MXPA01006361A - Metodo para la preparacion de citalopram - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para preparar citalopram que comprende reaccionar un compuesto de fórmula (IV), en donde R es alquilo C1-6, acilo, alquilsulfonilo de Cl-6, o arilsulfonilo, con halogenuro de 3-(N,N-dimetilamino)-propilmagnesio para preparar el citalopram.

Description

MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE CITALOPRAM La presente invención se refiere a un método para la preparación de la muy conocida droga antidepresiva citalopram 1- [ 3-dimet ilamino ) propi 1 ] -1- ( 4- fluorofenil) -1, 3-dih.idro- 5-i sobenzofurancarboni trilo Antecedentes de la Invención El citalopram es una droga antidepresiva muy conocida que se comercializa desde hace algunos años y tiene la siguiente estructura: Es un inhibidor selectivo, centralmente activo de reabsorción de serotonina (5-hidroxi triptamina ; 5-HT), por consiguiente tiene actividades antidepresivas. La actividad antidepresiva del compuesto fue informada en varias publicaciones, por ejemplo, J. Hyttel, Prog . Ne uro -Psych oph arma c ol , & Bi ol . Psych i a t . , 1982, 6, 277-295 y A. Gravem, Ac t a Psychi a tr . Scand . , 1987, 75, 478-486. El compuesto se ha revelado, además, para mostrar los efectos en el tratamiento de la demencia y de trastornos cerebrovasculares , EP-A 474580. El citalopram fue primeramente revelado en la DE 2,657,271, correspondiente a la Patente Norteamericana N° 4,136,193. Esta publicación de patente describe la preparación del citalopram mediante un método y señala un método adicional que puede ser utilizado para preparar el citalopram. De acuerdo con el proceso descrito, se hace reaccionar el 1 - ( 4- f luorofeni 1 ) - 1 , 3-dihidro- 5-isobenzofurancarbonitrilo correspondiente con cloruro de 3- (N, N-dimet ilamino ) propilo, en presencia de metilsulfinilmeturo como agente condensante. El material inicial se preparó a partir del derivado 5-bromo correspondiente por reacción con cianuro cuproso. De acuerdo con el método, que se encuentra solo delineado en términos generales, el citalopram puede obtenerse por cierre de anillos del compuesto: en presencia de un agente deshidratante y posterior intercambio del grupo 5-bromo con cianuro cuproso. El material inicial de la Fórmula II se obtiene a partir de 5-bromoftaluro mediante dos reacciones sucesivas de Grignard, es decir, con cloruro de 4-fluorfenilmagnesio y cloruro de N,N-dimetilaminopropi lmagnesio, respectivamente . Un método nuevo y sorprendente y un intermediario para la preparación del citalopram se describe en la Patente Norteamericana N° 4.650.884, de acuerdo con la cual un intermediario de la Fórmula i II esta sujeto a una reacción de cierre de anillos mediante la deshidratación con ácido sulfúrico fuerte a fin de obtener citalopram. El intermediario de la Fórmula III se preparó a partir de 5-cianoft aluro , mediante dos reacciones sucesivas de Grignard, es decir, con halogenuro de 4-fluorfenilmagnesio y halogenuro de N, N-dimetilaminopropilmagnesio, respectivamente . Se revelan procesos adicionales en las solicitudes de las patentes Internacionales Nos. WO 98019511, WO 98019512 y WO 98019513. Estas últimas, WO 98019512 y WO 98019513, se refieren a métodos donde un 5-amino-, 5-carboxi- o 5- (sec. aminocarbonil ) ftaluro está sujeto a dos reacciones sucesivas de Grignard, cierre de anillos y conversión del derivado 1 , 3-dihidroisobenzofurano resultante, al compuesto 5-ciano correspondiente, es decir, el citalopram. La solicitud de la patente Internacional WO 98019511 revela un proceso para la manufactura del citalopram, donde un compuesto (4-sustituido-2-hidroximetilfenil- (4-fluorofenil) metanol está sujeto a un cierre de anillos y el derivado 5-sus ti tuido- 1- ( 4 -fluorofenil) -1, 3-dihidroisobenzo- furano convertido al derivado 5-ciano correspondiente que es alquilado con un ( 3-dimetilamino ) propi lhalogenuro , a fin de obtener citalopram. Finalmente, se revelan métodos para preparar los enantiómeros individuales del citalopram en la Patente Norteamericana No. 4,943,590 de lo cual también surge que el cierre de anillos del intermediario de la Fórmula III, puede realizarse mediante un éster hábil con una base. Se ha encontrado, sorprendentemente, que el citalopram puede fabricarse mediante un procedimiento favorable y seguro, utilizando materiales iniciales convenientes.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a un método nuevo para la preparación de citalopram que comprende la reacción de un compuesto de la Fórmula IV ÍV donde R1 es alquilo de C?_6, acilo, alquilsulfonilo de C?-6, o arilsulfonilo , con haluro de 3-(N,N-di et ila ino ) -propi lmagnes io , preferentemente de cloruro de 3- (N, N-dimetilamino ) -propilmagnes io para dar el citalopram que se separa como base o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención proporciona intermediarios nuevos de la Fórmula IV. En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para preparar intermediarios nuevos de la Fórmula IV. Aún, en otro aspecto de la invención, los compuestos de la Fórmula IV se utilizan para la preparación del compuesto racémico de la Fórmula III.

Aun en otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica antidepresiva que comprende citalopram fabricado mediante el proceso de la invención. Mediante el proceso de la invención, se obtiene citalopram mediante la reacción de Grignard de un sólo paso a partir de compuestos de la Fórmula IV, donde R es alquilo de C?-6, alquilo, acilo, alquilsulfonilo de C?-6, o arilsulfonilo Sorprendentemente, el producto del anillo de reacción de Grignard cierra en forma espontanea y directa al citalopram y por consiguiente la reacción del compuesto de la Fórmula IV con el reactivo de Grignard conduce al citalopram en un paso. Además, de acuerdo con la invención los compuestos de la Fórmula IV puede prepararse mediante tres métodos diferentes. Uno de estos métodos incluye la protección de hidroxime t ilalcohol de (4-ciano-2-hidroximetilfenil ) ( 4- fluorofenil ) me tanol de la Fórmula VI : seguido de una oxidación para dar los compuestos de la Fórmula IV, donde R es alquilo de C?-6, acilo, alquilsulfonilo de C?_6 o aril sul fonilo . La oxidación de los compuestos de la Fórmula V, se puede desarrollar mediante cualquier agente de oxidación conveniente, preferentemente desarrollado mediante Na2W04. El material inicial del compuesto de la Fórmula VI puede prepararse, según se describe en la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/DK97/00511.

Otro método para preparar los compuestos de la Fórmula IV incluye la reacción de 5-cianoftaluro con haluro de 4- fluorofenilmagnesio , preferentemente bromuro de 4- fluorofenil-magnes io , seguido de la reacción con R-X, donde R es según se define pre eriblemente y X es un grupo saliente, preferentemente R-X es cloruro de pivaloilo, cloruro de 3 , 5-dimetoxibenzoilo , yoduro de metilo, bromuro de etilo, cloruro de tosilo, Me2S04 o MeS02Cl. La reacción se ilustra de la siguiente manera : El material inicial, 5-ciano ftaluro puede prepararse, según se describe en Tirouflet, J . ; Bull Soc Sci. Bretagne 26, 1959, 35. De acuerdo con el tercer método para preparar el compuesto de la Fórmula IV, uno de los enantiómeros del compuesto de la Fórmula III, es decir el enantiómero R, está sujeto a la protección y deshidratación para dar el compuesto de la Fórmula VII, que se oxida para dar la cetona de la Fórmula IV.

De esta manera, el enantiómero R de la Fórmula III puede utilizarse en la preparación del citalopram racémico. La división oxidante del compuesto de la Fórmula VII se efectúa por oxidación, preferentemente desarrollada por Mn0 (permanganatos ) u ozono, RuCl3, Os04 El citalopram se encuentra en el mercado como droga antidepresiva en forma de racemato. Sin embargo, en el futuro cercano el enantiómero S activo de citalopram también se va a introducir en el mercado . El enantiómero S activo del citalopram puede prepararse a partir del compuesto de la Fórmula III por separación del enantiómero S y del enantiómero R seguido del cierre anular del enantiómero S, según se describe en la Patente Norteamericana No. 4,943,590. El enantiómero R del compuesto de la Fórmula III no se ha utilizado previamente luego de la separación. Además, de acuerdo con un aspecto más adicional de la invención, luego de la conversión del enantiómero R de la Fórmula III, en el compuesto inópticamente activo de la Fórmula IV, se puede preparar el compuesto racémico de la Fórmula III, de la siguiente manera El compuesto racémico de la Fórmula III puede separarse en los enantiómeros ópticamente activos mediante el procedimiento descrito en la Patente Norteamericana No. 4,943,590 por lo cual se obtiene el enantiómero S del compuesto de la Fórmula III, que se utiliza en la preparación del citalopram S. El enantiómero R del compuesto de la Fórmula III, puede reciclarse una vez mas en el ciclo del proceso descrito anteriormente. De esta manera, el enantiómero R de la Fórmula III puede convertirse en citalopram S.

Otras condiciones de reacción disolventes, etc., son condiciones convencionales para dichas reacciones y pueden determinarse fácilmente por aquellos expertos en el arte. En la memoria y en las Reivindicaciones, el término alquilo de C?-6 se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado, que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2 , 2-dime ti 1- 1-etilo y 2-metil-l-propilo . El término arilo se refiere a un grupo aromático carbocíclico mono- o bicíclico, tal como fenilo y naftilo, en particular fenilo anular sustituido. El término heteroarilo se refiere a un grupo aromático heterocíclico mono o bicíclico, tal como, indolilo, tienilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, benzo tienilo , piridilo y furanilo, en particular pirimidilo, indolilo y tienilo. El término acilo se utiliza en el significado de alquilo de C?_6 o arilo o heteroarilcarbonilo, donde alquilo de C?_6, y arilo y heteroarilo, son según se define precedentemente.

El término halógeno significa cloro, bromo o yodo . Preferentemente, un grupo saliente significa halogenuro o sulfonato. En una realización preferida de la invención, R es acilo, preferentemente pivaloilo, acetilo o benzoilo opcionalmente sustituido. El compuesto de la Fórmula general I, puede utilizarse como base libre o como sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo. Como sales de adición acida, tal como sales formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos, se pueden emplear. Ejemplos de tales sales orgánicas son aquellas con los siguientes ácidos: maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicí lico, metanosulfónico, etandisulfónico , acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico , glutámico, benceno sulfónico y teofilina-acetico, así como también el 8-haloteofilina, por ejemplo, 8-bromoteofilina . Ejemplos de tales sales inorgánicas son aquellas con los ácidos clorhídrico, hidrobrómico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico . Las sales de adición acida de los compuestos pueden prepararse mediante métodos conocidos en el arte. La base se hace reaccionar, ya sea con la cantidad calculada de ácido en un disolvente miscible en agua, tal como acetona o etanol, con una posterior separación de la sal mediante concentración y enfriamiento, o con un exceso del ácido en un disolvente inmiscible en agua, tal como éter de etilo, acetato de etilo o diclorometano, con la sal que se separa en forma espontánea. Las composiciones farmacéuticas, de acuerdo con la invención, pueden administrarse de cualquier manera adecuada y en forma conveniente, por ejemplo, en forma oral mediante tabletas, cápsulas, polvos o jarabes o en forma parenteral mediante soluciones estériles comunes para inyecciones. Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante métodos convencionales en el arte. Por ejemplo, las tabletas pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con adyuvantes comunes y/o diluyentes y posteriormente comprimiendo la mezcla en una máquina convencional para hacer tabletas. Ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden; almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Cualquier otro adyuvante o aditivo colorante, aromatizante, conservador, etc., puede utilizarse siempre y cuando los mismos sean compatibles con los ingredientes activos . Las soluciones para inyecciones pueden prepararse con una solución del ingrediente activo y posibles aditivos en una parte del disolvente para inyección, preferentemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilización de la solución y rellenado en ampolletas o frascos adecuados. Se puede agregar cualquier aditivo convencionalmente adecuado usado en el arte, tal como agentes de tonicidad, conservadores, antioxidantes, etc.

Ejemplo 1 Éster 5-ciano-2-[l- (4-fluoro-fenil) -1-hidroxi-metil ] bencílico del ácido 2.2-dimetilpropiónico A una solución agitada de 4-ciano-2-hidroximetilfenil ) ( 4 - fluorofenil ) me tanol (9.2 g, 0.037 moles) y trietilamina (4.0 g, 0.04 moles) se agregó cloruro de pivaloilo (4.2 g, 0.39 moles) .

Luego de agitarla durante 60 minutos, la mezcla de reacción se vertió en hielo, se extrajo con éter de dietilo (2 x 75 ml ) , se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite incoloro (12.0 g) . El compuesto se purificó mediante cromatografía (hexano eluyente/acetato de etilo 1:9 para dar el compuesto titulado (8.2 g, 70%) . RMN-aH (DMSO-D6) : 1.1 (s, 9H); 5.15 ( , 2H); 6 (bs, 1 H) ; 6.25 (d, J= 6 Hz, 1H) ; 7.1-7.2 (m, 2H); 7.3-7.4 (m, 2H) ; 7.7-7.9 (m, 3H) .

Ejemplo 2 Éster 5-ciano-2- [1- (4-fluoro-fenil) -metanoil ] -bencílico del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico A una solución agitada de éster 5-ciano-2- [l-( 4- fluoro- fenil) -hidroximetil] -bencílico del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico (8.0 g, 0.025 moles) en acetato de etilo (20 ml) se agregó una solución de peróxido de hidrógeno 30% en peso (10 g, 0.079 moles), Na2W04.2H20 (0.15 g, 0.0005 moles) y (n-octil) 3NCH3.HS04 (0.23 g, 0.0005 moles) . Luego se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en HCl diluido, se extrajo con éter de dietilo (2 x 50 ml ) , se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto titulado de cetona (7.8 g, 97.5%) .

Ejemplo 3 Éster 5-ciano-2- [ 1 -( 4 -dimetilamino- 1 -( 4 -fluoro-fenil ) -but i 1-1-enil ] -bencílico de ácido acético y la sal de oxalato del mismo. Método 3A. Se agregó por goteo anhídrido acético (103 g, 1 moles) a una solución agitada de 4-f 4-dimetilamino-l- ( 4 - flúor- fenil ) -1-hidroxi-butil ] -3-hidroximetil-benzoni trilo (72 g, 0.21 moles) en acetonitrilo (438 g) a 20°C. Una vez que se completó la adición se agregó cloruro de trimetilsililo (5.5 g, 0.05 moles) por goteo (dando como resultado una temperatura de reacción exotérmica que se elevó de 20 a 28°C) y se agitó durante toda la noche. Luego, se agregó H2S04 concentrado (14.5 g, 0.14 moles) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción luego se calentó a 50°C durante 30 minutos (el análisis de HPLC indicó la finalización de la reacción) . Luego de enfriar la mezcla de la reacción, la misma se concentró bajo presión reducida y se neutralizó con solución acuosa de amoniaco (23%) y se extrajo con tolueno (2 veces) . La fase orgánica se secó (MgS0 ) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto titulado en forma de aceite color naranja pálido (69.5 g, 85%) . Caracterizada como sal de oxalato. Una solución tibia de ácido oxálico (1. g, 0.0177 moles) en metanol (50 ml) se agregó a una solución agitada del compuesto alqueno titulado (6.63 g, 0.0173 moles) en metanol (50 ml ) . Luego de enfriarse los cristales se separaron por filtración (7.4 g) y se lavaron con metanol frío (10 ml) . P.f. 168°C. RMN-1H (DMSO-D6) : 1.9 (s, 3H); 2.2 (m, 2H); 2.62 (s, 6H) ; 3.1 (t, J= 6.2 Hz, 2H) ; 4.8 (s, 2H); 6.35 (t, J= 7Hz, 1H) ; 7.1-7.25 ( , 4H); 7.42 (d, "= 7Hz, 1H) ; 7.9-8 ( , 2H) . RMN-13C (DMS0-D6) : 20.35; 24.98; 42.16; 55.54; 62.51; 111.17; 115.25; 115.59; 118.51; 124.85; 128.0; 128.18; 131.32; 132.43; 132.73; 135.65; 135.99; 138.68, 142.9; 164.72; 169.96. Análisis calculado para C24H25N206F C, 63.14; H, 5.53; N, 6.14. Encontrado, C, 63.1; H, 5.58; N, 6.12. Ester 5-ciano-2- [4-dimetilamino-l- (4-fluoro-fenil ) -buti-1-enil ] bencílico del ácido acético Método 3B. Se agregó por goteo anhídrido acético (1112 g, 10.8 moles) a una solución agitada de 4- [ 4 -dimetilamino- 1- (4-fluoro-fenil) -1-hidroxi-butil] -3-hidroximetil-benzonitrilo (1000 g, 2.9 moles) en acetonitrilo (1000 9) a 20°C (dando como resultado una temperatura de reacción exotérmica que se elevó de 20 a 50°C y se agitó durante 2 horas. Luego, se agregó H2S04 concentrado (300 g, 3 moles) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción luego se calentó a 50°C durante 3 horas (el Análisis de HPLC indicó la finalización de la reacción) . Luego de enfriar la mezcla de la reacción, la misma se neutralizó con solución acuosa de amoniaco (25%) y se extrajo con tolueno (2 veces) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto titulado en forma de aceite color naranja pálido (1023 g, 92%) .

Ejemplo 4 Ester 5-ciano-2- [ 4 -dime t i lamino- 1 - (4-fluoro-fenil ) -but-1-enil ] bencílico de endoilo 2,2-dimetil propiónico y la sal de oxalato del mismo. c Método 4A. Se agregó una solución de cloruro de pivahoilo (26.0 g, 0.215 mole a una solución agitada de 4- [ 4-dimetilamino-l - ( 4-fluoro-fenil ) -1-hidroxi-butil] - 3-hidroximetil-benzoni trilo (72 g, 0.21 moles) y trietilamina (25.0 g, 0.247 moles) en acetonitrilo (438 g) a 20°C. Luego de 60 minutos, se agregó por goteo H2S04 concentrado (40 L) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 180 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con amoniaco acuoso (25%) y se extrajo con éter de dietilo. La fase orgánica se secó (MgS0 ) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto titulado en forma de aceite amarillo (82 g, 96%) . Caracterizada como sal de oxalato (acetona) . P.f. 188°C. RMN-1H (DMS0-D6) : 1.07 (s, 9H); 2.2 (m, 2H); 2.6 (s, 6H) ; 3.05 (t, J=6.2 Hz, 2H) ; 4.725 (d, J=12Hz, 1H) ; 4.85 (d, J=12Hz, 1H); 6.3 (t, J= 6.3 Hz, 1H); 7.1-7.3 ( , 4H) ; 7.42 (d, J = 7Hz, 1H); 7.9-8 ( , 2H) . RMN-1H (DMSO-D6) : 25.1, 26.71, 42.3, 55.67, 62.55, 111.21, 115.3, 115.64, 128.17, 131.33, 132.28, 136.13, 138.58, 142.76, 164.4 Análisis calculado para C27H3?N2?6 : C, 65.04; H, 6.28; N, 5.62. Encontrado, C, 64.86; H, 6.63; N, 5.6 Ester de 5-ciano-2- [ 4-dime t i lamino-1- ( 4 -fluoro-fenil ) -but-1-enil ] bencílico de ácido 2,2-dimetil propiónico y la sal de cloruro de hidrógeno Método 4B. Se agregó una solución de cloruro de pivaloilo (30.1 g, 0.25 moles) a una solución propiónico, sulfato de hidrógeno Método 4C. Se agregó una solución de cloruro de pivaloilo (29 g, 0.24 moles) a una solución agitada de 4- [ 4-dimetilamino-l- ( 4-fluoro-fenil ) -1-hidroxi-butil] -3-hidroximetil-benzoni trilo (85.5 g, 0.21 moles) en acetonitrilo (290 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos antes de agregarse el H2S04 (32.5 g, 0.33 moles) . Luego de completarse la adición, la reacción se calentó a 70°C durante 180 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo el acetonitrilo (220 L) bajo presión reducida, se agregó tolueno (200 mL ) y se extrajo bajo presión reducida para dar el compuesto titulado en forma de aceite rosa pálido. (112.4 g) . Ester 5-ciano-2- [ -dimetilamino-l- (4-fluoro-fenil ) -but-1-enil] bencílico de ácido 2,2-dimetil propiónico, cloruro de hidrógeno. Método 4D. Se agregó por goteo cloruro de pivaloilo (7.6 g, 0.63 mole) a una solución agitada de 4- [ 4-dimetilamino-l- ( 4 - fluoro- fenil ) -1-hidroxi-butil] -3-hidroximetil-benzonitrilo (21.35 g, 0.052 mole) en acetonitrilo (21.35 g) a temperatura ambiente. Una vez que se completó la adición, se agregó una solución de cloruro de metansulfonilo (6.1 g, 0.053 moles) en CH2C12 (50 L), seguido de la adición, de trietilamina (10.6 g, 0.105 moles) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más, se virtió en agua, se extrajo con CH2CI2, la fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante luego se disolvió en etanol anhidro/HCl, se concentró bajo presión reducida y se trato con éter de dietilo filtrado para dar la sal de HCl del alqueno (22.6 g, 98%) .

Ejemplo 5 Ester 5-ciano-2- [ 4-dimetilamino-l- ( 4-fluorofenil ) -metanol }bencí lico de ácido 2,2-dimefil propiónico Método 5A. A una solución agitada de la sal de HCl del éster 5-ciano-2- [ 4 -dimetilamino- 1- ( 4-fluoro-fenil ) -but-1-enil] bencílico de ácido alqueno 2,2-dimetil propiónico (165 g. 0.337 moles) en H20 (1100 ) , se agregó a una solución de NaMn04 en H20 (40% en peso) (3.7 moles) a tal velocidad que la temperatura de reacción se mantuvo entre 45 y 50°C.

Una vez que la adición se completó, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtrarse. El filtrado sólido se lavó con agua fría (3 X 150 mL) y el residuo sólido se agitó en acetona (2000 mL) y se filtró, la evaporación dio la cetona sin purificar que se purificó mediante filtración a través de un tapón de sílice (hexano eluyente: acetato de etilo 8:2) para dar la cetona titulada como compuesto puro 82 g. (75%) . P.f. = 81°C. RMN- H (DMSO-D6) : 0.9 (s, 9H) ; 5.1 2H) ; 7.35-7.5 (m, 3H) ; 7.65 (d, J= 7 Hz, 1H); 7.8-7.9 (m, 2H); 8.0 ( , 1H); 8.1 (s, 1H) RMN-13C (DMS0-D6) : 26.5, 63.01, 113.183, 116.0, 116.36, 118.02, 129.35, 132.19, 132.58, 133.03, 133.18, 133.34, 135.98, 141.7, 163.62, 167.65, 176.87, 193.94 Análisis calculado para C20H?8N03F: C, 70.79; H, 5.35; N, 4.13. Encontrado, C, 70.49; H, 5.30; N, 4.07. Ester 5-ciano-2-[l- (4-fluoro-fenil) -metanoil] bencílico del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico . Método 5B . Se hicieron burbujas de ozono en 02 a través de una solución agitada del éster 5-ciano-2- [ 4-dime ti lamino- 1 - (4-fluoro-fenil) -but-1-enil ] -bencílico del ácido alqueno 2,2, -dimetil-propiónico (38.0 g, 0.093 moles) en H20 (1300 mL ) y HCl concentrado (70 mL ) con la reacción seguido del análisis de HPLC. Durante la reacción, se formó un precipitado blanco y al final de la reacción el sólido blanco se filtró, se lavó con agua y se secó bajo preside reducida para dar la cetona titulada protegida en forma de un compuesto puro (22.5 g, 72%) . Ester 5-ciano-2- [ 1 -( 4 - fluorofenil ) -metanoil] bencílico del ácido 2 , 2-dimet i 1-propiónico Método 5C. A una suspensión de éster 5-ciano-2- [ 4-dimetilamino- 1- ( 4-fluoro-f nil ) -but-1-enil] -bencílico del ácido alqueno 2,2-dimetil-propiónico, H2S04 (11.0 g, 0.022 moles) en agua (250 mL) y acetato de etilo (100 L) se agregó NaI04 (30 g, 0.14 moles) y RuCl3, hidrato (0.35 g) . La suspensión se agitó vigorosamente durante 16 horas a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró a través de un tapón de sílice. La fase orgánica se separó y se lavó con agua (50 mL) . La evaporación del disolvente in vacuo dio el compuesto titulado como aceite que se cristalizo al reposar. Rendimiento: 7.4 g. (99%) .

Ejemplo 6 Ester 5- ciano- 2- [1- (4-fluoro-fenil) -metanoil-bencílico del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico Se agregó por goteo una solución de bromuro 4-fluorofenilmagnesio , preparada a partir de 4-fluorobromobenceno (19.2 g, 0.11 mole) y magnesio (3.2 g, 0.13 moles) en THF anhidro (100 L ) , a una suspensión de 5-ciano ftaluro (15.9 g, 0.1 moles) en THF anhidro (150 mL) . La temperatura se mantuvo por debajo de 5°C. Luego de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de pivaloilo (13.3 g, 0.11 moles) a la mezcla de reacción y la temperatura se elevó a 60°C durante dos horas. La solución resultante se agregó a una solución saturada de NH4C1 (100 mL, aq) y hielo (50 g) . Se agregó éter de dietilo (100 mL) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 0.1 N NaOH (2x100 mL ) y agua (100 mL) y la fase orgánica se secó con MgS0 (20 g) . La evaporación de los disolventes dio un compuesto titulado crudo (29.8 g, 88%) en forma de aceite que fue suficientemente puro para una reacción posterior . Se obtuvo una muestra pura mediante cristalización a partir de EtOAc/n-Hept ano (1:9) . El compuesto titulado se obtuvo en forma de cristales blancuzcos .

Ejemplo 7 1- ( 3-dimetilamino -propil ) -1- (4-fluoro-fenil ) -1 , 3-dihidro-isobenzofuran-5-carboni trilo y su sal de oxalato A una solución de éster 5-ciano-2- [ 1 - ( 4-fluoro-fenil) -metanoil ] -bencílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico (28.5 g, 0.084 moles) en THF anhidro (150 mL) a 0°C, se agregó una solución de cloruro de 3- (N, N-dime t ilamino ) propil magnesio (2.2 equivalentes) y la reacción seguida de HPLC. Luego de una hora a 0°C, se agregó cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na2S0 ) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto titulado en forma de aceite (28.0 g, (87% de pureza HPLC)) . La sal de oxalato se obtiene por cristalización a partir de acetona .

Ejemplo 8 4- [1- (4-fluoro-fenil) -metanoil] -3-hidroximetil-benzoni trilo La cetona éster 5- ciano-2- [ 1 -( 4- fluorofenil ) -me tanoil ] -bencí lico del ácido 2,2-dimetil-propiónico (20 g, 0.061 moles) se agregó a metóxido de sodio preparado fresco (sodio 0.25 g, en Metanol 100 mL) y se agitó a temperatura ambiente (el Análisis de HPLC indicó la desprotección completa. El metanol luego se extrajo bajo presión reducida, se disolvió en MTBE, se lavó con cloruro de amonio saturado y se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dar la cetona desprotegida del compuesto titulado (14.6 g) .

Ejemplo 9 4 - [ 4 -dimetilamino- 1- (4-fluoro-fenil) - 1-hidroxi-butil] -3-hidroximetil-benzonitrilo A una solución de la cetona 4- [ 1 -( 4 - fluorofenil) -metanoil] - 3 - idroximet i 1 -be zonitrilo ( 15. Og, 0.046 moles) en THF anhidro a 0°C, se agregó a una solución de cloruro de 3- (N, N-dimet ilamino ) propil magnesio (2.2 equivalentes) y la reacción seguida de Análisis de HPLC. Luego de una hora a 0°C, se agregó cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo con MTBE, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto titulado en forma de aceite (16.7 g, (85% de pureza)) .

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES 1. Método para preparar citalopram que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula IV: donde R es alquilo de C?_6, acilo, arilsulfonilo o alquilsulfonilo de C?_6, con haluro de 3- (N, N-dime t ilamino ) -propil magnesio, preferentemente cloruro de 3- (N, N-dime t ilamino ) -propil magnesio para dar citalopram que se separa como base o como sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. Método de la Reivindicación 1 caracterizada porque el intermediario de la Fórmula IV está preparada por la oxidación del correspondiente compuesto de la Fórmula V: donde R es según se define en la Reivindicación 1.
3. 3. Método de la Reivindicación 2, caracterizada porque el compuesto de la Fórmula V está preparada por la protección del hidroximet ilalcohol de (4-ciano-2-hidroxime tilfenil ) ( 4 - fluorofenil ) me tanol de la Fórmula VI :
4. 4. Método de la Reivindicación 1, que se caracteriza porque el intermediario de la Fórmula IV se prepara por división oxidante del compuesto correspondiente de la Fórmula VII. donde R es s e gún s e de f ine en l a Reivindicación 1
5. 5. Método de la Reivindicación 4 caracterizado porque la división oxidante del compuesto de la Fórmula VII se efectúa por oxidación realizada preferentemente por Mn04 (permanganatos ) u ozono, RuCl3, Os04.
6. 6. Método de cualquiera de las reivindicaciones 4-5, que se caracteriza porque el intermediario alqueno de la Fórmula VII está preparada mediante la protección y deshidratación del compuesto correspondiente de Fórmula III: donde el compuesto de la Fórmula III es el enantiómero R.
7. 7. Método de la Reivindicación 1, caracterizada porque el intermediario de la Fórmula IV se preparada mediante la reacción de 5-cianofthaluro con 4-florofenilmagnesiohaluro , preferentemente 4-florofenilmagnesiobromuro seguido por la reacción con R-X para preparar el compuesto de cetona de la Fórmula IV, en donde R es como se definió como en la Reivindicación 1 y X es un grupo saliente preferiblemente R-X es pivaloilcloruro , 3 , 5-demetoxibezoilcloruro , metilyoduro, etilbromuro, tos ilcloruro , Me2S04 o MeS02Cl.
8. 8. Método para la preparación del compuesto recémico de la Fórmula III que comprende los pasos de a) desproteger un compuesto de la Fórmula IV en donde R es como se definió en la Reivindicación 1. b) reaccionar el compuesto resultante de la Fórmula VIII . con haluro de 3- (N, -dime tilamino ) propil magnesio, preferentemente cloruro de 3- (N, -dimetil-amino) propil magnesio para preparar el compuesto racémico de la Fórmula III.
9. 9. Método de cualquiera de las Reivindicaciones 1-8, donde R es acilo, preferentemente pivaloilo, acetilo, o benzoilo opcionalmente sustituido.
10. 10. Compuesto de la Fórmula IV: donde R es alquilo de C?-6, acilo, arílsulfonilo o alquilsulfonilo de Ci-e, preferentemente pivaloilo, acetilo o benzoilo opcionalmente sustituido.
11. 11 Composición farmacéutica antidepresiva que comprende citalopram manufacturado mediante el proceso de cualquiera de las Reivindicaciones 1-9.
12. 12. Uso de un intermediario de la Reivindicación 10 para la preparación del citalopram o citalopram S