ITMI992505A1 - Metodo per la preparazione di citlopram - Google Patents
Metodo per la preparazione di citlopram Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI992505A1 ITMI992505A1 IT1999MI002505A ITMI992505A ITMI992505A1 IT MI992505 A1 ITMI992505 A1 IT MI992505A1 IT 1999MI002505 A IT1999MI002505 A IT 1999MI002505A IT MI992505 A ITMI992505 A IT MI992505A IT MI992505 A1 ITMI992505 A1 IT MI992505A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- formula
- compound
- citalopram
- dimethylamino
- prepared
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 31
- -1 3- (N, N-dimethylamino) -propylmagnesium halide Chemical class 0.000 claims description 28
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical group CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 4
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzoyl chloride Chemical group COC1=CC(OC)=CC(C(Cl)=O)=C1 FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOWBVIAXILQDHG-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC(C#N)=CC=C1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 JOWBVIAXILQDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019891 RuCl3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N methylsulphonylmethane Natural products CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- GNULRNVWXYXBQY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=C(CO)C=1C(O)(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 GNULRNVWXYXBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 5
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQIBTCORXCOPK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C(O)=O VVQIBTCORXCOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPONNGVWMGOGDF-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(=CC=C1CC1=CC=C(C#N)C=C1CO)F LPONNGVWMGOGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical class OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- IDVPSOYNHUMTLJ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.OC(=O)C(O)=O IDVPSOYNHUMTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical class C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Titolo: “METODO PER LA PREPARAZIONE DI CITALOPRAM”
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un metodo per la preparazione del ben noto farmaco anti-depressivo citalopram, 1-[3-(dimeti1ammino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile.
Il citalopram è un ben noto farmaco anti-depressivo che si trova sul mercato da alcuni anni e ha la seguente struttura:
Esso è un inibitore selettivo della ripresa della serotonina (5-idrossitriptamina; 5-HT) agente centralmente, di conseguenza avente attività anti-depressive. L’attività anti-depressiva del composto è stata riportata in diverse pubblicazioni, per esempio J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat, 1982, 6, 277-295 e A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Il composto è stato inoltre descritto mostrante effetti nel trattamento della demenza e di disturbi cerebrovascolari, vedere il documento EP-A 474580.
Il citalopram è stato per la prima volta descritto nel documento DE 2.657.271 corrispondente al documento US 4.136.193. Questa pubblicazione brevettale descrive la preparazione del citalopram mediante un metodo e delinea un ulteriore metodo che può essere usato per preparare il citalopram.
In conformità del procedimento descritto , il corrispondente 1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile viene fatto reagire con 3-(N,N-dimetilammino)propil-cloruro in presenza di metilsulfinilmetide come agente di condensazione. Il materiale di partenza viene preparato dal corrispondente 5-bromo derivato mediante reazione con cianuro rameoso.
In conformità del metodo che viene delineato soltanto in termini generali, il citalopram può essere ottenuto mediante chiusura di anello del composto:
In presenza di un agente disidratante e successivo scambio del gruppo 5-bromo con cianuro rameoso. Il materiale di partenza della Formula II viene ottenuto da 5-bromoftalide mediante due successive reazioni di Grignard, vale a dire rispettivamente con 4-fluorofenilmagnesiocloruro ed N.N-dimetilamminopropilmagnesiocloruro.
Un originale e sorprendente metodo e intermedio per la preparazione di citalopram è stato descritto nel brevetto statunitense N. 4.650.884 secondo il quale un intermedio della Formula
viene sottoposto a reazione di chiusura di anello mediante disidratazione con acido solforico forte allo scopo di ottenere citalopram. L'intermedio della Formula III viene preparato da 5-cianoftalide mediante due successive reazioni di Grignard, vale a dire rispettivamente con 4-fluorofenilmagnesioalogenuro ed N.N-dimetilamminopropilmagnesioalogenuro.
Ulteriori procedimenti vengono descritti nelle domande di brevetto internazionali N. WO 9B01951 1 , WO 98019512 e WO 98019513. WO 98019512 e WO 98019513 riguardano metodi in cui una 5-ammino-, 5-carbossi- o 5-(sec. amminocarbonil)ftalide viene sottoposta a due successive reazioni di Grignard, chiusura dell’anello e conversione del risultante 1 ,3-diidroisobenzofurano derivato nel corrispondente 5-ciano composto, vale a dire citalopram. La domanda di brevetto internazionale WO 98019511 descrive un procedimento per la produzione di citalopram in cui un composto (4-sostituito-2-idrossimetilfenil-(4-fluorofenil)metanolo viene sottoposto a chiusura di anello e il risultante 5-sostituito 1 - (4-f I uo rof e ni I) - 1 ,3-diidroisobenzofurano viene convertito nel corrispondente 5-ciano derivato che viene alchilato con un (3-dimetilammino)propilalogenuro allo scopo di ottenere citalopram.
Infine, metodi per preparare gli enantiomeri individuali di citalopram vengono descritti nel brevetto US N. 4.943.590 dal quale appare anche che la chiusura di anello dell’intermedio della Formula III può essere effettuata tramite un estere labile con una base.
E' stato ora sorprendentemente trovato, che citalopram può essere prodotto mediante un’originale procedura favorevole e sicura usando materiali di partenza convenienti.
Di conseguenza, la presente invenzione riguarda un originale metodo per la preparazione di citalopram comprendente la reazione di un composto della Formula
in cui R è Gualchile, acile, C1-6 alchilsulfonile od arilsulfonile, con un 3-(N,N-dimetilammino)-propilmagnesioalogenuro, preferibilmente 3-(N,N-dimetilammino)propiimagnesiocloruro per ottenere citalopram
che viene isolato come base o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
In un altro aspetto, la presente invenzione fornisce gli originali intermedi della Formula IV.
In un ulteriore aspetto, l’invenzione riguarda metodi per preparare gli intermedi della Formula IV.
In ancora un altro aspetto dell’invenzione i composti della Formula IV vengono usati per la preparazione del composto racemico della Formula III.
In ancora un altro aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica anti-depressiva comprendente citalopram prodotto mediante il processo dell’invenzione.
Mediante il processo dell’invenzione, citalopram viene ottenuto mediante una reazione di Grignard a fase singola dai composti della Formula IV, in cui R è C alchile, acile, C1-6 alchilsulfonile od arilsulfonile,
Sorprendentemente, il prodotto della reazione di Grignard chiude l’anello spontaneamente e direttamente in citalopram e di conseguenza la reazione del composto della Formula IV con il reagente di Grignard porta al citalopram in una singola fase.
Inoltre, secondo l'invenzione i composti della Formula IV possono essere preparati mediante tre metodi differenti.
Uno di questi metodi include la protezione deH'idrossimetilalcol di (4-ciano-2-idrossimetilfenil)(4-fluorofenil) metanolo della Formula VI:
seguita da una ossidazione per ottenere i composti della Formula IV, in cui R è C1-6 alchile, acile, Ci-6 alchilsulfoni(e od arilsulfonile.
L’ossidazione dei composti della Formula V può essere effettuata mediante qualsiasi agente di ossidazione conveniente, preferibilmente effettuata mediante Na2W04.
Il materiale di partenza del composto della Formula VI può essere preparato come descritto nella Domanda di Brevetto Internazionale N. PCT/DK97/0051 1 .
Un altro metodo per preparare i composti della Formula IV include la reazione di 5-cianoftalide con 4-fluorofenilmagnesioalogenuro, preferibilmente 4-fluorofenilmagnesiobromuro seguita dalia reazione con R-X, in cui R è come definito sopra ed X è un gruppo uscente, preferibilmente R-X è pivaloilcloruro, 3,5-dimetossibenzoilcloruro, metilioduro, etilbromuro, tosilcloruro, Me2S04 o MeS02CI.
La reazione viene illustrata qui appresso:
Il materiale di partenza 5-cianoftalide, può essere preparato come descritto in Tirouflet, J.; Bull.Soc.Sci. Bretagne 26, 1959, 35.
In conformità del terzo metodo per preparare il composto della Formula IV, uno degli enantiomeri del composto della Formula III, vale a dire l’R-enantiomero viene sottoposto a protezione e disidratazione per dare il composto della Formula VII, che viene ossidato per dare il chetone della Formula IV.
In questa maniera, l’R-enantiomero della Formula III può essere usato nella preparazione di citalopram racemico.
La scissione ossidativa del composto della Formula VII viene effettuata mediante ossidazione, preferibilmente effettuata con Mn04 (permanganati) oppure ozono, RUCI3, 0S04.
Citalopram si trova sul mercato come farmaco anti-depressivo sotto forma di racemato. Tuttavia nel prossimo futuro verrà anche introdotto sul mercato l'S-enantiomero attivo di citalopram.
L’S-enantiomero attivo di citalopram può essere preparato dal composto della Formula III mediante separazione delI’S-enantiomero e dell’R-enantiomero seguita dalla chiusura di anello delI’S-enantiomero come descritto nel Brevetto Statunitense N. 4.943.590. L’R-enantiomero del composto della Formula III non era stato precedentemente usato dopo la separazione.
Inoltre, in conformità di un ulteriore aspetto dell'invenzione, dopo la conversione dell’R-enantiomero della Formula III nel composto non otticamente attivo della Formula IV, il composto racemico della Formula III può essere preparato come illustrato qui appresso:
Il composto racemico della Formula III può essere separato negli enantiomeri oticamente ativi mediante la procedura descritta nel Brevetto Statunitense N.
