HRP20040898A2 - 4-(n-phenylamino)-quinazolines/quinolines as tyrosine kinase inhibitors - Google Patents

4-(n-phenylamino)-quinazolines/quinolines as tyrosine kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20040898A2
HRP20040898A2 HR20040898A HRP20040898A HRP20040898A2 HR P20040898 A2 HRP20040898 A2 HR P20040898A2 HR 20040898 A HR20040898 A HR 20040898A HR P20040898 A HRP20040898 A HR P20040898A HR P20040898 A2 HRP20040898 A2 HR P20040898A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
alkyl
amino
morpholin
oxo
Prior art date
Application number
HR20040898A
Other languages
English (en)
Inventor
Himmelsbach Frank
Jung Birgit
Solca Flavio
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10214412A external-priority patent/DE10214412A1/de
Priority claimed from DE2002131711 external-priority patent/DE10231711A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg.
Publication of HRP20040898A2 publication Critical patent/HRP20040898A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Predmet predloženog izuma su biciklički heterocikli opće formule
[image]
njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri, njihove smjese i njihove soli, posebno njihove fiziološki podnošljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama, koji imaju dragocjena farmakološka svojstva, naročito inhibicijski učinak na prijenos signala posredovan s tirozin kinazom, njihova upotreba za liječenje bolesti, naročito tumorskih bolesti kao i benigne hiperplazije prostate (BPH), bolesti pluća i dišnih putova, i njihova proizvodnja. U gornjoj općoj formuli I
Ra predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu,
Rbje fenilna ili 1-feniletilna skupina, u kojoj je fenilna jezgra supstituirana u svakom slučaju s radikalima R1 do R3, pri čemu
R1 i R2, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodik, fluor, klor, brom ili atom joda,
C1-4-alkil, hidroksi, C1-4-alkoksi, C2-3-alkenil ili C2-3-alkinilnu skupinu,
aril, ariloksi, arilmetil ili arilmetoksi skupinu,
heteroaril, heteroariloksi, heteroarilmetil ili heteroarilmetoksi skupinu,
metilnu ili metoksi skupinu supstituiranu s 1 do 3 atoma fluora, ili
cijano, nitro ili amino skupinu, i
R3je vodik, fluor, klor ili atom broma, ili
metilna ili trifluormetilna skupina,
Rc je ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksilna skupina, koja je supstituirana u svakom slučaju sa skupinom R4-N-R5, pri čemu
R4je vodikov atom ili C1-3-alkilna skupina i
R5 je vodikov atom ili C1-3-alkilna skupina, aminokarbonil-C1-3-alkil, C1-3-alkil amino karbonil-C1-3-alkil, di(C1-3-alkil)aminokarbonil-C1-3-alkil, pirolidin-1-ilkarbonil-C1-3-alkil, piperidin-1-ilkarbonil-C1-3-alkil, homopiperidin-1-ilkarbonil-C1-3-alkil, morfolin-4-ilkarbonil-C1-3-alkil, homomorfolin-4-ilkarbonil-C1-3-alkil, piperazin-1-il-karbonil-C1-3-alkil, 4-C1-3-alkil-piperazin-1-ilkarbonil-C1-3-alkil, homopiperazin-1-ilkarbonil-C1-3-alkil ili 4-C1-3-alkil-homopiperazin-1-il-karbonil-C1-3-alkilna skupina,
hidroksi-C2-4-alkil, C1-3-alkiloksi-C2-4-alkil, C1-4-alkiloksi-karbonilamino-C2-4-alkil, amino-C2-4-alkil, C1-3-alkilamino-C2-4-alkil, di-(C1-3-alkil) amino-C2-4-alkil, C1-3-alkilkarbonilamino-C2-4-alkil, aminokarbonilamino-C2-4-alkil, C1-3-alkilaminokarbonilamino-C2-4-alkil, di-(C1-3-alkil) amino-karbonilamino-C2-4-alkil, pirolidin-1-il-karbonilamino-C2-4-alkil, piperidin-1-ilkarbonilamino-C2-4-alkil, morfolion-4-ilkarbonilamino-C2-4-alkil, C1-3-alkilsulfonil-C2-4-alkil ili C1-3-alkilsulfonilamino-C2-4-alkilna skupina,
(2-okso-pirolidin-1-il)-C2-4-alkil, (2-oksopiperidin-1-il)-C2-4-alkil, (3-okso-morfolin-4-il)-C2-4-alkil, 2-okso-imidazolidin-1-il)-C2-4-alkil, 2-okso-3-C1-3-alkil-imidazolidin-1-il)-C2-4-alkil, (2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-C2-4-alkil ili (2-okso-3-C1-3-alkil-heksahidropirimidin-1-il)-C2-4-alkilna skupina,
C1-4-alkilsulfonil, klor-C1-4-alkilsulfonil, brom-C1-4-alkilsulfonil, amino-C1-4-alkilsulfonil, C1-3-alkilamino-C1-4-alkilsulfonil, di-(C1-3-alkil)amino-C1-4-alkilsulfonil, (pirolidin-1-il)-C1-4-alkilsulfonil, (piperidin-1-il)-C1-4-alkilsulfonil, (homopiperidin-1-il)-C1-4-alkilsulfonil, (morfolin-4-il)-C1-4-alkilsulfonil, (homomorfolin-4-il)-C1-4-alkilsulfonil, (piperazin-1-il)-C1-4-alkilsulfonil, (4-C1-3-alkil-piperazin-1-il)-C1-4-alkilsulfonil, (homo-piperazin-1-il)-C1-4-alkilsulfonil ili (4-C1-3-alkil-homo-piperazin-1-il)-C1-4-alkilsulfonilna skupina,
C1-4-alkiloksikarbonilna skupina,
formil, C1-4-alkil-karbonil, C1-3-alkiloksi-C1-4-alkil-karbonil, tetrahidrofuranilkarbonil, tetrahidropiranil-karbonil, amino-C1-4-alkil-karbonil, C1-3-alkilamino-C1-4-alkil-karbonil, di-(C1-3-alkil)amino-C1-4-alkil-karbonil, pirolidin-1-il-C1-4-alkil-karbonil, piperidin-1-il-C1-4-alkil-karbonil, (homopiperidin-1-il)-C1-4-alkil-karbonil, morfolin-4-il-C1-4-alkil-karbonil, (homomorfolin-4-il)-C1-4-alkil-karbonil, (piperazin-1-il)-C1-4-alkil-karbonil, (4-C1-3-alkil-piperazin-1-il)-C1-4-alkil-karbonil, (homo-piperazin-1-il)-C1-4-alkil-karbonil, (4-C1-3-alkil-homo-piperazin-1-il)-C1-4-alkil-karbonil ili C1-3-alkilsulfonil-C1-4-alkil-karbonilna skupina,
cijano, aminokarbonil, C1-3-alkil-aminokarbonil, di-(C1-3-alkil) amino-karbonil, (C1-3-alkiloksi-C2-4-alkil) aminokarbonil, N-(C1-3-alkil)-N-(C1-3-alkiloksi-C2-4-alkil)aminokarbonil, arilaminokarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, homopiperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-ilkarbonil, 3-oksa-8-aza-biciklo-[3.2.1]okt-8-ilkarbonil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilkarbonil, piperazin-1-ilkarbonil, 4-C1-3-alkil-piperazin-1-ilkarbonil, homopiperazin-1-ilkarbonil, 4-C1-3-alkil-homopiperazin-1-ilkarbonil, aminosulfonil, C1-3-alkil-aminosulfonil, di-(C1-3-alkil)amino-sulfoni1, pirolidin-1-il-sulfonil, piperidin-1-ilsulfonil, homopiperidin-1-il-sulfonil, morfolin-4-ilsulfonil, homomorfolin-4-ilsulfonil, piperazin-1-ilsulfonil, 4-C1-3-alkil-piperazin-1-il-sulfonil, homopiperazin-1-ilsulfonil ili 4-C1-3-alkil-homo-piperazin-1-ilsulfonilna skupina,
ciklobutil, ciklopentil ili ciklohekslna skupina koja je supstituirana u svakom slučaju sa skupinom R6, gdje
R6 je 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3-okso-morfolin-4-il, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-okso-3-C1-3-alkil-imidazolidin-1-il, 2-okso-heksahidro-pirimidin-1-il ili 2-okso-3-C1-3-alkil-heksahidro-pirimidin-1-il skupina,
azetidin-3-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana s ostatkom R5, pri čemu je R5 definiran kao ovdje gore,
pirolidin-3-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana s ostatkom R5, pri čemu je R5 definiran kao ovdje gore,
piperidin-3-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana s ostatkom R5, pri čemu je R5 definiran kao ovdje gore,
piperidin-4-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana s ostatkom R5, pri čemu je R5 definiran kao ovdje gore, ili
tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetra-hidropiran-4-il skupina,
Rd je vodikov atom ili fluor, klor ili atom broma,
hidroksi skupina,
C1-4-alkiloksi skupina,
metoksi skupina supstituirana s 1 do 3 atoma fluora,
etiloksi skupina supstituirana s 1 do 5 atoma fluora,
C2-4-alkiloksi skupina koja je supstituirana s radikalom R6 ili R7 , pri čemu
R6 definiran kao ovdje gore, i
R7 je hidroksi, C1-3-alkiloksi, C3-6-cikloalkiloksi, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)amino, bis-(2-metoksietil)amino, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, homo-piperidin-1-il, morfolin-4-il, homomorfolin-4-il, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]-okt-8-il, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il, piperazin-1-il, 4-C1-3-alkil-piperazin-1-il, homopiperazin-1-il ili C1-3-alkil-homopiperazin-1-il skupina, ili
formilamino, C1-4-alkilkarbonilamino, C1-3-alkiloksi-C1-3-alkil-karbonilamino, C1-4-alkiloksikarbonil amino, aminokarbonilamino, C1-3-alkilaminokarbonilamino, di-(C1-3-alkil)aminokarbonilamino, pirolidin-1-ilkarbonilamino, piperidin-1-ilkarboni1amino, piperazin-1-i1karboni1amino, 4-C1-4-alkil-piperazin-1-ilkarbonilamino-morfolin-4-il-karbonilamino ili C1-4-alkilsulfonilarainoskupina,
C3-7-cikloalkiloksi ili C3-7-cikloalkil-C1-4-alkiloksi skupina,
tetrahidrofuran-3-iloksi, tetrahidropiran-3-iloksi ilitetrahidropiran-4-iloksi skupina,
tetrahidrofuranil-C1-4-alkiloksi ili tetrahidro-piranil-C1-4-alkiloksi skupina,
C1-4-alkoksi skupina, supstituirana s pirolidinilnom, piperidinilnom ili s homopiperidinilnom skupinom, koja je u položaju 1 supstituirana s radikalom R8, pri čemu
R8 je vodikov atom ili C1-3-alkilna skupina, ili C1-4-alkoksi skupina supstituirana s morfolinilnom skupinom koja je u položaju 4 supstituirana s ostatkom R8, pri čemu je R8 definiran kao gore, i
X je metinska skupina supstituirana sa cijano skupinom ili dušikov atom,
pri čemu arilne skupine, koje su spomenute kod definicije gornjih radikala, znače u svakom slučaju fenilnu skupinu, koja je mono- ili disupstituirana s R9, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti i
R9 je vodikov atom, fluor, klor, brom ili atom joda ili C1-3-alkil, hidroksi, C1-3-alkiloksi, difluormetil, trifluormetil, difluormetoksi, trifluormetoksi ili cijano skupina,
heteroarilne skupine koje su spomenute kod definicije gornjih radikala znače piridil, piridazinil, pirimidinil ili pirazinilnu skupinu, pri čemu su gore spomenute heteroarilne skupine u svakom slučaju mono- ili disupstituirane s radikalom R i pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, a R9 je definiran kao gore, i
gore spomenuta pirolidinilna, piperidinilna, piperazinilna i morfolinilna skupina mogu biti u svakom slučaju supstituirane s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, i
ako nije navedeno drugačije, gore spomenute alkilne skupine mogu biti ravne ili razgranate,
pod uvjetom da je isključen spoj 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-hidroksi-kinazolin.
Prednost se daje onim spojevima gornje opće formule I u kojoj
Ra je vodikov atom,
Rbje fenil skupina supstituirana s radikalima R1 do R3, pri čemu
R1 je vodik, fluor, klor ili atom broma,
metil, trifluormetil ili etinilna skupina,
feniloksi ili fenilmetoksi skupina, pri čemu fenilni dio u gore spomenutim skupinama je prema potrebi supstituiran s jednim atomom fluora ili klora, ili
piridiloksi ili piridinilmetoksi skupina, pri čemu piridinilni dio u gore spomenutim skupinama je prema potrebi supstituiran s metilnom ili trifluormetilnom skupinom,
R2 je vodik, fluor ili atom klora ili metilna skupina i
R3 je vodikov atom,
Rc je ciklopentilna skupina, koja je u položaju 3 supstituirana sa skupinom R4-N-R5, pri čemu
R4 je vodikov atom ili C1-3-alkilna skupina i
R5 je vodikov atom ili C1-3-alkilna skupila, aminokarbonil-C1-3-alkil, C1-3-alkilaminokarbonil-C1-3-alkil, di-(C1-3-alkil)aminokarbonil-C1-3-alkil, pirolidin-1-ilkarbonil-C1-3-alkil, piperidin-1-il-karbonil-C1-3-alkil, piperazin-1-ilkarbonil-C1-3-alkil, 4-C1-3-alkil-piperazin-1-il-karbonil-C1-3-alkil ili morfolin-4-ilkarbonil-C1-3-alkilna skupina,
hidroksi-C2-4-alkil, C1-3-alkiloksi-C2-4-alkil, C1-4-alkiloksi-karbonilamino-C2-4-alkil, amino-C2-4-alkil, C1-3-alkilamino-C2-4-alkil, di-(C1-3-alkil) amino-C2-4-alkil, C1-3-alkilkarbonilamino-C2-4-alkil, aminokarbonilamino-C2-4-alkil, C1-3-alkilaminokarbonilamino-C2-4-alkil, di-(C1-3-alkil)amino-karbonilamino-C2-4-alkil, morfolin-4-il-karbonilamino-C2-4-alkil, C1-3-alkilsulfonil-C2-4-alkil ili C1-3-alkilsulfonilamino-C2-4-alkilna skupina,
(2-okso-pirolidin-1-il)-C2-4-alkil, (2-oksopiperidin-1-il)-C2-4-alkil, (3-okso-morfolin-4-il)-C2-4-alkil, (2-okso-imidazolidin-1-il)-C2-4-alkil, (2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-C2-4-alkil, (2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-C2-4-alkil ili (2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)-C2-4-alkilna skupina,
C1-3-alkilsulfonil, klor-C2-4-alkilsulfonil, brom-C2-4-alkilsulfonil, amino-C2-4-alkilsulfonil, C1-3-alkilamino-C2-4-alkilsulfonil, di-(C1-3-alkil)amino-C2-4-alkilsulfonil, (pirolidin-1-il)-C2-4-alkilsulfonil, (piperidin-1-il)-C2-4-alkilsulfonil ili (morfolin-4-il)-C2-4-alkilsulfonilna skupina,
C1-4-alkiloksikarbonilna skupina,
formil, C1-3-alkilkarbonil, C1-3-alkiloksi-C1-3-alkil-karbonil, tetrahidrofuranilkarbonil, tetrahidropiranil-karbonil, amino-C1-3-alkilkarbonil, C1-3-alkilamino-C1-3-alkilkarbonil, di-(C1-3-alkil) amino-C1-3-alkilkarbonil, pirolidin-1-il-C1-3-alkilkarbonil, piperidin-1-il-C1-3-alkilkarbonil, piperazin-1-il-C1-3-alkil-karbonil, 4-C1-3-alkilpiperazin-1-il-C1-3-alkilkarboni1, morfolin-4-il-C1-3-alkilkarbonil ili C1-3-alkilsulfonil-C1-3-alkilkarbonilna skupina, ili
cijano, aminokarbonil, C1-3-alkilaminokarbonil, di-(C1-3-alkil)aminokarbonil, (C1-3-alkiloksi-C2-4-alkil)aminokarbonil, N-(C1-3-alkil)-N-(C1-3-alkiloksi-C2-4-alkil)aminokarbonil, fenilaminokarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, C1-3-alkil-morfolin-4-ilkarbonil, di-(C1-3-alkil)morfolin-4-il-karbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 2-oksa-5-aza-biciklo-[2.2.1]hept-5-ilkarbonil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-ilkarboni1, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilkarboni1, piperazin-1-ilkarbonil, 4-(C1-3-alkil)-piperazin-1-il-karbonil, aminosulfonil, C1-3-alkil-aminosulfonil, di-(C1-3-alkil)aminosulfonil, pirolidin-1-il-sulfonil, piperidin-1-ilsulfonil ili morfolin-4-ilsulfonilna skupina, ili
ciklopentilna skupina, koja je u položaju 3 supstituirana sa skupinom R6, pri čemu
R6 je 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3-okso-morfolin-4-il, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il, 2-okso-heksahidro-pirimidin-1-il-ili 2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il skupina,
cikloheksilna skupina, koja je u položaju 3 ili u položaju 4 supstituirana sa skupinom R4-N-R5, pri čemu su R4 i R5 definirani kao gore,
cikloheksilna skupina, koja je u položaju 3 ili u položaju 4 supstituirana sa skupinom R6, pri čemu je R6 definiran kao gore,
pirolidin-3-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana sa skupinom R5, pri čemu je R5 definiran kao gore,
piperidin-3-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana sa skupinom R5, pri čemu je R5 definiran kao gore,
piperidin-4-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana sa skupinom R5, pri čemu je R5 definiran kao gore, ili
tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetra-hidropiran-4-il skupina,
Rd je vodikov atom,
C1-3-alkiloksi skupina,
metoksi skupina, koja je supstituirana s jednim do tri atoma fluora,
etiloksi skupina, koja je u položaju 2 supstituirana s radikalom R6 ili R7, pri čemu
R6 je definiran kao gore i
R7 je hidroksi, C1-3-alkil, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)amino, bis-(2-metoksietil)amino, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, 2-oksa-5-aza-biciklo-[2.2.1]hept-5-il, 3-oksa-8-aza[3.2.1]okt-8-il, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il, piperazin-1-il ili 4-C1-3-alkil-piperazin-1-il skupina, ili
formilamino, C1-4-alkilkarbonilamino, C1-3-alkiloksi-C1-3-alkil-karbonilamino, C1-4-alkiloksikarbonilamino, aminokarbonilamino, C1-3-alkilaminokarbonilamino, di-(C1-3-alkil)aminokarbonilamino, pirolidin-1-ilkarbonilamino, piperidin-1-ilkarbonilamino, piperazin-1-ilkarbonilamino, 4-C1-3-alkil-piperazin-1-ilkarbonilamino-morfolin-4-il-karbonilamino ili C1-4-alkilsulfonilamino skupina,
propiloksi skupina, koja je u položaju 3 supstituirana s ostatkom R6 ili R7, pri čemu su R6 i R7 definirani kao gore, ili
butiloksi skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s ostatkom R6 ili R7, pri čemu su R6 i R7 definirani kao gore, i
X je dušikov atom,
pri čemu, ako nije navedeno drugačije, gore spomenute alkilne skupine mogu biti ravne ili razgranate, njihovim tautomerima, njihovim stereoizomerima, njihovim smjesama i njihovim solima.
Posebnu prednost se daje onim spojevima gornje opće formule I u kojoj
Ra je vodikov atom,
Rbje 3-etinilfenil, 3-bromfenil, 3,4-difluorfenil ili 3-klor-4-fluor-fenilna skupina, 3-klor-4-benziloksi-fenil, 3-klor-4-[(3-fluor-benzil)-oksi]fenil, 4-(piridin-3-iloksi)-fenil, 4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil, 3-metil-4-(piridin-3-iloksi)-fenil, 3-metil-4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil, 3-klor-4-(piridin-3-iloksi)-fenil ili 3-klor-4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenilna skupina,
Rc je cikloheksilna skupina, koja je u položaju 3 ili u položaju 4 supstituirana sa skupinom R4-N-R5, pri čemu
R4 je vodikov atom, metilna ili etilna skupina i
R5 je vodikov atom, metil, aminokarbonilmetil, metilamino-karbonilmetil, dimetilaminokarbonilmetil, pirolidin-1-ilkarbonilmetil, piperidin-1-ilkarbonilmetil, piperazin-1-ilkarbonilmetil-, 4-metilpiperazin-1-il-karbonilmetil, morfolin-4-ilkarbonilmetil, 2-(morfolin-4-il-karbonil)etil ili 3-(morfolin-4-il-karbonil)propilna skupina,
etil, propil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2-metoksietil, 3-metoksipropil, 2-(butiloksikarbonilamino)-etil, 2-aminoetil, 3-aminopropil, 2-(acetilamino)etil, 3-(acetilamino)propil, 2-(etilkarbonilamino)etil, 3-(etil-karbonilamino)propil, 2-(propilkarbonilamino)etil, 3-(propilkarbonilamino)propil, 2-(etilaminokarbonilamino)-etil, 3-(etilaminokarbonilamino)propil, 2-(dimetilamino-karbonilamino)etil, 3-(dimetilamino-karbonilamino)propil, 2-(morfolin-4-ilkarbonilamino)etil, 3-(morfolin-4-il-karbonilamino)propil, 2-(metilsulfonil)etil, 3-(metil-sulfonil)propil, 2-(metilsulfonilamino)etil ili 3-(metil-sulfonilamino)propilna skupina,
2-(2-okso-pirolidin-1-il)etil, 2-(2-okso-piperidin-1-il)etil, 2-(3-okso-morfolin-4-il)etil, 2-(2-okso-imidazolidin-1-il)etil, 2-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-etil, 2-(2-okso-heksahidropiridin-1-il)etil ili 2-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)etilna skupina,
3-(2-okso-pirolidin-1-il)propil, 3-(2-oksopiperidin-1-il)propil, 3-(3-okso-morfolin-4-il)propil, 3-(2-okso-imidazolidin-1-il)propil, 3-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-propil, 3-(2-okso-heksahidropiridin-1-il)propil ili 3-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)propilna skupina,
metilsulfonil, etilsulfonil, 3-klorpropilsulfonil, 2-(morfolin-4-il)-etilsulfonil ili 3-(morfolin-4-il)-propil-sulfonilna skupina,
propiloksikarbonilna ili butiloksikarbonilna skupina,
formil, acetil, etilkarbonil, propilkarbonil, metoksi-acetil, (2-metoksietil)karbonil, (3-metoksipropil)-karbonil, tetrahidrofuran-2-ilkarbonil, tetrahidropiran-4-ilkarbonil, aminoacetil, metilaminoacetil, dimetilamino-acetil, morfolin-4-ilacetil, [2-(morfolin-4-il)etil]-karbonil, [3-(morfolin-4-il)propil]-karbonil ili metil-sulfonilacetilna skupina,
cijano, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetil-aminokarbonil, etilaminokarbonil, dietilaminokarbonil, propilaminokarbonil, (2-metoksietiljaminokarbonil, N-metil-N-(2-metoksietil)-aminokarbonil, (3-metoksipropil)-aminokarbonil, N-metil-N-(3-metoksipropil)-aminokarbonil, fenil-aminokarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-il-karbonil, morfolin-4-ilkarbonil, 2-metilmorfolin-4-il-karbonil, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-ilkarbonil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-i1karbonil, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-i1karbonil, 4-metilpiperazin-1-il-karbonil, aminosulfonil, metilaminosulfonil, dimetil-amino-sulfonil ili morfolin-4-ilsulfonilna skupina,
cikloheksilna skupina koja je supstituirana u položaju 3 ili u položaju 4 sa skupinom R6, dok
R6 je 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3-okso-morfolin-4-il, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il, 2-okso-heksahidropirimidin-1-il ili 2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il skupina,
pirolidin-3-il skupina koja je supstituirana u položaju 1 sa skupinom R5, dok je R5 definiran kao gore,
piperidin-3-il skupina koja je supstituirana u položaju 1 sa skupinom R5, dok je R5 definiran kao gore,
piperidin-4-il skupina koja je supstituirana u položaju 1 sa skupinom R5, dok je R5 definiran kao gore,
tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetra-hidropiran-4-il skupina,
Rd je vodikov atom,
metoksi, difluormetoksi ili etiloksi skupina,
etiloksi skupina, koja je suptituirana u položaju 2 s ostatkom R6 ili R7, pri čemu je R6 definiran kao gore, i
R7 je hidroksi, metoksi, etoksi, amino, dimetilamino, dietilamino, bis-(2-metoksietil)-amino, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, homomorfolin-4-il, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]-okt-8-il, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il, piperazin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il ili 4-etilpiperazin-1-il skupina, ili
acetilamino, etilkarbonilamino, propilkarbonilamino, butilkarbonilamino, metoksiacetilamino, butiloksikarbonil-amino, etilaminokarbonilamino, dimetilaminokarbonilamino, pirolidin-1-ilkarbonilamino, piperidin-1-ilkarboni1amino, morfolin-4-ilkarbonilamino, metilsulfonilamino, etil-sulfonilamino ili butilsulfonilamino skupina,
propiloksi skupina, koja je u položaju 3 supstituirana s ostatkom R6 ili R7, pri čemu su R6 i R7 definirani kao gore, ili
butiloksi skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s ostatkom R6 ili R7, pri čemu su R6 i R7 definirani kao gore, i
X je dušikov atom,
pri čemu, ako nije navedeno drugačije, gore spomenute alkilne skupine mogu biti ravne ili razgranate, njihovim tautomerima, njihovim stereoizomerima, njihovim smjesama i njihovim solima.
Posve posebnu prednost se daje onim spojevima gornje opće formule I u kojoj
Ra je vodikov atom,
Rb je 3-bromfenil, 3,4-difluorfenil, 3-klor-4-fluor-fenil ili 3-etinilfenilna skupina, ili
3-klor-4-benziloksi-fenil, 3-klor-4-[(3-fluorbenzil)-oksi]-fenil, 4-(piridin-3-iloksi)-fenil, 4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil, 3-metil-4-(piridin-3-iloksi)-fenil, 3-metil-4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil, 3-klor-4-(piridin-3-iloksi)-fenil ili 3-klor-4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenilna skupina,
Rc je cikloheksilna skupina, koja je u položaju 3 supstituirana s amino, acetilamino, terc-butiloksikarbonil-amino ili metilsulfonilamino skupinom,
cikloheksilna skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, aminokarbonilmetilamino, metilaminokarbonilmetilamino, dimetilaminokarbonilmetilamino, morfolin-4-ilkarbonil-metilamino, [3-(morfolin-4-ilkarbonil)propil]amino, [2-(metil-sulfonil)etil]amino, [3-(metilsulfonil)propil]amino ili [2-(metilsulfonilamino)etil]amino skupinom,
cikloheksilna skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s [2-(2-okso-pirolidin-1-il)etil]amino, [2-(2-oksopiperidin-1-il)etil]amino, [2-(2-okso-imidazolidin-1-il)etil]amino, [2-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-etil]amino, [2-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)etil]amino ili [2-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)etil]amino skupinom,
cikloheksilna skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s [3-(2-okso-pirolidin-1-il)propil]amino, [3-(2-oksopiperidin-1-il)propil]amino, [3-(2-okso-imidazolidin-1-il)propil]amino, [3-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)propil]amino, [3-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)propil]amino ili [3-(2-okso-3-metil-heksahidro-pirimidin-1-il)propil]amino skupinom,
cikloheksilna skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s acetilamino, N-(acetil)-metilamino, amino-metilkarbonilamino, metilaminometilkarbonilamino, dimetil-aminometilkarbonilamino, morfolin-4-ilmetilkarbonilamino, metoksiacetilamino, N-(metoksiacetil)-metilamino, tetrahidropiran-4-ilkarbonilamino, N-(tetrahidropiran-4-il-karbonil)-metilamino, terc-butiloksikarbonilamino, N-(terc-butiloksikarbonil)-metilamino, aminokarbonilamino, metil-aminokarbonilamino, N-(etilaminokarbonil)-metilamino, di-metilaminokarbonilamino, N-(dimetilaminokarbonil)-metilamino, N-(piperidin-1-ilkarbonil)-metilamino, morfolin-4-ilkarbonilamino, N-(morfolin-4-ilkarbonil)-metilamino ili N-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-metilamino skupinom,
cikloheksilna skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3-okso-morfolin-4-il, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-okso-3-metilimidazolidin-1-il, 2-okso-heksahidropirimidin-1-il ili 2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-ilnom skupinom,
cikloheksilna skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s metilsulfonilamino, N-(metilsulfonil)-metilamino, etilsulfonilamino, N-(etilsulfonil)-metilamino, dimetilaminosulfonilamino, N-(dimetilaminosulfonil)metilamino, morfolin-4-ilsulfonilamino, N-(morfolin-4-il-sulfonil)-metilamino-3-klorpropilsulfonilamino, [2-(morfolin-4-il)-etil]sulfonilamino ili [3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonilamino skupinom,
pirolidin-3-il skupina,
pirolidin-3-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana s metilnom, acetilnom, metoksiacetilnom, terc-butiloksikarbonilnom, morfolin-4-ilkarbonilnom ili metilsulfonilnom skupinom,
piperidin-3-il skupina,
piperidin-3-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana s metilnom, acetilnom, metoksiacetilnom, terc-butiloksikarbonilnom, morfolin-4-ilkarbonilnom ili metilsulfonilnom skupinom,
piperidin-4-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine metil, etil, propil, izopropil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, 3-metoksipropil, 2-(metilsulfonil)etil, 3-(metilsulfonil)-propil, 2-(terc-butiloksikarbonilamino)etil, 2-aminoetil, 2-(acetilamino)etil, 2-(etilkarbonilamino)etil, 2-propil-karbonilamino)etil, 2-(etilaminokarbonilamino)etil, 2-(di-metilaminokarbonilamino)etil, 2-(morfolin-4-ilkarbonil-amino)etil, 3-(acetilamino)propil, 3-(etil-karbonilamino)-propil, 3-(propilkarbonilamino)propil, 3-(etilamino-karbonilamino) propil, 3-(dimetilaminokarbonilamino)propil, 3-(morfolin-4-ilkarbonilamino)propil, 2-(metilsulfonil-amino)etil, 3-(metilsulfonilamino)propil, (aminokarbonil)-metil, (metilaminokarbonil)metil, (dimetilaminokarbonil)-metil, (pirolidin-1-ilkarbonil)metil, (morfolin-4-il-karbonil)metil, 2-(morfolin-4-ilkarbonil)etil ili 3-(morfolin-4-ilkarbonil)-propilna skupina,
piperidin-4-il skupina koja je u položaju 1 supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine 2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil, 2-(2-oksopiperidin-1-il)-etil, 2-(3-oksomorfolin-4-il)-etil, 2-(2-okso-imidazolidin-1-il)-etil, 2-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-etil, 2-(2-okso-heksa-hidropirimidin-1-il)-etil ili 2-(2-okso-3-metil-heksahidro-pirimidin-1-il)-etilna skupina,
piperidin-4-il skupina koja je u položaju 1 supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine 3-(2-okso-pirolidin-1-il)-propil, 3-(2-oksopiperidin-1-il)-propil, 3-(3-oksomorfolin-4-il)-propil, 3-(2-okso-imidazolidin-1-il)-propil, 3-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-propil, 3-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-propil ili 3-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)-propilna skupina,
piperidin-4-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine formil, acetil, metoksiacetil, (2-metoksietil)karbonil, (3-metoksi-propil)karbonil, metilsulfonilacetil, aminoacetil, metil-aminoacetil, (dimetilamino)acetil, (morfolin-4-il)acetil, [2-(morfolin-4-il)-etil]karbonil, [3-(morfolin-4-il)-propil]karbonil, tetrahidrofuran-2-ilkarbonil ili tetra-hidropiran-4-ilkarbonilna skupina,
piperidin-4-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine cijano, aminokarbonil, metilaminokarbonil, etilaminokarbonil, (2-metoksietil)aminokarbonil, N-metil-N-(2-metoksietil)-amino-karbonil, (3-metoksipropil)amino-karbonil, N-metil-N-(3-metoksipropil)aminokarbonil, izopropilaminokarbonil, fenil-aminokarbonil, dimetilamino-karbonil, dietilaminokarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, 2-metil-morfolin-4-ilkarbonil, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-ilkarbonil, 3-oksa-8-aza-biciklo-[3.2.1]okt-8-ilkarbonil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilkarbonil, 4-metil-piperazin-1-il-karbonil, izopropiloksi-karbonil ili terc-butiloksikarbonilna skupina,
piperidin-4-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine metil-sulfonil, etilsulfonil, [2-(morfolin-4-il)-etil]-sulfonil, [3-(morfolin-4-il)-propil]-sulfonil, amino-sulfoni1, metil-aminosulfonil, dimetilaminosulfonil ili morfolin-4-il-sulfonilna skupina, ili
tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetra-hidropiran-4-il skupina,
Rd je vodikov atom,
metoksi, difluormetoksi ili etiloksi skupina, 2-(morfolin-4-il)etiloksi, 3-(morfolin-4-il)propiloksi ili 4-(morfolin-4-il)butiloksi skupina,
3-(dimetilamino)propiloksi, 3-(dietilamino)-propiloksi, 3-[bis-(2-metoksietil)-amino]propiloksi, 3-(piperazin-e-il)propiloksi, 3-(4-metilpiperazin-e-il)-propiloksi ili 3-(4-etilpiperazin-e-il)-propiloksi skupina, 3-(homomorfolin-4-il)-propiloksi, 3-(2-oksa-5-aza-bi-ciklo[2.2.1]hept-5-il)-propiloksi, 3-(3-oksa-8-aza-biciklo-[3.2.1]okt-8-il)-propiloksi ili 3-(8-oksa-3-aza-biciklo-[3.2.1]okt-3-il)-propiloksi skupina,
2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etiloksi, 2-(2-okso-piperidin-1-il)-etiloksi, 2-(3-oksomorfolin-4-il)-etiloksi, 2-(2-okso-imidazolidin-1-il)-etiloksi, 2-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-etiloksi, 2-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-etiloksi ili 2-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)-etiloksi skupina,
3-(2-okso-pirolidin-1-il)-propiloksi, 3-(2-okso-piperidin-1-il)-propiloksi, 3-(3-oksomorfolin-4-il)-propiloksi, 3-(2-okso-imidazolidin-1-il)-propiloksi, 3-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-propiloksi, 3-(2-okso-heksahidro-pirimidin-1-il)-propiloksi ili 3-(2-okso-3-metil-heksa-hidropirimidin-1-il)-propiloksi skupina,
2-(metoksi)-etiloksi, 2-(terc-butiloksikarbonilamino)-etiloksi, 2-(amino)-etiloksi, 2-(acetilamino)-etiloksi, 2-(etilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(propilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(izobutilkarbonilarnino)-etiloksi, 2-(metoksi-acetilamino)-etiloksi, 2-(etilaminokarbonilamino)-etiloksi, 2-(dimetilaminokarbonilamino)-etiloksi, 2-(pirolidin-1-il-karbonilamino)-etiloksi, 2-(piperidin-1-ilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(morfolin-4-ilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(metilsulfonilamino)-etiloksi skupina, 2-(etilsulfonil-amino)etiloksi ili 2-(butilsulfonilamino)-etiloksi skupina, ili
3-(terc-butiloksikarbonilamino)-propiloksi, 3-(amino)-propiloksi, 3-(acetilamino)-propiloksi ili 3-(metil-sulfonilamino)-propiloksi skupina, i
X je dušikov atom,
njihovim tautomerima, njihovim stereoizomerima, njihovim smjesama i njihovim solima.
Naročitu prednost imaju oni spojevi opće formule I u kojoj
Ra predstavlja vodikov atom,
Rb ponajprije je 3-klor-4-fluor-fenilna skupina ili također 3-etinil-fenilna skupina,
Rc je cikloheksilna skupina, koja je u položaju 3 supstituirana s amino, acetilamino, terc-butiloksi-karbonilamino ili metilsulfonilamino skupinom,
cikloheksilna skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s amino, metilamino, dimetilamino, acetil-amino, N-(acetil)-metilamino, metoksiacetilamino, N-(metoksiacetil)-metilamino, tetrahidropiran-4-ilkarbonil-amino, N-(tetrahidropiran-4-ilkarbonil)-metilamino, terc-butiloksikarbonilamino, N-(terc-butiloksikarbonil)-metilamino, N-(etilaminokarbonil)-metilamino, dimetilamino-karbonilamino, N-(dimetilaminokarbonil)-metilamino, N-(piperidin-1-ilkarbonil)-metilamino, morfolin-4-il-karbonil-amino, N-(morfolin-4-ilkarbonil)-metilamino, N-(4-metil-piperazin-1-ilkarbonil)-metilamino, metilsulfonil-amino, N-(metilsulfonil)-metilamino, etilsulfonilamino, N-(etil-sulfonil)-metilamino, dimetilaminosulfonilamino, N-(dimetilaminosulfonil)metilamino, morfolin-4-ilsulfonil-amino, N-(morfolin-4-ilsulfonil)-metilamino, 3-klorpropil-sulfonil-amino ili [3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonilamino skupina,
pirolidin-3-il skupina,
pirolidin-3-il skupina, koja je supstituirana u položaju 1 s terc-butiloksikarbonilnom ili metilsulfonilnom skupinom,
piperidin-3-il skupina,
piperidin-3-il skupina koja je supstituirana u položaju 1 s terc-butiloksikarbonilnom ili metilsulfonilnom skupinom,
piperidin-4-il skupina,
piperidin-4-il skupina, koja je supstituirana u položaju 1 sa supstituentom iz niza koji čine metil, (aminokarbonil)metil, (dimetilaminokarbonil) metil, (morfolin-4-ilkarbonil)metil, 2-(terc-butiloksikarbonil-amino)etil, 2-aminoetil, 2-(acetilamino)etil, 2-(metil-sulfonilamino)etil, cijano, acetil, metoksiacetil, (dimetilamino) acetil, (morfolin-4-il)acetil, tetrahidropiran-4-ilkarbonil, etilaminokarbonil, izopropilaminokarbonil, fenilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, dietilamino-karbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, 2-metilmorfolin-4-ilkarbonil, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 4-metilpiperazin-1-ilkarbonil, izopropiloksikarbonil, terc-butiloksikarbonil, metilsulfonil, dimetilaminosulfonil ili morfolin-4-ilsulfonilna skupina, ili
tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetra-hidropiran-4-il skupina,
Rd je vodikov atom, metoksi ili etiloksi skupina,
2-(morfolin-4-il)etiloksi, 3-(morfolin-4-il)propiloksi ili 4-(morfolin-4-il)butiloksi skupina,
2-(3-metil-2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-etiloksi skupina,
2-(metoksi)-etiloksi, 2-(terc-butiloksikarbonilamino)-etiloksi, 2-amino-etiloksi, 2-(acetilamino)-etiloksi ili 2-(metilsulfonilamino)-etiloksi skupina ili
3-(terc-butiloksikarbonilamino)-propiloksi, 3-amino-propiloksi, 3-(acetilamino)-propiloksi ili 3-(metil-sulfoni1amino)-propiloksi skupina, i
X je dušikov atom,
njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri, njihove smjese i njihove soli.
Od gore opisanih bicikličkih heterocikla opće formule I kao i od u svakom slučaju spojeva kojima se daje prednost, posebnu prednost, posve posebnu prednost i naročitu prednost, treba posebno spomenuti u svakom slučaju one spojeve u kojima
(a) Rc predstavlja cikloheksilnu skupinu koja je supstituirana u položaju 4,
(b) Rc predstavlja pirolidin-3-il skupina koja je prema potrebi supstituirana u položaju 1,
(c) Rc predstavlja piperidin-3-il skupinu koja prema potrebi supstituirana u položaju 1,
(d) Rc predstavlja piperidin-4-il skupinu koja je prema potrebi supstituirana u položaju 1,
(e) Rc predstavlja tetrahidrofuran-3-ilnu skupinu,
(f) Rc predstavlja tetrahidropiran-3-ilnu skupinu, ili
(g) Rc predstavlja tetrahidropiran-4-ilnu skupinu,
dok su Ra, Rb, Rd i X u svakom slučaju definirani kao što je gore spomenuto.
Kao primjeri se mogu navesti slijedeći spojevi opće formule I kojima se daje posebnu prednost:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-metoksi-kinazolin,
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin,
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-metoksi-kinazolin,
(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin,
(5) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metan-sulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin,
(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-4-il-oksi)-7-metoksi-kinazolin,
(7) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin,
(8) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{[3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin,
(9) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloksi)-7-metoksi-kinazolin,
(10) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-{[3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin,
(11) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin,
(12) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)-karbonil]-piperidin-4-il-oksi}-7-metoksi-kinazolin,
(13) 4-[(3-klor4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(metoksimetil)-karbonil]-piperidin4-il-oksi}-7-metoksi-kinazolin,
(14) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-cijano-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin,
(15) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)-sulfonil]-piperidin-4-il-oksi}-7-metoksi-kinazolin,
(16) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolin,
(17) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetil-amino)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin,
(18) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin,
(19) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin,
(20) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-acetilamino-etoksi)-kinazolin,
(21) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metansulfonilamino-etoksi)-kinazolin i
(22) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin,
kao i njihove soli.
Spojevi formule I mogu se dobiti, na primjer, slijedećim postupcima:
a) Reakcijom spoja opće formule
[image]
u kojoj su Ra, Rb, Rd i X definirani kao ovdje ranije, reagira sa spojem opće formule
Z1-Rc (III)
u kojoj je Rc definiran kao ovdje ranije, a Z je izlazna skupina kao halogeni atom, npr. klor ili atom broma, sulfoniloksi skupina kao metansulfoniloksi ili p-toluol-sulfoniloksi skupina ili hidroksi skupina.
Sa spojem opće formule III, u Z predstavlja hidroksi skupinu, reakciju se provodi u prisutnosti sredstva za vezanje vode, ponajprije u prisutnosti fosfina i derivata azodikarboksilne kiselina kao što je npr. trifenilfosfin, dietil ester azodikarboksilne kiseline, uobičajeno u otapalu kao što je metilen klorid, acetonitril, tetrahidrofuran, dioksan, toluol ili etilenglikol dietil eter, pri temperaturi između -50 i 150° C, međutim ponajprije pri temperaturi između -20 i 80°C.
b) Za pripravu spojeva opće formule I, u kojoj je Rd prema potrebi supstituirana alkiloksi skupina koja je gore spomenuta, spoj opće formule
[image]
u kojoj su Ra, Rb, Rc i X definirani kao ovdje gore, reagira sa spojem opće formule
Z2-Rd' (V)
u kojoj Rd' predstavlja C1-4-alkilnu skupinu, metilnu skupinu supstituiranu s 1 do 3 atoma fluora, etilnu skupinu supstituiranu s 1 do 5 atoma fluora, C2-4-alkilnu skupinu supstituiranu s jednim ostatkom R6 ili R7, pri čemu su R6 i R7 definirani kao što je spomenuto ovdje gore, C1-4-alkilnu skupinu supstituiranu s pirolidinilnom, piperidinilnom ili homopiperidinilnom skupinom koja je u 1-položaju supstituirana s ostatkom R8, ili C1-4-alkilnu skupinu supstituiranu s morfolinilnom skupinom koja je u položaju 4 supstituirana s ostatkom R8, pri čemu je R8 u svakom slučaju definiran kao ovdje gore, i
Z2 je izlazna skupina, kao halogeni atom, alkil-oksisulfoniloksi, arilsulfoniloksi ili hidroksi skupina.
Ako je izlazna skupina halogeni atom, kao klor, brom ili atom joda, ili alkiloksisulfoniloksi ili arilsulfoniloksi skupina, kao metansulfoniloksi ili p-toluensulfonil-oksi skupina, reakciju se provodi ponajprije u prisutnosti organske ili anorganske baze, kao što je kalijev karbonat, natrijev hidrid ili N-etil-diizopropilamin. Ako je izlazna skupina hidroksi skupina, tada se reakciju provodi u prisutnosti sredstva za vezanje vode, ponajprije u prisutnosti fosfina i derivata azodikarboksilne kiselina kao što je npr. trifenilfosfin/dietil ester azodi-karboksilne kiseline.
c) Za pripravu spojeva opće formule I, u kojoj Rd predstavlja gore spomenutu alkiloksi skupinu, koja je prema potrebi supstituirana s amino, alkilamino ili dialkilamino skupinom ili s prema potrebi supstituiranom heterocikličkom skupinom povezanom preko imino dušikovog atoma, spoj opće formule
[image]
u kojoj su Ra, Rb, Rc i X definirani kao ovdje ranije, Z je izlazna skupina, kao što je halogeni atom, npr. klor ili atom broma ili sulfoniloksi skupina kao što je metan-sulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi skupina, reagira s amonijakom, s odgovarajućim, prema potrebi supstituiranim alkilaminom, dialkilaminom ili imino spojem ili njihovim prikladnim solima ili derivatima, kao što je na primjer morfolin.
d) Za pripravu spojeva opće formule I, u kojoj Rd predstavlja hidroksi skupinu:
zaštitnu skupinu se odcijepi sa spoja opće formule
[image]
u kojoj su Ra, Rb, Rc i X definirani kao ovdje ranije, a Rd'' je skupina koja se može prevesti u hidroksi skupinu, na primjer prema potrebi supstituirana benziloksi skupina, trimetilsililoksi, acetiloksi, benzoiloksi, metoksi, etoksi, terc-butoksi ili tritiloksi skupina.
Odcjepljenje zaštitne skupine vrši, na primjer, hidrolizom u vodenom otapalu, npr. u vodi, izopropanol/vodi, octena kiselina/vodi, tetrahidrofuran/vodi ili u dioksan/vodu, u prisutnosti kiseline kao što je trifluor-octena kiselina, solna kiselina ili sumporna kiselina ili u prisutnosti alkalne baze kao što je natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid, ili aprotonski, npr. u prisutnosti jod-trimetilsilana, pri temperaturi između 0 i 120°C, ponajprije pri temperaturi između 10 i 100°C.
Međutim, odcjepljenje benzilne ili metoksibenzilne skupine vrši se, na primjer, hidrogenolitički, npr. s vodikom u prisutnosti katalizatora kao što je paladij/ugljen, u prikladnom otapalu kao što je metanol, etanol, etil ester octene kiseline ili ledena octena kiselina, prema potrebi s dodatkom kiseline kao što je solna kiselina, pri temperaturi između 0 i 100°C, međutim ponajprije pri sobnoj temperaturi između 20 i 60°C, i pod tlakom vodika od 1 do 7 bara, a ponajprije od 3 do 5 bara.
Odcjepljenje 2,4-dimetoksibenzilne skupine vrši međutim ponajprije u trifluoroctenoj kiselini u prisutnosti anisola.
Odcjepljenje terc-butilne ili benzilne skupine vrši se, na primjer, obradom s kiselinom kao što je trifluor-octena kiselina, solna kiselina ili bromovodična kiselina, ili obradom s jodtrimetilsilanom prema potrebi uz upotrebu otapala kao što je metilen klorid, dioksan, metanol ili dietil eter.
e) Za pripravu spojeva opće formule I, u kojoj Rc sadrži -NH skupinu,
zaštitnu skupinu se odcijepi sa spoja opće formule
[image]
u kojoj su Ra, Rb, Rd i X definirani kao ovdje ranije, i Rc' ima ranije dato značenje, pod uvjetom da Rc sadrži zaštićen dušikov atom.
Uobičajene zaštitne skupine za amino, alkilamino ili imino skupinu jesu na primjer formil, acetil, trifluor-acetil, etoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, benziloksi-karbonil, benzil, metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzilna skupina, pri čemu za amino skupinu dodatno dolazi u obzir i ftalilna skupina.
Odcjepljenje zaštitne skupine vrši, na primjer, hidrolizom u vodenom otapalu, npr. u vodi, izopropanol/vodi, octena kiselina/vodi, tetrahidrofuran/vodi ili u dioksan/vodi, u prisutnosti kiseline kao što je trifluor-octena kiselina, solna kiselina ili sumporna kiselina ili u prisutnosti baze alkalijskog metala kao što je natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid ili aprotonski, npr. u prisutnost jodtrimetilsilana, pri temperaturi između 0 i 120°C, ponajprije pri temperaturi između 10 i 100°C.
Međutim, odcjepljenje benzilne ili metoksibenzilne skupine vrši se, na primjer, hidrogenolitički, npr. s vodikom u prisutnosti katalizatora kao što je paladij/ugljen u prikladnom otapalu kao što je metanol, etanol, etil ester octene kiseline ili ledena octena kiselina, prema potrebi s dodatkom kiseline kao što je solna kiselina, pri temperaturi između 0 i 100°C, međutim ponajprije pri sobnoj temperaturi između 20 i 60°C, i pod tlakom vodika od 1 do 7 bara, a ponajprije od 3 do 5 bara.
Odcjepljenje 2,4-dimetoksibenzilne skupine vrši međutim ponajprije u trifluoroctenoj kiselini u prisutnosti anisola.
Odcjepljenje terc-butilnog ili terc-butiloksi-karbonilnog ostatka vrši ponajprije obradom s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina ili solna kiselina ili obradom s jodtrimetilsilanom prema potrebi uz upotrebu otapala kao što je metilen klorid, dioksan, metanol ili dietil eter.
Odcjepljenje trifluoracetilnog ostatka vrši ponajprije obradom s kiselinom kao što je solna kiselina prema potrebi u prisutnosti otapala kao što je octena kiselina, pri temperaturi između 50 i 120°C ili obradom s natrijevom lužinom, prema potrebi u prisutnost otapala kao što je tetrahidrofuran, pri temperaturi između 0 i 50°C.
Odcjepljenje ftalilnog ostatka vrši ponajprije u prisutnosti hidrazina ili primarnog amina kao metilamina, etilamina ili n-butilamina, u otapalu kao što je metanol, etanol, izopropanol, toluol/voda ili dioksan, pri temperaturi između 20 i 50°C.
f) Za pripravu spojeva opće formule I, u kojoj Rc sadrži alkilnu skupinu supstituiranu s prema potrebi supstituiranom amino, alkilamino ili dialkilamino skupinom ili s prema potrebi supstituiranom heterocikličkom skupinom povezanom preko dušikovog atoma, spoj opće formule
[image]
u kojoj su Ra, Rb, Rd i X definirani kao ovdje ranije, a Z je izlazna skupina, na primjer halogeni atom kao klor ili atom broma, ili sulfoniloksi skupina, kao što je metan-sulfoniloksi ili p-toluolsulfoniloksi skupina, i Rc'' ima značenje dato gore za Rc, pod uvjetom da je jedan vodikov atom povezan na alifatski ugljikov atom zamijenjen sa skupinom Z3,
reagira s amonijakom, odgovarajućim i prema potrebi supstituiranim alkilaminom, dialkilaminom ili imino spojem ili s njihovim prikladnim solima ili derivatima, kao što je na primjer morfolin.
Ako se dobije spoj prema izumu opće formule I koji sadrži amino, alkilamino ili imino skupinu, on se prevede aciliranjem, cijaniranjem ili sulfoniliranjem u odgovarajući acilni, cijano ili sulfonilni spoj opće formule I, pri čemu se kao sredstvo za aciliranje može upotrijebiti, na primjer, izocijanat, karbamoil klorid, halogenid karboksilne kiseline, anhidrid karboksilne kiseline i karboksilna kiselina sa sredstvom za aktiviranje kao što je N,N"-karbonildiimidazol, N,N"-dicikloheksil-karbodiimid ili O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetra-metiluronij-tetrafluorborat, kao sredstva za sulfoniliranje mogu se upotrijebiti sulfonil halogenidi i kao sredstva za cijaniranje mogu se upotrijebiti klorcijan ili bromcijan, i/ili
ako tako dobiven spoj opće formule I sadrži amino, alkilamino ili imino skupinu, on se može prevesti alkiliranjem ili redukcijskim alkiliranjem u odgovarajući alkilni spoj opće formule I, i/ili
ako se tako dobije spoj opće formule I, koji sadrži klor-C1-4-alkilsulfonilnu ili brom-C1-4-alkilsulfonilnu skupinu, on se može presti reakcijom s aminom u odgovarajući amino-C1-4-alkilsulfonilni spoj, i/ili
ako se tako dobije spoj opće formule I, koji sadrži terc-butiloksikarbonilamino, N-alkil-N-(terc-butiloksi-karbonil)-amino ili N-terc-butiloksikarbonilimino skupinu, on se može prevesti obradom s kiselinom, kao što je solna kiselina ili trifluoroctena kiselina, u odgovarajući amino, alkilamino ili imino spoj opće formule I.
U gore opisanim reakcijama sve upotrijebljene reaktivne skupine, kao hidroksi, amino, alkilamino ili imino skupine, mogu se zaštititi tijekom reakcije s uobičajenim zaštitnim skupinama koje se ponovno odcjepljuju nakon reakcije.
Na primjer, kao zaštitna skupina za hidroksi skupinu u obzir dolazi trimetilsilil, acetil, tritil, benzil ili tetrahidropiranilna skupina.
Kao zaštitni ostatak za amino, alkilamino ili imino skupinu u obzir dolazi na primjer formil, acetil, trifluor-acetil, etoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, benziloksi-karbonil, benzil, metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzilna skupina.
Prema potrebi slijedeće odcjepljenje upotrijebljenog zaštitnog ostatka vrši se, na primjer, hidrolizom u vodenom otapalu, npr. u vodi, izopropanol/vodi, octena kiselina/ vodi, tetrahidrofuran/vodi ili dioksan/vodi, u prisutnosti kiseline kao što je trifluor octena kiselina, solna kiselina ili sumporna kiselina ili u prisutnosti alkalijske baze, kao što je natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid, ili aprotonski, npr. u prisutnosti jodtrimetil-silana, pri temperaturi između 0 i 120°C, ponajprije pri temperaturi između 10 i 100°C.
Međutim, odcjepljenje benzilne ili metoksibenzilne skupine vrši se, na primjer, hidrogenolitički, npr. s vodikom u prisutnosti katalizatora kao što je paladij/ugljen, u prikladnom otapalu kao što je metanol, etanol, etil ester octene kiseline ili ledena octena kiselina, prema potrebi s dodatkom kiseline kao što je solna kiselina, pri temperaturi između 0 i 100°C, međutim ponajprije pri sobnoj temperaturi između 20 i 60°C, i pod tlakom vodika od 1 do 7 bara, a ponajprije od 3 do 5 bara. Odcjepljenje 2,4-dimetoksi-benzilnog ostatka vrši se međutim ponajprije u trifluoroctenoj kiselini u prisutnosti anisola.
Odcjepljenje terc-butil ili terc-butiloksikarbonilnog ostatka vrši ponajprije obradom s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina ili solna kiselina ili obradom s jodtrimetilsilanom, prema potrebi uz upotrebu otapala kao što je metilen klorid, dioksan, metanol ili dietil eter.
Odcjepljenje trifluoracetilnog ostatka vrši ponajprije obradom s kiselinom kao što je solna kiselina, prema potrebi u prisutnost otapala kao što je octena kiselina, pri temperaturi između 50 i 120°C, ili obradom s natrijevom lužinom prema potrebi u prisutnost otapala kao što je tetrahidrofuran, pri temperaturi između 0 i 50°C.
Osim toga dobiveni spojevi opće formule I, kao što je već uvodno spomenuto, mogu se rastaviti na njihove enantiomere i/ili diastereomere. Tako se, na primjer, cis/trans smjese mogu rastaviti na njihove cis i trans izomere, a spojevi s najmanje jednim optički aktivnim ugljikovim atomom mogu se rastaviti na njihove enantiomere.
Tako se, na primjer, dobivenu cis/trans smjesu može rastaviti kromatografijom na njezine cis i trans izomere, a dobiveni spojevi opće formule I koji se pobavljuju kao racemati mogu se poznatim metodama (vidi Allinger N. L. i Eliel E. L. u "Topics in Stereochemistry", sv. 6, Wiley Interscience, 1971)) rastaviti u njihove optičke antipode, i spojevi opće formule I s najmanje 2 asimetrična ugljikova atoma mogu se zbog njihovih fizičko-kemijskih razlika rastaviti poznatim metodama, npr. kromatografijom i/ili frakcijskom kristalizacijom, u njihove diastereomere, koji, ako se pojavljuju u racemičnom obliku, se zatim, kao što je gore spomenuto, mogu se rastaviti na enantiomere.
Rastavljanje enantiomera vrši se ponajprije rastavljanjem na stupcu na kiralnim fazama ili prekristalizacijom iz optički aktivnog otapala ili reakcijom s optički aktivnom tvari koja tvori soli ili derivate racemičnog spoja kao što su npr. esteri ili amidi, naročito s kiselinama i s njihovim aktiviranim derivatima ili alkoholima, i rastavljanje tako dobivene diastereomerne smjese soli ili derivata, npr. na osnovi različite topivosti, pri čemu se iz čistih diastereomera soli ili derivata mogu osloboditi slobodni antipodi djelovanjem prikladnog sredstva. Optički aktivne kiseline koje se posebno upotrebljavaju jesu npr. D- i L oblici vinske kiseline ili dibenzoilvinske kiseline, di-o-tolilvinske kiseline, jabučne kiseline, bademove kiseline, kamfor-sulfonske kiseline, glutaminske kiseline, asparaginske kiseline ili kininske kiseline. Kao optički aktivan alkohol u obzir dolazi na primjer (+)- ili (-)-mentol, a kao optički aktivan acilni ostatak u amidima u obzir dolazi na primjer (+)- ili (-)-mentiloksikarbonil.
Nadalje, dobiveni spojevi formule I mogu se prevesti u njihove soli, naročito za farmaceutsku primjenu prevedu se u njihove fiziološki podnošljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama. Kao kiseline ovdje u obzir dolaze na primjer solna kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, fosforna kiselina, fumarna kiselina, jantarna kiselina, mliječna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina ili maleinska kiselina.
Spojevi općih formula II do IX, koji se upotrebljavaju kao polazni materijali, su djelomično poznati iz literature ili se mogu dobiti postupcima poznatim iz literature (vidi primjere I do XXII) ili prethodno opisanim postupcima, prema potrebi uz dodatno uvođenje zaštitnih ostataka (npr. spojevi formule IV, odnosno VII i VIII).
Kao što je već ranije spomenuto, spojevi opće formule I i njihove fiziološki podnošljive soli, prema izumu, imaju dragocjena farmakološka svojstva, naročito inhibicijski učinak na prijenos signala posredovan s receptorom epidermnog faktora rasta (EGF-R) , pri čemu se to može postići, na primjer, inhibicijom vezanja liganda, dimerizacijom receptora ili same tirozin kinaze. Osim toga, prijenos signala se može blokirati na komponentama koje se nalaze dalje silazno.
Biološka svojstva novih spojeva ispitana su kako slijedi:
Inhibicija humanog EGF-receptor kinaze ispitana je pomoću domene citoplazmične tirozin kinaze (metionin 664 do alanin 1186 na temelju sekvence objavljene u Nature 309 (1984), 418). U tu svrhu protein je ekspresioniran u Sf9 stanicama insekata kao GST fuzijski protein uz upotrebu sistema ekspresije s bakulo virusom.
Mjerenje aktivnosti enzima provedeno je u prisutnosti ili u odsutnosti ispitnog spoja u nizu razrjeđenja. Kao podloga je upotrijebljen polimer pEY (4:1) tvrtke SIGMA. Biotinilirani pEY (bio-pEY) dodan je kao supstrat za ispitivanje. Svakih 100 μl reakcijske otopine sadržavalo je 10 μl inhibitore u 50% DMSO, 20 μl otopine supstrata (200 mM HEPES, pH 7,4, 50 mM magnezijevog acetata, 2,5 mg/ml poli(EY), 5 μl/ml bio-pEY) i 20 μl pripravka enzima. Enzimska reakcija započeta je dodatkom 50 μl otopine od 100 μM ATP-a u 10 mM magnezijevog klorida. Razrjeđenje enzimskog pripravka je bilo namješteno tako da je ugradnja fosfata u bio-pEY bila linearna s vremenom i količinom enzima. Enzimski pripravak je bio razrijeđen u 20 mM HEPES-a, pH 7,4, 1 mM EDTA, 130 mM NaCl, 0,05% tritona X-100, 1 mM DTT-a i 10% glicerina.
Enzimski pokus je proveden pri sobnoj temperaturi tijekom vremenskog perioda od 30 minuta i završen je s dodatkom 50 μl zaustavne otopine (250 mM EDTA u 20 mM HEPES-a, pH 7,4). 100 μl je stavljeno na mikrotitarsku pločicu prevučenu sa streptavidinom i inkubirano je 60 minuta pri sobnoj temperaturi. Nakon toga pločica je isprana s 200 μl otopine za ispiranje (50 mM tris, 0,05% Tween 20). Nakon dodatka 100 μl s HRPO obilježenog anti-PY antitijela (PY20H Anti-PTyr:HRP, dobivenog od tvrtke Transduction Laboratories, 250 ng/ml) inkubirano je 60 minuta. Nakon toga su mikrotitarske pločice isprane tri puta sa po 200 μl otopine za ispiranje. Uzorci su zatim pomiješani sa 100 μl otopine TMB-peroksidaze (A:B = 1:1, Kirkegaard Pery Laboratories). Reakcija je zaustavljena nakon 10 minuta. Ekstinkcija je izmjerenja pri OD450nm s ELISA čitačem. Svaka vrijednost je izmjerena puta.
Podaci su prilagođeni pomoću iterativnog računa upotrebom analitičkog programa za sigmoidalne krivulje (Graph Pad Prism Version 3.0) s varijabilnim Hillovin nagibom. Svi dobiveni iterativni podaci imali su koeficijente korelacije iznad 0,9, a gornje i donje vrijednosti krivulja pokazivale su rasipanje najmanje za faktor 5. Iz tih krivulja utvrđena je koncentracija aktivne tvari koja inhibira aktivnost EGF-receptor kinaze za 50% (CC50).
Dobiveni su slijedeći rezultati:
[image]
Stoga dakle, spojevi opće formule I prema izumu inhibiraju prijenos signala preko tirozin kinaze, kao što je, na primjer, pokazano s humanim EGF-rezeptorima, i oni se stoga mogu upotrijebiti za liječenje patofizioloških procesa koje uzrokuje hiperfunkcija tirozin kinaze. To su npr. benigni ili maligni tumori, naročito tumori epitelnog i neuroepitelnog porijekla, metastaziranje kao i nenormalna proliferacija vaskularnih endotelnih stanica (neo-angiogeneza).
Spojevi prema izumu mogu se također upotrijebiti za prevenciju i liječenje bolesti dišnih putova i pluća, koje su popraćene s povećanom ili promijenjenom proizvodnjom sluzi koju uzrokuje stimulacija tirozin kinase, kao npr. kod upalnih bolesti dišnih putova kao što je kronični bronhitis, kronični opstrukcijski bronhitis, astma, bronhijalne ektazije, alergijski ili nealergijski rinitis ili sinusitis, cistična fibroza, nedostatak α1-anti-tripsina, ili kod kašlja, plućnog emfizema, plućne fibroze i hiperreaktivnih dišnih putova.
Ovi spojevi su također prikladni za liječenje bolesti gastrointestinalnog trakta i žučnog kanala i žučnog mjehura, koje su povezane s poremećenom aktivnosti tirozin kinaze, kao one koje se mogu pronaći npr. kod kroničnih upalnih promjena, kao holecistitis, Crohnova bolest, ulcerativni kolitis i čirevi u gastrointestinalnom traktu ili kao one koje se pojavljuju kod bolesti gastro-intestinalnog trakta koje su povezane s povećanom sekrecijom, kao Menetrierova bolest, sekrecijski adenomi i sindrom gubitka proteina.
Osim toga, spojevi opće formule I i njihove fiziološki podnošljive soli mogu se upotrijebiti za liječenje drugih bolesti uzrokovanih s nenormalnom funkcijom tirozin kinaze, kao što je npr. epidermalna hiperproliferacija (psorijaza), benigna hiperplazija prostate (BPH) , upalni procesi, bolesti imuno sistema, hiperproliferacija hematopoetskih stanica, liječenje nazalnih polipa, itd.
Zbog njihovih bioloških svojstava, spojevi prema izumu mogu se primijeniti sami ili u kombinaciji s drugim farmakološki učinkovitim spojevi, na primjer u terapiji tumora kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim anti-tumorskim terapeuticima, na primjer u kombinaciji s inhibitorima topoizomeraze (npr. etoposid), s inhibitorima mitoze (npr. vinblastin), sa spojevima koji reagiraju zajedno s nukleinskim kiselinama (npr. cis-platin, ciklofosfamid, adriamicin), s antagonistima hormona (npr. tamoksifen), s inhibitorima metaboličkih procesa (npr. 5-FU itd.), sa citokinima (npr. interferoni), s antitijelima itd. Za liječenje bolesti dišnih putova ovi spojevi se mogu upotrijebiti sami ili u kombinaciji s drugim terapeuticima dišnih putova, kao što su npr. sekretolitici (npr. ambroksol, N-acetilcistein), bronholitici (npr. tiotropij ili ipratropij ili fenoterol, salmeterol, salbutamol) i/ili s aktivnim tvarima koje inhibiraju upalu (npr. teofilin ili glukokortikoidi). Za liječenje bolesti u području gastro-intestinalnog trakta ovi spojevi se također mogu upotrijebiti sami ili u kombinaciji s tvarima koje utječu na pokretljivost ili sekreciju. Ove kombinacije se mogu dati istovremeno ili uzastopno.
Ovi spojevi se mogu dati sami ili u kombinaciji s drugim aktivnim tvarima intravenski, supkutano, intra-muskularno, intraperitonealno, intranasalno, inhalacijom ili transdermalno ili oralno, pri čemu su za inhalaciju naročito prikladne formulacije aerosola.
Za farmaceutsku primjenu spojevi prema izumu se daju u pravilu toplokrvnim kralježnjacima, naročito ljudima, u doziranjima od 0,01-100 mg/kg tjelesne težine, ponajprije od 0,1-15 mg/kg. Za aplikaciju oni se formuliraju s jednim ili više uobičajenih inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje, kao što su npr. s kukuruzni škrob, laktoza, glukoza, mikrokristalinična celuloza, magnezijev stearat, polivinilpirolidon, limunska kiselina, vinska kiselina, voda, voda/etanol, voda/glicerin, voda/sorbit, voda/poli-etilenglikol, propilenglikol, stearilalkohol, karboksi-metilceluloza ili tvari koje sadrže masti kao što je tvrda mast ili njihove prikladne mješavine u uobičajenim galenskim pripravcima kao što su tablete, dražeje, kapsule, puderi, suspenzije, otopine, sprejevi ili čepići.
Slijedeći primjeri su predviđeni za pobliže objašnjenje predloženog izuma i oni ga ne ograničavaju.
Priprava polaznih spojeva
Primjer I
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-il-oksi)-7-benziloksi-kinazolin-hidroklorid
Smjesu od 10,84 g 4-klor-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-benziloksi-kinazolina i 4,50 g 3-klor-4-fluoranilina u 300 ml izopropanola grije se četiri sata pod refluksom i zatim se pusti stajati preko noći pri sobnoj temperaturi. Nastali talog se odsisa, ispere s izopropanolom i pomiješa sa 150 ml metanola. Suspenziju se još miješa pola sata pri sobnoj temperaturi i se zatim odsisa. Kolač na filteru se više puta ispere s metanolom i osuši. Iskorištenje: 9,07 g (60% od teorijskog).
Rf vrijednost: 0,27 (silika gel, cikloheksan/octeni ester = 1:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 478, 480 [M-H]-
Analogno primjeru I dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino3-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-benziloksi-kinazolin-hidroklorid
Rf vrijednost: 0,34 (silika gel, cikloheksan/octeni ester =1:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 466, 468 [M+H] +
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-trifluoracetil-piperidin-4-iloksi)-kinazolin-hidroklorid
Rf vrijednost: 0,17 (TLC gotova pločica reverzne faze (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 469, 471 [M+H]+
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-trifluoracetil-piperidin-4-iloksi)-7-acetoksi-kinazolin-hidroklorid
Rf vrijednost: 0,70 (silika gel, metilen klorid/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 527, 529 [M+H]+
(4) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-acetoksi-7-metoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,59 (silika gel, octeni ester)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 334 [M+H]+
Primjer II
4-klor-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-benziloksi-kinazolin
Proizveden je reakcijom 6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-benziloksi-3H-kinazolin-4-ona s tionil kloridom u prisutnosti N,N-dimetilformamida u acetonitrilu pod refluksom.
Rf vrijednost: 0,90 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
Analogno primjeru II dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-klor-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-benziloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,85 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
(2) 4-klor-6-(1-trifluoracetil-piperidin-4-iloksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,92 (silika gel, octeni ester)
(3) 4-klor-6-(1-trifluoracetil-piperidin-4-iloksi)-7-acetoksi-kinazolin
Primjer III
6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-benziloksi-3H-kinazolin-4-on
Smjesu od 15,08 g 2-amino-4-benziloksi-5-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-benzojeve kiseline i 14,40 g formamidin acetata u 250 ml apsolutnog etanola grije se preko noći pod refluksom. Ohlađenu reakcijsku smjesu se pomiješa s 250 ml vode. Izlučeni talog se odsisa i osuši pri 70°C u komori za sušenje.
Iskorištenje: 10,00 g (65% od teorijskog).
Rf vrijednost: 0,40 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 353 [M+H]+
Analogno primjeru III dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-benziloksi-3H-kinazolin-4-on
Rf vrijednost: 0,60 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluor octena kiselina 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 339 [M+H]+
(2) 6-[1-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-3H-kinazolin-4-on
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 346[M+H]+
(3) 6-[1-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-hidroksi-3H-kinazolin-4-on
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 362 [M+H]+
Primjer IV
2-amino-4-benziloksi-5-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzojeva kiselina
16,40 g 2-nitro-4-benziloksi-5-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzojeve kiseline hidrira se u prisutnosti 1,64 g Raney nikla u 800 ml metanola pri 55°C do utroška izračunate količine vodika. Katalizator se odfiltrira i filtrat se koncentrira, pri čemu izkristalizira željeni proizvod.
Iskorištenje: 15,08 g (100 % od teorijskog).
Rf vrijednost: 0,60 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluor octena kiselina = 50:50:1)
Analogno primjeru IV dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 2-amino-4-benziloksi-5-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzojeva kiselina benzil ester
Rf vrijednost: 0,70 (silika gel, cikloheksan/octeni ester = 1:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 420 [M+H]+
(2) 2-amino-5-[1-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-benzojeva kiselina
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 337 [M+H]+
(3) 2-amino-4-hidroksi-5-[1-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-benzojeva kiselina
Rf vrijednost: 0,23 (silika gel, metilen klorid/metanol/ octena kiselina = 90:10:1)
Primjer V
2-nitro-4-benziloksi-5-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzojeva kiselina
Proizvedena je saponifikacijom benzil estera 2-nitro-4-benziloksi-5-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzojeve kiseline s 1 N natrijevom lužinom u metanolu pri sobnoj temperaturi.
Rf vrijednost: 0,20 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 374 [M+H]+
Primjer VI
Benzil ester 2-nitro-4-benziloksi-5-(tetrahidro-piran-4-il-oksi)-benzojeve kiseline
K 38 ml tetrahidrofuran-4-ola u 228 ml N,N-dimetil-formamida uz hlađenje na ledenoj kupelji doda se 42,60 g kalijevog terc-butanolata. Smjesu se miješa jedan sat pri sobnoj temperaturi, zatim se doda 22,90 g 6-nitro-benzo-[1,3]dioksol-5-karboksilne kiseline. Nakon 1,5 sata reakcija je gotova prema tankoslojnom kromatogramu i tada se dokaplje 28,94 ml benzil bromida uz hlađenje na ledenoj kupelji. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, pomiješa se sa 100 ml 10%-tne limunske kiseline i miješa se još jedan dan pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu koncentrira u vakuumu pri 60°C i prenese se na 800 ml ledene vode. Vodenu fazu se ekstrahira s octenim esterom i sjedinjeni ekstrakti se isperu s vodom i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko magnezijevog sulfata i koncentrira.
Ostatak se pomiješa s dietil eterom, pri čemu kao sporeni proizvod izkristalizira 2-nitro-4-benziloksi-5-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzojeva kiselina. Proizvod se odfiltrira i filtrat se koncentrira. Kao glavni proizvod zaostane benzil ester 2-nitro-4-benziloksi-5-(tetrahidro-piran-4-il-oksi)-benzojeve kiseline, koji se bez daljnjeg čišćenja saponificira u karboksilnu kiselinu (vidi primjer V).
Analog primjeru VI dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) benzil ester 2-nitro-4-benziloksi-5-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzojeve kiseline
Rf vrijednost: 0,75 (silika gel, cikloheksan/octeni ester=1:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
(2) 2-nitro-4-hidroksi-5-[1-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-benzojeva kiselina
Izostavljena je reakcija s benzil bromidom.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol/octena kiselina = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 381 [M-H]-
Primjer VII
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[2-(terc-butiloksi-karbonilamino)-etil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Smjesu od 410 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin-dihidroklorida, 240 mg N-(terc-butiloksikarbonil)-2-brom-etilamina i 360 mg kalijevog karbonata u 5 ml N,N-dimetilformamida miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se još jednom doda 80 mg N-(terc-butiloksikarbonil)-2-brom-etilamin i reakcijsku smjesu se miješa još četiri sata pri sobnoj temperaturi. Za obradu se razrijedi s vodom i ekstrahira s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko magnezijevog sulfata i koncentriraju. Ostatak se kromatografira preko stupca silika gela s octeni ester/ metanolom (95:5 na 90:1) kao protočnim sredstvom. Iskorištenje: 370 mg (79 % od teorijskog).
Rf vrijednost: 0,33 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 544, 546 [M-H]-
Analogno primjeru VII dobiven je slijedeći spoj:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[2-(terc-butil-oksikarbonilamino)-etil]-piperidin-4-iloksi}-kinazolin
Rf vrijednost: 0,38 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 516, 518[M+H]+
Primjer VIII
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin-dihidroklorid
Proizveden je obradom 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)-amino]-6-[1-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolina s koncentriranom solnom kiselinom u dioksanu pri sobnoj temperaturi.
Rf vrijednost: 0,53 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
Analog primjeru VIII dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 6-(piperidin-4-iloksi)-3H-kinazolin-4-on x 2 trifluor-octena kiselina
Provedba s trifluoroctenom kiselinom u metilen kloridu.
Maseni spektar (ESI+): m/z = 246 [M+H]+
(2) 6-(piperidin-4-iloksi)-7-hidroksi-3H-kinazolin-4-on
Provedba s trifluoroctenom kiselinom u metilen kloridu.
Rf vrijednost: 0,60 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 262 [M+H]+
Primjer IX
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloksi-karbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
K smjesi iz 10,00 g 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-hidroksi-7-metoksi-kinazolina i 9,40 g 1-(terc-butiloksi-karbonil)-4-hidroksi-piperidina i 12,40 g trifenilfosfina u 400 ml metilen klorida pri sobnoj temperaturi dokaplje se otopinu od 7,80 ml dietil estera azodikarboksilne kiseline u 100 ml metilen klorida. Suspenziju se miješa tri dana pri sobnoj temperaturi i zatim se odsisa. Filtrat se koncentrira i kromatografira preko stupca silika gela s metilen klorid/metanolom (98:2 na 95:5) kao protočnim sredstvom. Dobiveni sirov proizvod se pomiješa s diizopropil eterom, u tome se miješa preko noći, odsisa se i osuši.
Iskorištenje: 5,34 g (34% od teorijskog).
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+
Primjer X
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(4-brom-butiloksi)-kinazolin
Smjesu od 500 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-hidroksi-kinazolina, 165 μl 1-brom-4-klor-propana i 3 60 mg kalijevog karbonata u 5 ml N,N-dimetilforinamida miješa se preko noći pri 80°C. Za obradu, se reakcijsku smjesu razrijedi s vodom i ekstrahira s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko magnezijevog sulfata i koncentriraju. Sirov proizvod se dalje pretvara bez daljnjeg čišćenja. Iskorištenje: 650 mg (97% od teorijskog).
Analogno primjer X dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-(4-brom-butiloksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,84 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-trifluoracetil-piperidin-4-iloksi)-7-etoksi-kinazolin
Maseni spektar (ESI+): m/z = 513, 515[M+H]+
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-trifluoracetil-piperidin-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z - 543, 545 [M+H]+
Primjer XI
1-(2-hidroksi-etil)-3-metil-tetrahidropirimidin-2-on
Proizveden je hidrogenolitičkim cijepanjem 1-(2-benziloksi-etil)-3-metil-tetrahidropirimidin-2-ona u prisutnosti paladija na aktivnom ugljenu u metanolu pri sobnoj temperaturi.
Rf vrijednost: 0,23(silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 159 [M+H]+
Primjer XII
1-(2-benziloksi-etil)-3-metil-tetrahidropirimidin-2-on
Proizveden je reakcijom 1-(2-benziloksi-etil)-tetra-hidropirimidin-2-ona s metil jodidom u prisutnosti kalijevog terc-butanolata u N,N-dimetilformamid pri sobnoj temperaturi.
Rf vrijednost: 0,62 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 249 [M+H]+
Primjer XIII
1-(2-benziloksi-etil)-tetrahidropirimidin-2-on
Proizveden je obradom 1-(2-benziloksi-etil)-3-(3-klor-propil)-uree s kalijevim-terc-butanolatom u N,N-dimetil-formamidu pri sobnoj temperaturi.
Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 235 [M+H]+
Primjer XIV
1-(2-benziloksi-etil)-tetrahidropirimidin-2-on
Proizveden je reakcijom 2-benziloksi-etilamina s 3-klor-propil-izocijanatom u tetrahidrofuranu.
Rf vrijednost: 0,73 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 271, 273 [M+H]+
Primjer XV
3-(terc-butiloksikarbonilamino)-cikloheksanol
Proizveden je reakcijom 3-amino-cikloheksanola s di-terc-butil pirokarbonatom u prisutnost trietilamina u mješavini dioksana i vode (2:1) pri 50°C.
Rf vrijednost: 0,34 (silika gel, metilen klorid/metanol/ konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 214 [M-H]+
Analogno primjeru XV dobiven je slijedeći spoj:
(1) cis-4-[N-(terc-butiloksikarbonil)-N-metil-amino]-cikloheksanol
Reakcija se odvija u metanolu.
Rf vrijednost: 0,70 (silika gel, octeni ester)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 230 [M+H]+
Primjer XVI
6-(1-trifluoracetil-piperidin-4-iloksi)-3H-kinazolin-4-on
Proizveden je reakcijom 6-(piperidin-4-iloksi)-3H-kinazolin-4-ona x 2 trifluoroctena kiselina s anhidridom trifluoroctene kiseline u prisutnosti trietilamina u tetrahidrofuranu.
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 342 [M+H]+
Analogno primjeru XVI dobiven je slijedeći spoj:
(1) 6-(1-trifluoracetil-piperidin-4-iloksi)-7-hidroksi-3H-kinazolin-4-on
Provedba s metil esterom trifluoroctene kiseline u prisutnost Hünigove baze u metanolu.
Rf vrijednost: 0,80(silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 358 [M+H]+
Primjer XVII
2-nitro-5-[1-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-benzojeva kiselina
K 25,14 g 1-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-ola u 120 ml N,N-dimetilformamida uz hlađenje na ledenoj kupelji doda se u obrocima 21,00 g kalijevog terc-butanolata, pri čemu se temperaturu drži ispod 10°C. Smjesu se miješa još 30 minuta uz hlađenje na ledenoj kupelji i zatim se doda 11,60 g 5-fluor-2-nitro-benzojeve kiseline. Nakon daljnja tri sata, reakcijsku smjesu se prelije na vodu, s konc. solnom kiselinom se namjesti na pH 1 i ekstrahira se s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se isperu s razrijeđenom otopinom limunske kiseline, osuše se preko magnezijevog sulfata i koncentriraju. Ostatak se protrlja s dietil eterom, odsisa i osuši. Nakon duljeg stajanja iz filtrata kristalizira daljnji proizvod, koji se također odsisa i osuši.
Iskorištenje: 9,58 g (42% od teorijskog).
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel, metilen klorid/metanol/octena kiselina = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 367 [M+H]+
Primjer XVIII
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-bromacetil-piperidin-4-iloksi)-kinazolin i
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-kloracetil-piperidin-4-iloksi)-kinazolin
Proizvedeni su reakcijom 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)-amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-kinazolina s kloridom brom-octene kiseline u prisutnosti Hilnigove baze u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi. Dobije se smjesu spoja broma i spoja klora.
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 493, 495, 497 [M1+H]+ i 449, 451, 453 [M2+H]+
Analogno primjeru XVIII dobiven je slijedeći spoj:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-kloracetil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s kloracetil kloridom.
Rf vrijednost: 0,59 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 477, 479, 481 [M-H]-
Primjer XIX
1-metil-3-[([1,4]oksazepan-4-il)karbonil]-3H-imidazol-1-ij-jodid
Proizveden je reakcijom 3-[([1,4]oksazepan-4-il)-karbonil]-3H-imidazola s metil jodidom u acetonitrilu pri sobnoj temperaturi. Sirov proizvod se dalje pretvara bez daljnjeg čišćenja.
Analogno primjeru XIX dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 1-metil-3-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)karbonil]-3H-imidazol-1-ij-jodid
Rf vrijednost: 0,12 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
(2) 1-metil-3-[(2-metil-morfolin-4-il)karbonil]-3H-imidazol-1-ij-jodid
Rf vrijednost: 0,02 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Primjer XX
3-[([1,4]oksazepan-4-il)karbonil]-3H-imidazol
Proizveden je reakcijom [1,4]oksazepana s N,N'-karbonildiimidazolom u prisutnosti trietilamina u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi.
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 196 [M+H]+
Analogno primjeru XX dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 3-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)karbonil]-3H-imidazol
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
(2) 3-[(2-metil-morfolin-4-il) karbonil]-3H-imidazol
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Primjer XXI
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-trifluoracetil-piperidin-4-iloksi)-7-hidroksi-kinazolin
Proizveden je obradom 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)-amino]-6-(1-trifluoracetil-piperidin-4-iloksi)-7-acetoksi-kinazolin-hidroklorida sa zasićenom otopinom natrijevog hidrogen-karbonata u metanolu pri sobnoj temperaturi. Pored željenog proizvoda kao sporedni proizvod je također izolirano i nešto 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-hidroksi-kinazolina.
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, metilen klorid/metanol = 20:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 483, 485 [M-H]-
Analogno primjeru XXI dobiven je slijedeći spoj:
(1) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-hidroksi-7-metoksi-kinazolin
Provedba sa 40%-tnom natrijevom lužinom u etanolu.
Rf vrijednost: 0,32 (silika gel, octeni ester)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 292[M+H]+
Primjer XXII
6-(1-trifluoracetil-piperidin-4-iloksi)-7-acetoksi-3H-kinazolin-4-on
Proizveden je reakcijom 6-(1-trifluoracetil-piperidin-4-iloksi)-7-hidroksi-3H-kinazolin-4-ona s acetanhidridom u piridinu pri 80°C.
Rf vrijednost: 0,60 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 400 [M+H]+
Priprava krajnjih spojeva
Primjer 1
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
[image]
300 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-hidroksi-7-metoksi-kinazolina u 6 ml acetonitrila pomiješa se sa 114 μl (R)-3-hidroksi-tetrahidrofurana i 370 mg trifenil-fosfina. Zatim se doda 234 μl dietil estera azodi-karboksilne kiseline i rekcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Za obradu se reakcijsku smjesu profiltrira i filtrat se koncentrira u vakuumu. Sirov proizvod se očisti kromatografijom preko stupca silika gela s octeni ester/metanolom (95:5) kao protočnim sredstvom. Iskorištenje: 53 mg (15 % od teorijskog). Talište: 178°C Maseni spektar (ESI+): m/z = 390, 392 [M+H]+
Analogno primjeru 1 dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
[image]
Rf vrijednost: 0,54(silika gel, octeni ester/metanol =9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 404, 406 [M+H]+
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(terc-butil-oksikarbonilamino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
[image]
Rf vrijednost: 0,70 (silika gel, octeni ester/metanol 9:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 517, 519 [M+H]+
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
[image]
Rf vrijednost: 0,64 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 390, 392 [M+H]+
(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[trans-4-(terc-butil-oksikarbonilamino)-ciklo-heksan-1-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
[image]
Rf vrijednost: 0,65 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 517, 519 [M+H]+
(5) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(terc-butil-oksi-karbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
[image]
Talište: 184°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+
(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
[image]
Rf vrijednost: 0,52 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 404, 406 [M+H]+
(7) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
[image]
Talište: 218°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
(8) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(S)-1-(terc-butil-oksikarbonil)-pirolidin-3-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
Provedba s diizopropil azodikarboksilatom u metilen kloridu.
Rf vrijednost: 0,51 (silika gel, raetilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+
(9) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloksi-karbonil)-piperidin-3-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
Provedba s diizopropil azodikarboksilatom u metilen kloridu.
Rf vrijednost: 0,56 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 501, 503 [M-H]-
(10) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-[2-(3-metil-2-okso-heksahidro-pirimidin-1-il)-etoksi]-kinazolin
Provedba s diizopropil azodikarboksilatom u metilen kloridu.
Talište: 235°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 516, 518 [M+H]+
(11) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(terc-butiloksi-karbonilamino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
Provedba s diizopropil azodikarboksilatom u metilen kloridu.
Rf vrijednost: 0,68 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI-) : m/z = 515, 517 [M-H]-
(12) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(terc-butiloksikarbonil)-N-metil-amino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Provedba s diizopropil azodikarboksilatom u metilen kloridu.
Rf vrijednost: 0,37 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 531, 533 [M+H]+
(13) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[N-(terc-butiloksikarbonil)-N-metil-amino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Provedba s diizopropil azodikarboksilatom u metilen kloridu.
Talište: 231°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 531,533 [M+H] +
Primjer 2
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-itietoksi-kinazolin x trifluoroctena kiselina
[image]
Proizveden je obradom 4-[(3-klor-4-fluor-fenil; amino]-6-[cis-4-(terc-butiloksikarbonilamino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kinazolina s trifluoroctenom kiselinom u metilen kloridu pri sobnoj temperaturi.
Talište: 221°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
Analogno primjeru 2 dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
[image]
Maseni spektar (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-4-il-oksi)-7-metoksi-kinazolin x trifluoroctena kiselina
[image]
Talište: 232°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
Primjer 3
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-metansulfonil-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
[image]
Proizveden je reakcijom 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)-amino]-6-(cis-4-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin x trifluoroctene kiseline s kloridom metan-sulfonske kiseline u prisutnost Hünigove baze u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi.
Rf vrijednost: 0,77 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 40:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 495, 497 [M+H]+
Analogno primjeru 3 dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metan-sulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
[image]
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, octeni ester)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 495, 497 [M+H]+
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
[image]
Rf vrijednost: 0,59 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 481, 483 [M+H]+
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(3-klor-propil)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
[image]
Pretvorba vrši s 3-klorpropansulfonil kloridom.
Rf vrijednost: 0,79 (silika gel, octeni ester/metanol : 9:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 555, 557, 559 [M-H]-
(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(3-klor-propil)sulfoni1amino]-cikloneksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
[image]
Pretvorba vrši s 3-klorpropansulfonil kloridom.
Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, octeni ester)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 557, 559, 561 [M+H] +
(5) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metilkarbonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
[image]
Pretvorba vrši s acetanhidridom.
Talište:216 C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 445, 447 [M+H]+
(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino) karbonil]-piperidin-4-il-oksi}-7-metoksi-kinazolin
[image]
Pretvorba vrši s N,N-dimetilkarbamoil kloridom.
Rf vrijednost: 0,28 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 474, 476 [M+H]+
(7) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil) amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)-karbonil]-piperidin-4-il-oksi}-7-metoksi-kinazolin
[image]
Pretvorba vrši s (morfolin-4-il)karbonil kloridom u acetonitrilu.
Rf vrijednost: 0,37 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 516, 518 [M+H]+
(8) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(metoksimetil)-karbonil]-piperidin-4-il-oksi}-7-metoksi-kinazolin
[image]
Pretvorba se vrši s kloridom metoksioctene kiseline.
Rf vrijednost: 0,80 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 475, 477 [M+H] +
(9) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-cijano-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
[image]
Pretvorba vrši s bromcijanom u metilen kloridu.
Rf vrijednost: 0,40 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 428, 430 [M+H]+
(10) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-sulfonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
[image]
Pretvorba vrši s N,N-dimetilsulfamoil kloridom u acetonitrilu.
Rf vrijednost: 0,24 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 510, 512[M+H]+
(11) 4-[(3-klor4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)-sulfonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
[image]
Pretvorba se vrši s (morfolin-4-il)sulfonil kloridom u acetonitrilu.
Rf vrijednost: 0,29 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 552, 554 [M+H]+
(12) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-3-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,33 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 481, 483 [M+H]+
(13) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-1-metan-sulfonil-pirolidin-3-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Talište: 249°C
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 467, 469 [M+H]+
(14) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-metan-sulfonilamino-etil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,49 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
(15) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[l-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s acetanhidridom.
Rf vrijednost: 0,51 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+
(16) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetil-amino)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s N,N-dimetilsulfamoil kloridom u acetonitrilu.
Rf vrijednost: 0,69(silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H] +
(17) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s (morfolin-4-il) karbonil kloridom u acetonitrilu.
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 530, 532 [M+H]+
(18) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s (morfolin-4-il) sulfonil kloridom u acetonitrilu.
Talište: 237°C
Maseni spektar (ESI-): m/z = 564, 566 [M-H]-
(19) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(3-metansulfonil-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,66 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 493, 495 [M-H]-
(20) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-acetilamino-etoksi)-kinazolin
Pretvorba se vrši s acetil kloridom u acetonitrilu.
Talište: 224°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 475, 477 [M+H]+
(21) 4-t(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metansulfonilamino-etoksi)-kinazolin
Talište: 227° C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 511, 513 [M+H]+
(22) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-3-acetilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s acetil kloridom u acetonitrilu.
Cis- i trans-izomeri su rastavljeni kromatografski preko stupca silika gela.
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel, metilen klorid/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+
(23) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-3-acetil-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s acetil kloridom u acetonitrilu.
Cis- i trans-izomeri su rastavljeni kromatografski preko stupca silika gela.
Rf vrijednost: 0,49 (silika gel, metilen klorid/metanol/ konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+
(24) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(3-acetilamino-propiloksi)-kinazolin
Pretvorba se vrši s acetil kloridom.
Talište: 225°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+
(25) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(3-metansulfonilamino-propiloksi)-kinazolin
Talište: 222°C
Maseni spektar (ESI+): m/z =525, 527 [M+H]+
(26) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,44 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 451, 453 [M+H]+
(27) 4-[(3-klor-4-fluor~fenil)arαino]-6-{1-[(morfolin-4-il)-karbonil]-piperidin4-iloksi}-kinazolin
Pretvorba se vrši s (morfolin-4-il)karbonil kloridom u acetonitrilu.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 486, 488 [M+H]+
(28) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloksi)-kinazolin
Pretvorba se vrši s acetanhidridom.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 415, 417 [M+H]+
(29) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-karbonil]-piperidin-4-iloksi}-kinazolin
Pretvorba se vrši s N,N-dimetilkarbamoil kloridom.
Rf vrijednost: 0,47 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 444, 446 [M+H]+
(30) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-acetil-amino-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s acetanhidridom.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+
(31) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s N,N-dimetilkarbamoil kloridom.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+
(32) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[trans-4-(2-metoksi-acetilamino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s kloridom metoksioctene kiseline.
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+
(33) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-iloksi]-kinazolin
Pretvorba se vrši s kloridom metoksioctene kiseline.
Rf vrijednost: 0,41 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 445, 447 [M+H]+
(34) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-izopropiloksi-karbonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s izopropil esterom klormravlje kiseline.
Rf vrijednost: 0,67 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 98:2:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+
(35) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-cijano-piperidin-4-iloksi)-kinazolin
Pretvorba se vrši s bromcijanom u metilen kloridu.
Rf vrijednost: 0,49 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 396, 398 [M-H]-
(36) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-sulfonil]-piperidin-4-iloksi}-kinazolin
Pretvorba se vrši s N,N-dimetilsulfamoil kloridom u acetonitrilu.
Rf vrijednost: 0,34 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 480, 482 [M+H]+
(37) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)-sulfonil]-piperidin-4-iloksi}-kinazolin
Pretvorba se vrši s (morfolin-4-il)sulfonilkloridom u acetonitrilu.
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel, cikloheksan/octeni ester = 1:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 522, 524 [M+H]+
(38) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloksi]-kinazolin
Pretvorba se vrši s acetanhidridom u acetonitrilu.
Talište: 221°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+
(39) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil) amino]-6-{1-[(dietilamino)-karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s N,N-dietilkarbamoil kloridom.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 95:5:1)
Maseni spektar (ES1+) : m/z = 502, 504 [M+H]+
(40) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)-karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s (piperidin-1-il)karbonil kloridom.
Rf vrijednost: 0,51 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 95:5:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z - 512, 514 [M-H]-
(41) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(pirolidin-1-il)-karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s (pirolidin-1-il)karbonil kloridom.
Talište: 237°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(42) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(4-metil-piperazin-1-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s (4-metil-piperazin-1-il)karbonil-klorid-hidrokloridom.
Rf vrijednost: 0,28 (silika gel, metilen klorid/metanol/ konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H]-
(43) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metan-sulfonil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši u metilen kloridu.
Rf vrijednost: 0,71 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 509, 511 [M+H]+
(44) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s acetanhidridom.
Talište: 234°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+
(45) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoksi-acetil)-N-metil-amino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s kloridom metoksioctene kiseline.
Rf vrijednost; 0,40 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+
(46) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-dimetil-aminokarbonil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s N,N-dimetilkarbamoil kloridom.
Rf vrijednost: 0,51 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 502, 504 [M+H]+
(47) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s (morfolin-4-il)karbonil kloridom.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+
(48) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s (morfolin-4-il)sulfonil kloridom u acetonitrilu.
Rf vrijednost: 0,24 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 580, 582 [M+H]+
(49) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-dimetil-aminosulfonil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s N,N-dimetilsulfamoil kloridom u acetonitrilu.
Rf vrijednost: 0,53 (silika gel, octeni ester)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 538, 540 [M+H]+
(50) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-etan-sulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s kloridom etansulfonske kiseline u metilen kloridu.
Rf vrijednost: 0,41 (silika gel, octeni ester)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 509, 511 [M+H]+
(51) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)-karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-etoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s (morfolin-4-il)karbonil kloridom.
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+
(52) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-etoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 495, 497 [M+H]+
(53) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-iloksi]-7-etoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s kloridom metoksioctene kiseline.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol 20:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+
(54) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,47 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 525, 527 [M+H]+
(55) 4-[(3-klor4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin4-il)-karbonil]-piperidin4-iloksi}-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin
Pretvorba se vrši s (morfolin-4-il)karbonil kloridom.
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 560, 562 [M+H]+
(56) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-iloksi]-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin
Pretvorba se vrši s kloridom metoksioctene kiseline.
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 519, 521 [M+H]+
(57) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s acetanhidridom.
Talište: 281°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+
(58) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(2-metoksi-acetilamino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s kloridom metoksioctene kiseline.
Talište: 264°C
Maseni spektar (ESI+) : m/z =489, 491 [M+H]+
(59) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s (piperidin-1-il)karbonil kloridom.
Talište: 253°C
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 542, 544 [M+H]+
(60) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s (4-metil-piperazin-1-il)karbonil-klorid-hidrokloridom.
Talište: 262°C
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 557, 559 [M+H]+
(61) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-etan-sulfonil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s kloridom etansulfonske kiseline u metilen kloridu.
Rf vrijednost: 0,19 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitrit/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 523, 525 [M+H]+
(62) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s (morfolin-4-il)karbonil kloridom.
Rf vrijednost: 0,33 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitrit/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+
(63) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s (morfolin-4-il)sulfonil kloridom u acetonitrilu.
Rf vrijednost: 0,81 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 566, 568 [M+H]+
(64) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-il-oksi)-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba vrši s acetanhidridom.
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z= 417 [M+H]+
(65) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s kloridom metoksioctene kiseline.
Rf vrijednost: 0,37 (silika gel, metilen klorid/metanol/konc. vodeni amonijak 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 447 [M+H]+
(66) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,59 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 453 [M+H]+
(67) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)-karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s (morfolin-4-il)karbonil kloridom.
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(68) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metan-sulfonil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 509, 511 [M+H]+
(69) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Pretvorba se vrši s (morfolin-4-il)karbonil kloridom.
Rf vrijednost: 0,54 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+
Primjer 4
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{[3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
[image]
K 60 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(3-klor-propil)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolina u 2 ml acetonitrila doda se 23 μl morfolina i reakcijsku smjesu se grije preko noći pod refluksom. Za obradu se smjesu preuzme u octeni ester i ispere s vodom. Organsku faze se osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Sirov proizvod se očisti preko stupca silika gela s metilen klorid/metanolom (9:1) kao protočnim sredstvom.
Iskorištenje: 18 mg (27% od teorijskog)
Rf vrijednost: 0,36 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 608, 610 [M+H]+
Analogno primjeru 4 dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-{[3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
[image]
Rf vrijednost: 0,16 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak =90:10:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z - 608, 610 [M+H] +
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-[4-(morfolin-4-il)-butiloksi]-kinazolin
Provedba u prisutnosti natrijevog karbonata i natrijevog jodida u N-metil-pirolidonu pri 100°C.
Rf vrijednost: 0,18 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 40:10:0,5)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 531, 533 [M+H]+
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-[4-(morfolin-4-il)-butiloksi]-kinazolin
Provedba u prisutnosti natrijevog karbonata i natrijevog jodida u N-metil-pirolidonu pri 100°C.
Rf vrijednost: 0,32 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 80:20:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 517, 519 [M+H]+
(4) 4-[(3-klor4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin4-il)-acetil]-piperidin4-iloksi}-kinazolin
Provedba u prisutnosti Hünigove baze u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi.
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI++): m/z = 500, 502 [M+H]+
(5) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-dimetilamino-acetil-piperidin-4-iloksi)-kinazolin
Provedba u prisutnosti Hünigove baze u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi.
Rf vrijednost: 0,11 (silika gel, metilen klorid/metanol/ konc. vodeni amonijak 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+
(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-dimetilamino-acetil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Provedba u prisutnosti Hünigove baze u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi.
Rf vrijednost: 0,19 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+
(7) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)-acetil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Provedba u prisutnosti Hünigove baze u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi.
Maseni spektar (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+
Primjer 5
4-[(3-klor4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-pirolidin-3-iloksi)-7-metoksi-kinazolin-dihidroklorid
Otopinu od 370 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(S)-1-(terc-butiloksi-karbonil)-pirolidin-3-iloksi]-7-metoksi-kinazolina u 5 ml dioksana pomiješa se s 0,32 ml koncentrirane solne kiseline i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Izlučeni talog se odsisa i ispere oblilno s dioksanom.
Sirov proizvod se otopi u malo metanola i izluči dodatkom jednake količine octenog estera. Tako dobivenu bijelu krutu tvar se odsisa i osuši. Iskorištenje: 200 mg (57% od teorije). Talište: 281°C Maseni spektar (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
Analogno primjeru 5 dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-il-oksi)-7-metoksi-kinazolin-dihidroklorid
Talište: 263°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 403, 505 [M+H]+
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-amino-etil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolin-dihidroklorid
Talište: 277°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 446, 448 [M+H]+
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(3-amino-ciklo-heksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin-dihidroklorid
Maseni spektar (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-amino-etoksi)-kinazolin-dihidroklorid
Provedba s izopropanolnom solnom kiselinom (5-6 M) u metilen kloridu.
Rf vrijednost: 0,58 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 433, 435 [M+H]+
(5) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(3-amino-propiloksi)-kinazolin-dihidroklorid Provedba s izopropanolnom solnom kiselinom (5-6 M) u metilen kloridu.
Rf vrijednost: 0,44 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), metanol/5%-tna vodena otopina natrijevog klorida = 7:3)
Maseni spektar (ESI+) : m/z =447, 449 [M+H]+
(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil) amino]-6-[1-(2-amino-etil)-piperidin-4-iloksi]-kinazolin-dihidroklorid
Rf vrijednost: 0,50 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 416, 418 [M+H]+
(7) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin-dihidroklorid
Provedba s izopropanolnom solnom kiselinom (5-6 M) u metilen kloridu.
Rf vrijednost: 0,35 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 431, 433 [M+H]+
(8) 4-[(3-etinil-fenil) amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin-dihidroklorid
Provedba s izopropanolnom solnom kiselinom (5-6 M) u metilen kloridu.
Rf vrijednost: 0,50 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 375 [M+H]+
(9) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin-dihidroklorid
Talište: 251°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 431, 433 [M+H]+
Primjer 6
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-il-oksi)-7-hidroksi-kinazolin
Smjesu od 9,00 g 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-benziloksi-kinazolin-hidro-klorida i 50 ml trifluoroctene kiseline grije se 1,5 sata pri 100°C. Zatim se reakcijsku smjesu koncentrira i ostatak se preuzme u 10 ml acetonitrila. Tu otopinu se dokaplje uz snažno miješanje u 100 ml zasićene otopine natrijevog hidrogen karbonata. Nakon 1,5 sata nastali talog se odsisa i više puta se ispere s vodom. Sirov proizvod se pomiješa s dietil eterom, odsisa i osuši. Iskorištenje: 5,90 g (87% od teorijskog). Rf vrijednost: 0,21 (silika gel, octeni ester) Maseni spektar (ESI+): m/z = 390, 392 [M+H]+
Analogno primjeru 6 dobiven je slijedeći spoj:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-hidroksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,44 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 376, 378 [M+H]+
Primjer 7
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-il-oksi)-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloksi]-kinazolin
Smjesu od 300 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-hidroksi-kinazolina, 130 mg 3-(morfolin-4-il)-propilklorida i 530 mg kalijevog karbonata u 5 ml N,N-dimetilformamida miješa se preko noći pri 8 0°C. Za obradu, reakcijsku smjesu se razrijedi s 25 ml vode i ekstrahira s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko magnezijevog sulfata i koncentriraju. Ostatak se promiješa s dietil eterom, odsisa i osuši. Iskorištenje: 250 mg (63% od teorijskog). Talište: 205°C Maseni spektar (ESI+): m/z = 517, 519 [M+H]+
Analogno primjeru 7 dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-[2-(morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin
Rf vrijednost: 0,33 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak - 40:10:0,5)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 503, 505 [M+H]+
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-etoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,76 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 418, 420 [M+H]+
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloksi]-kinazolin
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 501, 503 [M-H]-
(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidro-furan-3-iloksi)-7-[2-(morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin
Rf vrijednost: 0,19 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+
(5) -[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,57 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 448, 450 [M+H]+
(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-[2-(terc-butiloksikarbonilamino)-etoksi]-kinazolin
Rf vrijednost: 0,64 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 95:5:0,1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 533, 535 [M+H]+
(7) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-[3-(terc-butiloksikarbonilamino)-propiloksi]-kinazolin
Rf vrijednost: 0,74(silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 95:5:0,1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 547, 549 [M+H]+
Primjer 8
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-kinazolin
Otopinu od 4,55 g 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-trifluoracetil-piperidin-4-iloksi)-kinazolin-hidro-klorida u 35 ml metanola pomiješa se s 13 ml 3 N natrijeve lužine i miješa se otprilike pola sata pri sobnoj temperaturi. Za obradu, rekcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira se s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko magnezijevog sulfata i koncentriraju. Ostatak se razrijedi s dietil eterom, odsisa i osuši.
Iskorištenje: 3,00 g (89% od teorijskog)
Rf vrijednost: 0,48 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 373, 375 [M+H] +
Analogno primjeru 8 dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-4-il-oksi)-7-etoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, metilen klorid/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-4-il-oksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,10 (silika gel, metilen klorid/metanol/konc. vodeni amonijak =90: 10: 1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 447, 449 [M+H]+
Primjer 9
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(etilamino)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Proizveden je reakcijom 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)-amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin s etil-izocijanatom u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi.
Rf vrijednost: 0,53 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+
Analogno primjeru 9 dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(izopropil-amino)-karbonil]-piperidin4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Talište: 236°C
Maseni spektar (ESI-) : m/z = 486, 488 [M-H]-
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(fenilamino)-karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,70 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 95:5:0,1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 522, 524 [M+H]+
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(etilamino)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 502, 504 [M+H]+
Primjer 10
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-karbonilmetil]-piperidin-4-iloksi}-kinazolin
Proizveden je reakcijom 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)-amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-kinazolina s 2-klor-N,N-di-metilacetamidom u prisutnosti kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamida pri sobnoj temperaturi.
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H] +
Analogno primjeru 10 dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)-karbonilmetil]-piperidin-4-iloksi}-kinazolin
Rf vrijednost: 0,42 {TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-aminokarbonil-metil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Talište: 251°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)-karbonilmetil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Talište: 233°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+
(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)-karbonilmetil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Talište: 245°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+
Primjer 11
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(tetrahidropiran-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
K smjesi od 300 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin-dihidroklorida, 82 mg tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline i 0,54 ml Hünigove baze u 5 ml N,N-dimetilformamida doda se 90 mg 1-hidroksi-1H-benzotriazola i 250 mg 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevog tetrafluorborata. Reakcijsku smjesa se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Za obradu se pomiješa s 25 ml octenog estera i ispere se s vodom, 10%-tnom otopinom kalijevog karbonata i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Ostatak se pomiješa s malo octenog estera, odsisa i osuši. Iskorištenje: 250 mg (77% od teorijskog).
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
Analogno primjeru 11 dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(tetra-hidropiran-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,44 {silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak =90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 529, 531 [M+H]+
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetra-hidropiran-4-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,31 (silika gel, octeni ester/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 543, 545 [M+H]+
Primjer 12
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[([1,4]oksazepan-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
K 900 mg 1-metil-3-[([1,4]oksazepan-4-il)karbonil]-3H-imidazol-1-ij-jodida u 10 ml metilen klorida doda se 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin-dihidroklorid i 1,05 ml trietilamina. Žutu suspenziju se miješa pribl. 24 sata pri sobnoj temperaturi. Za obradu se reakcijsku smjesu pomiješa 50 ml metilen klorida i s vodom i ekstrahira se s 10%-tnom limunskom kiselinom. Organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Ostatak se kromatografira preko stupca silika gela s metilen klorid/metanol/konc. amonijakom kao protočnim sredstvom. Željeni proizvod se pomješa s dietil eterom, odsisa i osuši.
Iskorištenje: 800 mg (80 % od teorijskog)
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, metilen klorid/metanol/ konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+
Analogno primjeru 12 dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-di-metil-morfolin-4-il)karbonil]-piperidin4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,41 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, octeni ester/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 530, 532 [M+H]+
Primjer 13
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-etoksi-kinazolin
K 175 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-etoksi-kinazolina u 1 ml tetrahidrofurana doda se 35 μl 37%-tne vodene otopine formalina i 110 mg natrijevog triacetoksiborhidrida. Reakcijsku smjesa se miješa pribl. četiri sata pri sobnoj temperaturi. Za obradu se doda 5 ml zasićene otopine natrijevog hidrogen karbonata i smjesu se temeljito promiješa. Zatim se doda 20 ml octenog estera i vodenu fazu se odvoji. Organsku fazu se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Ostatak se promiješa s diizopropil eterom, odsisa i osuši. Iskorištenje: 144 mg (80 % od teorijskog).
Rf vrijednost: 0,80 (silika gel, metilen klorid/metanol/ konc. vodeni amonijak = 60:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 431, 433 [M+H]+
Analogno primjeru 13 su dobiveni slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7 (2-metoksi-etoksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,85 (silika gel, metilen klorid/metanol/ konc. vodeni amonijak = 60:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 461, 463 [M+H]+
(2) 4-[(3-etinil-fenil) amino]-6-(1-metil-piperidin-4-il-oksi)-7-metoksi-kinazolin-hidroklorid
Rf vrijednost: 0,26 (silika gel, metilen klorid/metanol/ konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 389 [M+H]+
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetil-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,80 (aluminijev oksid, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 445, 447 [M+H]+
Primjer 14
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolin
Smjesu od 3,00 g 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-hidroksi-7-metoksi-kinazolina, 4,50 g 1-(terc-butiloksikarbonil)-4-(p-toluolsulfoniloksi)-piperidina i 2,90 g kalijevog karbonata u 30 ml N,N-dimetilformamida miješa se dva dana pri 60°C. Za obradu se smjesu pomiješa s 200 ml octenog estera i ekstrahira s vodom. Organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Sirov proizvod se očisti preko stupca silika gela s metilen klorid/ metanol/konc. amonijakom kao protočnim sredstvom. Iskorištenje: 3,25 g (67 % od teorijskog).
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, metilen klorid/metanol/ konc. vodeni amonijak = 95:5:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
Analogno primjeru 14 dobiven je slijedeći spoj:
(1) 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-il-oksi]-7-raetoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol/ konc. vodeni amonijak = 90:10:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 376 [M+H]+
Primjer 15
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[2-(terc-butiloksi-karbonilamino)-etil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin
Smjesu od 410 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin-dihidroklorida, 240 mg N-(terc-butiloksikarbonil)-2-brom-etilamina i 360 mg kalijevog karbonata u 5 ml N,N-dimetilformamida miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se još jednom doda 80 mg N-(terc-butiloksikarbonil)-2-brom-etilamina i rekcijsku smjesa se miješa još četiri sata pri sobnoj temperaturi. Za obradu se razrijedi s vodom i ekstrahira s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko magnezijevog sulfata i koncentriraju. Ostatak se kromatografira preko stupca silika gela s octeni ester/ metanolom (95:5 na 90:1) kao protočnim sredstvom. Iskorištenje: 370 mg (79 % od teorijskog).
Rf vrijednost: 0,33 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitrit/voda/trifluor octena kiselina 50:50:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 544, 546 [M-H]-
Analogno primjeru 15 dobiven je slijedeći spoj:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[2-{terc-butil-oksikarbonilamino)-etil]-piperidin-4-iloksi}-kinazolin
Rf vrijednost: 0,38 (TLC gotova pločica reverzne faze) (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 516, 518 [M+H]+
Analogno prethodno navedenim primjerima i drugim postupcima koji su poznati iz literature, mogu se također proizvesti i slijedeći spojevi:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjer 16
Dražeje sa 75 mg aktivne tvari
Sastav
1 dražeja sadrži:
aktivna tvar 75,0 mg
kalcijev fosfat 93,0 mg
kukuruzni škrob 35,5 mg
polivinilpirolidon 10,0 mg
hidroksipropilmetilceluloza 15,0 mg
magnezijev stearat 1,5 mg
230,0 mg
Priprava
Aktivnu tvar se pomiješa s kalcijevim fosfatom, kukuruznim škrobom, polivinilpirolidonom, hidroksipropil-metilcelulozom i polovicom navedene količine magnezijevog stearata. Na stroju za izradu tableta izrade se otpresci promjera od pribl. 13 mm, koji se zatim prosiju kroz prikladno sito veličine oka od 1,5 mm i pomiješaju se s preostalom količinom magnezijevog stearata. Taj granulat se na struju za izradu tableta ispreša u tablete željenog oblika.
Masa jezgre: 230 mg
žig: 9 mm, konveksan.
Tako proizvedene jezgre dražeja se prevuku s filmom koji se sastoji uglavnom od hidroksipropilmetilceluloze. Gotove, s filmom prevučene dražeje se poliraju s pčelinjim voskom.
Masa dražeje: 245 mg.
Primjer 17
Tablete sa 100 mg aktivne tvari
Sastav:
1 tableta sadrži:
aktivna tvar 100,0 mg
laktoza 80,0 mg
kukuruzni škrob 34,0 mg
polivinilpirolidon 4,0 mg
magnezijev stearat 2,0 mg
220,0 mg
Postupak priprave
Zajedno se pomiješaju aktivna tvar, laktoza i škrob i jednoliko se navlaže s vodenom otopinom polivinil-pirolidona. Nakon prosijavanja vlažne mase (veličina oka 2,0 mm) i sušenja u protočnoj komori za sušenje pri 50°C, ponovno se prosije (veličina oka 1,5 mm) i pomiješa s lubrikantom. Gotovu smjesu se ispreša u tablete.
Masa tablete: 220 mg
promjer: 10 mra, biplanarne, obostrano zarubljene i zarezane na jednoj strani.
Primjer 18
Tablete sa 150 mg aktivne tvari
Sastav:
1 tableta sadrži:
aktivna tvar 150,0 mg
praškasta laktoza 89,0 mg
kukuruzni škrob 40,0 mg
koloidna silicijeva kiselina 10,0 mg
polivinilpirolidon 10,0 mg
magnezijev stearat 1,0 mg
300,0 mg
Priprava:
Aktivnu tvar se pomiješa s laktozom, kukuruznim škrobom i silicijevom kiselinom i navlaži s 20%-tnom vodenom otopinom polivinilpirolidona i prosije se kroz sito veličine oka 1,5 mm. Granulat osušen pri 45°C se još jednom prosije kroz isto sito i pomiješa se s navedenom količinom magnezijevog stearata. Iz te smjese se prešaju tablete.
Masa tablete: 300 mg
žig: 10 mm, plosnate.
Primjer 19
Tvrde želatinske kapsule sa 150 mg aktivne tvari
Sastav:
1 kapsula sadrži:
aktivna tvar 150,0 mg
suhi kukuruzni škrob pribl. 180,0 mg
praškasta laktoza pribl. 87,0 mg
magnezijev stearat 3,0 mg
pribl. 420,0 mg
Priprava
Aktivna tvar se pomiješa s pomoćnim tvarima, prosije se kroz sito veličine oka 0,75 mm i homogeno se pomiješa u prikladnom uređaju. Dobivenu mješavinu se puni u tvrde želatinske kapsule veličine 1.
Punjenje kapsule: pribl. 320 mg
ljuska kapsule: tvrde želatinske kapsule veličine 1.
Primjer 20
Čepići koji sadrže 150 mg aktivne tvari
Sastav:
1 čepić sadrži:
aktivna tvar 150,0 mg
polietilenglikol 1500 550,0 mg
polietilenglikol 6000 460,0 mg
polioksietilen sorbitan monostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Priprava
Kad se masa za čepiće otopi, aktivnu tvar se homogeno izmiješa u njoj i talinu se izlije u pothlađene kalupe.
Primjer 21
Suspenzija s 50 mg aktivne tvari
Sastav:
100 ml suspenzije sadrži:
aktivna tvar 1,00 g
karboksimetilceluloza-Na-sol 0,10 g
metil p-hidroksibenzoat 0,05 g
propil p-hidroksibenzoat 0,01 g
glukoza 10,00 g
glicerin 5,00 g
70%-tna otopina sorbitola 20,00 g
miris 0,30 g
dest. voda ad 100,00 ml
Priprava
Destiliranu vodu se zagrije na 70°C. Uz miješanje dodaju se metil i propil p-hidroksibenzot, te glicerin i natrijeva sol karboksimetilceluloze. Ohladi se na sobnu temperaturu i uz miješanje se doda aktivnu tvari i homogeno se dispergira. Nakon dodatka i otapanja šećera, otopine sorbitola i mirisa, suspenziju se uz miješanje evakuira.
5 ml suspenzije sadrži 50 mg aktivne tvari.
Primjer 22
Ampule s 10 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 10,0 mg
0,01 n solna kiselina s. q.
dva puta destilirana voda 2,0 ml
Priprava
Aktivnu tvar se otopi u potrebnoj količini 0,01 N HCl, učini se izotoničnom s otopinom NaCl, sterilno se profiltrira i puni u ampule od 2 ml.
Primjer 23
Ampule s 50 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 50,0 mg
0,01 n solna kiselina s. q.
dva puta destilirana voda 10,0 ml
Priprava
Aktivnu tvar se otopi u potrebnoj količini 0,01 N HCl, učini se izotoničnom s otopinom NaCl, sterilno se profiltrira i puni u ampule od 10 ml.
Primjer 24
Kapsule za inhalaciju praha s 5 mg aktivne tvari
1 kapsula sadrži
tvar 5,0 mg
laktoza za inhalaciju 15,0 mg
20,0 mg
Priprava
Aktivnu tvar se pomiješa s laktozom za inhalaciju. Smjesu se pakira u kapsule na stroju za punjenje kapsula (masa prazne kapsule pribl. 50 mg).
Masa kapsule: 70,0 mg
Veličina kapsule: 3
Primjer 25
Inhalacijska otopina za ručni atomizer koja sadrži 2,5 mg aktivne tvari
1 sprej sadrži:
aktivna tvar 2,500 mg
benzalkonij klorid 0/001 mg
1 N solna kiselina q. s.
etanol/voda (50/50) ad 15,000 mg
Priprava
Aktivnu tvar i benzalkonij klorid se otope u etanol/vodi (50/50). pH vrijednost otopine namjesti se s 1N solnom kiselinom. Dobivenu otopinu se profiltrira i puni se u posude (kartuše) prikladne za ručne atomizere. Masa punjenja posude: 4,5 g

Claims (11)

1. Biciklički heterocikli opće formule [image] naznačeni time, da u njima Ra predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu, Rbje fenilna ili 1-feniletilna skupina, u kojoj je fenilna jezgra supstituirana u svakom slučaju s radikalima R1 do R3, pri čemu R1 i R2, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju predstavljaju vodik, fluor, klor, brom ili atom joda, C1-4-alkil, hidroksi, C1-4-alkoksi, C2-3-alkenil ili C2-3-alkinilnu skupinu, aril, ariloksi, arilmetil ili arilmetoksi skupinu, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilmetil ili heteroarilmetoksi skupinu, metilnu ili metoksi skupinu supstituiranu s 1 do 3 atoma fluora, ili cijano, nitro ili amino skupinu, i R3je vodik, fluor, klor ili atom broma, ili metilna ili trifluormetilna skupina, Rc je ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksilna skupina, koja je supstituirana u svakom slučaju sa skupinom R4-N-R5, pri čemu R4je vodikov atom ili C1-3-alkilna skupina i R5 je vodikov atom ili C1-3-alkilna skupina, aminokarbonil-C1-3-alkil, C1-3-alkil amino karbonil-C1-3-alkil, di(C1-3-alkil)aminokarbonil-C1-3-alkil, pirolidin-1-ilkarbonil-C1-3-alkil, piperidin-1-ilkarbonil-C1-3-alkil, homopiperidin-1-ilkarbonil-C1-3-alkil, morfolin-4-ilkarbonil-C1-3-alkil, homomorfolin-4-ilkarbonil-C1-3-alkil, piperazin-1-il-karbonil-C1-3-alkil, 4-C1-3-alkil-piperazin-1-ilkarbonil-C1-3-alkil, homopiperazin-1-ilkarbonil-C1-3-alkil ili 4-C1-3-alkil-homopiperazin-1-il-karbonil-C1-3-alkilna skupina, hidroksi-C2-4-alkil, C1-3-alkiloksi-C2-4-alkil, C1-4-alkiloksi-karbonilamino-C2-4-alkil, amino-C2-4-alkil, C1-3-alkilamino-C2-4-alkil, di-(C1-3-alkil) amino-C2-4-alkil, C1-3-alkilkarbonilamino-C2-4-alkil, aminokarbonilamino-C2-4-alkil, C1-3-alkilaminokarbonilamino-C2-4-alkil, di-(C1-3-alkil) amino-karbonilamino-C2-4-alkil, pirolidin-1-il-karbonilamino-C2-4-alkil, piperidin-1-ilkarbonilamino-C2-4-alkil, morfolion-4-ilkarbonilamino-C2-4-alkil, C1-3-alkilsulfonil-C2-4-alkil ili C1-3-alkilsulfonilamino-C2-4-alkilna skupina, (2-okso-pirolidin-1-il)-C2-4-alkil, (2-oksopiperidin-1-il)-C2-4-alkil, (3-okso-morfolin-4-il)-C2-4-alkil, 2-okso-imidazolidin-1-il)-C2-4-alkil, 2-okso-3-C1-3-alkil-imidazolidin-1-il)-C2-4-alkil, (2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-C2-4-alkil ili (2-okso-3-C1-3-alkil-heksahidropirimidin-1-il)-C2-4-alkilna skupina, C1-4-alkilsulfonil, klor-C1-4-alkilsulfonil, brom-C1-4-alkilsulfonil, amino-C1-4-alkilsulfonil, C1-3-alkilamino-C1-4-alkilsulfonil, di-(C1-3-alkil)amino-C1-4-alkilsulfonil, (pirolidin-1-il)-C1-4-alkilsulfonil, (piperidin-1-il)-C1-4-alkilsulfonil, (homopiperidin-1-il)-C1-4-alkilsulfonil, (morfolin-4-il)-C1-4-alkilsulfonil, (homomorfolin-4-il)-C1-4-alkilsulfonil, (piperazin-1-il)-C1-4-alkilsulfonil, (4-C1-3-alkil-piperazin-1-il)-C1-4-alkilsulfonil, (homo-piperazin-1-il)-C1-4-alkilsulfonil ili (4-C1-3-alkil-homo-piperazin-1-il)-C1-4-alkilsulfonilna skupina, C1-4-alkiloksikarbonilna skupina, formil, C1-4-alkil-karbonil, C1-3-alkiloksi-C1-4-alkil-karbonil, tetrahidrofuranilkarbonil, tetrahidropiranil-karbonil, amino-C1-4-alkil-karbonil, C1-3-alkilamino-C1-4-alkil-karbonil, di-(C1-3-alkil)amino-C1-4-alkil-karbonil, pirolidin-1-il-C1-4-alkil-karbonil, piperidin-1-il-C1-4-alkil-karbonil, (homopiperidin-1-il)-C1-4-alkil-karbonil, morfolin-4-il-C1-4-alkil-karbonil, (homomorfolin-4-il)-C1-4-alkil-karbonil, (piperazin-1-il)-C1-4-alkil-karbonil, (4-C1-3-alkil-piperazin-1-il)-C1-4-alkil-karbonil, (homo-piperazin-1-il)-C1-4-alkil-karbonil, (4-C1-3-alkil-homo-piperazin-1-il)-C1-4-alkil-karbonil ili C1-3-alkilsulfonil-C1-4-alkil-karbonilna skupina, cijano, aminokarbonil, C1-3-alkil-aminokarbonil, di-(C1-3-alkil) amino-karbonil, (C1-3-alkiloksi-C2-4-alkil) aminokarbonil, N-(C1-3-alkil)-N-(C1-3-alkiloksi-C2-4-alkil)aminokarbonil, arilaminokarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, homopiperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-ilkarbonil, 3-oksa-8-aza-biciklo-[3.2.1]okt-8-ilkarbonil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilkarbonil, piperazin-1-ilkarbonil, 4-C1-3-alkil-piperazin-1-ilkarbonil, homopiperazin-1-ilkarbonil, 4-C1-3-alkil-homopiperazin-1-ilkarbonil, aminosulfonil, C1-3-alkil-aminosulfonil, di-(C1-3-alkil)amino-sulfoni1, pirolidin-1-il-sulfonil, piperidin-1-ilsulfonil, homopiperidin-1-il-sulfonil, morfolin-4-ilsulfonil, homomorfolin-4-ilsulfonil, piperazin-1-ilsulfonil, 4-C1-3-alkil-piperazin-1-il-sulfonil, homopiperazin-1-ilsulfonil ili 4-C1-3-alkil-homo-piperazin-1-ilsulfonilna skupina, ciklobutil, ciklopentil ili ciklohekslna skupina koja je supstituirana u svakom slučaju sa skupinom R6, gdje R6 je 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3-okso-morfolin-4-il, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-okso-3-C1-3-alkil-imidazolidin-1-il, 2-okso-heksahidro-pirimidin-1-il ili 2-okso-3-C1-3-alkil-heksahidro-pirimidin-1-il skupina, azetidin-3-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana s ostatkom R5, pri čemu je R5 definiran kao ovdje gore, pirolidin-3-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana s ostatkom R5, pri čemu je R5 definiran kao ovdje gore, piperidin-3-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana s ostatkom R5, pri čemu je R5 definiran kao ovdje gore, piperidin-4-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana s ostatkom R5, pri čemu je R5 definiran kao ovdje gore, ili tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetra-hidropiran-4-il skupina, Rd je vodikov atom ili fluor, klor ili atom broma, hidroksi skupina, C1-4-alkiloksi skupina, metoksi skupina supstituirana s 1 do 3 atoma fluora, etiloksi skupina supstituirana s 1 do 5 atoma fluora, C2-4-alkiloksi skupina koja je supstituirana s radikalom R6 ili R7 , pri čemu R6 definiran kao ovdje gore, i R7 je hidroksi, C1-3-alkiloksi, C3-6-cikloalkiloksi, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)amino, bis-(2-metoksietil)amino, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, homo-piperidin-1-il, morfolin-4-il, homomorfolin-4-il, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]-okt-8-il, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il, piperazin-1-il, 4-C1-3-alkil-piperazin-1-il, homopiperazin-1-il ili C1-3-alkil-homopiperazin-1-il skupina, ili formilamino, C1-4-alkilkarbonilamino, C1-3-alkiloksi-C1-3-alkil-karbonilamino, C1-4-alkiloksikarbonil amino, aminokarbonilamino, C1-3-alkilaminokarbonilamino, di-(C1-3-alkil)aminokarbonilamino, pirolidin-1-ilkarbonilamino, piperidin-1-ilkarboni1amino, piperazin-1-i1karboni1amino, 4-C1-4-alkil-piperazin-1-ilkarbonilamino-morfolin-4-il-karbonilamino ili C1-4-alkilsulfonilarainoskupina, C3-7-cikloalkiloksi ili C3-7-cikloalkil-C1-4-alkiloksi skupina, tetrahidrofuran-3-iloksi, tetrahidropiran-3-iloksi ilitetrahidropiran-4-iloksi skupina, tetrahidrofuranil-C1-4-alkiloksi ili tetrahidro-piranil-C1-4-alkiloksi skupina, C1-4-alkoksi skupina, supstituirana s pirolidinilnom, piperidinilnom ili s homopiperidinilnom skupinom, koja je u položaju 1 supstituirana s radikalom R8, pri čemu R8 je vodikov atom ili C1-3-alkilna skupina, ili C1-4-alkoksi skupina supstituirana s morfolinilnom skupinom koja je u položaju 4 supstituirana s ostatkom R8, pri čemu je R8 definiran kao gore, i X je metinska skupina supstituirana sa cijano skupinom ili dušikov atom, pri čemu arilne skupine, koje su spomenute kod definicije gornjih radikala, znače u svakom slučaju fenilnu skupinu, koja je mono- ili disupstituirana s R9, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti i R9 je vodikov atom, fluor, klor, brom ili atom joda ili C1-3-alkil, hidroksi, C1-3-alkiloksi, difluormetil, trifluormetil, difluormetoksi, trifluormetoksi ili cijano skupina, heteroarilne skupine koje su spomenute kod definicije gornjih radikala znače piridil, piridazinil, pirimidinil ili pirazinilnu skupinu, pri čemu su gore spomenute heteroarilne skupine u svakom slučaju mono- ili disupstituirane s radikalom R i pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, a R9 je definiran kao gore, i gore spomenuta pirolidinilna, piperidinilna, piperazinilna i morfolinilna skupina mogu biti u svakom slučaju supstituirane s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, i ako nije navedeno drugačije, gore spomenute alkilne skupine mogu biti ravne ili razgranate, pod uvjetom da je isključen spoj 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-hidroksi-kinazolin, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri, njihove smjese i njihove soli.
2. Biciklički heterocikli opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da u njima Ra je vodikov atom, Rbje fenil skupina supstituirana s radikalima R1 do R3, pri čemu R1 je vodik, fluor, klor ili atom broma, metil, trifluormetil ili etinilna skupina, feniloksi ili fenilmetoksi skupina, pri čemu fenilni dio u gore spomenutim skupinama je prema potrebi supstituiran s jednim atomom fluora ili klora, ili piridiloksi ili piridinilmetoksi skupina, pri čemu piridinilni dio u gore spomenutim skupinama je prema potrebi supstituiran s metilnom ili trifluormetilnom skupinom, R2 je vodik, fluor ili atom klora ili metilna skupina i R3 je vodikov atom, Rc je ciklopentilna skupina, koja je u položaju 3 supstituirana sa skupinom R4-N-R5, pri čemu R4 je vodikov atom ili C1-3-alkilna skupina i R5 je vodikov atom ili C1-3-alkilna skupila, aminokarbonil-C1-3-alkil, C1-3-alkilaminokarbonil-C1-3-alkil, di-(C1-3-alkil)aminokarbonil-C1-3-alkil, pirolidin-1-ilkarbonil-C1-3-alkil, piperidin-1-il-karbonil-C1-3-alkil, piperazin-1-ilkarbonil-C1-3-alkil, 4-C1-3-alkil-piperazin-1-il-karbonil-C1-3-alkil ili morfolin-4-ilkarbonil-C1-3-alkilna skupina, hidroksi-C2-4-alkil, C1-3-alkiloksi-C2-4-alkil, C1-4-alkiloksi-karbonilamino-C2-4-alkil, amino-C2-4-alkil, C1-3-alkilamino-C2-4-alkil, di-(C1-3-alkil) amino-C2-4-alkil, C1-3-alkilkarbonilamino-C2-4-alkil, aminokarbonilamino-C2-4-alkil, C1-3-alkilaminokarbonilamino-C2-4-alkil, di-(C1-3-alkil)amino-karbonilamino-C2-4-alkil, morfolin-4-il-karbonilamino-C2-4-alkil, C1-3-alkilsulfonil-C2-4-alkil ili C1-3-alkilsulfonilamino-C2-4-alkilna skupina, (2-okso-pirolidin-1-il)-C2-4-alkil, (2-oksopiperidin-1-il)-C2-4-alkil, (3-okso-morfolin-4-il)-C2-4-alkil, (2-okso-imidazolidin-1-il)-C2-4-alkil, (2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-C2-4-alkil, (2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-C2-4-alkil ili (2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)-C2-4-alkilna skupina, C1-3-alkilsulfonil, klor-C2-4-alkilsulfonil, brom-C2-4-alkilsulfonil, amino-C2-4-alkilsulfonil, C1-3-alkilamino-C2-4-alkilsulfonil, di-(C1-3-alkil)amino-C2-4-alkilsulfonil, (pirolidin-1-il)-C2-4-alkilsulfonil, (piperidin-1-il)-C2-4-alkilsulfonil ili (morfolin-4-il)-C2-4-alkilsulfonilna skupina, C1-4-alkiloksikarbonilna skupina, formil, C1-3-alkilkarbonil, C1-3-alkiloksi-C1-3-alkil-karbonil, tetrahidrofuranilkarbonil, tetrahidropiranil-karbonil, amino-C1-3-alkilkarbonil, C1-3-alkilamino-C1-3-alkilkarbonil, di-(C1-3-alkil) amino-C1-3-alkilkarbonil, pirolidin-1-il-C1-3-alkilkarbonil, piperidin-1-il-C1-3-alkilkarbonil, piperazin-1-il-C1-3-alkil-karbonil, 4-C1-3-alkilpiperazin-1-il-C1-3-alkilkarboni1, morfolin-4-il-C1-3-alkilkarbonil ili C1-3-alkilsulfonil-C1-3-alkilkarbonilna skupina, ili cijano, aminokarbonil, C1-3-alkilaminokarbonil, di-(C1-3-alkil)aminokarbonil, (C1-3-alkiloksi-C2-4-alkil)aminokarbonil, N-(C1-3-alkil)-N-(C1-3-alkiloksi-C2-4-alkil)aminokarbonil, fenilaminokarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, C1-3-alkil-morfolin-4-ilkarbonil, di-(C1-3-alkil)morfolin-4-il-karbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 2-oksa-5-aza-biciklo-[2.2.1]hept-5-ilkarbonil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-ilkarboni1, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilkarboni1, piperazin-1-ilkarbonil, 4-(C1-3-alkil)-piperazin-1-il-karbonil, aminosulfonil, C1-3-alkil-aminosulfonil, di-(C1-3-alkil)aminosulfonil, pirolidin-1-il-sulfonil, piperidin-1-ilsulfonil ili morfolin-4-ilsulfonilna skupina, ili ciklopentilna skupina, koja je u položaju 3 supstituirana sa skupinom R6, pri čemu R6 je 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3-okso-morfolin-4-il, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il, 2-okso-heksahidro-pirimidin-1-il-ili 2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il skupina, cikloheksilna skupina, koja je u položaju 3 ili u položaju 4 supstituirana sa skupinom R4-N-R5, pri čemu su R4 i R5 definirani kao gore, cikloheksilna skupina, koja je u položaju 3 ili u položaju 4 supstituirana sa skupinom R6, pri čemu je R6 definiran kao gore, pirolidin-3-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana sa skupinom R5, pri čemu je R5 definiran kao gore, piperidin-3-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana sa skupinom R5, pri čemu je R5 definiran kao gore, piperidin-4-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana sa skupinom R5, pri čemu je R5 definiran kao gore, ili tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetra-hidropiran-4-il skupina, Rd je vodikov atom, C1-3-alkiloksi skupina, metoksi skupina, koja je supstituirana s jednim do tri atoma fluora, etiloksi skupina, koja je u položaju 2 supstituirana s radikalom R6 ili R7, pri čemu R6 je definiran kao gore i R7 je hidroksi, C1-3-alkil, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)amino, bis-(2-metoksietil)amino, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, 2-oksa-5-aza-biciklo-[2.2.1]hept-5-il, 3-oksa-8-aza[3.2.1]okt-8-il, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il, piperazin-1-il ili 4-C1-3-alkil-piperazin-1-il skupina, ili formilamino, C1-4-alkilkarbonilamino, C1-3-alkiloksi-C1-3-alkil-karbonilamino, C1-4-alkiloksikarbonilamino, aminokarbonilamino, C1-3-alkilaminokarbonilamino, di-(C1-3-alkil)aminokarbonilamino, pirolidin-1-ilkarbonilamino, piperidin-1-ilkarbonilamino, piperazin-1-ilkarbonilamino, 4-C1-3-alkil-piperazin-1-ilkarbonilamino-morfolin-4-il-karbonilamino ili C1-4-alkilsulfonilamino skupina, propiloksi skupina, koja je u položaju 3 supstituirana s ostatkom R6 ili R7, pri čemu su R6 i R7 definirani kao gore, ili butiloksi skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s ostatkom R6 ili R7, pri čemu su R6 i R7 definirani kao gore, i X je dušikov atom, pri čemu, ako nije navedeno drugačije, gore spomenute alkilne skupine mogu biti ravne ili razgranate, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri, njihove smjese i njihove soli.
3. Biciklički heterocikli opće formule 1 prema zahtjevu 1, naznačeni time, da u njima Ra je vodikov atom, Rbje 3-etinilfenil, 3-bromfenil, 3,4-difluorfenil ili 3-klor-4-fluor-fenilna skupina, 3-klor-4-benziloksi-fenil, 3-klor-4-[(3-fluor-benzil)-oksi]fenil, 4-(piridin-3-iloksi)-fenil, 4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil, 3-metil-4-(piridin-3-iloksi)-fenil, 3-metil-4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil, 3-klor-4-(piridin-3-iloksi)-fenil ili 3-klor-4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenilna skupina, Rc je cikloheksilna skupina, koja je u položaju 3 ili u položaju 4 supstituirana sa skupinom R4-N-R5, pri čemu R4 je vodikov atom, metilna ili etilna skupina i R5 je vodikov atom, metil, aminokarbonilmetil, metilamino-karbonilmetil, dimetilaminokarbonilmetil, pirolidin-1-ilkarbonilmetil, piperidin-1-ilkarbonilmetil, piperazin-1-ilkarbonilmetil-, 4-metilpiperazin-1-il-karbonilmetil, morfolin-4-ilkarbonilmetil, 2-(morfolin-4-il-karbonil)etil ili 3-(morfolin-4-il-karbonil)propilna skupina, etil, propil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2-metoksietil, 3-metoksipropil, 2-(butiloksikarbonilamino)-etil, 2-aminoetil, 3-aminopropil, 2-(acetilamino)etil, 3-(acetilamino)propil, 2-(etilkarbonilamino)etil, 3-(etil-karbonilamino)propil, 2-(propilkarbonilamino)etil, 3-(propilkarbonilamino)propil, 2-(etilaminokarbonilamino)-etil, 3-(etilaminokarbonilamino)propil, 2-(dimetilamino-karbonilamino)etil, 3-(dimetilamino-karbonilamino)propil, 2-(morfolin-4-ilkarbonilamino)etil, 3-(morfolin-4-il-karbonilamino)propil, 2-(metilsulfonil)etil, 3-(metil-sulfonil)propil, 2-(metilsulfonilamino)etil ili 3-(metil-sulfonilamino)propilna skupina, 2-(2-okso-pirolidin-1-il)etil, 2-(2-okso-piperidin-1-il)etil, 2-(3-okso-morfolin-4-il)etil, 2-(2-okso-imidazolidin-1-il)etil, 2-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-etil, 2-(2-okso-heksahidropiridin-1-il)etil ili 2-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)etilna skupina, 3-(2-okso-pirolidin-1-il)propil, 3-(2-oksopiperidin-1-il)propil, 3-(3-okso-morfolin-4-il)propil, 3-(2-okso-imidazolidin-1-il)propil, 3-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-propil, 3-(2-okso-heksahidropiridin-1-il)propil ili 3-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)propilna skupina, metilsulfonil, etilsulfonil, 3-klorpropilsulfonil, 2-(morfolin-4-il)-etilsulfonil ili 3-(morfolin-4-il)-propil-sulfonilna skupina, propiloksikarbonilna ili butiloksikarbonilna skupina, formil, acetil, etilkarbonil, propilkarbonil, metoksi-acetil, (2-metoksietil)karbonil, (3-metoksipropil)-karbonil, tetrahidrofuran-2-ilkarbonil, tetrahidropiran-4-ilkarbonil, aminoacetil, metilaminoacetil, dimetilamino-acetil, morfolin-4-ilacetil, [2-(morfolin-4-il)etil]-karbonil, [3-(morfolin-4-il)propil]-karbonil ili metil-sulfonilacetilna skupina, cijano, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetil-aminokarbonil, etilaminokarbonil, dietilaminokarbonil, propilaminokarbonil, (2-metoksietiljaminokarbonil, N-metil-N-(2-metoksietil)-aminokarbonil, (3-metoksipropil)-aminokarbonil, N-metil-N-(3-metoksipropil)-aminokarbonil, fenil-aminokarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-il-karbonil, morfolin-4-ilkarbonil, 2-metilmorfolin-4-il-karbonil, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-ilkarbonil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-i1karbonil, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-i1karbonil, 4-metilpiperazin-1-il-karbonil, aminosulfonil, metilaminosulfonil, dimetil-amino-sulfonil ili morfolin-4-ilsulfonilna skupina, cikloheksilna skupina koja je supstituirana u položaju 3 ili u položaju 4 sa skupinom R6, dok R6 je 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3-okso-morfolin-4-il, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il, 2-okso-heksahidropirimidin-1-il ili 2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il skupina, pirolidin-3-il skupina koja je supstituirana u položaju 1 sa skupinom R5, dok je R5 definiran kao gore, piperidin-3-il skupina koja je supstituirana u položaju 1 sa skupinom R5, dok je R5 definiran kao gore, piperidin-4-il skupina koja je supstituirana u položaju 1 sa skupinom R5, dok je R5 definiran kao gore, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetra-hidropiran-4-il skupina, Rd je vodikov atom, metoksi, difluormetoksi ili etiloksi skupina, etiloksi skupina, koja je suptituirana u položaju 2 s ostatkom R6 ili R7, pri čemu je R6 definiran kao gore, i R7 je hidroksi, metoksi, etoksi, amino, dimetilamino, dietilamino, bis-(2-metoksietil)-amino, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, homomorfolin-4-il, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]-okt-8-il, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il, piperazin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il ili 4-etilpiperazin-1-il skupina, ili acetilamino, etilkarbonilamino, propilkarbonilamino, butilkarbonilamino, metoksiacetilamino, butiloksikarbonil-amino, etilaminokarbonilamino, dimetilaminokarbonilamino, pirolidin-1-ilkarbonilamino, piperidin-1-ilkarboni1amino, morfolin-4-ilkarbonilamino, metilsulfonilamino, etil-sulfonilamino ili butilsulfonilamino skupina, propiloksi skupina, koja je u položaju 3 supstituirana s ostatkom R6 ili R7, pri čemu su R6 i R7 definirani kao gore, ili butiloksi skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s ostatkom R6 ili R7, pri čemu su R6 i R7 definirani kao gore, i X je dušikov atom, pri čemu, ako nije navedeno drugačije, gore spomenute alkilne skupine mogu biti ravne ili razgranate, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri, njihove smjese i njihove soli.
4. Biciklički heterocikli opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da u njima Ra je vodikov atom, Rb je 3-bromfenil, 3,4-difluorfenil, 3-klor-4-fluor-fenil ili 3-etinilfenilna skupina, ili 3-klor-4-benziloksi-fenil, 3-klor-4-[(3-fluorbenzil)-oksi]-fenil, 4-(piridin-3-iloksi)-fenil, 4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil, 3-metil-4-(piridin-3-iloksi)-fenil, 3-metil-4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenil, 3-klor-4-(piridin-3-iloksi)-fenil ili 3-klor-4-[(6-metil-piridin-3-il)oksi]-fenilna skupina, Rc je cikloheksilna skupina, koja je u položaju 3 supstituirana s amino, acetilamino, terc-butiloksikarbonil-amino ili metilsulfonilamino skupinom, cikloheksilna skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, aminokarbonilmetilamino, metilaminokarbonilmetilamino, dimetilaminokarbonilmetilamino, morfolin-4-ilkarbonil-metilamino, [3-(morfolin-4-ilkarbonil)propil]amino, [2-(metil-sulfonil)etil]amino, [3-(metilsulfonil)propil]amino ili [2-(metilsulfonilamino)etil]amino skupinom, cikloheksilna skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s [2-(2-okso-pirolidin-1-il)etil]amino, [2-(2-oksopiperidin-1-il)etil]amino, [2-(2-okso-imidazolidin-1-il)etil]amino, [2-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-etil]amino, [2-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)etil]amino ili [2-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)etil]amino skupinom, cikloheksilna skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s [3-(2-okso-pirolidin-1-il)propil]amino, [3-(2-oksopiperidin-1-il)propil]amino, [3-(2-okso-imidazolidin-1-il)propil]amino, [3-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)propil]amino, [3-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)propil]amino ili [3-(2-okso-3-metil-heksahidro-pirimidin-1-il)propil]amino skupinom, cikloheksilna skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s acetilamino, N-(acetil)-metilamino, amino-metilkarbonilamino, metilaminometilkarbonilamino, dimetil-aminometilkarbonilamino, morfolin-4-ilmetilkarbonilamino, metoksiacetilamino, N-(metoksiacetil)-metilamino, tetrahidropiran-4-ilkarbonilamino, N-(tetrahidropiran-4-il-karbonil)-metilamino, terc-butiloksikarbonilamino, N-(terc-butiloksikarbonil)-metilamino, aminokarbonilamino, metil-aminokarbonilamino, N-(etilaminokarbonil)-metilamino, di-metilaminokarbonilamino, N-(dimetilaminokarbonil)-metilamino, N-(piperidin-1-ilkarbonil)-metilamino, morfolin-4-ilkarbonilamino, N-(morfolin-4-ilkarbonil)-metilamino ili N-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)-metilamino skupinom, cikloheksilna skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s 2-okso-pirolidin-1-il, 2-oksopiperidin-1-il, 3-okso-morfolin-4-il, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-okso-3-metilimidazolidin-1-il, 2-okso-heksahidropirimidin-1-il ili 2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-ilnom skupinom, cikloheksilna skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s metilsulfonilamino, N-(metilsulfonil)-metilamino, etilsulfonilamino, N-(etilsulfonil)-metilamino, dimetilaminosulfonilamino, N-(dimetilaminosulfonil)metilamino, morfolin-4-ilsulfonilamino, N-(morfolin-4-il-sulfonil)-metilamino-3-klorpropilsulfonilamino, [2-(morfolin-4-il)-etil]sulfonilamino ili [3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonilamino skupinom, pirolidin-3-il skupina, pirolidin-3-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana s metilnom, acetilnom, metoksiacetilnom, terc-butiloksikarbonilnom, morfolin-4-ilkarbonilnom ili metilsulfonilnom skupinom, piperidin-3-il skupina, piperidin-3-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana s metilnom, acetilnom, metoksiacetilnom, terc-butiloksikarbonilnom, morfolin-4-ilkarbonilnom ili metilsulfonilnom skupinom, piperidin-4-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine metil, etil, propil, izopropil, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, 3-metoksipropil, 2-(metilsulfonil)etil, 3-(metilsulfonil)-propil, 2-(terc-butiloksikarbonilamino)etil, 2-aminoetil, 2-(acetilamino)etil, 2-(etilkarbonilamino)etil, 2-propil-karbonilamino)etil, 2-(etilaminokarbonilamino)etil, 2-(di-metilaminokarbonilamino)etil, 2-(morfolin-4-ilkarbonil-amino)etil, 3-(acetilamino)propil, 3-(etil-karbonilamino)-propil, 3-(propilkarbonilamino)propil, 3-(etilamino-karbonilamino) propil, 3-(dimetilaminokarbonilamino)propil, 3-(morfolin-4-ilkarbonilamino)propil, 2-(metilsulfonil-amino)etil, 3-(metilsulfonilamino)propil, (aminokarbonil)-metil, (metilaminokarbonil)metil, (dimetilaminokarbonil)-metil, (pirolidin-1-ilkarbonil)metil, (morfolin-4-il-karbonil)metil, 2-(morfolin-4-ilkarbonil)etil ili 3-(morfolin-4-ilkarbonil)-propilna skupina, piperidin-4-il skupina koja je u položaju 1 supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine 2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil, 2-(2-oksopiperidin-1-il)-etil, 2-(3-oksomorfolin-4-il)-etil, 2-(2-okso-imidazolidin-1-il)-etil, 2-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-etil, 2-(2-okso-heksa-hidropirimidin-1-il)-etil ili 2-(2-okso-3-metil-heksahidro-pirimidin-1-il)-etilna skupina, piperidin-4-il skupina koja je u položaju 1 supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine 3-(2-okso-pirolidin-1-il)-propil, 3-(2-oksopiperidin-1-il)-propil, 3-(3-oksomorfolin-4-il)-propil, 3-(2-okso-imidazolidin-1-il)-propil, 3-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-propil, 3-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-propil ili 3-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)-propilna skupina, piperidin-4-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine formil, acetil, metoksiacetil, (2-metoksietil)karbonil, (3-metoksi-propil)karbonil, metilsulfonilacetil, aminoacetil, metil-aminoacetil, (dimetilamino)acetil, (morfolin-4-il)acetil, [2-(morfolin-4-il)-etil]karbonil, [3-(morfolin-4-il)-propil]karbonil, tetrahidrofuran-2-ilkarbonil ili tetra-hidropiran-4-ilkarbonilna skupina, piperidin-4-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine cijano, aminokarbonil, metilaminokarbonil, etilaminokarbonil, (2-metoksietil)aminokarbonil, N-metil-N-(2-metoksietil)-amino-karbonil, (3-metoksipropil)amino-karbonil, N-metil-N-(3-metoksipropil)aminokarbonil, izopropilaminokarbonil, fenil-aminokarbonil, dimetilamino-karbonil, dietilaminokarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, 2-metil-morfolin-4-ilkarbonil, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-ilkarbonil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-ilkarbonil, 3-oksa-8-aza-biciklo-[3.2.1]okt-8-ilkarbonil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilkarbonil, 4-metil-piperazin-1-il-karbonil, izopropiloksi-karbonil ili terc-butiloksikarbonilna skupina, piperidin-4-il skupina, koja je u položaju 1 supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine metil-sulfonil, etilsulfonil, [2-(morfolin-4-il)-etil]-sulfonil, [3-(morfolin-4-il)-propil]-sulfonil, amino-sulfoni1, metil-aminosulfonil, dimetilaminosulfonil ili morfolin-4-il-sulfonilna skupina, ili tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetra-hidropiran-4-il skupina, Rd je vodikov atom, metoksi, difluormetoksi ili etiloksi skupina, 2-(morfolin-4-il)etiloksi, 3-(morfolin-4-il)propiloksi ili 4-(morfolin-4-il)butiloksi skupina, 3-(dimetilamino)propiloksi, 3-(dietilamino)-propiloksi, 3-[bis-(2-metoksietil)-amino]propiloksi, 3-(piperazin-e-il)propiloksi, 3-(4-metilpiperazin-e-il)-propiloksi ili 3-(4-etilpiperazin-e-il)-propiloksi skupina, 3-(homomorfolin-4-il)-propiloksi, 3-(2-oksa-5-aza-bi-ciklo[2.2.1]hept-5-il)-propiloksi, 3-(3-oksa-8-aza-biciklo-[3.2.1]okt-8-il)-propiloksi ili 3-(8-oksa-3-aza-biciklo-[3.2.1]okt-3-il)-propiloksi skupina, 2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etiloksi, 2-(2-okso-piperidin-1-il)-etiloksi, 2-(3-oksomorfolin-4-il)-etiloksi, 2-(2-okso-imidazolidin-1-il)-etiloksi, 2-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-etiloksi, 2-(2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-etiloksi ili 2-(2-okso-3-metil-heksahidropirimidin-1-il)-etiloksi skupina, 3-(2-okso-pirolidin-1-il)-propiloksi, 3-(2-okso-piperidin-1-il)-propiloksi, 3-(3-oksomorfolin-4-il)-propiloksi, 3-(2-okso-imidazolidin-1-il)-propiloksi, 3-(2-okso-3-metil-imidazolidin-1-il)-propiloksi, 3-(2-okso-heksahidro-pirimidin-1-il)-propiloksi ili 3-(2-okso-3-metil-heksa-hidropirimidin-1-il)-propiloksi skupina, 2-(metoksi)-etiloksi, 2-(terc-butiloksikarbonilamino)-etiloksi, 2-(amino)-etiloksi, 2-(acetilamino)-etiloksi, 2-(etilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(propilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(izobutilkarbonilarnino)-etiloksi, 2-(metoksi-acetilamino)-etiloksi, 2-(etilaminokarbonilamino)-etiloksi, 2-(dimetilaminokarbonilamino)-etiloksi, 2-(pirolidin-1-il-karbonilamino)-etiloksi, 2-(piperidin-1-ilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(morfolin-4-ilkarbonilamino)-etiloksi, 2-(metilsulfonilamino)-etiloksi skupina, 2-(etilsulfonil-amino)etiloksi ili 2-(butilsulfonilamino)-etiloksi skupina, ili 3-(terc-butiloksikarbonilamino)-propiloksi, 3-(amino)-propiloksi, 3-(acetilamino)-propiloksi ili 3-(metil-sulfonilamino)-propiloksi skupina, i X je dušikov atom, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri, njihove smjese i njihove soli.
5. Biciklički heterocikli opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da u njima Ra predstavlja vodikov atom, Rb je 3-klor-4-fluor-fenilna skupina ili 3-etinil-fenilna skupina, Rc je cikloheksilna skupina, koja je u položaju 3 supstituirana s amino, acetilamino, terc-butiloksi-karbonilamino ili metilsulfonilamino skupinom, cikloheksilna skupina, koja je u položaju 4 supstituirana s amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, N-(acetil)-metilamino, metoksiacetilamino, N-(metoksiacetil)-metilamino, tetrahidropiran-4-ilkarbonil-amino, N-(tetrahidropiran-4-ilkarbonil)-metilamino, terc-butiloksikarbonilamino, N-(terc-butiloksikarbonil)-metilamino, N-(etilaminokarbonil)-metilamino, dimetilamino-karbonilamino, N-(dimetilaminokarbonil)-metilamino, N-(piperidin-1-ilkarbonil)-metilamino, morfolin-4-il-karbonil-amino, N-(morfolin-4-ilkarbonil)-metilamino, N-(4-metil-piperazin-1-ilkarbonil)-metilamino, metilsulfonilamino, N-(metilsulfonil)-metilamino, etilsulfonilamino, N-(etil-sulfonil)-metilamino, dimetilaminosulfonilamino, N-(dimetilaminosulfonil)metilamino, morfolin-4-ilsulfonil-amino, N-(morfolin-4-ilsulfonil)-metilamino, 3-klorpropil-sulfonilamino ili [3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonilamino skupina, pirolidin-3-il skupina, pirolidin-3-il skupina, koja je supstituirana u položaju 1 s terc-butiloksikarbonilnom ili metilsulfonilnom skupinom, piperidin-3-il skupina, piperidin-3-il skupina koja je supstituirana u položaju 1 s terc-butiloksikarbonilnom ili metilsulfonilnom skupinom, piperidin-4-il skupina, piperidin-4-il skupina, koja je supstituirana u položaju 1 sa supstituentom iz niza koji čine metil, (aminokarbonil)metil, (dimetilaminokarbonil) metil, (morfolin-4-ilkarbonil)metil, 2-(terc-butiloksikarbonil-amino)etil, 2-aminoetil, 2-(acetilamino)etil, 2-(metil-sulfonilamino)etil, cijano, acetil, metoksiacetil, (di-metilamino)acetil, (morfolin-4-il)acetil, tetrahidropiran-4-ilkarbonil, etilaminokarbonil, izopropilaminokarbonil, fenilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, dietilamino-karbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, piperidin-1-ilkarbonil, morfolin-4-ilkarbonil, 2-metilmorfolin-4-ilkarbonil, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilkarbonil, homomorfolin-4-i1karboni1, 4-metilpiperazin-1-ilkarbonil, izopropiloksikarbonil, terc-butiloksikarbonil, metilsulfonil, dimetilaminosulfonil ili morfolin-4-ilsulfonilna skupina, ili tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-3-il ili tetrahidropiran-4-il skupina, Rdje vodikov atom, metoksi ili etiloksi skupina, 2-(morfolin-4-il)etiloksi, 3-(morfolin-4-il)propiloksi ili 4-(morfolin-4-il)butiloksi skupina, 2-(3-metil-2-okso-heksahidropirimidin-1-il)-etiloksi skupina, 2-(metoksi)-etiloksi, 2-(terc-butiloksikarbonilamino)-etiloksi, 2-amino-etiloksi, 2-(acetilamino)-etiloksi ili 2-(metilsulfonilamino)-etiloksi skupina ili 3-(terc-butiloksikarbonilamino)-propiloksi, 3-amino-propiloksi, 3-(acetilaminoj-propiloksi ili 3-(metil-sulfonilamino)-propiloksi skupina, i X je dušikov atom, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri, njihove smjese i njihove soli.
6. Slijedeći spojevi opće formule 1 prema zahtjevu 1, naznačeni time, da su to (a) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, (b) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, (c) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, (d) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, (e) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metan-sulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, (f) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-4-il-oksi)-7-metoksi-kinazolin, (g) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino)-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, (h) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{[3-(morfolin-4-il)-propil]sulfonil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, (i) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, (k) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-{[3-{morfolin-4-il)-propil]sulfonil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, (l) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, (m) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)-karbonil]-piperidin-4-il-oksi}-7-metoksi-kinazolin, (n) 4-[(3-klor4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(metoksimetil)-karboni1]-piperidin4-il-oksi}-7-metoksi-kinazolin, (o) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-cijano-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, (p) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin4-il)-sulfonil]-piperidin-4-il-oksi}-7-metoksi-kinazolin, (q) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolin, (r) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetil-amino)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, (s) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, (t) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, (u) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-acetilamino-etoksi)-kinazolin, (v) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metansulfonilamino-etoksi)-kinazolin i (w) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin, kao i njihove soli.
7. Fiziološki podnošljive soli spojeva prema barem jednom zahtjevu 1 do 6, naznačen time, da su to soli s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
8. Lijek, naznačen time, da on sadrži spoj prema barem jednom zahtjevu 1 do 6 ili fiziološki podnošljivu sol prema zahtjevu 7 pored, prema potrebi, jednog ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje.
9. Upotreba spoja prema barem jednom zahtjevu 1 do 7 za pripravu lijeka, naznačena time, da se on koristi za liječenje benignih ili malignih tumora, za prevenciju i liječenje bolesti dišnih putova i pluća, kao i za liječenje bolesti gastrointestinalnog trakta, žučnog kanala i žučnog mjehura.
10. Postupak za pripravu lijeka prema zahtjevu 8, naznačen time, da se na nekemijski način spoj prema barem jednom zahtjevu 1 do 7 ugradi u jedan ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje.
11. Postupak za pripravu spojeva opće formule I prema zahtjevima 1 do 6, naznačen time, da a) spoj opće formule [image] u kojoj su Ra, Rb, Rd i X definirani kao zahtjevima 1 do 6, reagira sa spojem opće formule Z1-Rc (III) u kojoj je Rc definiran kao zahtjevima 1 do 6, a Z je izlazna skupina, ili b) za pripravu spojeva opće formule I, u kojoj je Rd prema potrebi supstituirana alkiloksi skupina koja je spomenuta u zahtjevima 1 do 6, spoj opće formule [image] u kojoj su Ra, Rb, Rc i X definirani kao zahtjevima 1 do 6, reagira sa spojem opće formule Z2-Rd' (V) u kojoj Rd' predstavlja C1-4-alkilnu skupinu, metilnu skupinu supstituiranu s 1 do 3 atoma fluora, etilnu skupinu supstituiranu s 1 do 5 atoma fluora, C2-4-alkilnu skupinu supstituiranu s jednim ostatkom R6 ili R7, pri čemu su R6 i R7 definirani kao što je spomenuto u zahtjevima 1 do 6, C1-4-alkilnu skupinu supstituiranu s pirolidinilnom, piperidinilnom ili homopiperidinilnom skupinom koja je u 1-položaju supstituirana s ostatkom R8, ili C1-4-alkilnu skupinu supstituiranu s morfolinilnom skupinom koja je u položaju 4 supstituirana s ostatkom R8, pri čemu je R8 u svakom slučaju definiran kao u zahtjevima 1 do 6, i Z je izlazna skupina, ili c) za pripravu spojeva opće formule I, u kojoj R2 predstavlja alkiloksi skupinu spomenutu u zahtjevima 1 do 6, koja je prema potrebi supstituirana s amino, alkilamino ili dialkilamino skupinom ili s prema potrebi supstituiranom heterocikličkom skupinom povezanom preko imino dušikovog atoma, spoj opće formule [image] u kojoj su Ra, Rb, Rc i X definirani kao u zahtjevima 1 do 6, a Z je izlazna skupina, reagira s amonijakom, s odgovarajućim i prema potrebi supstituiranim alkilaminom, dialkilaminom ili s imino spojem ili njihovim prikladnim solima ili derivatima, ili d) za pripravu spojeva opće formule I, u kojoj Rd predstavlja hidroksi skupinu, sa spoja opće formule VII se odcijepi zaštitnu skupinu [image] u kojoj su Ra, Rb, Rc i X definirani kao u zahtjevima 1 do 6, a Rd'' je skupina koja se može prevesti u hidroksi skupinu, ili e) za pripravu spojeva opće formule I, u kojoj Rc sadrži -NH skupinu, sa spoja opće formule VIII se odcijepi zaštitnu skupinu [image] u kojoj su Ra, Rb, Rd i X definirani kao u zahtjevima 1 do 6, a Rc' ima značenje dato u zahtjevima 1 do 6, pod uvjetom da Rc sadrži zaštićen dušikov atom, ili f) za pripravu spojeva opće formule I, u kojoj Rc sadrži alkilnu skupinu supstituiranu s prema potrebi supstituiranom amino, alkilamino ili dialkilamino skupinom ili s prema potrebi supstituiranom heterocikličkom skupinom povezanom preko dušikovog atoma, spoj opće formule [image] u kojoj su Ra, Rb, Rd i X definirani kao u zahtjevima 1 do 6, a Z je izlazna skupina, i Rc'' ima značenje dato u zahtjevima 1 do 6, pod uvjetom da je vodikov atom, povezan na alifatski ugljikov, atom zamijenjen sa skupinom Z3, reagira s amonijakom, s odgovarajućim, prema potrebi supstituiranim alkilaminom, dialkilaminom ili imino spojem ili njihovim prikladnim solima ili derivatima, i po želji, tako dobiven spoj opće formule I, koji sadrži amino, alkilamino ili imino skupinu, prevede se aciliranjem, cijaniranjem ili sulfoniliranjem u odgovarajući acilni, cijano ili sulfonilni spoj opće formule I, i/ili tako dobiven spoj opće formule I, koji sadrži amino, alkilamino ili imino skupinu prevede se alkiliranjem ili redukcijskim alkiliranjem u odgovarajući alkilni spoj opće formule I, i/ili tako dobiven spoj opće formule I, koji sadrži klor-C1-4-alkilsulfonilnu ili brom-C1-4-alkilsulfonilnu skupinu, prevede se reakcijom s aminom u odgovarajući amino-C1-4-alkilsulfonilni spoj, i/ili tako dobiven spoj opće formule I, koji sadrži terc-butiloksikarbonilamino, N-alkil-N-(terc-butiloksikarbonil)-amino ili N-terc-butiloksikarbonilimino skupinu, prevede se obradom s kiselinom u odgovarajući amino, alkilamino ili imino spoj opće formule I, i/ili prema potrebi, sve upotrijebljene zaštitne skupine u gore opisanim reakcijama se ponovno odcijepe, i/ili po želji, tako dobiven spoj opće formule I rastavi se na svoje stereoizomere, i/ili tako dobiven spoj opće formule I prevede se u njegovu sol, naročito za farmaceutsku primjenu prevede se njegovu fiziološki podnošljivu sol.
HR20040898A 2002-03-30 2004-09-29 4-(n-phenylamino)-quinazolines/quinolines as tyrosine kinase inhibitors HRP20040898A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10214412A DE10214412A1 (de) 2002-03-30 2002-03-30 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2002131711 DE10231711A1 (de) 2002-07-13 2002-07-13 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2003/003062 WO2003082290A1 (de) 2002-03-30 2003-03-25 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040898A2 true HRP20040898A2 (en) 2005-10-31

Family

ID=28676040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040898A HRP20040898A2 (en) 2002-03-30 2004-09-29 4-(n-phenylamino)-quinazolines/quinolines as tyrosine kinase inhibitors

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1492536B1 (hr)
JP (1) JP4776882B2 (hr)
KR (1) KR101064530B1 (hr)
CN (1) CN1642552B (hr)
AR (1) AR039187A1 (hr)
AT (1) ATE557008T1 (hr)
AU (1) AU2003226705B2 (hr)
BR (1) BR0308902A (hr)
CA (1) CA2476008C (hr)
EA (2) EA009300B1 (hr)
HK (1) HK1079095A1 (hr)
HR (1) HRP20040898A2 (hr)
IL (1) IL164167A0 (hr)
ME (1) MEP47208A (hr)
MX (1) MXPA04009536A (hr)
MY (1) MY127771A (hr)
NO (1) NO329271B1 (hr)
NZ (1) NZ536114A (hr)
PE (1) PE20040169A1 (hr)
PL (1) PL371188A1 (hr)
RS (1) RS85404A (hr)
TW (2) TW201024269A (hr)
UY (1) UY27737A1 (hr)
WO (1) WO2003082290A1 (hr)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ516633A (en) 1999-06-21 2004-09-24 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP2280003B1 (en) * 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
EP1636195A1 (en) * 2003-05-27 2006-03-22 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido[3,4-d]pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
DE10334226A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
BRPI0413066A (pt) * 2003-07-29 2006-10-17 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, da fórmula i, uso e processo para a preparação do mesmo, composto, composição farmacêutica, e, métodos para a produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, para a prevenção ou tratamento de um tumor, para prover um efeito inibitório de tirosina quinase de egfr seletivo, e para tratar um cáncer em um animal de sangue quente
CA2538884C (en) * 2003-09-16 2010-09-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2005026151A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP1670782B1 (en) * 2003-09-19 2007-02-14 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
WO2005028469A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10350717A1 (de) * 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7799772B2 (en) 2003-12-18 2010-09-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido-and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-profilerative agents
EP1696914B1 (en) 2003-12-18 2009-10-28 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-cyano-quinoline derivatives with antiproliferative activity
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
CN101124228B (zh) 2004-12-14 2011-06-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
AU2006210175A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of chronic rhinosinusitis
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
TW200640904A (en) * 2005-02-26 2006-12-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2619037A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles medicaments comprising said compounds use and method for production thereof
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA2629244C (en) 2005-11-11 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
JP2009518450A (ja) * 2005-12-12 2009-05-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式複素環化合物、その化合物を含む薬剤、その使用及び製造方法
EP1996561A1 (de) * 2006-03-09 2008-12-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP2009542778A (ja) 2006-07-13 2009-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｍｔｋｉキナゾリン誘導体
BRPI0715016A2 (pt) * 2006-09-11 2013-05-28 Curis Inc composiÇço, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar uma doenÇa ou distérbio relacionada com tirosina quinase de egfr em um individuo necessitando o mesmo, mÉtodo para tratar uma doenÇa mediada por hdac e mÉtodo para tratar doenÇas medidas tanto por tirosina quinase de egfr quanto hdac
KR20090077914A (ko) * 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
ES2385613T3 (es) 2006-09-18 2012-07-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Método para tratar cánceres que portan mutaciones de EGFR
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP1956010A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
MX2009007610A (es) * 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
TWI377944B (en) * 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
JP5536647B2 (ja) 2007-07-27 2014-07-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロロピリミジン
EP2245026B1 (de) * 2008-02-07 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
MX2010012442A (es) * 2008-05-13 2011-10-11 Astrazeneca Ab Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.
JP5539351B2 (ja) * 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
JP5611207B2 (ja) * 2008-08-08 2014-10-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式複素環の立体選択的調製方法
WO2010015523A1 (de) * 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN101659657B (zh) * 2008-08-29 2014-05-14 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN101659658B (zh) * 2008-08-29 2014-04-02 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物
JP2012501991A (ja) * 2008-09-03 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルス性疾患の治療のためのキナゾリン誘導体の使用
WO2011003853A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
US8916574B2 (en) 2009-09-28 2014-12-23 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
TW201139426A (en) 2010-02-15 2011-11-16 Boehringer Ingelheim Int Salts and hydrates of 4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{n-[(morph-1-olin-4-yl)carbonyl]-n-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-quinazoline, their use as a medicament and the preparation thereof
CN102452988B (zh) * 2010-10-27 2016-01-27 中国科学院化学研究所 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
EP2670736B1 (de) 2011-02-01 2017-03-15 Boehringer Ingelheim International GmbH 9-[4-(3-chlor-2-fluor-phenylamino)-7-methoxy-chinazolin-6- yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-on dimaleat, dessen verwendung als arzneimittel und dessen herstellung
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
AU2013218119A1 (en) 2012-02-09 2014-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for stereoselective synthesis of 1,4-protected 9-hydroxy-5-oxo-1,4-diaza-spiro [5.5] undecanes
EP2752413B1 (en) 2012-03-26 2016-03-23 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
EP2875020B1 (en) 2012-07-19 2017-09-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
PL2964638T3 (pl) * 2013-03-06 2018-01-31 Astrazeneca Ab Inhibitory chinazolinowe aktywujących zmutowanych postaci receptora epidermalnego czynnika wzrostu
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
TWI771327B (zh) * 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
CA3137901A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of tyrosine kinase
CN114867719A (zh) 2019-11-06 2022-08-05 柳韩洋行 吡咯烷和哌啶化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TWI331604B (en) 2010-10-11
UY27737A1 (es) 2003-10-31
KR20040094898A (ko) 2004-11-10
NO329271B1 (no) 2010-09-20
JP2005529090A (ja) 2005-09-29
EP1492536A1 (de) 2005-01-05
AU2003226705A1 (en) 2003-10-13
BR0308902A (pt) 2005-01-04
EA009300B1 (ru) 2007-12-28
MXPA04009536A (es) 2005-01-25
EA200401191A1 (ru) 2005-04-28
PE20040169A1 (es) 2004-05-24
HK1079095A1 (en) 2006-03-31
NZ536114A (en) 2007-11-30
EA200701302A1 (ru) 2007-12-28
CA2476008C (en) 2011-12-13
RS85404A (en) 2007-02-05
ATE557008T1 (de) 2012-05-15
PL371188A1 (en) 2005-06-13
MEP47208A (hr) 2011-02-10
CN1642552A (zh) 2005-07-20
TW201024269A (en) 2010-07-01
TW200406211A (en) 2004-05-01
EP1492536B1 (de) 2012-05-09
CN1642552B (zh) 2010-05-12
AU2003226705B2 (en) 2008-11-06
IL164167A0 (en) 2005-12-18
NO20043997L (no) 2004-10-27
WO2003082290A1 (de) 2003-10-09
CA2476008A1 (en) 2003-10-09
KR101064530B1 (ko) 2011-09-14
MY127771A (en) 2006-12-29
JP4776882B2 (ja) 2011-09-21
AR039187A1 (es) 2005-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040898A2 (en) 4-(n-phenylamino)-quinazolines/quinolines as tyrosine kinase inhibitors
US7119084B2 (en) Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
JP3754617B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
JP4834282B2 (ja) 二環式複素環、それを含む医薬組成物、その使用及びその製造方法
US7456189B2 (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20070135463A1 (en) Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, the use thereof and method for preparing same
HRP20030504A2 (en) Quinazoline derivatives, medicaments containing said compounds, their utilization and method for the production thereof
US20100234371A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof
US7998949B2 (en) Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
DE10326186A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2298305A1 (de) 4-(N-phenylamino)-chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren
CA2540501C (en) Quinoline derivatives and quinazoline derivatives, medicaments containing said compounds, use thereof, and method for the production thereof
JP2007507445A6 (ja) キノリン及びキナゾリン誘導体、これを含む薬物、その使用及びその調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20120228

Year of fee payment: 10

OBST Application withdrawn