EA002661B1 - Способ получения циталопрама - Google Patents
Способ получения циталопрама Download PDFInfo
- Publication number
- EA002661B1 EA002661B1 EA200101071A EA200101071A EA002661B1 EA 002661 B1 EA002661 B1 EA 002661B1 EA 200101071 A EA200101071 A EA 200101071A EA 200101071 A EA200101071 A EA 200101071A EA 002661 B1 EA002661 B1 EA 002661B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- nickel
- compound
- reaction
- formula
- citalopram
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 6
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 claims abstract 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 5-cyano compound Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VWFWJPJMAFRNET-MQWMPURMSA-N IACI Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H](O)[C@@H]3CC4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1NC(=O)C1=CC([125I])=C(N=[N+]=[N-])C=C1O VWFWJPJMAFRNET-MQWMPURMSA-N 0.000 claims 3
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 claims 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 abstract 3
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 abstract 3
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N Citalopram Oxalate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)OC(=O)C2=C1 GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241001071944 Cyta Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical class C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/22—Organic complexes
- B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
- B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
- B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
- B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/84—Metals of the iron group
- B01J2531/847—Nickel
Abstract
Способ получения циталопрама, включающий реакцию соединения формулы IV, где R представляет Cl или Br, с источником цианида в присутствии никелевого катализатора и выделение соответствующего 5-цианосоединения, т.е. циталопрама.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения хорошо известного лекарственного средства против депрессии циталопрама 1[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила.
Обоснование изобретения
Циталопрам является хорошо известным лекарственным средством против депрессии, которое уже в течение нескольких лет имеется в продаже и имеет следующую структуру:
Он является селективным действующим на центральную нервную систему ингибитором повторного поглощения серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-НТ), обладающим, соответственно, антидепрессаторной активностью. Об антидепрессаторной активности соединения сообщалось в нескольких публикациях, например, ГНу11е1, Ргод. №иго-Р8усйорйагшасо1. & Вю1. РзусЫай, 1982, 6, 277-295. А.Сгауеш, Ас1а РзусЫа1г. Всапб., 1987, 75, 478-486. Кроме того, сообщалось, что соединение проявляет эффект при лечении слабоумия и церебро-сосудистых расстройств, ЕР-А 474580.
Циталопрам был впервые описан в ΌΕ 2.657.271, соответствующем ИВ 4.136.193. Данный патент описывает получение циталопрама одним способом и в общих чертах сообщает о другом способе, который может быть использован для получения циталопрама.
В соответствии с описанным способом соответствующий 1 -(4-фторфенил)-1,3 -дигидро-5изобензофуранкарбонитрил вводят в реакцию с 3-(Ы,К-диметиламино)пропилхлоридом в присутствии метилсульфинилметида в качестве конденсирующего агента. Исходное вещество получали из соответствующего 5-бром-производного реакцией с цианидом меди.
По способу, о котором сообщено только в общих чертах, циталопрам может быть получен путем замыкания кольца соединения:
в присутствии дегидратирующего агента и последующей замены 5-бром-группы на цианогруппу с использованием цианида меди. Исходное вещество формулы II получают из 5бромфталида двумя последовательными реакциями Гриньяра, т.е. с 4-фторфенилмагнийхлоридом Ν,Ν-диметиламинопропилмагнийхлоридом, соответственно.
Новый неожиданный способ и промежуточное соединение для получения циталопрама описаны в патенте США 4.650.884, согласно которому промежуточное соединение формулы:
подвергают реакции замыкания кольца дегидратацией концентрированной серной кислотой для получения циталопрама. Промежуточное соединение формулы III получают из 5-цианофталида двумя последовательными реакциями Гриньяра, то есть с 4-фторфенилмагнийгалогенидом и Ν,Ν-диметиламинопропилмагнийгалогенидом, соответственно.
Другие способы описаны в международных патентных заявках АО 98019511, АО 98019512 и АО 09819513. Заявки АО 98019512 и АО 09819513 относятся к способам, где 5амино, 5-карбокси- или 5-(втор-аминокарбонил) фталид подвергают двум последовательным реакциям Гриньяра, замыканию кольца и превращению полученного производного 1,3дигидроизобензофурана в соответствующее 5цианосоединение, т.е. циталопрам. Международная патентная заявка АО 98019511 описывает способ получения циталопрама, в котором соединение 4-замещенный 2-гидроксиметилфенил-(4-фторфенил)метанол подвергают реакции замыкания кольца, и полученный 5замещенный 1 -(4-фторфенил)-1,3 -дигидроизобензофуран превращают в соответствующее 5циано производное, которое алкилируют (3диметиламино)пропилгалогенидом для того, чтобы получить циталопрам.
Наконец, способы получения индивидуальных энантиомеров циталопрама описаны в патенте США 4.943.590, из которого также ясно, что замыкание кольца промежуточного соединения формулы III может быть осуществлено через лабильный сложный эфир с основанием.
Что касается вышеописанных способов получения циталопрама, то доказано, что процесс, включающий замену 5-бромогруппы на циано-группу, не очень удобен в промышленном масштабе, поскольку он дает довольно низкий выход, загрязненный продукт и, в особенности, из-за того, что трудно отделить полученный циталопрам от соответствующего 5бромсоединения.
Было найдено, что циталопрам может быть получен с высоким выходом и очень чистым продуктом путем нового каталитического процесса, в котором 5-цианогруппа заменена на 5бром- или 5-хлор-группу, избегая таким образом трудоемкой технологии старого способа цианидного обмена.
Краткое описание изобретения
Соответственно, настоящее изобретение относится к новому способу получения цита3 лопрама, включающему реакцию соединения формулы IV:
где К представляет С1 или Вг, с источником цианида, например, ΚϋΝ, ΝαϋΝ или (Κ')4ΝΟΝ, где (К')4 обозначает четыре группы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из водорода и прямого или разветвленного С1_6 алкила, в присутствии никелевого катализатора и выделение соответствующего 5цианосоединения, т.е. цитолапрама
Г Формула1 в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретение относится к вышеуказанному способу, в котором соединением формулы IV является 8-энантиомером.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к антидепрессантной фармацевтической композиции, включающей циталопрам, полученный по способу изобретения.
По способу настоящего изобретения циталопрам получают в виде чистого продукта с высоким выходом, снижая таким образом стоимость процесса очистки. Кроме того, реакцию можно осуществить в более обычных растворителях при низкой температуре и малом избытке С№ по сравнению с известным процессом цианообмена. Способ имеет экологические преимущества в том, что в нем используют лишь небольшие количества вредных веществ. Наконец, данный способ дает продукт улучшенной кристалличности, что делает возможным легко превратить его в желаемые соли.
Используемым источником цианида может быть любой подходящий источник. Предпочтительными источниками являются КС^ NаСN или (Κ’)4ΝίΝ, где (К')4 таково, как определено выше. Источник цианида используют в стехиометрическом количестве или в избытке, предпочтительно используют 1-2 эквивалента на эквивалент исходного вещества формулы IV. В качестве (Κ')4Ν+ обычно используют (Βυ)4Ν+. Цианидным соединением предпочтительно является №С№, или КС^ или Ζπ^Ν)2.
Никелевым катализатором может быть любой подходящий комплекс, содержащий
Νί(0) или Νί(Β), который действует как катализатор, такой как Νί(ΡΡΗ3)3, (о-арил)-№(РРй3)С1 и
т.д. Никелевые катализаторы и их приготовление описаны в ^О 96/11906, ЕР-А-613720 или
ЕР-А-384392.
В одном осуществлении изобретения реакцию ведут в присутствии каталитического количества Си+ или Ζη2+.
В наиболее предпочтительном осуществлении комплекс никеля(0) готовят ίη зйи перед реакцией цианирования восстановлением никелевого (II) предшественника, такого как №С12 или ΝιΒγ2 металлом, таким как цинк, магний или марганец, в присутствии избытка комплексного лиганда, предпочтительно трифенилфосфина.
Νί-катализатор обычно используют в количестве 0,5-10, предпочтительно 2-6, наиболее предпочтительно около 4-5 мол.%.
Каталитические количества Си+ и Ζη2+, соответственно, означают стехиометрические количества, такие как 0,1-5, предпочтительно, 1-3%. Может быть использован любой обычный источник Си+ и Ζη2+. Си+ предпочтительно используют в виде СиС, и Ζη2+ обычно используют в виде соли Ζη^Ν)2 или получают ίη ыШ восстановлением соединений никеля(П), использующего цинк.
В предпочтительном осуществлении изобретения К представляет хлор.
В наиболее предпочтительном осуществлении изобретения соединение формулы IV, в котором К представляет С1, вводят в реакцию с NаСN или ΚСN в присутствии Νΐ(ΙΨ1ι3)3, которое получают ίη 8Йи, как описано выше.
Промежуточное соединение формулы IV, в котором К представляет бром или хлор, может быть получено из бром- и хлорфталида, соответственно, как описано в ΌΕ 2.657.271 и соответствующем и8 4.136.193.
Реакцию можно проводить в любом обычном растворителе, предпочтительно в ацетонитриле, пропионитриле, ТГФ и этилацетате.
Другие условия реакции, растворители и т.п. являются обычными для таких реакций и могут быть легко определены специалистами.
Соединения общей формулы I могут быть использованы в виде свободного основания или в виде его аддитивной соли фармацевтически приемлемой кислоты. В качестве аддитивных солей кислоты могут быть использованы соли, образованные органическими или неорганическими кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метилен-салициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспаргиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глютаминовой, бензосульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также 8-галогенотеофиллины, например, 8бромтеофиллин. Примерами таких неорганических солей являются соли, образованные с хлористо-водородной, бромисто-водородной, сер5 ной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами.
Аддитивные соли кислоты соединений могут быть получены способами, известными из практики. Основание вводят в реакцию или с рассчитанным количеством кислоты в смешивающемся с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, или с избытком кислоты в несмешивающемся с водой растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, где соль выделяется самопроизвольно.
Фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить любым подходящим путем и в любой подходящей форме, например, перорально в форме таблеток, капсул, порошков или сиропов, или парентерально в форме обычных стерильных растворов для инъекций.
Фармацевтические препараты по изобретению могут быть приготовлены обычными способами. Например, таблетки могут быть приготовлены смешением активного ингредиента с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в обычной таблетирующей машине. Примеры вспомогательных веществ или разбавителей включают: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и т.п. Могут быть использованы любые другие вспомогательные вещества или добавки, ароматизирующие, консервирующие и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций могут быть приготовлены путем растворения активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно в стерильной воде, доведения раствора до желаемого объема, стерилизации раствора и заполнения подходящих ампул или сосудов. Может быть добавлена любая подходящая добавка, используемая в практике, такая как тонические агенты, консерванты, антиоксиданты и т.п.
Примеры
Изобретение поясняется далее следующими примерами.
Пример 1. Циталопрам оксалат.
Смесь И1С12 (0,077 г, 0,006 моль) и трифенилфосфина (0,63 г, 0,0024 моль) в ацетонитриле (50 мл) нагревали в атмосфере азота при кипячении с обратным холодильником в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляли цинковый порошок (0,39 г, 0,006 моль) и перемешивали в течение 15 мин перед тем, как добавить раствор 1-(4'-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-хлорфталана (5,0 г, 0,015 моль) в ацетонитриле (25 мл). После перемешивания в течение еще 10 мин добавляли ИаСИ (0,32 г, 0,0065 моль) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали, разбавляли диэтиловым эфиром и затем фильтровали через целит. Фильтрат промывали рассо лом, сушили (М§8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетоне (50 мл), и добавляли при перемешивании раствор щавелевой кислоты (1,35 г, 0,015 моль) в ацетоне (10 мл). Циталопрам оксалат выделяли фильтрацией, затем перекристаллизовывали из этанола и сушили в вакууме до чистого циталопрама оксалата (3,4 г, 55%).
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения циталопрама, включающий реакцию соединения формулы IV где К представляет С1 или Вг, с источником цианида в присутствии никелевого катализатора и выделение соответствующего 5-цианосоединения, т.е. циталопрама, в виде основания или его фармацевтически приемлемой солиР Формула I
- 2. Способ по п.1, в котором К представляет С1.
- 3. Способ по п.1 или 2, в котором источником цианида является КСИ, ИаСИ или (К')4ИСИ, где (К')4 обозначает четыре группы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из водорода и прямого или разветвленного С1-6 алкила.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором источником цианида является ИаСИ или КСИ.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором никелевым катализатором является И1(РРй3)3 или (а-арил)-И1(РРй)2С1.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором никелевым катализатором является комплекс никеля(0), приготовленный ΐπ зйи перед реакцией цианирования восстановлением никелевого (II) предшественника, такого как И1С12, металлом, таким как цинк, магний или марганец, в присутствии избытка комплексных лигандов.
- 7. Способ по п.6, в котором никелевый(П) предшественнник представляет И1С12, металлом является цинк, а комплексными лигандами являются трифенилфосфины.
- 8. Способ по п.1, в котором соединение формулы IV, где К представляет С1, вводят в реакцию с ИаСИ или КСИ в присутствии катализатора И1(РРй3)3.
- 9. Способ по п.8, в котором И1(РРй3)3 готовят ΐπ зйи перед реакцией цианирования восстановлением И1С12 цинком в присутствии избытка комплексных триметилфосфиновых лигандов.
- 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором реакцию ведут в присутствии каталитического количества Си+, предпочтительно в форме Си1.
- 11. Способ по любому из пп.1-9, в котором реакцию ведут в присутствии каталитического количества Ζη2+.
- 12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором соединение формулы IV представляет собой 8-энантиомер.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA199900921 | 1999-06-25 | ||
| PCT/DK1999/000643 WO2000011926A2 (en) | 1999-06-25 | 1999-11-19 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200101071A1 EA200101071A1 (ru) | 2002-02-28 |
| EA002661B1 true EA002661B1 (ru) | 2002-08-29 |
Family
ID=8099044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200101071A EA002661B1 (ru) | 1999-06-25 | 1999-11-19 | Способ получения циталопрама |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6750358B2 (ru) |
| EP (1) | EP1105382B1 (ru) |
| JP (1) | JP3389571B2 (ru) |
| KR (1) | KR100491369B1 (ru) |
| CN (1) | CN1129593C (ru) |
| AR (1) | AR020573A1 (ru) |
| AT (3) | ATE213237T1 (ru) |
| AU (2) | AU1374800A (ru) |
| BG (1) | BG106190A (ru) |
| BR (1) | BR9917367A (ru) |
| CA (1) | CA2290125C (ru) |
| CH (1) | CH691304A5 (ru) |
| CZ (1) | CZ292174B6 (ru) |
| DE (2) | DE19983486C2 (ru) |
| DK (1) | DK1105382T3 (ru) |
| EA (1) | EA002661B1 (ru) |
| ES (1) | ES2172356T3 (ru) |
| FI (1) | FI108538B (ru) |
| GB (1) | GB2354240B (ru) |
| HK (1) | HK1047745B (ru) |
| HU (1) | HUP0103417A3 (ru) |
| IL (1) | IL145960A0 (ru) |
| IS (1) | IS5862A (ru) |
| IT (1) | ITMI991579A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA01010986A (ru) |
| NO (1) | NO20010318L (ru) |
| NZ (1) | NZ514982A (ru) |
| PL (1) | PL345971A1 (ru) |
| PT (1) | PT1105382E (ru) |
| SE (1) | SE516689C2 (ru) |
| SI (1) | SI1105382T1 (ru) |
| SK (1) | SK18412001A3 (ru) |
| TR (1) | TR200103700T2 (ru) |
| UA (1) | UA62023C2 (ru) |
| WO (1) | WO2000011926A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200108855B (ru) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1140886E (pt) | 1998-12-23 | 2003-08-29 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ES2195554T5 (es) | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| TR200401456T1 (tr) | 1999-10-25 | 2005-04-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için yöntem. |
| ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| AU778751B2 (en) | 1999-12-28 | 2004-12-16 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ATE253568T1 (de) | 1999-12-30 | 2003-11-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| WO2001051477A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-07-19 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| PL360110A1 (en) | 2000-03-13 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CZ20023406A3 (cs) * | 2000-03-16 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL148525A0 (en) * | 2000-07-06 | 2002-09-12 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IL144817A0 (en) * | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2360303C (en) * | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
| EP1181272B1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-08-28 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
| CA2435925A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
| PL372133A1 (en) * | 2001-03-09 | 2005-07-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of citalopram |
| TR200400189T2 (tr) * | 2001-07-31 | 2004-12-21 | H.Lundbeck A/S | Esitalopram içeren kristal yapılı bileşim. |
| WO2003057132A2 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| PE20040991A1 (es) | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
| AU2003223105A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| EP1486492A3 (en) * | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| JP2006008603A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
| DE05815687T1 (de) | 2004-08-23 | 2007-10-18 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Verfahren zur herstellung von citalopram und enantiomeren |
| WO2006103550A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide |
| TWI347942B (en) | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| EP2017271A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-21 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of escitalopram |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (ru) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| CA2010159A1 (en) | 1989-02-21 | 1990-08-21 | James J. Maul | Cyanation of haloaromatics utilizing catalysts generated in situ starting with nic1 or nic1 6h 0 |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19706648A1 (de) | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen |
| DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| JP3813820B2 (ja) | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
| EA002977B1 (ru) | 1998-10-20 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| PT1140886E (pt) | 1998-12-23 | 2003-08-29 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| DE10015280A1 (de) | 1999-03-29 | 2001-01-04 | Nissan Chemical Ind Ltd | Verfahren zur Herstellung von Benzonitrilverbindungen |
| ES2195554T5 (es) | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| CA2360303C (en) | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
| EP1181272B1 (en) | 2000-12-28 | 2002-08-28 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
-
1999
- 1999-07-15 IT IT1999MI001579A patent/ITMI991579A1/it unknown
- 1999-11-19 CN CN99816768A patent/CN1129593C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 AU AU13748/00A patent/AU1374800A/en active Pending
- 1999-11-19 AU AU2001100433A patent/AU2001100433B4/en not_active Ceased
- 1999-11-19 EP EP99968206A patent/EP1105382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 MX MXPA01010986A patent/MXPA01010986A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 NZ NZ514982A patent/NZ514982A/xx unknown
- 1999-11-19 DE DE19983486T patent/DE19983486C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 SI SI9930039T patent/SI1105382T1/xx unknown
- 1999-11-19 CZ CZ2001319A patent/CZ292174B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 AT AT99968206T patent/ATE213237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 WO PCT/DK1999/000643 patent/WO2000011926A2/en active IP Right Grant
- 1999-11-19 GB GB0101508A patent/GB2354240B/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 IL IL14596099A patent/IL145960A0/xx unknown
- 1999-11-19 EA EA200101071A patent/EA002661B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 UA UA2001117897A patent/UA62023C2/uk unknown
- 1999-11-19 DK DK99968206T patent/DK1105382T3/da active
- 1999-11-19 DE DE69900891T patent/DE69900891D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 TR TR2001/03700T patent/TR200103700T2/xx unknown
- 1999-11-19 HU HU0103417A patent/HUP0103417A3/hu unknown
- 1999-11-19 ES ES99968206T patent/ES2172356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 KR KR10-2001-7013971A patent/KR100491369B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 BR BR9917367-0A patent/BR9917367A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 PL PL99345971A patent/PL345971A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-11-19 CH CH00307/01A patent/CH691304A5/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 PT PT99968206T patent/PT1105382E/pt unknown
- 1999-11-19 JP JP2000567065A patent/JP3389571B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 AT AT0904099A patent/AT409960B/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 SK SK1841-2001A patent/SK18412001A3/sk unknown
- 1999-11-22 CA CA002290125A patent/CA2290125C/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-21 AR ARP000103080A patent/AR020573A1/es unknown
-
2001
- 2001-01-19 NO NO20010318A patent/NO20010318L/no unknown
- 2001-01-24 SE SE0100194A patent/SE516689C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 FI FI20010154A patent/FI108538B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 IS IS5862A patent/IS5862A/is unknown
- 2001-03-13 AT AT0018501U patent/AT4366U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 ZA ZA200108855A patent/ZA200108855B/xx unknown
- 2001-11-06 US US10/012,025 patent/US6750358B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 BG BG106190A patent/BG106190A/xx unknown
-
2002
- 2002-12-24 HK HK02109330.8A patent/HK1047745B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA002661B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| JP3447267B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| DE60106932T2 (de) | Verfahren zur herstellung von citalopram | |
| BG65131B1 (bg) | Метод за получаване на чист циталопрам | |
| SK287035B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho prípravu | |
| CZ20023383A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |