ITMI992505A1 - Metodo per la preparazione di citlopram - Google Patents
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Description
Titolo: “METODO PER LA PREPARAZIONE DI CITALOPRAM”
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un metodo per la preparazione del ben noto farmaco anti-depressivo citalopram, 1-[3-(dimeti1ammino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile.
Il citalopram è un ben noto farmaco anti-depressivo che si trova sul mercato da alcuni anni e ha la seguente struttura:
Esso è un inibitore selettivo della ripresa della serotonina (5-idrossitriptamina; 5-HT) agente centralmente, di conseguenza avente attività anti-depressive. L’attività anti-depressiva del composto è stata riportata in diverse pubblicazioni, per esempio J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat, 1982, 6, 277-295 e A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Il composto è stato inoltre descritto mostrante effetti nel trattamento della demenza e di disturbi cerebrovascolari, vedere il documento EP-A 474580.
Il citalopram è stato per la prima volta descritto nel documento DE 2.657.271 corrispondente al documento US 4.136.193. Questa pubblicazione brevettale descrive la preparazione del citalopram mediante un metodo e delinea un ulteriore metodo che può essere usato per preparare il citalopram.
In conformità del procedimento descritto , il corrispondente 1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile viene fatto reagire con 3-(N,N-dimetilammino)propil-cloruro in presenza di metilsulfinilmetide come agente di condensazione. Il materiale di partenza viene preparato dal corrispondente 5-bromo derivato mediante reazione con cianuro rameoso.
In conformità del metodo che viene delineato soltanto in termini generali, il citalopram può essere ottenuto mediante chiusura di anello del composto:
In presenza di un agente disidratante e successivo scambio del gruppo 5-bromo con cianuro rameoso. Il materiale di partenza della Formula II viene ottenuto da 5-bromoftalide mediante due successive reazioni di Grignard, vale a dire rispettivamente con 4-fluorofenilmagnesiocloruro ed N.N-dimetilamminopropilmagnesiocloruro.
Un originale e sorprendente metodo e intermedio per la preparazione di citalopram è stato descritto nel brevetto statunitense N. 4.650.884 secondo il quale un intermedio della Formula
viene sottoposto a reazione di chiusura di anello mediante disidratazione con acido solforico forte allo scopo di ottenere citalopram. L'intermedio della Formula III viene preparato da 5-cianoftalide mediante due successive reazioni di Grignard, vale a dire rispettivamente con 4-fluorofenilmagnesioalogenuro ed N.N-dimetilamminopropilmagnesioalogenuro.
Ulteriori procedimenti vengono descritti nelle domande di brevetto internazionali N. WO 9B01951 1 , WO 98019512 e WO 98019513. WO 98019512 e WO 98019513 riguardano metodi in cui una 5-ammino-, 5-carbossi- o 5-(sec. amminocarbonil)ftalide viene sottoposta a due successive reazioni di Grignard, chiusura dell’anello e conversione del risultante 1 ,3-diidroisobenzofurano derivato nel corrispondente 5-ciano composto, vale a dire citalopram. La domanda di brevetto internazionale WO 98019511 descrive un procedimento per la produzione di citalopram in cui un composto (4-sostituito-2-idrossimetilfenil-(4-fluorofenil)metanolo viene sottoposto a chiusura di anello e il risultante 5-sostituito 1 - (4-f I uo rof e ni I) - 1 ,3-diidroisobenzofurano viene convertito nel corrispondente 5-ciano derivato che viene alchilato con un (3-dimetilammino)propilalogenuro allo scopo di ottenere citalopram.
Infine, metodi per preparare gli enantiomeri individuali di citalopram vengono descritti nel brevetto US N. 4.943.590 dal quale appare anche che la chiusura di anello dell’intermedio della Formula III può essere effettuata tramite un estere labile con una base.
E' stato ora sorprendentemente trovato, che citalopram può essere prodotto mediante un’originale procedura favorevole e sicura usando materiali di partenza convenienti.
Di conseguenza, la presente invenzione riguarda un originale metodo per la preparazione di citalopram comprendente la reazione di un composto della Formula
in cui R è Gualchile, acile, C1-6 alchilsulfonile od arilsulfonile, con un 3-(N,N-dimetilammino)-propilmagnesioalogenuro, preferibilmente 3-(N,N-dimetilammino)propiimagnesiocloruro per ottenere citalopram
che viene isolato come base o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
In un altro aspetto, la presente invenzione fornisce gli originali intermedi della Formula IV.
In un ulteriore aspetto, l’invenzione riguarda metodi per preparare gli intermedi della Formula IV.
In ancora un altro aspetto dell’invenzione i composti della Formula IV vengono usati per la preparazione del composto racemico della Formula III.
In ancora un altro aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica anti-depressiva comprendente citalopram prodotto mediante il processo dell’invenzione.
Mediante il processo dell’invenzione, citalopram viene ottenuto mediante una reazione di Grignard a fase singola dai composti della Formula IV, in cui R è C alchile, acile, C1-6 alchilsulfonile od arilsulfonile,
Sorprendentemente, il prodotto della reazione di Grignard chiude l’anello spontaneamente e direttamente in citalopram e di conseguenza la reazione del composto della Formula IV con il reagente di Grignard porta al citalopram in una singola fase.
Inoltre, secondo l'invenzione i composti della Formula IV possono essere preparati mediante tre metodi differenti.
Uno di questi metodi include la protezione deH'idrossimetilalcol di (4-ciano-2-idrossimetilfenil)(4-fluorofenil) metanolo della Formula VI:
seguita da una ossidazione per ottenere i composti della Formula IV, in cui R è C1-6 alchile, acile, Ci-6 alchilsulfoni(e od arilsulfonile.
L’ossidazione dei composti della Formula V può essere effettuata mediante qualsiasi agente di ossidazione conveniente, preferibilmente effettuata mediante Na2W04.
Il materiale di partenza del composto della Formula VI può essere preparato come descritto nella Domanda di Brevetto Internazionale N. PCT/DK97/0051 1 .
Un altro metodo per preparare i composti della Formula IV include la reazione di 5-cianoftalide con 4-fluorofenilmagnesioalogenuro, preferibilmente 4-fluorofenilmagnesiobromuro seguita dalia reazione con R-X, in cui R è come definito sopra ed X è un gruppo uscente, preferibilmente R-X è pivaloilcloruro, 3,5-dimetossibenzoilcloruro, metilioduro, etilbromuro, tosilcloruro, Me2S04 o MeS02CI.
La reazione viene illustrata qui appresso:
Il materiale di partenza 5-cianoftalide, può essere preparato come descritto in Tirouflet, J.; Bull.Soc.Sci. Bretagne 26, 1959, 35.
In conformità del terzo metodo per preparare il composto della Formula IV, uno degli enantiomeri del composto della Formula III, vale a dire l’R-enantiomero viene sottoposto a protezione e disidratazione per dare il composto della Formula VII, che viene ossidato per dare il chetone della Formula IV.
In questa maniera, l’R-enantiomero della Formula III può essere usato nella preparazione di citalopram racemico.
La scissione ossidativa del composto della Formula VII viene effettuata mediante ossidazione, preferibilmente effettuata con Mn04 (permanganati) oppure ozono, RUCI3, 0S04.
Citalopram si trova sul mercato come farmaco anti-depressivo sotto forma di racemato. Tuttavia nel prossimo futuro verrà anche introdotto sul mercato l'S-enantiomero attivo di citalopram.
L’S-enantiomero attivo di citalopram può essere preparato dal composto della Formula III mediante separazione delI’S-enantiomero e dell’R-enantiomero seguita dalla chiusura di anello delI’S-enantiomero come descritto nel Brevetto Statunitense N. 4.943.590. L’R-enantiomero del composto della Formula III non era stato precedentemente usato dopo la separazione.
Inoltre, in conformità di un ulteriore aspetto dell'invenzione, dopo la conversione dell’R-enantiomero della Formula III nel composto non otticamente attivo della Formula IV, il composto racemico della Formula III può essere preparato come illustrato qui appresso:
Il composto racemico della Formula III può essere separato negli enantiomeri oticamente ativi mediante la procedura descritta nel Brevetto Statunitense N.
4.943.590 cosi da ottenere l’S-enantiomero del composto della Formula III, che viene usato nella preparazione di S-citalopram. L’R-enantiomero del composto della Formula III può essere riciclato ancora una volta nel ciclo di processo descritto sopra.
In questa maniera, l'R-enantiomero della Formula III può essere convertito in S-citalopram.
Altre condizioni di reazione, solventi e così via per le reazioni descritte sopra sono condizioni convenzionali per tali reazioni e possono essere facilmente determinate da una persona esperta nella tecnica.
Attraverso tutta la descrizione e le rivendicazioni il termine C1-6 alchile si riferisce ad un gruppo alchile ramificato o non ramificato avente da uno a sei atomi di carbonio inclusi, come metile, etile, 1 -propile, 2-propile, 1-butile, 2-butile, 2-metil-2-propile, 2,2-dimetil-1 -etile e 2-metil-1 -propile.
Il termine arile si riferisce ad un gruppo aromatico carbociclico mono- o biciclico come fenile e naftile, in particolare fenile o fenile sostituito in anello.
Il termine eteroarile si riferisce ad un gruppo aromatico eterociclico mono- o biciclico come indolite, tienile, pirimidile, ossazolile, isossazolile, tiazolile, isotiazolile, imidazolile, benzofuranile, benzotienile, piridile e furanile, in particolare pirimidile, indolile e tienile.
Acile viene usato nel significato di C1-6 alchil- od arii- o eteroarilcarbonile in cui C1-6 alchile ed arile ed eteroarile sono come definiti sopra.
Alogeno significa cloro, bromo o iodo.
Gruppo uscente preferibilmente significa alogenuro o sultanato.
In una forma di realizzazione preferita dell’invenzione R è acife, preferibilmente pivaloile, acetile o benzoile facoltativamente sostituito.
Il composto della Formula generale I può essere usato come base libera o come un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile. Come sali di addizione acida, si possono usare tali sali formati con acidi organici od inorganici. Esemplificativi di tali salì organici sono quelli con gli acidi maleico, fumarico, benzoico, ascorbico, succinico, ossalico, bismetilensalicilico, metansolfonico, etandisolfonico, acetico, propionico, tartarico, salicilico, citrico, gluconico, lattico, malico, mandelico, cinnamico, citraconico, aspartico, stearico, paimitico, itaconico, glicolico, p-amminobenzoico, glutammico, benzensolfonico e teofillinacetico, nonché le 8-aloteofilline, per esempio 8-bromoteofillina. Esemplificativi di tali sali inorganici sono quelli con gli acidi cloridrico, bromidrico, solforico, sulfammico, fosforico e nitrico.
I sali di addizione acida dei composti possono essere preparati mediante metodi noti nella tecnica. La base viene fatta reagire con la quantità calcolata di acido in un solvente miscibile in acqua come acetone od etanolo, con successivo isolamento del sale mediante concentrazione e raffreddamento, oppure con un eccesso dell’acido in un solvente immiscibile in acqua come etiletere, etìlacetato o diclorometano, con il sale che si separa spontaneamente.
Le composizioni farmaceutiche dell’invenzione possono essere somministrate in qualsiasi maniera adatta e in qualsiasi forma adatta, per esempio oralmente sotto forma di compresse, capsule, polveri o sciroppi, oppure parenteralmente sotto forma di usuali soluzioni sterili per iniezione.
Le formulazioni farmaceutiche dell’invenzione possono essere preparate mediante metodi convenzionali nella tecnica. Per esempio le compresse possono essere preparate mescolando l’ingrediente attivo con ordinari adiuvanti e/o diluenti e successivamente comprimendo la miscela in una convenzionale macchina compressatrice. Esempi di adiuvanti o diluenti comprendono amido di mais, amido di patata, talco, stearato di magnesio, gelatina, lattosio, gomme e simili. Qualsiasi altro adiuvante o additivo coloranti, aromi, conservanti e così via possono essere usati purché essi siano compatibili con gli ingredienti attivi.
Le soluzioni per iniezione possono essere preparate dissolvendo l’ingrediente ativo e i possibili additivi in una parte del solvente per iniezione, preferibilmente acqua sterile, regolando la soluzione al volume desiderato, effettuando la sterilizzazione della soluzione e riempendo in adatte ampolle o fiale. Si può aggiungere qualsiasi adatto additivo convenzionalmente usato nella tecnica come agenti di tonicità, conservanti, antiossidanti e così vìa.
Esempi
L’invenzione viene ulteriormente illustrata dai seguenti esempi.
Esempio 1
5-ciano-2-[ 1 -(4-fluoro-fenil)- 1 -idrossi-metil]-benzilestere dell'acido 2,2-dimetil-propriomco
Ad una soluzione agitata di (4-ciano-2-idrossimetilfenìl)(4-fluorofenil)metano!o (9,2 g, 0,037 moli) e trietilammina (4,0 g, 0,04 moli) si aggiunge pivaloil cloruro (4,2 g, 0,39 moli). Dopo agitazione per 60 minuti la miscela di reazione viene versata su ghiaccio, estratta con dietiletere (2 x 75 mi) essiccata (MgS04 ), e concentrata sotto pressione ridotta per dare un olio incolore (12,0 g). il composto viene purificato mediante cromatografia (eluente esano/etilacetato 1 :9) per dare il composto del titolo (8,2 g, 70%).
1H NMR (DMSO-D6): 1,1 (s, 9H), 5,15 (m, 2H), 6 (bs, 1H), 6,25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,1 -7,2 (m, 2H), 7, 3-7, 4 (m, 2H), 7,7-7 ,9 (m, 3H).
Esempio 2
5-Ciano-2-[l -(4-fluoro-fenil) -metanoiìj-benzilestere dell'acido 2, 2-dimetil-propionìco Ad una soluzione agitata di 5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-1-idrossi-metil]-benzilestere dell’acido 2,2-dimetil-propionico (8,0 g, 0,025 moli) in etilacetato (20 mi) si aggiunge soluzione di acqua ossigenata al 30% in peso (10 g, 0,079 moli) Na2W04.2H20 (0,15 g, 0,0005 moli), e (n-0ttil)3NCH3-HS04 (0,23 g, 0,0005 moli). La miscela viene quindi riscaldata a riflusso per 4 ore, lasciata raffreddare a temperatura ambiente e versata in HCI diluito, estratta con dietiletere (2 x 50 mi), essiccata (MgS04) e concentrata sotto pressione ridotta per dare il composto chetone del titolo (7,8 g, 97,5%).
Esempio 3
5-Ciano-2-[4-dimetilammino- 1 - (4-fluoro-fenil) -but- 1 -enil]-benzilestere dell'acido acetico, e suo sale ossalato
Metodo 3A. Anidride acetica (103 g, 1 mole) viene aggiunta a gocce ad una soluzione agitata di 4-[4-dimetilammino-1 -(4-fluoro-fenil)-1-idrossi-butil]-3-idrossimetil-benzonitrile (72 g, 0,21 moli) in acetonitrile (438 g) a 20°C. Una volta che l'aggiunta è completa si aggiunge a gocce trimetilsililcloruro (5,5 g, 0,05 moli) (risultante in una temperatura da reazione esotermica salita da 20 a 28°C) e agitata per una notte. Si aggiunge quindi H2S04 concentrato (14,5 g, 0,14 moli) alla miscela di reazione e la miscela di reazione viene quindi riscaldata a 50°C per 30 minuti (HPLC indica il completamento della reazione). Dopo raffreddamento la miscela di reazione viene concentrata sotto pressione ridotta e neutralizzata con soluzione di ammoniaca acquosa (23%) ed estratta con toluene (2 volte). La fase organica viene essiccata (MgS04) e concentrata sotto pressione ridotta per dare il composto del titolo sotto forma di olio arancione pallido (69,5 g, 85%).
Caratterizzata come sale ossalato. Una soluzione calda di acido ossalico (1 g, 0,0177 moli) in metanolo (50 mi) viene aggiunta ad una soluzione agitata del composto alchene del titolo (6,63 g, 0,0173 moli) in metanolo (50 mi). Dopo aver lasciato raffreddare i cristalli vengono isolati per filtrazione (7,4 g) e lavati con metanolo freddo (10 mi). Punto di fusione 168°C.
1H NMR (DMSO-Dg): 1 ,9 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 3,1 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,8 (s, 2H), 6,35 (t, J = 7 Hz, 1 H) 7,1 -7,25 (m, 4H), 7,42 (d, J 7 Hz, 1 H), 7,9-8 (m, 2H).
13C; NMR (DMSO-D6): 20,35, 24,98, 42,16, 55,54, 62,51 , 111 ,17, 115,25, 115,59, 118,51 , 124,85, 128,0, 128,18, 131 ,32, 132,43, 132,73, 135,65, 135,99, 138,68, 142,9, 164,72, 169,96.
Analisi calcolata per C24H25N2O6F C, 63,14; H, 5,53; N, 6,14. Trovata, C, 63,1 ; H, 5,58; N, 6,12.
5-Ciano-2-[4-dimetilammino-1-(4-fluoro-fenil)-but-l-enil]-benzilestere dell'acido acetico
Metodo 3B. Anidride acetica (1112 g, 10,8 moli) viene aggiunta a gocce ad una soluzione agitata di 4-[4-dimetilammino-1-(4-fluoro-fenil)-l -idrossi-butil]-3-idrossimetil-benzonitrile (1000 g, 2,9 moli) in acetonitrile (1000 g) a 20°C (risultando in una temperatura da reazione esotermica salita da 20 a 50°C) e agitata per 2 ore. Si aggiunge H2SO4 concentrato (300 g, 3 moli) alla miscela di reazione e la miscela di reazione viene quindi riscaldata a 50°C per 3 ore (HPLC indica il completamento della reazione). Dopo raffreddamento la miscela di reazione viene neutralizzata con soluzione di ammoniaca acquosa (25%) ed estratta con toluene (due volte). La fase organica viene essiccata (MgS04) e concentrata sotto pressione ridotta per dare il composto del titolo sotto forma di un olio arancione pallido (1023 g, 92%).
Esempio 4
5-Ciano-2-[4-dimetilammino-1-(4-fluoro-fenil)-but- 1 -enil]-benzilestere dell’acido 2,2-dimetilpropionico e suo sale ossalato
Metodo 4A. Una soluzione di pivaloilcloruro (26,0 g, 0,215 moli) viene aggiunta ad una soluzione agitata di 4-[4-dimetilammino-1-(4-fluoro-feni1)-1-idrossi-butil]-3-idrossimetilbenzonitrile (72 g, 0,21 moli) e trietilammina (25,0 g, 0,247 moli) in acetonitrile (438 g) a 20°C. Dopo 60 minuti, si aggiunge H2S04 concentrato (40 mi) a gocce e la miscela di reazione viene riscaldata a 70°C per 180 minuti. La miscela di reazione viene lasciata raffreddare a temperatura ambiente, neutralizzata con ammoniaca acquosa (25%) ed estratta con dietiletere. La fase organica viene essiccata (MgS04) e concentrata sotto pressione ridotta per dare il composto del titolo sotto forma di un olio giallo (82 g, 96%).
Caratterizzata come sale ossalato (acetone) Punto di fusione 188°C.
1H NMR (DMSO-D6): 1 ,07 (s, 9H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,725 (d, J, = 12 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,3 (t, J = 6,3 Hz, 1H) 7,1 -7,3 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,9-8 (m, 2H).
13C; NMR (DMSO-De): 25,1 , 26,71, 42,3; 55,67, 62,55, 111 ,21 , 115,3, 115,6, 128,17, 131 ,33, 132,28, 136,13, 138,58, 142, 76, 164,4
Analisi calcolata per C27H3IN206F: C, 65,04; H, 6,28; N, 5,62. Trovata, C, 64,86; H, 6,63; N, 5,6.
5-Ciano-2-[4-dimetilammino- 1-(4-fluoro-fenil)-but-1-enil]-benzilestere dell’acido 2,2-dimetilpropionico e sale idrocloruro
Metodo 4B. Una soluzione di pivaloilcloruro (30,1 g, 0,25 moli) viene aggiunta ad una soluzione agitata di 4-[4-dimetilammino-1-(4-fluoro-fenil)-1-idrossi-butil]-3-idrossimetilbenzonitrile (85,5 g, 0,21 moli) in acetonitrile (290 mi) a 0°C. La miscela di reazione viene agitata per ulteriori 60 minuti prima di aggiungere H2SO4 concentrato (32,5 g, 0,33 moli). Una volta che l'aggiunta è completa, la reazione viene riscaldata a 70°C per 180 minuti. La miscela di reazione viene lasciata raffreddare a temperatura ambiente e si rimuove l’acetonitrile (220 mi) sotto pressione ridotta prima della neutralizzazione con ammoniaca acquosa (23%) ed estrazione con dietiletere. La fase organica viene essiccata (MgS04) e concentrata sotto pressione ridotta per dare un olio rosa del composto del titolo (102,1 g).
Una soluzione del composto II alchene del titolo (50,0 g, 0,11 moli) in metanolo viene aggiunta ad una soluzione agitata di HCI anidro in metanolo (200 mi). Dopo agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti il solvente viene rimosso sotto pressione ridotta, si aggiunge dietiletere e il risultante solido bianco viene filtrato e lavato con dietilere per dare il sale HCI (48,1 g). Punto di fusione = 165°C.
5-Ciano-2-[4-dimetilammino- 1-(4-fluoro-fenil)-but- 1 -enil]-benzilestere dell’acido 2,2-dìmetiìpropionico, idrogeno solfato
Metodo 4C. Una soluzione di pivaloil cloruro (29 g, 0,24 moli) viene aggiunta ad una soluzione agitata di 4-[4-dimetilammino-l -(4-fluoro-fenil)-l -idrossi-butil]-3-idrossimetil-benzonitrile (85,5 g, 0,21 moti) in acetonitrile (290 mi) a 0DC. La miscela di reazione viene agitata per ulteriori 60 minuti prima di aggiungere H2S04 concentrato (32,5 g, 0,33 moli). Una volta che l'aggiunta è completa, la reazione viene riscaldata a 70°C per 180 minuti. La miscela di reazione viene lasciata raffreddare a temperatura ambiente e l'acetonitrile rimosso sotto pressione ridotta, si aggiunge toluene (200 mi) e si rimuove sotto pressione ridotta per dare il composto del titolo come olio rosa pallido (112, 4 g).
5-Ciano-2-[4-dimetilammino- 1 -(4-fluoro-fenil)-but - 1 -enil]-benzilestere dell’acido 2,2-dimetilpropionico ìdrocloruro
Metodo 4D. Pivaloil cloruro (7,6 g, 0,63 moli) viene aggiunto a gocce ad una soluzione agitata di 4-[4-dimetilammino-1-(4-fluoro-fenil)-1-idrossi-butil]-3-idrossimetil-benzonitrile (21 ,35 g, 0,052 moli) in acetonitrile (21 ,35 g) a temperatura ambiente. Una volta che l'aggiunta è completa, si aggiunge una soluzione di metansulfonilcloruro (6,1 g, 0,053 moli) in CH2CI2 (50 mi), seguita dall'aggiunta di trietilammina (10,6 g, 0,105 moli). La miscela di reazione viene agitata per ulteriori 30 minuti, versata in acqua, estratta con CH2CI2, la fase organica viene essiccata (MgS04) e concentrata sotto pressione ridotta. L'olio risultante viene quindi dissolto in etanolo anidro/HCI, concentrato sotto pressione ridotta e trattato con dietiletere, filtrato per dare il sale HCI di alchene (22,6 g, 98%).
Esempio 5
5-Ciano-2-[1 -(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzilestere dell'acido 2, 2-dìmetilpropionico Metodo 5A. Ad una soluzione agitata del sale HCI dell’alchene 5-ciano-2-[4-dimetilammino-1 -(4-fluoro-fenil)-but-1 -enil]-benzilestere dell'acido 2,2-dimetilpropionico (165 g, 0,337 moli) in H20 (1100 mi) si aggiunge una soluzione di NaMnO* in H20 (40% w) (3,7 moli) ad un regime tale che la temperatura di reazione viene mantenuta tra 45 e 50°C. Una volta che raggiunta è completa, la miscela di reazione viene lasciata raffreddare a temperatura ambiente e filtrata. Il filtrato solido viene lavato con acqua fredda (3 x 150 mi), ed il residuo solido viene agitata in acetone (2000 mi) e filtrato, l’evaporazione dà il chetone greggio che viene purificato mediante filtrazione attraverso un tappo di silice (eluente esano.etilacetato 8:2) per dare il chetone del titolo sotto forma di composto puro 82 g, (75%). Punto di fusione = 81 °C. ;H NMR (DMSO-De): 0,9 (s, 9H), 5,1 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,65 (d, J - 7 Hz, 1H), 7,8-7, 9 (m, 2H), 8,0 (m, 1 H), 8,1 (s, 1H). ;13C; NMR (DMSO-De): 26,5, 63,01 , 113,183, 116,0, 116,36, 118,02, 129,35, 132,19, 132,58, 133,03, 133,18, 133,34, 135,98, 141 ,7, 163,62, 167,65, 176,87, 193,4 Analisi calcolata per C20HI8NO3F: C, 70,79; H, 5,35; N, 4,13. Trovata, C, 70,49; H, 5,30; N, 4,07. ;5-Ciano-2-[ 1 -(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzilestere dell'acido 2, 2-dimetilpropionico Metodo 5B. Ozono in 02 viene gorgogliato attraverso una soluzione agitata dell’alchene 5-ciano-2-[4-dimetilammino-1 -(4-fluoro-fenil)-but-1 -enil]-benzilestere dell'acido 2, 2-dimetilpropionico (38,0 g, 0,093 moli) in H20 (1300 mi) e HCI concentrato (70 mi), con la reazione seguita mediante HPLC. Durante la reazione, si forma un precipitato bianco e alla fine della reazione il solido bianco viene filtrato, lavato con acqua ed essiccato sotto pressione ridotta per dare il chetone del titolo protetto come composto puro (22,5 g, 72%). ;5-Ciano-2-[ 1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzilestere dell’acido 2, 2-dimetilpropionico Metodo 5C. Ad una sospensione dell’alchene 5-ciano-2-[4-dimetilammino-1-(4-fluoro-fenil)-but-1-enil]-benzilestere dell'acido 2, 2-dimetilpropionico, H2S04 (11 ,0 g, 0,022 moli) in acqua (250 mi) ed etilacetato (100 mi) si aggiunge Nal04 (30 g, 0,14 moli) e RUCI3, idrato (0,35 g). La sospensione viene agitata vigorosamente per 16 ore a temperatura ambiente. La sospensione risultante viene filtrata attraverso un tappo di silice. La fase organica viene separata e lavata con acqua (50 mi). L’evaporazione del solvente sotto vuoto dà il composto del titolo sotto forma di un olio che cristallizza lasciandolo riposare. Resa: 7,4 g (99%). ;Esempio 6 ;5-Ciano-2-[ 1 -(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzilestere dell'acido 2,2-dimetilpropionico Una soluzione dì 4-fluorofenilmagnesiobromuro, preparata da 4-fluorobromobenzene (19,2 g, 0,11 moli) e trucioli di magnesio (3,2 g, 0,13 moli) in THF secco (100 mi), viene aggiunta a gocce ad una sospensione di 5-cianoftalide (15,9 g, 0,1 moli) in THF secco (150 mi). La temperatura viene mantenuta al di sotto di 5°C. Dopo che l’aggiunta è completa, la miscela di reazione viene agitata per una notte a temperatura ambiente. ;Pivaloilcloruro (13,3 g, 0,11 moli) viene aggiunto alla miscela di reazione e la temperatura sale a 60°C per 2 ore. La soluzione risultante viene aggiunta ad una soluzione satura di NH4CI (100 mi, acquoso) e ghiaccio (50 g). Si aggiunge dietiletere (100 mi) e le fasi vengono separate. La fase organica viene lavata con 0,1 N NaOH (2 x 100 mi) e acqua (100 mi) e la fase organica viene essiccata con MgSO* (20 g). L’evaporazione dei solventi dà un composto greggio del titolo (29,8 g, 88%) sotto forma di un olio che si ritiene sufficientemente puro per l’ulteriore reazione. Un campione puro viene ottenuto mediante cristallizzazione da EtOAc/neptano (1 :9). Il composto del titolo viene ottenuto sotto forma di cristalli biancastri. Esempio 7
1 -(3-DimetHammino-propil)- 1-(4-fluoro-fenil)-1,3-diidro-isobenzofuran-5-carbonitrile, e suo sale ossalato
Ad una soluzione di 5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzilestere dell’acido 2,2-dimetilpropionico (28,5 g, 0,084 moli) in THF anidro (150 mi) a 0°C si aggiunge una soluzione di 3-(N,N-dimetilammino)propil magnesio cloruro (2,2 equivalenti) e la reazione viene seguita mediante HPLC. Dopo 1 ora a 0°C, si aggiunge cloruro di ammonio saturo e la miscela viene estratta con etilacetato, essiccata (Na2S04) e concentrata sotto pressione ridotta per dare il composto del titolo sotto forma di un olio (28,0 g, (purezza 87% HPLC)). Il sale ossalato viene ottenuto mediante cristallizzazione da acetone.
Esemplo 8
4-[1-(Fluoro-fenil)-metanoil]-3-idrossimetil-benzonitrile
Il chetone 5-ciano-2-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-benzilestere dell’acido 2,2-dimetilpropionico (20 g, 0,061 moli) viene aggiunto ad Na metossido preparato di fresco (sodio 0,25 g, in metanolo 100 mi) ed agitato a temperatura ambiente (HPLC indica la deprotezione). Il metanolo viene quindi rimosso sotto pressione ridotta, dissolto in MTBE, lavato con cloruro di ammonio saturo ed essiccato (MgS04) e concentrato sotto pressione ridotta per dare il chetone deprotetto del composto del titolo (14,6 g).
Esempio 9
4-[4-dimetilammino- 1-(4-fluoro-fenil)-1 -idrosshbutil]-3-idrossimetil-benzonitrile Ad una soluzione del chetone 4-[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-3-idrossimetilbenzonitrile (15,0 g, 0,046 moli) in THF anidro a 0°C si aggiunge una soluzione di 3-(N,N-dimetilammino)propil magnesiocloruro (2,2 equivalenti) e la reazione è seguita mediante HPLC. Dopo 1 ora a 0°C, si aggiunge cloruro di ammonio saturo e la miscela viene estratta con MTBE, essiccata (MgS04) e concentrata sotto pressione ridotta per dare il composto del titolo sotto forma di un olio (16,7 g(purezza 85%)) .
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di citalopram comprendente la reazione di un composto della Formula IVIn cui R è C1-6 alchile, acile, C1-6 alchilsulfonile od arilsulfonile, con 3-(N,N-dimetilammino)-propilmagnesioalogenuro, preferibilmente 3-(N,N-dimetilammino)-propilmagnesiocloruro per ottenere citalopramche viene isolato come base o suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 2. Metodo della rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che l'intermedio della Formula IV viene preparato mediante ossidazione del corrispondente composto della Formula V:In cui R è come definito nella rivendicazione 1.
- 3. Metodo della rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che il composto della Formula V viene preparato mediante protezione del'idrossimetilalcol di (4-ciano-2-ìdrossimetilfenil)(4-fluorofenil)metanolo di Formula VI:
- 4. Metodo della rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che l'intermedio di Formula IV viene preparato mediante scissione ossidativa del corrispondente composto della Formula VII
- In cui R è come definito nella rivendicazione 1 . 5. Metodo della rivendicazione 4 caratterizzato dal fatto che la scissione ossidativa del composto della Formula VII viene effettuata mediante ossidazione preferibilmente effettuata con Mn04' (permanganati), oppure ozono, RuCI3, 0s04. 6. Metodo secondo una delle rivendicazioni 4-5 caratterizzato dal fatto che l’alchene intermedio della Formula VII viene preparato mediante protezione e disidratazione del corrispondente composto della Formula III
- in cui il composto della Formula III è l’R-enantiomero. 7. Metodo della rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che l'intermedio della Formula IV viene preparato mediante la reazione di 5-cianoftalide con 4-fluorofenilmagnesioalogenuro, preferibilmente 4-fluorofenilmagnesiobromuro seguita dalla reazione con R-X per preparare il composto chetone della Formula IV, in cui R è come definito nella rivendicazione 1 ed X è un gruppo uscente, preferibilmente R-X è pivaloilcloruro, 3,5-dimetossibenzoilcloruro, metilioduro, etilbromuro, tosilcloruro, Me2S04 o MeS02CI. 8. Metodo per la preparazione del composto racemico della Formula III comprendente le fasi di a) deproteggere un composto di Formula IV
- In cui R è come definito nella rivendicazione 1 b) far reagire il composto risultante della Formula Vili
- con 3-(N,N,-dimetilammino)propilmagnesioalogenuro, preferibilmente 3-(N,N-dimetilammino)propilmagnesiocloruro per preparare il composto racemico della Formula III
- 9. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8 in cui R è acile, preferibilmente pivaloile, acetile o benzoile facoltativamente sostituito.
- 10. Composto della Formula IVIn cui R è C1-6 alchile, acile, C1-6 alchilsulfonile od arilsulfonile, preferibilmente pivaloile, acetile o benzoile facoltativamente sostituito.
- 11. Composizione farmaceutica anti-depressiva comprendente citalopram prodotto mediante il procedimento di una qualsiasi delle rivendicazioni 1 -9.
- 12. Impiego di un intermedio della rivendicazione 10 per la preparazione di citalopram o S-citalopram.
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| CH01179/01A CH692421A5 (de) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Verfahren zur Herstellung von Citalopram. |
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