MXPA01010986A

MXPA01010986A - Metodo para la preparacion de citalopram.

Info

Publication number: MXPA01010986A
Application number: MXPA01010986A
Authority: MX
Inventors: Hans Petersen
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1999-06-25
Filing date: 1999-11-19
Publication date: 2002-06-04
Also published as: CA2290125A1; NZ514982A; DK1105382T3; US20020061925A1; ZA200108855B; ITMI991579A1; EP1105382A2; ES2172356T3; HK1047745B; IS5862A; NO20010318L; EA200101071A1; AT409960B; US6750358B2; FI20010154A; KR20020011982A; CN1129593C; HK1047745A1; HUP0103417A3; GB2354240B

Abstract

Metodo para la preparacion de citalopram, que comprende la reaccion de un compuesto de la formula IV (ver formula) en la cual R es Cl o Br, con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador de niquel, y el aislamiento del correspondiente compuesto 5-ciano, es decir, citalopram.

Description

MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE CITALOPRAM La presente invención se relaciona con un método para la preparación de la conocidísima droga antidepresiva citalopram, l-[3- ( dime til amino) propil ]-!-( 4- fluorofenil )-l, 3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo .

Antecedentes de la Invención El Citalopram es una droga antidepresiva muy conocida que ha estado ya en el mercado por algunos años y tiene la siguiente estructura: Es un inhibidor selectivo de la serotonina ( 5-hi droxi tript amina ; 5-HT) de acción central y, en consecuencia, tiene actividades antidepresi as. La actividad antidepresi a del compuesto ha sido dada a conocer en varias publicaciones, por ejemplo de J. Hyttel, Prog. Ne uro -Psych oph a rma c ol . & Bi ol .

Psych i a t . 1982, 6, 277-295 and A. Gravem, Acta Psych i a t r . Sc a n d . , 1987, 75, 478-486. También se han descrito los efectos del compuesto sobre el tratamiento de la demencia y los trastornos cerebrovasculares EP-A 474580. El Citalopram fue descrito por primera vez en DE 2,657,013, correspondiente a la patente de los Estados Unidos No. 4,136,193. Está publicación de patente describe la preparación del Citalopram por medio de un método y esboza otro método que se puede utilizar en la preparación del citalopram. De acuerdo con el proceso descrito, se hace reaccionar el correspondiente 1 - ( 4 - f luorof eni 1 ) - 1 , 3-dihidro- 5- i sobenzo fur ancarboni t r i lo con 3-(N,N-dimet ilamino ) propi lcloruro en presencia de me t il sui f inilmet ido como agente condensante. Se preparó el material de partida a partir de correspondiente derivado 5-bromo mediante la reacción con cianuro cuproso De conformidad con el método, que sólo está esbozado en términos generales, el citalopram se puede obtener mediante el cierre de los anillos de compuesto . en presencia de un agente deshidratante y el posterior intercambio de grupo 5-bromo con ciano utilizando cianuro cuproso. El material de partida de la fórmula II se prepara a partir de 5-bromoftalida mediante dos reacciones de Grignard sucesivas, es decir, con cloruro de 4 - f luorofeni 1 magnesio y cloruro de N,N-dimetilaminopropil agnesio, respectivamentOe . En la patente de los Estados Unidos No. 4.650.884 se describió un nuevo y sorprendente método, así como un intermediario para la preparación del citalopram, de acuerdo con el cual, se somete a un intermediario de la fórmula a una reacción de cierre de anillo mediante deshidratación con ácido sulfúrico fuerte para obtener el citalopram. El intermediario de la fórmula III se preparó a partir de dos reacciones de Grignard sucesivas, es decir, con halogenuro de magnesio 4- f luorofeni 1 y halogenuro de magnesio N,N-dime t i laminopropil , respecti amente . En las solicitudes de patente Internacional Nos. WO 98019511, WO 98019512 y WO 98019513 se describen otros procesos. WO 98019512 y WO 98019513 se relacionan con métodos en los cuales se somete a 5-amino-, 5-carboxi- o 5- ( sec-aminocarboni 1 ) ftalida a dos reacciones sucesivas de Grignard, cierre de anillos y conversión del derivado 1,3-dihidroi sobenzofurano resultante al correspondiente compuesto 5-ciano, es decir, citalopram. La solicitud de patente internacional No. WO 98019511 describe un proceso para la elaboración del citalopram, en el cual se somete a un compuesto (4-sustituido-2~hidroximetilfenil-(4-fluoro feni 1 ) etanol a cierre de anillos y se convierte el resultante 1- (4-fluorofenil) -1,3-dihidroi sobenzofurano 5-sustituido al correspondiente derivado 5-ciano, derivado que es alquilado con un ( 3 -dime t i 1 amino ) propi lhalogenuro para obtener el citalopram. Por último, en la patente de los Estados Unidos No. 4,943,590 se describen métodos para preparar los enantiómeros individuales del citalopram, de la cual también surge que el cierre de anillos del intermediario de la fórmula III se puede llevar a cabo por medio de un éster lábil con una base . Con respecto a los métodos citados para la preparación del citalopram, se comprobó que el proceso que comprende el intercambio del grupo 5-bromo con ciano no era muy conveniente a escala comercial . Ahora se ha descubierto que se puede obtener el citalopram con un rendimiento elevado, en forma de producto muy puro, mediante un nuevo proceso catalítico en el que 5-ciano de 5-bromo o 5-cloro de se intercambia con 1 -[ 3- ( dime ti lamino ) propi 1 ]- 1 -( 4 -f luorofenil )- 1 , 3-dihidro- i sobenzo furano , evitando así la gran elaboración del viejo proceso de intercambio con cianuro.

Síntesis de la Invención En consecuencia, la presente invención se relaciona con un novedoso método para la preparación del citalopram, que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula IV FóppulalV en la cual R es Cl o Br, con una fuente de cianuro, por ejemplo KCN, NaCN o (R'4N)CN, donde R'4 indica cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes y que son seleccionados entre hidrógeno y alquilo d-C6 de cadena recta o ramificada, en presencia de un catalizador de níquel, y el aislamiento del correspondiente compuesto 5-ciano, es decir, citalopram. como la base o una sal farmacéuticamente aceptable del mi s o . En otro aspecto, la invención se relaciona con el mencionado proceso, en el cual el compuesto de la fórmula IV es el enantiómero S. En un aspecto más, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende citalopram, elaborada mediante el proceso de la presente invención. Por medio del proceso de la presente invención, se obtiene el citalopram en forma de producto puro con alto rendimiento, reduciendo así los costosos procesos de purificación. Más aun, la reacción se puede llevar a cabo en solventes más convenientes, a baja temperatura y con un bajo exceso de CN en comparación con el proceso de intercambio con ciano conocido. El proceso ofrece ventajas ambientales por el hecho de que emplea sólo pequeñas cantidades de metales pesados. Por último, este proceso produce un producto cristalino mejorado que permite la fácil conversión a las sales deseadas . La fuente de cianuro empleada puede consistir en cualquier fuente provechosa. Las fuentes preferidas son KCN, NaCN o (R' N)CN, donde R'4 representa lo anteriormente definido. La fuente de cianuro se utiliza en una cantidad estequiométrica o en exceso, preferentemente se utilizan 1-2 equivalentes por equivalente de material de partida de la fórmula IV. R' N+ puede representar, convenientemente, (Bu)4N+. El compuesto de cianuro es preferentemente NaCN o KCN o Zn(CN)2. El catalizador de níquel puede ser cualquier complejo con contenido de Ni(0) o Ni (II) que resulte adecuado y actúe como catalizador, por ejemplo Ni(PPh3)3, (s-aril) -Ni (PPh3) 2C1, etc. Los catalizadores de níquel y su preparación han sido descritos en WO 96/11906, EP-A-613720 o EP-A-384392. En una realización de la invención, la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de Cu+ o Zn¿J En una realización especialmente preferida, se prepara un complejo Níquel (0) i n si t u antes de la reacción de cianuración mediante la reducción de un precursor Níquel (II), tal como NiCl2 o NiBr2, por medio de un metal, como zinc, magnesio o manganeso en presencia de un exceso de ligandos complejos, especialmente trifenilfosfina. El catalizador de Ni se utiliza convenie temente en una cantidad de 0,5-10, preferentemente de 2-6, muy preferentemente de aproximadamente 4-5 % en moles. Cantidades catalíticas de Cu* y Zn2+ significa, respectivamente, cantidades subes tequióme tricas tales como 0.1-5, preferentemente 1-3%. Se puede hacer uso de cualquier fuente conveniente de Cu+ y Zn2+ . El Cu+ se utiliza preferentemente en forma de Cul y el Zn2+ se utiliza ventajosamente en forma de sal de Zn(CN)2 o se forma i n si t u mediante la reducción de un compuesto de Níquel (II) utilizando zinc. En una realización preferida de la presente invención, R es cloro. En una realización especialmente preferida de la presente invención, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV en la cual R es Cl, con NaCN o KCN en presencia de un complejo Ni(PPh3)3, preferentemente preparado i n si t u de acuerdo con lo descrito anteriormente. El intermediario de la fórmula IV en la cual R es bromo o cloro se puede preparar a partir de bromo y cloro ftal ida , preferentemente, de acuerdo con lo descrito en DE 2,657,013, y en la correspondiente patente de los Estados Unidos No. 4,136,193.

La reacción se puede ejecutar en cualquier solvente conveniente, preferentemente en acetonitrilo, propioni trilo , THF y acetato de etilo. Otras condiciones de reacción, solventes, etc. son condiciones convencionales para ese tipo de reacciones y pueden ser fácilmente establecidas por una persona capacitada en la técnica. El compuesto de la fórmula general I se puede utilizar en forma de base libre o como sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Como sales de adición de ácido, se pueden utilizar esas sales formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos. Son ejemplos de dichas sales orgánicas las preparadas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bismetilensalicílico, metansul fónico, et andi sui fónico , acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminoben zoi co , glutámico, bencensulfónico y teofi linacét ico , así como en forma de 8-halo t eo f i 1 inas , por ejemplo 8-bromo t eo f i 1 ina . Son ejemplos de tales sales inorgánicas los preparados con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Las Sales de adición de ácido de los compuestos se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. Se hace reaccionar la base con la cantidad calculada de ácido en un solvente miscible en agua, tal Como acetona o etanol, con el posterior aislamiento de la sal mediante concentración y enfriamiento, o bien con un exceso del ácido en un solvente inmiscible en agua, por ejemplo éter etílico, acetato de etilo o diclorometano, separándose la sal de modo espontáneo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada y en cualquier forma conveniente, por ejemplo por vía oral en forma de tabletas, cápsulas, polvos o jarabes, o por vía parenteral en forma de las habituales soluciones estériles para inyección. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, las tabletas se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes corrientes y luego comprimiendo la mezcla en una máquina tableteadora convencional. Entre los adyuvantes o diluyentes se cuentan: el almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y demás. Se puede emplear cualquier otro adyuvante o aditivo, colorantes, aromas, conservantes, etc., siempre que sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones inyectables se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, preferentemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado esterilizando la solución y envasándola en ampollas o frascos adecuados para tal fin. Se puede agregar cualquier aditivo adecuado de uso convencional en la técnica, por ejemplo agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.

E emplos La invención además se ilustra por los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Citalopram, Oxalato Bajo atmósfera de nitrógeno, se calentó a reflujo, por espacio de 45 minutos, una mezcla de NiCl2 (0.077 g, 0.006 mol) y trifenilfosfina (0.63 g, 0.0024 mol) en acetonitrilo (50 ml ) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó polvo de zinc (0.39 g, 0.006 mol) y se agitó durante 15 minutos antes de agregar una solución de l-(4'-fluorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-cloroftalano (5.0 g, 0.015 mol) en acetonitrilo (25 mL ) . Después de agitar durante 10 minutos más, se adicionó NaCN (0.32 g, 0.0065 mol) y la reacción fue calentada a reflujo durante la noche, enfriada, diluida con éter dietílico, y luego filtrada con celite. Se lavó el filtrado con salmuera, se secó (MgS04) y concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en acetona (50 mL) y se adicionó una solución de ácido oxálico (1.35 g, 0.015 mol) en acetona (10 L ) , con agitación. Se aisló el citalapram oxalato por filtración, luego recristalizó de etanol y se secó al vacío para obtener citalopram, oxalato (3.4 g, 55%) .

Claims

REIVINDICACIONES 1. Método para la preparación de citalopram, que comprende la reacción de un compuesto de la formula IV FórmulaIV en la cual R es Cl o Br con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador de níquel y el aislamiento del correspondiente compuesto 5-ciano, es decir citalopram como la base o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo . Método de la reivindicación 1, en el cual R es cloro 3. Método de la rei indicación 1 6 2, en el cual la fuente de cianuro es KCN, NaCN o (R'4N)CN, donde R'4 indica cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes y que son seleccionados entre hidrógeno y alquilo de C?-6 de cadena lineal o ramificada. 4. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el cual la fuente de cianuro es NaCN o KCN. 5. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el cual el catalizador de níquel es Ni(PPh3)3 o ( s-ar i 1 ) -Ni ( PPh ) 2C1. 6. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el cual el catalizador de níquel es un complejo de Níquel (0) preparado i n s i t u con anterioridad a la reacción de cianuración mediante la reducción de un precursor de Níquel (II) tal como NiCl2 mediante un metal, tal como zinc, magnesio o manganeso en presencia de un exceso de ligandos de complejos. 7. Método de la reivindicación 6, en el cual e l precursor de Níquel (II) es NiCl2, el metal es zinc y los ligandos complejos son trifenilfosfinas. 8. Método de la reivindicación 1, en el cual se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV en la cual R es Cl, con NaCN o KCN en presencia de un catalizador de Ni(PPh3)3. 9. Método de la reivindicación 8, en el cual el Ni(PPh3)3 se prepara i n si t u con anterioridad a la reacción de cianuración mediante la reducción de NiCl2 por medio de zinc, en presencia de un exceso de ligandos complejos de trifenilfosfina. 10. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el cual la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de Cu+, preferentemente en forma de Cul . 11. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el cual la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de Zn 2 + 12. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el cual el compuesto de la fórmula IV es el enantiómero S.