漏斗中，然后在缓慢通入干燥氮气下逐滴加入到纳曲酮碱中。将反应温度升高至设定的62.5℃下九小时。约两小时后，纳曲酮甲基溴化物的细微白色悬浮物开始形成。直到九小时末，中止加热，使混合物冷却至室温并搅拌过夜。将丙酮(75mL)倾入到悬浮液中使得可溶性产物易于沉淀。冷却浆液至冰浴温度并搅拌。真空过滤回收产物，用25mL另外的丙酮冲洗。在设定为60℃的真空烤箱中干燥产物至恒重。不纯的产物的产率为26.9g。

实施例6

于72.5℃六小时下在NMP中的N-环丙基甲基-去甲羟吗啡酮甲基溴化物：溴甲烷的合成

在通入干燥氮气的条件下，向装有冷凝器和搅拌棒的25mL烧瓶中加入3mL新鲜无水的1-甲基-2-吡咯烷酮(Aldrich)。在搅拌下加入无水纳曲酮碱(2.0克)。在细压缩气瓶中用冰浴冷凝甲基溴气体，度量出0.5mL的液体形式的甲基溴装入另一个冷的有刻度的量筒中。在缓慢通入干燥氮气下将甲基溴倾入到纳曲酮碱悬浮液中。反应温度和时间设定在72.5℃下6小时。直到六小时末，中止加热，使混合物冷却至室温并搅拌过夜。将丙酮(15mL)倾入到悬浮液中使得可溶性产物易于沉淀。冷却浆液至冰浴温度并搅拌。真空过滤回收产物，用另外的丙酮冲洗。在设定为60℃的真空烤箱中干燥产物至恒重。不纯的产物的产率为1.77g。

实施例7

于57.5℃十二小时下在NMP中的N-环丙基甲基-去甲羟吗啡酮甲基溴化物：溴甲烷的合成

在通入干燥氮气的条件下，向装有冷凝器和搅拌棒的25mL烧瓶中加入3mL新鲜无水的1-甲基-2-吡咯烷酮(Aldrich)。在搅拌下加入无水纳曲酮碱(2.0克)。在细压缩气瓶中用冰浴冷凝甲基溴气体，度量出0.5mL的液体形式的甲基溴装入另一个冷的有刻度的量筒中。在缓慢通入干燥氮气下将甲基溴倾入到纳曲酮碱悬浮液中。反应温度和时间设定在57.5℃下12小时。直到所述时间末，中止加热，使混合物冷却至室温并搅拌过夜。将丙酮(15mL)倾入到悬浮液中使得可溶性产物易于沉淀。冷却浆液至冰浴温度并搅拌。真空过滤回收产物，用另外的丙酮冲洗。在设定为60℃的真空烤箱中干燥产物至恒重。不纯的产物的产率为1.87g。

实施例8

于60℃十二小时下在NMP中的N-环丙基甲基-去甲羟吗啡酮甲基溴化物：溴甲烷的合成

在通入干燥氮气的条件下，向装有连接着起泡器(bubbler)的冷凝器和搅拌棒的25mL烧瓶中加入3mL新鲜无水的1-甲基-2-吡咯烷酮(Aldrich)。在搅拌下加入无水纳曲酮碱(2.06克)。在细压缩气瓶中用冰浴冷凝甲基溴气体，度量出0.5mL的液体形式的甲基溴装入另一个冷的有刻度的量筒中。在缓慢通入干燥氮气下将甲基溴倾入到纳曲酮碱悬浮液中。反应温度和时间设定在60℃下12小时。到所述时间末，中止加热，使混合物冷却至室温并搅拌过夜。将丙酮(15mL)倾入到悬浮液中使得可溶性产物易于沉淀。冷却浆液至冰浴温度并搅拌。真空过滤回收产物，用另外的丙酮冲洗。在真空烤箱中于60℃干燥产物1小时。不纯的产物的产率为1.84g。

实施例9

于65℃八小时下在NMP中的N-环丙基甲基-去甲羟吗啡酮甲基溴化物：溴甲烷的合成

在通入干燥氮气的条件下，向装有冷凝器和搅拌棒的25mL烧瓶中加入5mL新鲜无水的1-甲基-2-吡咯烷酮(Aldrich)。在搅拌下加入无水纳曲酮碱(4.08克)。在细压缩气瓶中用冰浴冷凝甲基溴气体，度量出1mL的液体形式的甲基溴装入另一个冷的有刻度的量筒中。在缓慢通入干燥氮气下将甲基溴倾入到纳曲酮碱悬浮液中。反应温度和时间设定在65℃下八小时。一小时后，白色悬浮液开始形成。八小时末，中止加热，使混合物冷却至室温并搅拌过夜。将丙酮(15mL)倾入到悬浮液中使得可溶性产物易于沉淀。冷却浆液至冰浴温度并搅拌。真空过滤回收产物，用另外的丙酮冲洗。在设定为60℃的真空烤箱中干燥产物至恒重。不纯的产物的产率为3.9g，用HPLC按面积分析纯度为93.5％。从甲醇/水中重结晶并干燥后获得3.68g白色盐。

实施例10

在N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)中的N-环丙基甲基-去甲羟吗啡酮甲基溴化物：溴甲烷的合成

在通入氮气的条件下，向装有冷凝器和搅拌棒的25mL烧瓶中加入3mL新鲜无水的N，N-二甲基乙酰胺(Aldrich)。在搅拌下加入无水纳曲酮碱(2.01克)。在细压缩气瓶中用冰浴冷凝甲基溴气体，度量出0.5mL的液体形式的甲基溴装入另一个冷的有刻度的量筒中。在缓慢通入干燥氮气下将甲基溴倾入到纳曲酮碱悬浮液中。反应温度和时间设定在60℃下8小时。直到8小时末，中止加热，使混合物冷却至室温并搅拌过夜。将丙酮(15mL)倾入到悬浮液中使得可溶性产物易于沉淀。冷却浆液至冰浴温度并搅拌。真空过滤回收产物，用另外的丙酮冲洗。在设定为60℃的真空烤箱中干燥产物至恒重。不纯的产物的产率为1.63g。

实施例11

DMF中的纳洛酮甲基溴化物：溴甲烷的合成

在通入干燥氮气的条件下，向装有冷凝器和搅拌棒的25mL烧瓶中加入5mL无水的N，N-二甲基甲酰胺(Aldrich)。在搅拌下加入无水纳曲酮碱(4.11克)。在细压缩气瓶中用冰浴冷凝甲基溴气体，度量出0.5mL的液体形式的甲基溴装入另一个冷的有刻度的量筒中。在缓慢通入干燥氮气下将甲基溴倾入到纳曲酮碱悬浮液中。反应温度和时间设定在60℃下10小时。直到10小时末，中止加热，使混合物冷却至室温并搅拌过周末。将丙酮(10mL)倾入到悬浮液中使得可溶性产物易于沉淀。冷却浆液至冰浴温度并搅拌。真空过滤回收产物，用另外的丙酮冲洗。在设定为60℃的真空烤箱中干燥产物两小时。回收2.89g的粗产物。从甲醇/水(20mL，8∶2)中重结晶生产得到2.43g白色结晶产物。

实施例12

DMF中的N-环丙基甲基-去甲羟吗啡酮甲基氯化物：甲基氯化物的合成

在通入干燥氮气的条件下，向装有连接着起泡器的冷凝器和搅拌棒的25mL的3-颈烧瓶中加入10mL无水的N，N-二甲基甲酰胺(Aldrich)。在搅拌下加入无水纳曲酮碱(4.02g)。在溶液中将甲基氯气体的圆柱形气瓶(cylinder)与分散管(dispersion tube)相连，中止通入氮气。在70℃下将甲基氯起泡进入溶液中，过夜。冷却后没有观察到可检测的产物。然而，通过添加碘或溴盐例如NaI、NaBr可提高产率，即甲基氯原位转换为甲基碘或甲基溴。

Claims

1.制备叔N-取代的吗啡喃生物碱的季衍生物的方法，该方法包括使叔N-取代的吗啡喃生物碱底物与烷基化试剂在无水溶剂系统中接触，其中所述溶剂系统含有疏质子偶极溶剂，该疏质子偶极溶剂构成溶剂系统的至少25重量％，所述叔N-取代的吗啡喃生物碱底物具有式1的结构，所述季衍生物具有式1A的结构：

式1 式1A

其中

A为-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH₂)-、-CHA₁-或-CA₁＝，

A₁为羟基、烷氧基或酰氧基，

R¹为烃基或取代的烃基，

R²为烃基或取代的烃基，

X^θ为阴离子，

Y，如果存在，为氢、羟基、烷氧基或酰氧基，

Z为羟基、烷氧基或酰氧基，和

2.根据权利要求1的方法，其中所述叔吗啡喃生物碱底物用式2表示，所述季衍生物用式2A表示

式2 式2A

其中

A为-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH₂)-或-CHA₁-，

A₁为羟基、烷氧基或酰氧基，

R¹为烃基或取代的烃基，

R²为烃基或取代的烃基，和

X^θ为阴离子，

Y为氢、羟基、烷氧基或酰氧基，和

Z为羟基、烷氧基或酰氧基。

3.根据权利要求2的方法，其中所述叔吗啡喃生物碱底物为纳曲酮((5α)-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮)、羟吗啡酮((5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮)、羟考酮((5α)-4，5-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)、氢吗啡酮((5α)-4，5-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮)、纳洛酮((5α)-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-(2-丙烯基)吗啡喃-6-酮)、纳美芬((5α)-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3，14-二醇)或纳布啡((5α)-17-(环丁基甲基)-4，5-环氧吗啡喃-3，6，14-三醇)。

4.根据权利要求3的方法，其中烷基化试剂为甲基溴。

5.根据权利要求2的方法，其中烷基化试剂为甲基溴。

6.根据权利要求1的方法，其中烷基化试剂为甲基溴。

7.根据权利要求1的方法，其中所述方法在低于1.25个大气压下进行。

8.根据权利要求4的方法，其中所述方法在低于1.25个大气压下进行。

9.根据权利要求5的方法，其中所述方法在低于1.25个大气压下进行。

10.根据权利要求6的方法，其中所述方法在低于1.25个大气压下进行。

11.根据权利要求1的方法，其中所述疏质子偶极试剂构成溶剂系统的至少75重量％。

12.根据权利要求7的方法，其中所述疏质子偶极试剂构成溶剂系统的至少75重量％。

13.根据权利要求8的方法，其中所述疏质子偶极试剂构成溶剂系统的至少75重量％。

14.根据权利要求9的方法，其中所述疏质子偶极试剂构成溶剂系统的至少75重量％。

15.根据权利要求1的方法，其中所述疏质子偶极试剂为1-甲基-2-吡咯烷酮。

16.根据权利要求2的方法，其中所述疏质子偶极试剂为1-甲基-2-吡咯烷酮。

17.根据权利要求4的方法，其中所述疏质子偶极试剂为1-甲基-2-吡咯烷酮。

18.根据权利要求5的方法，其中所述疏质子偶极试剂为1-甲基-2-吡咯烷酮。

19.根据权利要求6的方法，其中所述疏质子偶极试剂为1-甲基-2-吡咯烷酮。

20.根据权利要求7的方法，其中所述疏质子偶极试剂为1-甲基-2-吡咯烷酮。

21.根据权利要求8的方法，其中所述疏质子偶极试剂为1-甲基-2-吡咯烷酮。

22.根据权利要求9的方法，其中所述疏质子偶极试剂为1-甲基-2-吡咯烷酮。

23.根据权利要求10的方法，其中所述疏质子偶极试剂为1-甲基-2-吡咯烷酮。

24.根据权利要求11的方法，其中所述疏质子偶极试剂为1-甲基-2-吡咯烷酮。

25.根据权利要求12的方法，其中所述疏质子偶极试剂为1-甲基-2-吡咯烷酮。

26.根据权利要求13的方法，其中所述疏质子偶极试剂为1-甲基-2-吡咯烷酮。

27.根据权利要求14的方法，其中所述疏质子偶极试剂为1-甲基-2-吡咯烷酮。

28.根据权利要求1的方法，其中Y和Z独立地为-OCH₃、-OAc、-OTHP、-OSiR₃、-OBn、-OBz、-OBs、-OTs或-OMs，其中每个R独立地为烃基。

29.根据权利要求1的方法，其中所述无水溶剂系统含有少于0.2重量％的水，并保存在反应容器中不含水的大气中。

30.根据权利要求1的方法，其中所述无水溶剂系统含有少于0.1重量％的水。

31.根据权利要求1的方法，其中所述无水溶剂系统含有少于0.05重量％的水。

32.根据权利要求31的方法，其中所述烷基化试剂为甲基化试剂。

33.根据权利要求31的方法，其中所述烷基化试剂为甲基溴。

34.根据权利要求31的方法，其中所述烷基化试剂和所述底物分别以1∶1和1.5∶1的摩尔比存在。

35.根据权利要求31的方法，其中所述烷基化试剂和所述底物分别以约1.25∶1的摩尔比存在。

36.根据权利要求1的方法，其中所述无水疏质子溶剂和所述底物以1.5∶1-1.75∶1的体积与重量比存在。

37.根据权利要求1的方法，其中所述反应在55-85℃的温度范围内进行。

38.根据权利要求1的方法，其中所述叔吗啡喃生物碱底物用式3表示，产物用式3A表示：

式3 式3A

其中

A为-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH₂)-或-CHA₁-，

A₁为羟基、烷氧基或酰氧基，

R¹为烃基或取代的烃基，

R²为烃基或取代的烃基，和

X^θ为阴离子，

Y为氢、羟基、烷氧基或酰氧基，和

Z为羟基、烷氧基或酰氧基。

39.根据权利要求38的方法，其中叔吗啡喃生物碱底物为吗啡((5α，6α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-17-甲基吗啡喃-3，6-二醇)、可待因((5α，6α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇)、可待因酮((5α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)或14-羟基-可待因酮((5α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮)。

40.根据权利要求38的方法，其中所述烷基化试剂为甲基溴。

41.根据权利要求39的方法，其中所述烷基化试剂为甲基溴。

42.根据权利要求38的方法，其中所述方法在低于1.25个大气压下进行。

43.根据权利要求39的方法，其中所述方法在低于1.25个大气压下进行。

44.根据权利要求40的方法，其中所述方法在低于1.25个大气压下进行。

45.根据权利要求41的方法，其中所述方法在低于1.25个大气压下进行。

46.根据权利要求38的方法，其中所述疏质子偶极试剂构成溶剂系统的至少75重量％。

47.根据权利要求39的方法，其中所述疏质子偶极试剂构成溶剂系统的至少75重量％。

48.根据权利要求40的方法，其中所述疏质子偶极试剂构成溶剂系统的至少75重量％。

49.根据权利要求42的方法，其中所述疏质子偶极试剂构成溶剂系统的至少75重量％。

50.根据权利要求1的方法，其中所述吗啡喃生物碱底物为蒂巴因。

51.根据权利要求50的方法，其中所述烷基化试剂为甲基溴。

52.根据权利要求50的方法，其中所述方法在低于1.25个大气压下进行。

53.根据权利要求51的方法，其中所述方法在低于1.25个大气压下进行。

54.根据权利要求50的方法，其中所述疏质子偶极试剂构成溶剂系统的至少75重量％。

55.根据权利要求51的方法，其中所述疏质子偶极试剂构成溶剂系统的至少75重量％。

56.根据权利要求55的方法，其中所述疏质子偶极试剂构成溶剂系统的至少75重量％。

57.从3-羟基吗啡喃生物碱中分离3-烷氧基吗啡喃生物碱的液体混合物的方法，该方法包括

使该混合物与强碱接触，从而将3-羟基吗啡喃生物碱转化成盐，

从液体中沉淀所得盐，但不沉淀3-烷氧基吗啡喃生物碱，和

从3-烷氧基吗啡喃中分离出沉淀的盐。

58.根据权利要求57的方法，其中所述强碱选自甲醇钠、氢氧化钠和氢氧化钾。

59.根据权利要求57的方法，其中所述甲醇/水混合物的体积比为约2∶1。

60.根据权利要求57的方法，其中所述pH由氢溴酸调节。

61.根据权利要求57的方法，其中所述3-烷氧基吗啡喃为纳曲酮或纳洛酮的季、3-甲氧基衍生物。