4.943.590 cosi da ottenere l’S-enantiomero del composto della Formula III, che viene usato nella preparazione di S-citalopram. L’R-enantiomero del composto della Formula III può essere riciclato ancora una volta nel ciclo di processo descritto sopra.
In questa maniera, l'R-enantiomero della Formula III può essere convertito in S-citalopram.
Altre condizioni di reazione, solventi e così via per le reazioni descritte sopra sono condizioni convenzionali per tali reazioni e possono essere facilmente determinate da una persona esperta nella tecnica.
Attraverso tutta la descrizione e le rivendicazioni il termine C1-6 alchile si riferisce ad un gruppo alchile ramificato o non ramificato avente da uno a sei atomi di carbonio inclusi, come metile, etile, 1 -propile, 2-propile, 1-butile, 2-butile, 2-metil-2-propile, 2,2-dimetil-1 -etile e 2-metil-1 -propile.
Il termine arile si riferisce ad un gruppo aromatico carbociclico mono- o biciclico come fenile e naftile, in particolare fenile o fenile sostituito in anello.
Il termine eteroarile si riferisce ad un gruppo aromatico eterociclico mono- o biciclico come indolite, tienile, pirimidile, ossazolile, isossazolile, tiazolile, isotiazolile, imidazolile, benzofuranile, benzotienile, piridile e furanile, in particolare pirimidile, indolile e tienile.
Acile viene usato nel significato di C1-6 alchil- od arii- o eteroarilcarbonile in cui C1-6 alchile ed arile ed eteroarile sono come definiti sopra.
Alogeno significa cloro, bromo o iodo.
Gruppo uscente preferibilmente significa alogenuro o sultanato.
In una forma di realizzazione preferita dell’invenzione R è acife, preferibilmente pivaloile, acetile o benzoile facoltativamente sostituito.
Il composto della Formula generale I può essere usato come base libera o come un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile. Come sali di addizione acida, si possono usare tali sali formati con acidi organici od inorganici. Esemplificativi di tali salì organici sono quelli con gli acidi maleico, fumarico, benzoico, ascorbico, succinico, ossalico, bismetilensalicilico, metansolfonico, etandisolfonico, acetico, propionico, tartarico, salicilico, citrico, gluconico, lattico, malico, mandelico, cinnamico, citraconico, aspartico, stearico, paimitico, itaconico, glicolico, p-amminobenzoico, glutammico, benzensolfonico e teofillinacetico, nonché le 8-aloteofilline, per esempio 8-bromoteofillina. Esemplificativi di tali sali inorganici sono quelli con gli acidi cloridrico, bromidrico, solforico, sulfammico, fosforico e nitrico.
I sali di addizione acida dei composti possono essere preparati mediante metodi noti nella tecnica. La base viene fatta reagire con la quantità calcolata di acido in un solvente miscibile in acqua come acetone od etanolo, con successivo isolamento del sale mediante concentrazione e raffreddamento, oppure con un eccesso dell’acido in un solvente immiscibile in acqua come etiletere, etìlacetato o diclorometano, con il sale che si separa spontaneamente.
Le composizioni farmaceutiche dell’invenzione possono essere somministrate in qualsiasi maniera adatta e in qualsiasi forma adatta, per esempio oralmente sotto forma di compresse, capsule, polveri o sciroppi, oppure parenteralmente sotto forma di usuali soluzioni sterili per iniezione.
Le formulazioni farmaceutiche dell’invenzione possono essere preparate mediante metodi convenzionali nella tecnica. Per esempio le compresse possono essere preparate mescolando l’ingrediente attivo con ordinari adiuvanti e/o diluenti e successivamente comprimendo la miscela in una convenzionale macchina compressatrice. Esempi di adiuvanti o diluenti comprendono amido di mais, amido di patata, talco, stearato di magnesio, gelatina, lattosio, gomme e simili. Qualsiasi altro adiuvante o additivo coloranti, aromi, conservanti e così via possono essere usati purché essi siano compatibili con gli ingredienti attivi.
Le soluzioni per iniezione possono essere preparate dissolvendo l’ingrediente ativo e i possibili additivi in una parte del solvente per iniezione, preferibilmente acqua sterile, regolando la soluzione al volume desiderato, effettuando la sterilizzazione della soluzione e riempendo in adatte ampolle o fiale. Si può aggiungere qualsiasi adatto additivo convenzionalmente usato nella tecnica come agenti di tonicità, conservanti, antiossidanti e così vìa.
Esempi
L’invenzione viene ulteriormente illustrata dai seguenti esempi.
Esempio 1
5-ciano-2-[ 1 -(4-fluoro-fenil)- 1 -idrossi-metil]-benzilestere dell'acido 2,2-dimetil-propriomco
Ad una soluzione agitata di (4-ciano-2-idrossimetilfenìl)(4-fluorofenil)metano!o (9,2 g, 0,037 moli) e trietilammina (4,0 g, 0,04 moli) si aggiunge pivaloil cloruro (4,2 g, 0,39 moli). Dopo agitazione per 60 minuti la miscela di reazione viene versata su ghiaccio, estratta con dietiletere (2 x 75 mi) essiccata (MgS04 ), e concentrata sotto pressione ridotta per dare un olio incolore (12,0 g). il composto viene purificato mediante cromatografia (eluente esano/etilacetato 1 :9) per dare il composto del titolo (8,2 g, 70%).
1H NMR (DMSO-D6): 1,1 (s, 9H), 5,15 (m, 2H), 6 (bs, 1H), 6,25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,1 -7,2 (m, 2H), 7, 3-7, 4 (m, 2H), 7,7-7 ,9 (m, 3H).
Esempio 2
5-Ciano-2-[l -(4-fluoro-fenil) -metanoiìj-benzilestere dell'acido 2, 2-dimetil-propionìco Ad una soluzione agitata di 5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-1-idrossi-metil]-benzilestere dell’acido 2,2-dimetil-propionico (8,0 g, 0,025 moli) in etilacetato (20 mi) si aggiunge soluzione di acqua ossigenata al 30% in peso (10 g, 0,079 moli) Na2W04.2H20 (0,15 g, 0,0005 moli), e (n-0ttil)3NCH3-HS04 (0,23 g, 0,0005 moli). La miscela viene quindi riscaldata a riflusso per 4 ore, lasciata raffreddare a temperatura ambiente e versata in HCI diluito, estratta con dietiletere (2 x 50 mi), essiccata (MgS04) e concentrata sotto pressione ridotta per dare il composto chetone del titolo (7,8 g, 97,5%).
Esempio 3
5-Ciano-2-[4-dimetilammino- 1 - (4-fluoro-fenil) -but- 1 -enil]-benzilestere dell'acido acetico, e suo sale ossalato
Metodo 3A. Anidride acetica (103 g, 1 mole) viene aggiunta a gocce ad una soluzione agitata di 4-[4-dimetilammino-1 -(4-fluoro-fenil)-1-idrossi-butil]-3-idrossimetil-benzonitrile (72 g, 0,21 moli) in acetonitrile (438 g) a 20°C. Una volta che l'aggiunta è completa si aggiunge a gocce trimetilsililcloruro (5,5 g, 0,05 moli) (risultante in una temperatura da reazione esotermica salita da 20 a 28°C) e agitata per una notte. Si aggiunge quindi H2S04 concentrato (14,5 g, 0,14 moli) alla miscela di reazione e la miscela di reazione viene quindi riscaldata a 50°C per 30 minuti (HPLC indica il completamento della reazione). Dopo raffreddamento la miscela di reazione viene concentrata sotto pressione ridotta e neutralizzata con soluzione di ammoniaca acquosa (23%) ed estratta con toluene (2 volte). La fase organica viene essiccata (MgS04) e concentrata sotto pressione ridotta per dare il composto del titolo sotto forma di olio arancione pallido (69,5 g, 85%).
Caratterizzata come sale ossalato. Una soluzione calda di acido ossalico (1 g, 0,0177 moli) in metanolo (50 mi) viene aggiunta ad una soluzione agitata del composto alchene del titolo (6,63 g, 0,0173 moli) in metanolo (50 mi). Dopo aver lasciato raffreddare i cristalli vengono isolati per filtrazione (7,4 g) e lavati con metanolo freddo (10 mi). Punto di fusione 168°C.
1H NMR (DMSO-Dg): 1 ,9 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 3,1 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,8 (s, 2H), 6,35 (t, J = 7 Hz, 1 H) 7,1 -7,25 (m, 4H), 7,42 (d, J 7 Hz, 1 H), 7,9-8 (m, 2H).
13C; NMR (DMSO-D6): 20,35, 24,98, 42,16, 55,54, 62,51 , 111 ,17, 115,25, 115,59, 118,51 , 124,85, 128,0, 128,18, 131 ,32, 132,43, 132,73, 135,65, 135,99, 138,68, 142,9, 164,72, 169,96.
Analisi calcolata per C24H25N2O6F C, 63,14; H, 5,53; N, 6,14. Trovata, C, 63,1 ; H, 5,58; N, 6,12.
5-Ciano-2-[4-dimetilammino-1-(4-fluoro-fenil)-but-l-enil]-benzilestere dell'acido acetico
Metodo 3B. Anidride acetica (1112 g, 10,8 moli) viene aggiunta a gocce ad una soluzione agitata di 4-[4-dimetilammino-1-(4-fluoro-fenil)-l -idrossi-butil]-3-idrossimetil-benzonitrile (1000 g, 2,9 moli) in acetonitrile (1000 g) a 20°C (risultando in una temperatura da reazione esotermica salita da 20 a 50°C) e agitata per 2 ore. Si aggiunge H2SO4 concentrato (300 g, 3 moli) alla miscela di reazione e la miscela di reazione viene quindi riscaldata a 50°C per 3 ore (HPLC indica il completamento della reazione). Dopo raffreddamento la miscela di reazione viene neutralizzata con soluzione di ammoniaca acquosa (25%) ed estratta con toluene (due volte). La fase organica viene essiccata (MgS04) e concentrata sotto pressione ridotta per dare il composto del titolo sotto forma di un olio arancione pallido (1023 g, 92%).
Esempio 4
5-Ciano-2-[4-dimetilammino-1-(4-fluoro-fenil)-but- 1 -enil]-benzilestere dell’acido 2,2-dimetilpropionico e suo sale ossalato
Metodo 4A. Una soluzione di pivaloilcloruro (26,0 g, 0,215 moli) viene aggiunta ad una soluzione agitata di 4-[4-dimetilammino-1-(4-fluoro-feni1)-1-idrossi-butil]-3-idrossimetilbenzonitrile (72 g, 0,21 moli) e trietilammina (25,0 g, 0,247 moli) in acetonitrile (438 g) a 20°C. Dopo 60 minuti, si aggiunge H2S04 concentrato (40 mi) a gocce e la miscela di reazione viene riscaldata a 70°C per 180 minuti. La miscela di reazione viene lasciata raffreddare a temperatura ambiente, neutralizzata con ammoniaca acquosa (25%) ed estratta con dietiletere. La fase organica viene essiccata (MgS04) e concentrata sotto pressione ridotta per dare il composto del titolo sotto forma di un olio giallo (82 g, 96%).
Caratterizzata come sale ossalato (acetone) Punto di fusione 188°C.
1H NMR (DMSO-D6): 1 ,07 (s, 9H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,725 (d, J, = 12 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,3 (t, J = 6,3 Hz, 1H) 7,1 -7,3 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,9-8 (m, 2H).
13C; NMR (DMSO-De): 25,1 , 26,71, 42,3; 55,67, 62,55, 111 ,21 , 115,3, 115,6, 128,17, 131 ,33, 132,28, 136,13, 138,58, 142, 76, 164,4
Analisi calcolata per C27H3IN206F: C, 65,04; H, 6,28; N, 5,62. Trovata, C, 64,86; H, 6,63; N, 5,6.
5-Ciano-2-[4-dimetilammino- 1-(4-fluoro-fenil)-but-1-enil]-benzilestere dell’acido 2,2-dimetilpropionico e sale idrocloruro
Metodo 4B. Una soluzione di pivaloilcloruro (30,1 g, 0,25 moli) viene aggiunta ad una soluzione agitata di 4-[4-dimetilammino-1-(4-fluoro-fenil)-1-idrossi-butil]-3-idrossimetilbenzonitrile (85,5 g, 0,21 moli) in acetonitrile (290 mi) a 0°C. La miscela di reazione viene agitata per ulteriori 60 minuti prima di aggiungere H2SO4 concentrato (32,5 g, 0,33 moli). Una volta che l'aggiunta è completa, la reazione viene riscaldata a 70°C per 180 minuti. La miscela di reazione viene lasciata raffreddare a temperatura ambiente e si rimuove l’acetonitrile (220 mi) sotto pressione ridotta prima della neutralizzazione con ammoniaca acquosa (23%) ed estrazione con dietiletere. La fase organica viene essiccata (MgS04) e concentrata sotto pressione ridotta per dare un olio rosa del composto del titolo (102,1 g).
Una soluzione del composto II alchene del titolo (50,0 g, 0,11 moli) in metanolo viene aggiunta ad una soluzione agitata di HCI anidro in metanolo (200 mi). Dopo agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti il solvente viene rimosso sotto pressione ridotta, si aggiunge dietiletere e il risultante solido bianco viene filtrato e lavato con dietilere per dare il sale HCI (48,1 g). Punto di fusione = 165°C.
5-Ciano-2-[4-dimetilammino- 1-(4-fluoro-fenil)-but- 1 -enil]-benzilestere dell’acido 2,2-dìmetiìpropionico, idrogeno solfato
Metodo 4C. Una soluzione di pivaloil cloruro (29 g, 0,24 moli) viene aggiunta ad una soluzione agitata di 4-[4-dimetilammino-l -(4-fluoro-fenil)-l -idrossi-butil]-3-idrossimetil-benzonitrile (85,5 g, 0,21 moti) in acetonitrile (290 mi) a 0DC. La miscela di reazione viene agitata per ulteriori 60 minuti prima di aggiungere H2S04 concentrato (32,5 g, 0,33 moli). Una volta che l'aggiunta è completa, la reazione viene riscaldata a 70°C per 180 minuti. La miscela di reazione viene lasciata raffreddare a temperatura ambiente e l'acetonitrile rimosso sotto pressione ridotta, si aggiunge toluene (200 mi) e si rimuove sotto pressione ridotta per dare il composto del titolo come olio rosa pallido (112, 4 g).
5-Ciano-2-[4-dimetilammino- 1 -(4-fluoro-fenil)-but - 1 -enil]-benzilestere dell’acido 2,2-dimetilpropionico ìdrocloruro
Metodo 4D. Pivaloil cloruro (7,6 g, 0,63 moli) viene aggiunto a gocce ad una soluzione agitata di 4-[4-dimetilammino-1-(4-fluoro-fenil)-1-idrossi-butil]-3-idrossimetil-benzonitrile (21 ,35 g, 0,052 moli) in acetonitrile (21 ,35 g) a temperatura ambiente. Una volta che l'aggiunta è completa, si aggiunge una soluzione di metansulfonilcloruro (6,1 g, 0,053 moli) in CH2CI2 (50 mi), seguita dall'aggiunta di trietilammina (10,6 g, 0,105 moli). La miscela di reazione viene agitata per ulteriori 30 minuti, versata in acqua, estratta con CH2CI2, la fase organica viene essiccata (MgS04) e concentrata sotto pressione ridotta. L'olio risultante viene quindi dissolto in etanolo anidro/HCI, concentrato sotto pressione ridotta e trattato con dietiletere, filtrato per dare il sale HCI di alchene (22,6 g, 98%).
Esempio 5
5-Ciano-2-[1 -(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzilestere dell'acido 2, 2-dìmetilpropionico Metodo 5A. Ad una soluzione agitata del sale HCI dell’alchene 5-ciano-2-[4-dimetilammino-1 -(4-fluoro-fenil)-but-1 -enil]-benzilestere dell'acido 2,2-dimetilpropionico (165 g, 0,337 moli) in H20 (1100 mi) si aggiunge una soluzione di NaMnO* in H20 (40% w) (3,7 moli) ad un regime tale che la temperatura di reazione viene mantenuta tra 45 e 50°C. Una volta che raggiunta è completa, la miscela di reazione viene lasciata raffreddare a temperatura ambiente e filtrata. Il filtrato solido viene lavato con acqua fredda (3 x 150 mi), ed il residuo solido viene agitata in acetone (2000 mi) e filtrato, l’evaporazione dà il chetone greggio che viene purificato mediante filtrazione attraverso un tappo di silice (eluente esano.etilacetato 8:2) per dare il chetone del titolo sotto forma di composto puro 82 g, (75%). Punto di fusione = 81 °C. ;H NMR (DMSO-De): 0,9 (s, 9H), 5,1 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,65 (d, J - 7 Hz, 1H), 7,8-7, 9 (m, 2H), 8,0 (m, 1 H), 8,1 (s, 1H). ;13C; NMR (DMSO-De): 26,5, 63,01 , 113,183, 116,0, 116,36, 118,02, 129,35, 132,19, 132,58, 133,03, 133,18, 133,34, 135,98, 141 ,7, 163,62, 167,65, 176,87, 193,4 Analisi calcolata per C20HI8NO3F: C, 70,79; H, 5,35; N, 4,13. Trovata, C, 70,49; H, 5,30; N, 4,07. ;5-Ciano-2-[ 1 -(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzilestere dell'acido 2, 2-dimetilpropionico Metodo 5B. Ozono in 02 viene gorgogliato attraverso una soluzione agitata dell’alchene 5-ciano-2-[4-dimetilammino-1 -(4-fluoro-fenil)-but-1 -enil]-benzilestere dell'acido 2, 2-dimetilpropionico (38,0 g, 0,093 moli) in H20 (1300 mi) e HCI concentrato (70 mi), con la reazione seguita mediante HPLC. Durante la reazione, si forma un precipitato bianco e alla fine della reazione il solido bianco viene filtrato, lavato con acqua ed essiccato sotto pressione ridotta per dare il chetone del titolo protetto come composto puro (22,5 g, 72%). ;5-Ciano-2-[ 1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzilestere dell’acido 2, 2-dimetilpropionico Metodo 5C. Ad una sospensione dell’alchene 5-ciano-2-[4-dimetilammino-1-(4-fluoro-fenil)-but-1-enil]-benzilestere dell'acido 2, 2-dimetilpropionico, H2S04 (11 ,0 g, 0,022 moli) in acqua (250 mi) ed etilacetato (100 mi) si aggiunge Nal04 (30 g, 0,14 moli) e RUCI3, idrato (0,35 g). La sospensione viene agitata vigorosamente per 16 ore a temperatura ambiente. La sospensione risultante viene filtrata attraverso un tappo di silice. La fase organica viene separata e lavata con acqua (50 mi). L’evaporazione del solvente sotto vuoto dà il composto del titolo sotto forma di un olio che cristallizza lasciandolo riposare. Resa: 7,4 g (99%). ;Esempio 6 ;5-Ciano-2-[ 1 -(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzilestere dell'acido 2,2-dimetilpropionico Una soluzione dì 4-fluorofenilmagnesiobromuro, preparata da 4-fluorobromobenzene (19,2 g, 0,11 moli) e trucioli di magnesio (3,2 g, 0,13 moli) in THF secco (100 mi), viene aggiunta a gocce ad una sospensione di 5-cianoftalide (15,9 g, 0,1 moli) in THF secco (150 mi). La temperatura viene mantenuta al di sotto di 5°C. Dopo che l’aggiunta è completa, la miscela di reazione viene agitata per una notte a temperatura ambiente. ;Pivaloilcloruro (13,3 g, 0,11 moli) viene aggiunto alla miscela di reazione e la temperatura sale a 60°C per 2 ore. La soluzione risultante viene aggiunta ad una soluzione satura di NH4CI (100 mi, acquoso) e ghiaccio (50 g). Si aggiunge dietiletere (100 mi) e le fasi vengono separate. La fase organica viene lavata con 0,1 N NaOH (2 x 100 mi) e acqua (100 mi) e la fase organica viene essiccata con MgSO* (20 g). L’evaporazione dei solventi dà un composto greggio del titolo (29,8 g, 88%) sotto forma di un olio che si ritiene sufficientemente puro per l’ulteriore reazione. Un campione puro viene ottenuto mediante cristallizzazione da EtOAc/neptano (1 :9). Il composto del titolo viene ottenuto sotto forma di cristalli biancastri. Esempio 7
1 -(3-DimetHammino-propil)- 1-(4-fluoro-fenil)-1,3-diidro-isobenzofuran-5-carbonitrile, e suo sale ossalato
Ad una soluzione di 5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzilestere dell’acido 2,2-dimetilpropionico (28,5 g, 0,084 moli) in THF anidro (150 mi) a 0°C si aggiunge una soluzione di 3-(N,N-dimetilammino)propil magnesio cloruro (2,2 equivalenti) e la reazione viene seguita mediante HPLC. Dopo 1 ora a 0°C, si aggiunge cloruro di ammonio saturo e la miscela viene estratta con etilacetato, essiccata (Na2S04) e concentrata sotto pressione ridotta per dare il composto del titolo sotto forma di un olio (28,0 g, (purezza 87% HPLC)). Il sale ossalato viene ottenuto mediante cristallizzazione da acetone.
Esemplo 8
4-[1-(Fluoro-fenil)-metanoil]-3-idrossimetil-benzonitrile
Il chetone 5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzilestere dell’acido 2,2-dimetilpropionico (20 g, 0,061 moli) viene aggiunto ad Na metossido preparato di fresco (sodio 0,25 g, in metanolo 100 mi) ed agitato a temperatura ambiente (HPLC indica la deprotezione). Il metanolo viene quindi rimosso sotto pressione ridotta, dissolto in MTBE, lavato con cloruro di ammonio saturo ed essiccato (MgS04) e concentrato sotto pressione ridotta per dare il chetone deprotetto del composto del titolo (14,6 g).
Esempio 9
4-[4-dimetilammino- 1-(4-fluoro-fenil)-1 -idrosshbutil]-3-idrossimetil-benzonitrile Ad una soluzione del chetone 4-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-3-idrossimetilbenzonitrile (15,0 g, 0,046 moli) in THF anidro a 0°C si aggiunge una soluzione di 3-(N,N-dimetilammino)propil magnesiocloruro (2,2 equivalenti) e la reazione è seguita mediante HPLC. Dopo 1 ora a 0°C, si aggiunge cloruro di ammonio saturo e la miscela viene estratta con MTBE, essiccata (MgS04) e concentrata sotto pressione ridotta per dare il composto del titolo sotto forma di un olio (16,7 g(purezza 85%)) .
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di citalopram comprendente la reazione di un composto della Formula IVIn cui R è C1-6 alchile, acile, C1-6 alchilsulfonile od arilsulfonile, con 3-(N,N-dimetilammino)-propilmagnesioalogenuro, preferibilmente 3-(N,N-dimetilammino)-propilmagnesiocloruro per ottenere citalopramche viene isolato come base o suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 2. Metodo della rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che l'intermedio della Formula IV viene preparato mediante ossidazione del corrispondente composto della Formula V:In cui R è come definito nella rivendicazione 1.
- 3. Metodo della rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che il composto della Formula V viene preparato mediante protezione del'idrossimetilalcol di (4-ciano-2-ìdrossimetilfenil)(4-fluorofenil)metanolo di Formula VI:
- 4. Metodo della rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che l'intermedio di Formula IV viene preparato mediante scissione ossidativa del corrispondente composto della Formula VII
- In cui R è come definito nella rivendicazione 1 . 5. Metodo della rivendicazione 4 caratterizzato dal fatto che la scissione ossidativa del composto della Formula VII viene effettuata mediante ossidazione preferibilmente effettuata con Mn04' (permanganati), oppure ozono, RuCI3, 0s04. 6. Metodo secondo una delle rivendicazioni 4-5 caratterizzato dal fatto che l’alchene intermedio della Formula VII viene preparato mediante protezione e disidratazione del corrispondente composto della Formula III
- in cui il composto della Formula III è l’R-enantiomero. 7. Metodo della rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che l'intermedio della Formula IV viene preparato mediante la reazione di 5-cianoftalide con 4-fluorofenilmagnesioalogenuro, preferibilmente 4-fluorofenilmagnesiobromuro seguita dalla reazione con R-X per preparare il composto chetone della Formula IV, in cui R è come definito nella rivendicazione 1 ed X è un gruppo uscente, preferibilmente R-X è pivaloilcloruro, 3,5-dimetossibenzoilcloruro, metilioduro, etilbromuro, tosilcloruro, Me2S04 o MeS02CI. 8. Metodo per la preparazione del composto racemico della Formula III comprendente le fasi di a) deproteggere un composto di Formula IV
- In cui R è come definito nella rivendicazione 1 b) far reagire il composto risultante della Formula Vili
- con 3-(N,N,-dimetilammino)propilmagnesioalogenuro, preferibilmente 3-(N,N-dimetilammino)propilmagnesiocloruro per preparare il composto racemico della Formula III
- 9. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8 in cui R è acile, preferibilmente pivaloile, acetile o benzoile facoltativamente sostituito.
- 10. Composto della Formula IVIn cui R è C1-6 alchile, acile, C1-6 alchilsulfonile od arilsulfonile, preferibilmente pivaloile, acetile o benzoile facoltativamente sostituito.
- 11. Composizione farmaceutica anti-depressiva comprendente citalopram prodotto mediante il procedimento di una qualsiasi delle rivendicazioni 1 -9.
- 12. Impiego di un intermedio della rivendicazione 10 per la preparazione di citalopram o S-citalopram.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200150056A ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Metodo para la preparacion de citalopram |
| CH01179/01A CH692421A5 (de) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Verfahren zur Herstellung von Citalopram. |
| CH02004/01A CH692298A5 (de) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen für die Citalopramsynthese sowie zur Herstellung von Escitalopram. |
| PCT/DK1999/000581 WO2000012044A2 (en) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI992505A0 ITMI992505A0 (it) | 1999-12-01 |
| ITMI992505A1 true ITMI992505A1 (it) | 2001-06-01 |
| IT1314243B1 IT1314243B1 (it) | 2002-12-06 |
Family
ID=27178688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT99MI002505 IT1314243B1 (it) | 1999-10-25 | 1999-12-01 | Metodo per la preparazione di citalopram. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ292992B6 (it) |
| IT (1) | IT1314243B1 (it) |
-
1999
- 1999-10-25 CZ CZ20012246A patent/CZ292992B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 IT IT99MI002505 patent/IT1314243B1/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20012246A3 (cs) | 2001-09-12 |
| IT1314243B1 (it) | 2002-12-06 |
| CZ292992B6 (cs) | 2004-01-14 |
| ITMI992505A0 (it) | 1999-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU742554B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| EP1173431B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| ITMI991581A1 (it) | Metodo per la preparazione di citalopram | |
| SK32000A3 (en) | Method for the preparation of citalopram, a pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
| ITMI20010406A1 (it) | Base cristallina per citalopram | |
| ITMI20010385A1 (it) | Metodo per la preparazione di citalopram | |
| NO326772B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram | |
| JP4315637B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| JP2003012663A6 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| US6566540B2 (en) | Method for the preparation of citalopram or S-citalopram | |
| ITMI992505A1 (it) | Metodo per la preparazione di citlopram | |
| JP3365764B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| FI118765B (fi) | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi | |
| KR100466463B1 (ko) | 시탈로프람의 제조방법 | |
| BG65271B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| BG65425B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| MXPA01006361A (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| ZA200107956B (en) | Method for the preparation of citalopram. |