RS85404A - 4-(n-fenilamino)-kvinazolini/kvinolini kao inhibitori tirozin kinaza - Google Patents

4-(n-fenilamino)-kvinazolini/kvinolini kao inhibitori tirozin kinaza

Info

Publication number
RS85404A
RS85404A YUP-854/04A YUP85404A RS85404A RS 85404 A RS85404 A RS 85404A YU P85404 A YUP85404 A YU P85404A RS 85404 A RS85404 A RS 85404A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
alkyl
amino
morpholin
ylcarbonyl
Prior art date
Application number
YUP-854/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Birgit Jung
Flavio Solca
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10214412A external-priority patent/DE10214412A1/de
Priority claimed from DE2002131711 external-priority patent/DE10231711A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Publication of RS85404A publication Critical patent/RS85404A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na biciklične heterociklične grupe opšte formule u kojoj su Ra, Rb, Rc, Rd i X definisani kao u zahtevu 1, njihovi tautomeri, stereoizomeri, smeše i soli, posebno njihovi fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama koje imaju dragocene farmakološke osobine, posebno inhibitorni efekat na prenos signala posredovan tirozin kinazama, za njihovu primenu u lečenju oboljenja, posebno tumora, kao i benigne hiperplazije prostate (BPH), oboljenja pluća i respiratornog trakta, i njihovi preparati.

Description

4-(N-fenilamino)-kvinazoloni/kvinolini kao inhibitori tirozin kinaza
Ovaj pronalazak se odnosi na biciklične heterocilične grupe opšte formule
njihove tautomere, stereoizomere, smeše i soli, posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama koje imaju dragocene farmakološke osobine, posebno inhibitorni efekat na prenos signala posredovan tirozin kinazama, njihovu primenu u lečenju oboljenja, pre svega bolesti izazvanih tumorima, kao što su benigna hiperplazija prostate (BPH), bolesti pluća i respiratornog trakta, i njihove preparate.
U gore prikazanoj opštoj formuli I
R<a>označava atom vodonika ili Ci.4-alkil grupu,
R<b>označava fenil ili 1 -feniletil grupu, gde je fenil jezgro supstituisano u svakom od slučajeva grupamaR<1>do R<3>, pri čemu
R<1>i R<2>, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda,
Ci-4-alkil, hidroksi, Ci-4-alkoksi, C2-3-alkenil ili C2-3-alkinil grupu,
aril, ariloksi, arilmetil ili arilmetoksi grupu,
heteroaril, heteroariloksi, heteroarilmetil ili heteroarilmetoksi grupu,
metil ili metoksi grupu supstituisanu jednim do 3 atoma fluora ili cijano, nitro ili amino grupom, i
R<3>označava atom vodonika, fluora, hlora ili broma ili
metil ili trifluorometil grupu,
R<c>označava ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil grupu koja je supstituisana u svakom od slučajeva grupomR<4>-N-R<5>, pri čemu
R<4>označava atom vodonika ili Ci.3-alkil grupu i
R<5>označava atom vodonika ili Ci.3-alkil grupu,
aminokarbonil-Ci-3-alkil, Ci-3-alkilaminokarbonil-Ci.3-alkil, di-(Ci-3-alkil)aminokarbonil-Ci-3-alkil, pirolidin-1-ilkarbonil-Ci.3-alkil, piperidin-1 -ilkarbonil-C^-alkil, homopiperidin-1 -ilkarbonil-d-3-alkil, morfolin-4-ilkarbonil-Ci.3-alkil, homomorfolin-4-ilkarbonil-Ci.3-alkil, piperazin-1-ilkarbonil-Ci_3-alkil, 4-Ci.3-alkil-piperazin-1-ilkarbonil-Ci.3-alkil, homopiperazin-l-ilkarbonil-d-3-alkil ili 4-Ci.3-alkil-homopiperazin-1-ilkarbonil-Ci-3-alkil grupu,
hidroksi-C2-4-alkil, Ci-3-alkiloksi-C2-4-alkil, Ci-4-alkiloksi-karbonilamino-C2.4-alkil, amino-C2.4-alkil, C^-alkilamino-C^-alkil, di-(Ci_3-alkil)amino-C2.4-alkil, Ci.s-alkilkarbonilamino-C^-alkil, aminokarbonilamino-C2^-alkil, Ci-3-alkilaminokarbonilamino-C2.4-alkil, di-(Ci.3-alkil)amino-karbonilamino-C2-4-alkil, pirolidin-1 -ilkarbonilamino-C2_4-alkil, piperidin-1 -ilkarbonilamino-C2-4-alkil, morfolin-4-ilkarbonilamino-C2.4-alkil, Ci-3-alkilsulfonil-C2.4-alkil ili C^-alkilsulfonilamino-C^-alkil grupu,
(2-okso-pirolidin-1-il)-C2-4-alkil, (2-oksopiperidin-1-il)-C2-4-alkil, (3-okso-morfolin-4-il)-C2Jt-alkil, (2-okso-imidazolidin-1 -il)-C2_4-alkil, (2-okso-3-Ci-3-alkil-imidazolidin-1-il)-C2-4-alkil, (2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-C2.4-alkil ili (2-okso-3-Ci.3-alkil-heksahidropirimidin-1-il)-C2.4-alkil grupu,
Ci-4-alkilsulfonil, hloro-Ci-4-alkilsulfonil, bromo-Ci-4-alkilsulfonil, amino-Ci_4-alkilsulfonil, Ci.3-alkilamino-Ci.4-alkilsulfonil, di-(Ci.3-alkil)amino-Ci-4-alkilsulfonil, (pirolidin-1 -il)-Ci_4-alkilsulfonil, (piperidin-1 -il)-d-4-alkil-sulfonil, (homopiperidin-1 -il)-Ci-4-alkilsulfonil, (morfolin-4-il)-d-4-alkil-sulfonil, (homomorfolin-4-il)-C1.4-alkilsulfonil, (piperazin-1 -il)-d-4-alkil-sulfonil, (4-Ci-3-alkil-piperazin-1 -il)-Ci-4-alkilsulfonil, (homopiperazin-1 -il)-Ci-4-alkilsulfonil ili (4-Ci.3-alkil-homopiperazin-1-il)-Ci.4-alkilsulfonil grupu,
d-4-alkiloksikarbonil grupu,
formil, d-4-alkil-karbonil, Ci-3-alkiloksi-C1.4-alkil-karbonil, tetrahidrofuranilkarbonil, tetrahidropiranvlkarbonil, amino-d-4-alkil-karbonil, d-3-alkilamino-d^t-alkil-karbonil, di-(d-3-alkil)amino-d-4-alkil-karbonil, pirolidin-1 -il-d-4-alkil-karbonil, piperidin-1 -il-d-4-alkil-karbonil, (homopiperidin-1-il)-Ci-4-alkil-karbonil, morfolin-4-il-d-4-alkil-karbonil, (homomorfolin^-iO-C^-alkil-karbonil, (piperazin-1-il)-d.4-alkil-karbonil, (4-C1.3-alkil-piperazin-1 -il)-d-4-alkil-karbonil, (homopiperazin-1 -il)-Ci-4-alkil-karbonil, (4-d-3-alkil-homopiperazin-1 -il)-d_4-alkil-karbonil ili Ci-3-alkilsulfonil-Ci-4-alkil-karbonil grupu,
cijano, aminokarbonil, d-3-alkil-aminokarbonil, di-(d-3-alkil)aminokarbonil, (d.3-alkiloksi-C2.4-alkil)aminokarbonil, N-(d-3-alkil)-N-(d-3-alkiloksi-C2.4-alkil)aminokarbonil, arilaminokarbonil, pirolidin-1 -
ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, homopiperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-ilkarbonil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-ilkarbonil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilkarbonil, piperazin-1-ilkarbonil, 4-Ci_3-alkil-piperazin-1 -ilkarbonil, homopiperazin-1 -ilkarbonil, 4-Ci.3-alkil-homopiperazin-1 -
ilkarbonil, aminosulfonil, Ci.3-alkil-aminosulfonil, di-(Ci.3-alkil)aminosulfonil, pirolidin-1-il-sulfonil, piperidin-1-ilsulfonil, homopiperidin-1-ilsulfonil, morfolin-4-ilsulfonil, homomorfolin-4-ilsulfonil, piperazin-1-ilsulfonil, 4-Ci_3-alkil-piperazin-1-ilsulfonil, homopiperazin-1-ilsulfonil ili 4-Ci_3-alkil-homopiperazin-1-ilsulfonil grupu,
ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil grupu koja je supstituisana u svakom od slučajeva grupom R<6>, pri čemu
R<6>označava 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3-okso-morfolin-4-il, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-okso-3-Ci_3-alkil-imidazolidin-1-il, 2-okso-heksahidropirimidin-1 -il ili 2-okso-3-Ci_3-alkil-heksahidropirimidin-1 -il grupu,
azetidin-3-il grupu koja je supstituisana u poziciji 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano,
pirolidin-3-il grupu koja je supstituisana u poziciji 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano,
piperidin-3-il grupu koja je supstituisana u poziciji 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano,
piperidin-4-il grupu koja je supstituisana u poziciji 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano,
ili tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetrahidropiran-4-il grupu,
R<d>označava atom vodonika ili atom fluora, hlora ili broma,
hidroksilnu grupu,
Ci-4-alkiloksi grupu,
metoksi grupo supstituisanu jednim do 3 atoma fluora,
etiloksi grupu supstituisanu jednim do 5 atoma fluora,
C2-4-alkiloksi grupu koja je supstituisana grupom R<6>ili R<7>, pri čemu je
R<6>kao što je ovde prethodno definisano i
R<7>označava hidroksi, Ci.3-alkiloksi, C3_6-cikloalkiloksi, amino, Ci-3-alkilamino, di-(Ci.3-alkil)amino, bis-(2-metoksietil)-amino, pirolidin-1 - il, piperidin-1 -il, homopiperidin-1-il, morfolin-4-il, homomorfolin-4-il, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il, piperazin-1-il, 4-Ci.3-alkil-piperazin-1-il, homopiperazin-1-il ili Ci.3-alkil-homopiperazin-1-il grupu, ili
formilamino, C1.4-alkilkarbonilamino, Ci.3-alkiloksi-Ci.3-alkil-karbonilamino, d-4-alkiloksikarbonilamino, aminokarbonilamino, d-3-alkilaminokarbonilamino, di-(Ci.3-alkil)aminokarbonilamino, pirolidin-1-ilkarbonilamino, piperidin-1-ilkarbonilamino, piperazin-1-ilkarbonilamino, 4-Ci-3-alkil-piperazin-1-ilkarbonilarnino, morfolin-4-ilkarbonilamino ili d-4-alkilsulfonilamino grupu,
C3.7-cikloalkiloksi ili C3.7-cikloalkil-Ci-4-alkiloksi grupu,
tetrahidrofuran-3-iloksi, tetrahidropiran-3-iloksi ili tetrahidropiran-4-iloksi grupu,
tetrahidrofuranil-C^-alkiloksi ili tetrahidropiranil-d^-alkiloksi grupu,
Ci-4-alkoksi grupu koja je supstituisana pirolidinil, piperidinil ili homopiperidinil grupom supstituisanom u poziciji 1 grupom R<8>, pri čemu
R<8>označava atom vodonika ili Ci-3-alkil grupu,
ili Ci_4-alkoksi grupu koja je supstituisana morfolinil grupom supstituisanom u poziciji 4 grupom R<8>, pri čemu je R<8>kao što je ovde prethodno definisano, i X označava metinsku grupu supstituisanu cijano grupom ili atomom azota, i
pod aril groupama pomenutim u definicijama gore navedenih grupa podrazumeva se, u svakom od slučajeva, fenil grupa koja je mono- ili disupstitutuisana grupom R<9>, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i
R<9>oznčava atom vodonika, atom fluora, hlora, broma ili joda ili Ci-3-alkil, hidroksi, Ci.3-alkiloksi, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi ili cijano grupu,
pod heteroaril grupama pomenutim u definicijama napred navedenih grupa podrazumeva se piridil, piridazinil, pirimidinil ili pirazinil grupa, pri čemu su sve gore pomenute heteroaril grupe mono- ili disupstituisane grupom R<9>, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i R9 je kao što je ovde prethodno definisano, i
gore pomenute pirolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolinil grupe mogu biti supstituisane, u svakom od slučajeva, jednom ili dvema Ci_3-alkil grupama, i
ukoliko drukčije nije navedeno, gore,pomenute alkil grupe mogu biti nerazgranate ili razgranate,
pod uslovom da je jedinjenje 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-
tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-hidroksi-kvinazolin isključeno.
Preporučena jedinjenja gore prikazane opšte formule I su ona u kojima
R<a>označava atom vodonika,
R<b>označava fenil grupu supstituisanu grupama R<1>do R<3>, pri čemu
R<1>označava atom vodonika, atom fluora, hlora ili broma,
metil, trifluorometil ili etinil grupu,
feniloksi ili fenilmetoksi grupu, pri čemu fenil ostatak gore pomenutih grupa može po izboru biti supstituisan atomom fluora ili hlora, ili
piridiloksi ili piridinilmetoksi grupu, pri čemu piridinil ostatak gorepomenutih grupa može po izboru biti supstituisan metil ili trifluorometil grupom,
R2 označava atom vodonika, atom fluora ili hlora ili metil grupu i
R<3>označava atom vodonika,
Rc označava ciklopentil grupu koja je supstituisana u položaju 3 grupom R<4->N-R<5>, pri čemu
R<4>označava atom vodonika ili C^-alkil grupu i
R<5>označava atom vodonika ili C^s-alkil grupu,
aminokarbonil-Ci-3-alkil, Ci-s-alkilaminokarbonil-Cvralkil, di-(C1.3-alkil)aminokarbonil-C1.3-alkil, pirolidin-1-ilkarbonil-Ci.3-alkil, piperidin-1 -ilkarbonil-Ci-3-alkil, piperazin-1 -ilkarbonil-Ci_3-alkil,
4-Ci-3-alkil-piperazin-1 -il-karbonil-d-3-alkil ili morfolin-4-ilkarbonil-d-3-alkil grupu,
hidroksi-C2-4-alkil, Ci.3-alkiloksi-C2-4-alkil, Ci.4-alkiloksi-karbonilamino-C2.4-alkil, amino-C2-4-alkil, Ci.3-alkilamino-C2^-alkil, di-(Ci.3-alkil)amino-C2.4-alkil, Ci-3-alkilkarbonilamino-C2^-alkil, aminokarbonilamino-C2_4-alkil, Ci.3-alkilaminokarbonilamino-C2.4-alkil, di-(Ci.3-alkil)amino-karbonilamino-C2-4-alkil, morfolin-4-ilkarbonilamino-C2.4-alkil, Ci.3-alkilsulfonil-C2.4-alkil ili Ci.3-alkilsulfonilamino-C2-4-alkil grupu,
(2-okso-pirolidin-1 -il)-C2.4-alkil, (2-oksopiperidin-1 -il)-C2.4-alkil, (3-okso-morfolin-4-il)-C2J(-alkil, (2-okso-imidazolidin-1-il)-C2.4-alkil, (2-okso-3-metil-imidazolidin-1 -il)-C2.4-alkil, (2-okso-heksahidropirimidin-1 -il)-C2_4-alkil ili (2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)-C2-4-alkil grupu,
Ci_3-alkilsulfonil, hloro-d-4-alkilsulfonil, bromo-C2.4-alkilsulfonil, amino-C2.4-alkilsulfonil, Ci-3-alkilamino-C2-4-alkilsulfonil, di-(Ci.3-alkil)amino-C2-4-alkilsulfonil, (pirolidin-1 -il)-C2.4-alkilsulfonil, (piperidin-1 -il)-C2-4-alkilsulfonil ili (morfolin-4-il)-C2-4-alkilsulfonil grupu,
C-M-alkiloksi-karbonil grupu,
formil, C-i-3-alkil-karbonil, C^a-alkiloksi-C^s-alkil-karbonil, tetrahidrofuranilkarbonil, tetrahidropiranilkarbonil, amino-Ci_3-alkil-karbonil, d-3-alkilarriino-d-3-alkil-karbonil, di-(d-3-alkil)amino-d-3-alkil-karbonil, pirolidin-1 -il-Ci-3-alkil-karbonil, piperidin-1 -il-Ci_3-alkil-karbonil, piperazin-1-il-Ci.3-alkil-karbonil, 4-C1.3-alkil-piperazin-1-il-C1.3-alkil-karbonil, morfolin-4-il-d-3-alkil-karbonil ili d-3-alkilsulfonil-d-3-alkil-karbonil grupu,
cijano, aminokarbonil, d-3-alkil-aminokarbonil, di-(d-3-alkil)amino-
karbonil, (Ci.3-alkiloksi-C2-4-alkil)aminokarbonil, N-(Cv3-alkil)-N-(Ci-3-alkiloksi-C2-4-alkil)aminokarbonil, fenilaminokarbonil, pirolidin-1 - ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, Ci.3-alkil-morfolin-4-ilkarbonil, di-(Ci_3-alkil)morfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-ilkarbonil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-ilkarbonil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilkarbonil, piperazin-1-ilkarbonil, 4-(Ci_3-alkil)-piperazin-1-ilkarbonil, aminosulfonil, Ci_3-alkil-aminosulfonil, di-(Ci.3-alkil)amino-sulfonil, pirolidin-1-il-sulfonil, piperidin-1-ilsulfonil ili morfolin-4-ilsulfonil grupu, ili
ciklopentil grupu koja je supstituisana u položaju 3 grupom R<6>, pri čemu
R<6>označava 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3-okso-morfolin-4-il, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il, 2-okso-heksahidropirimidin-1-il ili 2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il grupu,
cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 3 ili u položaju 4 grupom R<4->N-R<5>, pri čemu suR<4>iR<5>kao što je ovde prethodno definisano,
cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 3 ili u položaju 4 grupom R<s>, pri čemu je R<6>kao što je ovde prethodno definisano,
pirolidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano,
piperidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano,
piperidin-4-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano, ili
tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetrahidropiran-4-il grupu,
R<d>označava atom votonika,
Ci-3-alkiloksi grupu,
metoksi grupu koja je supstituisana jednim do tri atoma fluora,
etiloksi grupu koja je supstituisana u položaju 2 grupom R<6>ili R<7>, pri čemu je R<6>kao što je ovde prethodno definisano i
R<7>označava hidroksi, Ci_3-alkiloksi, amino, Ci.3-alkilamino, di-(Ci.3-alkil)amino, bis-(2-metoksietil)-amino, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, homomorfolin-4-il, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il, piperazin-1-il ili 4-Ci_3-alkil-piperazin-1-il grupu, ili
formilamino, C^-alkilkarbonilamino, Ci-s-alkiloksi-C^-alkil-karbonilamino, Ci-4-alkiloksikarbonilamino, aminokarbonilamino, C-i_3-alkilaminokarbonilamino, di-(Ci.3-alkil)aminokarbonilamino, pirolidin-1 - ilkarbonilamino, piperidin-1 -ilkarbonilamino, piperazin-1 -ilkarbonilamino, 4-C-|.3-alkil-piperazin-1 -ilkarbonilamino- morfolin-4-ilkarbonilamino ili Ci_4-alkilsulfonilamino grupu,
propiloksi grupi koja je supstituisana u položaju 3 grupom R<6>ili R<7>, pri čemu su R<6>i R<7>kao što je ovde prethodno definisano, ili
butiloksi grupu koja je supstituisana u položaju 4 grupom R<6>ili R<7>, pri čemu su R<6>iR<7>kao što je ovde prethodno definisano, i
X označava atom azota,
Pri čemu, ukoliko nije drukčije navedeno, gore navedene alkil grupe mogu biti nerazgranate ili razgranate, njihove tautomere, njihove stereoizomere, njihove smeše i njihove soli.
Posebno se preporučuju ona jedinjenja gore navedene opšte formule I u kojima R<a>označava atom vodonika,
R<b>označava 3-etinilfenil, 3-bromofenil, 3,4-difluorofenil ili 3-hloro-4-fluoro-fenil grupu,
3- hloro-4-benziloksi-fenil, 3-hloro-4-[(3-fluoro-benzil)oksi]-fenil, 4-(piridin-3-iloksi)-fenil, 4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil, 3-metil-4-(piridin-3-iloksi)-fenil, 3-metil-4-[(6-metil-pyridin-3-il)oksi]-fenil, 3-hloro-4-(piridin-3-iloksi)-fenil ili 3-hloro-4- [(6-metil-piidin-3-il)oksi]fenil grupu,
R<c>označava cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 3 ili u položaju 4 grupo<m><R4>-N-R<5>, pri čemu
R<4>označava atom vodonika, metil ili etil grupu i
R<5>označava atom vodonika, metil, aminokarbonilmetil, metilamino-karbonilmetil, dimetilaminokarbonilmetil, pirolidin-1 -ilkarbonilmetil, piperidin-1 -ilkarbonilmetil, piperazin-1 -ilkarbonilmetil, 4-metilpiperazin-1 - ilkarbonilmetil, morfolin-4-ilkarbonilmetil, 2-(morfolin-4-il-karbonil)etil ili 3-(morfolin-4-il-karbonil)propil grupu,
etil, propil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2-metoksietil, 3-metoksipropil, 2-(butiloksikarbonilamino)-etil, 2-aminoetil, 3-aminopropil, 2-(acetilamino)etil, 3-(acetilamino)propil, 2-(etilkarbonilamino)etil, 3-(etilkarbonilamino)propil, 2-(propilkarbonilamino)etil, 3-(propilkarbonilamino)propil, 2-(etilaminokarbonilamino)etil,
3- (etilaminokarbonilamino)propil, 2-(dimetilaminokarbonilamino)etil, 3-(dimetilaminokarbonilamino)propil, 2-(morfolin-4-ilkarbonilamino)etil, 3-(morfolin-4-ilkarbonilamino)propil, 2-(metilsulfonil)etil, 3-(metilsulfonil)propil, 2-(metilsulfonilamino)etil ili 3-(metilsulfonilamino)propil grupu,
2- (2-okso-pirolidin-1 -il)etil, 2-(2-oksopiperidin-1 -il)etil, 2-(3-okso-morfolin-4- il)etil, 2-(2-okso-imidazolidin-1 -il)etil, 2-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1 - il)etil, 2-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)etil ili 2-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1 -il)etil grupu,
3- (2-okso-pirolidin-1-il)propil, 3-(2-oksopiperidin-1-il)propil, 3-(3-okso-morfolin-4-il)propil, 3-(2-okso-imidazolidin-1-il)propil, 3-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1 -il)propil, 3-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)propil ili 3-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)propil grupu,
metilsulfonil, etilsulfonil, 3-hloropropilsulfonil, 2-(morfolin-4-il)-etilsulfonil ili 3-(morfolin-4-il)-propilsulfonil grupu,
propiloksikarbonil ili butiloksikarbonil grupu,
formil, acetil, etilkarbonil, propilkarbonil, metoksiacetil, (2-metoksietil)karbonil, (3-metoksipropil)karbonil, tetrahidrofuran-2-ilkarbonil, tetrahidropiran-4-ilkarbonil, aminoacetil, metilaminoacetil, dimetilaminoacetil, morfolin-4-ilacetil, [2-(morfolin-4-il)etil]karbonil, [3-(morfolin-4-il)propil]karbonil ili metilsulfonilacetil grupu,
cijano, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, etilaminokarbonil, dietilaminokarbonil, propilaminokarbonil, (2-metoksietil)aminokarbonil, N-metil-N-(2-metoksietil)-aminokarbonil, (3-metoksipropil)aminokarbonil, N-metil-N-(3-metoksipropil)-
aminokarbonil, fenilaminokarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, 2-metilmorfolin-4-ilkarbonil, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-ilkarbonil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-ilkarbonil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilkarbonil, 4-metilpiperazin-1-ilkarbonil, aminosulfonil, metilaminosulfonil, dimetilaminosulfonil ili morfolin-4-ilsulfonil grupu,
cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 3 ili u položaju 4 grupom R<6>, pri čemu
R<6>označava 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3-okso-morfolin-4-il, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il, 2-okso-heksahidropirimidin-1-il ili 2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il grupu,
pirolidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano,
piperidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano,
piperidin-4-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano,
tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetrahidropiran-4-il grupu,
R<d>označava atom vodonika,
metoksi, difluorometoksi ili etiloksi grupu,
etiloksi grupu koja je supstituisana u položaju 2 grupom R<6>ili R<7>, pri čemu je R<6>kao što je ovde prethodno definisano i
R<7>označava hidroksi, metoksi, etoksi, amino, dimetilamino, dietilamino, bis-(2-metoksietil)-amino, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, homomorfolin-4-il, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il, piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-etilpiperazin-1-il grupu, ili
acetilamino, etilkarbonilamino, propilkarbonilamino, butilkarbonilamino, metoksiacetilamino, butiloksikarbonilamino, etilaminokarbonilamino, dimetilaminokarbonilamino, pirolidin-1-ilkarbonilamino, piperidin-1-ilkarbonilamino, morfolin-4-ilkarbonilamino, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino ili butilsulfonilamino grupu,
propiloksi grupu koja je supstituisana u položaju 3 grupom R<6>ili R<7>, pri čemu su R<6>i R<7>kao što je ovde prethodno definisano, ili
butiloksi grupu koja je supstituisana u položaju 4 grupom R<6>ili R<7>, pri čemu su R<6>i R<7>kao što je ovde prethodno definisano, i
X označava atom azota,
pri čemu, ukoliko nije drukčije navedeno, gore pomenute alkil grupe mogu biti nerazgranate ili razgranate,
njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri, njihove smeše I njihove soli.
Najviše se preporučuju ona jedinjenja opšte formule I kojima
R<a>označava atom vodonika,
R<b>označava 3-bromofenil, 3,4-difluorofenil, 3-hloro-4-fluoro-fenil ili 3-etinilfenil grupu, ili 3-hloro-4-benziloksi-fenil, 3-hloro-4-[(3-fluorbenzil)oksi]-fenil, 4-(piridin-3-iloksi)-fenil, 4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil, 3-metil-4-(piridin-3-iloksi)-fenil, 3-metil-4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil, 3-hloro-4-(piridin-3-iloksi)-fenil ili 3-hloro-4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil grupu,
Rc označava cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 3 amino, acetilamino, tert-butiloksikarbonilamino ili metilsulfonilamino grupom, cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 4 amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, aminokarbonilmetilamino, metilaminokarbonilmetilamino, dimetilaminokarbonilmetilamino, morfolin-4-ilkarbonilmetilamino, [3-(morfolin-4-ilkarbonil)propil]amino, [2-(metilsulfonil)etil]amino, [3-(metilsulfonil)propil]amino ili [2-(metilsulfonilamino)etil]amino grupom,
cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 4 [2-(2-okso-pirolidin-1-il)etil]amino, [2-(2-oksopiperidin-1 -il)etil]amino, [2-(2-okso-imidazolidin-1 - il)etil]amino, [2-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)etil]amino, [2-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)etil]amino ili [2-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)etil]amino grupom,
cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 4 [3-(2-okso-pirolidin-1-il)propil]amino, [3-(2-oksopiperidin-1 -il)propil]amino, [3-(2-okso-imidazolidin-1 - il)propil]amino, [3-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)propil]amino, [3-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)propil]amino ili [3-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)propil]amino grupom,
cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 4 acetilamino, N-(acetil)-metilamino, aminometilkarbonilamino, metilaminometilkarbonilamino, dimetilaminometilkarbonilamino, morfolin-4-ilmetilkarbonilamino, metoksiacetilamino, N-(metoksiacetil)-metilamino, tetrahidropiran-4-
ilkarbonilamino, N-(tetrahidropiran-4-ilkarbonil)-metilamino, tert-butiloksikarbonilamino, N-(tert-butiloksikarbonil)-metilamino, aminokarbonilamino, metilaminokarbonilamino, N-(etilaminokarbonil)-metilamino, dimetilaminokarbonilamino, N-(dimetilaminokarbonil)-metilamino, N-(piperidin-1 -ilkarbonil)-metilamino, morfolin-4-ilkarbonilamino, N-(morfolin-4-ilkarbonil)-metilamino ili N-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-metilamino grupom,
cikloheksil grupa koja je supstituisana u položaju 4 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3-okso-morfolin-4-il, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il, 2-okso-heksahidropirimidin-1-il ili 2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il grupom,
cikloheksil grupa koja je supstituisana u položaju 4 metilsulfonilamino, N-(metilsulfonil)-metilamino, etilsulfonilamino, N-(etilsulfonil)-metilamino, dimetilaminosulfonilamino, N-(dimetilaminosulfonil)-metilamino, morfolin-4-ilsulfonilamino, N-(morfolin-4-ilsulfonil)-metilamino- 3-hloropropilsulfonilamino, [2-(morfolin-4-il)-etil]sulfonilamino ili [3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonilamino-g rupom,
pirolidin-3-il grupa,
pirolidin-3-il grupa koja je supstituisana u položaju 1 metil, acetil, metoksiacetil, tert.-butiloksikarbonil, morfolin-4-ilkarbonil ili metilsulfonil grupom,
piperidin-3-il grupa,
piperidin-3-il grupa koja je supstituisana u položaju 1 metil, acetil, metoksiacetil, tert.-butiloksikarbonil, morfolin-4-ilkarbonil ili metilsulfonil grupom,
piperidin-4-il grupa koja je supstituisana u položaju 1 metil, etil, propil, izopropil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, 3-metoksipropil, 2-(metilsulfonil)-etil, 3-(metilsulfonil)-propil, 2-(tert.-butiloksikarbonilamino)-etil, 2-aminoetil, 2-(acetilamino)-etil, 2-(etilkarbonilamino)-etil, 2-(propilkarbonilamino)-etil, 2-(etilaminokarbonilamino)-etil, 2-(dimetilaminokarbonilamino)-etil, 2-(morfolin-4-ilkarbonilamino)-etil, 3-(acetilamino)-propil, 3-(etilkarbonilamino)-propil, 3-(propilkarbonilamino)-propil, 3-(etilaminokarbonilamino)-propil, 3-(dimetilaminokarbonilamino)-propil, 3-(morfolin-4-ilkarbonilamino)-propil, 2-(metilsulfonilamino)-etil, 3-(metilsulfonilamino)-propil, (aminokarbonil)metil, (metilaminokarbonil)metil, (dimetilaminokarbonil)metil, (pirolidin-1 - ilkarbonil)metil, (morfolin-4-ilkarbonil)metil, 2-(morfolin-4-ilkarbonil)-etil ili 3-(morfolin-4-ilkarbonil)-propil grupom,
piperidin-4-il grupa koja je supstituisana u položaju 1 2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil, 2-(2-oksopiperidin-1 -il)-etil, 2-(3-oksomorfolin-4-il)-etil, 2-(2-okso-imidazolidin-1 - il)—etil, 2-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1 —il)—etil, 2-(2-okso-heksahidropirimidin-1 - il)-etil ili 2-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)-etil grupom,
piperidin-4-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 3-(2-okso-pirolidin-1-il)-propil, 3-(2-oksopiperidin-1-il)-propil, 3-(3-oksomorfolin-4-il)-propil, 3-(2-okso-imidazolidin-1 -il)-propil, 3-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1 -il)-propil, 3-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-propil ili 3-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)-propil grupom,
piperidin-4-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 formil, acetil, metoksiacetil, (2-metoksietil)karbonil, (3-metoksipropil)karbonil, metilsulfonilacetil, aminoacetil, metilaminoacetil, (dimetilamino)acetil, (morfolin-4-il)acetil, [2-(morfolin-4-il)-etiljkarbonil, [3-(morfolin-4-il)-propil]karbonil, tetrahidrofuran-2-ilkarbonil ili tetrahidropiran-4-ilkarbonil grupom,
piperidin-4-il grupa koja je supstituisana u položaju 1 cijano, aminokarbonil, metilaminokarbonil, etilaminokarbonil, (2-metoksietil)aminokarbonil, N-metil-N-(2-metoksietil)-aminokarbonil, (3-metoksipropil)aminokarbonil, N-metil-N-(3-metoksipropil)-aminokarbonil, izopropilaminokarbonil, fenilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, dietilaminokarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, 2-metilmorfolin-4-ilkarbonil, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-ilkarbonil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-ilkarbonil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilkarbonil, 4-metilpiperazin-1-ilkarbonil, izopropiloksikarbonil ili tert.-butiloksikarbonil grupom,
piperidin-4-il grupa koja je supstituisana u položaju 1 metilsulfonil, etilsulfonil, [2-(morfolin-4-il)-etil]sulfonil, [3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonil, aminosulfonil, metilaminosulfonil, dimetilaminosulfonil ili morfolin-4-ilsulfonil grupom, ili tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetrahidropiran-4-il grupa,
R<d>označava atom vodonika,
metoksi, difluorometoksi ili etiloksi grupu,
2- (morfolin-4-il)etiloksi, 3-(morfolin-4-il)propiloksi ili 4-(morfolin-4-il)butiloksi grupu,
3- (dimetilamino)propiloksi, 3-(dietilamino)propiloksi, 3-[bis-(2-metoksietil)-aminojpropiloksi, 3-(piperazin-1-il)propiloksi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propiloksi ili 3-(4-etilpiperazin-1-il)propiloksi grupu,
3-(homomorfolin-4-il)-propiloksi, 3-(2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il)-propiloksi, 3-(3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-propiloksi ili 3-(8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-propiloksi grupu,
2- (2-okso-pirolidin-1 -il)-etiloksi, 2-(2-oksopiperidin-1 -il)-etiloksi, 2-(3-oksomorfolin-4-il)-etiloksi, 2-(2-okso-imidazolidin-1 -il)-etiloksi, 2-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1 -il)-etiloksi, 2-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-etiloksi ili 2-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1 -il)-etiloksi grupu,
3- (2-okso-pirolidin-1 -il)-propiloksi, 3-(2-oksopiperidin-1 -il)-propiloksi, 3-(3-oksomorfolin-4-il)-propiloksi, 3-(2-okso-imidazolidin-1-il)-propiloksi, 3-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-propiloksi, 3-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-propiloksi ili 3-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)-propiloksi grupu,
2- (metoksi)-etiloksi, 2-(tert.-butiloksikarbonilamino)-etiloksi, 2-(amino)-etiloksi, 2-(acetilamino)-etiloksi, 2-(etilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(propilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(izobutilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(metoksiacetilamino)-etiloksi, 2-(etilaminokarbonilamino)-etiloksi, 2-(dimetilaminokarbonilamino)-etiloksi, 2-(pirolidin-1 -ilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(piperidin-1 -ilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(morfolin-4-ilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(metilsulfonilamino)-etiloksi grupu, 2-(etilsulfonilamino)-etiloksi ili 2-(butilsulfonilamino)-etiloksi grupu, ili
3- (tert.-butiloksikarbonilamino)-propiloksi, 3-(amino)-propiloksi, 3-(acetilamino)-propiloksi ili 3-(metilsulfonilamino)-propiloksi grupu,
i
X označava atom azota,
njihove tautomere, njihove stereoizomere, njihove smeše i njihove soli.
Posebno su preporučena ona jedinjenja opšte formule I u kojima
R<a>označava atom vodonika,
R<b>poželjno označava 3-hloro-4-fluoro-fenil grupu ili takođe 3-etinilfenil grupu,
Rc označava cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 3 amino, acetilamino, tert.-butiloksikarbonilamino ili metilsulfonilamino grupom,
cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 4 amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, N-(acetil)-metilamino, metoksiacetilamino, N-(metoksiacetil)-metilamino, tetrahidropiran-4-ilkarbonilamino, N-(tetrahidropiran-4-ilkarbonil)-metilamino, tert.-butiloksikarbonilamino, N-(tert.-butiloksikarbonil)-metilamino, N-(etilaminokarbonil)-metilamino, dimetilaminokarbonilamino, N-(dimetilaminokarbonil)-metilamino, N-(piperidin-1-ilkarbonil)-metilamino, morfolin-4-ilkarbonilamino, N-(morfolin-4-ilkarbonil)-metilamino, N-(4-metilpiperazin-1 -ilkarbonil)-metilamino, metilsulfonilamino, N-(metilsulfonil)-metilamino, etilsulfonilamino, N-(etilsulfonil)-metilamino, dimetilaminosulfonilamino, N-(dimetilaminosulfonul)-metilamino, morfolin-4-ilsulfonilamino, N-(morfolin-4-ilsulfonil)-metilamino, 3-hloropropilsulfonilamino, ili [3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonilamino grupom,
pirolidin-3-il grupu,
pirolidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 tert.-butiloksikarbonil ili metilsulfonil grupom,
piperidin-3-il grupu,
piperidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 tert.-butiloksikarbonil ili metilsulfonil grupom,
piperidin-4-il grupu,
piperidin-4-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 metil,
(aminokarbonil)metil, (dimetilaminokarbonil)metil, (morfolin-4-ilkarbonil)metil, 2-(tert.-butiloksikarbonilamino)etil, 2-aminoetil, 2-(acetilamino)etil, 2-(metilsulfonilamino)etil, cijano, acetil, metoksiacetil, (dimetilamino)acetil, (morfolin-4-il)acetil, tetrahidropiran-4-ilkarbonil, etilaminokarbonil, izopropilaminokarbonil, fenilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, dietilaminokarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, 2-metilmorfolin-4-ilkarbonil, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 4-metilpiperazin-1 -ilkarbonil, izopropiloksikarbonil, tert.-butiloksikarbonil, metilsulfonil, dimetilaminosulfonil ili morfolin-4-ilsulfonil grupom, ili
tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetrahidropiran-4-il grupu,
R<d>označava atom vodonika,
metoksi ili etiloksi grupu,
2-(morfolin-4-il)etiloksi, 3-(morfolin-4-il)propiloksi ili 4-(morfolin-4-il)butiloksi grupu,
2-(3-metil-2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-etiloksi grupu,
2- (metoksi)-etiloksi, 2-(tert.-butiloksikarbonilamino)-etiloksi, 2-amino-etiloksi, 2-(acetilamino)-etiloksi ili 2-(metilsulfonilamino)-etiloksi grupu ili
3- (tert.-butiloksikarbonilamino)-propiloksi, 3-amino-propiloksi, 3-(acetilamino)-propiloksi ili 3-(metilsulfonilamino)-propiloksi grupu,
i
X označava atom azota,
njihove tautomere, njihove stereoizomere, njihove smeše I njihove soli.
Od bicikličnih heterocikličnih grupa opšte formule I kao što su gore opisane kao i od podgrupa za koje je naglašeno da se preporučuju, posebno preporučuju izuzetno preporučuju ili najviše preporučuju, posebno treba pomenuti ona jedinjenja u kojima
(a) R<c>označava cikloheksil grupu supstituisanu u položaju 4,
(b) R<c>označava pirolidin-3-il grupu koja može po izboru biti supstituisana u položaju 1, (c) R<c>označava piperidin-3-il grupu koja može po izboru biti supstituisana u položaju 1, (d) R<c>označava piperidin-4-il grupu koja može po izboru biti supstituisana u položaju 1,
(e) R°označava tetrahidrofuran-3-il grupu,
(f) R<c>označava tetrahidropiran-3-il grupu, ili
(g) R<c>označava tetrahidropiran-4-il grupu,
pri čemu suR<a>,R<b>, Rd i X u svakom od slučajeva kao što je ovde prethodno definisano.
Slede jedinjenja koja su pomenuta kao primeri posebno preporučenih jedinjenja opšte formule I: (1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (2) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (3) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (4) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (5) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (6) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (7) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (8) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{[3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonilamino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (9) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (10) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{[3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonilamino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (11) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (12) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin, (13) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoksimetil)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin, (14) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-cijano-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (15) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)sulfonil]-piperidin-4-ilksi}-7-metoksi-kvinazolin, (16) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin, (17) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin, (18) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin, (19) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin, (20) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-acetilamino-etoksi)-kvinazolin, (21) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metansulfonilamino-etoksi)-kvinazolin i (22) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kvinazolin,
kao i njihove soli.
Jedinjenja opšte formule I mogu, na primer, biti pripremljena sledećim postupcima:
a) reakcijom jedinjenja opšte formule
u kojoj su
Ra,Rb,R<d>i X kao što je ovde prethodno definisano, sa jedinjenjem opšte formule
u kojoj je
R° kao što je ovde prethodno definisano i Z<1>označava odlazeću grupu kao što je atom halogena, npr. atom hlora ili broma, sulfoniloksi grupu kao što je metansulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi grupa ili hidroksilna grupa.
Sa jedinjenjem opšte formule III u kojoj Z<1>označava hidroksilnu grupu, reakcija se odvija u prisustvu dehidratacionog sredstva, poželjno u prisustvu fosfina i derivata azodikarboksilne kiseline kao što je npr. trifenilfosfin/dietil azodikarboksilat, pogodno u rastvaraču kao što su metilen hlorid, acetonitril, tetrahidrofuran, dioksan, toluen ili etilenglikoldietiletar na temperaturama između
-50 i 150°C, ali poželjno na temperaturama između -20 i 80°C.
b) Da bi se dobila jedinjenja opšte formule I u kojoj R<d>označava jednu od opciono supstituisanih alkiloksi grupa ovde prethodno pomenutih:
potrebna je reakcija jedinjenja opšte formule
u kojoj suRa,R<b>,R<c>i X kao što je ovde prethodno definisano, sa jedinjenjem opšte formule
u kojoj R<d>označava C^-alkil grupu, metil grupu supstituisanu jednim do 3 atoma fluora, etil grupu supstituisanu jednim do 5 atoma fluora, C2-4-alkil grupu supstituisanu grupom R<6>ili R<7>, pri čemu suR<6>iR7 kao što je ovde prethodno definisano, C^-alkil grupu koja je supstituisana pirolidinil, piperidinil ili homopiperidinil grupom supstituisanom u položaju 1 grupom R<8>, ili Ci_4-alkil grupom koja je supstituisana morfolinil grupom supstituisanom u položaju 4 grupom R<8>, pri čemu je R<8>u svakom od slučajeva kao što je ovde prethodno definisano, i
Z<2>označava odlazeću grupu kao što je atom halogena, alkilsulfoniloksi, arilsulfoniloksi ili hidroksilna grupa.
Ukoliko je odlazeća grupa atom halogena kao što je atom hlora, broma ili joda ili alkilsulfoniloksi ili arilsulfoniloksi grupa kao što je metansulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi grupa, preporučljivo je da se reakcija odvija u prisustvu organske ili neorganske baze kao što je kalijum karbonat, natrijum hidrid ili N-etil-diizopropilamin. Ukoliko je odlazeća grupa hidroksilna grupa, reakcija se odvija u prisustvu dehidratacionog sredstva, preporučljivo u prisustvu fosfina i derivata azodikarboksilne kiseline kao što je npr. trifenilfosfin/dietil azodikarboksilat.
c) Da bi se dobila jedinjenja opšte formule I u kojoj R<d>označava jednu od gore pomenutih alkiloksi grupa koja je supstituisana opciono supstituisanom amino, alkilamino ili dialkilamino groupom ili opciono supstituisanom heterocikličnom grupom vezanom preko azotovog imino atoma:
reakcijom jedinjenja opšte formule
u kojoj suRa,R<b>, R° i X kao što je ovde prethodno definisano i Z<3>označava odlazeću grupu kao što je atom halogena, npr. atom hlora ili broma ili sulfoniloksi grupu kao što je metansulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi grupa, sa amonijakom, odgovarajućim, opciono supstituisanim alkilamino, dialkilamino ili imino jedinjenjem ili njihovim odgovarajućim solima ili derivatima, kao što je, na primer, morfolin. d) Da bi se dobila jedinjenja opšte formule I pri čemu R<d>označava hidroksilnu grupu:
Uklanjanjem zaštitne grupe sa jedinjenja opšte formule
u kojoj su R<a>, R<b>,R<c>i X kao što je ovde prethodno definisano i Rd označava grupu koja može biti prevedena u hidroksilnu grupu, na primer opiciono
supstituisana benziloksi grupa, trimetilsililoksi, acetiloksi, benzoiloksi, metoksi, etoksi, tert-butoksi ili tritiloksi grupa.
zaštitna grupa se uklanja na primer hidrolizom u vodenom rastvaraču, npr. voda, izopropanol/voda, sitćetna kiselina/voda, tetrahidrofuran/voda ili dioksan/voda, u prisustvu kiseline kao što je trifluorosirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina ili u prisustvu baze alkalnog metala kao što je natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid ili aprotično, npr. u prisustvu jodotrimetilsilana, na temperaturama između 0 i 120°C, poželjno na temperaturama između 10 i 100°C.
Međutim, benzil ili metoksibenzil grupa je uklonjena, na primer, hidrogenolitički, npr. pomoću vodonika u prisustvu katalizatora kao što je paladijum/ugalj u pogodnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, etil acetat ili glacijalna sirćetna kiselina, opciono, uz dodatak kiseline kao što je hlorovodonična kiselina na temperaturama između 0 i 100°C, ali je poželjno na temperaturama sredine između 20 i 60°C, i pod pritiskom vodonika od 1 do 7 bara, ali preporučljivo 3 do 5 bara. Uklanjanje 2,4-dimetoksibenzil grupe se, međutim, preporučuje u trifluorosirćetnoj kiselini u prisustvu anizola.
Tert.butil ili benzil grupa se uklanja na primer tretiranjem kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina bromovodonična kiselina ili tretiranjem jodotrimetilsilanom, opciono korišćenjem rastvarača kao što je metilen hlorid, dioksan, metanol ili dietil etar. e) Da bi se dobila jedinjenja opšte formule I u kojoj R<c>sadrži -NH- grupu:
uklanjanjem zaštitne grupe sa jedinjenja opšte formule
u kojoj suRa, R<b>, R<d>i X kao što je ovde prethodno definisano i R<c>imaznačenja data u prethodnom tekstu za R<c>, pod uslovom da R<c>sadrži zaštićen atom azota.
Uobičajene zaštitne grupe za amino, alkilamino ili imino grupu su na primer formil, acetil, trifluoroacetil, etoksikarbonil, tert.-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzil grupa, dok za amino grupu ftalil grupa predstavlja dodatnu mogućnost.
Zaštitna grupa se uklanja na primer hidrolizom u vodenom rastvaraču, kao što su npr. voda, izopropanol/voda, sirćetna kiselina/voda, tetrahidrofuran/voda ili dioksan/voda, u prisustvu kiseline kao što je trifluorosirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina ili u prisustvu baze alkalnih metala kao što su natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid ili aprotički, npr. u prisustvu jodotrimetilsilana, na temperaturama između 0 i 120°C, preporučljivo na temperaturama između 10 i 100°C.
Međutim, benzil, metoksibenzil ili benziloksikarbonil grupa je uklonjena, na primer hidrogenolitički, npr. vodonikom u prisustvu katalizatora kao što je paladium/ugalj u odgovarajućem rastvaraču kao što je metanol, etanol, etil acetat ili glacijalna sirćetna kiselina, opciono uz dodatak kiseline kao što je hlorovodonična kiselina na temperaturama između 0 i 100°C, ali je preporučljivo da temperature sredine bude između 20 i 60°C, i pod pritiskom vodonika od 1 do 7 bara, ali se preporučuje od 3 do 5 bara. Kada je u pitanju 2,4-dimetoksibenzil grupa, preporučuje se da se ukloni u trifluorosirćetnoj kiselini u prisustvu anizola.
Preporučljivo je da se tert.butil ili tert.butiloksikarbonilna grupa uklanja tretiranjem kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina ili tretiranjem jodotrimetilsilanom, opciono korišćenjem rastvarača kao što su metilen hlorid, dioksan, metanol ili dietil etar.
Preporučuje se da se trifluoroacetil grupa uklanja tretiranjem kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, opciono u prisustvu rastvarača kao što je sirćetna kiselina na temperaturama između 50 i 120°C ili tretiranjem rastvorom natrijum hidroksida, opciono u prisustvu rastvarača kao što je tetrahidrofuran na temperaturama između 0 i 50°C.
Preporučuje se da se ftalil grupa ukloni u prisustvu hidrazina ili primarnog amina kao što je metilamine, etilamine ili n-butilamin u rastvaraču kao što je metanol, etanol, izopropanol, toluen/voda ili dioksan na temperaturama između 20 i 50°C.
f) Da bi se dobila jedinjenja opšte formule I u kojoj R° sadrži alkil grupu supstituisanu opciono supstituisanom amino, alkilamino ili dialkiamino grupom ili
opciono supstituisanom heterocikličnom grupom vezanom preko atoma azota:
reakcijom između jedinjenja opšte formule
u kojoj suRa, R<b>, Rd i X kao što je ovde prethodno definisano, Z<3>označava odlazeću grupu, na primer atom halogena, kao što je atom hlora ili atom broma, ili sulfoniloksi grupu kao što je metansulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi grupa, i R<c>ima značenja prethodno ovde data za R<c>pod uslovom daje atom vodonika vezan za alifatični ugljenikom atom zamenjen grupom Z<3>,
sa amonijakom, odgovarajućim, opciono supstituisanim alkilamino, dialkilamino ili imino jedinjenjem ili njegovom odgovarajućim solima ili derivatima, kao što je, na primer, morfolin.
Ukoliko je prema pronalasku dobijeno jedinjenje opšte formule I koje sadrži amino, alkilamino ili imino grupu, ono može biti acilacijom, cijanacijom ili sulfonilacijom prevedeno u odgovarajuće acil, cijano ili sulfonil jedinjenje opšte formule I, pri čemu acilirajući agensi mogu, na primer, biti izocijanat, karbamoil hlorid, halid karboksilne kiseline, anhidrid karboksilne kiseline i karboksilna kiselina sa aktivirajućim agensima kao što su N,N'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimide ili 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronium-tetrafluoroborat, dok sulfonilirajući agensi mogu biti sulfonil halidi i cijanirajući agensi su hloro ili bromocijanogen, i/ili
Ukoliko je dobijeno jedinjenje opšte formule I koje sadrži amino, alkilamino ili imino grupu, alkilacijom ili reduktivnom alkilacijom, može biti prevedeno u odgovarajuće alkil jedinjenje opšte formule I i/ili
Ukoliko je dobijeno jedinjenje opšte formule I koje sadrži hloro-Ci-4-alkilsulfonil ili bromo-Ci-4-alkilsulfonil grupu, može biti prevedeno u odgovarajuće amino-Ci_4-alkilsulfonil jedinjenje reakcijom sa aminom
i/ili
ukoliko je dobijeno jedinjenje opšte formule I koje sadrži tert.-butiloksikarbonilamino, N-alkil-N-(tert.-butiloksikarbonil)amino ili N-tert.-butiloksikarbonilimino grupu, može biti prevedeno u odgovarajuće amino, alkilamino ili imino jedinjenje opšte formule I tretiranjem kiselinom kao što je hlorovodonična ili trifluorosirćetna kiselina.
U ovde prethodno opisanim reakcijama, bilo koja od prisutnih reagujućih grupa kao što su hidroksilne, karboksilne ili imino grupe mogu biti zaštićene tokom reakcije uobičajenim zaštitnim grupama koje se zatim uklanjaju po završetku reakcije.
Na primer, zaštitna grupa za hidroksilnu grupu može biti trimetilsilil, acetil, tritil, benzvl ili tetrahidropiranil grupa.
Zaštitne grupe za amino, alkilamino ili imino grupu mogu biti, na primer, formil, acetil, trifluoroacetil, etoksikarbonil, tert.butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzil grupa.
Bilo koja upotrebljena zaštitna grupa je potom opciono uklonjena na primer hidrolizom u vodenom rastvaraču, kao što je npr. voda, izopropanol/voda, sirćetna kiselina/voda, tetrahidrofuran/voda ili dioksan/voda, u prisustvu kiseline kao što je trifluorosirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina ili u prisustvu baz alkalnih metala kao što su natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid ili aprotički, npr. u prisustvu jodotrimetilsilana, na temperaturama između 0 i 120°C, preporučljivo na temperaturama između 10 i 100°C.
Međutim, ukoliko se uklanja benzil, metoksibenzil ili benziloksikarbonilna grupa, na primer, hidrogenolitički, npr. vodonikom u prisustvu katalizatora kao što su paladijum/ugalj u odgovarajućem rastavaraču kao što su metanol, etanol, etil acetat ili glacijalna sirćetna kiselina, opciono uz adiciju kiseline kao što je hlorovodonična kiselina na temperaturama između 0 i 100°C, ali preporučljivo na temperaturama sredine između 20 i 60°C, i pod pritiskom vodonika od 1 do 7 bara, ali preporučljivo 3 do 5 bara. Preporučljivo je da se 2,4-dimetoksibenzil grupa, uklanja u trifluorosirćetnoj kiselini u prisustvu anizola.
Preporučuje se da se tert.butil ili tert.butiloksikarbonilna grupa uklanja tretiranjem kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina ili tretiranjem jodotrimetilsilanom opciono korišćenje rastvarača kao što su metilen hlorid, dioksan, metanol ili dietil etar.
Preporučuje se da se trifluoroacetil grupa ukloni tretiranjem kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, opciono u prisustvu rastvarača kao što je sirćetna kiselina na temperaturama između 50 i 120°C ili tretitanjem natrijum hidroksidom, opciono u prisustvu rastavrača kao što je tetrahidrofuran na temperaturama između 0 i 50°C.
Osim toga, dobijena jedinjenja opšte formule I mogu biti prevedena u svoje enantiomere i/ili diastereomere, kao što je ovde prethodno navedeno. Tako, na primer, cis/trans smeše mogu biti prevedena u svoje cis i trans izomere, i jedinjenja sa bar jednim optički aktivnim atomom ugljenika mogu se razdvojiti na svoje enantiomere.
Tako, na primer, cis/trans smeše mogu biti razdvojene hromatografijom na njihove cis i trans izomere, dobijena jedinjenja opšte formule I koja se javljaju kao racemati mogu biti razdvojeni metodama poznatimperse(cf. Allinger N. L. i Eliel E. L. u "Topics in Stereochemistrv", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) na svoje optičke antipode I jedinjenja opšte formule I sa najmanje 2 asimetrična ugljenikova atoma mogu biti razdvojeni na svoje diastereomere na osnovu njihovih fiziko-hemijskih razlika korišćenjem metoda poznatihperse,npr. hromatografirjom i/ili frakcionisanom kristalizacijom, i, ukoliko su ova jedinjenja dobijena u racemskom obliku, ona mogu potom biti razdvojena na enantiomere kao što je napred navedeno.
Preporučuje se sa se enantiomeri razdvajaju na kolonama na hiralnim fazama ili rekristalizacijom od optički aktivnog rastvarača ili reakcijom sa optički aktivnom supstancom koja gradi soli ili derivate kao što su npr. estri ili amidi sa racemskom jedinjenjem, posebno kiselinama i njihovim aktiviranim derivatima alkohola, i razdajanjem tako dobijenih diastereomernih smeša soli ili derivate, npr. na osnovu njihovih razlika u rastvorljivosti, dok slobodni antipodi mobu biti oslobođeni iz čistih diastereomernih soli ili derivata delovanjem odgovarajućij agenasa. Optički aktivne kiseline u uobičajenoj upotrebi su npr. D- i L-oblici tartaratne kiseline ili dibenzoiltartaratne kiselije, di-o-toliltartaratne kiseline, jabučne kiselina, mandelične kiseline, kamforsulfonske kiseline, glutaminske kiseline, asparaginske kiseline ili kvinične kiseline. Optički aktivni alkoholi mogu na primr biti (+) ili (-)-mentol i optički aktivne acil grupe u amidima, na primer, mogu biti (+)-ili (-)-mentiloksikarbonil.
Takođe, jedinjenja formule I mogu biti prevedena u svoje soli, posebno za farmaceutsku primenu u fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti za ovu svrhu uključuju, na primer hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, fosfornu kiselinu, fumarnu kiselinu, sukciničnu kiselinu, mlečnu kiselinu, limunsku kiselinu, tartaratnu kiselinu maleinsku kiselinu.
Jedinjenja opštih formula II do I upotrebljena kao početni material u nekim slučajevima su poznata iz literature ili mogu biti dobijena postupcima poznatim iz literature (cf. Primeri I do XXII) ili postupcima ovde predhodno opisanim, opciono uz dodatnu primenu zaštitnih grupa (npr. jedinjenja formule IV ili VII i
VIII).
Kao što je već ovde prethodno pomenuto, jedinjenja opšte formule I prema ovom pronalasku I njihove fiziološke prihvatljive soli imaju dragocene farmakološke osobine, posebno inhibitorni efekat na prenos signala koji je posredovan receptorom za epidermalni faktor rasta( Epidermal Growth Factor receptor,EGF-R), pri čemu se ovo može postići, na primer, inhibicijom vezivanja liganda, dimerizacije receptora ili same tirozin kinaze. Takođe je moguće da dolazi do blokiranja prenosa signala do komponenata koje su smeštene dalje u kaskadi.
Biološka svojstva novih jedinjenja ispitivana su kao što je navedeno:
Inhibicija kinaze humanog receptora za EGF određivana je korišćenjem citoplazmatskog domena tirozin kinaze (metionin 664 do alanina 1186 na osnovu sekvence objavljene u časopisuNature309 (1984), 418). U tu svrhu, protein je eksprimiran u Sf9 ćelijama insekata kao GST fuzioni protein, uz korišćenje sistema ekspresije koji koristi Baculovirus.
Aktivnost enzima određivana je u prisustvu ili odsustvu testiranog jedinjenja u serijskim razblaženjima. Kao supstrat je korišćen polimer pEY (4:1) nabavljen od kompanije SIGMA. Biotinilovani pEY (bio-pEY) je dodavan kao markiran( tracer)supstrat. 100 ul reakcione smeše koja je sadržala 10 ul inhibitora u 50% DMSO, 20 ul rastvora supstrata (200 mM HEPES pH 7.4, 50 mM magnezijum acetata, 2.5 mg/ml poly(EY), 5 ug/ml bio-pEY) i 20 ul preparata enzima. Enzimska reakcija je započeta dodavanjem 50 ul 100 uM rastvora ATP-a u 10 mM magnezijum hloridu. Razblaženje preparata enzima je prilagođeno tako da inkorporiranje fosfata u bio-pEY bude linearno u odnosu na vreme I količinu enzima. Preparat enzima je razblažen u 20 mM HEPES pH 7.4, 1 mM EDTA, 130 mM kuhinjske soli, 0.05% Triton X-100, 1 mM DTT i 10% glicerol.
Enzimski eseji su izvođeni na sobnoj temperature tokom vremenskog perioda od 30 minuta i zaustavljani dodavanjem 50 ul stop rastvora (250 mM EDTA u 20 mM HEPES pH 7.4). 100 pije stavljeno na mikrotitar ploču pokrivenu streptavidinom i inkubirano tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi. Potom je ploča isprana sa 200 ul rastvora za ispiranje (50 mM Tris, 0.05% Tween 20). Nakon dodavanja 100 ul HRPO-obeleženog anti-PY antitela (PY20H Anti-PTyr:HRP proizvođača Transduction Laboratories, 250 ng/ml) ploča je inkubirana tokom 60 minuta. Zatim je mikrotitar ploča isprana tri puta sa po 200 ul rastvora za ispiranje. Uzorcima je zatim dodato 100 ul rastvora TMB-peroksidaze (A:B = 1:1, Kirkegaard Perry Laboratories). Nakon 10 minuta reakcija je zaustavljena. Apsorbanca je izmerena na OD45onmupotrebom ELISA čitača. Svi rezultati su izmereni tri puta.
Podaci su obrađeni primenom iterativnog računa korišćenjem analitičkog programa za sigmoidne krive( Graph Pad Prism Version 3. 0)sa varijabilmim Hill-ovim koeficijentom. Svi iterativno dobijeni podaci imali su koeficijent korelacije iznad 0.9 i gornje i donje rednosti krivihsu pokazivale raspon od najmanje faktora 5. Koncentracija aktivne supstance koja inhibira aktivnost kinaze receptora za EGF za 50% određena je sa krivih.
Dobijeni su sledeći rezultati:
Jedinjenja opšte formule I prema ovom pronalasku na taj način inhibiraju prenos signala koji je posredovan tirozin kinazama, kao što je pokazano primerom humanog receptora za EGF, I stoga su korisna za lečenje patofizioloških procesa izazvanih hiperfunkcijom tirozin kinaza. To su npr. benigni ili maligni tumuri, pre svega tumuri epitelnog i neuroepitelnog porekla, metastaziranje i abnormalna proliferacija ćelija vaskularnog endotela (neoangiogeneza).
Jedinjenja prema ovom pronalasku su takođe korisna za prevenciju i lečenje oboljenja vazdušnih puteva i pluća koja su praćena povećanom ili iz enjenon produkcijom mukusa što je izazvani stimulacijom tirozin kinazama, npr. u zapaljenskim oboljenjima vazdušnoj puteva kao što su hronični bronhitis, hronični opstruktivni bronhitis, astma, bronhiektazije, alergijski ili ne-alergijski rinitis ili sinuzitis, cistična fibroza, deficit cc-i-antitripsina, ili kašalj, plućni emfizem, plućna fibroza i hiperreaktivni vazdušni putevi.
Jedinjenja su takođe pogodna za lečenje oboljenja gastrointestinalnog trakta I žučne kese i žučnih puteva koji su udruženi sa poremećnom aktivnošću tirozin kinaza, što može biti slučaj kod npr. hroničnih zapaljenskih promena kao što je holecistitis, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, i ulceracije u gastrointestinalnom traktu ili slično, kao što se mpgu javiti u oboljenjima gastrointestinalnog trakta koje su udružene sa povećanom sekrecijom, kao što su Menetrier-ova bolest, secretujući adenomi I sindrom gubitka proteina.
Pored toga, jedinjenja opšte formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli mogu se koristiti u lečenju drugih oboljenja uzrokovanih abnormalnom funkcijom tirozin kinaza, kao što su npr. epidermalna hiperproliferacija (psorijaza), benigna hiperplazija prostate (BHP), zapaljenski procesi, oboljenja imunskog sistema, hiperproliferacija hematopoeznih ćelija, u lečenju nazalnih polipa itd.
Usled svojih bioloških osobina, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se primenjivati samostalno ili udruženo sa drugim farmaceitski aktibnim jedinjenjima, na primer u lečenju tumora, kao monoterapija ili udruženi sa drugim anti-tumorskim terapijskim sredstvima, na primer u kombinaciji sa inhibitorima topoizomeraza (npr. etopozid), inhibitorima mitoze (npr. vinblastin), jedinjenjima koja utiču na nukleinske kiseline (npr. cis-platina, ciklofosfamid, adriamicin), antagonisti hormona (npr. tamoksifen), inhibitori metaboličkih procesa (npr. 5-FU itd.), citokini (npr. interferoni), antitela itd. Za lečenje oboljenja respiratornog trakta, ova jedinjenja se mogu koristiti samostalno ili udruženo sa drugim terapijskim sredstvima za disajne puteve, kao što su supstance sa sekretolitičkim (e.g. ambroksol, N-acetilcistein), bronholitičkim (npr. tiotropium ili ipratropium ili fenoterol, salmeterol, salbutamol) i/ili anti-inflamatornim dejstvom (npr. teofilin ili glukokortikoidi). Za lečenje oboljenja u oblasti gastrointestinalnog trakta, ova jedinjenja se mogu takođe primenjivati samostalno ili udruženo sa supstancama koje deluju na motilitet ili sekreciju. Ove kombinacije se mogu primenjivati bilo simultano ili uzastopno.
Ova jedinjenja se mogu primenjivati samostalno ili udruženo sa drugim aktivnim supstancama intravenskom, potkožnom, intramuskularnom, intraperitonealnim ili intranasalnim putem, inhalacijom ili transdermalno ili oralno, dok su formulacije u vidu aerosola posebno pogodne za inhalaciju.
Farmaceutska primena jedinjenja prema ovom pronalasku uopšteno podrazumeva primenu kod toplokrvnih kičmenjaka, pre svega kod ljudi, u dozama od 0.01-100 mg/kg telesne težine, preporučljivo 0.1-15 mg/kg. Formulacije za njihovu primenu podrazumevaju jedan ili više konvencionalnih inertnih nosača i/ili diluenata, npr. kukuruzni škrob, laktoza, glukoza, mikrokristalna celuloza, magnezijum stearat, polivinilpirolidon, limunska kiselina, vinska kiselina, voda, voda/etanol, voda/glicerol, voda/sorbitol, voda/polietilen glikol, propilen glikol, stearil alkohol, karboksimetilceluloza ili masne supstance kao što su čvrsta mast ili njihove pogodne smeše u konvencionalnim galenskim preparatima kao što su obične ili obložene tablete, kapsule, praškovi, suspenzije, rastvori, sprejevi ili supozitorije.
Primeri koji slede treba da ilustruju ovaj pronalazak, ali da ga ne ograničavaju:
Priprema početnih jedinjenja:
Primer I
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-benziloksi-kvinazolin-hidrohlorid
Smeša 10.84 g 4-hloro-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-benziloksi-kvinazolin i 4.50 g 3-hloro-4-fluoranilina u 300 ml izopropanola podvrgnuto je refluksu tokom četiri sata i zatom ostavljeno preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijeni precipitat je vakuumski filtriran, ispran izopropanolom i pomešan sa 150 ml metanola. Suspenzija je ostavljena još pola sata na sobnoj temperaturi uz mešanje i potom vakuumski filtrirana sukcijom. Filterski kolač je ispran više puta metanolom i osušen.
Prinos: 9.07 g (60 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.27 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z = 478, 480 [M-H]"
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru I:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-benziloksi-kvinazolin-hidrohlorid
Rf vrednost: 0.34 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 466, 468 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-trifluoroacetil-piperidin-4-iloksi)-kvinazolin-hidrohlorid
Rfvrednost: 0.17 (Reversed phase ready-made TLC ploče (E. Merck), acetonitril/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 469, 471 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-trifluoroacetil-piperidin-4-iloksi)-7-acetoksi-kvinazolin-hidrohlorid
Rf vrednost: 0.70 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 527, 529 [M+H]<+>
(4) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-acetoksi-7-metoksi-kvinazolin Rf vrednost: 0.59 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 334 [M+H]<+>
Primer II
4- hloro- 6-( tetrahidropiran- 4- iloksi)- 7- benziloksi- kvinazolin
Dobijen u reakciji 6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-benziloksi-3H-kvinazolin-4-ona sa tionil hloridom u prisustvu N,N-dimetilformamida u acetonitrilu na temperaturi refluksa.
Rf vrednost: 0.90 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru II:
(1) 4-hloro-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-benziloksi-kvinazolin Rf vrednost: 0.85 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1) (2) 4-hloro-6-(1 -trifluoroacetil-piperidin-4-iloksi)-kvinazolin Rf vrednost: 0.92 (silika gel, etil acetat) (3) 4-hloro-6-(1-trifluoroacetil-piperidin-4-iloksi)-7-acetoksi-kvinazolin
Primer III
6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-benziloksi-3/-/-kvinazolin-4-on Smeša 15.08 g 2-amino-4-benziloksi-5-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzoeve kiseline i 14.40 g formamidin acetata in 250 ml apsolutnog etanola je podvrgnuta refluksu preko noći. Ohlađena reakciona smeša je kombinovana sa 250 ml vode. Dobijeni precipitat filtriran je sukcijom i osušen na 70°C u sušnici.
Prinos: 10.00 g (65 % teorijskog prinosa)
Rf vrednost: 0.40 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseno spektar (ESI<+>): m/z = 353 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru III:
(1) 6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-benziloksi-3/-/-kvinazolin-4-on Rf vrednost: 0.60 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<*>): m/z = 339 [M+Hf (2) 6-[1-(tert.-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-3/-/-kvinazolin-4-on Rf vrednost: 0.48 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (EST): m/z = 346 [M+H]<+>
(3) 6-[1-(tert.-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-hidroksi-3H-kvinazolin-4-on Rf vrednost: 0.35 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 362 [M+H]<+>
Primer IV
2-amino-4-benziloksi-5-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzoeva kiselina 16.40 g 2-nitro-4-benziloksi-5-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzoeva kiselina je hidrogenovana u prisustvu 1.64 g Raney nikla u 800 ml metanola na 55°C, sve dok nije preuzeta predhidno izračunata količina vodonika. Katalizator je uklonjen filtriranjem i filtrat izdvojen uparavanjem, sve dok nije došlo do kristalizacije željenog proizvoda.
Prinos: 15.08 g (100 % od teorijskog)
Rf vrednost: 0.60 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1)
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru IV:
(1) benzil 2-amino-4-benziloksi-5-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzoat Rf vrednost: 0.70 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 420 [M+H]<+>
(2) 2-amino-5-[1 -(tert.-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-benzoeva kiselina Rf vrednost: 0.43 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 337 [M+H]<+>
(3) 2-amino-4-hidroksi-5-[1-(tert.-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-benzoeva
kiselina
Rf vrednost: 0.23 (silika gel, metilen hlorid/metanol/sirćetna kiselina = 90:10:1)
Primer V
2-nitro-4-benziloksi5-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzoeva kiselina Dobijen je saponifikacijom benzil 2-nitro-4-benziloksi-5-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzoat sa 1 N rastvorom natrijum hidroksida u metanolu na sobnoj temperaturi.
Rf vrednost: 0.20 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 374 [M+H]<+>
Primer VI
Benzil 2-nitro-4-benziloksi-5-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzoat
42.60 g kalijum-tert.-butoksida dodato je 38 ml tetrahidrofuran-4-ola u 228 ml N,N-dimetilformamida uz hlađenje u ledenom kupatilu. Smeša ke potom mešana tokom jednog sata na sobnoj temperaturi, a potom je dodato 22.90 g 6-nitro-benzo[1,3]dioksol-5-karboksilne kiseline. Nakon 1.5 sata, prema tankoslojnoj hromatografiji, reakcija je završena i dodato je 28.94 ml benzilbromida kap po kap, dok je smeša hlađena u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je ostavljena preko noći na sobnoj temperature uz konstantno mešanje, combinovana sa 100 ml 10% limunske kiseline I mešana tokom još jednog dana na sobnoj temperaturi. Potom je reakciona smeša podvrgnuta uparavanju u vakuumu na 60 °C i potom sipana u 800 ml ledene vode. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom i kombinovani ekstrakti su isprani vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena nad magnezijum sulfatom i izdvojena uparavanjem.
Ostatak je pomešan sa dietil etrom, dok nije došlo do kristalizacije 2-nitro-4-benziloksi-5-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzoeve kiseline kao sporednog proizvoda. Ona je uklonjena filtriranjem i filtrat je izdvojen uparavanjem. Najvažniji preostali proizvod je benzil 2-nitro-4-benziloksi-5-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzoat, koji je saponifikovan bez daljeg prečišćavanja da bi se dobila karboksilna kiselina (videti Primer V).
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru VI:
(1) benzil 2-nitro-4-benziloksi-5-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzoat Rfvrednost: 0.75 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 450 [M+H]<+>
(2) 2-nitro-4-hidroksi-5-[1-(tert.-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-benzoeva
kiselina
Nijedna reakcija se ne odvija sa benzil bromidom.
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hloride/metanol/sirćetna kiselina = 90:10:1) Maseni spektar (ESI"): m/z = 381 [M-H]"
Primer VII
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(tert.-butiloksikarbonilamino)-etil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Smeša 410 mg 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin-dihidrohlorid, 240 mg N-(tert.-butiloksikarbonil)-2-bromo-etilamin i 360 mg kalijum karbonata u 5 ml N,N-dimetilformamida ostabljena je preko noći uz konstantno mešanje na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato novih 80 mg N-(tert.-butiloksikarbonil)-2-bromo-etilamin i reakciona smeša je ostavljena uz mešanje još 4 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušene nad magnezijum sulfatom i izdvojena uparavanjem. Sa suvim ostatkom je urađena hromatografija na koloni od silika gela sa smešom etil acetat/metanol (95:5 to 90:1) kao eluirajućim sredstvom.
Prinos: 370 mg (79 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.33 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim
TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI"): m/z = 544, 546 [M-H]"
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno Primeru VII:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[2-(tert.-butiloksikarbonilamino)-etil]-piperidin-4-iloksi}-kvinazolin
Rfvrednost: 0.38 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitrile/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 516, 518 [M+H]<+>
Primer VIII
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin-dihidrohlorid
Pripremljen je dejstvom koncentrovane hlorovodonične kiseline u dioksanu na 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(tert.-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin na sobnoj temperaturi.
Rf vrednost: 0.53 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselia = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 403, 405 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Analognom Primeru VIII:
(1) 6-(piperidin-4-iloksi)-3H-kvinazolin-4-on x 2 trifluorosirćetna kiselina Reakcija se odvija sa trifluorosirćetnom kiselinom u metilen hloridu.
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 246 [M+H]<+>
(2) 6-(piperidin-4-iloksi)-7-hidroksi-3/-/-kvinazolin-4-on Rerakcija se Odvija sa trifluorosirćetnom kiselinom u metilen hloridu.
Rfvrednost: 0.60 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 262 [M+H]<+>
Primer IX
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(tert.-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
Rastvor 7.80 ml dietil azodicarboksilata u 100 ml metilen hlorida dodat je kap po kap smeši 10.00 g 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-hidroksi-7-metoksi-kvinazolina i 9.40 g 1-(tert.-butiloksikarbonil)-4-hidroksi-piperidina i 12.40 g trifenilfosfina u 400 ml metilen hlorida na sobnoj temperaturi. Suspenzija je mešana tokom tri dana na sobnoj temperaturi i vakuumski filtriran. Filtrat je potom izdvojen uparavanjem, a potom hromatografiji na koloni od silika gela sa smešom metilen hlorid/metanol (98:2 do 95:5) kao eluirajućim sredstvom. Dobijeni sirovi proizvod kombinovan je sa diizopropiletrom, ostavljen u njemu preko noći uz konstantno mešanje, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 5.34 g (34 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.46 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 503, 505 [M+H]<+>
Primer X
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(4-bromo-butiloksi)-kvinazolin
Smeša 500 mg 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-hidroksi-kvinazolina, 165 ul 1-bromo-4-hloro-propana i 360 mg kalijum karbonata u 5 ml N,N-dimetilformamida ostavljena je preko noći na 80°C uz konstantno mešanje. Reakciona smeša je potom razblažena je vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze isprane su zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušene nad magnezijum sulfatom izdvojene uparavanjem. Dalje reakcije se odvijaju sa sirovim proizvodom, bez ikakvog prečišćavanja.
Prinos: 650 mg (97 % teorijskog)
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru X:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-(4-bromo-butiloksi)-kvinazolin
Rf vrednost: 0.84 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
(2) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-trifluoroacetil-piperidin-4-iloksi)-7-etoksi-kvinazolin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 513, 515 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-trifluoroacetil-piperidin-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kvinazolin
Rf vrednost: 0.38 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 543, 545 [M+H]<+>
Primer XI
1-(2-hidroksi-etil)-3-metil-tetrahidropirimidin-2-on
Dobijen hidrogenolitičkim cepanjem 1 -(2-benziloksi-etil)-3-metil-tetrahidropirimidin-2-ona u prisustvu paladijuma na aktivnim uglju u metanolu na sobnoj temperaturi.
Rf vrednost: 0.23 (silika gel, etil acetat/metanol/konc.vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 159 [M+H]<+>
Primer XII
1-(2-benziloksi-etil)-3-metil-tetrahidropirimidin-2-on
Dobijen reakcijom 1-(2-benziloksi-etil)-tetrahidropirimidin-2-ona sa metil jodidom u prisustvu kalijum-tert.-butoksida u N,N-dimetilformamidu na sobnoj temperaturi.
Rfvrednost: 0.62 (silika gel, etil acetat/metanol/konc.vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 249 [M+H]<+>
Primer XIII
1-(2-benziloksi-etil)-tetrahidropirimidin-2-on
Dobijen delovanjem kalijum-tert.-butoksida u N,N-dimetilformamidu na 1-(2-benziloksi-etil)-3-(3-hloro-propil)-ureu na sobnoj temperaturi.
Rfvrednost: 0.42 (silika gel, etil acetat/metanol/ konc.vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 235 [M+H]<+>
Primer XIV
1-(2-benziloksi-etil)-tetrahidropirimidin-2-on
Dobijen u reakciji 2-benziloksi-etilamina sa 3-hloro-propil-izocijanatom u tetrahidrofuranu.
Rfvrednost: 0.73 (silika gel, etil acetat/metanol/ konc.vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 271, 273 [M+H]<+>
Primer XV
3-(tert.-butiloksikarbonilamino)-cikloheksanol
Dobijen u reakciji 3-amino-cikloheksanola sa di-tert.butil pirokarbonatom u prisusutvu trietilamina u smeši dioksan/voda (2:1) na 50°C.
Rfvrednost: 0.34 (silika gel, metilen hlorid/metanol/ konc.vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z = 214 [M-H]"
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru XV:
(1) cis-4-[N-(tert.-butiloksikarbonil)-N-metil-amino]-cikloheksanol Reaktija se odvija u metanolu.
Rf vrednost: 0.70 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 230 [M+H]<+>
Primer XVI
6-(1-trifluoroacetil-piperidin-4-iloksi)-3H-kvinazolin-4-on Dobijn u reakciji 6-(piperidin-4-iloksi)-3H-quinazolin-4-ona x 2 trifluorosirćetne kiseline sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline u prisustvu trietilamina u tetrahidrofuranu.
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 342 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru XVI:
(1) 6-(1-trifluoroacetil-piperidin-4-iloksi)-7-hidroksi-3H-kvinazolin-4-on Reakcija se odvija sa metil trifluoroacetatom u prisustvu Hunig-ove baze u metanolu.
Rf vrednost: 0.80 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 4:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 358 [M+H]<+>
Primer XVII
2-nitro-5-[1-(tert.-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-benzoeva kiselina 21.00 g kalijum-tert.-butoksida je u celoj količini dodato 25.14 g 1-(tert.-butiloksikarbonil)-piperidin-4-ola u 120 ml N,N-dimetilformamida koji se hladio u ledenom kupatilu, pri čemu je temperatura održavana ispod 10°C. Smeša je tokom narednih 30 minuta mešana uz hlađenje u ledenom kupatilu, zatim je dodato 11.60 g 5-fluoro-2-nitro-benzoeve kiseline. Nakon još tri sata reakciona smeša je sipana na vodu, pH doteran na vrednost 1 koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane razblaženim rastvorom limunske kiseline, osušene nad magnezijum sulfatom i izdvojene uparavanjem. Ostatak je titrovan dietil etrom, vakuumski filtriran i osušen. Posle stajanja izvesno vreme, dolazi do dalje kristalizacije (još) proizvoda iz filtrata, tako daje i to vakuumski filtrirano i osušeno.
Prinos: 9.58 g (42 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.43 (silika gel, metilen hlorid/metanol/sirćetna kiselina = 90:10:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 367[M+H]<+>
Primer XVIII
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1 -bromacetil-piperidin-4-iloksi)-kvinazolin i 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-hloracetil-piperidin-4-iloksi)-kvinazolin Dobijeni su reakcijom 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-kvinazolina sa hloridom bromosirćetne kiseline u prisustvu Hunig-ove baze u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi. Dobija se smeša jedinjenja broma I hlora.
Rf vrednost: 0.43 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 493, 495, 497 [M1 +H]+ i 449, 451, 453 [M2+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru XVIII:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1 -hloracetil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa hloroacetil hloridom.
Rfvrednost: 0.59 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z = 477, 479, 481 [M-H]"
Primer XIX
1-metil-3-[([1,4]oksazepan-4-il)karbonil]-3/-/-imidazol-1-ijum-jodid Dobija se reakcijom 3-[([1,4]oksazepan-4-il)karbonil]-3H-imidazola sa metil jodidom u acetonitrilu na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod ulazi u naredne reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru XIX:
(1) 1-metil-3-[(cis-2,6-dimetil-morfolin^ Rf vrednost: 0.12 (silika gel, etil acetat/metanol/ koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1) (2) 1-metil-3-[(2-metil-morfolin-4-il)karbonil]-3H-imidazol-1-ijum-jodid Rf vrednost: 0.02 (silika gel, etil acetat/metanol/ koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Primer XX
3-[([1,4]oksazepan-4-il)karbonil]-3H-imidazol
Dobijen reakcijom [1,4]oksazepana sa N,N'-karbonildiimidazolom u prisustvu trietilamina u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi.
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, etil acetat/metanol/ koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 196 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena anologno Primeru XX:
(1) 3-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)karbonil]-3H-imidazol Rf vrednost: 0.46 (silika gel, etil acetat/metanol/ koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
(2) 3-[(2-metil-morfolin-4-il)karbonil]-3W-imidazol
Rf vrednost: 0.43 (silika gel, etil acetat/metanol/ koncentrovani vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1)
Primer XXI
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-trifluoroacetil-piperidin-4-iloksi)-7-hidroksi-kvinazolin
Dobija se delovanjem zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata u metanolu na 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-trifluoroacetil-piperidin-4-iloksi)-7-acetoksi-kvinazolin-hidrohlorid na sobnoj temperaturi. Pored željenog proizvoda, izolovana je i izvesna količina 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-hidroksi-kvinazolina kao sporednog proizvoda.
Rf vrednost: 0.20 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 20:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z = 483, 485 [M-H]"
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru XXI:
(1) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-hidroksi-7-metoksi-kvinazolin Reakcija se odvija sa 40 % rastvorom natrijum hidroksida u etanolu.
Rf vrednost: 0.32 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 292 [M+H]<+>
Primer XXII
6-(1-trifluoroacetil-piperidin-4-iloksi)-7-acetoksi-3/-/-kvinazolin-4-on Dobijen u rekciji 6-(1-trifluoroacetil-piperidin-4-iloksi)-7-hidroksi-3H-kvinazolin-4-ona sa anhidridom sirćetne kiseline u piridinu na 80°C.
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 400 [M+Hf
Dobijanje krajnjih jedinjenja:
Primer 1 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
300 mg 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-hidroksi-7-metoksi-kvinazolina u 6 ml acetonitrila kombinovano je sa 114 ul (f?)-3-hidroksi-tetrahidrofurana i 370 mg trifenilfosfina. Zatim je dodato 234 ul dietil azodikarboksilata i reakciona smeša je ostavljen preko noći na sobnoj temperature uz konstantno mešanje. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat podvrgnut uparavanju u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela sa smešom etil acetat/metanol (95:5) kao eluirajućim sredstvom.
Prinos: 53 mg (15 % teorijskog)
Tačka topljenja: 178°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 390, 392 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru 1:
(1) 4-[(3-h loro-4-f luoro-fen il)am ino]-6-(tetrah id ropiran-4-iloksi)-7-m etoksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.54 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 404, 406 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(tert.-butiloksikarbonilamino)- cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.70 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 517, 519 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-metoksi- kvinazolin
Rfvrednost: 0.64 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 390, 392 [M+H]<+>
(4) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(tert.-butiloksikarbonilamino)- cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.65 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 517, 519 [M+H]<+>
(5) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(tert.-butiloksikarbonil)-piperidin-4- iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
tačka topljenja: 184°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 503, 505 [M+H]<+>
(6) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.52 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 404, 406 [M+H]<+>
(7) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi- kvinazolin
tačka topljenja: 218°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 417, 419 [M+H]<+>
(8) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(S)-1-(tert.-butiloksikarbonil)-pirolidin-3-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa diizopropil azodikarboksilatom u metilen hloridu.
Rf vrednost: 0.51 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 489, 491 [M+H]<+>
(9) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(tert.-butiloksikarbonil)-piperidin-3-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
Odvija se sa diizopropil azodikarboksilatom u metilen hloridu.
Rf vrednost: 0.56 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z = 501, 503 [M-H]" (10) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-[2-(3-metil-2-okso-heksahidropirirnidin-1-il)-etoksi]-kvinazolin Odvija se sa diizopropil azodikarboksilatom u metilen hloridu.
tačka topljenja: 235°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 516, 518 [M+H]<+>
(11) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[3-(tert.-butiloksikarbonilamino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
Odvija se sa diizopropil azodikarboksilatom u metilen hloridu.
Rf vrednost: 0.68 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z = 515, 517 [M-H]"
(12) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(tert.-butiloksikarbonil)-N-metilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Odvija se sa diizopropil azodikarboksilatom u metilen hloridu.
Rf vrednost: 0.37 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 531, 533 [M+H]<+>
(13) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[N-(tert.-butiloksikarbonil)-N-metil-amino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Odvija se sa diizopropil azodikarboksilatom u metilen hloridu.
tačka topljenja: 231 °C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 531, 533 [M+H]<+>
Primer 2
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin x trifluorosirćetna kiselina
Dobijen delovanjem trifluorosirćetne kiseline u metilen hloridu na 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(tert.-butiloksikarbonilamino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin na sobnoj temperaturi,
tačka topljenja: 221 °C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 417, 419 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru 2:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7- metoksi-kvinazolin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 417, 419 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin x trifluorosirćetna kiselina
tačka topljenja: 232°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 403, 405 [M+H]<+>
Primer 3
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metansulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Dobijen u reakciji 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolina x trifluorosirćetna kiselina sa hloritom metansulfonske kiseline u prisustvu Hiinig-ove baze u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi.
Rf vrednost: 0.77 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 40:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 495, 497 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru 3:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino- cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Rfvrednost: 0.20 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 495, 497 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.59 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 481, 483 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(3-hloro-propil)sulfonilamino]- cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa 3-hloropropansulfonil hloridom.
Rf vrednost: 0.79 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z = 555, 557, 559 [M-H]"
(4) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(3-hloro-propil)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa 3-hloropropansulfonil hloridom.
Rf vrednost: 0.42 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 557, 559, 561 [M+H]<+>
(5) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metilkarbonil-piperidin-4-iloksi)-7- metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa anhidridom sirćetne kiseline,
tačka topljenja: 216°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 445, 447 [M+H]<+>
(6) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)karbonil]-piperidin-4- ilokai}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa N,N-dimetilkarbamoilhloridom.
Rf vrednost: 0.28 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 474, 476 [M+H]<+>
(7) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (morfolin-4-il)karbonilhloridom u acetonitrilu.
Rf vrednost: 0.37 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI+): m/z = 516, 518 [M+H]<+>
(8) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoksimetil)karbonil]-piperidin-4- iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa hloridom metoksisirćetne kiseline.
Rf vrednost: 0.80 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 475, 477 [M+H]<+>
(9) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-cijano-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa bromocijanogenom u metilen hloridu.
Rf vrednost: 0.40 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 428, 430 [M+H]<+>
(10) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-piperidin-4- iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa N,N-dimetilsulfamoilhloridom u acetonitrilu.
Rfvrednost: 0.24 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 510, 512 [M+H]<+>
(11) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)sulfonil]-piperidin-4-il- oksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (morfolin-4-il)sulfonil hloridom u acetonitrilu.
Rf vrednost: 0.29 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 552, 554 [M+H]<+>
(12) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1 -metansulfonil-piperidin-3-iloksi)-7- metoksi-kvinazolin Rf vrednost: 0.33 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 481, 483 [M+H]<+>(13) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-1-metansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
tačka topljenja: 249°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 467, 469 [M+H]<+>
(14) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1 -(2-metansulfonilamino-etil)-piperidin- 4-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin Rf vrednost: 0.49 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 524, 526 [M+H]<+>(15) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa anhidridom sirćetne kiseline.
Rfvrednost: 0.51 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 488, 490 [M+H]<+>(16) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa N,N-dimetilsulfamoilhloridom u acetonitrilu.
Rfvrednost: 0.69 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 524, 526 [M+H]<+>
(17) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)karbonilam
cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (morfolin-4-il)karbonilhloridom u acetonitrilu.
Rfvrednost: 0.38 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 530, 532 [M+H]<+>
(18) 4-t(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (morfolin-4-il)sulfonil hloridom u acetonitrilu.
tačka topljenja: 237°C
Maseni spektar (ESI ): m/z = 564, 566 [M-H]"
(19) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(3-metansulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.66 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z = 493, 495 [M-H]"
(20) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-acetilamino-etoksi)-kvinazolin
Reakcija se odvija sa acetilhloridom u acetonitrilu.
tačka topljenja: 224°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 475, 477 [M+H]<+>
(21) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metansulfonilamino-etoksi)-kvinazolin
tačka topljenja: 227°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 511, 513 [M+H]<+>
(22) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-3-acetilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa acetilhloridom u acetonitrilu. Cis- i trans-izomeri se odvajaju hromatografijom na koloni od silika gela.
Rf vrednost: 0.43 (silika gel, metilen hloride/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar(ESI<+>): m/z = 459, 461 [M+H]<+>
(23) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-3-acetilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa acetilhloridom u acetonitrilu. Cis- i trans-izomeri se odvajaju hromatografijom na koloni od silika gela.
Rt vrednost: 0.49 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 459, 461 [M+H]<+>
(24) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(3-acetilamino-propiloksi)-kvinazolin
Reakcija se odvija sa acetilhloridom.
tačka topljenja: 225°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 489, 491 [M+H]<+>
(25) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(3-metansulfonilamino-propiloksi)-kvinazolin
tačka topljenja: 222°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 525, 527 [M+H]<+>
(26) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-kvinazolin
Rf vrednost: 0.44 (silika gel, metilen hloride /metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 451, 453 [M+H]<+>
(27) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (morfolin-4-il)karbonilhloridom u acetonitrilu.
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid /metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESf): m/z = 486, 488 [M+H]<+>
(28) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloksi)-kvinazolin
Reakcija se odvija sa anhidridom sirćetne kiseline.
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilene chloride /methanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 415, 417 [M+H]<+>
(29) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)karbonil]-piperidin-4-iloksij-kvinazolin
Reaksija se odvija sa N,N-dimetilkarbamoilhloridom.
Rf vrednost: 0.47 (silika gel, metilen hlorid /metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 444, 446 [M+H]<+>
(30) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-acetilamino-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa anhidridom sirćetne kiseline.
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 459, 461 [M+H]<+>
(31) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa N,N-dimetilkarbamoilhloridom.
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 488, 490 [M+H]<+>
(32) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(2-metoksi-acetilamino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa hloridom metoksisirćetne kiseline.
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 489, 491 [M+H]<+>
(33) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-iloksi]-kvinazolin
Reakcija se odvija sa hloridom metoksisirćetne kiseline.
Rf vrednost: 0.41 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 445, 447 [M+H]<+>
(34) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-izopropiloksikarbonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa izopropil hloroformatom.
Rfvrednost: 0.67 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 98:2:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 489, 491 [M+H]<+>
(35) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-cijano-piperidin-4-iloksi)-kvinazolin Reakcija se odvija sa bromocijanogenom u metilen hloridu.
Rf vrednost: 0.49 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z = 396, 398 [M-H]'
(36) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-piperidin-4-iloksij-kvinazolin
Reakcija se odvija sa N,N-dimetilsulfamoilhloridom u acetonitrilu.
Rf vrednost: 0.34 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 480, 482 [M+H]<+>
(37) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)sulfonil]-piperidin-4-iloksij-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (morfolin-4-il)sulfonil hloridm u acetonitrilu.
Rf vrednost: 0.15 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 522, 524 [M+H]<+>
(38) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloksi]-kvinazolin
Reakcija se odvija sa anhidridom sirćetne kiseline u acetonitrilu.
tačka topljenja: 221 °C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 458, 460 [M+H]<+>
(39) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(dietilamino)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa N,N-dietilkarbamoilhloridom.
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 95:5:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 502, 504 [M+H]<+>
(40) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (piperidin-1-il)karbonilhloridom.
Rf vrednost: 0.51 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 95:5:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z = 512, 514 [M-H]"
(41) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(pirolidin-1 -il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (pirolidin-1 -il)karbonilhloridom.
tačka topljenja: 237°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 500, 502 [M+H]<+>
(42) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(4-metil-piperazin-1 -il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (4-metil-piperazin-1-il)karbonilhlorid-hidrohloridom. Rf vrednost: 0.28 (silika gel, metilen hloride/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z = 527, 529 [M-H]"
(43) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija u metilen hloridu.
Rfvrednost: 0.71 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 509, 511 [M+H]<+>
(44) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa anhidridom sirćetne kiseline,
tačka topljenja: 234°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 473, 475 [M+H]<+>
(45) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoksi-acetil)-N-metilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa hloridom metoksisirćetne kiseline.
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 503, 505 [M+H]<+>
(46) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-dimetilaminokarbonil-N-metilamino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa N,N-dimetilkarbamoilhloridom.
Rf vrednost: 0.51 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 502, 504 [M+H]<+>
(47) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)karbonil]-N-metilamino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (morfolin-4-il)karbonilhloridom.
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 544, 546 [M+H]<+>
(48) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metilamino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (morfolin-4-il)sulfonil hloridom u acetonitrilu.
Rf vrednost: 0.24 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 580, 582 [M+H]<+>(49) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-dimetilaminosulfonil-N-metilamino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa N,N-dimetilsulfamoilhloridom u acetonitrilu.
Rfvrednost: 0.53 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar(ESI<+>): m/z = 538, 540 [M+H]<+>
(50) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-cikloheksan-1 -iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa hloridom etansulfonske kiseline u metilen hloridu.
Rfvrednost: 0.41 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 509, 511 [M+H]<+>
(51) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-etoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (morfolin-4-il)karbonilhloridom.
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 530, 532 [M+H]<+>
(52) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-etoksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 495, 497 [M+H]<+>
(53) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-iloksi]-7-etoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa hloridom metoksisirćetne kiseline.
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 20:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 489, 491 [M+H]<+>
(54) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kvinazolin
Rf vrednost: 0.47 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 525, 527 [M+H]<+>
(55) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-(2-metoksi-etoksi)-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (morfolin-4-il)karbonilhloridom.
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 560, 562 [M+H]<+>
(56) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-iloksi]-7-(2-metoksi-etoksi)-kvinazolin
Reakcija se odvija sa hloridom metoksisirćetne kiseline.
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 519, 521 [M+H]<+>
(57) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa anhidridom sirćetne kiseline,
tačka topljenja: 281 °C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 459, 461 [M+H]<+>
(58) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(2-metoksi-acetilamino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa hloridom metoksisirćetne kiseline,
tačka topljenja: 264°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 489, 491 [M+H]<+>
(59) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (piperidin-1 -il)karbonilhloridom.
tačka topljenja: 253°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 542, 544 [M+H]<+>
(60) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (4-metil-piperazin-1-il)karbonilhlorid-hidrohloridom.
tačka topljenja: 262°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 557, 559 [M+H]<+>
(61) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-etansulfonil-N-metil-amino)- cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin Reakcija se odvija sa hloridom etansulfonske kiseline u metilen hloridu. Rt vrednost: 0.19 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 523, 525 [M+H]<+>(62) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (morfolin-4-il)karbonilhloridom.
Rf vrednost: 0.33 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 530, 532 [M+H]<+>(63) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (morfolin-4-il)sulfonil hloridom u acetonitrilu
Rf vrednost: 0.81 (silika gel, etil acetate/methanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 566, 568 [M+H]<+>
(64) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin Reakcija se odvija sa anhidridom sirćetne kiseline.
Rfvrednost: 0.30 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 417 [M+H]<+>
(65) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa hloridom metoksisirćetne kiseline.
Rf vrednost: 0.37 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 447 [M+H]<+>
(66) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanesulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.59 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 453 [M+H]<+>
(67) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (morfolin-4-il)karbonilhloridom.
Rf vrednost: 0.43 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 488 [M+H]<+>
(68) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanesulfonil-N-metilamino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid /metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 509, 511 [M+H]<+>
(69) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Reakcija se odvija sa (morfolin-4-il)karbonilhloridom.
Rf vrednost: 0.54 (silika gel, metilen hlorid /metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 544, 546 [M+H]<+>
Primer 4
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{[3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonilamino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
23 ul morfolina dodato je 60 mg of 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(3-hloro-propil)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolina u 2 ml acetonitrila i reakciona smeša je podvrgnuta refluksu preko noći. U daljem postupku smeša je prebačena u etil acetat i isprana vodom. Organska faza je osušena nad magnezijum sulfatom i izdvojena uparavanjem. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni od silica gela sa metilen hloridom/metanolom (9:1) kao eluirajućim sredstvom.
Prinos: 18 mg (27% teorijskog)
Rf vrednost: 0.36 (silika gel, metilen hlorid /metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 608, 610 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru 4:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{[3-(morfolin-4-il)- propil]sulfonilamino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.16 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor
amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 608, 610 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-[4-(morfolin-4-il)-butiloksi]-kvinazolin
Odvija se u prisustvu natrijum karbonata i natrijum jodida u N-metilpirolidonu na 100°C.
Rf vrednost: 0.18 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 40:10:0.5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 531, 533 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-[4-(morfolin-4-il)-butiloksi]-kvinazolin
Odvija se u prisusutvu natrijum karbonata i natrijum jodida u N-metilpirolidonu na100°C.
Rfvrednost: 0.32 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 80:20:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 517, 519 [M+H]<+>
(4) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)acetil]-piperidin-4-iloksij-kvinazolin
Odvija se u prisustvu Hunig-ove baze u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi.
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, metilen hlorid /metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 500, 502 [M+H]<+>
(5) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-dimetilaminoacetil-piperidin-4-iloksi)-kvinazolin
Odvija se u prisustvu Hunig-ove baze u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi. Rf vrednost: 0.11 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 458, 460 [M+H]<+>
(6) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-dimetilaminoacetil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Odvija se u prisustvu Hunig-ove baze u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi. Rf vrednost: 0.19 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 488, 490 [M+H]<+>
(7) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)acetil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Odvija se u prisustvu Hunig-ove baze tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi.
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 530, 532 [M+H]<+>
Primer 5
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-pirolidin-3-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin-dihidrohlorid
Rastvor 370 mg 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(S)-1-(tert.-butiloksikarbonil)-pirolidin-3-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin u 5 ml dioksana je kombinovan sa 0.32 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline i ostavljen preko noći na sobnoj temperature uz konstantno mešanje. Nastali precipitat je vakuumski filtriran i ispran velikom količinom dioksana. Sirovi proizvod je rastvoren u malo metanola i ponovo precipitiran dodavanjem iste količine etil acetata. Tako dobijena bela čvrsta supstanca je vakuumski filtrirana i osušena. Prinos: 200 mg (57 % teorijskog)
tačka topljenja: 281 °C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 389, 391 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru 5:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin-dihidrohlorid
tačka topljenja: 263°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 403, 505 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-amino-etil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin-dihidrohlorid
tačka topljenja: 277°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 446, 448 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(3-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin-dihidrohlorid
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 417, 419 [M+H]<+>
(4) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-amino-etoksi)-kvinazolin-dihidrohlorid
Odvija se sa izopropanolnom hlorovodoničnim kiselinom (5-6 M) u metilen hloridu.
Rf vrednost: 0.58 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 433, 435 [M+H]<+>(5) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(3-amino-propiloksi)-kvinazolin-dihidrohlorid
Odvija se sa izopropanolnom hlorovodoničnom kiselinom (5-6 M) u metilen hloridu.
Rfvrednost: 0.44 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), metanol/5% vodeni rastvor natrijum hlorida = 7:3)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 447, 449 [M+H]<+>
(6) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-amino-etil)-piperidin-4-iloksi]- kvinazolin-dihidrohlorid Rf vrednost: 0.50 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 416, 418 [M+H]<+>(7) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin-dihidrohlorid
Odvija se sa izopropanolnom hlorovodoničnom kiselinom (5-6 M) u metilen hloridu.
Rf vrednost: 0.35 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 431, 433 [M+H]<+>(8) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin-dihidrohlorid
Odvija se sa izopropanolnom hlorovodoničnom kiselinom (5-6 M) u metilen hloridu.
Rf vrednost: 0.50 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 375 [M+H]<+>(9) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin-dihidrohlorid
tačka topljenja: 251 °C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 431, 433 [M+H]<+>
Primer 6
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-hidroksi-kvinazolin Smeša 9.00 g 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-benziloksi-kvinazolin-hidrohlorida i 50 ml trifluorosirćetne kiseline zagrevana je do 100°C tokom 1.5 sata. Zatim je reakciona smeša podvrgnuta uparavanju i ostatak je prebačen u 10 ml acetonitrila. Ovaj rastvor je dodavan kap po kap zasućenom rastvoru natrijum bikarbonata (100 ml) uz energično mešanje. Nakon 1.5 sata nastali precipitat je vakuumski filtriran i ispran vodom nekoliko puta. Sirovi proizvod je izmešan sa dietil etrom, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 5.90 g (87 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.21 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 390, 392 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru 6:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-hidroksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.44 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 376, 378 [M+H]<+>
Primer 7
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloksij-kvinazolin
Smeša 300 mg 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-hidroksi-kvinazolina, 130 mg 3-(morfolin-4-il)-propilhlorida i 530 mg kalijum karbonata u 5 ml N,N-dimetilformamida ostavljena je preko noći uz stalno mešanje na 80°C. Reakciona smeša je potom razblažena sa 25 ml vode i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušene nad magnezijum sulfatom i izdvojene uparavanjem. Ostatak je, uz mešanje, dodat dietil etru, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 250 mg (63 % teorijskog)
tačka topljenja: 205°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 517, 519 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru 7:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-[2-(morfolin-4-il)-etoksi]-kvinazolin
Rf vrednost: 0.33 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 40:10:0.5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 503, 505 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-etoksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.76 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 418, 420 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloksi]-kvinazolin
Rf vrednost: 0.20 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z = 501, 503[M-H]"
(4) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-[2-(morfolin-4-il)-etoksi]-kvinazolin
Rt vrednost: 0.19 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 489, 491 [M+H]<+>
(5) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kvinazolin
Rf vrednost: 0.57 (silika gel, metilen hlorid /metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 448, 450 [M+H]<+>
(6) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-[2-(tert.-butiloksikarbonilamino)-etoksi]-kvinazolin
Rf vrednost: 0.64 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 95:5:0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 533, 535 [M+H]<+>
(7) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-[3-(tert.-butiloksikarbonilamino)-propiloksi]-kvinazolin
Rfvrednost: 0.74 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 95:5:0.1)
Maseni spektar (EST): m/z = 547, 549 [M+H]<+>
Primer 8
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-kvinazolin Rastvor 4.55 g 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-trifluoroacetil-piperidin-4-ilksi)-kvinazolin-hidrohlorida u 35 ml metanoal kombinovan je sa 13 ml (3 N) rastvora natrijum hidroksida i mešan tokom otprilike pola sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je potom razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušene nad magnezijum sulfatom i izdvojene uparavanjem. Ostatak je izmešan sa dietil etrom, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 3.00 g (89 % teorijskog)
Rfvrednost: 0.48 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 373, 375 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru 8:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-etoksi-kvinazolin Rf vrednost: 0.20 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 417, 419 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kvinazolin
Rf vrednost: 0.10 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 447, 449 [M+H]<+>
Primer 9 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(etilamino)karbonil]-piperidin-4-iloksi^ metoksi-kvinazolin
Dobijen je u reakciji 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolina sa etil izocijanatom u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi.
Rf vrednost: 0.53 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 474, 476 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru 9:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(izopropilamino)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
tačka topljenja: 236°C
Maseni spektar (ESI"): m/z = 486, 488 [M-H]"
(2) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(fenilamino)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.70 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 95:5:0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 522, 524 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(etilamino)karbonil]-N-metilamino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.38 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 502, 504 [M+H]<+>
Primer 10
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)karbonilmetil]-piperidin-4-iloksi}-kvinazolin
Dobijen u reakciji 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-kvinazolina sa 2-hloro-N,N-dimetilacetamidom u prisustvu kalijum karbonata u N,N-dimetilformamidu na sobnoj temperaturi.
Rf vrednost: 0.24 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 458, 460 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru 10:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)karbonilmetil]-piperidin- 4-iloksi}-kvinazolin Rfvrednost: 0.42 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 500, 502 [M+H]<+>(2) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminokarbonilmetil-piperidin-4-iloxy)-7-metoksi-kvinazolin
tačka topljenja: 251 °C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 460, 462 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)karbonilmetil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
tačka topljenja: 233°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 488, 490 [M+H]<+>
(4) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonilmetil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
tačka topljenja: 245°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 530, 532 [M+H]<+>
Primer 11
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(tetrahidropiran-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin 90 mg 1-hidroksi-1H-benzotriazol i 250 mg 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium-tetrafluoroborat dodati su smeši 300 mg 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin-dihidrohlorida, 82 mg tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline i 0.54 ml Hunig-ove baze u 5 ml N,N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je potom kombinovana je sa 25 ml etil acetata i isprana vodom, 10% rastvorom kalijum karbonata I zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organske faze su osušene nad magnezijum sulfatom i izdvojene uparavanjem. Ostatak je pomešan sa malo etil acetata, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 250 mg (77 % teorijskog)
Rtvrednost: 0.43 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 515, 517 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru 11:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(tetrahidropiran-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Rfvrednost: 0.44 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 529, 531 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.31 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 543, 545 [M+H]<+>
Primer 12
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[([1,4]oksazepan-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin-dihidrohlorid i 1.05 ml trietilamina dodati su 900 mg 1-metil-3-[([1,4]oksazepan-4-il)karbonil]-3H-imidazol-1-ijum-jodida u 10 ml metilena hlorida. Žućkasta suspenzija je mešana oko 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je potom kombinovana sa 50 ml metilen hlorida i ekstrahovana vodom kao i 10% limunskom kiselinom. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum
hlorida, osušena nad magnezijum sulfatom i izdvojena uparavanjem. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni od slilika gela sa eluirajućim sredstvom koje
čine metilen hlorid/metanol/konc. amonijak. Željeni proizvod je izmešan sa dietil etrom, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 800 mg (80 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 530, 532 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru 12:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.41 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 544, 546 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Rfvrednost: 0.50 (silika gel, etil acetate/methanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar(ESI<+>): m/z = 530, 532 [M+H]<+>
Primer 13
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-etoksi-kvinazolin 35 ul 37 % vodenog rastvora formalina i 110 mg natrijum triacetoksiborohidrida dodati su 175 mg 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-etoksi-kvinazolinu u 1 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana tokom otprilike četiri sata na sobnoj temperaturi. Smeši jepotom dodato 5 ml zasićenog rastvora natrijum bikarbonata I smeša energično izmešana. Potom je dodato 20 ml etil acetata i odvojena vodena faza. Organska faza je isprana vodom I zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena nad magnezijum sulfatom i izdvojena uparavanjem. Ostatak je izmešan sa diizopropiletrom, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 144 mg (80 % teorijskog)
Rfvrednost: 0.80 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 60:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 431, 433 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru 13:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7(2-metoksi-etoksi)-kvinazolin
Rfvrednost: 0.85 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 60:10:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 461, 463 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin-hidrohlorid
Rfvrednost: 0.26 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar(ESI<+>): m/z = 389 [M+H]<+>
(3) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilarriino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin
Rf vrednost: 0.80 (aluminijum oksid, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar(ESI<+>): m/z = 445, 447 [M+H]<+>
Primer 14
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(tert.-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin
Smeša 3.00 g 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-hidroksi-7-metoksi-kvinazolina, 4.50 g 1-(tert.-butiloksikarbonil)-4-(p-toluolsulfoniloksi)-piperidina i 2.90 g kaliju, karbonata u 30 ml N,N-dimetilformamida mešana je tokom dva dana na 60 °C. Smeša je potom kombinovana sa 200 ml etil acetata i ekstrahovana vodom. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena nad magnezijum sulfatom i izdvojena uparavanjem. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni od silika gela sa eluirajućim sredstvom koje čine metilen hlorid/metanol/konc. amonijak.
Prinos: 3.25 g (67 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.25 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 95:5:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 475 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru14:
(1) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin Rf vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani vodeni rastvor amonijaka= 90:10:1)
Maseni spektar(ESI<+>): m/z = 376 [M+H]<+>
Primer 15
4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(tert.-butiloksikarbonilamino)-etil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin
Smeša 410 mg 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin-dihidrohlorida, 240 mg N-(tert.-butiloksikarbonil)-2-bromo-etilamina i 360 mg kalijum karbonata u 5 ml N,N-dimetilformamida ostavljen je preko noći uz stalno mešanje na sobnoj temperaturi. Potom je dodato još 80 mg N-(tert.-butiloksikarbonil)-2-bromo-etilamina I reakciona smeša je mešana tokom još četiri sata na sobnoj temperaturi. Smeša je potom razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organska faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušene nad magnezijum sulfatom i izdvojena uparavanjem. Sa ostatkom je urađena hromatografija na koloni od silika gela sa smešom etil acetat/metanol (95:5 do 90:1) kao eluirajućim agensom.
Prinos: 370 mg (79 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.33 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI"): m/z = 544, 546 [M-H]"
Sledeće jedinjenje dobijeno je analogno Primeru 15:
(1) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[2-(tert.-butiloksikarbonilamino)-etil]-piperidin-4-iloksi}-kvinazolin
Rf vrednost: 0.38 (Tankoslojna hromatografija na reverznoj fazi na gotovim TLC pločama (E. Merck), acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 516, 518 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja mogu se takođe dobiti analogno prethodno navedenom Primerima, i drugim postupcima poznatim iz literature:
Primer 16
Obložene tablete koje sadrže 75 mg aktivne supstance
Postupak:
Aktivnu supstancu izmešati sa kalcijum fosfatom, kukuruznim škrobom, polivinilpirolidonom, hidroksipropilmetilcelulozom i polovinu predviđene količine magnezijum stearata. Neobrađene tablete, prečnika 13 mm napravljene su u mašini za pravljenje tableta i one su potom propuštene kroz barijeru prečnika pora od 1.5 mm korišćenjem odgovarajuće mašine i izmešani sa ostatkom magnezijum stearata. Ovaj granulat je komprimovan u mašini za pravljenje
tableta da bi se dobile tablete željenog oblika.
Težina jezgra: 230 mg
prečnik: 9 mm, konveksan
Ovako dobijena jezgra teblete obložena su filmpm koji se u osnovi sastoji od hidrokspropilmetilceluloze. Gotove filmom-obložene tablete ispolirane su pčelinjim voskom.
Težina obložene tablete: 245 mg.
Primer 17
Tablete koje sadrže 100 mg aktivne supstance
Sastav:
Postupak:
Aktivna supstanca, laktoza i škrob su izmešani i zajedno ravnomerno ovlaženi vodenim rastvorom polivinilpirolidona. Nakon što je vlažna kompozicija protisnuta kroz barijeru (2.0 mm otvori mrežice) i osušena u sušaču sa postoljima na 50°C ponovo je protisnuta (1.5 mm otvori mrežice) i dodat je lubrikant. Gotova smeša je komprimovana da bi se dobile tablete.
Težina tableta: 220 mg
Prečnik: 10 mm, biplanarna, fasetovana na obema stranama i zarezana na jednoj strani.
Primer 18
Tablete koje sadrže 150 mg aktivne supstance
Sastav:
Postupak:
Aktivna supstanca je pomešana sa laktozom, kukuruznim brašnom i silikom ovlažen je 20% vodenim rastvorom polivinilpirolidona i propištem kroz barijeru sa otvorima na mrežici od 1.5 mm. Granule, osušene na 45°C, propuštene su ponovo kroz istu barijeru i pomešani sa propisanom količinom magnezijum stearata. Tablete su dobijene presovanjem smeše.
Težina tablete: 300 mg
prečnik: 10 mm, ravna
Primer 19
Tvrde želatinske kapsule koje sadrže 150 mg aktivne supstance
1 kapsula sadrži:
Postupak:
Aktivna supstanca je izmešana sa ekscipijentima, propuštena kroz barijeru sa otvorima mrežice od 0.75 mm homogeno izmešana korišćenjem pogodne opreme. Definitivna smeša je upakovana u tvrde želatinske capsule veličine 1.
Punjenje kapsule: approx. 320 mg
Omotač kapsule: čvrsta želatinska kapsula veličine 1.
Primer 20
Supozitorije koje sadrže 150 mg aktivne supstance
1 supozitorija sadrži:
Postupak:
Nakon što je masa supozitorije istopljena, aktivna supstanca je u njoj homogeno raspoređena, i ta istopljena masa sipana u ohlađene kalupe.
Primer 21
Suspenzija koja sadrži 50 mg aktivne supstance
100 ml suspenzije sadrži:
Postupak: Destilovana voda je zagrejana do 70°C. U njoj su potom mešanjem rastvoreni metil i propil p-hidroksibenzoati zajedno sa glicerolom i natrijumovom soli karboksimetilceluloze. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodata mu je aktivna supstanca, koja je u njemu homogeno raspoređena mešanjem. Pošto su dodati i rastvoreni šećer, rastvor sorbitola i korektor ukusa, suspenzija je evakuisana mešanjem da bi se uklonio vazduh.
5 ml suspenzije sadrži 50 mg aktivne supstance.
Primer 22
Ampule koje sadrže 10 mg aktivne supstance
Sastav:
Postupak:
Aktivna supstanca je rastvorena u potrebnoj količini 0.01 N HCI, napravljena izotoničnom običnom solju, sterilisana filtriranjem i upakovana u ampule od 2 ml.
Primer 23
Ampule koje sadrže 50 mg aktivne supstance
Sastav:
Postupak:
Aktivna supstanca je rastvorena u potrebnoj količini 0.01 N HCI, napravljena izotoničnom običnom solju, sterilisana filtriranjem i upakovana u ampule od 10 ml.
Primer 24
Kapsule za inhalaciju praška koje sadrže 5 mg aktivne supstance
1 kapsula sadrži:
Postupak:
Aktivna supstanca je pomešana sa laktozom za inhaliranje. Smeša je upakovana u kapsule pomoću mašine za pravljenje kapsula (težina prazne kapsule approx.50 mg).
težina kapsule: 70.0 mg
veličina kapsule = 3
Primer 25
Rastvor za inhaliranje za ručne nebulizatore koji sadrži 2. 5 mg aktivne
supstance
1 sprej sadrži:
etanol/voda (50/50) 15.000 mg
Postupak:
Aktivna supstanca i benzalkonium hlorid su rastvoreni u smeši etanol/voda (50/50). pH rastvora doteran je 1N hlorovodoničnom kiselinom. Dobijeni rastvor je filtriran i prebačen u kontejnere pogodne za primenu u ručnim nebulizatorima (kontekner).

Claims (11)

1. Biciklične heterociklične grupe opšte formule u kojoj R<a>označava atom vodonika ili C-i_4-alkil grupu, R<b>označava fenil ili 1-feniletil group, u kojoj je fenil jezgro supstituisano u svakom od slučajeva grupama R<1>do R<3>, pri čemu R<1>i R<2>, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda, Ci-4-alkil, hidroksi, Ci.4-alkoksi, C2-3-alkenil ili C2-3-alkinil grupu, aril, ariloksi, arilmetil ili arilmetoksi grupu, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilmetil ili heteroarilmetoksi grupu, metil ili metoksi grupu supstituisanu jednim do 3 atoma fluora ili cijano, nitro ili amino grupu, i R<3>označava atom vodonika, fluora, hlora ili broma ili metil ili trifluorometil grupu, Rc označava ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil grupu koja je supstituisana u svakom od slučajeva grupom R<4->N-R<5>, pri čemu R<4>označava atom vodonika ili d-3-alkil grupu i R<5>označava atom vodonika ili d-3-alkil grupu, aminokarbonil-Ci-3-alkil, d-3-alkilaminokarbonil-d-3-alkil, di-(d.3-alkil)aminokarbonil-d-3-alkil, pirolidin-1-ilkarbonil-d-3-alkil, piperidin-1 -ilkarbonil-Ci.3-alkil, homopiperidin-1 -ilkarbonil-d-3-alkil, morfolin-4-ilkarbonil-Ci-3-alkil, homomorfolin-4-ilkarbonil-d-3-alkil, piperazin-1-ilkarbonil-Ci-3-alkil, 4-Ci-3-alkil-piperazin-1-ilkarbonil-Ci.3-alkil, homopiperazin-1 -ilkarbonil-d-3-alkil ili 4-d-3-alkil-homopiperazin-1-ilkarbonil-Ci_3-alkil grupu, hidroksi-C2-4-alkil, d-3-alkiloksi-C2-4-alkil, d-4-alkiloksi-karbonilamino-C2.4-alkil, amino-C2-4-alkil, d.3-alkilamino-C2-4-alkil, di-(d-3-alkil)amino-C2.4-alkil, Ci-3-alkilkarbonilamino-C2.4-alkil, aminokarbonilamino-CM-alkil, Ci-3-alkilaminokarbonilamino-C2.4-alkil, di-(d-3-alkil)amino-karbonilamino-C2.4-alkil, pirolidin-1 -ilkarbonilamino-C2-4-alkil, piperidin-1 -ilkarbonilamino-C2.4-alkil, morfolin-4-ilkarbonilamino-C2.4-alkil, d_3-alkilsulfonil-d-4-alkil ili Ci_3-alkilsulfonilamino-C2-4-alkil grupu, (2-okso-pirolidin-1 -il)-C2.4-alkil, (2-oksopiperidin-1 -il)-C2.4-alkil, (3-okso-morfolin-4-il)-C2-4-alkil, (2-okso-imidazolidin-1 -il)-C2.4-alkil, (2-okso-3-d-3-alkil-imidazolidin-1-il)-C2.4-alkil, (2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-C2.4-alkil ili (2-okso-3-Ci.3-alkil-heksahidropirimidin-1-il)-C2-4-alkil grupu, d-4-alkilsulfonil, hloro-d-4-alkilsulfonil, bromo-d-4-alkilsulfonil, amino-Ci.4-alkilsulfonil, d-3-alkilamino-d-4-alkilsulfonil, di-(d-3-alkil)amino-d-4-alkilsulfonil, (pirolidin-1 -il)-Ci-4-alkilsulfonil, (piperidin-1 -iO-C^-alkil-sulfonil, (homopiperidin-1 -il)-C<M-alkilsulfonil, (morfolin-4-il)-Ci_4-alkil-sulfonil, (homomorfolin-4-il)-Ci_4-alkilsulfonil, (piperazin-1 -il)-Ci.4-alkil-sulfonil, (4-Ci.3-alkil-piperazin-1 -il)-Ci-4-alkilsulfonil, (homopiperazin-1-il)-Ci_4-alkilsulfonil ili (4-Ci.3-alkil-homopiperazin-1-il)-Ci^-alkilsulfonil grupu, Ci-4-alkiloksikarbonil grupu, formil, Ci-4-alkil-karbonil, C1.3-alkiloksi-C1.4-alkil-karbonil, tetrahidrofuranilkarbonil, tetrahidropiranilkarbonil, amino-Ci-4-alkil-karbonil, Ci_3-alkilamino-C-M-alkil-karbonil, di-(Ci.3-alkil)amino-Ci^»-alkil-karbonil, pirolidin-1 -il-Ci.4-alkil-karbonil, piperidin-1 -il-C-M-alkil-karbonil, (homopiperidin-1-il)-Ci_4-alkil-karbonil, morfolin-4-il-Ci-4-alkil-karbonil, (homomorfolin-4-iO-C^-alkil-karbonil, (piperazin-1-il)-Ci_4-alkil-karbonil, (4-Ci-3-alkil-piperazin-1 -il)-Ci-4-alkil-karbonil, (homopiperazin-1 -il)-Ci_4-alkil-karbonil, (4-Ci-3-alkil-homopiperazin-1 -il)-Ci_4-alkil-karbonil ili Ci-3-alkilsulfonil-C1.4-alkil-karbonil grupu, cijano, aminokarbonil, Ci-3-alkil-aminokarbonil, di-(Ci.3-alkil)aminokarbonil, (d-s-alkiloksi-Ca^-alkiOaminokarbonil, N-(Ci.3-alkil)-N-(Ci-3-alkiloksi-C2-4-alkil)aminokarbonil, arilaminokarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, homopiperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-ilkarbonil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-ilkarbonil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilkarbonil, piperazin-1-ilkarbonil, 4-C1.3-alkil-piperazin-1-ilkarbonil, homopiperazin-1-ilkarbonil, 4-Ci.3-alkil-homopiperazin-1-ilkarbonil, aminosulfonil, Ci.3-alkil-aminosulfonil, di^d-s-alkiljamino-sulfonil, pirolidin-1 -il-sulfonil, piperidin-1 -ilsulfonil, homopiperidin-1 -ilsulfonil, morfolin-4-ilsulfonil, homomorfolin-4-ilsulfo-nil, piperazin-1-ilsulfonil, 4-Ci-3-alkil-piperazin-1 -ilsulfonil, homopiperazin-1-ilsulfonil ili 4-C1.3-alkil-homopiperazin-1 -ilsulfonil grupu, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil grupu koja je supstituisana u svakom od slučajeva grupom R<6>, u kojoj R<6>označava 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3-okso-morfolin-4-il, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-okso-3-Ci-3-alkil-imidazolidin-1-il, 2-okso-heksahidropirimidin-1-il ili 2-okso-3-Ci-3-alkil-heksahidropirimidin-1-il grupu, azetidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano, pirolidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano, piperidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano, piperidin-4-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano, ili tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetrahidropiran-4-il grupu, R<d>označava atom vodonika ili atom fluora, hlora ili broma, hidroksilnu grupu, Ci-4-alkiloksi grupu, metoksi grupu supstituisanu jednim do 3 atoma fluora, etiloksi grupu supstituisanu jednim 1 do 5 atoma fluora, C2-4-alkiloksi grupu koja je supstituisana grupom R<6>ili R<7>, pri čemu je R<6>kao što je ovde prethodno definisano i R<7>označava hidroksi, Ci-3-alkiloksi, C3-6-cikloalkiloksi, amino, Ci.3-alkilamino, di-(Ci-3-alkil)amino, bis-(2-metoksietil)-amino, pirolidin-1 - il, piperidin-1-il, homopiperidin-1-il, morfolin-4-il, homomorfolin-4-il, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il, piperazin-1-il, 4-Ci.3-alkil-piperazin-1-il, homopiperazin-1-il ili d-3-alkil-homopiperazin-l-il grupu, ili formilamino, Ci-4-alkilkarbonilamino, Ci.3-alkiloksi-Ci_3-alkil-karbonilamino, Ci.4-alkiloksikarbonilamino, aminokarbonilamino, Ci_3-alkilaminokarbonilamino, di-(Ci.3-alkil)aminokarbonilamino, pirolidin-1-ilkarbonilamino, piperidin-1-ilkarbonilamino, piperazin-1-ilkarbonilamino, 4-Ci_3-alkil-piperazin-1-ilkarbonilamino, morfolin-4-ilkarbonilamino ili C1.4-alkilsulfonilamino grupu, C3_7-cikloalkiloksi ili C3.7-cikloalkil-Ci-4-alkiloksi grupu, tetrahidrofuran-3-iloksi, tetrahidropiran-3-iloksi ili tetrahidropyran-4-iloksi grupu, tetrahidrofuranil-Ci-4-alkiloksi ili tetrahidropiranil-C^-alkiloksi grupu, Ci-4-alkoksi grupu koja je supstituisana pirolidinil, piperidinil ili homopiperidinil grupom supstituisanom u položaju 1 grupom R<8>, pri čemu R<8>označava atom vodonika ili C^-alkil grupu, ili Ci-4-alkoksi grupu koja je supstituisana morfolinil grupom supstituisanom u položaju 4 grupom R<8>, pri čemu je R<8>kao što je ovde prethodno definisano, i X označava metinsku grupu supstituisanu cijano grupom ili atomom azota, i aril grupama pomenutim u definiciji gore navedenih grupa koje u svakom od slučajeva podrazumevaju fenil grupu koja je mono- ili disupstituisana R<9>, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i R<9>označava a atom vodonika, atom fluora, hlora, broma ili joda ili Ci-3-alkil, hidroxy, Ci.3-alkiloksi, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi ili cijano grupu, pod heteroaril grupama pomenutim u definiciji gorenavedenih grupa podrazumeva se piridil, piridazinil, pirimidinil ili pirazinil grupa, pri čemu su sve gore pomenute heteroaril grupe mono- ili disupstituisane grupom R<9>, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti i R<9>je kao što je ovde prethodno definisano i, gore pomenute pirolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolinil grupe mogu u svakom od slučajeva biti supstituisane jednom ili dvema Ci_3-alkil grupama, ukoliko nije drukčije navedeno, gore pomenute alkil grupe mogu biti nerazgranate ili razgranate, pod uslovom da je jedinjenje 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-hidroksi-kvinazolin isključeno, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri, njihove smeše i njihove soli.
2. Biciklične heterociklične grupe opšte formule I prema zahtevu 1, u kojima R<a>označava atom vodonika, R<b>označava fenil grupe supstituisane grupama R<1>do R<3>, gde R<1>označava atom vodonika, fluora, hlora ili broma, metil, trifluorometil ili etinil grupu, feniloksi ili fenilmetoksi grupu, pri čemu fenil ostatak gore navedenih grupa može po izboru biti supstituisan atomom fluora ili hlora, ili piridiloksi ili piridinilmetoksi grupu, pri čemu piridinil ostatak gore navedenih grupa može po izboru biti supstituisan metil ili trifluorometil grupom, R2 označava atom vodonika, fluora ili hlora ili metil grupu i R<3>označava atom vodonika, Rc označava ciklopentil grupu koja je supstituisana u položaju 3 grupom R<4->N-R<5>, pri čemu R<4>označava atom vodonika ili Ci.3-alkil grupu i R<5>označava atom vodonika ili Ci-3-alkil grupu, aminokarbonil-Ci_3-alkil, d-3-alkilaminokarbonil-d-3-alkil, di-(d-3-alkil)aminokarbonil-d-3-alkil, pirolidin-1-ilkarbonil-d-3-alkil, piperidin-1 -ilkarbonil-Ci-3-alkil, piperazin-1 -ilkarbonil-d-3-alkil, 4-d-3-alkil-piperazin-1-il-karbonil-d.3-alkil ili morfolin-4-ilkarbonil-d.3-alkil grupu, hidroksi-C2-4-alkil, d-3-alkiloksi-d-4-alkil, d-4-alkiloksi-karbonilamino-C2_4-alkil, amino-C2-4-alkil, d.3-alkilamino-C2-4-alkil, di-(d.3-alkil)amino-C2-4-alkil, d.3-alkilkarbonilamino-C2-4-alkil, aminokarbonilamino-C2^-alkil, d-3-alkilaminokarbonilamino-C2_4-alkil, di-(d_3-alkil)amino-karbonilamino-C2.4-alkil, morfolin-4-ilkarbonilamino-C2.4-alkil, d.3-alkilsulfonil-C2.4-alkil ili d-3-alkilsulfonilamino-C2.4-alkil grupu, (2-okso-pirolidin-1 -il)-C2-4-alkil, (2-oksopiperidin-1 -il)-C2-4-alkil, (3-okso-morfolin-4-il)-C2-4-alkil, (2-okso-imidazolidin-1 -il)-C2_4-alkil, (2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-C2-4-alkil, (2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-C2.4-alkil ili (2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)-C2-4-alkil grupu, Ci-3-alkilsulfonil, hloro-C2.4-alkilsulfonil, bromo-C2.4-alkilsulfonil, amino-C2_4-alkilsulfonil, Ci-3-alkilamino-C2^-alkilsulfonil, di-(Ci-3-alkil)amino-C2_4-alkilsulfonil, (pirolidin-1 -il)-C2_4-alkilsulfonil, (piperidin-1 -il)-C2-4-alkil-sulfonil ili (morfolin-4-il)-C2.4-alkilsulfonil grupu, Ci-4-alkiloksi-karbonil grupu, formil, Ci-3-alkil-karbonil, Ci-3-alkiloksi-Ci-3-alkil-karbonil, tetrahidrofuranilkarbonil, tetrahidropiranilkarbonil, amino-Ci_3-alkil-karbonil, Ci.3-alkilamino-Ci-3-alkil-karbonil, di-(Ci-3-alkil)amino-Ci.3-alkil-karbonil, pirolidin-1 -il-C1.3-alkil-karbonil, piperidin-1 -il-Ci.3-alkil-karbonil, piperazin-1 -il-Ci-3-alkil-karbonil, 4-d.3-alkil-pi<p>erazin-1 -il-Ci_3-alkil-karbonil, morfolin-4-il-Ci.3-alkil-karbonil ili Ci-3-alkilsulfonil-Ci-3-alkil-karbonil grupu, cijano, aminokarbonil, Ci.3-alkil-aminokarbonil, di-(Ci.3-alkil)aminokarbonil, (C^3-alkiloksi-C2_4-alkil)aminokarbonil, N-fC^-alkiO-N-(d-s-alkiloksi-C^-alkilJaminokarbonil, fenilaminokarbonil, pirolidin-1 - ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, C^-alkil-morfolin^-ilkarbonil, di-(Ci.3-alkil)morfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-ilkarbonil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-ilkarbonil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilkarbonil, piperazin-1-ilkarbonil, 4-(C1.3-alkil)-piperazin-1 -ilkarbonil, aminosulfonil, C^-alkil-aminosulfonil, di-(Ci.3-alkil)amino-sulfonil, pirolidin-1-il-sulfonil, piperidin-1-ilsulfonil ili morfolin-4-ilsulfonil grupu, ili ciklopentil grupu koja je supstituisana u položaju 3 grupom R<6>, pri čemu R<6>označava 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3-okso-morfolin-4-il, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il, 2-okso-heksahidropirimidin-1-il ili 2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il grupu, cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 3 ili u položaju 4 grupom R<4->N-R<5>, pri čemu suR<4>iR<5>kao što je ovde prethodno definisano, cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 3 ili u položaju 4 grupom R<6>, pri čemu je R<6>kao što je ovde prethodno definisano, pirolidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano, piperidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano, piperidin-4-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano, ili tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetrahidropiran-4-il grupu, R<d>označava atom vodonika, Ci-3-alkiloksi grupu, metoksi grupu koja je supstituisana jednim do tri atoma fluora, etiloksi grupu koja je supstituisana u položaju 2 grupom R<6>ili R<7>, pri čemu je R<6>kao što je ovde prethodno definisano i R<7>označava hidroksi, Ci-3-alkiloksi, amino, Ci_3-alkilamino, di-(d.s-alkiOamino, bis-(2-metoksietil)-amino, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, homomorfolin-4-il, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il, piperazin-1-il ili 4-Ci_3-alkil-piperazin-1-il grupu, ili formilamino, Ci.4-alkilkarbonilamino, Ci-3-alkiloksi-Ci.3-alkil-karbonilamino, Ci-4-alkiloksikarbonilamino, aminokarbonilamino, C1.3-alkilaminokarbonilamino, di-(Ci-3-alkil)aminokarbonilamino, pirolidin-1-ilkarbonilamino, piperidin-1-ilkarbonilamino, piperazin-1-ilkarbonilamino, 4-Ci_3-alkil-piperazin-1 -ilkarbonilamino- morfolin-4-ilkarbonilamino ili C1.4-alkilsulfonilamino grupu, propiloksi grupu koja je supstituisana u položaju 3 grupom R<6>ili R<7>, pri čemu su R6 i R<7>kao što je ovde prethodno definisano, or butiloksi grupu koja je supstituisana u položaju 4 grupom R<6>ili R<7>, pri čemu su R6 i R<7>kao što je ovde prethodno definisano, i X označava atom azota, pri čemu, ukoliko nije drukčije navedeno, gore pomenute alkil grupe mogu biti nerazgranate ili razgranate, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri, njihove smeše i njihove soli.
3. Biciklične heterociklične grupu opšte formule 1 prema zahtevu 1, gde R<a>označava atom vodonika, R<b>označava 3-etinilfenil, 3-bromofenil, 3,4-difluorofenil ili 3-hloro-4-fluoro-fenil grupu,
3- hloro-4-benziloksi-fenil, 3-hloro-4-[(3-fluoro-benzil)oksi]-fenil, 4-(piridin-3-iloksi)-fenil, 4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil, 3-metil-4-(piridin-3-iloksi)-fenil, 3-metil-4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil, 3-hloro-4-(piridin-3-iloksi)-fenil ili 3-hloro-
4- [(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil grupu, R° označava cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 3 ili u položaju 4 grupom R<4->N-R<5>, pri čemu R<4>označava atom vodonika, metil ili etil grupu i R<5>označava atom vodonika, metil, aminokarbonilmetil, metilamino-karbonilmetil, dimetilaminokarbonilmetil, pirolidin-1 -ilkarbonilmetil, piperidin-1-ilkarbonilmetil, piperazin-1-ilkarbonilmetil, 4-metilpiperazin-1-ilkarbonilmetil, morfolin-4-ilkarbonilmetil, 2-(morfolin-4-il-karbonil)etil ili 3-(morfolin-4-il-karbonil)propil grupu, etil, propil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2-metoksietil, 3-metoksi-propil, 2-(butiloksikarbonilamino)-etil, 2-aminoetil, 3-aminopropil, 2-(acetilamino)etil, 3-(acetilamino)propil, 2-(etilkarbonilamino)etil, 3-(etilkarbonilamino)propil, 2-(propilkarbonilamino)etil, 3-(propilkarbonilamino)propil, 2-(etilaminokarbonilamino)etil, 3-(etilaminokarbonilamino)propil, 2-(dimetilaminokarbonilamino)etil, 3-(dimetilaminokarbonilamino)propil, 2-(morfolin-4-ilkarbonilamino)etil, 3-(morfolin-4-ilkarbonilamino)propil, 2-(metilsulfonil)etil, 3-(metilsulfonil)propil, 2-(metilsulfonilamino)etil ili 3-(metilsulfonilamino)propil grupu, 2-(2-okso-pirolidin-1 -il)etil, 2-(2-oksopiperidin-1 -il)etil, 2-(3-okso-morfolin-4-il)etil, 2-(2-okso-imidazolidin-1-il)etil, 2-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)etil, 2-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)etil ili 2-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1 -il)etil grupu, 3-(2-okso-pirolidin-1-il)propil, 3-(2-oksopiperidin-1-il)propil, 3-(3-okso-morfolin-4-il)propil, 3-(2-okso-imidazolidin-1 -il)propil, 3-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1 -il)propil, 3-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)propil ili 3-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)propil grupu, metilsulfonil, etilsulfonil, 3-hloropropilsulfonil, 2-(morfolin-4-il)-etilsulfonil ili 3-(morfolin-4-il)-propilsulfonil grupu, propiloksikarbonil ili butiloksikarbonil grupu, formil, acetil, etilkarbonil, propilkarbonil, metoksiacetil, (2-metoksietil)karbonil, (3-metoksipropil)karbonil, tetrahidrofuran-2-ilkarbonil, tetrahidropiran-4-ilkarbonil, aminoacetil, metilaminoacetil, dimetilaminoacetil, morfolin-4-ilacetil, [2-(morfolin-4-il)etil]karbonil, [3-(morfolin-4-il)propil]karbonil ili metilsulfonilacetil grupu, cijano, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, etilaminokarbonil, dietilaminokarbonil, propilaminokarbonil, (2-metoksietil)aminokarbonil, N-metil-N-(2-metoksietil)-aminokarbonil, (3-metoksipropil)aminokarbonil, N-metil-N-(3-metoksipropil)-aminokarbonil, fenilaminokarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, 2-metilmorfolin-4-ilkarbonil, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-ilkarbonil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-ilkarbonil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilkarbonil, 4-metilpiperazin-1-ilkarbonil, aminosulfonil, metilaminosulfonil, dimetilaminosulfonil ili morfolin-4-ilsulfonil grupu, cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 3 ili u položaju 4 grupom R<6>, pri čemu R<6>označava 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3-okso-morfolin-4-il, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il, 2-okso-heksahidropirimidin-1-il ili 2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il grupu, pirolidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano, piperidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano, piperidin-4-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 grupom R<5>, pri čemu je R<5>kao što je ovde prethodno definisano, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetrahidropiran-4-il grupu, R<d>označava atom vodonika, metoksi, difluorometoksi ili etiloksi grupu, etiloksi grupu koja je supstituisana u položaju 2 grupom R<6>ili R<7>, pri čemu je R<6>kao što je ovde prethodno definisano i R<7>označava hidroksi, metoksi, etoksi, amino, dimetilamino, dietilamino, bis-(2-metoksietil)-amino, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, homomorfolin-4-il, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il, piperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-etilpiperazin-1-il grupu, ili acetilamino, etilkarbonilamino, propilkarbonilamino, butilkarbonilamino, metoksiacetilamino, butiloksikarbonilamino, etilaminokarbonilamino, dimetilaminokarbonilamino, pirolidin-1 -ilkarbonilamino, piperidin-1 - ilkarbonilamino, morfolin-4-ilkarbonilamino, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino ili butilsulfonilamino grupu, propiloksi grupu koja je supstituisana u položaju 3 grupom R<6>ili R<7>, pri čemu su R<6>i R<7>kao što je ovde prethodno definisano, i butiloksi grupu koja je supstituisana u položaju 4 grupom R6 ili R<7>, pri čemu su R6 i R<7>kao što je ovde prethodno definisano, i X označava atom azota, pri čemu, ukoliko nije drukčije navedeno, gore navedene alkil grupe mogu biti nerazgranate ili razgranate, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri, njihove smeše i njihove soli.
4. Biciklične heterociklićne grupe opšte formule I prema zahtevu 1, gde R<a>označava atom vodonika, R<b>označava 3-bromofenil, 3,4-difluorofenil, 3-hloro-4-fluoro-fenil ili 3-etinilfenil grupu, ili 3-hloro-4-benziloksi-fenil, 3-hloro-4-[(3-fluorbenzil)oksi]-fenil, 4-(piridin-3-iloksi)-fenil, 4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil, 3-metil-4-(piridin-3-iloksi)-fenil, 3-metil-4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil, 3-hloro-4-(piridin-3-iloksi)-fenil ili 3-hloro-4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil grupu, R<c>označava cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 3 amino, acetilamino, tert.-butiloksikarbonilamino ili metilsulfonilamino grupom, cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 4 amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, aminokarbonilmetilamino, metilaminokarbonilmetilamino, dimetilaminokarbonilmetilamino, morfolin-4-ilkarbonilmetilamino, [3-(morfolin-4-ilkarbonil)propil]amino, [2-(metilsulfonil)etil]amino, [3-(metilsulfonil)propil]amino ili [2-(metilsulfonilamino)etil]amino grupom, cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 4 [2-(2-okso-pirolidin-1-il)etil]amino, [2-(2-oksopiperidin-1-il)etil]amino, [2-(2-okso-imidazolidin-1-il)etil]amino, [2-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)etil]amino, [2-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)etil]amino ili [2-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)etil]amino grupom, cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 4 [3-(2-okso-pirolidin-1-il)propil]amino, [3-(2-oksopiperidin-1 -il)propil]amino, [3-(2-okso-imidazolidin-1 - il)propil]amino, [3-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1 -il)propil]amino, [3-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)propil]amino ili [3-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)propil]amino grupom, cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 4 acetilamino, N-(acetil)-metilamino, aminometilkarbonilamino, metilaminometilkarbonilamino, dimetilaminometilkarbonilamino, morfolin-4-ilmetilkarbonilamino, metoksiacetilamino, N-(metoksiacetil)-metilamino, tetrahidropiran-4-ilkarbonilamino, N-(tetrahidropiran-4-ilkarbonil)-metilamino, tert.-butiloksikarbonilamino, N-(tert.-butiloksikarbonil)-metilamino, aminokarbonilamino, metilaminokarbonilamino, N-(etilaminokarbonil)-metilamino, dimetilaminokarbonilamino, N-(dimetilaminokarbonil)-metilamino, N-(piperidin-l-ilkarbonil)-metilamino, morfolin-4-ilkarbonilamino, N-(morfolin-4-ilkarbonil)-metilamino ili N-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-metilamino grupom, cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 4 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3-okso-morfolin-4-il, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il, 2-okso-heksahidropirimidin-1-il ili 2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il grupu, cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 4 metilsulfonilamino, N-(metilsulfonil)-metilamino, etilsulfonilamino, N-(etilsulfonil)-metilamino, dimetilaminosulfonilamino, N-(dimetilaminosulfonil)-metilamino, morfolin-4-ilsulfonilamino, N-(morfolin-4-ilsulfonil)-metilamino- 3-hloropropilsulfonilamino, [2-(morfolin-4-il)-etil]sulfonilamino ili [3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonilamino-grupom, pirolidin-3-il grupu, pirolidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 metil, acetil, metoksiacetil, tert.-butiloksikarbonil, morfolin-4-ilkarbonil ili metilsulfonil grupom, piperidin-3-il grupu, piperidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 metil, acetil, metokaiacetil, tert.-butiloksikarbonil, morfolin-4-ilkarbonil ili metilsulfonil grupom, piperidin-4-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 metil, etil, propil, izopropil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, 3-metoksipropil, 2-(metilsulfonil)-etil, 3-(metilsulfonil)-propil, 2-(tert.-butiloksikarbonilamino)-etil, 2-aminoetil, 2-(acetilamino)-etil, 2-(etilkarbonilamino)-etil, 2-(propilkarbonilamino)-etil, 2-(etilaminokarbonilamino)-etil, 2-(dimetilaminokarbonilamino)-etil, 2-(morfolin-4-ilkarbonilamino)-etil, 3-(acetilamino)-propil, 3-(etilkarbonilamino)-propil, 3-(propilkarbonilamino)-propil, 3-(etilaminokarbonilamino)-propil, 3-(dimetilaminokarbonilamino)-propil, 3-(morfolin-4-ilkarbonilamino)-propil, 2-(metilsulfonilamino)-etil, 3-(metilsulfonilamino)-propil, (aminokarbonil)metil, (metilaminokarbonil)metil, (dimetilaminokarbonil)metil, (pirolidin-1-ilkarbonilmetil, (morfolin-4-ilkarbonil)metil, 2-(morfolin-4-ilkarbonil)-etil ili 3-(morfolin-4-ilkarbonil)-propil grupom, piperidin-4-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil, 2-(2-oksopiperidin-1-il)-etil, 2-(3-oksomorfolin-4-il)-etil, 2-(2-okso-imidazolidin-1-il)-etil, 2-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-etil, 2-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-etil ili 2-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)-etil grupom, piperidin-4-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 3-(2-okso-pirolidin-1-il)-propil, 3-(2-oksopiperidin-1-il)-propil, 3-(3-oksomorfolin-4-il)-propil, 3-(2-okso-imidazolidin-1 -il)-propil, 3-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-propil, 3-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-propil ili 3-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)-propil grupu, piperidin-4-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 formil, acetil, metoksiacetil, (2-metioksietil)karbonil, (3-metoksipropil)karbonil, metilsulfonilacetil, aminoacetil, metilaminoacetil, (dimetilamino)acetil, (morfolin-4-il)acetil, [2-(morfolin-4-il)-etil]karbonil, [3-(morfolin-4-il)-propil]karbonil, tetrahidrofuran-2-ilkarbonil ili tetrahidropiran-4-ilkarbonil grupom, piperidin-4-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 cijano, aminokarbonil, metilaminokarbonil, etilaminokarbonil, (2-metoksietil)aminokarbonil, N-metil-N-(2-metoksietil)-aminokarbonil, (3-metoksipropil)aminokarbonil, N-metil-N-(3-metoksipropil)-aminokarbonil, izopropilaminokarbonil, fenilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, dietilaminokarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, 2-metilmorfolin-4-ilkarbonil, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-ilkarbonil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-ilkarbonil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilkarbonil, 4-metilpiperazin-1-ilkarbonil, izopropiloksikarbonil ili tert.-butiloksikarbonil grupom, piperidin-4-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 metilsulfonil, etilsulfonil, [2-(morfolin-4-il)-etil]sulfonil, [3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonil, aminosulfonil, metilaminosulfonil, dimetilaminosulfonil ili morfolin-4-ilsulfonil grupom, ili tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetrahidropiran-4-il grupom, R<d>označava atom vodonika, metoksi, difluorometoksi ili etiloksi grupu,
2- (morfolin-4-il)etiloksi, 3-(morfolin-4-il)propiloksi ili 4-(morfolin-4-il)butiloksi grupu,
3- (dimetilamino)propiloksi, 3-(dietilamino)propiloksi, 3-[bis-(2-metoksietil)-aminojpropiloksi, 3-(piperazin-1-il)propiloksi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propiloksi ili 3-(4-etilpiperazin-1-il)propiloksi grupu, 3-(homomorfolin-4-il)-propiloksi, 3-(2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il)-propiloksi, 3-(3-oxa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-propiloksi ili 3-(8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-propiloksi grupu,
2- (2-okso-pirolidin-1-il)-etiloksi, 2-(2-oksopiperidin-1-il)-etiloksi, 2-(3-oksomorfolin-4-il)-etiloksi, 2-(2-okso-imidazolidin-1 -il)-etiloksi, 2-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-etiloksi, 2-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-etiloksi ili 2-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)-etiloksi grupu,
3- (2-okso-pirolidin-1 -il)-propiloksi, 3-(2-oksopiperidin-1 -il)-propiloksi, 3-(3-oksomorfolin-4-il)-propiloksi, 3-(2-okso-imidazolidin-1-il)-propiloksi, 3-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-propiloksi, 3-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-propiloksi ili 3-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)-propiloksi grupu,
2- (metoksi)-etiloksi, 2-(tert.-butiloksikarbonilamino)-etiloksi, 2-(amino)-etiloksi, 2-(acetilamino)-etiloksi, 2-(etilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(propilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(izobutilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(metoksiacetilamino)-etiloksi, 2-(etilaminokarbonilamino)-etiloksi, 2-(dimetilaminokarbonilamino)-etiloksi, 2-(pirolidin-1 -ilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(piperidin-1 -ilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(morfolin-4-ilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(metilsulfonilamino)-etiloksi grupu, 2-(etilsulfonilamino)-etiloksi ili 2-(butilsulfonilamino)-etiloksi grupu, ili
3- (tert.-butiloksikarbonilamino)-propiloksi, 3-(amino)-propiloksi, 3-(acetilamino)-propiloksi ili 3-(metilsulfonilamino)-propiloksi grupu, i X označava atom azota, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri, njihove smeše i njihove soli.
5. Biciklične heterociklične grupe opšte formule I prema zahtevu 1, pri čemu R<a>označava atom vodonika, R<b>označava 3-hloro-4-fluoro-fenil grupu ili 3-etinilfenil grupu, Rc označava cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 3 amino, acetilamino, tert.-butiloksikarbonilamino ili metilsulfonilamino grupom, cikloheksil grupu koja je supstituisana u položaju 4 amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, N-(acetil)-metilamino, metoksiacetilamino, N-(metoksiacetil)-metilamino, tetrahidropiran-4-ilkarbonilamino, N-(tetrahidropiran-4-ilkarbonil)-metilamino, tert.-butiloksikarbonilamino, N-(tert.-butiloksikarbonil)-metilamino, N-(etilaminokarbonil)-metilamino, dimetilaminokarbonilamino, N-(dimetilaminokarbonil)-metilamino, N-(piperidin-1-ilkarbonil)-metilamino, morfolin-4-ilkarbonilamino, N-(morfolin-4-ilkarbonil)-metilamino, N-(4-metilpiperazin-1 -ilkarbonil)-metilamino, metilsulfonilamino, N-(metilsulfonil)-metilamino, etilsulfonilamino, N-(etilsulfonil)-metilamino, dimetilaminosulfonilamino, N-(dimetilaminosulfonil)-metilamino, morfolin-4-ilsulfonilamino, N-(morfolin-4-ilsulfonil)-metilamino, 3-hloropropilsulfonilamino, ili [3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonilamino grupom, pirolidin-3-il grupu, pirolidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 tert.-butiloksikarbonil ili metilsulfonil grupom, piperidin-3-il grupu, piperidin-3-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 tert.-butiloksikarbonil ili metilsulfonil grupom, piperidin-4-il grupu, piperidin-4-il grupu koja je supstituisana u položaju 1 metil, (aminokarbonil)metil, (dimetilaminokarbonil)metil, (morfolin-4-ilkarbonil)metil, 2-(tert.-butiloksikarbonilamino)etil, 2-aminoetil, 2-(acetilamino)etil, 2-(metilsulfonilamino)etil, cijano, acetil, metoksiacetil, (dimetilamino)acetil, (morfolin-4-il)acetil, tetrahidropiran-4-ilkarbonil, etilaminokarbonil, izopropilaminokarbonil, fenilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, dietilaminokarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, 2-metilmorfolin-4-ilkarbonil, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 4-metilpiperazin-1 -ilkarbonil, izopropiloksikarbonil, tert.-butiloksikarbonil, metilsulfonil, dimetilaminosulfonil ili morfolin-4-ilsulfonil grupom, ili tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetrahidropiran-4-il grupom, R<d>označava atom vodonika, metoksi ili etiloksi grupu, 2-(morfolin-4-il)etiloksi, 3-(morfolin-4-il)propiloksi ili 4-(morfolin-4-il)butiloksi grupu, 2-(3-metil-2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-etiloksi grupu,
2- (metoksi)-etiloksi, 2-(tert.-butiloksikarbonilamino)-etiloksi, 2-amino-etiloksi, 2-(acetilamino)-etiloksi ili 2-(metilsulfonilamino)-etiloksi grupu ili
3- (tert.-butiloksikarbonilamino)-propiloksi, 3-amino-propiloksi, 3-(acetilamino)-propiloksi ili 3-(metilsulfonilamino)-propiloksi grupu, i X označava atom azota, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri, njihove smeše i njihove soli.
6. Sledeća jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1: (a) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (b) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (c) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (d) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (e) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (f) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin,
(9) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanesulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (h) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{[3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonilamino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (i) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (k) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{[3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonilamino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (I) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (m) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin, (n) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoksimetil)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin, (o) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-cijano-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kvinazolin, (p) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)sulfonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin, (q) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kvinazolin, (r) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin, (s) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin, (t) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kvinazolin, (u) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-acetilamino-etoksi)-kvinazolin, (v) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metansulfonilamino-etoksi)-kvinazolin i (w) 4-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilokdi)-7-(2-metoksi- etoksi)-kvinazolin, i njihove soli.
7. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema najmanje jednom od zahteva 1 do 6 sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
8. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema najmanje jednom od zahteva 1 do 6 ili fiziološki prihvatljive soli prema zahtevu 7 opciono zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili diluenata.
9. Primena jedinjenja prema najmanje jednom od zahteva 1 do 7 za dobijanje farmaceutske kompozicije koje je pogodna za lečenje benignih ili malignih tumora, u prevenciji i lečenju oboljenja disajnih puteva i pluća i za lečenje oboljenja gastrointestinalnog trakta, žučnih puteva i žučne kese.
10. Proces za dobijanje farmaceutske kompozicije prema zahtevu 8, naznačen time, da je jedinjenje prema najmanje jednom od zahteva 1 do 7 inkorporirano u jedan ili više inertnih nosača i/ili diluenata ne-hemijskim postupkom.
11. Proces za dobijanje jedinjenja opšte formule I prema zahtevima 1 do 6, naznačen time, a) jedinjenje opšte formule u kojoj su Ra,R<b>, R<d>i X definisano kao u zahtevima 1 do 6, reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojoj je R<c>definisano kao u zahtevimal do 6 i Z<1>označava odlazeću grupu, ili b) da bi se dobila jedinjenja opšte formule I u kojoj R<d>označava jednu od opciono supstituisanih alkiloksi grupa pomenutih u zahtevima 1 do 6, jedinjenje opšte formule u kojoj su R<a>, R<b>, R<c>i X kao što su definisani u zahtevima 1 do 6, reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojoj R<d>označava Ci_4-alkil grupu, metil grupu supstituisanu jednim 1 do 3 atoma fluora, etil grupu supstituisanu jednim do 5 atoma fluora, C2-4-alkil grupu supstituisanu grupom R<6>ili R<7>, pri čemu seR<6>iR<7>kao što su defonosani u zahtevima 1 do 6, Ci-4-alkil grupa koja je supstituisana pirolidinil, piperidinil ili homopiperidinil grupom supstituisanom u položaju 1 grupom R<8>, ili Ci.4-alkil grupom koja je supstituisana morfolinil grupom supstituisanom u položaju 4 grupom R<8>, pri čemu je R<8>u svakom od slučajeva definisana kao u zahtevima 1 do 6, i Z<2>označava odlazeću grupu, ili c) da bi se dobila jedinjenja opšte formule I u kojoj R<d>označava jednu od alkiloksi grupa pomenutih u zahtevima 1 do 6, koja je supstituisana opciono amino, alkilamino ili dialkilamino grupom ili opciono supstituisanom heterocikličnom grupom vezanom preko azotovog imino atoma, jedinjenje opšte formule u kojoj suRa,R<b>,R<c>i X kao što su defonosani u zahtevima 1 do 6 i Z<3>označava odlazeću grupu, reaguje sa amonijakom, odgovarajućim, opciono supstituisanim alkilamino, dialkilamino ili imino jedinjenjem ili njegovim odgovarajućim solima ili derivatima, ili d) da bi se dobilo jedinjenje opšte formule I u kojoj R<d>označava hidroksi grupu, zaštitna grupa se uklanja iz jedinjenja opšte formule u kojoj suRa,R<b>,Rc i X kao što su definisani u zahtevima 1 do 6 i R<d>označava grupu koja može biti prevedena u hidroksilnu grupu, ili e) da bi se dobila jedinjenja opšte formule I u kojoj R<c>sadrži -NH- grupu, zaštitna grupa se uklanja iz jedinjenja opšte formule u kojoj su R<a>, R<b>, R<d>i X kao što si definisani u zahtevima 1 do 6 i R° ima značenja pokazana za R° u zahtevima 1 do 6, pod uslovom da R<c>sadrži zaštićeni atom azota, ili f) da bi se dobila jedinjenja opšte formule I u kojoj R<c>sadrži alkil grupu supstituisanu opciono supstituisanom amino, alkilamino ili dialkiamino grupom ili opciono supstituisanom heterocikličnom grupom vezanom preko atoma azota, jedinjenje opšte formule u kojoj suRa,Rb,R<d>i X definisani kao u zahtevima 1 do 6, Z<3>označava odlazeću grupu i R<c>ima značenja data za R° u zahtevima 1 do 6, pod uslovom da atom vodonika vezan za alifatični atom ugljenika bude zamenjen grupom Z<3>, reaguje sa amonijakom, odgovarajućim, opciono supstituisanom alkilamino, dialkilamino ili imino jedinjenjem ili njegovim odogovarajućim solima ili derivatima i ukoliko se to želi, tako dobijeno jedinjenje opšte formule I koje sadrži amino, alkilamino ili imino grupu može biti konvertovano acilacijom, cijanacijom ili sulfonilacijom u odgovarajući acil, cijano ili sulfonil jedinjenje opšte formule I i/ili tako dobijeno jedinjenje opšte formule I koje sadrži amino, alkilamino ili imino grupu je konvertovano alkilacijom ili reduktivnom alkilacijom u odgovarajuće alkil jedinjenje opšte formule I i/ili tako dobijeno jedinjenje opšte formule I koje sadrži hloro-Ci.4-alkilsulfonil ili bromo-d-4-alkilsulfonil grupu je konvertovano u reakciji sa aminom u odgovarajuće amino-C-M-alkilsulfonil jedinjenje i/ili tako dobijeno jedinjenje opšte formule I koje sadrži tert.-butiloksikarbonilamino, N-alkil-N-(tert.-butiloksikarbonil)amino ili N-tert.-butiloksikarbonilimino grupu je konvertovano delovanjem kiseline u odgovarajuće amino, alkilamino ili imino jedinjenje opšte formule I, i/ili ukoliko je potrebno bilo koja zaštitna grupa korišćena u gore opisanim reakcijama ponovo se uklanja i/ili ukoliko je potrebno tako dobijeno jedinjenje opšte formule I je razdvojeno na svoje stereoizomere i/ili tako dobijeno jedinjenje opšte formule I je konvertovano u svoje soli, posebno za farmaceutsku primenu u svoje fiziološki prihvatljive soli.
YUP-854/04A 2002-03-30 2003-03-25 4-(n-fenilamino)-kvinazolini/kvinolini kao inhibitori tirozin kinaza RS85404A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10214412A DE10214412A1 (de) 2002-03-30 2002-03-30 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2002131711 DE10231711A1 (de) 2002-07-13 2002-07-13 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2003/003062 WO2003082290A1 (de) 2002-03-30 2003-03-25 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS85404A true RS85404A (sr) 2007-02-05

Family

ID=28676040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-854/04A RS85404A (sr) 2002-03-30 2003-03-25 4-(n-fenilamino)-kvinazolini/kvinolini kao inhibitori tirozin kinaza

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1492536B1 (sr)
JP (1) JP4776882B2 (sr)
KR (1) KR101064530B1 (sr)
CN (1) CN1642552B (sr)
AR (1) AR039187A1 (sr)
AT (1) ATE557008T1 (sr)
AU (1) AU2003226705B2 (sr)
BR (1) BR0308902A (sr)
CA (1) CA2476008C (sr)
EA (2) EA009300B1 (sr)
HR (1) HRP20040898A2 (sr)
IL (1) IL164167A0 (sr)
ME (1) MEP47208A (sr)
MX (1) MXPA04009536A (sr)
MY (1) MY127771A (sr)
NO (1) NO329271B1 (sr)
NZ (1) NZ536114A (sr)
PE (1) PE20040169A1 (sr)
PL (1) PL371188A1 (sr)
RS (1) RS85404A (sr)
TW (2) TW201024269A (sr)
UY (1) UY27737A1 (sr)
WO (1) WO2003082290A1 (sr)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000078735A1 (de) 1999-06-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1521747B1 (en) * 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
EP1636195A1 (en) * 2003-05-27 2006-03-22 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido[3,4-d]pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
US7618975B2 (en) 2003-07-03 2009-11-17 Myriad Pharmaceuticals, Inc. 4-arylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
DE10334226A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
CA2533345A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
EP1664028A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-07 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
HRP20080329T3 (en) * 2003-09-16 2008-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
PL1667992T3 (pl) * 2003-09-19 2007-05-31 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny
ATE353888T1 (de) * 2003-09-19 2007-03-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10350717A1 (de) * 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005058913A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
MXPA06007018A (es) 2003-12-18 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-quinolino con actividad anti-proliferativa.
US7632840B2 (en) 2004-02-03 2009-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
DE602005026865D1 (de) 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
WO2006082129A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendung von tyrosinkinase-inhibitoren zur behandlung der chronischen rhinosinusitis
WO2006081741A1 (en) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Quinazoline compounds or their medical salts and preparation and medical usage thereof
UY29398A1 (es) * 2005-02-26 2006-10-02 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolinas, sussales farmacéuticamente aceptables, composiciones que los contienen, procedimientos de preparación y aplicacións.
WO2007023073A2 (de) * 2005-08-22 2007-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1928861B1 (en) 2005-09-20 2010-11-17 AstraZeneca AB 4- (ih-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2007068552A1 (de) * 2005-12-12 2007-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CA2643363A1 (en) * 2006-03-09 2007-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and process for preparing them
AU2007274284B2 (en) 2006-07-13 2012-04-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
AU2007296744A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
CA2662617C (en) * 2006-09-11 2014-11-18 Changgeng Qian Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2068880B1 (en) 2006-09-18 2012-04-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating cancer harboring egfr mutations
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP1956010A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7998949B2 (en) * 2007-02-06 2011-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
TWI377944B (en) * 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
ES2562218T3 (es) 2007-07-27 2016-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pirrolopirimidinas útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
CA2711582A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
CA2723989C (en) * 2008-05-13 2017-04-25 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
EP2313377B1 (de) * 2008-08-08 2016-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur stereoselektiven synthese bicyclischer heterocyclen
WO2010015523A1 (de) * 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN101659657B (zh) * 2008-08-29 2014-05-14 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN101659658B (zh) * 2008-08-29 2014-04-02 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物
CA2735875A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of quinazoline derivatives for the treatment of viral diseases
HRP20191005T1 (hr) 2009-07-06 2019-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postupak sušenja bibw2992, njegovih soli i čvrstih farmaceutskih formulacija koje sadrže taj djelatni sastojak
JP2013505899A (ja) 2009-09-28 2013-02-21 チールー ファーマシューティカル カンパニー、リミテッド チロシンキナーゼ阻害剤として有用な４−（置換アニリノ）キナゾリン誘導体
AR080176A1 (es) * 2010-02-15 2012-03-21 Boehringer Ingelheim Int Sales e hidratos de la 4-((3-cloro-4-fluoro-fenil)amino)-6-(cis-4-(n-((morf-1-olin-4-il)carbonil)-n-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, su uso como medicamento y su preparacion
CN102452988B (zh) * 2010-10-27 2016-01-27 中国科学院化学研究所 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
CA2826193A1 (en) 2011-02-01 2012-08-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy-quinazoline-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecane-5-one dimaleate, use thereof as a medicament, and method for the production thereof
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
AU2013218119A1 (en) 2012-02-09 2014-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for stereoselective synthesis of 1,4-protected 9-hydroxy-5-oxo-1,4-diaza-spiro [5.5] undecanes
WO2013143057A1 (zh) 2012-03-26 2013-10-03 中国科学院福建物质结构研究所 喹唑啉衍生物及用途
EP2875020B1 (en) 2012-07-19 2017-09-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
CA2901269C (en) * 2013-03-06 2022-01-18 Astrazeneca Ab Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
TWI771327B (zh) * 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
CN114026083B (zh) * 2019-04-25 2024-07-09 德州大学系统董事会 酪氨酸激酶的杂环抑制剂
ES3025089T3 (en) 2019-11-06 2025-06-06 Yuhan Corp Pyrrolidine and piperidine compounds
CA3182410A1 (en) * 2020-05-04 2021-11-11 Volastra Therapeutics, Inc. Imino sulfanone inhibitors of enpp1
WO2025152954A1 (zh) * 2024-01-15 2025-07-24 上海脉博实业有限公司 苯并嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP4776882B2 (ja) 2011-09-21
TW201024269A (en) 2010-07-01
UY27737A1 (es) 2003-10-31
HK1079095A1 (zh) 2006-03-31
HRP20040898A2 (en) 2005-10-31
KR101064530B1 (ko) 2011-09-14
EA009300B1 (ru) 2007-12-28
KR20040094898A (ko) 2004-11-10
WO2003082290A1 (de) 2003-10-09
MEP47208A (en) 2011-02-10
IL164167A0 (en) 2005-12-18
EP1492536B1 (de) 2012-05-09
CN1642552A (zh) 2005-07-20
CA2476008C (en) 2011-12-13
MXPA04009536A (es) 2005-01-25
BR0308902A (pt) 2005-01-04
EA200701302A1 (ru) 2007-12-28
ATE557008T1 (de) 2012-05-15
TWI331604B (en) 2010-10-11
AU2003226705B2 (en) 2008-11-06
NO329271B1 (no) 2010-09-20
EA200401191A1 (ru) 2005-04-28
AR039187A1 (es) 2005-02-09
TW200406211A (en) 2004-05-01
MY127771A (en) 2006-12-29
PE20040169A1 (es) 2004-05-24
NO20043997L (no) 2004-10-27
CA2476008A1 (en) 2003-10-09
PL371188A1 (en) 2005-06-13
AU2003226705A1 (en) 2003-10-13
JP2005529090A (ja) 2005-09-29
CN1642552B (zh) 2010-05-12
NZ536114A (en) 2007-11-30
EP1492536A1 (de) 2005-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS85404A (sr) 4-(n-fenilamino)-kvinazolini/kvinolini kao inhibitori tirozin kinaza
US7119084B2 (en) Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
SK7712003A3 (en) Quinazoline derivatives, medicaments containing said compounds, their utilization and method for the production thereof
JP2006077010A (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
BG107559A (bg) Бициклени хетероцикли, лекарствени средства съдържащи тези съединения, приложението им и метод за тяхното получаване
CA2516426A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
CN101648947A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(n-苯氨基)-喹唑啉/喹啉
BRPI0807234A2 (pt) Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, o uso dos mesmos e processos para a preparação dos mesmos
CA2540501C (en) Quinoline derivatives and quinazoline derivatives, medicaments containing said compounds, use thereof, and method for the production thereof
US20100234371A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof
JP2007507445A6 (ja) キノリン及びキナゾリン誘導体、これを含む薬物、その使用及びその調製方法
HK1079095B (en) 4-(n-phenylamino)-quinazolines/quinolines as tyrosine kinase inhibitors
UA79455C2 (en) 4-(n-phenylamino)quinazolines or -quinolines as tyrosine kinase inhibitors
PL212659B1 (pl) Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki i ich zastosowanie
HK1140764A (en) Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof