SK9282002A3 - Method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition comprising same and intermediates - Google Patents
Method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition comprising same and intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- SK9282002A3 SK9282002A3 SK928-2002A SK9282002A SK9282002A3 SK 9282002 A3 SK9282002 A3 SK 9282002A3 SK 9282002 A SK9282002 A SK 9282002A SK 9282002 A3 SK9282002 A3 SK 9282002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- citalopram
- prepared
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúcu štruktúru
Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie sérotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT), ktorý má antidepresívne účinky. Antidepresívna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol.Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa ďalej opisuje v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná na liečenie demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvýkrát opísaný v DE 2 657 271, ktorý zodpovedá patentu
USA 4 136 193. Tento patentový spis opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalšie spôsoby, ktoré možno na prípravu citalopramu použiť.
Podľa opísaného spôsobu sa príprava uskutočnila reakciou príslušného 1-(4fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu s 3-(/V,/V-dimetylamino)propyl-2chloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková látka sa pripravila z príslušného 5-bróm derivátu reakciou s kyanidom meďným.
Podľa druhého spôsobu, ktorý je len všeobecne naznačený, možno citalopram získať cyklizáciou zlúčeniny vzorca
v prítomnosti dehydratačného činidla a následnou výmenou 5-brómskupiny kyanoskupinou použitím kyanidu meďného. Východiskový materiál vzorca II sa pripraví z 5-brómftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená so 4-fluórfenylmagnéziumchloridom a následne s ΛζΝ-dimetylaminopropylmagnéziumchloridom.
V patente USA 4 650 884 sa opisuje nový a neočakávaný spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt, podľa ktorého sa medziprodukt vzorca
podrobí cyklizačnej reakcii dehydratáciou so silnou kyselinou sírovou, za účelom získania citalopramu. Medziprodukt vzorca III sa pripraví z 5-kyanoftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená reakciou so 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidom a následne s /V,/V-dimetylaminopropylmagnéziumhalogenidom.
-3Ďalšie spôsoby prípravy sú opísané v medzinárodných patentových prihláškach WO 98/019511, WO 98/019512 a WO 98/019513. WO 98/019512 a WO 98/019513 sa týkajú spôsobov, kde sa 5-amino-, 5-karboxy- alebo 5-(sekaminokarbonyl)ftalid podrobí dvom po sebe nasledujúcim Grignardovým reakciám, cyklizácii a premene výsledného 1,3-dihydroizobenzofuránového derivátu na zodpovedajúcu 5-kyanozlúčeninu, t.j. citalopram. V medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/019511 sa opisuje spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa 4-substituovaná-2-hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanolová zlúčenina podrobí cyklizačnej reakcii a výsledný 5-substituovaný 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán sa konvertuje na zodpovedajúci 5-kyanoderivát, ktorý sa alkyluje (3-dimetylamino)propylhalogenidom za účelom vzniku citalopramu.
Nakoniec, spôsoby prípravy jednotlivých enantiomérov citalopramu sa opisujú v patente US patente č. 4 943 590, z opisu ktorých je zrejmé, že cyklizácia medziproduktu vzorca III sa môže uskutočniť cez nestály ester s bázou.
Teraz sa zistilo, že citalopram sa môže pripraviť novým spôsobom, v ktorom citalopramová kostra sa vytvorí Diels-Adlerovou reakciou dihydrobenzofuránu s diénom.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citalopramu, jeho enantiomérov a jeho adičných soli s kyselinou, ktorý zahrnuje:
reakciu zlúčeniny vzorca II
a) diénom vzorca III (II)
(III) kde X je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: O, S, SO2, -N=N-, -CO-O- a -O-CO-, po ktorej nasleduje oxidácia za vzniku citalopramu, alebo so
b) zlúčeninou všeobecného vzorca IV
(IV) kde R je alkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo arylalkyl, po ktorej nasleduje konverzia výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca V kde R je určené vyššie, na zlúčeninu vzorca VI
(V) ktorá sa konvertuje na zlúčeninu vzorca VII
-5(VII)
F po čom nasleduje oxidácia zlúčeniny vzorca VII za vzniku citalopramu.
Reakcia zlúčeniny vzorca II s diénom vzorca III sa uskutočňuje použitím bežných reakčných podmienok na uskutočnenie reakcie Diels-Adlerovho typu. Reakcia sa teda výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je benzén, toluén, 1,3,5trimetylbenzén, pri teplote v rozmedzí 60 až 180 °C, výhodne pri teplote refluxu.
Počiatočná reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II s diénom vzorca III je uskutočnená za poskytnutia medziproduktu všeobecného vzorca lľ
NC
F lľ kde X je určené vyššie.
Oxidácia medziproduktu všeobecného vzorca lľ sa uskutočňuje za vzniku citalopramu.
Oxidácia medziproduktu všeobecného Vzorca lľ sa uskutočňuje v prítomnosti kyslíka a činidla, ako je Pd/C, S, dideoxychinón a chloranil.
V niektorých prípadoch, ak zlúčenina vzorca III je 3-kyanofurán, konverzia medziproduktu vzorca lľ na citalopram sa uskutočňuje v prítomnosti Lewisovej kyseliny alebo anorganickej kyseliny. Vhodnou Lewisovou kyselinou je ZnCI2, TiCI4, BF3, Et2O a podobne. Vhodnou anorganickou kyselinou je kyselina chlorovodíková, sírová a podobne.
-6Ak zlúčenina vzorca III použitá v spôsobe prípravy je 3-kyanofurán, medziprodukt vzorca Iľ sa môže izolovať.
Reakcia zlúčeniny vzorca II so zlúčeninou vzorca IV sa uskutočňuje použitím bežných reakčných podmienok na uskutočnenie reakcie Diels-Adlerovho typu. Reakcia sa teda výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad benzén, toluén, 1,3,5-trimetylbenzén, pri teplote v rozmedzí 60 až 180 °C, výhodne pri teplote refluxu. Arylové alebo arylalkylové substituenty R vo vzorci IV môžu byť substituované substituentami, ako je napríklad halogén, alkyl, alkoxy a podobne.
Konverzia zlúčeniny vzorca V na zlúčeninu vzorca VI sa výhodne uskutočňuje vo vodnom roztoku kyslého alebo alkalického média.
Zavedenie kyanoskupiny do zlúčeniny vzorca VI sa vhodne uskutočňuje reakciou zlúčeniny vzorca VI s NaCl, KCN alebo TMSCN vo vodnom roztoku média, po ktorej výhodne nasleduje dehydratácia použitím bežných dehydratačných činidiel, ako je napríklad tionylchlorid, POCI3, P2O5 alebo Vilsmeierovo činidlo. Ak je použitý TMSCN, reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je napríklad ZnCI2, Znl2 alebo BF3, Et2O.
Zlúčenina vzorca VII sa oxiduje za vzniku citalopramu v prítomnosti kyslíka a činidla, ako je napríklad Pd/C, dideoxychinón, chloranil a podobne.
Ďalej vynález poskytuje spôsob, v ktorom zlúčenina vzorca II sa použije vo forme S-enantioméru.
Ďalej vynález poskytuje citalopram a S-citalopram pripravený spôsobom podľa vynálezu a antidepresívny farmaceutický prostriedok obsahujúci citalopram pripravený spôsobom podľa vynálezu.
Podľa vynálezu sa zlúčenina vzorca II môže pripraviť z derivátu kyseliny 4fluórbenzoovej a potom jej transformovaním na citalopram a jeho soli spôsobom, ktorý zahrnuje:
i) reakciu derivátu kyseliny 4-fluórbenzoovej všeobecného vzorca VIII (VIII)
-7kde Y znamená halogén, najmä chlór, -O-alkyl, -NR’R, kde R' a R sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: vodík, alkyl, alkoxy alebo R' a R spolu tvoria kruh, s M+, +C=C-CH2-O-Z, kde M+ je kovový ión a Z je ochranná skupina alebo vodík, po čom nasleduje odstránenie ochrannej skupiny Z;
ii) reakciu výslednej zlúčeniny vzorca IX
(IX) s Grignardovým činidlom vzorca HalMg(CH2)3NMe2, kde Hal je chlór alebo bróm;
iii) redukciu výslednej zlúčeniny vzorca X
(X) za vzniku zlúčeniny vzorca XI (XI) na ktorú sa pôsobí dehydratačným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca II.
Reakcia zlúčeniny vzorca VIII s M+, +C=C-CH2-O-Z sa výhodne uskutočňuje v tetrahydrofuráne, Et2O alebo toluéne. Vhodná ochranná skupina Z zahrnuje tetrahydropyrán, trialkylsilyl a podobne. Ochranná skupina je odstránená bežnými spôsobmi na odstránenie ochranných skupín.
-8Reakcia zlúčeniny vzorca IX s Grignardovým činidlom sa uskutočňuje použitím bežných reakčných podmienok pre Grignardove reakcie. Vhodné rozpúšťadlá pre Grignardove reakcie zahrnujú tetrahydrofurán, Et2O a toluén.
Redukcia zlúčeniny vzorca X sa uskutočňuje vo vode alebo v etanole použitím Raney-Ni alebo Lindlarovho katalyzátora ako redukčného činidla.
Pôsobenie dehydratačného činidla na zlúčeninu vzorca XI sa výhodne uskutočňuje v toluéne, EtOAc alebo tetrahydrofuráne. Vhodné dehydratačné činidlá zahrnujú tosylchlorid, metánsulfonylchlorid a podobne.
Alternatívne sa zlúčenina vzorca II môže pripraviť zo 4-fluórbenzaldehydu a potom transformovaním na citalopram a jeho soli spôsobom, ktorý zahrnuje:
iv) reakciu 4-fluórbenzaldehydu vzorca XII .CHO (XII) s M+, +C=C-CH2-0-Z, kde M+je kovový ión a Z je ochranná skupina alebo vodík; po ktorej nasleduje:
v) oxidácia výslednej zlúčeniny vzorca XIII
OH
OZ (XIII) a odstránenie ochrannej skupiny Z za vzniku zlúčeniny vzorca IX (IX)
OH vi) reakciu zlúčeniny vzorca IX s Grignardovým činidlom vzorca HalMg(CH2)3NMe2, kde Hal je chlór alebo bróm,
-9po ktorej nasleduje konverzia zlúčeniny vzorca X na zlúčeninu vzorca II uvedenú vyššie.
Reakcia zlúčeniny vzorca XII s M+, +C=C-CH2-O-Z sa výhodne uskutočňuje v tetrahydrofuráne, Et2O alebo toluéne. Vhodná ochranná skupina Z zahrnuje tetrahydropyrán, trialkylsilyl a podobne.
Oxidácia zlúčeniny vzorca XIII sa uskutočňuje v prítomnosti kyslíka, výhodne v prítomnosti činidla, ako je Pd/C, DDQ, chloranil a podobne.
Ochranná skupina Zje odstránená bežnými spôsobmi na odstránenie ochranných skupín.
Podľa tretieho uskutočnenia vynálezu sa zlúčenina vzorca II môže pripraviť z dimetylaminopropyl-4-fluórbenzofenónu a potom transformovaním na citalopram a jeho soli spôsobom zahrnujúcim:
viii) reakciu zlúčeniny vzorca XIV
s Grignärdovým činidlom vzorca HalMgCCCH2OMgHal, kde Hal je chlór· alebo bróm, po ktorej nasleduje konverzia výslednej zlúčeniny vzorca X na zlúčeninu vzorca II ako je uvedené vyššie.
Reakcia zlúčeniny vzorca XIV s Grignärdovým činidlom sa uskutočňuje použitím bežných reakčných podmienok pre Grignardove reakcie. Výhodné rozpúšťadlá pre Grignardove reakcie zahrnujú tetrahydrofurán, Et2O a toluén.
Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu, je dién vzorca III použitý na prípravu citalopramu vybraný zo skupiny zahrnujúcej 3-kyanofurán, 3-kyano-tiofén1,1-dioxid, 4-kyano-pyridazín a 2-oxa-2H-pyrán-5-karbonitril.
Celková syntéza citalopranu, ako je znázornená vyššie, zahrnuje použitie nových medziproduktov na prípravu citalopramu. Nové medziprodukty vzorcov II, XI a X uvedené vyššie tiež patria do rozsahu vynálezu.
-10Východiskové materiály vzorca III sú známe alebo sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi.
Napríklad 3-kyano-furán je známa zlúčenina, ktorá sa môže pripraviť zo zodpovedajúceho 3-bróm-furánu, 3-formyl-furánu alebo 3-karboxy-furánu použitím bežných spôsobov.
3- Kyano-tiofén-1,1-dioxid sa môže pripraviť oxidáciou 3-kyano-tiofénu použitím napríklad peroxidu. 3-Kyano-tiofén je známy z literatúry a môže sa pripraviť zo zodpovedajúcich 3-bróm-, 3-formyl- a 3-karboxy-tiofénov.
4- Kyano-pyridazín sa môže pripraviť oxidáciou benzopyridazínu použitím napríklad KMnO4 ako oxidačného činidla, nasledujúcou dekarboxyláciou výslednej kyseliny pyridazín-4,5-dikarboxylovej a konverziou karboxylových kyselín na nitril použitím bežných metód.
2-Oxa-2/7-pyrán-5-karbonitril sa môže pripraviť zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny použitím bežných spôsobov na konverziu karboxyskupiny na kyanoskupinu. 2-Oxa-2H-pyrán-5-karboxylová kyselina sa môže pripraviť spôsobom opísaným v Organic Synthesis, IV, str. 201 až 202.
Medziprodukty vzorcov II, X, XI, XIII vo forme enantiomérov sa môžu pripraviť použitím bežných separačných techník opísaných v US-A-4 943 590.
Je výhodné pôsobiť na zlúčeniny opticky aktívnou kyselinou, napríklad (-)alebo (+)-vínnou kyselinou alebo (-)- alebo (+)-kamfor-10-sulfónovou kyselinou za účelom oddelenia zmesí diastereoizomérnych solí a izolovania opticky aktívnych zlúčenín vo forme ich voľných báz alebo ich solí.
Solí zlúčenín vzorcov II, X a XI môžu byť akékoľvek adičné soli s kyselinou, zahrnujúce farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou uvedené vyššie, napríklad ako je hydrochloriď, hydrobromid a podobne.
Zlúčeninu všeobecného vzorca I možno použiť vo forme voľnej bázy alebo vo forme jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinami možno použiť soli, tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príklady takýchto organických adičných soli s kyselinami zahŕňajú soli tvorené s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou,
-11 mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-brómteofylínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
Adičné soli s kyselinami možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Báza reaguje buď s vypočítaným množstvom kyseliny v prostredí rozpúšťadla miešateľného s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol s následným izolovaním soli skoncentrovaním a ochladením, alebo báza reaguje s prebytkom kyseliny v prostredí rozpúšťadla nemiešateľného s vodou, napríklad v prostredí etyléteru, etylacetátu alebo dichlórmetánu, pričom sa soľ vylučuje spontánne.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme bežných sterilných injekčných roztokov.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými adjuvans a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady adjuvans alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie adjuvans alebo prísady ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobne, pokiaľ sú kompatibilné s ostatnými zložkami.
Roztoky pre injekcie možno pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípustných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampuliek alebo liekoViek. Možno pridať akúkoľvek bežne používanú prísadu, napríklad na úpravu osmotického tlaku, konzervačné prísady, antioxidanty a podobne.
ΎΓ ^2^-2002^
Claims (11)
1. Spôsob prípravy citalopramu alebo ktoréhokoľvek z jeho enantiomérov a adičných soli s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca II s
a) diénom vzorca III (II) (III) kde X je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: O, S, SO2, -N=N-, -CO-O- a -O-CO-, po ktorej nasleduje oxidácia za vzniku citalopramu;
alebo so
b) zlúčeninou všeobecného vzorca IV r—o (iv) ^CHz kde R je alkyl alebo substiuovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo arylalkyl, po čom nasleduje konverzia výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca V (V)
-13(VI) kde R je určené vyššie, na zlúčeninu vzorca VI ktorá sa konvertuje na zlúčeninu vzorca VII (VII) po čom nasleduje oxidácia zlúčeniny vzorca VII za vzniku citalopramu;
a potom voliteľne konvertovanie voľnej bázy alebo kyslej adičnej soli citalopramu takto získanej na ich farmaceutický prijateľnú soľ.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca II sa pripraví spôsobom, ktorý zahrnuje:
i) reakciu derivátu kyseliny 4-fluórbenzoovej všeobecného vzorca VIII (VIII) kde Y znamená halogén, najmä chlór, -O-alkyl, -NR'R, kde R' a R sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: vodík, alkyl, alkoxy alebo R' a R spolu tvoria kruh, s M+, +C=C-CH2-O-Z, kde M+je kovový ión a Z jé ochranná skupina alebo vodík, po ktorej nasleduje odstránenie ochrannej skupiny Z; a ii) reakciu výslednej zlúčeniny vzorca IX (IX) s Grignardovým činidlom vzorca HalMg(CH2)3NMe2, kde Hal je chlór alebo bróm;
iii) redukciu výslednej zlúčeniny vzorca X za vzniku zlúčeniny vzorca XI (X) na ktorú sa pôsobí dehydratačným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca II.
3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca II sa pripraví spôsobom, ktorý zahrnuje:
iv) reakciu 4-fluórbenzaldehydu vzorca XII (XII) s M+, +C=C-CH2-O-Z, kde M+ je kovový ión a Z je ochranná skupina alebo vodík;
v) oxidáciu výslednej zlúčeniny vzorca XIII (XIII) a odstránenie ochrannej skupiny Z za vzniku zlúčeniny vzorca IX vi) reakciu zlúčeniny vzorca IX s Grignardovým činidlom vzorca HalMg(CH2)3NMe2, kde Hal je chlór alebo bróm;
vii) redukciu výslednej zlúčeniny vzorca X za vzniku zlúčeniny vzorca XI (X) na ktorú sa pôsobí dehydratačným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca II.
4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca II sa pripraví spôsobom zahrnujúcim:
viii) reakciu zlúčeniny vzorca XIV (XIV) s Grignardovým činidlom vzorca HalMgCCCh^OMgHal, kde Hal je chlór alebo bróm;
vix) redukciu výslednej zlúčeniny vzorca X za vzniku zlúčeniny vzorca XI (X) na ktorú sa pôsobí dehydratačným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca II.
5. Medziprodukt vzorca X (X)
- 17akékoľvek jeho enantioméry a adičné soli s kyselinou na spôsobom podľa nároku 1.
6. Medziprodukt vzorca XI akékoľvek jeho enantioméry a adičné soli s kyselinou na spôsobom podľa nároku 1.
7. Medziprodukt vzorca II akékoľvek jeho enantioméry a adičné soli s kyselinou na spôsobom podľa nároku 1.
8. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa vzorca II je použitá vo forme S-enantioméru.
prípravu citalopramu (XI) prípravu citalopramu (II) prípravu citalopramu t ý m, že zlúčenina ,
9. Citalopram pripravený spôsobom podľa nároku 1.
10. S-citalopram pripravený spôsobom podľa nároku 8.
11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nárokov 9 alebo 10 výhodne spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/DK1999/000739 WO2001047909A1 (en) | 1999-12-28 | 1999-12-28 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9282002A3 true SK9282002A3 (en) | 2002-11-06 |
Family
ID=8157173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK928-2002A SK9282002A3 (en) | 1999-12-28 | 1999-12-28 | Method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition comprising same and intermediates |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6762307B2 (sk) |
| EP (1) | EP1246812B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003519136A (sk) |
| KR (1) | KR20020073489A (sk) |
| CN (1) | CN1398263A (sk) |
| AT (1) | ATE261953T1 (sk) |
| AU (1) | AU778751B2 (sk) |
| BG (1) | BG106939A (sk) |
| CA (1) | CA2395404A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20022213A3 (sk) |
| DE (1) | DE69915713T2 (sk) |
| DK (1) | DK1246812T3 (sk) |
| EA (1) | EA004742B1 (sk) |
| ES (1) | ES2219095T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0203635A3 (sk) |
| IL (1) | IL150335A0 (sk) |
| IS (1) | IS6435A (sk) |
| MX (1) | MXPA02006503A (sk) |
| NO (1) | NO20023126D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ519739A (sk) |
| PL (1) | PL355532A1 (sk) |
| PT (1) | PT1246812E (sk) |
| SI (1) | SI1246812T1 (sk) |
| SK (1) | SK9282002A3 (sk) |
| TR (1) | TR200201678T2 (sk) |
| WO (1) | WO2001047909A1 (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2195554T5 (es) * | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| ATE253568T1 (de) | 1999-12-30 | 2003-11-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| WO2001051477A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-07-19 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| PL360110A1 (en) | 2000-03-13 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| AU2003223105A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| ITMI20040717A1 (it) * | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
| JP2006008603A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
| JP2009515840A (ja) * | 2005-11-14 | 2009-04-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エスシタロプラムの製造方法 |
| US20110230666A1 (en) * | 2008-06-03 | 2011-09-22 | Shodhana Laboratories Limited | process for the separation of enantiomerically pure compounds |
| WO2010004575A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Shodhana Laboratories Limited | Preparation of escitalopram, its salts and intermediates |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (sk) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| JP3813820B2 (ja) | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
| EA002977B1 (ru) | 1998-10-20 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| PT1140886E (pt) | 1998-12-23 | 2003-08-29 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ES2195554T5 (es) | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| ATE253568T1 (de) | 1999-12-30 | 2003-11-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| WO2001051477A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-07-19 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2360303C (en) | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
| EP1181272B1 (en) | 2000-12-28 | 2002-08-28 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
-
1999
- 1999-12-28 AU AU18583/00A patent/AU778751B2/en not_active Ceased
- 1999-12-28 ES ES99962132T patent/ES2219095T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-28 PT PT99962132T patent/PT1246812E/pt unknown
- 1999-12-28 SI SI9930567T patent/SI1246812T1/xx unknown
- 1999-12-28 PL PL99355532A patent/PL355532A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-12-28 CN CN99817098A patent/CN1398263A/zh active Pending
- 1999-12-28 TR TR2002/01678T patent/TR200201678T2/xx unknown
- 1999-12-28 DK DK99962132T patent/DK1246812T3/da active
- 1999-12-28 SK SK928-2002A patent/SK9282002A3/sk unknown
- 1999-12-28 MX MXPA02006503A patent/MXPA02006503A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-28 WO PCT/DK1999/000739 patent/WO2001047909A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-28 AT AT99962132T patent/ATE261953T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-28 JP JP2001549379A patent/JP2003519136A/ja not_active Withdrawn
- 1999-12-28 CA CA002395404A patent/CA2395404A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-28 EP EP99962132A patent/EP1246812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-28 KR KR1020027008341A patent/KR20020073489A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-28 HU HU0203635A patent/HUP0203635A3/hu unknown
- 1999-12-28 EA EA200200719A patent/EA004742B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-28 DE DE69915713T patent/DE69915713T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-28 CZ CZ20022213A patent/CZ20022213A3/cs unknown
- 1999-12-28 NZ NZ519739A patent/NZ519739A/en unknown
- 1999-12-28 IL IL15033599A patent/IL150335A0/xx unknown
-
2002
- 2002-06-19 IS IS6435A patent/IS6435A/is unknown
- 2002-06-25 US US10/183,958 patent/US6762307B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 NO NO20023126A patent/NO20023126D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-07-22 BG BG106939A patent/BG106939A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1246812B1 (en) | 2004-03-17 |
| PT1246812E (pt) | 2004-08-31 |
| CA2395404A1 (en) | 2001-07-05 |
| SI1246812T1 (en) | 2004-08-31 |
| US20030060641A1 (en) | 2003-03-27 |
| IS6435A (is) | 2002-06-19 |
| ATE261953T1 (de) | 2004-04-15 |
| HUP0203635A3 (en) | 2005-02-28 |
| ES2219095T3 (es) | 2004-11-16 |
| NO20023126L (no) | 2002-06-27 |
| DE69915713D1 (de) | 2004-04-22 |
| EA200200719A1 (ru) | 2002-12-26 |
| DK1246812T3 (da) | 2004-07-05 |
| WO2001047909A1 (en) | 2001-07-05 |
| IL150335A0 (en) | 2002-12-01 |
| TR200201678T2 (tr) | 2002-10-21 |
| AU1858300A (en) | 2001-07-09 |
| EP1246812A1 (en) | 2002-10-09 |
| HUP0203635A2 (hu) | 2003-02-28 |
| CZ20022213A3 (cs) | 2002-09-11 |
| MXPA02006503A (es) | 2002-12-09 |
| BG106939A (en) | 2003-03-31 |
| JP2003519136A (ja) | 2003-06-17 |
| NZ519739A (en) | 2004-03-26 |
| PL355532A1 (en) | 2004-05-04 |
| KR20020073489A (ko) | 2002-09-26 |
| US6762307B2 (en) | 2004-07-13 |
| NO20023126D0 (no) | 2002-06-27 |
| AU778751B2 (en) | 2004-12-16 |
| CN1398263A (zh) | 2003-02-19 |
| DE69915713T2 (de) | 2005-03-03 |
| EA004742B1 (ru) | 2004-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1173431B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| US6750358B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK9282002A3 (en) | Method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition comprising same and intermediates | |
| US20020004604A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK6822000A3 (en) | Obsahom a medziprodukty method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
| US6660873B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| AU2001258239A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| HRP20020562A2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| ZA200204916B (en) | Method for the preparation of citalopram. | |
| ZA200107956B (en) | Method for the preparation of citalopram. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |