NO329271B1 - 4-(N-fenylamino)-kinazoliner/kinoliner, fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom - Google Patents

4-(N-fenylamino)-kinazoliner/kinoliner, fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO329271B1
NO329271B1 NO20043997A NO20043997A NO329271B1 NO 329271 B1 NO329271 B1 NO 329271B1 NO 20043997 A NO20043997 A NO 20043997A NO 20043997 A NO20043997 A NO 20043997A NO 329271 B1 NO329271 B1 NO 329271B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
amino
morpholin
phenyl
chloro
Prior art date
Application number
NO20043997A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043997L (no
Inventor
Frank Himmelsbach
Flavio Solca
Birgit Jung
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10214412A external-priority patent/DE10214412A1/de
Priority claimed from DE2002131711 external-priority patent/DE10231711A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO20043997L publication Critical patent/NO20043997L/no
Publication of NO329271B1 publication Critical patent/NO329271B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår bicykliske, heterocykliske forbindelser med den generelle formel
tautomerer, stereoisomerer og salter derav, spesielt de fysiologisk akseptable salter derav med uorganiske eller organiske syrer eller baser som har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en hemmende effekt på signaltransduksjon mediert av tyrosinkinaser, anvendelse derav for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer, spesielt tumor-sykdommer, så vel som godartet prostata-hyperplasi (BPH), sykdommer i lungene og luftveiene og fremstilling derav.
I den generelle formel I ovenfor betyr
Ra betyr et hydrogenatom,
R<b> betyr en 3-etynylfenyl-, 3-bromfenyl-, 3,4-difluorfenyl- eller 3-klor-4-fluor-fenylgruppe,
en 3-klor-4-benzyloksy-fenyl-, 3-klor-4-[(3-fluor-benzyl)oksy]-fenyl-, 4-(pyridin-3-yloksy)-fenyl-, 4-[(6-metyl-pyridin-3-yl)oksy]-fenyl-, 3-metyl-4-(pyridin-3-yloksy)-fenyl-, 3-metyl-4-[(6-metyl-pyridin-3-yl)oksy]-fenyl-, 3-klor-4-(pyridin-3-yloksy)-fenyl- eller 3-klor-4-[(6-metyl-pyridin-3-yl)oksy]-fenylgruppe,
R<c> betyr en cykloheksylgruppe som er substituert i 3-stillingen eller i 4-stillingen med en gruppe R<4->N-R<5>, hvor
R<4> betyr et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe og
R<5> betyr et hydrogenatom, en metyl-, aminokarbonylmetyl-, metylamino-karbonylmetyl-, dimetylaminokarbonylmetyl-, pyrrolidin-1-ylkarbonylmetyl-, piperidin-1-ylkarbonylmetyl-, piperazin-1-ylkarbonylmetyl-, 4-metylpiperazin-1 -ylkarbonylmetyl-, morfolin-4-ylkarbonylmetyl-, 2-(morfolin-4-yl-karbonyl)etyl- eller 3-(morfolin-4-ylkarbonyl)propylgruppe,
en etyl-, propyl-, 2-hydroksyetyl-, 3-hydroksypropyl-, 2-metoksyetyl-, 3-metoksypropyl-, 2-(butyloksykarbonylamino)-etyl-, 2-aminoetyl-, 3-aminopropyl-, 2-(acetylamino)etyl-, 3-(acetylamino)propyl-, 2-(etylkarbonylamino)etyl-, 3-(etylkarbonylamino)propyl-, 2-(propylkarbonylamino)etyl-, 3-(propylkarbonylamino)propyl-, 2-(etylaminokarbonylamino)etyl-, 3-(etylaminokarbonylamino)propyl-, 2-(dimetylaminokarbonylamino)etyl-, 3-(dimetylaminokarbonylamino)-propyl-, 2-(morfolin-4-ylkarbonylamino)etyl-, 3-(morfolin-4-ylkarbonylamino)propyl-, 2-(metylsulfonyl)etyl-, 3-(metylsulfonyl)propyl-, 2-(metylsulfonylamino)etyl- eller en 3-(metylsulfonylamino)propylgruppe,
en 2-(2-okso-pyrrolidin-1-yl)etyl-, 2-(2-oksopiperidin-1-yl)etyl-, 2-(3-okso-morfolin^-yljetyl-, 2-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)etyl-, 2-(2-okso-3-metyl-imidazolidin-1-yl)etyl-, 2-(2-okso-heksahydropyrimidin-1-yl)etyl- eller en 2- (2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-yl)etylgruppe,
en 3-(2-okso-pyrrolidin-1-yl)propyl-, 3-(2-oksopiperidin-1-yl)propyl-, 3-(3-okso-morfolin-4-yl)propyl-, 3-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)propyl-, 3-(2-okso-3- metyl-imidazolidin-1 -yl)propyl-, 3-(2-okso-heksahydropyrimidin-1 - yl)propyl- eller en 3-(2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-yl)propylgruppe,
en metylsulfonyl-, etylsulfonyl-, 3-klorpropylsulfonyl-, 2-(morfolin-4-yl)-etylsulfonyl- eller en 3-(morfolin-4-yl)-propylsulfonylgruppe,
en propyloksykarbonyl- eller butyloksykarbonylgruppe,
en formyl-, acetyl-, etylkarbonyl-, propylkarbonyl-, metoksyacetyl-, (2-metoksyetyl)karbonyl-, (3-metoksypropyl)karbonyl-, tetrahydrofuran-2-
ylkarbonyl-, tetrahydropyran-4-ylkarbonyl-, aminoacetyl-, metylaminoacetyl-, dimetylaminoacetyl-, morfolin-4-ylacetyl-, [2-(morfolin-4-yl)etyl]karbonyl-, [3-(morfolin-4-yl)propyl]karbonyl- eller en metylsulfonylacetylgruppe,
en cyano-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, etylaminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, propylaminokarbonyl-, (2-metoksyetyl)aminokarbonyl-, N-metyl-N-(2-metoksyetyl)-aminokarbonyl-, (3-metoksypropyl)aminokarbonyl-, N-metyl-N-(3-metoksypropyl)-aminokarbonyl-, fenylaminokarbonyl-, pyrrolidin-1-ylkarbonyl-, piperidin-1-ylkarbonyl-, morfolin-4-ylkarbonyl-, 2-metylmorfolin-4-ylkarbonyl-, 2,6-dimetylmorfolin-4-ylkarbonyl-, homomorfolin-4-ylkarbonyl-, 2-oksa-5-aza-bicyklo[2.2.1]hept-5-ylkarbonyl-, 3-oksa-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylkarbonyl-, 8-oksa-3-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-ylkarbonyl-, 4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyl-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl- eller en morfolin-4-ylsulfonylgruppe,
en cykloheksylgruppe som er substituert i 3-stillingen eller i 4-stillingen med en gruppe R<6>, hvor
R<6> betyr en 2-okso-pyrrolidin-1-yl-, 2-oksopiperidin-1-yl-, 3-okso-morfolin-4-yl-, 2-okso-imidazolidin-1-yl-, 2-okso-3-metyl-imidazolidin-1-yl-, 2-okso-heksahydropyrimidin-1-yl- eller en 2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-ylgruppe,
en pyrrolidin-3-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med gruppen R<5>, hvor R<5> er som ovenfor definert,
en piperidin-3-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med gruppen R<5>, hvor R<5 >er som ovenfor definert,
en piperidin-4-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med gruppen R<5>, hvor R<5 >er som ovenfor definert,
en tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl- eller tetrahydropyran-4-ylgruppe,
Rd betyr et hydrogenatom,
en metoksy-, difluormetoksy- eller etyloksygruppe,
en etyloksygruppe som er substituert i 2-stillingen med en gruppe R<6> eller R<7>, hvor R<6> er som ovenfor definert og
R<7> betyr en hydroksy-, metoksy-, etoksy-, amino-, dimetylamino-, dietylamino-, bis-(2-metoksyetyl)-amino-, pyrrolidin-1-yl-, piperidin-1-yl-, morfolin-4-yl-, homomorfolin-4-yl-, 2-oksa-5-aza-bicyklo[2.2.1]hept-5-yl-, 3-oksa-8-aza-bicyklo[3.2.1 ]okt-8-yl-, 8-oksa-3-aza-bicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl-, piperazin-1-yl-, 4-metylpiperazin-1-yl- eller 4-etylpiperazin-1-ylgruppe, eller
en acetylamino-, etylkarbonylamino-, propylkarbonylamino-, butylkarbonylamino-, metoksyacetylamino-, butyloksykarbonylamino-, etylaminokarbonylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, pyrrolidin-1 - ylkarbonylamino-, piperidin-1-ylkarbonylamino-, morfolin-4-ylkarbonylamino-, metylsulfonylamino-, etylsulfonylamino- eller butylsulfonylaminogruppe,
en propyloksygruppe som er substituert i 3-stillingen med en gruppe R<6> eller R<7>, hvor R6 og R<7> er som ovenfor definert eller
en butyloksygruppe som er substituert i 4-stillingen med en gruppe R<6> eller R<7>, hvor R6 og R<7> er som ovenfor definert og
X betyr et nitrogenatom,
idet, hvis ikke angitt på annen måte, de ovennevnte alkylgrupper kan være lineære eller forgrenede,
tautomerer, stereoisomerer og salter derav.
Mest spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de hvor
Ra betyr et hydrogenatom,
Rb betyr en 3-bromfenyl-, 3,4-difluorfenyl-, 3-klor-4-fluor-fenyl- eller en 3-etynylfenylgruppe, eller
en 3-klor-4-benzyloksy-fenyl-, 3-klor-4-[(3-fluorbenzyl)oksy]-fenyl-, 4-(pyridin-3-yloksy)-fenyl-, 4-[(6-metyl-pyridin-3-yl)oksy]-fenyl-, 3-metyl-4-(pyridin-3-yloksy)-fenyl-, 3-metyl-4-[(6-metyl-pyridin-3-yl)oksy]-fenyl-, 3-klor-4-(pyridin-3-yloksy)-fenyl- eller 3-klor-4-[(6-metyl-pyridin-3-yl)oksy]-fenylgruppe,
R<c> betyr en cykloheksylgruppe som er substituert i 3-stillingen med en amino-, acetylamino-, tert.-butyloksykarbonylamino- eller metylsulfonylaminogruppe,
en cykloheksylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en amino-, metylamino-, etylamino-, dimetylamino-, aminokarbonylmetylamino-, metylaminokarbonylmetylamino-, dimetylaminokarbonylmetylamino-, morfolin-4-ylkarbonylmetylamino-, [3-(morfolin-4-ylkarbonyl)propyl]amino-, [2-(metylsulfonyl)etyl]amino-, [3-(metylsulfonyl)propyl]amino- eller [2-(metylsulfonylamino)etyl]aminogruppe,
en cykloheksylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en [2-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)etyl]amino-, [2-(2-oksopiperidin-1 -yl)etyl]amino-, [2-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)etyl]amino-, [2-(2-okso-3-metyl-imidazolidin-1 -yl)etyl]amino-, [2-(2-okso-heksahydropyrimidin-1 -yl)etyl]amino- eller [2-(2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-yl)etyl]aminogruppe,
en cykloheksylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en [3-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)propyl]amino-, [3-(2-oksopiperidin-1 -yl)propyl]amino-, [3-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)propyl]amino-, [3-(2-okso-3-metyl-imidazolidin-1 - yl)propyl]amino-, [3-(2-okso-heksahydropyrimidin-1-yl)propyl]amino- eller [3-(2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-yl)propyl]aminogruppe,
en cykloheksylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en acetylamino-, N-(acetyl)-metylamino-, aminometylkarbonylamino-,
metylaminometylkarbonylamino-, dimetylaminometylkarbonylamino-, morfolin-4-
ylmetylkarbonylamino-, metoksyacetylamino-, N-(metoksyacetyl)-metylamino-, tetrahydropyran-4-ylkarbonylamino-, N-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)-metylamino-, tert.-butyloksykarbonylamino-, N-(tert.-butyloksykarbonyl)-metylamino-, aminokarbonylamino-, metylaminokarbonylamino-, N-(etylaminokarbonyl)-metylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, N-(dimetylaminokarbonyl)-metylamino-, N-(piperidin-1-ylkarbonyl)-metylamino-, morfolin-4-ylkarbonylamino-, N-(morfolin-4-ylkarbonyl)-metylamino- eller N-(4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl)-metylaminogruppe,
en cykloheksylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en 2-okso-pyrrolidin-1 -yl-, 2-oksopiperidin-1-yl-, 3-okso-morfolin-4-yl-, 2-okso-imidazolidin-1-yl-, 2-okso-3-metyl-imidazolidin-1-yl-, 2-okso-heksahydropyrimidin-1-yl- eller en 2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-ylgruppe,
en cykloheksylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en metylsulfonylamino-, N-(metylsulfonyl)-metylamino-, etylsulfonylamino-, N-(etylsulfonyl)-metylamino-, dimetylaminosulfonylamino-, N-(dimetylaminosulfonyl)-metylamino-, morfolin-4-ylsulfonylamino-, N-(morfolin-4-ylsulfonyl)-metylamino- 3-klorpropylsulfonylamino-, [2-(morfolin-4-yl)-etyl]sulfonylamino- eller [3-(morfolin-4-yl)-propyl]sulfonylamino-gruppe,
en pyrrolidin-3-ylgruppe,
en pyrrolidin-3-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en metyl-, acetyl-, metoksyacetyl-, tert.-butyloksykarbonyl-, morfolin-4-ylkarbonyl- eller metylsulfonylgruppe,
en piperidin-3-ylgruppe,
en piperidin-3-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en metyl-, acetyl-, metoksyacetyl-, tert.-butyloksykarbonyl-, morfolin-4-ylkarbonyl- eller metylsulfonylgruppe,
en piperidin-4-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, 2-hydroksyetyl-, 2-metoksyetyl-, 3-metoksypropyl-, 2-
(metylsulfonyl)-etyl-, 3-(metylsulfonyl)-propyl-, 2-(tert.-butyloksykarbonylamino)-etyl-, 2-aminoetyl-, 2-(acetylamino)-etyl-, 2-(etylkarbonylamino)-etyl-, 2-(propylkarbonylamino)-etyl-, 2-(etylaminokarbonylamino)-etyl-, 2-(dimetylaminokarbonylamino)-etyl-, 2-(morfolin-4-ylkarbonylamino)-etyl-, 3-(acetylamino)-propyl-, 3-(etylkarbonylamino)-propyl-, 3-(propylkarbonylamino)-propyl-, 3-(etylaminokarbonylamino)-propyl-, 3-(dimetylaminokarbonylamino)-propyl-, 3-(morfolin-4-ylkarbonylamino)-propyl-, 2-(metylsulfonylamino)-etyl-, 3-(metylsulfonylamino)-propyl-, (aminokarbonyl)metyl-,
(metylaminokarbonyl)metyl-, (dimetylaminokarbonyl)metyl-, (pyrrolidin-1 - ylkarbonyl)metyl-, (morfolin-4-ylkarbonyl)metyl-T 2-(morfolin-4-ylkarbonyl)-etyl-eller 3-(morfolin-4-ylkarbonyl)-propylgruppe,
en piperidin-4-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en 2-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-etyl-, 2-(2-oksopiperidin-1 -yl)-etyl-, 2-(3-oksomorfolin-4-yl)-etyl-, 2-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)-etyl-, 2-(2-okso-3-metyl-imidazolidin-1 -yl)-etyl-, 2-(2-okso-heksahydropyrimidin-1-yl)-etyl- eller 2-(2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-yl)-etylgruppe,
en piperidin-4-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en 3-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-propyl-, 3-(2-oksopiperidin-1 -yl)-propyl-, 3-(3-oksomorfolin-4-yl)-propyl-, 3-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)-propyl-, 3-(2-okso-3-metyl-imidazolidin-1 - yl)-propyl-, 3-(2-okso-heksahydropyrimidin-1-yl)-propyl- eller 3-(2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-yl)-propylgruppe,
en piperidin-4-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en formyl-, acetyl-, metoksyacetyl-, (2-metoksyetyl)karbonyl-, (3-metoksypropyl)karbonyl-, metylsulfonylacetyl-, aminoacetyl-, metylaminoacetyl-, (dimetylamino)acetyl-, (morfolin-4-yl)acetyl-, [2-(morfolin-4-yl)-etyl]karbonyl-, [3-(morfolin-4-yl)-propyl]karbonyl-, tetrahydrofuran-2-ylkarbonyl- eller tetrahydropyran-4-ylkarbonylgruppe,
en piperidin-4-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en cyano-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, etylaminokarbonyl-, (2-metoksyetyl)aminokarbonyl-, N-metyl-N-(2-metoksyetyl)-aminokarbonyl-, (3-metoksypropyl)aminokarbonyl-, N-metyl-N-(3-metoksypropyl)-aminokarbonyl-,
isopropylaminokarbonyl-, fenylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, pyrrolidin-1-ylkarbonyl-, piperidin-1-ylkarbonyl-, morfolin-4-ylkarbonyl-, 2-metylmorfolin-4-ylkarbonyl-, 2,6-dimetylmorfolin-4-ylkarbonyl-, homomorfolin-4-ylkarbonyl-, 2-oksa-5-aza-bicyklo[2.2.1 ]hept-5-ylkarbonyl-, 3-oksa-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylkarbonyl-, 8-oksa-3-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-ylkarbonyl-, 4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl-, isopropyloksykarbonyl- eller tert.-butyloksykarbonylgruppe,
en piperidin-4-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en metylsulfonyl-, etylsulfonyl-, [2-(morfolin-4-yl)-etyl]sulfonyl-, [3-(morfolin-4-yl)-propyl]sulfonyl-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl- eller morfolin-4-ylsulfonylgruppe, eller
en tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl- eller tetrahydropyran-4-ylgruppe,
Rd betyr et hydrogenatom,
en metoksy-, difluormetoksy- eller etyloksygruppe,
en 2-(morfolin-4-yl)etyloksy-, 3-(morfolin-4-yl)propyloksy- eller 4-(morfolin-4-yl )buty loksyg ru ppe,
en 3-(dimetylamino)propyloksy-, 3-(dietylamino)propyloksy-, 3-[bis-(2-metoksyetyl)-amino]propyloksy-, 3-(piperazin-1 -yl)propyloksy-, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyloksy- eller 3-(4-etylpiperazin-1-yl)propyloksygruppe,
en 3-(homomorfolin-4-yl)-propyloksy-, 3-(2-oksa-5-aza-bicyklo[2.2.1 ]hept-5-yl)-propyloksy-, 3-(3-oksa-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-propyloksy- eller 3-(8-oksa-3-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-propyloksygruppe,
en 2-(2-okso-pyrrolidin-1-yl)-etyloksy-, 2-(2-oksopiperidin-1-yl)-etyloksy-, 2-(3-oksomorfolin-4-yl)-etyloksy-, 2-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)-etyloksy-, 2-(2-okso-3-metyl-imidazolidin-1 -yl)-etyloksy-, 2-(2-okso-heksahydropyrimidin-1 -yl)-etyloksy-eller 2-(2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-yl)-etyloksygruppe,
en 3-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-propyloksy-, 3-(2-oksopiperidin-1-yl)-propyloksy-, 3-(3-oksomorfolin-4-yl)-propyloksy-, 3-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)-propyloksy-, 3-(2-okso-3-metyl-imidazolidin-1-yl)-propyloksy-, 3-(2-okso-heksahydropyrimidin-1 -yl)-propyloksy- eller 3-(2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1 -yl)-propyloksygruppe,
en 2-(metoksy)-etyloksy-, 2-(tert.-butyloksykarbonylamino)-etyloksy-, 2-(amino)-etyloksy-, 2-(acetylamino)-etyloksy-, 2-(etylkarbonylamino)-etyloksy-, 2-(propylkarbonylamino)-etyloksy-, 2-(isobutylkarbonylamino)-etyloksy-, 2-(metoksyacetylamino)-etyloksy-, 2-(etylaminokarbonylamino)-etyloksy-, 2-(dimetylaminokarbonylamino)-etyloksy-, 2-(pyrrolidin-1-ylkarbonylamino)-etyloksy-, 2-(piperidin-1 -ylkarbonylamino)-etyloksy-, 2-(morfolin-4-ylkarbonylamino)-etyloksy-, 2-(metylsulfonylamino)-etyloksygruppe, 2-(etylsulfonylamino)-etyloksy- eller 2-(butylsulfonylamino)-etyloksygruppe, eller
en 3-(tert.-butyloksykarbonylamino)-propyloksy-, 3-(amino)-propyloksy-, 3-(acetylamino)-propyloksy- eller 3-(metylsulfonylamino)-propyloksygruppe,
og
X betyr et nitrogenatom,
tautomerer, stereoisomerer og salter derav.
Spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de hvor
Ra betyr et hydrogenatom,
Rb fortrinnsvis betyr en 3-klor-4-fluor-fenylgruppe eller også en 3-etynylfenylgruppe,
R<c> betyr en cykloheksylgruppe som er substituert i 3-stillingen med en amino-, acetylamino-, tert.-butyloksykarbonylamino- eller metylsulfonylaminogruppe,
en cykloheksylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en amino-,
metylamino-, dimetylamino-, acetylamino-, N-(acetyl)-metylamino-, metoksyacetylamino-, N-(metoksyacetyl)-metylamino-, tetrahydropyran-4-ylkarbonylamino-, N-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)-metylamino-, tert-butyloksykarbonylamino-, N-(tert.-butyloksykarbonyl)-metylamino-, N-(etylaminokarbonyl)-metylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, N-(dimetylaminokarbonyl)-metylamino-, N-(piperidin-1-ylkarbonyl)-metylamino-, morfolin-4-ylkarbonylamino-, N-(morfolin-4-ylkarbonyl)-metylamino-, N-(4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyl)-metylamino-, metylsulfonylamino-, N-(metylsulfonyl)-metylamino-, etylsulfonylamino-, N-(etylsulfonyl)-metylamino-, dimetylaminosulfonylamino-, N-(dimetylaminosulfonyl)-metylamino-, morfolin-4-ylsulfonylamino-, N-(morfolin-4-ylsulfonyl)-metylamino-, 3-klorpropylsulfonylamino- eller [3-(morfolin-4-yl)-propyl]sulfonylaminogruppe,
en pyrrolidin-3-ylgruppe,
en pyrrolidin-3-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en tert.-butyloksykarbonyl- eller metylsulfonylgruppe,
en piperidin-3-ylgruppe,
en piperidin-3-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en tert.-butyloksykarbonyl- eller metylsulfonylgruppe,
en piperidin-4-ylgruppe,
en piperidin-4-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en metyl-, (aminokarbonyl)metyl-, (dimetylaminokarbonyl)metyl-, (morfolin-4-ylkarbonyl)metyl-, 2-(tert.-butyloksykarbonylamino)etyl-, 2-aminoetyl-, 2-(acetylamino)etyl-, 2-(metylsulfonylamino)etyl-, cyano-, acetyl-, metoksyacetyl-, (dimetylamino)acetyl-, (morfolin-4-yl)acetyl-, tetrahydropyran-4-ylkarbonyl-, etylaminokarbonyl-, isopropylaminokarbonyl-, fenylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, pyrrolidin-1-ylkarbonyl-, piperidin-1-ylkarbonyl-, morfolin-4-ylkarbonyl-, 2-metylmorfolin-4-ylkarbonyl-, 2,6-dimetylmorfolin-4-ylkarbonyl-, homomorfolin-4-ylkarbonyl-, 4-metylpiperazin-1 - ylkarbonyl-, isopropyloksykarbonyl-, tert.-butyloksykarbonyl-, metylsulfonyl-,
dimetylaminosulfonyl- eller morfolin-4-ylsulfonylgruppe, eller en tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl- eller tetrahydropyran-4-ylgruppe,
Rd betyr et hydrogenatom,
en metoksy- eller etyloksygruppe,
en 2-(morfolin-4-yl)etyloksy-, 3-(morfolin-4-yl)propyloksy- eller 4-(morfolin-4-yl )buty loksyg ru ppe,
en 2-(3-metyl-2-okso-heksahydropyrimidin-1 -yl)-etyloksygruppe,
en 2-(metoksy)-etyloksy-, 2-(tert.-butyloksykarbonylamino)-etyloksy-, 2-amino-etyloksy-, 2-(acetylamino)-etyloksy- eller 2-(metylsulfonylamino)-etyloksygruppe eller
en 3-(tert.-butyloksykarbonylamino)-propyloksy-, 3-amino-propyloksy-, 3-(acetylamino)-propyloksy- eller 3-(metylsulfonylamino)-propyloksygruppe,
og
X betyr et nitrogenatom,
tautomerer, stereoisomerer og salter derav.
Av de bicykliske, heterocykliske forbindelser med den generelle formel I som beskrevet ovenfor så vel som undergruppene spesifisert som foretrukne, spesielt foretrukne, mest spesielt foretrukne og særlig foretrukne, skal spesielt nevnes de forbindelser hvor
(a) R<c> betyr en cykloheksylgruppe substituert i 4-stillingen,
(b) R<c> betyr en pyrrolidin-3-ylgruppe eventuelt substituert i 1-stillingen,
(c) R<c> betyr en piperidin-3-ylgruppe eventuelt substituert i 1-stillingen,
(d) R<c> betyr en piperidin-4-ylgruppe eventuelt substituert i 1-stillingen,
(e) R<c> betyr en tetrahydrofuran-3-ylgruppe,
(f) R<c> betyr en tetrahydropyran-3-ylgruppe, eller
(g) R<c> betyr en tetrahydropyran-4-ylgruppe,
hvor Ra, R<b>, Rd og X i hvert tilfelle er som ovenfor definert.
De følgende er nevnt som eksempler på spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel I: (1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((R)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (5) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-metansulfonylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (7) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (8) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{[3-(morfolin-4-yl)-propyl]sulfonyl-amino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (9) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (10) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-{[3-(morfolin-4-yl)-propyl]sulfonylamino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (11) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1 -metyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (12) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yl-oksy}-7-metoksy-kinazolin, (13) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1 -[(metoksymetyl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, (14) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1 -cyano-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (15) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-yl)sulfonyl]-piperidin-4-yl-oksy}-7-metoksy-kinazolin, (16) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1 -(2-acetylamino-etyl)-piperidin-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin, (17) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimetylamino)sulfonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, (18) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-yl)karbonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, (19) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-yl)sulfonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, (20) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(2-acetylamino-etoksy)-kinazolin, (21) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(2-metansulfonylamino-etoksy)-kinazolin og (22) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(2-metoksy-etoksy)-kinazolin,
så vel som deres salter.
Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ved for eksempel de følgende metoder:
a) omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
Ra, Rb, Rd og X er som ovenfor definert, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
R<c> er som ovenfor definert og Z<1> betyr en utgående gruppe så som et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom, en sulfonyloksygruppe så som en metan su Ifonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe eller en hydroksygruppe. Med en forbindelse med den generelle formel III hvor Z<1> betyr en hydroksygruppe, blir reaksjonen utført i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av et fosfin og et azodikarboksylsyrederivat så som f.eks. trifenylfosfin/dietyl-azodikarboksylat, hensiktsmessig i et løsningsmiddel så som metylenklorid, acetonitril, tetrahydrofuran, dioksan, toluen eller etylenglykoldietyleter ved temperaturer mellom -50 og 150°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom -20 og 80°C. b) For å fremstille forbindelser med den generelle formel I hvor Rd betyr én av de eventuelt substituerte alkyloksygrupper nevnt ovenfor:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor Ra, R<b>, R<c> og X er som ovenfor definert, med en forbindelse med den generelle formel
hvor Rd betyr en d^-alkylgruppe, en metylgruppe substituert med 1 til 3 fluoratomer, en etylgruppe substituert med 1 til 5 fluoratomer, en C2-4-alkylgruppe substituert med en gruppe R<6> eller R<7>, hvor R6 og R7 er som ovenfor definert, en Ci^-alkylgruppe som er substituert med en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller homopiperidinylgruppe substituert i 1-stillingen med gruppen R<8 >eller en Ci-4-alkylgruppe som er substituert med en morfolinylgruppe substituert i 4-stillingen med gruppen R<8>, hvor R8 i hvert tilfelle er som ovenfor definert og
Z<2> betyr en utgående gruppe så som et halogenatom, en alkylsulfonyloksy-, arylsulfonyloksy- eller en hydroksygruppe.
Hvis den utgående gruppen er et halogenatom så som et klor-, brom- eller jodatom eller en alkylsulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe så som metan su Ifonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe, blir reaksjonen fortrinnsvis utført i nærvær av en organisk eller uorganisk base så som kaliumkarbonat, natriumhydrid eller N-etyl-diisopropylamin. Hvis den utgående gruppen er en hydroksygruppe blir reaksjonen utført i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av et fosfin og et azodikarboksylsyrederivat så som f.eks. trifenylfosfin/dietyl-azodikarboksylat.
c) For å fremstille forbindelser med den generelle formel I hvor Rd betyr én av de ovennevnte alkyloksygrupper som er substituert med en eventuelt substituert
amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe eller med en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe bundet via et imino-nitrogenatom:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor Ra, R<b>, R<c> og X er som ovenfor definert og Z<3> betyr en utgående gruppe så som et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom eller en sulfonyloksygruppe så som en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe, med ammoniakk, en tilsvarende, eventuelt substituert alkylamin-, dialkylamin-eller en imino-forbindelse eller egnede salter eller derivater derav, så som for eksempel morfolin. d) For å fremstille forbindelser med den generelle formel I hvor Rd betyr en hydroksygruppe: Spaltning av en beskyttelsesgruppe fra en forbindelse med den generelle formel
hvor Ra, R<b>, R<c> og X er som ovenfor definert og Rd betyr en gruppe som kan omdannes til en hydroksygruppe, for eksempel en eventuelt substituert benzyloksygruppe, en trimetylsilyloksy-, acetyloksy-, benzoyloksy-, metoksy-, etoksy-, tert-butoksy- eller trityloksygruppe.
Beskyttelsesgruppen blir spaltet ved for eksempel hydrolyse i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, eddiksyre/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre så som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalimetall-base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller aprotisk, f.eks. i nærvær av jodtrimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 100°C.
Imidlertid blir en benzyl- eller metoksybenzylgruppe spaltet, for eksempel hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium/trekull i et egnet løsningsmiddel så som metanol, etanol, etylacetat eller iseddik, eventuelt med tilsetning av en syre så som saltsyre ved temperaturer mellom 0 og 100°C, men fortrinnsvis ved omgivelsestemperaturer mellom 20 og 60°C og ved et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, men fortrinnsvis 3 til 5 bar. En 2,4-dimetoksybenzylgruppe blir imidlertid fortrinnsvis spaltet i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol.
En tert.butyl- eller benzylgruppe blir spaltet ved for eksempel behandling med en syre så som trifluoreddiksyre, saltsyre eller bromhydrogensyre eller ved behandling med jodtrimetylsilan, eventuelt ved anvendelse av et løsningsmiddel så som metylenklorid, dioksan, metanol eller dietyleter. e) For å fremstille forbindelser med den generelle formel I hvor R<c> inneholder en -NH- gruppe: spaltning av en beskyttelsesgruppe fra en forbindelse med den generelle formel
hvor Ra, R<b>, Rd og X er som ovenfor definert og R<c> har betydningene gitt for Rc ovenfor, med det forbehold at R<c> inneholder et beskyttet nitrogenatom.
Konvensjonelle beskyttelsesgrupper for en amino-, alkylamino- eller imino-gruppe er for eksempel en formyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, etoksykarbonyl-, tert.-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzyl-, metoksybenzyl- eller 2,4-dimetoksybenzylgruppe, mens for aminogruppen en ftalylgruppe er en ytterligere mulighet.
Beskyttelsesgruppen blir spaltet ved for eksempel hydrolyse i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, eddiksyre/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre så som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalimetall-base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller aprotisk, f.eks. i nærvær av jodtrimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 100°C.
Imidlertid blir en benzyl-, metoksybenzyl- eller benzyloksykarbonylgruppe spaltet, for eksempel hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium/trekull i et egnet løsningsmiddel så som metanol, etanol, etylacetat eller iseddik, eventuelt med tilsetning av en syre så som saltsyre ved temperaturer mellom 0 og 100°C, men fortrinnsvis ved omgivelsestemperaturer mellom 20 og 60°C og ved et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, men fortrinnsvis 3 til 5 bar. En 2,4-dimetoksybenzylgruppe blir imidlertid fortrinnsvis spaltet i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol.
En tert.butyl- eller tert.butyloksykarbonylgruppe blir fortrinnsvis spaltet ved behandling med en syre så som trifluoreddiksyre eller saltsyre eller ved behandling med jodtrimetylsilan eventuelt ved anvendelse av et løsningsmiddel så som metylenklorid, dioksan, metanol eller dietyleter.
En trifluoracetylgruppe blir fortrinnsvis spaltet ved behandling med en syre så som saltsyre, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel så som eddiksyre ved temperaturer mellom 50 og 120°C eller ved behandling med natriumhydroksyd-løsning, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
En ftalylgruppe blir fortrinnsvis spaltet i nærvær av hydrazin eller et primært amin så som metylamin, etylamin eller n-butylamin i et løsningsmiddel så som metanol, etanol, isopropanol, toluen/vann eller dioksan ved temperaturer mellom 20 og 50°C.
f) For å fremstille forbindelser med den generelle formel I hvor R<c> inneholder en alkylgruppe substituert med en eventuelt substituert amino-, alkylamino- eller
dialkyaminogruppe eller med en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe bundet via et nitrogenatom:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor Ra, R<b>, Rd og X er som ovenfor definert, Z<3> betyr en utgående gruppe, for eksempel et halogenatom så som et klor- eller bromatom eller en sulfonyloksygruppe så som en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe og R<c> har betydningene gitt for R<c> ovenfor med det forbehold at et hydrogenatom bundet til et alifatisk karbonatom er erstattet med gruppen Z<3>,
med ammoniakk, en tilsvarende, eventuelt substituert alkylamin-, dialkylamin-eller en imino-forbindelse eller de passende salter eller derivater derav, så som
for eksempel morfolin.
Hvis det ifølge oppfinnelsen blir oppnådd en forbindelse med den generelle formel I som inneholder en amino-, alkylamino- eller imino-gruppe, kan denne omdannes ved acylering, cyanering eller sulfonylering til en tilsvarende acyl-, cyano- eller sulfonylforbindelse med den generelle formel I, idet acyleringsmidler for eksempel kan være isocyanat, karbamoylklorid, karboksylsyrehalogenid, karboksylsyreanhydrid og karboksylsyrer med aktiverende midler så som N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat, idet sulfonyleringsmidler kan være sulfonylhalogenider og cyaneringsmidler kan være klor eller bromcyanogen og/eller
hvis det blir oppnådd en forbindelse med den generelle formel I som inneholder en amino-, alkylamino- eller iminogruppe, kan denne omdannes ved alkylering eller reduktiv alkylering til en tilsvarende alkylforbindelse med den generelle formel I og/eller
hvis det blir oppnådd en forbindelse med den generelle formel I som inneholder en klor-Ci-4-alkylsulfonyl- eller brom-Ci-4-alkylsulfonylgruppe, kan denne omdannes ved omsetning med et amin til en tilsvarende amino-Ci^-alkylsulfonylforbindelse
og/eller
hvis det blir oppnådd en forbindelse med den generelle formel I som inneholder en tert.-butyloksykarbonylamino-, N-alkyl-N-(tert.-butyloksykarbonyl)amino- eller en N-tert.-butyloksykarbonylimino-gruppe, kan denne omdannes til en tilsvarende amino-, alkylamino- eller imino-forbindelse med den generelle formel I ved behandling med en syre så som saltsyre eller trifluoreddiksyre.
I reaksjonene beskrevet ovenfor kan hvilke som helst reaktive grupper til stede så som hydroksy-, karboksy- eller iminogrupper beskyttes under reaksjonen med konvensjonelle beskyttelsesgrupper som blir avspaltet igjen etter reaksjonen.
For eksempel kan en beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe være en trimetylsilyl-, acetyl-, trityl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppe.
Beskyttelsesgrupper for en amino-, alkylamino- eller imino-gruppe kan for eksempel være en formyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, etoksykarbonyl-, tert.butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzyl-, metoksybenzyl- eller 2,4-dimetoksybenzylgruppe.
Hvilken som helst beskyttelsesgruppe anvendt blir eventuelt deretter avspaltet for eksempel ved hydrolyse i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, eddiksyre/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre så som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalimetallbase så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller aprotisk, f.eks. i nærvær av jodtrimetylsilan, ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 100°C.
Imidlertid blir en benzyl-, metoksybenzyl- eller benzyloksykarbonylgruppe spaltet, for eksempel hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium/trekull i et egnet løsningsmiddel så som metanol, etanol, etylacetat eller iseddik, eventuelt med tilsetning av en syre så som saltsyre ved temperaturer mellom 0 og 100°C, men fortrinnsvis ved omgivelsestemperaturer mellom 20 og 60°C og ved et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, men fortrinnsvis 3 til 5 bar. En 2,4-dimetoksybenzylgruppe blir imidlertid fortrinnsvis spaltet i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol.
En tert.butyl- eller tert.butyloksykarbonylgruppe blir fortrinnsvis avspaltet ved behandling med en syre så som trifluoreddiksyre eller saltsyre eller ved behandling med jodtrimetylsilan eventuelt ved anvendelse av et løsningsmiddel så som metylenklorid, dioksan, metanol eller dietyleter.
En trifluoracetylgruppe blir fortrinnsvis avspaltet ved behandling med en syre så som saltsyre, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel så som eddiksyre ved temperaturer mellom 50 og 120°C eller ved behandling med natriumhydroksyd-løsning, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Videre kan de oppnådde forbindelsene med den generelle formel I spaltes i deres enantiomerer og/eller diastereomerer, som nevnt ovenfor. Således kan for eksempel cis/trans-blandinger spaltes i deres cis- og trans-isomerer og forbindelser med minst ett optisk aktivt karbonatom kan separeres i deres enantiomerer.
Således kan for eksempel cis/trans-blandingene spaltes ved kromatografi til cis-og trans-isomerer derav, forbindelsene med den generelle formel I oppnådd som racemater kan separeres ved metoder kjent per se (kfr. Allinger N. L. og Eliel E. L. i "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) i deres optiske antipoder og forbindelser med den generelle formel I med minst 2 asymmetriske karbonatomer kan spaltes i deres diastereomerer på basis av deres fysisk-kjemiske forskjeller ved anvendelse av metoder kjent per se, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon og, hvis disse forbindelser blir oppnådd i racemisk form, kan de deretter spaltes til enantiomerene som nevnt ovenfor.
Enantiomerene blir fortrinnsvis separert ved kolonne-separering på chirale faser eller ved omkrystallisering fra et optisk aktivt løsningsmiddel eller ved omsetning med en optisk aktiv substans som danner salter eller derivater så som f.eks. estere eller amider med den racemiske forbindelse, spesielt syrer og de aktiverte derivater eller alkoholer derav og separering av diastereomer-blandingen av salter eller derivater således oppnådd, f.eks. på basis av deres forskjeller i oppløselighet, mens de frie antipoder kan frigjøres fra de rene diastereomere salter eller derivater ved virkningen av egnede midler. Optisk aktive syrer i vanlig anvendelse er f.eks. D- og L-formene av vinsyre eller dibenzoylvinsyre, di-o-tolylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kininsyre. En optisk aktiv alkohol kan for eksempel være (+)- eller (-)-mentol og en optisk aktiv acylgruppe i amider kan for eksempel være (+)- eller (-)-mentyloksykarbonyl.
Videre kan forbindelsene med formel I omdannes til saltene derav, spesielt for farmasøytisk anvendelse til de fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer. Syrer som kan anvendes for dette formål omfatter for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre.
Forbindelsene med de generelle formlene II til I anvendt som utgangsmaterialer er kjent fra litteraturen i noen tilfeller, eller kan oppnås ved metoder kjent fra litteraturen (kfr. Eksempler I til XXII) eller metodene beskrevet ovenfor, eventuelt med ytterligere anvendelse av beskyttelsesgrupper (f.eks. forbindelser med formel IV eller VII og VIII).
Som allerede nevnt ovenfor har forbindelsene med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen og de fysiologisk akseptable salter derav verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en hemmende effekt på signaltransduksjon mediert av Epidermal Vekstfaktor-reseptor (EGF-R), idet dette kan oppnås ved for eksempel å hemme ligandbinding, reseptor-dimerisering eller tyrosinkinase selv. Det er også mulig at transmisjon av signaler til komponenter lokalisert videre ned blir blokkert.
De biologiske egenskapene til de nye forbindelsene ble undersøkt som følger: Hemning av human EGF-reseptor kinase ble bestemt ved anvendelse av cytoplasmatisk tyrosinkinase-domene (metionin 664 til alanin 1186 basert på sekvensen publisert i Nature 309 (1984), 418). For dette ble proteinet uttrykt i Sf9 insektceller som GST-fusjonsprotein ved anvendelse av Baculovirus-ekspresjonssystem.
Enzymaktiviteten ble målt i nærvær eller fravær av testforbindelsene i serie-fortynninger. Polymeren pEY (4:1) oppnådd fra SIGMA ble anvendt som substrat. Biotinylert pEY (bio-pEY) ble tilsatt som tracer-substrat. 100 ul av reaksjonsløsningen inneholdt 10 ul av inhibitoren i 50% DMSO, 20 ul av substratløsning (200 mM HEPES pH 7,4, 50 mM magnesiumacetat, 2,5 mg/ml poly(EY), 5 ug/ml bio-pEY) og 20 ul av enzympreparat. Enzymreaksjonen ble startet ved tilsetning av 50 ul av en 100 uM ATP-løsning i 10 mM av magnesiumklorid. Fortynning av enzympreparatet ble regulert slik at innføring av fosfat i bio-pEY ble lineær når det gjelder tid og mengde av enzym. Enzympreparatet ble fortynnet i 20 mM HEPES pH 7,4, 1 mM EDTA, 130 mM vanlig salt, 0,05% Triton X-100, 1 mM DTT og 10% glycerol.
Enzymforsøket ble utført ved omgivelsestemperatur over en periode på 30 minutter og endte ved tilsetning av 50 ul som en stoppløsning (250 mM EDTA i 20 mM HEPES pH 7,4). 100 ul ble plassert på en streptavidin-belagt mikrotiter-plate og inkubert i 60 minutter ved omgivelsestemperatur. Deretter ble platen vasket med 200 ul av en vaskeløsning (50 mM Tris, 0,05% Tween 20). Etter tilsetning av 100 ul av et HRPO-merket anti-PY antistoff (PY20H Anti-PTyr:HRP fremstilt av Transduction Laboratories, 250 ng/ml) ble formuleringen inkubert i 60 minutter. Deretter ble mikrotiter-platen vasket tre ganger med 200 ul av vaskeløsning. Prøvene ble deretter kombinert med 100 ul av en TMB-peroksydase-løsning (A:B = 1:1, Kirkegaard Perry Laboratories). Etter 10 minutter ble reaksjonen stanset. Ekstinksjonen ble målt ved OD450nm med en ELISA leser. Alle resultatene ble målt tre ganger.
Dataene ble tilpasset iterativ beregning ved anvendelse av et analyse-pogram for sigmoidale kurver (Graph Pad Prism Versjon 3.0) med variabel Hill pitch. Alle de gjentatte data produsert hadde en korrelasjonskoeffisient på mer enn 0,9 og de øvre og nedre verdier av kurvene viste en spredning med minst en faktor på 5. Konsentrasjonen av den aktive substans som hemmer aktiviteten til EGF-reseptor-kinase med 50% (IC50) ble avledet fra kurvene.
De følgende resultater ble oppnådd:
Forbindelsene med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen hemmer således signaltransduksjon av tyrosinkinaser, som demonstrert ved eksemplet på den humane EGF-reseptor og er derfor anvendelige for fremstilling av medikamenter for behandling av patofysiologiske prosesser forårsaket av hyperfunksjon av tyrosinkinaser. Disse er f.eks. godartede eller ondartede tumorer, spesielt tumorer av epitelial og neuroepitelial opprinnelse, metastasering og unormal proliferasjon av vaskulære endotel-celler (neoangiogenese).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige for fremstilling av medikamenter for forhindring og behandling av sykdommer i luftveiene og lungene som blir ledsaget av øket eller endret produksjon av slim forårsaket av stimulering av tyrosinkinaser, f.eks. ved inflammatoriske sykdommer i luftveiene så som kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv bronkitt, astma, bronkiektasi, allergisk eller ikke-allergisk rhinitt eller sinusitt, cystisk fibrose, a1-antitrypsin-mangel eller hoste, pulmonalt emfysem, pulmonal fibrose og hyperreaktive luftveier.
Forbindelsene er også egnet for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer i mave-tarm-kanalen og gallegang og galleblære som er forbundet med avbrutt aktivitet til tyrosinkinaser, så som kan finnes ved f.eks. kronisk inflammatoriske endringer så som cholecystitt, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt og ulcere i mave-tarm-kanalen eller så som kan forekomme ved sykdommer i mave-tarm-kanalen som er forbundet med økede sekresjoner, så som Ménétrier's sykdom, sekreterende adenomer og proteintap-syndrom.
I tillegg kan forbindelsene med den generelle formel I og de fysiologisk akseptable salter derav anvendes for fremstilling av medikamenter for å behandle andre sykdommer forårsaket av unormal funksjon av tyrosinkinaser, så som f.eks. epidermal hyperproliferasjon (psoriasis), godartet prostata hyperplasi (BPH), inflammatoriske prosesser, sykdommer i immunsystemet, hyperproliferasjon av hematopoetiske celler, behandling av nasale polypper, etc.
På grunn av deres biologiske egenskaper kan forbindelsene anvendes alene eller sammen med andre farmakologisk aktive forbindelser, for eksempel ved tumorterapi, som monoterapi eller sammen med andre anti-tumor terapeutiske midler, for eksempel i kombinasjon med topoisomerase-inhibitorer (f.eks. etoposid), mitose-inhibitorer (f.eks. vinblastin), forbindelser som interagerer med nukleinsyrer (f.eks. cisplatin, cyklofosfamid, adriamycin), hormon-antagonister (f.eks. tamoxifen), inhibitorer av metabolske prosesser (f.eks. 5-FU etc), cytokiner (f.eks. interferoner), antistoffer, etc. For behandling av luftveissykdommer kan disse forbindelser anvendes alene eller sammen med andre terapeutiske midler for luftveiene, så som substanser med sekretolytisk (f.eks. ambroxol, N-acetylcystein), bronkolytisk (f.eks. tiotropium eller ipratropium eller fenoterol, salmeterol, salbutamol) og/eller anti-inflammatorisk aktivitet (f.eks. teofyllin eller glukokortikoider). For behandling av sykdommer i regionen av mave-tarm-kanalen, kan disse forbindelser også administreres alene eller sammen med substanser som har en effekt på motilitet eller sekresjon. Disse kombinasjoner kan administreres enten samtidig eller sekvensielt.
Disse forbindelser kan administreres enten alene eller sammen med andre aktive substanser ved intravenøs, subkutan, intramuskulær, intraperitoneal eller intranasal rute, ved inhalering eller transdermalt eller oralt, idet aerosol-preparater er spesielt egnet for inhalering.
For farmasøytisk anvendelse blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen generelt anvendt for varmblodige virveldyr, spesielt mennesker, i doser på 0,01-
100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,1-15 mg/kg. For administrering blir de formulert med én eller flere konvensjonelle inerte bærere og/eller fortynningsmidler, f.eks. med maisstivelse, laktose, glukose, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, stearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fett-substanser så som hardt fett eller egnede blandinger derav i konvensjonelle galeniske preparater så som ubehandlede eller belagte tabletter, kapsler, pulvere, suspensjoner, løsninger, spray-preparater eller suppositorier.
De følgende Eksempler skal illustrere foreliggende oppfinnelse:
Fremstilling av utgangsforbindelsene:
Eksempel I
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-benzyloksy-kinazolin-hydroklorid
En blanding av 10,84 g 4-klor-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-benzyloksy-kinazolin og 4,50 g 3-klor-4-fluoranilin i 300 ml isopropanol blir tilbakeløpskokt i fire timer og får deretter stå natten over ved omgivelsestemperatur. Fellingen dannet blir sugefiltrert, vasket med isopropanol og omrørt med 150 ml metanol. Suspensjonen blir omrørt i ytterligere en halv time ved omgivelsestemperatur og deretter sugefiltrert. Filterkaken blir vasket gjentatte ganger med metanol og
tørket.
Utbytte: 9,07 g (60 % av teoretisk)
Rf verdi: 0,27 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI ): m/z = 478, 480 [M-H]"
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel I:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-benzyloksy-kinazolin-hydroklorid
Rf verdi: 0,34 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 466, 468 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-trifluoracetyl-piperidin-4-yloksy)-kinazolin-hydroklorid
Rf verdi: 0,17 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 469, 471 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-trifluoracetyl-piperidin-4-yloksy)-7-acetoksy-kinazolin-hydroklorid
Rf verdi: 0,70 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 527, 529 [M+H]<+>
(4) 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-acetoksy-7-metoksy-kinazolin Rf verdi: 0,59 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 334 [M+H]<+>
Eksempel II
4-klor-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-benzyloksy-kinazolin Fremstilt ved omsetning av 6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-benzyloksy-3H-kinazolin-4-on med tionylklorid i nærvær av N,N-dimetylformamid i acetonitril ved tilbakeløpstemperatur.
Rf verdi: 0,90 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel II:
(1) 4-klor-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-benzyloksy-kinazolin Rf verdi: 0,85 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1) (2) 4-klor-6-(1 -trifluoracetyl-piperidin-4-yloksy)-kinazolin Rf verdi: 0,92 (silikagel, etylacetat) (3) 4-klor-6-(1-trifluoracetyl-piperidin-4-yloksy)-7-acetoksy-kinazolin Eksempel III
6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-benzyloksy-3/-/-kinazolin-4-on En blanding av 15,08 g 2-amino-4-benzyloksy-5-(tetrahydropyran-4-yloksy)-benzosyre og 14,40 g formamidin-acetat i 250 ml absolutt etanol blir tilbakeløpskokt natten over. Den avkjølte reaksjonsblandingen blir kombinert med 250 ml vann. Fellingen dannet blir sugefiltrert og tørket ved 70°C i tørkeskap.
Utbytte: 10,00 g (65 % av teoretisk)
Rf verdi: 0,40 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 353 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel III:
(1) 6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-benzyloksy-3H-kinazolin-4-on Rf verdi: 0,60 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 339 [M+H]<+>
(2) 6-[1-(tert.-butyloksykarbonyl)-piperidin-4-yloksy]-3H-kinazolin-4-on Rf verdi: 0,48 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 346 [M+H]<+>
(3) 6-[1-(tert.-butyloksykarbonyl)-piperidin-4-yloksy]-7-hydroksy-3H-kinazolin-
4-on
Rf verdi: 0,35 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 362 [M+H]<+>
Eksempel IV
2-amino-4-benzyloksy-5-(tetrahydropyran-4-yloksy)-benzosyre 16,40 g 2-nitro-4-benzyloksy-5-(tetrahydropyran-4-yloksy)-benzosyre blir hydrogenert i nærvær av 1,64 g Raney-nikkel i 800 ml metanol ved 55°C, inntil den beregnede mengde av hydrogen er tatt opp. Katalysatoren blir filtrert fra og filtratet inndampet, hvoretter det ønskede produkt krystalliserer ut.
Utbytte: 15,08 g (100 % av teoretisk)
Rf verdi: 0,60 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel IV:
(1) benzyl 2-amino-4-benzyloksy-5-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzoat Rf verdi: 0,70 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 420 [M+H]<+>
(2) 2-amino-5-[1-(tert.-butyloksykarbonyl)-piperidin-4-yloksy]-benzosyre Rf verdi: 0,43 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 337 [M+H]<+>
(3) 2-amino-4-hydroksy-5-[1-(tert.-butyloksykarbonyl)-piperidin-4-yloksy]-benzosyre
Rf verdi: 0,23 (silikagel, metylenklorid/metanol/eddiksyre = 90:10:1)
Eksempel V
2-nitro-4-benzyloksy-5-(tetrahydropyran-4-yloksy)-benzosyre Fremstilt ved forsåpning av benzyl-2-nitro-4-benzyloksy-5-(tetrahydropyran-4-yloksy)-benzoat med 1N natriumhydroksyd-løsning i metanol ved
omgivelsestemperatur.
Rf verdi: 0,20 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 374 [M+H]<+>
Eksempel VI
Benzyl-2-nitro-4-benzyloksy-5-(tetrahydro-pyran-4-yloksy)-benzoat 42,60 g kalium-tert.-butoksyd blir satt til 38 ml tetrahydrofuran-4-ol i 228 ml N,N-dimetylformamid under avkjøling med et isbad. Blandingen blir omrørt i én time ved omgivelsestemperatur, deretter blir 22,90 g 6-nitro-benzo[1,3]dioksol-5-karboksylsyre tilsatt. Etter 1,5 timer er reaksjonen fullstendig i henhold til tynnskiktskromatografi og 28,94 ml benzylbromid blir tilsatt dråpevis under avkjøling med et isbad. Reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved omgivelsestemperatur, kombinert med 100 ml 10% sitronsyre og omrørt i en dag til ved omgivelsestemperatur. Deretter blir reaksjonsblandingen inndampet i vakuum ved 60°C og satt til 800 ml isvann. Den vandige fasen blir ekstrahert med etylacetat og de samlede ekstrakter blir vasket med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet.
Residuet blir omrørt med dietyleter, mens 2-nitro-4-benzyloksy-5-(tetrahydropyran-4-yloksy)-benzosyre krystalliserer ut som et biprodukt. Dette blir filtrert fra og filtratet blir inndampet. Det gjenværende hovedprodukt er benzyl 2-nitro-4-benzyloksy-5-(tetrahydro-pyran-4-yloksy)-benzoat, som blir forsåpet uten noen ytterligere rensning for å danne karboksylsyre (se Eksempel
V).
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel VI:
(1) benzyl-2-nitro-4-benzyloksy-5-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzoat Rf verdi: 0,75 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 450 [M+H]<+>
(2) 2-nitro-4-hydroksy-5-[1-(tert.-butyloksykarbonyl)-piperidin-4-yloksy]-benzosyre
Ingen reaksjon blir utført med benzylbromid.
Rf verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol/eddiksyre = 90:10:1) Massespektrum (ESI ): m/z = 381 [M-H]"
Eksempel VII
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[2-(tert.-butyloksykarbonylamino)-etyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
En blanding av 410 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin-dihydroklorid, 240 mg N-(tert.-butyloksykarbonyl)-2-brom-etylamin og 360 mg kaliumkarbonat i 5 ml N,N-dimetylformamid blir omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Deretter blir ytterligere 80 mg N-(tert.-butyloksykarbonyl)-2-brom-etylamin tilsatt og reaksjonsblandingen blir omrørt i ytterligere fire timer ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir det fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser blir vasket med mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet blir kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med etylacetat/metanol (95:5 til 90:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 370 mg (79 % av teoretisk)
Rf verdi: 0,33 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI ): m/z = 544, 546 [M-H]"
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel VII:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[2-(tert.-butyloksykarbonylamino)-etyl]-piperidin-4-yloksy}-kinazolin
Rf verdi: 0,38 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 516, 518 [M+H]<+>
Eksempel VIII
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin-dihydroklorid
Fremstilt ved behandling av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloksykarbonyl)-piperidin-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin med konsentrert saltsyre i dioksan ved omgivelsestemperatur.
Rf verdi: 0,53 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 403, 405 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel VIII:
(1) 6-(piperidin-4-yloksy)-3/-/-kinazolin-4-on x 2 trifluoreddiksyre Utført med trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 246 [M+H]<+>
(2) 6-(piperidin-4-yloksy)-7-hydroksy-3/-/-kinazolin-4-on Utført med trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Rf verdi: 0,60 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 262 [M+H]<+>
Eksempel IX
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloksykarbonyl)-piperidin-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
En løsning av 7,80 ml dietyl-azodikarboksylat i 100 ml metylenklorid blir satt dråpevis til en blanding av 10,00 g 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-hydroksy-7-metoksy-kinazolin og 9,40 g 1-(tert.-butyloksykarbonyl)-4-hydroksy-piperidin og 12,40 g trifenylfosfin i 400 ml metylenklorid ved omgivelsestemperatur. Suspensjonen blir omrørt i tre dager ved omgivelsestemperatur og deretter sugefiltrert. Filtratet blir inndampet og kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med metylenklorid/metanol (98:2 auf 95:5) som elueringsmiddel. Råproduktet oppnådd blir kombinert med diisopropyleter, omrørt natten over deri, sugefiltrert og tørket.
Utbytte: 5,34 g (34 % av teoretisk)
Rf verdi: 0,46 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 503, 505 [M+H]<+>
Eksempel X
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(4-brom-butyloksy)-kinazolin
En blanding av 500 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-hydroksy-kinazolin, 165 pl 1-brom-4-klor-propan og 360 mg kaliumkarbonat i 5 ml N,N-dimetylformamid blir omrørt natten over ved 80°C. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser blir vasket med mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet blir videre omsatt uten ytterligere rensning.
Utbytte: 650 mg (97 % av teoretisk)
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel X:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-(4-brom-butyloksy)-kinazolin
Rf verdi: 0,84 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-trifluoracetyl-piperidin-4-yloksy)-7-etoksy-kinazolin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 513, 515 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-trifluoracetyl-piperidin-4-yloksy)-7-(2-metoksy-etoksy)-kinazolin
Rf verdi: 0,38 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 543, 545 [M+H]<+>
Eksempel XI
1-(2-hydroksy-etyl)-3-metyl-tetrahydropyrimidin-2-on
Fremstilt ved hydrogenolytisk spaltning av 1-(2-benzyloksy-etyl)-3-metyl-tetrahydropyrimidin-2-on i nærvær av palladium på aktivert trekull i metanol ved omgivelsestemperatur.
Rf verdi: 0,23 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 159 [M+H]<+>
Eksempel XII
1-(2-benzyloksy-etyl)-3-metyl-tetrahydropyrimidin-2-on
Fremstilt ved omsetning av 1-(2-benzyloksy-etyl)-tetrahydropyrimidin-2-on med metyljodid i nærvær av kalium-tert.-butoksyd i N,N-dimetylformamid ved omgivelsestemperatur.
Rf verdi: 0,62 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 249 [M+H]<+>
Eksempel XIII
1-(2-benzyloksy-etyl)-tetrahydropyrimidin-2-on
Fremstilt ved behandling av 1-(2-benzyloksy-etyl)-3-(3-klor-propyl)-urinstoff med kalium-tert.-butoksyd i N,N-dimetylformamid ved omgivelsestemperatur.
Rf verdi: 0,42 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 235 [M+H]<+>
Eksempel XIV
1-(2-benzyloksy-etyl)-tetrahydropyrimidin-2-on
Fremstilt ved omsetning av 2-benzyloksy-etylamin med 3-klor-propyl-isocyanat i tetrahydrofuran.
Rf verdi: 0,73 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 271, 273 [M+H]<+>
Eksempel XV
3-(tert.-butyloksykarbonylamino)-cykloheksanol
Fremstilt ved omsetning av 3-amino-cykloheksanol med di-tert.butyl-pyrokarbonat i nærvær av trietylamin i en blanding av dioksan/vann (2:1) ved 50°C.
Rf verdi: 0,34 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Massespektrum (ESI ): m/z = 214 [M-H]"
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel XV:
(1) cis-4-[N-(tert.-butyloksykarbonyl)-N-metyl-amino]-cykloheksanol Reaksjonen finner sted i metanol.
Rf verdi: 0,70 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 230 [M+H]<+>
Eksempel XVI
6-(1-trifluoracetyl-piperidin-4-yloksy)-3/-/-kinazolin-4-on
Fremstilt ved omsetning av 6-(piperidin-4-yloksy)-3/-/-kinazolin-4-on x 2 trifluoreddiksyre med trifluoreddiksyreanhydrid i nærvær av trietylamin i tetrahydrofuran.
Rf verdi: 0,48 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 342 [M+H]<+>
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel XVI:
(1) 6-(1 -trifluoracetyl-piperidin-4-yloksy)-7-hydroksy-3H-kinazolin-4-on Utført med metyl-trifluoracetat i nærvær av Hunig base i metanol.
Rf verdi: 0,80 (silikagel, metylenklorid/metanol =4:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 358 [M+H]<+>
Eksempel XVII
2-nitro-5-[1-(tert.-butyloksykarbonyl)-piperidin-4-yloksy]-benzosyre 21,00 g kalium-tert.-butoksyd blir satt satsvis til 25,14 g 1-(tert.-butyloksykarbonyl)-piperidin-4-ol i 120 ml N,N-dimetylformamid under avkjøling med et isbad, mens temperaturen blir holdt under 10°C. Blandingen blir omrørt i ytterligere 30 minutter under avkjøling med et isbad, deretter blir 11,60 g 5-
fluor-2-nitro-benzosyre tilsatt. Etter ytterligere tre timer blir reaksjonsblandingen hellet i vann, regulert til pH 1 med kons. saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser blir vasket med fortynnet sitronsyreløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet blir utgnidd med dietyleter, sugefiltrert og tørket. Mer produkt krystalliserer ut av filtratet etter henstand i noen tid og dette blir også sugefiltrert og tørket.
Utbytte: 9,58 g (42 % av teoretisk)
Rf verdi: 0,43 (silikagel, metylenklorid/metanol/eddiksyre = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 367[M+H]<+>
Eksempel XVIII
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-bromacetyl-piperidin-4-yloksy)-kinazolin og 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-kloracetyl-piperidin-4-yloksy)-kinazolin Fremstilt ved omsetning av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-kinazolin med bromeddiksyreklorid i nærvær av Hunig base i tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur. En blanding av brom- og klor-forbindelser blir oppnådd.
Rf verdi: 0,43 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 493, 495, 497 [M1+H]<+>og 449, 451, 453 [M2+H]<+>
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel XVIII:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1 -kloracetyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med kloracetylklorid.
Rf verdi: 0,59 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI ): m/z = 477, 479, 481 [M-H]-
Eksempel XIX
1 -metyl-3-[([1,4]oksazepan-4-yl)karbonyl]-3/-/-imidazol-1 -ium-jodid Fremstilt ved omsetning av 3-[([1,4]oksazepan-4-yl)karbonyl]-3/-/-imidazol med metyljodid i acetonitril ved omgivelsestemperatur. Råproduktet blir omsatt
videre uten mer rensning.
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XIX:
(1) 1 -metyl-3-[(cis-2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)karbonyl]-3H-imidazol-1 -ium-jodid Rf verdi: 0,12 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) (2) 1-metyl-3-[(2-metyl-morfolin-4-yl)karbonyl]-3H-imidazol-1-ium-jodid Rf verdi: 0,02 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Eksempel XX
3- [([1,4]oksazepan-4-yl)karbonyl]-3/-/-imidazol
Fremstilt ved omsetning av [1,4]oksazepan med N.N-karbonyldiimidazol i nærvær av trietylamin i tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur.
Rf verdi: 0,30 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 196 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel XX:
(1) 3-[(cis-2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)karbonyl]-3H-imidazol Rf verdi: 0,46 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
(2) 3-[(2-metyl-morfolin-4-yl)karbonyl]-3H-imidazol
Rf verdi: 0,43 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Eksempel XXI
4- [(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-trifluoracetyl-piperidin-4-yloksy)-7-hydroksy-kinazolin
Fremstilt ved behandling av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-trifluoracetyl-piperidin-4-yloksy)-7-acetoksy-kinazolin-hydroklorid med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning i metanol ved omgivelsestemperatur. I tillegg til det ønskede produkt, blir noe 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-
yloksy)-7-hydroksy-kinazolin også isolert som et biprodukt.
Rf verdi: 0,20 (silikagel, metylenklorid/metanol = 20:1)
Massespektrum (ESI ): m/z = 483, 485 [M-H]-
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel XXI:
(1) 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-hydroksy-7-metoksy-kinazolin Utført med 40 % natriumhydroksyd-løsning i etanol.
Rf verdi: 0,32 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 292 [M+H]<+>
Eksempel XXII
6-(1-trifluoracetyl-piperidin-4-yloksy)-7-acetoksy-3H-kinazolin-4-on Fremstilt ved omsetning av 6-(1-trifluoracetyl-piperidin-4-yloksy)-7-hydroksy-3H-kinazolin-4-on med eddiksyreanhydrid i pyridin ved 80°C.
Rf verdi: 0,60 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 400 [M+H]<+>
Fremstilling av sluttprodukter:
Eksempel 1 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
300 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-hydroksy-7-metoksy-kinazolin i 6 ml
acetonitril blandes med 114 ul (f?)-3-hydroksy-tetrahydrofuran og 370 mg trifenylfosfin. Deretter blir 234 ul dietyl-azodikarboksylat tilsatt og reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Råproduktet blir renset ved kromatografi over en silikagel-kolonne med etylacetat/metanol (95:5) som elueringsmiddel.
Utbytte: 53 mg (15 % av teoretisk)
smeltepunkt: 178°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 390, 392 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 1:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-metoksy- kinazolin
Rf verdi: 0,54 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 404, 406 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[cis-4-(tert.-butyloksykarbonylamino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,70 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 517, 519 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((/?)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-metoksy- kinazolin
Rf verdi: 0,64 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 390, 392 [M+H]<+>
(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(tert.-butyloksykarbonylamino)- cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,65 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 517, 519 [M+H]<+>
(5) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloksykarbonyl)-piperidin-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
smeltepunkt: 184°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 503, 505 [M+H]<+>
(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloksy)-7-metoksy- kinazolin
Rf verdi: 0,52 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 404, 406 [M+H]<+>
(7) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy- kinazolin
smeltepunkt: 218°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 417, 419 [M+H]<+ >(8) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(S)-1-(tert.-butyloksykarbonyl)-pyrrolidin-3-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
Utført med diisopropyl-azodikarboksylat i metylenklorid.
Rf verdi: 0,51 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 489, 491 [M+H]<+>
(9) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloksykarbonyl)-piperidin-3-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
Utført med diisopropyl-azodikarboksylat i metylenklorid.
Rf verdi: 0,56 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI ): m/z = 501, 503 [M-H]"
(10) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-[2-(3-metyl-2-okso-heksahydropyrimidin-1-yl)-etoksy]-kinazolin
Utført med diisopropyl-azodikarboksylat i metylenklorid.
smeltepunkt: 235°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 516, 518 [M+H]<+>
(11) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-(tert.-butyloksykarbonylamino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
Utført med diisopropyl-azodikarboksylat i metylenklorid.
Rf verdi: 0,68 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI ): m/z = 515, 517 [M-H]"
(12) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(tert.-butyloksykarbonyl)-N-metylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Utført med diisopropyl-azodikarboksylat i metylenklorid.
Rf verdi: 0,37 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 531, 533 [M+H]<+>
(13) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[N-(tert.-butyloksykarbonyl)-N-metyl-amino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Utført med diisopropyl-azodikarboksylat i metylenklorid.
smeltepunkt: 231 °C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 531, 533 [M+H]<+>
Eksempel 2
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-amino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin x trifluoreddiksyre
Fremstilt ved behandling av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[cis-4-(tert.-butyloksykarbonylamino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin med trifluoreddiksyre i metylenklorid ved omgivelsestemperatur,
smeltepunkt: 221 °C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 417, 419 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 2:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cykloheksan-1 -yloksy)-7- metoksy-kinazolin
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 417, 419 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin x trifluoreddiksyre
smeltepunkt: 232°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 403, 405 [M+H]<+>
Eksempel 3
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-metansulfonylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Fremstilt ved omsetning av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-amino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin x trifluoreddiksyre med metan su Ifonsyre klorid i nærvær av Hunig base i tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur.
Rf verdi: 0,77 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 40:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 495, 497 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 3:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-metansulfonylamino-cykloheksan-1 -yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,20 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 495, 497 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7- metoksy-kinazolin Rf verdi: 0,59 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 481, 483 [M+H]<+ >(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{cis-4-[(3-klor-propyl)sulfonylamino]- cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med 3-klorpropansulfonylklorid.
Rf verdi: 0,79 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI ): m/z = 555, 557, 559 [M-H]-
(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[(3-klor-propyl)sulfonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med 3-klorpropansulfonylklorid.
Rf verdi: 0,42 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 557, 559, 561 [M+H]<+>
(5) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metylkarbonyl-piperidin-4-yloksy)-7- metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med eddiksyreanhydrid.
smeltepunkt: 216°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 445, 447 [M+H]<+>
(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(dimetylamino)karbonyl]-piperidin-4-yl- oksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med N,N-dimetylkarbamoylklorid.
Rf verdi: 0,28 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 474, 476 [M+H]<+>
(7) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yl- oksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (morfolin-4-yl)karbonylklorid i acetonitril.
Rf verdi: 0,37 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 516, 518 [M+H]<+>
(8) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(metoksymetyl)karbonyl]-piperidin-4-yl- oksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med metoksyeddiksyreklorid.
Rf verdi: 0,80 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 475, 477 [M+H]<+>
(9) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med bromcyanogen i metylenklorid.
Rf verdi: 0,40 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 428, 430 [M+H]<+>
(10) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(dimetylamino)sulfonyl]-piperidin-4-yl- oksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med N,N-dimetylsulfamoylklorid i acetonitril.
Rf verdi: 0,24 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 510, 512 [M+H]<+>
(11) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-yl)sulfonyl]-piperidin-4-yl-oksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (morfolin-4-yl)sulfonylklorid i acetonitril.
Rf verdi: 0,29 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 552, 554 [M+H]<+>
(12) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-3-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,33 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 481, 483 [M+H]<+>
(13) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((S)-1-metansulfonyl-pyrrolidin-3-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
smeltepunkt: 249°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 467, 469 [M+H]<+>
(14) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1 -(2-metansulfonylamino-etyl)-piperidin-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,49 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 524, 526 [M+H]<+>
(15) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1 -(2-acetylamino-etyl)-piperidin-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med eddiksyreanhydrid.
Rf verdi: 0,51 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 488, 490 [M+H]<+>
(16) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimetylamino)sulfonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med N,N-dimetylsulfamoylklorid i acetonitril.
Rf verdi: 0,69 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 524, 526 [M+H]<+ >(17) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-yl)karbonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (morfolin-4-yl)karbonylklorid i acetonitril.
Rf verdi: 0,38 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 530, 532 [M+H]<+>
(18) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-yl)sulfonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (morfolin-4-yl)sulfonylklorid i acetonitril.
smeltepunkt: 237°C
Massespektrum (ESI ): m/z = 564, 566 [M-H]"
(19) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(3-metansulfonylamino-cykloheksan-1 -
yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,66 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI ): m/z = 493, 495 [M-H]"
(20) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(2-acetylamino-etoksy)-kinazolin
Reaksjonen finner sted med acetylklorid i acetonitril.
smeltepunkt: 224°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 475, 477 [M+H]<+>
(21) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(2-metansulfonylamino-etoksy)-kinazolin
smeltepunkt: 227°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 511, 513 [M+H]<+>
(22) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-3-acetylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med acetylklorid i acetonitril. Cis- og trans-isomer blir separert ved kromatografi over en silikagel-kolonne.
Rf verdi: 0,43 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 459, 461 [M+H]<+>
(23) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-3-acetylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med acetylklorid i acetonitril. Cis- og trans-isomer blir separert ved kromatografi over en silikagel-kolonne.
Rf verdi: 0,49 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 459, 461 [M+H]<+>
(24) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(3-acetylamino-propyloksy)-kinazolin
Reaksjonen finner sted med acetylklorid.
smeltepunkt: 225°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 489, 491 [M+H]<+>
(25) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(3-metansulfonylamino-propyloksy)-kinazolin
smeltepunkt: 222°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 525, 527 [M+H]<+>
(26) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-kinazolin
Rf verdi: 0,44 (silikagel, metylenklorid /metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 451, 453 [M+H]<+>
(27) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksyj-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (morfolin-4-yl)karbonylklorid i acetonitril.
Rf verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid /metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 486, 488 [M+H]<+>
(28) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloksy)-kinazolin Reaksjonen finner sted med eddiksyreanhydrid.
Rf verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid /metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 415, 417 [M+H]<+>
(29) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(dimetylamino)karbonyl]-piperidin-4-yloksyj-kinazolin
Reaksjonen finner sted med N,N-dimetylkarbamoylklorid.
Rf verdi: 0,47 (silikagel, metylenklorid /metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 444, 446 [M+H]<+>
(30) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-acetylamino-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med eddiksyreanhydrid.
Rf verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 459, 461 [M+H]<+>
(31) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimetylamino)karbonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med N,N-dimetylkarbamoylklorid.
Rf verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 488, 490 [M+H]<+>
(32) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(2-metoksy-acetylamino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med metoksyeddiksyreklorid.
Rf verdi: 0,35 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 489, 491 [M+H]<+>
(33) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(2-metoksy-acetyl)-piperidin-4-yloksy]-kinazolin
Reaksjonen finner sted med metoksyeddiksyreklorid.
Rf verdi: 0,41 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 445, 447 [M+H]<+>
(34) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-isopropyloksykarbonyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med isopropylklorformiat.
Rf verdi: 0,67 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 98:2:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 489, 491 [M+H]<+ >(35) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloksy)-kinazolin Reaksjonen finner sted med bromcyanogen i metylenklorid.
Rf verdi: 0,49 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI ): m/z = 396, 398 [M-H]"
(36) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(dimetylamino)sulfonyl]-piperidin-4-yloksyj-kinazolin
Reaksjonen finner sted med N,N-dimetylsulfamoylklorid i acetonitril.
Rf verdi: 0,34 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 480, 482 [M+H]<+ >(37) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)sulfonyl]-piperidin-4-yloksyj-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (morfolin-4-yl)sulfonylklorid i acetonitril.
Rf verdi: 0,15 (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 1:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 522, 524 [M+H]<+>
(38) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-etyl)-piperidin-4-yloksy]-kinazolin
Reaksjonen finner sted med eddiksyreanhydrid i acetonitril.
smeltepunkt: 221 °C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 458, 460 [M+H]<+>
(39) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(dietylamino)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med N,N-dietylkarbamoylklorid.
Rf verdi: 0,40 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 502, 504 [M+H]<+ >(40) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (piperidin-1 -yl)karbonylklorid.
Rf verdi: 0,51 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:1) Massespektrum (ESI"): m/z = 512, 514 [M-H]"
(41) 4-[(3-klor^-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(pyrrolidin-1-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (pyrrolidin-l-yl)karbonylklorid.
smeltepunkt: 237°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 500, 502 [M+H]<+>
(42) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(4-metyl-piperazin-1-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (4-metyl-piperazin-1-yl)karbonylklorid-hydroklorid. Rf verdi: 0,28 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Massespektrum (ESI ): m/z = 527, 529 [M-H]"
(43) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonyl-N-metyl-amino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted i metylenklorid.
Rf verdi: 0,71 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 509, 511 [M+H]<+>
(44) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-metyl-amino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med eddiksyreanhydrid.
smeltepunkt: 234°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 473, 475 [M+H]<+>
(45) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoksy-acetyl)-N-metylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med metoksyeddiksyreklorid.
Rf verdi: 0,40 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 503, 505 [M+H]<+>
(46) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[cis-4-(N-dimetylaminokarbonyl-N-metylamino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med N,N-dimetylkarbamoylklorid.
Rf verdi: 0,51 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 502, 504 [M+H]<+>
(47) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-N-metylamino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (morfolin-4-yl)karbonylklorid.
Rf verdi: 0,50 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 544, 546 [M+H]<+>
(48) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-yl)sulfonyl]-N-metylamino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (morfolin-4-yl)sulfonylklorid i acetonitril.
Rf verdi: 0,24 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 580, 582 [M+H]<+>
(49) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[cis-4-(N-dimetylaminosulfonyl-N-metylamino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med N,N-dimetylsulfamoylklorid i acetonitril.
Rf verdi: 0,53 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 538, 540 [M+H]<+>
(50) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-etansulfonylamino-cykloheksan-1 -yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med etansulfonsyreklorid i metylenklorid.
Rf verdi: 0,41 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 509, 511 [M+H]<+>
(51) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-etoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (morfolin-4-yl)karbonylklorid.
Rf verdi: 0,48 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 530, 532 [M+H]<+>
(52) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7-etoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 495, 497 [M+H]<+>
(53) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(2-metoksy-acetyl)-piperidin-4-yloksy]-7-etoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med metoksyeddiksyreklorid.
Rf verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol = 20:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 489, 491 [M+H]<+>
(54) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7-(2-metoksy-etoksy)-kinazolin
Rf verdi: 0,47 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 525, 527 [M+H]<+>
(55) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-(2-metoksy-etoksy)-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (morfolin-4-yl)karbonylklorid.
Rf verdi: 0,48 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 560, 562 [M+H]<+>
(56) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(2-metoksy-acetyl)-piperidin-4-yloksy]-7-(2-metoksy-etoksy)-kinazolin
Reaksjonen finner sted med metoksyeddiksyreklorid.
Rf verdi: 0,48 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 519, 521 [M+H]<+>
(57) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med eddiksyreanhydrid.
smeltepunkt: 281 °C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 459, 461 [M+H]<+>
(58) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[cis-4-(2-metoksy-acetylamino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med metoksyeddiksyreklorid.
smeltepunkt: 264°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 489, 491 [M+H]<+>
(59) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)karbonyl]-N-metyl-amino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (piperidin-1-yl)karbonylklorid.
smeltepunkt: 253°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 542, 544 [M+H]<+>
(60) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metyl-piperazin-1- yl)karbonyl]-N-metyl-amino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin Reaksjonen finner sted med (4-metyl-piperazin-1-yl)karbonylklorid-hydroklorid.
smeltepunkt: 262°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 557, 559 [M+H]<+>
(61) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[cis-4-(N-etansulfonyl-N-metyl-amino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med etansulfonsyreklorid i metylenklorid.
Rf verdi: 0,19 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 523, 525 [M+H]<+>
(62) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-yl)karbonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (morfolin-4-yl)karbonylklorid.
Rf verdi: 0,33 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 530, 532 [M+H]<+>
(63) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-yl)sulfonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (morfolin-4-yl)sulfonylklorid i acetonitril.
Rf verdi: 0,81 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 566, 568 [M+H]<+>
(64) 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med eddiksyreanhydrid.
Rf verdi: 0,30 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 417 [M+H]<+ >(65) 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-[1-(2-metoksy-acetyl)-piperidin-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med metoksyeddiksyreklorid.
Rf verdi: 0,37 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 447 [M+H]<+>
(66) 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7- metoksy-kinazolin Rf verdi: 0,59 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 453 [M+H]<+ >(67) 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (morfolin-4-yl)karbonylklorid.
Rf verdi: 0,43 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 488 [M+H]<+ >(68) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonyl-N-metyl-amino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid /metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 509, 511 [M+H]<+>
(69) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-N-metyl-amino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Reaksjonen finner sted med (morfolin-4-yl)karbonylklorid.
Rf verdi: 0,54 (silikagel, metylenklorid /metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 544, 546 [M+H]<+>
Eksempel 4
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{[3-(morfolin-4-yl)-propyl]sulfonylamino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
23 ul morfolin blir satt til 60 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{cis-4-[(3-klor-propyl)sulfonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin i 2 ml acetonitril og reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt natten over. For opparbeiding blir blandingen tatt opp i etylacetat og vasket med vann. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet blir renset gjennom en silikagel-kolonne med metylenklorid/metanol (9:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 18 mg (27% av teoretisk)
Rf verdi: 0,36 (silikagel, metylenklorid /metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 608, 610 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 4:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-{[3-(morfolin-4-yl)- propyl]sulfonylamino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,16 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 608, 610 [M+H]<+ >(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-[4-(morfolin-4-yl)-butyloksy]-kinazolin
Utført i nærvær av natriumkarbonat og natriumjodid i N-metylpyrrolidon ved 100°C.
Rf verdi: 0,18 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 40:10:0,5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 531, 533 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-[4-(morfolin-4-yl)-butyloksy]-kinazolin
Utført i nærvær av natriumkarbonat og natriumjodid i N-metylpyrrolidon ved 100°C.
Rf verdi: 0,32 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 80:20:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 517, 519 [M+H]<+ >(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)acetyl]-piperidin-4-yloksyj-kinazolin
Utført i nærvær av Hunig base i tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur.
Rf verdi: 0,30 (silikagel, metylenklorid /metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 500, 502 [M+H]<+>
(5) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-dimetylaminoacetyl-piperidin-4-yloksy)-kinazolin
Utført i nærvær av Hunig base i tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur.
Rf verdi: 0,11 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 458, 460 [M+H]<+>
(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-dimetylaminoacetyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Utført i nærvær av Hunig base i tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur.
Rf verdi: 0,19 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 488, 490 [M+H]<+ >(7) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)acetyl]-piperidin-4-
yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Utført i nærvær av Hunig base i tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur.
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 530, 532 [M+H]<+>
Eksempel 5
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((S)-pyrrolidin-3-yloksy)-7-metoksy-kinazolin-dihydroklorid
En løsning av 370 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(S)-1-(tert.-butyloksy-karbonyl)-pyrrolidin-3-yloksy]-7-metoksy-kinazolin i 5 ml dioksan blir kombinert med 0,32 ml konsentrert saltsyre og omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Fellingen dannet blir sugefiltrert og vasket med rikelige mengder av dioksan. Råproduktet blir oppløst i litt metanol og gjenutfelt ved tilsetning av samme mengde av etylacetat. Det hvite, faste stoffet således oppnådd blir sugefiltrert og tørket.
Utbytte: 200 mg (57 % av teoretisk)
smeltepunkt: 281 °C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 389, 391 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 5:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloksy)-7-metoksy-kinazolin-dihydroklorid
smeltepunkt: 263°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 403, 505 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(2-amino-etyl)-piperidin-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin-dihydroklorid
smeltepunkt: 277°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 446, 448 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(3-amino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin-dihydroklorid
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 417, 419 [M+H]<+>
(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(2-amino-etoksy)-kinazolin-dihydroklorid
Utført med isopropanolisk saltsyre (5-6 M) i metylenklorid.
Rf verdi: 0,58 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 433, 435 [M+H]<+>
(5) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(3-amino-propyloksy)-kinazolin-dihydroklorid
Utført med isopropanolisk saltsyre (5-6 M) i metylenklorid.
Rf verdi: 0,44 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), metanol/5% vandig natriumklorid-løsning = 7:3)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 447, 449 [M+H]<+>
(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(2-amino-etyl)-piperidin-4-yloksy]-kinazolin-dihydroklorid
Rf verdi: 0,50 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 416, 418 [M+H]<+>
(7) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-metylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin-dihydroklorid
Utført med isopropanolisk saltsyre (5-6 M) i metylenklorid.
Rf verdi: 0,35 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 431, 433 [M+H]<+>
(8) 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin-dihydroklorid
Utført med isopropanolisk saltsyre (5-6 M) i metylenklorid.
Rf verdi: 0,50 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 375 [M+H]<+>
(9) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-metylamino-cykloheksan-1-
yloksy)-7-metoksy-kinazolin-dihydroklorid
smeltepunkt: 251 °C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 431, 433 [M+H]<+>
Eksempel 6
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-hydroksy-kinazolin En blanding av 9,00 g 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-benzyloksy-kinazolin-hydroklorid og 50 ml trifluoreddiksyre blir oppvarmet til 100°C i 1,5 timer. Deretter blir reaksjonsblandingen inndampet og residuet blir tatt opp i 10 ml acetonitril. Denne løsningen blir satt dråpevis til 100 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning med kraftig omrøring. Etter 1,5 timer blir fellingen dannet sugefiltrert og vasket mange ganger med vann. Råproduktet blir omrørt med dietyleter, sugefiltrert og tørket.
Utbytte: 5,90 g (87 % av teoretisk)
Rf verdi: 0,21 (silikagel, etylacetat)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 390, 392 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 6:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-hydroksy-kinazolin
Rf verdi: 0,44 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 376, 378 [M+H]<+>
Eksempel 7
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-[3-(morfolin-4-yl)-propyloksy]-kinazolin
En blanding av 300 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-hydroksy-kinazolin, 130 mg 3-(morfolin-4-yl)-propylklorid og 530 mg kaliumkarbonat i 5 ml N,N-dimetylformamid blir omrørt natten over ved 80°C. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen fortynnet med 25 ml vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser blir vasket med mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet blir omrørt med dietyleter, sugefiltrert og tørket.
Utbytte: 250 mg (63 % av teoretisk)
smeltepunkt: 205°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 517, 519 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 7:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-[2-(morfolin-4-yl)-etoksy]-kinazolin
Rf verdi: 0,33 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 40:10:0,5)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 503, 505 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-etoksy- kinazolin Rf verdi: 0,76 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 418, 420 [M+H]<+ >(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-[3- (morfolin-4-yl)-propyloksy]-kinazolin Rf verdi: 0,20 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI ): m/z = 501, 503[M-H]" (4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-[2- (morfolin-4-yl)-etoksy]-kinazolin Rf verdi: 0,19 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 489, 491 [M+H]<+ >(5) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(2-metoksy-etoksy)-kinazolin
Rf verdi: 0,57 (silikagel, metylenklorid /metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 448, 450 [M+H]<+>
(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-[2-(tert.-
butyloksykarbonylamino)-etoksy]-kinazolin
Rf verdi: 0,64 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 533, 535 [M+H]<+ >(7) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-[3-(tert.-butyloksykarbonylamino)-propyloksy]-kinazolin
Rf verdi: 0,74 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 547, 549 [M+H]<+>
Eksempel 8
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-kinazolin En løsning av 4,55 g 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-trifluoracetyl-piperidin-4-yloksy)-kinazolin-hydroklorid i 35 ml metanol blir blandet med 13 ml (3 N) natriumhydroksyd-løsning og omrørt i omtrent en halv en time ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser blir vasket med mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet blir omrørt med dietyleter, sugefiltrert og tørket.
Utbytte: 3,00 g (89 % av teoretisk)
Rf verdi: 0,48 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 373, 375 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 8:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-7-etoksy-kinazolin Rf verdi: 0,20 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 417, 419 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-7-(2-metoksy-etoksy)-kinazolin
Rf verdi: 0,10 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 447, 449 [M+H]<+>
Eksempel 9
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(etylamino)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Fremstilt ved omsetning av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin med etylisocyanat i tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur.
Rf verdi: 0,53 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 474, 476 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 9:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1 -[(isopropylamino)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
smeltepunkt: 236°C
Massespektrum (ESI ): m/z = 486, 488 [M-H]-
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(fenylamino)karbonyl]-piperidin-4- yloksy}-7-metoksy-kinazolin Rf verdi: 0,70 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:0,1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 522, 524 [M+H]<+ >(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(etylamino)karbonyl]-N-metylamino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,38 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 502, 504 [M+H]<+>
Eksempel 10
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(dimetylamino)karbonylmetyl]-piperidin-4-yloksyj-kinazolin
Fremstilt ved omsetning av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-kinazolin med 2-klor-N,N-dimetylacetamid i nærvær av kaliumkarbonat i N,N-dimetylformamid ved omgivelsestemperatur.
Rf verdi: 0,24 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 458, 460 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 10:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-yl)karbonylmetyl]-piperidin-4-yloksy}-kinazolin
Rf verdi: 0,42 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 500, 502 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-aminokarbonylmetyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
smeltepunkt: 251 °C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 460, 462 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(dimetylamino)karbonylmetyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
smeltepunkt: 233°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 488, 490 [M+H]<+>
(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)karbonylmetyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
smeltepunkt: 245°C
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 530, 532 [M+H]<+>
Eksempel 11
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(tetrahydropyran-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
90 mg 1-hydroksy-1H-benzotriazol og 250 mg 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat blir satt til en blanding av 300 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin-dihydroklorid, 82 mg tetrahydropyran-4-karboksylsyre og 0,54 ml Hunig base i 5 ml N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir den blandet med 25 ml etylacetat og vasket med vann, 10% kaliumkarbonat-løsning og mettet natriumklorid-løsning. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet blir omrørt med litt etylacetat, sugefiltrert og tørket.
Utbytte: 250 mg (77 % av teoretisk)
Rf verdi: 0,43 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 515, 517 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 11:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[(tetrahydropyran-4- yl)karbonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin Rf verdi: 0,44 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 529, 531 [M+H]<+ >(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)karbonyl]-N-metyl-amino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,31 (silikagel, etylacetat/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 543, 545 [M+H]<+>
Eksempel 12
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[([1,4]oksazepan-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin-dihydroklorid og 1,05 ml trietylamin blir satt til 900 mg 1-metyl-3-[([1,4]oksazepan-4-yl)karbonyl]-3H-imidazol-1-ium-jodid i 10 ml metylenklorid. Den gulaktige suspensjonen blir omrørt i ca. 24 timer ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen blandet med 50 ml metylenklorid og ekstrahert med vann så vel som 10% sitronsyre. Den organiske fasen blir vasket med mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet blir kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med metylenklorid/metanol/kons. ammoniakk som
elueringsmiddel. Det ønskede produkt blir omrørt med dietyleter, sugefiltrert og tørket.
Utbytte: 800 mg (80 % av teoretisk)
Rf verdi: 0,30 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 530, 532 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 12:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)karbonyl]- piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin Rf verdi: 0,41 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 544, 546 [M+H]<+ >(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(2-metyl-morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,50 (silikagel, etylacetat/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1) Massespektrum (ESI<+>): m/z = 530, 532 [M+H]<+>
Eksempel 13
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metyl-piperidin-4-yloksy)-7-etoksy-kinazolin 35 ul 37 % vandig formalin-løsning og 110 mg natrium triacetoksyborhydrid blir satt til 175 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-7-etoksy-kinazolin i 1 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blir omrørt i omtrent fire timer ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir 5 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning tilsatt og blandingen blir omrørt grundig. Deretter blir 20 ml etylacetat tilsatt og den vandige fasen blir separert fra. Den organiske fasen blir vasket med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet blir omrørt med diisopropyleter, sugefiltrert og tørket.
Utbytte: 144 mg (80 % av teoretisk)
Rf verdi: 0,80 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 60:10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 431, 433 [M+H]<+>
De følgende forbindelser blir oppnådd analogt med Eksempel 13:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1 -metyl-piperidin-4-yloksy)-7(2-metoksy-etoksy)-kinazolin
Rf verdi: 0,85 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 60:10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 461, 463 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-(1-metyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin-hydroklorid
Rf verdi: 0,26 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 389 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-dimetylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin
Rf verdi: 0,80 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 9:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 445, 447 [M+H]<+>
(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-S-(1-etyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolinhydroklorid
Utført med acetaldehyd
Rf verdi: 0.44 (Omvendt fase ferdiglaget TLC plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 431, 433 [M+H]<+>
Eksempel 14
4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloksykarbonyl)-piperidin-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin
En blanding av 3,00 g 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-hydroksy-7-metoksy-kinazolin, 4,50 g 1-(tert.-butyloksykarbonyl)-4-(p-toluolsulfonyloksy)-piperidin og 2,90 g kaliumkarbonat i 30 ml N,N-dimetylformamid blir omrørt i to dager ved 60°C. For opparbeiding blir blandingen blandet med 200 ml etylacetat og ekstrahert med vann. Den organiske fasen blir vasket med mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet blir renset over en silikagel-kolonne med metylenklorid/metanol/kons. ammoniakk som elueringsmiddel.
Utbytte: 3,25 g (67 % av teoretisk)
Rf verdi: 0,25 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 95:5:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 475 [M+H]<+>
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel 14:
(1) 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin Rf verdi: 0,40 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandig ammoniakk = 90:10:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 376 [M+H]<+>
Eksempel 15
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[2-(tert.-butyloksykarbonylamino)-etyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin
En blanding av 410 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin-dihydroklorid, 240 mg N-(tert.-butyloksykarbonyl)-2-brom-etylamin og 360 mg kaliumkarbonat i 5 ml N,N-dimetylformamid blir omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Deretter blir ytterligere 80 mg N-(tert-butyloksykarbonyl)-2-brom-etylamin tilsatt og reaksjonsblandingen blir omrørt i ytterligere fire timer ved omgivelsestemperatur. For opparbeiding blir den fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser blir vasket med mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet blir kromatografert gjennom en silikagel-kolonne med etylacetat/metanol (95:5 til 90:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 370 mg (79 % av teoretisk)
Rf verdi: 0,33 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI ): m/z = 544, 546 [M-H]"
Den følgende forbindelse blir oppnådd analogt med Eksempel 15:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[2-(tert.-butyloksykarbonylamino)-etyl]-piperidin-4-yloksy}-kinazolin
Rf verdi: 0,38 (Revers fase bruksklar TLC-plate (E. Merck), acetonitril/vann/ trifluoreddiksyre = 50:50:1)
Massespektrum (ESI<+>): m/z = 516, 518 [M+H]<+>
De følgende forbindelser kan også fremstilles analogt med foregående Eksempler og andre metoder kjent fra litteraturen:
Eksempel 16
Belagte tabletter inneholdende 75 mg aktiv substans
Fremstilling:
Den aktive substans blir blandet med kalsiumfosfat, maisstivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose og halve den spesifiserte mengde av magnesiumstearat. Pressede former 13 mm i diameter blir produsert i en tablett-fremstillingsmaskin og disse blir deretter gnidd gjennom en sikt med en mesh-størrelse på 1,5 mm ved anvendelse av en egnet maskin og blandet med resten av magnesiumstearatet. Dette granulatet blir sammenpresset i en tablett-fremstillingsmaskin for å danne tabletter med den ønskede form.
Vekt av kjerne: 230 mg
stempel: 9 mm, konveks
Tablettkjerner således produsert blir belagt med en film bestående i det vesentlige av hydroksypropylmetylcellulose. De ferdige film-belagte tabletter blir polert med bivoks.
Vekt av belagt tablett: 245 mg.
Eksempel 17
Tabletter inneholdende 100 mg aktiv substans
Sammensetning:
Fremstillingsmetode:
Den aktive substans, laktose og stivelse blir blandet sammen og jevnt fuktet med en vandig løsning av polyvinylpyrrolidon. Etter at det fuktige preparatet er siktet (2,0 mm mesh størrelse) og tørket i en stativtype tørker ved 50°C blir det siktet igjen (1,5 mm mesh størrelse) og smøremidlet blir tilsatt. Den ferdige blanding blir sammenpresset for å danne tabletter.
Vekt av tablett: 220 mg
Diameter: 10 mm, biplanare, fasettslipt på begge sider og gitt hakk på én side.
Eksempel 18
Tabletter inneholdende 150 mg aktiv substans
Sammensetning:
Fremstilling:
Den aktive substans blandet med laktose, maisstivelse og silika blir fuktet med en 20% vandig polyvinylpyrrolidonløsning og ført gjennom en sikt med en mesh-størrelse på 1,5 mm. Granulene, tørket ved 45°C, blir ført gjennom samme sikt igjen og blandet med den spesifiserte mengde av magnesiumstearat. Tabletter blir presset fra blandingen.
Eksempel 19
Harde gelatinkapsler inneholdende 150 mg aktiv substans Sammensetning:
1 kapsel inneholder:
Fremstilling:
Den aktive substans blir blandet med tilsetningsmidlene, ført gjennom en sikt med en mesh-størrelse på 0,75 mm og homogent blandet ved anvendelse av et egnet apparat. Den ferdige blanding blir pakket i størrelse 1 harde gelatinkapsler.
Kapsel fylling: ca. 320 mg
Kapselskall: størrelse 1 hard gelatinkapsel.
Eksempel 20
Suppositorier inneholdende 150 mg aktiv substans
Sammensetning:
Fremstilling:
Etter at suppositorium-massen er smeltet blir den aktive substans homogent fordelt deri og smeiten blir hellet i avkjølte former.
Eksempel 21
Suspensjon inneholdende 50 mg aktiv substans
Sammensetning:
100 ml suspensjon inneholder:
Fremstilling:
Det destillerte vannet blir oppvarmet til 70°C. Metyl- og propyl-p-hydroksybenzoater sammen med glycerol og natriumsalt av karboksymetylcellulose oppløses deri med omrøring. Løsningen blir avkjølt til omgivelsestemperatur og den aktive substans blir tilsatt og homogent dispergert deri med omrøring. Etter at sukkeret, sorbitolløsningen og smaksmidlene er tilsatt og oppløst, blir suspensjonen evakuert med omrøring for å fjerne luft.
5 ml suspensjon inneholder 50 mg aktiv substans.
Eksempel 22
Ampuller inneholdende 10 mg aktiv substans
Sammensetning:
Fremstilling:
Den aktive substans blir oppløst i den nødvendige mengden av 0,01 N HCI, gjort isotonisk med vanlig salt, sterilfiltrert og overført til 2 ml ampuller.
Eksempel 23
Ampuller inneholdende 50 mg aktiv substans
Sammensetning:
Fremstilling:
Den aktive substans blir oppløst i den nødvendige mengden av 0,01 N HCI, gjort isotonisk med vanlig salt, sterilfiltrert og overført til 10 ml ampuller.
Eksempel 24
Kapsler for pulver- inhalering inneholdende 5 mg aktiv substans
1 kapsel inneholder:
Fremstilling:
Den aktive substans blir blandet med laktose for inhalering. Blandingen blir pakket i kapsler i en kapsel-fremstillingsmaskin (vekt av tom kapsel ca. 50 mg).
størrelse av kapsel = 3
Eksempel 25
Inhalerbar løsning for håndholdte forstøvere inneholdende 2, 5 mg aktiv substans
1 spray inneholder:
Fremstilling:
Den aktive substans og benzalkoniumklorid oppløses i etanol/vann (50/50). pH i løsningen blir regulert med 1N saltsyre. Den resulterende løsning blir filtrert og overført til egnede beholdere for anvendelse i håndholdte forstøvere (patroner). Innhold av beholderen: 4,5 g

Claims (14)

1. Bicyklisk, heterocyklisk forbindelse med den generelle formel 1, hvor Ra betyr et hydrogenatom, R<b> betyr en 3-etynylfenyl-, 3-bromfenyl-, 3,4-difluorfenyl- eller 3-klor-4-fluor-fenylgruppe, en 3-klor-4-benzyloksy-fenyl-, 3-klor-4-[(3-fluor-benzyl)oksy]-fenyl-, 4-(pyridin-3-yloksy)-fenyl-, 4-[(6-metyl-pyridin-3-yl)oksy]-fenyl-, 3-metyl-4-(pyridin-3-yloksy)-fenyl-, 3-metyl-4-[(6-metyl-pyridin-3-yl)oksy]-fenyl-, 3-klor-4-(pyridin-3-yloksy)-fenyl- eller 3-klor-4-[(6-metyl-pyridin-3-yl)oksy]-fenylgruppe, R<c> betyr en cykloheksylgruppe som er substituert i 3-stillingen eller i 4-stillingen med en gruppe R<4->N-R<5>, hvor R<4> betyr et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe og R<5> betyr et hydrogenatom, en metyl-, aminokarbonylmetyl-, metylamino-karbonylmetyl-, dimetylaminokarbonylmetyl-, pyrrolidin-1-ylkarbonylmetyl-, piperidin-1 -ylkarbonylmetyl-, piperazin-1-ylkarbonylmetyl-, 4-metylpiperazin-1 -ylkarbonylmetyl-, morfolin-4-ylkarbonylmetyl-, 2-(morfolin-4-yl-karbonyl)etyl- eller 3-(morfolin-4-ylkarbonyl)propylgruppe, en etyl-, propyl-, 2-hydroksyetyl-, 3-hydroksypropyl-, 2-metoksyetyl-, 3-metoksypropyl-, 2-(butyloksykarbonylamino)-etyl-, 2-aminoetyl-, 3-aminopropyl-, 2-(acetylamino)etyl-, 3-(acetylamino)propyl-, 2-(etylkarbonylamino)etyl-, 3-(etylkarbonylamino)propyl-, 2-(propylkarbonylamino)etyl-, 3-(propylkarbonylamino)propyl-, 2-(etylaminokarbonylamino)etyl-, 3-(etylaminokarbonylamino)propyl-, 2-(dimetylaminokarbonylamino)etyl-, 3-(dimetylaminokarbonylamino)propyl-, 2-(morfolin-4-ylkarbonylamino)etyl-, 3-(morfolin-4-ylkarbonylamino)propyl-, 2-(metylsulfonyl)etyl-, 3-(metylsulfonyl)propyl-, 2-(metylsulfonylamino)etyl- eller en 3-(metylsulfonylamino)propylgruppe, en 2-(2-okso-pyrrolidin-1-yl)etyl-, 2-(2-oksopiperidin-1-yl)etyl-, 2-(3-okso-morfolin-4-yl)etyl-, 2-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)etyl-, 2-(2-okso-3-metyl-imidazolidin-1-yl)etyl-, 2-(2-okso-heksahydropyrimidin-1-yl)etyl- eller en 2- (2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-yl)etylgruppe, en 3-(2-okso-pyrrolidin-1-yl)propyl-, 3-(2-oksopiperidin-1-yl)propyl-, 3-(3-okso-morfolin-4-yl)propyl-, 3-(2-okso-imidazolidin-1-yl)propyl-, 3-(2-okso-3- metyl-imidazolidin-1 -yl)propyl-, 3-(2-okso-heksahydropyrimidin-1 - yl)propyl- eller en 3-(2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-yl)propylgruppe, en metylsulfonyl-, etylsulfonyl-, 3-klorpropylsulfonyl-, 2-(morfolin-4-yl)-etylsulfonyl- eller en 3-(morfolin-4-yl)-propylsulfonylgruppe, en propyloksykarbonyl- eller butyloksykarbonylgruppe, en formyl-, acetyl-, etylkarbonyl-, propylkarbonyl-, metoksyacetyl-, (2-metoksyetyl)karbonyl-, (3-metoksypropyl)karbonyl-, tetrahydrofuran-2-ylkarbonyl-, tetrahydropyran-4-ylkarbonyl-, aminoacetyl-, metylaminoacetyl-, dimetylaminoacetyl-, morfolin-4-ylacetyl, [2-(morfolin-4- yl)etyl]karbonyl-, [3-(morfolin-4-yl)propyl]karbonyl- eller en metylsulfonylacetylgruppe, en cyano-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, etylaminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, propylaminokarbonyl-, (2-metoksyetyl)aminokarbonyl-, N-metyl-N-(2-metoksyetyl)-aminokarbonyl-, (3-metoksypropyl)aminokarbonyl-, N-metyl-N-(3-metoksypropyl)-aminokarbonyl-, fenylaminokarbonyl-, pyrrolidin-1-ylkarbonyl-, piperidin-1-ylkarbonyl-, morfolin-4-ylkarbonyl-, 2-metylmorfolin-4-ylkarbonyl-, 2,6-dimetylmorfolin-4-ylkarbonyl-, homomorfolin-4-ylkarbonyl-, 2-oksa-5-aza-bicyklo[2.2.1]hept-5-ylkarbonyl-, 3-oksa-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylkarbonyl-, 8-oksa-3-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-ylkarbonyl-, 4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyl-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl- eller en morfolin-4-ylsulfonylgruppe, en cykloheksylgruppe som er substituert i 3-stillingen eller i 4-stillingen med en gruppe R<6>, hvor R<6> betyr en 2-okso-pyrrolidin-1-yl-, 2-oksopiperidin-1-yl-, 3-okso-morfolin-4-yl-, 2-okso-imidazolidin-1-yl-, 2-okso-3-metyl-imidazolidin-1-yl-, 2-okso-heksahydropyrimidin-1-yl eller en 2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-ylgruppe, en pyrrolidin-3-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med gruppen R5, hvor R<5> er som ovenfor definert, en piperidin-3-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med gruppen R<5>, hvor R<5 >er som ovenfor definert, en piperidin-4-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med gruppen R<5>, hvor R<5 >er som ovenfor definert, en tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl- eller tetrahydropyran-4-ylgruppe, Rd betyr et hydrogenatom, en metoksy-, difluormetoksy- eller etyloksygruppe, en etyloksygruppe som er substituert i 2-stillingen med en gruppe R<6> eller R<7>, hvor R<6> er som ovenfor definert og R<7> betyr en hydroksy-, metoksy-, etoksy-, amino-, dimetylamino-, dietylamino-, bis-(2-metoksyetyl)-amino-, pyrrolidin-1-yl-, piperidin-1-yl-, morfolin-4-yl-, homomorfolin-4-yl-, 2-oksa-5-aza-bicyklo[2.2.1]hept-5-yl-, 3-oksa-8-aza-bicyklo[3.2.1 ]okt-8-yl-, 8-oksa-3-aza-bicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl-, piperazin-1-yl-, 4-metylpiperazin-1-yl- eller 4-etylpiperazin-1-ylgruppe, eller en acetylamino-, etylkarbonylamino-, propylkarbonylamino-, butylkarbonylamino-, metoksyacetylamino-, butyloksykarbonylamino-, etylaminokarbonylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, pyrrolidin-1 - ylkarbonylamino-, piperidin-1 -ylkarbonylamino-, morfolin-4-ylkarbonylamino-, metylsulfonylamino-, etylsulfonylamino- eller butylsulfonylaminogruppe, en propyloksygruppe som er substituert i 3-stillingen med en gruppe R<6> eller R<7>, hvor R6 og R<7> er som ovenfor definert eller en butyloksygruppe som er substituert i 4-stillingen med en gruppe R<6> eller R<7>, hvor R6 og R<7> er som ovenfor definert og X betyr et nitrogenatom, hvor, hvis ikke angitt på annen måte, de ovennevnte alkylgrupper kan være lineære eller forgrenede, tautomerer, stereoisomerer og salter derav.
2. Bicyklisk, heterocyklisk forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor Ra betyr et hydrogenatom, R<b> betyr en 3-bromfenyl-, 3,4-difluorfenyl-, 3-klor-4-fluor-fenyl- eller en 3-etynylfenylgruppe, eller en 3-klor-4-benzyloksy-fenyl-, 3-klor-4-[(3-fluorbenzyl)oksy]-fenyl-, 4-(pyridin-3-yloksy)-fenyl-, 4-[(6-metyl-pyridin-3-yl)oksy]-fenyl-, 3-metyl-4-(pyridin-3-yloksy)-fenyl-, 3-metyl-4-[(6-metyl-pyridin-3-yl)oksy]-fenyl-, 3-klor-4-(pyridin-3-yloksy)-fenyl- eller 3-klor-4-[(6-metyl-pyridin-3-yl)oksy]-fenylgruppe, R<c> betyr en cykloheksylgruppe som er substituert i 3-stillingen med en amino-, acetylamino-, tert.-butyloksykarbonylamino- eller metylsulfonylaminogruppe, en cykloheksylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en amino-, metylamino-, etylamino-, dimetylamino-, aminokarbonylmetylamino-, metylaminokarbonylmetylamino-, dimetylaminokarbonylmetylamino-, morfolin-4-ylkarbonylmetylamino-, [3-(morfolin-4-ylkarbonyl)propyl]amino-, [2-(metylsulfonyl)etyl]amino-, [3-(metylsulfonyl)propyl]amino- eller [2-(metylsulfonylamino)etyl]aminogruppe, en cykloheksylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en [2-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)etyl]amino-, [2-(2-oksopiperidin-1 -yl)etyl]amino-, [2-(2-okso-imidazolidin-1-yl)etyl]amino-, [2-(2-okso-3-metyl-imidazolidin-1-yl)etyl]amino-, [2-(2-okso-heksahydropyrimidin-1 -yl)etyl]amino- eller [2-(2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-yl)etyl]aminogruppe, en cykloheksylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en [3-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)propyl]amino-, [3-(2-oksopiperidin-1 -yl)propyl]amino-, [3-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)propyl]amino-, [3-(2-okso-3-metyl-imidazolidin-1 - yl)propyl]amino-, [3-(2-okso-heksahydropyrimidin-1-yl)propyl]amino- eller [3-(2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-yl)propyl]aminogruppe, en cykloheksylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en acetylamino-, N-(acetyl)-metylamino-, aminometylkarbonylamino-, metylaminometylkarbonylamino-, dimetylaminometylkarbonylamino-, morfolin-4-ylmetylkarbonylamino-, metoksyacetylamino-, N-(metoksyacetyl)-metylamino-, tetrahydropyran-4-ylkarbonylamino-, N-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)-metylamino-, tert.-butyloksykarbonylamino-, N-(tert.-butyloksykarbonyl)-metylamino-, aminokarbonylamino-, metylaminokarbonylamino-, N-(etylaminokarbonyl)-metylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, N-(dimetylaminokarbonyl)-metylamino-, N-(piperidin-1-ylkarbonyl)-metylamino-, morfolin-4-ylkarbonylamino-, N-(morfolin-4-ylkarbonyl)-metylamino- eller N-(4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl)-metylaminogruppe, en cykloheksylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en 2-okso-pyrrolidin-1 -yl-, 2-oksopiperidin-1-yl-, 3-okso-morfolin-4-yl-, 2-okso-imidazolidin-1-yl-, 2-okso-3-metyl-imidazolidin-1-yl-, 2-okso-heksahydropyrimidin-1-yl- eller en 2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-ylgruppe, en cykloheksylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en metylsulfonylamino-, N-(metylsulfonyl)-metylamino-, etylsulfonylamino-, N-(etylsulfonyl)-metylamino-, dimetylaminosulfonylamino-, N-(dimetylaminosulfonyl)-metylamino-, morfolin-4-ylsulfonylamino-, N-(morfolin-4-ylsulfonyl)-metylamino-3-klorpropylsulfonylamino-, [2-(morfolin-4-yl)-etyl]sulfonylamino- eller [3-(morfolin-4-yl)-propyl]sulfonylamino-gruppe, en pyrrolidin-3-ylgruppe, en pyrrolidin-3-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en metyl-, acetyl-, metoksyacetyl-, tert.-butyloksykarbonyl-, morfolin-4-ylkarbonyl- eller metylsulfonylgruppe, en piperidin-3-ylgruppe, en piperidin-3-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en metyl-, acetyl-, metoksyacetyl-, tert.-butyloksykarbonyl-, morfolin-4-ylkarbonyl- eller metylsulfonylgruppe, en piperidin-4-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, 2-hydroksyetyl-, 2-metoksyetyl-, 3-metoksypropyl-, 2-(metylsulfonyl)-etyl-, 3-(metylsulfonyl)-propyl-, 2-(tert.-butyloksykarbonylamino)-etyl-, 2-aminoetyl-, 2-(acetylamino)-etyl-, 2-(etylkarbonylamino)-etyl-, 2-(propylkarbonylamino)-etyl-, 2-(etylaminokarbonylamino)-etyl-, 2-(dimetylaminokarbonylamino)-etyl-, 2-(morfolin-4-ylkarbonylamino)-etyl-, 3-(acetylamino)-propyl-, 3-(etylkarbonylamino)-propyl-, 3-(propylkarbonylamino)-propyl-, 3-(etylaminokarbonylamino)-propyl-, 3-(dimetylaminokarbonylamino)-propyl-, 3-(morfolin-4-ylkarbonylamino)-propyl-, 2-(metylsulfonylamino)-etyl-, 3-(metylsulfonylamino)-propyl-, (aminokarbonyl)metyl-, (metylaminokarbonyl)metyl-, (dimetylaminokarbonyl)metyl-, (pyrrolidin-1 - ylkarbonylmetyl-, (morfolin-4-ylkarbonyl)metyl-, 2-(morfolin-4-ylkarbonyl)-etyl-eller 3-(morfolin-4-ylkarbonyl)-propylgruppe, en piperidin-4-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en 2-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-etyl-, 2-(2-oksopiperidin-1 -yl)-etyl-, 2-(3-oksomorfolin-4-yl)-etyl-, 2-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)-etyl-, 2-(2-okso-3-metyl-imidazolidin-1 -yl)-etyl-, 2-(2-okso-heksahydropyrimidin-1-yl)-etyl- eller 2-(2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-yl)-etylgruppe, en piperidin-4-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en 3-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-propyl-, 3-(2-oksopiperidin-1 -yl)-propyl-, 3-(3-oksomorfolin-4-yl)-propyl-, 3-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)-propyl-, 3-(2-okso-3-metyl-imidazolidin-1 - yl)-propyl-, 3-(2-okso-heksahydropyrimidin-1-yl)-propyl- eller 3-(2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-yl)-propylgruppe, en piperidin-4-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en formyl-, acetyl-, metoksyacetyl-, (2-metoksyetyl)karbonyl-, (3-metoksypropyl)karbonyl-, metylsulfonylacetyl-, aminoacetyl-, metylaminoacetyl-, (dimetylamino)acetyl-, (morfolin-4-yl)acetyl-, [2-(morfolin-4-yl)-etyl]karbonyl-, [3-(morfolin-4-yl)-propyl]karbonyl-, tetrahydrofuran-2-ylkarbonyl- eller tetrahydropyran-4-ylkarbonylgruppe, en piperidin-4-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en cyano-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, etylaminokarbonyl-, (2-metoksyetyl)aminokarbonyl-, N-metyl-N-(2-metoksyetyl)-aminokarbonyl-, (3-metoksypropyl)aminokarbonyl-, N-metyl-N-(3-metoksypropyl)-aminokarbonyl-, isopropylaminokarbonyl-, fenylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, pyrrolidin-1-ylkarbonyl-, piperidin-1-ylkarbonyl-, morfolin-4-ylkarbonyl-, 2-metylmorfolin-4-ylkarbonyl-, 2,6-dimetylmorfolin-4-ylkarbonyl-, homomorfolin-4-ylkarbonyl, 2-oksa-5-aza-bicyklo[2.2.1]hept-5-ylkarbonyl-, 3-oksa-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylkarbonyl-, 8-oksa-3-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-ylkarbonyl-, 4-metylpiperazin-1 -ylkarbonyl-, isopropyloksykarbonyl eller tert.-butyloksykarbonylgruppe, en piperidin-4-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en metylsulfonyl-, etylsulfonyl-, [2-(morfolin-4-yl)-etyl]sulfonyl-, [3-(morfolin-4-yl)-propyl]sulfonyl-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl- eller morfolin-4-ylsulfonylgruppe, eller en tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl- eller tetrahydropyran-4-ylgruppe, Rd betyr et hydrogenatom, en metoksy-, difluormetoksy- eller etyloksygruppe, en 2-(morfolin-4-yl)etyloksy-, 3-(morfolin-4-yl)propyloksy- eller 4-(morfolin-4-yl)butyloksygruppe, en 3-(dimetylamino)propyloksy-, 3-(dietylamino)propyloksy-, 3-[bis-(2-metoksyetyl)-amino]propyloksy-, 3-(piperazin-1 -yl)propyloksy-, 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propyloksy- eller 3-(4-etylpiperazin-1 -yl)propyloksygruppe, en 3-(homomorfolin-4-yl)-propyloksy-, 3-(2-oksa-5-aza-bicyklo[2.2.1]hept-5-yl)-propyloksy-, 3-(3-oksa-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-propyloksy- eller 3-(8-oksa-3-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-propyloksygruppe, en 2-(2-okso-pyrrolidin-1-yl)-etyloksy-, 2-(2-oksopiperidin-1-yl)-etyloksy-, 2-(3-oksomorfolin-4-yl)-etyloksy-, 2-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)-etyloksy-, 2-(2-okso-3-metyl-imidazolidin-1 -yl)-etyloksy-, 2-(2-okso-heksahydropyrimidin-1 -yl)-etyloksy-eller 2-(2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1-yl)-etyloksygruppe, en 3-(2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-propyloksy-, 3-(2-oksopiperidin-1-yl)-propyloksy-, 3-(3-oksomorfolin-4-yl)-propyloksy-, 3-(2-okso-imidazolidin-1 -yl)-propyloksy-, 3-(2-okso-3-metyl-imidazolidin-1-yl)-propyloksy-, 3-(2-okso-heksahydropyrimidin-1 -yl)-propyloksy- eller 3-(2-okso-3-metyl-heksahydropyrimidin-1 -yl)-propyloksygruppe, en 2-(metoksy)-etyloksy-, 2-(tert.-butyloksykarbonylamino)-etyloksy-, 2-(amino)-etyloksy-, 2-(acetylamino)-etyloksy-, 2-(etylkarbonylamino)-etyloksy-, 2-(propylkarbonylamino)-etyloksy-, 2-(isobutylkarbonylamino)-etyloksy-, 2-(metoksyacetylamino)-etyloksy-, 2-(etylaminokarbonylamino)-etyloksy-, 2-(dimetylaminokarbonylamino)-etyloksy-, 2-(pyrrolidin-1-ylkarbonylamino)-etyloksy-, 2-(piperidin-1 -ylkarbonylamino)-etyloksy-, 2-(morfolin-4-ylkarbonylamino)-etyloksy-, 2-(metylsulfonylamino)-etyloksygruppe, 2-(etylsulfonylamino)-etyloksy- eller 2-(butylsulfonylamino)-etyloksygruppe, eller en 3-(tert.-butyloksykarbonylamino)-propyloksy-, 3-(amino)-propyloksy-, 3-(acetylamino)-propyloksy- eller 3-(metylsulfonylamino)-propyloksygruppe, og X betyr et nitrogenatom, tautomerer, stereoisomerer og salter derav.
3. Bicyklisk, heterocyklisk forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor Ra betyr et hydrogenatom, Rb betyr en 3-klor-4-fluor-fenylgruppe eller en 3-etynylfenylgruppe, R<c> betyr en cykloheksylgruppe som er substituert i 3-stillingen med en amino-, acetylamino-, tert.-butyloksykarbonylamino- eller metylsulfonylaminogruppe, en cykloheksylgruppe som er substituert i 4-stillingen med en amino-, metylamino-, dimetylamino-, acetylamino-, N-(acetyl)-metylamino-, metoksyacetylamino-, N-(metoksyacetyl)-metylamino-, tetrahydropyran-4-ylkarbonylamino-, N-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)-metylamino-, tert.-butyloksykarbonylamino-, N-(tert.-butyloksykarbonyl)-metylamino-, N-(etylaminokarbonyl)-metylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, N-(dimetylaminokarbonyl)-metylamino-, N-(piperidin-1-ylkarbonyl)-metylamino-, morfolin-4-ylkarbonylamino-, N-(morfolin-4-ylkarbonyl)-metylamino-, N-(4-metylpiperazin-1-ylkarbonyl)-metylamino-, metylsulfonylamino-, N-(metylsulfonyl)-metylamino-, etylsulfonylamino-, N-(etylsulfonyl)-metylamino-, dimetylaminosulfonylamino-, N-(dimetylaminosulfonyl)-metylamino-, morfolin-4-ylsulfonylamino-, N-(morfolin-4-ylsulfonyl)-metylamino-, 3-klorpropylsulfonylamino- eller [3-(morfolin-4-yl)-propyl]sulfonylaminogruppe, en pyrrolidin-3-ylgruppe, en pyrrolidin-3-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en tert.-butyloksykarbonyl- eller metylsulfonylgruppe, en piperidin-3-ylgruppe, en piperidin-3-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en tert.-butyloksykarbonyl- eller metylsulfonylgruppe, en piperidin-4-ylgruppe, en piperidin-4-ylgruppe som er substituert i 1-stillingen med en metyl-, (aminokarbonyl)metyl-, (dimetylaminokarbonyl)metyl-, (morfolin-4-ylkarbonyl)metyl-, 2-(tert.-butyloksykarbonylamino)etyl-, 2-aminoetyl-, 2-(acetylamino)etyl-, 2-(metylsulfonylamino)etyl-, cyano-, acetyl-, metoksyacetyl-, (dimetylamino)acetyl-, (morfolin-4-yl)acetyl-, tetrahydropyran-4-ylkarbonyl-, etylaminokarbonyl-, isopropylaminokarbonyl-, fenylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, pyrrolidin-1-ylkarbonyl-, piperidin-1-ylkarbonyl-, morfolin-4-ylkarbonyl-, 2-metylmorfolin-4-ylkarbonyl-, 2,6-dimetylmorfolin-4-ylkarbonyl-, homomorfolin-4-ylkarbonyl-, 4-metylpiperazin-1 - ylkarbonyl-, isopropyloksykarbonyl-, tert.-butyloksykarbonyl-, metylsulfonyl-, dimetylaminosulfonyl- eller morfolin-4-ylsulfonylgruppe, eller en tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl- eller tetrahydropyran-4-ylgruppe, Rd betyr et hydrogenatom, en metoksy- eller etyloksygruppe, en 2-(morfolin-4-yl)etyloksy-, 3-(morfolin-4-yl)propyloksy- eller 4-(morfolin-4-yl)butyloksygruppe, en 2-(3-metyl-2-okso-heksahydropyrimidin-1 -yl)-etyloksygruppe, en 2-(metoksy)-etyloksy-, 2-(tert.-butyloksykarbonylamino)-etyloksy-, 2-amino-etyloksy-, 2-(acetylamino)-etyloksy- eller 2-(metylsulfonylamino)-etyloksygruppe eller en 3-(tert.-butyloksykarbonylamino)-propyloksy-, 3-amino-propyloksy-, 3-(acetylamino)-propyloksy- eller 3-(metylsulfonylamino)-propyloksygruppe, og X betyr et nitrogenatom, tautomerer, stereoisomerer og salter derav.
4. Følgende forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1: (a) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (b) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (c) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((f?)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (d) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (e) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-metansulfonylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (f) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (g) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (h) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{[3-(morfolin-4-yl)-propyl]sulfonyl-amino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (i) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (k) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-{[3-(morfolin-4-yl)-propyl]sulfonylamino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (I) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (m) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yl-oksy}-7-metoksy-kinazolin, (n) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(metoksymetyl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, (o) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (P) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)sulfonyl]-piperidin-4-yl-oksy}-7-metoksy-kinazolin, (q) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-etyl)-piperidin-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin, (r) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimetylamino)sulfonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, (s) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-yl)karbonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, (t) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-yl)sulfonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, (u) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(2-acetylamino-etoksy)-kinazolin, (v) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(2-metansulfonylamino-etoksy)-kinazolin, (w) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(2-metoksy-etoksy)-kinazolin, (x) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(mofrolin-4-yl)karbonyl]-N-metylamino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, (y) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(mofrolin-4-yl)sulfonyl]-N-metylamino}-cykloheksan-1 -yloksy)-7-metoksy-kinazolin og (z) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-metyl-amino)- cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin, og saltene derav.
5. Fysiologisk akseptabelt salt av forbindelsene ifølge minst ett av kravene 1 til 4 med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
6. Farmasøytisk preparat inneholdende en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 4 eller et fysiologisk akseptabelt salt ifølge krav 5 eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 5 for fremstilling av et farmasøytisk preparat som er egnet for behandling av godartede eller ondartede tumorer, for forhindring og behandling av sykdommer i luftveiene og lungene og for behandling av sykdommer i mave-tarm-kanalen, gallegang og galleblære.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 5 blir innført i én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler ved en ikke-kjemisk metode.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I ifølge kravene 1 til 4, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel hvor Ra, Rb, Rd og X er som definert i kravene 1 til 4, blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel hvor R<c> er som definert i kravene 1 til 4 og Z<1> betyr en utgående gruppe.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I ifølge kravene 1 til 4, karakterisert ved at for å fremstille forbindelser med den generelle formel I hvor Rd betyr én av de eventuelt substituerte alkyloksygrupper angitt i kravene 1 til 4, blir en forbindelse med den generelle formel hvor Ra, R<b>, R<c> og X er som definert i kravene 1 til 4, omsatt med en forbindelse med den generelle formel hvor Rd' betyr en Ci-4-alkylgruppe, en metylgruppe substituert med 1 til 3 fluoratomer, en etylgruppe substituert med 1 til 5 fluoratomer, en C2-4-alkylgruppe substituert med en gruppe R6 eller R<7>, hvor R6 og R<7> er som definert i kravene 1 til 4, en Ci^-alkylgruppe som er substituert med en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller homopiperidinylgruppe substituert i 1-stillingen med gruppen R<8> eller en Ci-4-alkylgruppe som er substituert med en morfolinylgruppe substituert i 4-stillingen med gruppen R<8>, hvor R<8> i hvert tilfelle er som definert i kravene 1 til 4 og Z<2> betyr en utgående gruppe.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I ifølge kravene 1 til 4, karakterisert ved at for å fremstille forbindelser med den generelle formel I hvor Rd betyr én av alkyloksygruppene nevnt i kravene 1 til 4, som er substituert med en eventuelt substituert amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe eller med en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe bundet via et iminonitrogenatom, blir en forbindelse med den generelle formel hvor Ra, R<b>, R<c> og X er som definert i kravene 1 til 4 og Z<3> betyr en utgående gruppe, omsatt med ammoniakk, en tilsvarende, eventuelt substituert alkylamin-, dialkylamin- eller en imino-forbindelse eller de passende salter eller derivater derav.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I ifølge kravene 1 til 4, karakterisert ved at for å fremstille forbindelser med den generelle formel I hvor Rd betyr en hydroksygruppe, blir en beskyttelsesgruppe spaltet fra en forbindelse med den generelle formel hvor Ra, R<b>, R<c> og X er som definert i kravene 1 til 4 og Rd betyr en gruppe som kan omdannes til en hydroksygruppe.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I ifølge kravene 1 til 4, karakterisert ved at for å fremstille forbindelser med den generelle formel I hvor R<c> inneholder en -NH- gruppe, blir en beskyttelsesgruppe spaltet fra en forbindelse med den generelle formel hvor Ra, R<b>, Rd og X er som definert i kravene 1 til 4 og Rc har betydningene gitt for R<c> i kravene 1 til 4, med det forbehold at R<c> inneholder et beskyttet nitrogenatom.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I ifølge kravene 1 til 4, karakterisert ved at for å fremstille forbindelser med den generelle formel I hvor R<c> inneholder en alkylgruppe substituert med en eventuelt substituert amino-, alkylamino- eller dialkyaminogruppe eller med en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe bundet via et nitrogenatom, blir en forbindelse med den generelle formel hvor Ra, R<b>, Rd og X er som definert i kravene 1 til 4, Z<3> betyr en utgående gruppe og R<c> har betydningene gitt for R<c> i kravene 1 til 4, med det forbehold at et hydrogenatom bundet til et alifatisk karbonatom er erstattet med gruppen Z<3>, omsatt med ammoniakk, en tilsvarende, eventuelt substituert alkylamin-, dialkylamin- eller en imino-forbindelse eller de passende salter eller derivater derav.
NO20043997A 2002-03-30 2004-09-23 4-(N-fenylamino)-kinazoliner/kinoliner, fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom NO329271B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10214412A DE10214412A1 (de) 2002-03-30 2002-03-30 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2002131711 DE10231711A1 (de) 2002-07-13 2002-07-13 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2003/003062 WO2003082290A1 (de) 2002-03-30 2003-03-25 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043997L NO20043997L (no) 2004-10-27
NO329271B1 true NO329271B1 (no) 2010-09-20

Family

ID=28676040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043997A NO329271B1 (no) 2002-03-30 2004-09-23 4-(N-fenylamino)-kinazoliner/kinoliner, fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1492536B1 (no)
JP (1) JP4776882B2 (no)
KR (1) KR101064530B1 (no)
CN (1) CN1642552B (no)
AR (1) AR039187A1 (no)
AT (1) ATE557008T1 (no)
AU (1) AU2003226705B2 (no)
BR (1) BR0308902A (no)
CA (1) CA2476008C (no)
EA (2) EA009300B1 (no)
HK (1) HK1079095A1 (no)
HR (1) HRP20040898A2 (no)
IL (1) IL164167A0 (no)
ME (1) MEP47208A (no)
MX (1) MXPA04009536A (no)
MY (1) MY127771A (no)
NO (1) NO329271B1 (no)
NZ (1) NZ536114A (no)
PE (1) PE20040169A1 (no)
PL (1) PL371188A1 (no)
RS (1) RS85404A (no)
TW (2) TW201024269A (no)
UY (1) UY27737A1 (no)
WO (1) WO2003082290A1 (no)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ516633A (en) 1999-06-21 2004-09-24 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP2280003B1 (en) * 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
EP1636195A1 (en) * 2003-05-27 2006-03-22 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido[3,4-d]pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
DE10334226A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
BRPI0413066A (pt) * 2003-07-29 2006-10-17 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, da fórmula i, uso e processo para a preparação do mesmo, composto, composição farmacêutica, e, métodos para a produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, para a prevenção ou tratamento de um tumor, para prover um efeito inibitório de tirosina quinase de egfr seletivo, e para tratar um cáncer em um animal de sangue quente
CA2538884C (en) * 2003-09-16 2010-09-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2005026151A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP1670782B1 (en) * 2003-09-19 2007-02-14 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
WO2005028469A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10350717A1 (de) * 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7799772B2 (en) 2003-12-18 2010-09-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido-and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-profilerative agents
EP1696914B1 (en) 2003-12-18 2009-10-28 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-cyano-quinoline derivatives with antiproliferative activity
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
CN101124228B (zh) 2004-12-14 2011-06-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
AU2006210175A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of chronic rhinosinusitis
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
TW200640904A (en) * 2005-02-26 2006-12-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2619037A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles medicaments comprising said compounds use and method for production thereof
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA2629244C (en) 2005-11-11 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
JP2009518450A (ja) * 2005-12-12 2009-05-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式複素環化合物、その化合物を含む薬剤、その使用及び製造方法
EP1996561A1 (de) * 2006-03-09 2008-12-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP2009542778A (ja) 2006-07-13 2009-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｍｔｋｉキナゾリン誘導体
BRPI0715016A2 (pt) * 2006-09-11 2013-05-28 Curis Inc composiÇço, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar uma doenÇa ou distérbio relacionada com tirosina quinase de egfr em um individuo necessitando o mesmo, mÉtodo para tratar uma doenÇa mediada por hdac e mÉtodo para tratar doenÇas medidas tanto por tirosina quinase de egfr quanto hdac
KR20090077914A (ko) * 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
ES2385613T3 (es) 2006-09-18 2012-07-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Método para tratar cánceres que portan mutaciones de EGFR
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP1956010A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
MX2009007610A (es) * 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
TWI377944B (en) * 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
JP5536647B2 (ja) 2007-07-27 2014-07-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロロピリミジン
EP2245026B1 (de) * 2008-02-07 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
MX2010012442A (es) * 2008-05-13 2011-10-11 Astrazeneca Ab Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.
JP5539351B2 (ja) * 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
JP5611207B2 (ja) * 2008-08-08 2014-10-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式複素環の立体選択的調製方法
WO2010015523A1 (de) * 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN101659657B (zh) * 2008-08-29 2014-05-14 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN101659658B (zh) * 2008-08-29 2014-04-02 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物
JP2012501991A (ja) * 2008-09-03 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルス性疾患の治療のためのキナゾリン誘導体の使用
WO2011003853A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
US8916574B2 (en) 2009-09-28 2014-12-23 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
TW201139426A (en) 2010-02-15 2011-11-16 Boehringer Ingelheim Int Salts and hydrates of 4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{n-[(morph-1-olin-4-yl)carbonyl]-n-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, their use as a medicament and the preparation thereof
CN102452988B (zh) * 2010-10-27 2016-01-27 中国科学院化学研究所 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
EP2670736B1 (de) 2011-02-01 2017-03-15 Boehringer Ingelheim International GmbH 9-[4-(3-chlor-2-fluor-phenylamino)-7-methoxy-chinazolin-6- yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-on dimaleat, dessen verwendung als arzneimittel und dessen herstellung
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
AU2013218119A1 (en) 2012-02-09 2014-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for stereoselective synthesis of 1,4-protected 9-hydroxy-5-oxo-1,4-diaza-spiro [5.5] undecanes
EP2752413B1 (en) 2012-03-26 2016-03-23 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
EP2875020B1 (en) 2012-07-19 2017-09-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
PL2964638T3 (pl) * 2013-03-06 2018-01-31 Astrazeneca Ab Inhibitory chinazolinowe aktywujących zmutowanych postaci receptora epidermalnego czynnika wzrostu
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
TWI771327B (zh) * 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
CA3137901A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of tyrosine kinase
CN114867719A (zh) 2019-11-06 2022-08-05 柳韩洋行 吡咯烷和哌啶化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TWI331604B (en) 2010-10-11
UY27737A1 (es) 2003-10-31
KR20040094898A (ko) 2004-11-10
JP2005529090A (ja) 2005-09-29
EP1492536A1 (de) 2005-01-05
AU2003226705A1 (en) 2003-10-13
BR0308902A (pt) 2005-01-04
EA009300B1 (ru) 2007-12-28
MXPA04009536A (es) 2005-01-25
EA200401191A1 (ru) 2005-04-28
PE20040169A1 (es) 2004-05-24
HK1079095A1 (en) 2006-03-31
HRP20040898A2 (en) 2005-10-31
NZ536114A (en) 2007-11-30
EA200701302A1 (ru) 2007-12-28
CA2476008C (en) 2011-12-13
RS85404A (en) 2007-02-05
ATE557008T1 (de) 2012-05-15
PL371188A1 (en) 2005-06-13
MEP47208A (en) 2011-02-10
CN1642552A (zh) 2005-07-20
TW201024269A (en) 2010-07-01
TW200406211A (en) 2004-05-01
EP1492536B1 (de) 2012-05-09
CN1642552B (zh) 2010-05-12
AU2003226705B2 (en) 2008-11-06
IL164167A0 (en) 2005-12-18
NO20043997L (no) 2004-10-27
WO2003082290A1 (de) 2003-10-09
CA2476008A1 (en) 2003-10-09
KR101064530B1 (ko) 2011-09-14
MY127771A (en) 2006-12-29
JP4776882B2 (ja) 2011-09-21
AR039187A1 (es) 2005-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329271B1 (no) 4-(N-fenylamino)-kinazoliner/kinoliner, fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom
US7119084B2 (en) Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
JP3827641B2 (ja) キナゾリン誘導体、その医薬組成物、使用及び製法
JP4834282B2 (ja) 二環式複素環、それを含む医薬組成物、その使用及びその製造方法
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
NO322094B1 (no) Bicykliske heterocykler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmate for fremstilling av dem.
JP2006077010A (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
US20110136806A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof
JP4527406B2 (ja) 二環式ヘテロ環化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製造方法
JP4468305B2 (ja) 二環式複素環、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの製造方法
US7196091B2 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
CA2677336A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof
EP2298305A1 (de) 4-(N-phenylamino)-chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren
JP2007507445A6 (ja) キノリン及びキナゾリン誘導体、これを含む薬物、その使用及びその調製方法
JP2007507445A (ja) キノリン及びキナゾリン誘導体、これを含む薬物、その使用及びその調製方法
PL212659B1 (pl) Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki i ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees