TWI331604B - Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them - Google Patents

Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them Download PDF

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TWI331604B TW092107113A TW92107113A TWI331604B TW I331604 B TWI331604 B TW I331604B TW 092107113 A TW092107113 A TW 092107113A TW 92107113 A TW92107113 A TW 92107113A TW I331604 B TWI331604 B TW I331604B
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Description

1331604 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下列通式之雙環雜環基
其互變體、立體異構物、其混合物及其鹽，尤其是具有有 價值之醫藥性質之與無機或有機酸之生理接受性鹽，尤其 是對由酿胺酸激酶調節之示訊轉導之抑制作用，其治療疾 病之用途，尤其是腫瘤疾病，以及良性前列腺增生（BPH) 、肺部及呼吸道疾病，及其製備。 【先前技術】 所得之通式I化合物可溶於前述之其對映體及/或非立體 異構物中。因此，例如順式/反式混合物可溶於其順式及反 式異構物中，且具有至少一光學活性碳原子之化合物可分 離成其對映體。 因此，例如，順式/反式混合物可藉由層析溶於其順式及 反式異構物中，以消旋體存在製備之通式I化合物可以先前 已知之方法（例如 Allinger N. L.及Eliel E· L. in "Topics in Stereochemistry"，Vol. 6，Wiley Interscience, 1971)可依其物 理-化學差異，使用先前已知之法，藉由層析及/或部分結晶 ，分離成其光學對映體，及溶於其非立體異構物中之具有 至少2個非對映碳原子之通式I化合物，且若彼等化合物係 84160 1331604 製備成消竣形式，則可再溶於如上述之對映體中。 對映體較好係在對掌相上以管柱分離，或自料活性溶 液再結晶分離’或與光學活化物f反應，形成鹽或衍生物 與消旋化合物之酯或醯胺，尤其是酸及其活化衍生物或其 醇，且依其溶解度之差異，分離因此製備之其鹽或衍生物 t非立體異構物混合物，且游離之類似物可藉由適當劑類 作用與純的非體鹽或衍生物釋出。一般用途之光學.舌 性之酸為例如一式之酒石酸或二爷酿基酒石酸光= 鄰-甲苯基酒石酸、馬來酸'扁桃酸、樟腦磺酸、谷胺酸、 門冬胺酸、或奎尼酸。㈣活性之醇可為例如⑴或㈠-薄荷 細及醯胺中之光學上活化之醯基，例如可為（+>或（_)_莖基 氧基羰基。 另外，式I之化合物可轉化成其鹽，尤其是針對醫藥用途 以無機或有機酸轉化成生理上可接受之鹽。可用於該目的 之酸包含例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲燒續酸、麟酸、富 馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。 用作起始物質之通式^至〗之化合物在部分例中可由文獻 中得知，或可以文獻（例如實例χχπ)已知之方法或之前 敘述之方法製備’且可視情況額外的使用保護基（例如式IV 或VII及VIII之化合物）。 如之别已經敘述者’本發明通式〗之化合物及其生理上可 接受I鹽具有有價值之醫藥性質，尤其是對藉由表皮成長 因子（Epidermal Growth Factor)受體（EGF-R)調節之訊號轉 導抑制作用’但此可藉由例如抑制配位子之結合、受體尺 84160 1331604 寸或酪胺綾激酶本身達成。亦可能保護傳輸至位在下方成 分中之訊號。 【發明内容】 上述通式I中
Ra代表氫原子或Ck烷基，
Rb代表苯基或1 -苯基乙基，其中之苯基核在各例中係以Ri 至R3取代，且 R1及R2可相同或不同，且在各例中代表氫、氟、氯、溴 或琪原子，
Cl-4-烷基、經基、C〖-4-烷氧基、C2_3-晞基或C2_3-炔基， 芳基、芳氧基、芳基甲基或芳基甲氧基， 雜芳基、雜芳氧基、雜芳基甲基或雜芳基甲氧基， 以1至3個氟原子取代之甲基或甲氧基，或 氛基、確基或胺基’及 R3代表氫、氟、氯或溴原子’或 甲基或三氟甲基’
Re代表環丁基、環戊基或環己基’其餘各例中均可以R4-n-r5 基取代，且 R4代表氫原子或Cn燒基’且 R5代表氫原子或Ci-3-燒基’ 胺基談基-Ci-3-炫*基、Cl.3_燒基胺基羰基燒基、二_ (Q.3-烷基）胺基戴基炫基、P比哈淀_1_基援基_Cl·3-燒 基、喊啶-1-基戴基_Ci-3_燒基、高17底症_1_基談基-Cl·3-炫* 基、嗎啉-4-基槳基_Cl-3_烷基、、高嗎淋-4-基凝基_Cl.3_ 84160 1331604 燒基、井·1_基後基_Ci-3-燒基、4-Ci-3_虎基“底’P井_1-基 談基-Ci-3-燒基 '高p底P井-1-基羧基-C1-3-燒基或4-Ci·3·垸基 -高哌畊-1-基羰基-Ci-3_烷基’ 經基-C2-4-燒基、Ci-3-挽基氧基-C2·4-燒基、.Cl.4··燒基氧基 -凝基胺基-C2-4-燒基、胺基_C2-4-燒基、Ci-3-炫*基胺基- C2-4-烷基、二-(Cw-烷基）胺基-C2.4-烷基、Cu-烷基羰基胺基 <2·4-燒基、胺基談基胺基-C2-4-燒•基、Ci-3_炫基胺基幾基 胺基-c2_4·烷基、二-(Ch-烷基）胺基-羰基胺基-c2.4-烷基 比洛淀-1-基幾基胺基_c2.4_燒基、p底淀-1-基幾_基胺基 Ί-4-燒基、嗎啉基羰基胺基_C24_烷基、（^^烷基磺醯 燒•基 '或Cw烷基磺醯基胺基-C2-4-烷基， 埝基、（3-氧代 基）~C2-4-烷基， 基'、Ο -备此 、 (2、乳代-吨♦咬-1-基）-C2-4-烷基、（2-氧代哌啶-1-基）-C2.4- -嗎啉-4-基）-c2- -4-基）-C2-4-燒基、（2-氧代-味嗅淀-1-
-10- 1331604 -1-基）-Cl-4-虎基續縫基、
Ci.4-烷基氧基羰基， 甲醯基、Ci-4-烷基-羰基、C^-烷氧基-Cw-烷基-羰基、 四氫吱喃幾基、四氫p比喃幾基、胺基-Cl-4-炫•基-羧基、 (3|.3-炫>基胺基_匚1-4-燒>基-後基、二-((^1_3-燒基）胺基-〇1_4-炫>基-獄基、（7比哈淀_1_基41.4-坑基-幾基、11底淀-1-基-(1!1-4-基-幾_基、（高11底咬-I-基）-C ι_4_燒基-談基、嗎P林_4-基 -Ci.4_坑基-叛基、（面嗎11 林-4-基）-Ci.4-虎基-数基、（p辰呼-1-基）-Ci-4_燒基-数基、（4-Ci-3-抗基底〃井-1-基）-Ci-4_燒基_ 羰基、（高哌畊-1-基烷基-羰基、（4-(^.3-烷基-高哌 井-1-基）-Ci.4_炫基-談基、或Ci-3-淀基續酿基-Ci-4-燒基-羰基， 氣基、胺基凝基、Ci.3-燒•基-胺基窥基、二-(Ci-3-虎基）胺 基幾·基、（C丨_3·燒基- C2·4·坑基）胺基後基、N-(Ci-3 -燒 基）-N-(C 1-3-焼*基氧基- C2-4·院基）胺基談基、芳基胺基談基 、吡咯啶-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、 嗎淋-4 -基叛基、兩嗎11林-4 ·基幾基、2 -氧雜-5-氮雜-雙環 [2.2.1]庚-5-基羰基、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛_8_基羰 基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基羰基、哌u井-丨·基羰 基、4-Cw烷基.哌畊-1-基羰基、高哌啩-1-基羰基、4-Ci_3-烷基.高哌畊-1-基羰基、胺基磺醯基、Cy烷基-胺基磺 S备基、二-(Ci-3_虎基）胺基-續臨基、p比哈淀-1-基-續酿基 、哌啶-1-基磺醯基、高哌啶-1-基磺醯基、嗎啉-4-基磺醯 基、高嗎啉-4-基磺醯基、哌畊-1-基磺醯基、4-(^_3-烷基· 84160 -11 - 1331604 旅井-1-墓％酿基'高β底喷_1·基續酿基或4_匸13_燒基_高來 畊-1-基磺醯基， 環丁基、環戊基或環己基，其於各例中係以R6基取代， 其中 R代表2·氧代-峨哈咬_ι_基、2-氧代旅咬_ι_基、3·氧代-嗎啉-4-基、2-氧代-咪唑啶-1-基、2-氧代·LCw•烷基-咪 咬咬-1-基、2-乳代-5T氫p密咬-1-基或2·氧代_3_Ci-3-燒基_ 六氫嘧啶-1·基， 吖丁咬-3 -基’其在1位置處以r5基取代，其中R5之定義如 前， 吡咯啶-3-基，其在1位置處以R5基取代，其中R5基之定義如 前’ 哌啶-3-基’其在1位置處以R5基取代，其中R5基之定義如 前， 哌啶-4-基，其在1位置處以R5基取代，其中R5基之定義如 前， 或四虱吱喃-3-基、四氫I»比喃-3-基或四氫ρ比喃基， “代表氫原子或氟、氣或溴原子， 羥基，
Ci _4_燒基氧基， 以1至3個氟原子取代之甲氧基、 以1至5個氟原子取代之乙氧基， 以R6或R7基取代之(：2·4·烷基氧基，其中 R6之定義如前，及 84160 -12· 1331604 R7代表經'基、CV3-烷基氧基、C3_6-環烷基氧基、胺基、 Cm-烷基胺基、二-(C^-烷基）胺基、雙-(2-甲氧基乙基）-胺基、p比哈咬-1-基、喊咬-1-基、高旅淀基、嗎淋-4-基、高嗎啉-4-基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2,2，1]庚-5-基、3-氧雜-8-氮雜·雙環[3,2，1]辛-8-基、8-氧雜-3-氮雜-雙環 [3,2，1]辛-3-基、喊0井-1-基、4-C丨·3_燒基辰p井基、而瓜 畔-1-基或C!-3_燒•基-南ρ底17井-1_基，或 甲醯基胺基、Ck烷基羰基胺基、Ci.3-烷基氧基-Cw-烷 基羰基胺基、Ci.4-烷基氧基羰基胺基、胺基羰基胺基、 -烷基胺基羰基胺基、二-((^.3-烷基）胺基羰基胺基、 吡咯啶-1-基羰基胺基、哌啶-1_基羰基胺基、哌畊-1-基羰 基胺基、4-Cw烷基-哌畊-1-基羰基胺基、嗎啉-4-基羰基 胺基或CU4-烷基磺醯基胺基，
Cm-環烷基氧基或C3_7-環烷基-Cm-烷基氧基， 四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃_3_基氧基或四氫吡喃-4-基氧 基， 四氫呋喃基-C!·4·烷基氧基或四氫吡喃基_Cl 4_烷基氧基， c 1 ·4·烷氧基’其可以在1位置處以R8基取代之吡咯啶基、哝 咬基或高11 展啶基取代，其中 R8代表氫原子或(^.3-烷基， 或匸丨·4-燒氧基’其可以在4位置處以R8基取代嗎啉基取代， 其中之R8之定義如前，及 X代表以氰基或氮原子取代之甲川，且 上述基之定義中提及之芳基在各例中意指以R9單或二取 84160 •13· 1331604 代之苯基/且取代基可相同或不同，且 R9代表氫原子、氟、氯、溴或碘原予，或C^-烷基、經 基、Cl·3·炫!基氧基、一氣甲基、二氣甲基、二氣甲氧基 、三氟甲氧基或氰基’ 上述基之定義中提及之雜芳基在各例中意指P比咬基、建啡 基、嘧啶基或吡畊基，其中上述之雜芳基各以R9基單-或二 取代，且取代基可相同或不同’且R9之定義如前，及 上述之峨哈淀基、略淀基、喊井基及嗎琳基在各例中可以 一或二個Ci.3_炫•基取代’且 除非另有說明，否則上述烷基可為直鏈或支鏈， 其條件為不包含化合物4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_((s)_四 氫呋喃-3-基氧基）-7-羥基-喹唑啉》 上述通式I之較佳化合物為其中 Ra代表氫原子，
Rb代表以R1至R3取代之苯基，其中 R1代表氫、氟、氣或溴原子， 甲基、三氟甲基或乙炔基， 苯基氧基或苯基甲氧基’其中上述基之苯基基團可視情 況以氟或氯原子取代，或 吡啶基氧基或吡啶基甲氧基，其中上述基之吡啶基基團 可視情況以曱基或三氟曱基取代， R2代表氫、氟或氯原子或甲基，且 R3代表氫原子，
Re代表於3位置處以r4-n-r5基取代之環苯基，其中 84160 •14- 1331604 R4代表氫原子或Ci-3·燒基’且 R5代表氫原子或Cl-3-燒基’ 胺基羰基-Cw炫•基、Cl-3-燒•基胺基羰基_Cl-3-燒基、二_ (Cl.3-燒基）胺基幾基-Cl.3-院基、p比嘻邊-1-基談基-Ci-3-炫· 基、旅淀-1-基後基-Ci-3-燒基、旅11井基幾基-Ci-3-虎基 、4-Ci.3-燒基-旅**井_卜基幾基-C卜3-燒基或嗎11 林-4-基談基 -C 1.3-燒基， 羥基-C2.4-烷基、Ci-3-烷基氧基-C2-4-烷基、Cw烷基氧基 談基胺基- C2.4-院基、胺基-C2.4·院基、Ci-3_炫·基胺基-C2-4· 坑基、二-((31.3-姨*基）胺基_匚2-4-炫*基、匚1_3-健基談基胺基 <2-4-燒基、胺基談基胺基-^2·4·燒基、Ci-3-燒•基胺基談基 胺基-C2-4-烷基、二-(Cw烷基）胺基-羰基胺基-C2_4-烷基 、嗎U林-4-基談基胺基-C2-4·统基、Ci-3-fe基續酿基-C2-4-炫•基、或Cl.3-炫·基績酿基胺基-C2-4-燒基’ (2-氧代-吡咯啶-1-基）-C2-4-烷基、（2-氧代哌啶-1-基）-c2.4-炫•基、（3-氧代-嗎琳-4-基）-C2-4-燒基、（2-乳代-味唾淀-1· 基）_匸2-4-’坑基、（2-氧代-3-甲基-味吐淀-1-基）-C2-4-燒基、 (2-氧代·六氫嘧啶-1-基）-C2_4-烷基、或（2·氧代-3-甲基-六 氫嘧啶-1-基）-C2.4-烷基， C|·3·燒基續醮基、氯-C2-4-燒基續酿基、溴<2·4-燒基續酿 基、胺基-C2-4-炫•基確臨基、Ci.3-坑*基胺基-C2_4-燒·基續酿 基、二-(C丨·3-烷基）胺基-C2_4-烷基磺醯基、（吡咯啶-卜 基）_C2-4-烷基磺醯基、（哌啶-1-基）-C2-4-烷基磺醯基或（嗎 °林-4-基）-C2-4-燒基續酿基， 84160 -15- 1331604
Cm-烷盖氧基-羰基， 甲縫基、Ci-3_燒*基-幾·基、Ci-3_燒乳基-Ci-3-院基-談基、 四氫吱喃藏基、四氫P比喃談基、胺基-Cn燒基-談基、 (111.3_燒>基胺基_匚1-3-炫*基_幾基、二_(匚1-3-燒基）胺基-(^1-3-燒基-幾基、p比鳴淀基-Cw燒基-談基、11 底咬-1-基-Ci_3-炫>基-羧基、喊°井-卜基-Cl-3-燒基-戴基、4-Ci-3-燒基喊11 井 -1-基-(^1-3-坡基-藏基、嗎*林-4-基-(^1.3-燒基-幾_基、或〇1-3-虎基續酿基-Ci-3_燒基-幾·基* 氰基、胺基談基、Ci-3_燒基-胺基幾基、二_(Ci_3-燒基）胺 基-幾基、（Ci-3-^S-C2-4-：fe 基）胺基魏基、N-(Ci.3 -炫* 基）-N-(Ci.3-燒基氧基-C2-4-燒基）胺基幾_基、苯基胺基幾基 、吡咯啶_1_基羰基、哌啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、Cn 虎基-嗎11林-4-基幾基、二-(Ci.3-燒基）嗎淋-4-基談基、高嗎 啉-4-基羰基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基羰基、3- 氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基羰基、8-氧雜-3_氮雜-雙 環[3.2.1]辛-3-基談基、派11井-1-基羰基、4-(〇1-3-娱(基）<»底|?井 -1-基羰基、胺基磺醯基、CN3-烷基-胺基磺醯基、二-(Ch- 烷基）胺基-磺醯基、吡咯啶-1-基-磺醯基、哌啶-1-基磺醯 基或嗎琳-4-基續酿基，或 環戊基，其在3位置處以R6基取代，其中 R6代表2-氧代-吡咯啶_丨_基、2_氧代哌啶基、3氧代· 嗎啉-4-基、2-氧代-咪唑啶·1_基、2·氧代_3_甲基_咪唑啶 ―1·基、2-氧代·六氫嘧啶-1·基或2-氧代-3-曱基六氫嘧啶 -1-基， 84160 -16· 1331604 環己基’其在3位置處或4位置處以R4-n_R5基取代，其中r4 及R5之定義均如前， 環己基，其可在3位置處或4位置處以R6基取代，其中尺6之 定義如前， 吡咯哫-3-基，其在1位置處以R5基取代，其中R5之定義如 前， 旅哫-3-基’其在1位置處以R5基取代，其中R5之定義如前， 哌啶-4-基，其在1位置處以R5基取代，其中R5之定義如前， 四氫吱喃-3-基、四氫P比喃-3-基或四氫tr比喃_4-基，
Rd代表氫原子，
Ci-3-垸基氧基， 可以一至三個氟原子取代之曱基， 可在2位置處以R6或R7基取代之乙氧基，其中R6之定義如前 且 R7代表羥基、Cw烷基氧基、胺基、CN3-烷基胺基、二 -(Ci_3-燒基）胺基、雙-(2-甲氧基乙基）-胺基、P比哈症_1_ 基、1^底咬-1-基、嗎11林-4-基、高嗎淋-4-基、2-氧雜-5-氮雜 -雙環[2.2.1]庚-5-基、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基、 8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、哌命-1-基或4-C丨.3-烷 基-<»底**井-1 -基》或 甲醯基胺基、Ci-4-烷基羰基胺基、Cu-烷基氧基-Ci.3-烷 基羰基胺基、cN4-烷基氧基羰基胺基、胺基羰基胺基、 Cw·烷基胺基羰基胺基、二-(Cw烷基）胺基羰基胺基、 吡咯啶-1-基羰基胺基、哌啶-1-基羰基胺基、哌畊-1-基羰 84160 -17- 1331604 基胺基、4-C^3-烷基-嗓基羰基胺基、嗎啉_4_基羰基 胺基或Cm-烷基磺醯基胺基， 在3位置處以R6或R7基取代之丙氧基，其中R6及R7之定義如 前，且 在4位置處以R6或R7基取代之丁氧基，其中“及尺7之定義如 前， " X代表氮原子， · 其中，除非另有說明，否則上述烷基可為直鏈或支鏈， 鲁 其互變體、其立體異構物’其混合物及其鹽。 上述通式I之最佳化合物為其中 R代表氯原子， R代表3-乙基苯基、3-溴苯基、3,4-二氟苯基或3_氯_4_氟_ 苯基， 3-氯-4-苄基氧基-苯基、3_氯_4_[(3_氟_苄基）氧基]_苯基、4_ (吡咳>3-氧基）-苯基、4-[(6-〒基-吡啶·3·基）氧基]_苯基、3_ 曱基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基、3-曱基_4-[(6-甲基-吡啶-3- · 基）氧基]-苯基、3-氯-4·(吡啶-3-基氧基）_苯基或3_氣_4_[(6_ 甲基-吡啶-3-基）氧基]-苯基， ·· R代表於3位置處或4位置處以r4_N-R5基取代之環己基，其 * 中 R4代表氫原子、甲基或乙基，且 R代表氫原子、甲基、胺基幾基甲基、甲基胺基羰基甲 基、二甲基胺基羰基甲基、吡咯啶_丨_基羰基甲基、哌啶 -1-基羰基甲基、哌畊-1·基羰基甲基、4_甲基哌畊“_基羰 84160 •18- 1331604 基甲基、嗎啉-4-基羰基甲基、2-(嗎啉-4-墓-羰基)乙基或 3-(嗎β林-4·基-幾基）丙基， 乙基、丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、 3-甲氧基丙基、2-(丁氧基羰基胺基）-乙基、2-胺基乙基、 3-胺基丙基、2-(乙醯基胺基）乙基、3-(乙醯基胺基）丙基 、2·(乙基羰基胺基）乙基、3-(乙基羰基胺基）丙基、2-(丙 . 基羰基胺基）乙基、3-(丙基羰基胺基）丙基、2-(乙基胺基 · 羰基胺基）乙基、3-(乙基胺基羰基胺基）丙基、2-(二甲基 φ 胺基羰基胺基）乙基、3-(二甲基胺基羰基胺基）丙基、2-(嗎啉-4-基羰基胺基）乙基、3_(嗎啉_4_基羰基胺基）丙基、 2-(甲基磺醯基）乙基、3-(甲基磺醯基）丙基、2-(甲基磺醯 基胺基）乙基或3-(甲基績酿基胺基）丙基， 2- (2-氧代-吡咯啶-卜基卜乙基、2-(2-氧代哌啶-1-基）乙基 、2-(3-氧代·嗎啉-4-基）乙基、2-(2-氧代-咪唑啶-1-基）乙 基、2-(2-氧代-3 -甲基-咪吐淀-1-基）乙基、2-(2-氧代-六氫 嘧啶-1-基）乙基或2-(2-氧代-3-甲基-六氫嘧啶-1·基）乙基， 猶 3- (2-氧代-峨咯啶·ι_基）丙基、3_(；2_氧代哌啶_丨_基）丙基、 3-(3-氧代-嗎啉-4-基）丙基、3-(2-氧代-咪唑啶-1-基）丙基 、3-(2-氧代-3-甲基-咪唑啶-1-基）丙基、3-(2-氧代-六氫嘧 啶-1-基）丙基或3-(2-氧代-3 -甲基-六氫嘧啶-1-基）丙基， 甲基續酿基、乙基橫酿基、3-氯丙基續酿基' 2-(嗎p林-4-基）-乙基磺醯基、或3·(嗎啉-4-基）-丙基磺醯基， 丙基氧基羰基或丁基氧基羰基， 甲酿基、乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、甲氧基乙醯基 84160 -19- 1331604 、（2-甲氧基乙基）羰基、（3-甲氧基丙基）羰基、四氫呋喃 -2-基羰基、四氫吡喃-4-基羰基、胺基乙醯基、甲基胺基 乙醯基、二甲基胺基乙醯基、嗎啉_4-基乙醯基、[2-(嗎 啉-4-基）乙基]羰基、[3-(嗎啉-4-基）丙基]羰基或甲基磺醯 基乙酿基’ 氰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、乙 基胺基羰基、二乙基胺基羰基、丙基胺基羰基、（2-甲氧 基乙基）胺基羰基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基）胺基羰基、 (3-甲氧基丙基）胺基羰基、N-甲基-N-(3-曱氧基丙基）-胺 基羰基 '苯基胺基羰基' 吡咯啶-1-基羰基、哌啶-1-基羰 基、嗎啉-4-基羰基、2-甲基嗎啉-4-基羰基、2,6·二甲基 嗎啉-4-基羰基、高嗎啉-4-基羰基、2-氧雜-5·氮雜-雙環 [2.2.1]庚-5-基羰基、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基羰 基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3_2.1]辛-3-基羰基、4-甲基哌畊 -1-基羧基、胺基磺醯基、甲基胺基確醯基、二甲基胺基 績酿基、或嗎林· 4 -基續酿基， 環己基，其在3位置或4位置處以R6基取代，其中 R6代表2-氧代-I»比洛咬-1-基、2-氧代旅咬-1-基、3-氧代_ 嗎淋-4-基、2-氧代-咪吐啶-1-基、2-氧代-3-甲基-咪唑唉 -1-基、2-氧代-六氫嘧啶-1_基或2-氧代_3-甲基六氫嘧啶 -1 -基’ p比洛咬-3-基’其在1位置處以R5基取代，其中r5之定義如 前， 哌啶-3·基，其在1位置處以R5基取代，其中R5之定義如前， 84160 -20- 1331604 哌啶-4-基，其在1位置處以R5基取代，其中R5之定義如前， 四氫吱喃-3-基、四氫p比喃-3-基或四氫p比喃-4-基，
Rd代表氫原子， 甲氧基、二氟甲氧基或乙基氧基， 乙基氧基，其在2位置處以R6或R7基取代，其中R6之定義如 前， R7代表羥基、甲氧基、乙氧基、胺基、二甲基胺基、二 乙基胺基、雙-(2-甲氧基乙基）-胺基、吡咯啶-1-基、哌咬 -1-基、嗎啉-4-基、高嗎啉-4-基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1] 庚-5-基、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、哌畊-1-基、4-甲基哌啡-1-基或 4 -乙基17底11井-1 -基，或 乙醯基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、丁基羰基 胺基、甲氧基乙醯基胺基、丁氧基羰基胺基、乙基胺基 羰基胺基、二甲基胺基羰基胺基、吡咯啶-1-基羰基胺基 、哌啶-1-基羰基胺基、嗎啉-4-基羰基胺基、甲基磺醯基 胺基、乙基磺醯基胺基或丁基磺醯基胺基， 在3位置處以R6或R7基取代之丙氧基，其中R6&R7之定義如 前，或 在4位置處以R6或R7基取代之丁氧基，其中R6及r7之定義如 前，及 X代表氮原子， 且’除非另有說明，否則上述烷基可為直鏈或支鏈， 其互變體、其立體異構物、其混合物及其鹽。 84160 -21 · 1331604 通式i之最佳化合物為其中 Ra代表氫原子，
Rb代表3-溴苯基、3,4-二氟苯基、3-氣-4-氟-苯基或3-乙炔基 苯基，或 3-氯-4-苄基氧基-苯基、3-氯-4-[(3-氟芊基）氧基]-苯基、4- Λ · (吡啶-3-氧基）-苯基' 4-[(6-曱基-吡啶-3-基）氧基]-苯基、3- 〇 · 甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基、3-甲基-4-[(6-甲基-吡啶-3- · 基）氧基]-苯基、3-氯-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基或3-氯-4-[(6- φ 甲基-吡啶-3-基）氧基]•苯基，
Re代表環基基，其在3位置處以胺基、乙醯基胺基、第三丁 基氧基羰基胺基、或甲基磺醯基胺基取代， 環己基’其在4位置處以胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲 基胺基、胺基羰基甲基胺基、甲基胺基羰基甲基胺基、二 甲基胺基羰基甲基胺基、嗎啉-4-基羰基甲基胺基、[3-(嗎啉 -4-基談基）丙基]胺基、[2-(甲基績酿基）乙基]胺基、[3-(甲基 磺醯基）丙基]胺基或[2-(甲基磺醯基胺基）乙基]胺基取代， · 環己基’其在4位置處以[2-(2-氧代-峨洛啶_ι_基）乙基]胺基 . 、[2-(2-氧代旅咬-1-基）乙基]胺基、[2-(2-氧代-咪峻淀_ι_基） 乙基]胺基、[2-(2-氧代-3-曱基-味也咬-1-基）乙基]胺基、 * [2-(2-氧代-六氫ο密唉-1-基）乙基]胺基、或[2_(2_氧代·3_甲基_ 穴風4咬-1-基）乙基]胺基取代， 環己基’其在4位置處以[3-(2-氧代-ρ比洛咬_ι·基）丙基]胺基 、[3-(2-氧代哌啶-1-基）丙基]胺基、[3-(2-氧代-咪唑啶_丨_基） 丙基]胺基、[3-(2-氧代-3-甲基咪唑啶-1-基）丙基]胺基、[3·(2_ 84160 -22- 氧代-六氫嘧啶-1-基）丙基]胺基、或[2-(2-氧代-3-曱基六氫 嘧啶-1-基）丙棊]胺基取代， 環己基，其在4位置處以乙醯基胺基、N-(乙醯基）_甲基胺基 、胺基甲基羰基胺基、甲基胺基甲基羰基胺基、二甲基胺 基甲基談基胺基、嗎琳-4-基甲基幾基胺基、甲氧基乙酿基 胺基、N-(曱氧基乙醯基）-甲基胺基、四氫吡喃·4-基談基胺 基、Ν-(四氫吡喃-4-基羰基）·甲基胺基、第三丁基氧基羰基 胺基、Ν-(第三丁基氧基羰基）_甲基胺基、胺基羰基胺基、 甲基胺基羰基胺基、Ν-(乙基胺基羰基）-甲基胺基、二甲基 胺基幾·基胺基、Ν-( 一曱基胺基談基）-甲基胺基、Ν-(喊淀-1_ 基羰基）-甲基胺基、嗎淋-4-基羰基胺基、Ν-(嗎琳-4-基藏 基）-甲基胺基、或Ν-(4-甲基哌畊-1-基羰基）-甲基胺基取代， 環己基’其在4位置處以2-氧代比哈淀-1 -基、2-氧代ρ底淀-1 -基、3-氧代-嗎淋-4-基、2-氧代-咪吐淀-1-基、2-氧代-3-甲 基-咪峻咬-1-基、2-氧代-六氫π密淀-1-基或2-氧代-3 -甲基-六 氮ρ密症-1-基取代， 環己基，其在4位置處以甲基磺醯基胺基、Ν-(甲基磺醯基） 甲基胺基、乙基磺醯基胺基、Ν-(乙基磺醯基）-甲基胺基、 二曱基胺基磺醯基胺基、Ν-(二甲基胺基磺醯基）-甲基胺基 、嗎琳-4-基磺醯基胺基、Ν-(嗎淋-4-基續醯基）-甲基胺基、 3-氯丙基磺醯基胺基、[2-(嗎淋-4-基）-乙基]續醯基胺基或 [3-(嗎啉-4-基）-丙基]磺醯基胺基取代， I»比哈咬-3 -基， 吡咯啶-3-基，其在1位置處以甲基、乙醯基、甲氧基乙醯基 84160 •23- 1331604 、第三丁基氧基羰基、嗎啉-4-基羰基或T基磺醯基取代， 哌啶-3-基， 旅咬-3-基，其在1位置處以甲基、乙醯基、甲氧基乙醯基、 弟二丁基氧基黢基、嗎淋-4-基羰基或甲基橫臨基取代， 哌症-4-基，其在1位置處以甲基、乙基 '丙基、異丙基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-(甲基磺醯基） 乙基、3-(甲基磺醯基）_丙基、2-(第三丁基氧基羰基胺基）-乙基、2-胺基乙基、2-(乙醯基胺基）-乙基、2-(乙基羰基胺 基）-乙基、2-(丙基羰基胺基）-乙基、2-(乙基胺基羰基胺基）-乙基、2-(二甲基胺基羰基胺基）·乙基、2-(嗎啉-4-基羰基胺 基）-乙基、3-(乙醯基胺基）-丙基、3-(乙基羰基胺基）-丙基、 3-(丙基羰基胺基）-丙基、3-(乙基胺基羰基胺基）-丙基、3-(二曱基胺基羰基胺基）-丙基、3-(嗎淋-4-基羰基胺基）-丙基 、2-(甲基磺醯基胺基）_乙基、3-(甲基磺醯基胺基）-丙基、 (胺基羰基）甲基、（甲基胺基談基）曱基、（二甲基胺基談基） 曱基、（<»比哈淀-1-基羰基）甲基、（嗎淋_4-基談基）曱基、2-(嗎淋-4-基凝基）-乙基或3-(嗎《•林-4-基幾基）_丙基取代， 喊啶_4-基’其在1位置處以2-(2-氧代-吡咯啶-1·基）_乙基、 2-(2-氧代哌啶-1-基）-乙基、2-(3-氧代嗎啉_4_基）_乙基、2-(2-氧代-咪唑呢-1-基）-乙基、2-(2-氧代-3-甲基-咪唑啶·ι_基）· 乙基、2-(2-氧代-六虱〇密咬-1·基）_乙基或2_(2_氧代_3_甲基· 六氫嘧啶-1-基）-乙基取代， 哌啶-4-基，其在1位置處以3-(2-氧代-吡咯啶―卜基分丙基、 3_(2-氧代哌啶-1-基）-丙基、3-(3-氧代嗎啉_4_基）_丙基、3_(2_ 84160 -24· 1331604 氧代-咪唑啶-1-基）-丙基、3-(2-氧代-3-甲基-咪唑啶-1-基）-丙基、3-(2-氧代-六氫嘧啶-1-基）-丙基或3-(2-氧代-3-甲基_ 7^氣。密咬_1-基）-丙基取代’ 哌啶-4-基’其在1位置處以甲醯基、乙醯基、甲氧基乙醯基 、（2-甲氧基乙基）羰基、（3-甲氧基丙基）羰基、甲基磺醯基 乙酿基、胺基乙酿基、甲基胺基乙醯基、（二甲基胺基）乙臨 基、（嗎琳-4-基）乙酿基、[2-(嗎p林-4-基）-乙基]談基、[3-(嗎 啉-4-基）丙基]羰基、四氫呋喃-2-基羰基或四氫吡喃-4-基羰 基取代， 哌啶-4-基，其在1位置處以氰基、胺基羰基、甲基胺基羰基 、乙基胺基羰基、（2-曱氧基乙基）胺基羰基、N·甲基-N-(2-甲氧基乙基）-胺基羰基、（3-甲氧基丙基）胺基羰基、N-甲基 -N-(3-甲氧基丙基）-胺基羰基、異丙基胺基羰基、苯基胺基 数基、二甲基胺基談基、二乙基胺基幾基、ρ比哈唉-1-基凝 基、p瓜咬-1-基碳基、嗎淋-4-基談基、2-曱基嗎淋-4-基藏基 、2，6-二曱基嗎11林-4-基幾基、高嗎ν»林-4-基談基、2-氧雜- 5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基羰基、3·氧雜-8-氮雜·雙環[3.2.1] 辛-8-基羰基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基羰基、4·甲 基成畊-1-基羰基、異丙基氧基羰基或第三丁基氧基羰基取 代， 哌啶-4-基，其在1位置處以甲基磺醯基、乙基磺醯基、[2-(嗎琳-4-基）-乙基]績醯基、[3-(嗎琳-4-基）-丙基]磺醯基、胺 基確Sf基、甲基胺基橫酿基、二甲基胺基確臨基或嗎(τ林_4_ 基磺醯基取代，或 84160 -25- 1331604 四風咬喃-3-基、四風比喃-3 -基或四氣jr比喃-4-基，
Rd代表氫原子， 甲氧基、二氟甲氧基或乙氧基， 2- (嗎啪-4-基）乙基氧基、3-(嗎琳-4-基）丙基氧基或4-(嗎淋 -4-基）丁基氧基， 3- ( —甲基胺基）丙基氧基、3-(二乙基胺基）丙基氧基、3-[雙 -(2-曱氧基乙基）-胺基]丙基氧基、3-(喊p井-1-基）丙基氧基、 3-(4-甲基哌畊-丨·基）丙基氧基或3_(4_乙基哌啡-丨_基）丙基氧 基， 3-(向嗎啦-4-基）-丙基氧基、3-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚 -5-基）-丙基氧基、3_(3_氧雜-8·氮雜-雙環[3 2 辛·8· 基）·丙基氧基或3-(8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）·丙基 氧基， 2 (2-氣代-u比嘻咬_ι_基）_乙基氧基、2-(2-氧代喊咬_ι_基）_乙 基氧基、2·(3-氧代嗎啉-4-基）-乙基氧基、2-(2-氧代-咪唑啶 1基）-乙基氧基、2-(2-氧代-3-甲基-味吐咬-1-基）·乙基氧基 、2-U-氧代-六氫嘧啶_丨_基）_乙基氧基或2·(2_氧代_3_甲基_ 六氫嘧啶-1-基）-乙基氧基， 3_(2-氧代-吡咯啶-^基）—丙基氧基、3_(2_氧代哌啶_丨_基）_丙 基氧基、3-(3-氧代嗎啉-4-基）-丙基氧基、3-(2-氧代-咪吐淀 -1·基）·丙基氧基、3_(2_氧代-3-甲基-咪唑啶-1-基）_丙基氧基 、3·(2-氧代-六氫嘧啶_丨_基）_丙基氧基或3_(2_氧代甲基_ 六氫嘧啶-1-基）-乙基氧基， (曱氧基）-乙基氧基、2-(第三丁基氧基羰基胺基）_乙基氧 84160 -26· 基、2-(胺基）-乙基氧基、2-(乙醯基胺基）-乙基氧基、2-(乙 基羰基胺基）-乙基氧基、2-(丙基羰基胺基）-乙基氧基、2-(異丁基羰基胺基）-乙基氧基、2-(甲氧基乙醯基胺基）-乙基 氧基、2-(乙基胺基羰基胺基）-乙基氧基、2-(二甲基胺基羰 基胺基）-乙基氧基、2-(吡咯啶-1-基羰基胺基）-乙基氧基、 2- (哌啶-1-基羰基胺基）-乙基氧基、2-(嗎啉-4-基羰基胺基）-乙基氧基、2-(甲基磺醯基胺基）-乙基氧基、2·(乙基磺醯基 胺基）-乙基氧基或2-( 丁基續酿基胺基）-乙基氧基，或 3- (第三丁基氧基羰基胺基）-丙基氧基、3-(胺基）-丙基氧基 、3-(乙醯基胺基）-丙基氧基或3-(甲基磺醯基胺基）-丙基氧 基， 且 X代表氮原予， 其互變體、其立體異構物，其混合物及其鹽。 通式I之最佳化合物為其中 Ra代表氫原子、 以較好代表3-氣-4-氟-苯基或3-乙炔基苯基，
Re代表環基基，其在3位置處以胺基、乙酿基胺基、第三丁 基氧基羰基胺基或甲基磺醯基胺基取代， 環己基’其於4位置處以胺基、甲基胺基、二曱基胺基、色 酿基胺基、N-(乙醯基）·曱基胺基、甲氧基乙醯基胺基、N-(甲氧基乙醯基）-曱基胺基、四氫吡喃-4-基羰基胺基、N-(四氫吨喃-4-基羰基）_甲基胺基、第三丁基氧基羰基胺基、 N-(第三丁基氧基羰基）·甲基胺基、N-(乙基胺基羰基）-甲基 84160 -27- 1331604 胺基、二甲基胺基羰基胺基、N-(二甲基胺棊羰基）-甲基胺 基、N-(哌啶-1-基羰基）-甲基胺基、嗎啉-4-基羰基胺基、N-(嗎啉-4-基羰基）-甲基胺基、N-(4-甲基哌畊-1-基羰基）-甲基 胺基、甲基磺醯基胺基、N-(甲基磺醯基）-甲基胺基、乙基 磺醯基胺基、N_(乙基磺醯基）-甲基胺基、二甲基胺基磺醯 基胺基、N-(二曱基胺基磺醯基）-甲基胺基、嗎啉_4_基磺醯 基胺基、N-(嗎啉-4-基磺醯基）-甲基胺基、3-氯丙基磺醯基 胺基或[3-(嗎1•林-4-基）-丙基]橫酿基胺基取代， **比 - 3 -基， 吡咯啶-3-基，其在1位置處以第三丁基氧基羰基或甲基磺醯 基取代， 17展唉_ 3 -基* 哌啶-3-基，其於1位置處以第三丁基羰基或甲基磺醯基取 代， σ底咬-4 -基’ 哌啶-4-基，其於1位置處以甲基、（胺基羰基）甲基、（二甲基 胺基羰基）甲基、（嗎琳-4-基羰基）甲基、2-(第三丁基氧基羰 基胺基）乙基、2-胺基乙基、2-(乙醯基胺基）乙基、2·(甲基 磺醯基胺基）乙基、氰基、乙醯基、曱氧基乙醯基、（上甲基 肢基）乙驢基、（嗎淋-4-基）乙酿基、四氯ρ比喃-4-基談基、乙 基胺基羰基、異丙基胺基幾基、苯基胺基羧基、二甲基声 基幾基、一乙基胺基幾基、〃比洛咬-1-基幾_基、味淀-1-基幾 基、嗎啉_4-基羰基、2-甲基嗎啉-4·基羰基、2,6-二甲基嗎 啉-4-基羰基、高嗎啉-4-基羰基、4-甲基哌畊-1-基羰基、異 84160 -28- 1331604 丙基氧基羰基、第三丁基氧基羰基、甲基磺醯基、二甲基 胺基績醯基或.嗎琳-4-基績酿基取代，或 四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-3-基或四氫吡喃_4_基，
Rd代表氫原子， 甲氧基或乙基氧基， 2-(嗎啉-4-基）乙基氧基、3-(嗎啉-4·基）丙基氧基或4_(嗎啉 -4-基）丁基氧基， 2-(3-甲基-2-氧代-六氫嘧啶-1·基）_乙基氧基， 2- (甲氧基）-乙基氧基、2-(第三丁基氧基羰基胺基）_乙基氧 基、2·胺基-乙基氧基、2-(乙醯基胺基）-乙基氧基或2-(甲基 磺醯基胺基）-乙基氧基，或 3- (第三丁基氧基羰基胺基丙基氧基、3-胺基-丙基氧基、 3_(乙醯基胺基）-丙基氧基或3-(甲基磺醯基胺基）-丙基氧 基， 且 X代表氮原子， 其互變體、其立體異構物，其混合物及其鹽。 ， 上述通式I之雙環雜環機以及特定之次要群組，較佳’更 好’最佳尤其最佳之化合物應為下列之化合物，其中 (a) Re代表在4位置處經取代之環己基， (b) Re代表在1位置處視情況經取代之吡咯啶-3-基’ (c) Re代表在1位置處視情況經取代之哝啶-3-基， (d) Re代表在1位置處視情況經取代之哌啶-4-基， Ο) Re代表四氫呋喃-3-基， 84160 • 29- 1331604 (f) Re代表四氫吡喃-3-基，或 (g) Re代表四氫吡喃-4-基， 其中Ra、Rb、Rd&X在各例中之定義均如前。 下列it及者為通式I之最佳化合物 (1) 4-[(3_氣-4-氟-苯基）胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基） •7 -曱氧基奎唾琳 (2) 4-[(3·氯-4·氟-苯基）胺基]_6_(四氫吡喃_4·基氧基）-7-甲 氧基-P奎嗤U林 (3) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_((R)_四氫呋喃_3·基氧基） *" 7 -甲氣基-P奎嗅P林 (4) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基卜6_(反式_4·胺基-環己烷-1-基 氧基）-7_甲氧^基-51 奎嗤P林 (5) ‘[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(反式_4-甲烷磺醯基胺基-環己院-1-基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉 (6) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(哌啶_4-基氧基）-7-甲氧基- p奎唆琳 (7) 4-[(3·氯-4-氟-苯基）胺基]甲烷磺醯基_哌啶_4_基氧 基-甲氣基· p奎吐p林 (8) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(順式_4_{[3兴嗎啉_4_基丙 基]橫酿基胺基卜環己烷_丨-基氧基）_7_甲氧基-喹唑啉 (9) 4-[(3·氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(四氫吡喃·3_基氧基）·7_甲 乳基-Ρ奎峻V»林 (10) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(反式_4_{[3·(嗎啉_4_基）丙 基]績醯暴胺基}-環己烷-丨_基氧基）_7_甲氧基_喹唑嘛 84160 -30· (11) 4-[(3-氣_4-氟-苯基）胺基]_6_(1_曱基_哌啶_4-基氧基）·7_ 甲氧*基-唆吐淋 (12) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-^{丨七嗎啉_4-基）羰基]-哌啶 _4 -基氧基}-7-甲氧基- π奎嗅<»林 (13) 4·[(3·氣-4-氟-苯基）胺基]_6_{1_[(甲氧基甲基）羰基]_哌 咬-4 -基乳基甲氧基奎吐ρ林 (14) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6_(ι·氰基-哌啶_4-基氧基）-7-甲氧基-Ρ奎峻Ρ林 G5) 4-[(3-氯·4-氟-苯基）胺基]_6_{卜[(嗎啉·4-基）磺醯基]-哌 啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喳唑啉 (16) 4-[(3·氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[1-(2-乙醯基胺基-乙基）·哌 咬-4·基氧基]-7-曱氧基-ρ查吐ν林 (17) 4-[(3·氯-4-氟-苯基）胺基]-6_{反式_4-[(二甲基胺基）磺 醯基胺基]-環己烷-1·基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 (18) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-{反式-4-[(嗎啉-4-基）羰基 胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喳唑啉 (19) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基）磺醯 基胺基]-環己烷-1-基氧基}·7-甲氧基·喹唑啉 (20) 4·[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基）-7-(2-乙酿基胺基-乙氧基）-<»奎吐淋 (21) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫ρ比喃-4-基氧基）-7-(2-曱烷磺醯基胺基乙氧基）-喹唑琳，及 (22) 4-[(3-氯-4-氣-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基）-7-(2-曱氧基-乙氧基）-喹唑啉， 84160 •31 · 1331604 以及其鹽。 通式ι之化合物可以例如下列之方法製備: (a)使下列通式之化合物
其中
Ra、Rb、Rd及X之定義均如前
Z'-R 與下列通式之化合物反應 (III) 其中
Rc之定義如前，且Z1代表龜土立』上1 ^ t , 〜衣離去基如齒素原子，例如氯或溴 原子，績酿基氧基如甲燒爲 况^醯基乳基，或對-甲苯磺醯基氧 基或幾基》 針對其中ζι代表㈣之通式職合物，該反應係在脫水 劑存在:’較好係在膦及偶氮1酸衍生物如三苯基騰/偶 氮二羧酸二乙酯存在下，通常在溶劑中如二氯甲烷、乙浐 、四氫呋喃、二吟烷、甲苯或乙二醇二乙醚中，溫心 -50C至15〇。(： ’但較好溫度在_2(rc至啊下進行。 (b)為製備其中心表前述視情況取代之燒基氧丁基之—、 通式I化合物： 又 使下列通式之化合物 84160 •32· 1331604
其中Ra、Rb、Re& X之定義均如前，與下列通式之化合物反 應 Z2-Rd， (V) · 其中V代表C丨·4·烷基，以1至3個氟原子取代之甲基，以1 至5個氟原子取代之乙基，以“或尺7基（其中之R6及R7基之定 義如前）取代之<：2·4-烷基，以在1位置處以R8基取代之吡咯啶 基、哌啶基或高哌啶基取代之Cl4_烷基，或以在4位置處以 R8基取代之嗎啉基取代之^-*-烷基，其中各例中R8基之定 義均如前，及 z代表離去基如齒素原子’烷基磺醯基氧基、芳基磺醯基 氧基或羥基。 若離去基為面素原子如氣、溴或碘原予或烷基磺醯基或 芳基續醯基，如甲燒續酿基氧基或對-甲苯續睦基氧基，則 反應較好在有機或無機鹼存在下進行，如碳酸鉀、氫氧化 鈉或N-乙基-二異丙基胺。若離去基為羥基，則反應較好在 脫水劑存在下進行，且較好在膦及偶氮二羧酸衍生物如三 苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯存在下進行。 (c)為製備其中Rd代表以視情況取代之胺基、烷基胺基或二 烷基胺基取代，或視情況以經亞胺基氮原子鍵結之經取代 雜ί哀基取代之上述烷基氧基之一之通式〗化合物·· 使下列通式之化合物 84160 -33· 1331604 RV /Rb
其中Ra、Rb、…及又之定義均如前，Z3代表離去基如齒素原 子’例如氣或溴原子，或磺醯基氧基如甲烷磺醯基氧基气 對-甲苯橫酿基氧基， 與氨、對應之視情況經取代烷基胺、二烷基胺或亞胺化合 物或其適用之鹽或衍生物例如嗎啉反應。 (d)為製備其中之Rd代表羥基之通式丨之化合物· 使保護基自下列通式之化合物斷鏈
Ra\ /Rb N
其中R、Rb、Rc及X之定義均如前，且Rd”代表可轉化成羥 基之基，例如視情況經取代之芊基氧基、三▼基硬燒基氧 基、乙醯基氧基、苄醯基氧基、甲氧基、乙氧基、第三丁 氧基或三苯甲基氧基。 該保護基係藉由在水性溶劑例如水、異丙醇/水乙酸/ 水、四氫呋喃/水或二呤烷/水中’於酸如三氟乙酸、鹽酸或 硫酸存在下，或在鹼金屬鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下 ’或非質子性例如蛾三甲基錢存在τ，於㈤贼之溫 度下，較好在10至loot之溫度下水解斷鏈。 84160 -34· 1331604 然而，卞基或甲氧基苄基係例如在觸媒如鈀/碳存在下’ 在適當溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，視情況 忝加酸如鹽酸，在溫度〇至1〇〇〇c間，但較好在加至的。C間 之周圍溫度下，且氫氣壓力為丨至7巴，較好為3至5巴下， 以氫氫解斷鏈。但2,4·二甲氧基字基較好於三氟乙酸中在笨 甲醚存在下斷裂。 弟三丁基或节基係藉由例如以酸如三氟乙酸、鹽酸或氫 為酸處理，或以琪三甲基⑦減理，且視情況使用溶劑如 二氯甲烷、二嘮烷、甲醇或乙醚斷鏈。 (e)為製備其中Rc含-NH-基之通式I化合物： 使保護基自下列通式之化合物斷鏈
(VIII), 其中Ra、Rb、Rd及X之定義均如前，且RC’之意與之前之R 相同’其條件為Re含有經保護之氮原子。 胺基、烷基胺基或亞胺基之慣用保護基為例如甲醯基、 乙醯基、三氟乙醯基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、字 基氧基羰基、字基、甲氧基宇基、或2,4_二甲氧基爷基，但 對於胺基’另一可能為肽醯。 保護基係在水性溶劑例如水、異丙醇/水、乙酸/水、四菌 呋喃/水或二噚烷/水中，於酸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸存名 下，或在鹼金屬鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，或非賀 84160 -35- 1331604 子性例如碘二甲基矽烷存在下，於0至12〇°C之溫度下，較 好在10至loot：之溫度下水解斷鏈。 ”’：而下基、甲氧基芊基或芊氧基談基係例如在觸媒如 鈀/碳存在下，在適當溶劑如〒醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋 酸中，視情況添加酸如鹽酸，在溫度〇至i 〇〇t間，但較好 在20至60°c間之周圍溫度下，且氫氣壓力為17巴，較好 為3至5巴下，以氫氫解斷鏈。然而，2,4-二甲氧基苄基較好 係在苯甲醚存在下，於三氟乙酸中斷鏈。 第三丁基或第三丁基氧基羰基較好係藉由例如以酸如三 氟乙酸或鹽酸處理，或以碘三甲基矽烷處理，且視情況使 用溶劑如二氣甲烷、二咩烷、甲醇或乙醚斷鏈。 三氟乙醯基較好係視情況在溶劑如乙酸，溫度5〇至12〇。(： 間以酸如鹽酸處理斷鏈，或視情況在溶劑如四氫呋喃存在 下，溫度0至50C下以氫氧化鈉溶液處理斷鏈。 肽醯基較好在聯胺或一級胺如甲基胺、乙基胺或正丁基 胺存在下，於溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或二噚 烷中，溫度20至50°C下斷鏈。 (0為製備其中（Rc含以視情況取代之胺基、烷基胺基或二 烷基胺基，或以經氮原子鍵結之視情況取代之雜環基取代 之烷基之通式I化合物： 使下列通式之化合物
Ra\ /Rb
N
(IX), 84160 -36- 1331604 其中^心11心之^義均如前，23代表離去基如由素原 子如氯或溴原子，或磺醯基氧基如子烷磺醯基氧基或對-甲 苯績酿基氧基，且V之意與之前之Re相同，其條件為與脂 系碳鍵結之氫原子係以z3基取代。 與氨、相當之視情況經取代烷基胺、二烷基胺或亞胺化 合物或其適用之鹽或衍生物例如嗎啉反應。 依據本發明，通式I之化合物係含胺基、烷基胺基或亞胺 基，此可以活化劑如n，n’-羰基二咪唑、N，N、二環己基羰二 醯亞胺或0-(苯并三唑-1-基）_N，N，N’，N，_四甲基脲鏘_四氟硼 酸酯，藉由醯化、氰化或磺醯化轉化成通式J之相對應乙醯 、氰基或磺醯基化合物，乙醯化劑為例如異氫酸醋、胺基 甲酿氯、羧酸卣化物、羧酸酐及羧酸，磺醯化劑為磺驢基 鹵化物且氰化劑為氣或溴氰，及/或 若通式I之化合物含胺基、烷基胺基或亞胺基，則可藉 由境化或還原性烷化轉化成通式I之相對應烷基化合物， 及/或 右通式I之化合物含氣-Cl·4·燒基續酿基或溪-C丨·4-燒基殘 醯基’則可藉由與胺反應轉化成相對應之胺基_C14_烷基續 醯基化合物，及/或 若通式I之化合物含第三丁基氧基羰基胺基、N-烷基_N_ (第三丁基氧基羰基）胺基或N_第三丁基氧基羰基亞胺基，此 可藉由以酸如鹽酸或三氟乙酸處理轉化成通式I之相對應 胺基、烷基胺基或亞胺基化合物》 前述反應中，存在之任何反應性基如經基、複基或亞胺 «4160 -37· 1331604 基均可在反應過程中以慣用之保護基保護，再於反應後斷 鏈。 例如’羥基之保護基可為三甲基矽烷基、乙醯基、三苯 曱基、爷基或四氫比喃基。 胺基、烷基胺基或亞胺基之保護基可為例如甲醯基、乙 酿基、三氟乙醯基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、芊基 氧基羰基、芊基、甲氧基苄基或2,4-二〒氧基苄基。 所用之任何保護基均可視情況，例如在水性溶劑例如水 、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二哼烷/水中，於酸 如三氟乙酸、鹽酸或硫酸存在下，或在鹼金屬鹼如氫氧化 鈉或氫氧化鉀存在下，或非質子性例如碘三甲基矽烷存在 下，於0至120C之溫度下，較好在1〇至1〇〇它之溫度下水解 依序斷鏈。 然而，芊基、甲氧基苄基或苄基氧基羰基係例如在觸媒 如鈀/碳存在下，在適當溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰 醋酸中，視情況添加酸如鹽酸，在溫度〇至1〇(rc間，但較 好在20至6(TC間之周圍溫度下，且氫氣壓力為1至7巴’較 好為3至5巴下，以氫經氫解斷鏈。然而，2，‘二甲氧基苄基 較好係在苯甲醚存在下，於三氟乙酸中斷鏈。 第三丁基或第三丁基氧基羰基較好係藉由例如以酸如三 氟乙酸或鹽酸處理，或以碘三甲基矽烷處理，且視情況使 用溶劑如二氯甲烷、二咩烷、甲醇或乙靆斷鏈。 二氟乙醯基較好係視情況在溶劑如乙酸，溫度5〇至12〇〇c 間以酸如鹽酸處理斷鏈，或視情況在溶劑如四氫呋喃存在 84160 -38- 1331604 下恤度〇至5〇c下以氫氧化鈉溶液處理斷鏈。 再者’所得之通式合物可料前述之其對映體及/或非 立體異構物中。因此’例如順式/反式混合物可溶於其順式 及反式異構物中’ JL具有至少―光學活性碳原子之化合物 可分離成其對映體。 因此，例如，順式/反式混合物可藉由層析溶於其順式及 反式異構物中，以消旋體存在製備之通式“匕合物可以先前 已知之方法（例如 Allinger N· L·及 Eliel E. L. in，，T〇pics in Stereochemistry”，Vol. 6, Wiley Interscience，1971)可依其物 理-化學差異’使用先前已知之法’藉由層析及/或部分結晶 ，分離成其光學對映體，及溶於其非立體異構物中之具有 至少2個非對映碳原子之通式〗化合物，且若彼等化合物係 製備成消旋形式，則可再溶於如上述之對映體中。 對映體較好係在對掌相上以管柱分離，或自光學活性溶 液再結晶分離，或與光學活化物質反應，形成鹽或衍生物 與消旋化合物之酯或醯胺，尤其是酸及其活化衍生物或其 醇，且依其落解度之差異，分離因此製備之其鹽或衍生物 I非立體異構物混合物，且游離之類似物可藉由適當劑類 作用，與純的非立體鹽或衍生物釋出。一般用途之光學活 性之酸為例如D-及L-本式之酒石酸或二罕g轰基酒石酸、二_ 鄰-曱苯基酒石酸、馬來酸、扁桃酸、樟腦續酸、谷胺酸、 門冬胺酸、或奎尼酸。光學活性之醇可為例如或薄荷 腦及驢胺中之光學上活化之酿基，例如可為（+)_或（_)-荃基 氧基羰基。 84160 •39- 另外，式I之化合物可轉化成其鹽，尤其是針對醫藥用途 以無機或有機酸轉化成生理上可接受之鹽。可用於該目的 之酸包含例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、磷酸、富 馬酸、丁二酸、乳酸、擰檬酸、酒石酸或馬來酸。 用作起始物質之通式II至I之化合物在部分例中可由文獻 中得知，或可以文獻（例如實例I至XXII)已知之方法或之前 敘述之方法製備，且可視情況額外的使用保護基（例如式IV 或VII及VIII之化合物）。 如之前已經敘述者，本發明通式I之化合物及其生理上可 接受之鹽具有有價值之醫藥性質，尤其是對藉由表皮成長 因子（Epidermal Growth Factor)受體（EGF-R)調節之訊號轉 導抑制作用，但此可藉由例如抑制配位子之結合、受體尺 寸或酪胺酸激酶本身達成。亦可能保護傳輸至位在下方成 分中之訊號。 新穎化合物之生物性質將介紹如下： 人類EGF-受體積酶之抑制係使用細胞質酪胺酸激酶區塊 (以Nature 309 (1984)，418中陸續公開為準之蛋胺酸664至丙 胺酸1186)測定。因此，蛋白質係使用Baculovirus表現系統 ，表現於Sf9昆蟲細胞中作為GST融合蛋白質。 酵素活性係在一系列稀釋之試驗化合物存在或不存在下 測量。使用購自SIGMA之聚合物pEY(4 : 1)作為基質。添加 Biotinylated pEY (]3io-pEY)作為追縱物質。100微升之反應 溶液含溶於50% DMSO、20微升基質溶液（200 mM HEPES pH 7.4，50 mM乙酸鎂、2.5毫克/毫升聚（ΕΥ)、5微克/毫升 84160 -40- 1331604 bio-pEY)及20微升之酵素製劑中之10微升抑制劑。酵素反 應係藉由在10 mM之氣化鎂中添加50微升之100 μΜ ATP 溶液起始。酵素製劑之稀釋係經調整，因此在bio-pEY中加 入磷酸鹽係藉由酵素之時間及量線性化。酵素製劑係稀釋 於 20 mM HEPES pH 7.4、1 mM EDTA、130 mM通用之鹽、 0.05% Triton X-100、1 mM DTT及 10%乙二醇中稀釋。 酵素之分析係在周圍溫度下，於30分鐘内進行，且藉由， 添加50微升終止溶液（20 mM HEPES pH 7.4中之250 mM EDTA)。將100微升置於經streptavidine塗佈之microtitre板上 ，且在周圍溫度下培養60分鐘。該板以200微升之洗滌溶液 (50 mM Tris, 0.05% Tween 20)洗滌。添加 100微升標示 HRP0 之抗-PY抗體（PY20H Anti-PTyr :由 Transduction Laboratories 製造之HRP，250奈克/毫升），製劑培養60分鐘。接著以200 微升洗滌溶液洗滌該微滴定板三次。接著將樣品與100微升 TMB-過氧化物酶溶液（A:B = 1:1, Kirkegaard Perry
Laboratories)合併。10分鐘後，使反應終止。消滅係在OD45〇nm 下以ELISA讀取機測量。所有結果均測量三次。 數據係以可變之Hill間隔，使用S型曲線（Graph Pad Prism Version 3.0)之分析程式反覆計算。產生之所有反覆之數據 之校正細數均超過0.9,且曲線之上及下值顯示分布之因子 至少為5。以50%(IC5〇)抑制EGF受體激酶活性之活性物質濃 度係由曲線衍生出。 84160 -41 - 1331604 獲得下列結果： 化合物 (實例編號） EGF-受體激酶 之抑制作用 IC5〇 [nM] 1 0.13 1(1) 0.12 1(2) 2 1(3) 1.1 1(4) 0.6 1(5) 0.6 1(6) 0.69 1(7) 1.6 2 4.5 2(1) 0.16 2(2) 0.22 3 0.9 3(1) 0.14 3(2) 0.22 3(7) 0.7 3(8) 0.6 3(9) 0.2 3(11) 0.1 3(15) 1 3(16) 1 3(17) 0.3 3(18) 0.4 3(20) 1 3(21) 0.4 4 0.41 4(1) 0.16 7(5) 1 -42· 84160 1331604 本發明通式i之化合物因此可藉由酪胺酸激酶抑制訊號 之轉導，如人類EGF受體之實例證明，且因此可用於治療 因酪胺酸激酶之過度功能造成之病理生理過程。包含良性 或惡性腫瘤，尤其是上皮及神經上皮成因之腫瘤、血管内 皮細胞（新血管形成）之轉移及不正常之增生。 本發明之化合物亦可用於預防及治療會因酿胺酸激酶之 刺激造成黏液製造之增加或改變之空氣道及肺部疾病，例 如空氣道之發炎性疾病，如慢性支氣管炎、慢性阻塞性支 氣管炎、氣喘、支氣管擴張、過敏性及非過敏性鼻炎或竇 炎，囊胞性纖維症、α 1-抗胰蛋白酵素不足或咳嗷、肺氣 腫、肺部纖維化及過度反應性空氣道。 該化合物亦適用於治療因酪胺酸激酶之活性破壞造成之 胃腸道及膽汁管與膽囊之疾病，如慢性發炎變化中所見， 例如膽囊炎、Crohn’s症、潰瘍性結腸炎、及胃腸道中之潰 瘍，或因内分泌增加造成之胃腸道疾病，如M6n0trier’s症、 分泌腺腫及蛋白質流失之症狀。 另外，通式I之化合物及其生理上可接受之鹽可用於治療 因酪胺酸激酶之不正常功能造成之其他疾病，例如表皮增 生（牛皮癖）、良性前列腺增生（BPH)、發炎突起、免疫系統 之疾病、造企（haematopoietic)細胞之增生、鼻部息習肉之 治療、等。 基於其生理上之性質，因此本發明化合物可獨自使用或 配合其他醫藥活性化合物使用，例如腫瘤治療劑，單獨或 配合其他抗腫瘤治療劑使用，例如與拓樸異構酶抑制劑（例 84160 -43 - 1331604 如類伊拓樸（etoposide))、細胞有絲分裂抑制劑（例如伊倍斯 汀（vinblastine))、與核甘酸作用之化合物（例如，順式-伯雷 ;丁（platin)、環鱗酿胺、阿黴素（adriamycin))、荷爾蒙結抗劑 (例如，天模析分（tamoxifen)、新陳代謝過程之抑制劑（例如 ，5-FU等）、細胞素（例如，干擾素）、抗體等併用。針對呼 吸道疾病之治療，此等化合物可單獨使用或與其他空氣道 治療劑併用，如具有分泌（例如恩伯醇（ambroxol)、N-乙醯 基半胱胺酸）、乙醯半胱胺酸系（例如，提歐特鑌（tiotropium) 或伊倍拓鏆（ipratropium)或非諾特醇（fenoterol)、塞美特醇 (salmeterol)、塞畢天醇（salbutamol)及/或抗發炎活性（例如茶 驗（theophylline)或糖皮質激素（glucocorticoids))。針對胃腸 道區中之治療，此等化合物亦可單獨投藥或與對能動或分 泌作用之物質配合投藥。此等結合物可同時或依序投藥。 此等結合物可單獨或與其他活性物質，藉由靜脈内、皮 下、肌肉内、腹膜内或鼻内路徑。藉由吸入或經皮或口服 投藥，但氣溶膠調配物對於吸入特別適用。 針對醫藥之應用，本發明之化合物一般係用於溫血脊髓 動物，尤其是人類，其劑量為0.01-100毫克/公斤體重，較 好為0.1-15毫克/公斤。針對投藥，其亦與一種或多種慣用 之惰性載劑及/或稀釋劑併用，例如玉米澱粉、乳糖、葡萄 糖、微結晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙埽基吡咯啶酮、檸檬 酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/乙二醇、水/山梨糖醇、水/ 聚乙二醇、聚乙二醇、硬脂基醇、羧基甲基纖維素或脂肪 物質，如硬脂肪，或其適用之混合物，且為一般之製劑如 84160 •44- 13316°4 懸浮劑、溶液、噴霧 未包衣或包衣之錠劑、膠囊、粉末 刻或栓劑。 【實施方式】 以下實例將說明本發明，但並相於限制本發明： 起始化合物之製備：
f例I 氣基）-7-芊某氩 j：『(3-氣·4_氟-苯基）验基1_6矸四滸# 奎吨淋_鹽酸鹽 使含10.84克4-氯-6-(四^夫喃·心基氧基^爷基氧基唆 料及4.50克3-氯·4-氟苯胺之则毫升異丙醇混合物回流四 小時，接著在周圍溫度下靜置隔夜。形成之沉澱物經抽氣 過遽，以異丙料條，且與15G毫升甲醇_。使懸浮液於 周圍溫度下再攪拌半小時，接著抽氣過遽。滤餅以甲醇重 複洗務且乾燥。 產量：9.07克（理論之60%)。
Rf值：0.29(石夕膠，環己烷/乙酸乙酯=1 : 〇 質譜（ESI·) : m/z=478, 480 [M-H]· 下列化合物係如實例丨般製備： Ο) 4-[(3-氯-4_氟-苯基）胺基]_6_((δ)_四氫呋喃_3_基氧基）_7· 芊基氧基-喳唑啉-鹽酸鹽
Rf值：0.34(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1 : ^ 質譜（ESI+) : m/z=466, 468 [M+H] + (2) 4-[(3-氯-4·氟-苯基）胺基]-6-(1-三氟乙醯基_哌啶_4_基氧 基）-w奎吐淋_鹽酸鹽 84160 • 45· 1331604 RHi : 0.17(已製備之TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 =50 ： 50 ： 1) 質譜（ESI+) : m/z=469, 471 [M+H] + (3) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-三氟乙酿基-11 底咬_4-基氧 基）-7-乙酿氧基·β奎峻淋-鹽酸鹽 IMi : 0.70(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=527, 529 [M+H] + (4) 4-[(3 -乙块基-苯基）胺基]·6-乙酿氧基-7-甲氧基奎吐淋 Rf值：0_59(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z=334 [M+H] + (5) 4-({3-氯-4-[(3-氟芊基）氧基]-苯基}胺基）-6-(乙醯基氧 基）-7 -甲^1基-5»奎吐u林 .
Rf值：0.20(已製備之TLC板（E. Merck) ’乙腈/水/三氟乙酸 =50 ： 50 ： 1) 質譜（ESI+) : m/z=466, 468 [M+H] + (6) 4-{[3-甲基-4-(吡啶基氧基）-苯基]胺基}-6-(乙醯基氧 基）-7-曱氧基奎吐《•林 所用之3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯胺（RH1 =0.30(矽膠， 環己烷/乙酸乙酯=1 : 1))係藉由使3-羥基吡啶之鈉鹽與3-甲 基-4-氟-硝基苯反應，接著在鈀/活性碳存在下使3_甲基_4_( p比淀-3-基氧基）-硝基苯（Rf: 〇.58(石夕膠，環己燒/乙酸乙酯=1 :1))氫化製備。
Rf值：0.50(已製備之TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 =50 ： 50 ： 1) 84160 -46· 1331604 質 _(ESI+) : m/z=415 [M-H].
實例II 喃-4-某氣基）-7-羊基氣基讳呲 在乙腈中’回流溫度下’於Ν,Ν-二甲基甲醯胺存在下使 6-(四氫峨喃·4_基氧基）_7_芊基氧基·3Η_ρ奎唑啉_4_酮與硫醯 氣反應製備。 ··
Rf值：0.90(矽膠，乙酸乙酯/曱醇=9 :丨） · 下列化合物係如實例II般製備： _ (1) 4-氣-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-7-芊基氧基-喹唑啉 Rf值：0‘85(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) (2) 4 -鼠- 6-(1-三氟乙酿基p底咬-4-基氧基）-p奎嗤淋 Rf值：0.92(矽膠，乙酸乙酯） (3) 4 -氣- 6- (1-二氣乙酿基-成咬-4-基氧基）-7 -乙酿氧基-n奎 唾琳
實例III 6-(四氫吡喃-4-某氩某）-7-芊基氣某-3H-4唑啉-4-酮 · 使含15.08克2-胺基-4-芊基氧基-5-(四氫吡喃-4-基氧基）- « * 苯甲酸及14.40克曱脒乙酸酯之250毫升無水乙醇混合物回 ， 流隔夜。冷卻之反應混合物與250毫升水合併。形成之沉澱 * 物抽氣過濾，且在乾燥用杯盤上於7〇°C下乾燥。 產量：10.00克（理論之65%)
Rf值：0.40(已製備之TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 =50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) :. m/z=353 [M+H] + 84160 • 47· 1331604 以下化合物係如實例IH般製備： (1) 6-((S)-四氬呋喃_3_基氧基）_7_字基氧基_311·喹唑啉_4_酮 心值：0.60(已製備之tlc板（E. Merck)，乙赌/水/三氟乙酸 =5〇 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=339 [M+H] + (2) 6-[1-(第三丁基氧基羰基）_哌啶-4_基氧基]_311_喳唑啉_ 4-綱
Rf值：〇‘48(石夕膠，乙酸乙酯/甲醇=9: i) 質譜（ESI+) : m/z=346 [M+H] + (3) 6-[1-(第三丁基氧基羰基）_哌啶_4_基氧基]·7_羥基·3Η喳 吨淋-4-酮
Rf值：0.35(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=362 [M+H] +
實例IV 胺基-4-苄某1基_5_(四氤吡喃_4_某氣基笨甲酸 在800毫升甲醇中，55。(：下，使16.40克2-硝基-4-苄基氧基 -5-(四風ϋ比喃-4-基氧基）-苯甲酸於ι ·64克Raney鎳存在下氫 化’直到消耗計算之氫量為止。濾掉觸媒，且使濾液蒸發 ’此時會結晶出所需之產物。 產量：15.08克（理論之100。/〇)。
Rf值：0.60(已製備之TLC板（E· Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 =50 ： 50 ： 1) 以下化合物係如實例IV般製備： (1) 2-胺基-4-苄基氧基_5_((s)_四氫呋喃_3_基氧基）_苯甲酸 84160 •48· 1331604 苄酯
Rf值：0.70(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=420 [M+H] + (2) 2-胺基-5-[l-(第三丁氧基羰基）-哌啶-4-基氧基]·苯甲酸 Rf值：0.43(矽膠，二氣曱烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=337 [M+H] + (3) 2-胺基-4-羥基-5-[l-(第三丁氧基羰基）-哌啶_4-基氧基]-苯曱酸
Rf值：0.23(石夕膠，二氯甲燒^甲醇/乙酸=9〇 : 1〇 ; 1)
實例V ?二确基-4-芊基氩基-5-(四氤n比喃-4-某氫某茨甲醢 在甲醇中’周圍溫度下以1N氫氧化鈉溶液使2_硝基_4_苄 基氧基-5-(四氫吡喃-4-基氧基）苯甲酸苄酯皂化製備。
Rf值：0.20(已製備之TLc板（E. Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 =50 ： 50 ： 1) 質譜（ESI+) : m/z=374 [M+H] +
實例VI g_-£肖基节基氧四氫毗喃甚氣某、坌甲酤节呷 將42·60克第三丁氧化鉀添加於含38毫升四氫呋喃_4_醇 之228¾升Ν，Ν·二甲基甲醯胺中，同時以冰浴冷卻。混合物 於周圍溫度下攪拌一小時，再添加22.9〇克6_硝基-苯并[^3] 二氧環戊基·5邊酸。丨.5小時後’依據薄層看析顯示反應完 全’滴加28.94毫升之字基溴’同時以冰浴冷卻。反應混合 物在周圍溫度下攪拌隔夜，與100毫升1〇%檸檬酸核並且在 84160 -49- 1331604 周圍溫度下再攪拌一天。接著使反應混合物在60°C下真空 蒸發’且加於800毫升之冰水中。水相以乙酸乙酯萃取，合 併之萃取液以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水且 蒸發。殘留物與乙醚攪拌’結晶出2-硝基-4-芊基氧基-5-(四氫吡喃-4-基氧基）-苯曱酸副產物。將其濾除，且蒸發濾 液。留下之主要產物為2-确基-4-爷基氧基-5-(四氫p比味-4-基氧基）-苯甲酸苄醋’其在未經進一步純化下皂化形成羧酸 (見實例V)。 以下化合物係如實例VI般製備： (1) 2-硝基-4-芊基氧基-5-((S)·四氫吱喃-3-基氧基）-苯甲酸 苄酯
Rf值：0.75(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1 : 質譜（ESI+) : m/z=450 [M+H] + (2) 2-硝基-4-羥基·5-[1-(第三丁基氧基羰基）哌啶_4·基氧 基]-苯甲酸 與苄基溴並未發生反應。
Rf值：0_40(矽膠’二氣甲烷/甲醇/乙酸=9〇 : 1〇 : 1)
質譜（ESI·) : m/z=381 [M-H]· t iH VII 氟-苯基）胺基l-6-U-「2-(第1丁某氫基葜某胺 基1-_乙基1-哌啶-4-某氩基丨-7-甲氣基-4岫嫩 使含410¾克4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]_6-(喊淀-4-基氧 基）-7-甲氧基奎也琳-二鹽酸鹽、240毫克N-(第三丁基氧基 羰基）-2-溴-乙基胺及360毫克碳酸鉀之5毫升N，N_:甲基甲 84160 -50- 1331604 酿胺混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。接著另添加80毫克小 (第二丁基氧基羰基）_2_溴-乙基胺，且使反應混合物在周圍 溫度下再攪拌四小時。以水释釋終止反應，且以飽和竣酸 氫納落液洗滌，.以疏酸鍰脫水且蒸發。殘留物經矽膠管柱 ’以乙酸乙酯/甲醇（95 : 5至90 : 1)作為溶離液層析。 產量：370毫克（理論之79〇/0)
Rf值：0.33(已製備之TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 =50 ： 50 ： 1) 質譜（ESI·) : m/z=544, 546 [M-H]-以下化合物係如實例VII般製備： Π) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6·{1_[2·(第三丁基氧基羰基胺 基）-乙基]•喊啶-4-基氧基}-喹唑淋
Rf值：0.38(已製備之TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 =50 ： 50 ： 1) 質譜(ESI+) : m/z=516, 518 [M+H] +
實例VIII UO-氣-4·氟-笔胺基μ6·(喩啶-4·某氳基甲證其_ + 吐〃林-二鹽酸鹽 在周圍溫度下’於二噚烷中以濃鹽酸處理4-[(3-氣-4-氣-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁基氧基羰基）_哌啶_4_基氧基]_7_甲 氧基-喹唑啉製備。
Rf值.0.53(已製備之TLC板（Ε. Merck)，乙月青/水/三氟ι乙酸 =50 ： 50 ： 1) 質譜（ESI+) : m/z=403, 405 [M+H] + 84160 -51 - 1331604 以下化合物係如實例VIII般製備： (1) 6-(旅咬-4-基氧基）-3Η-«»奎吨琳-4-酌X2三氣乙酸 在二氯甲烷中以三氟乙酸進行。 質譜（ESI+) : m/z=246 [M+H] + (2) 6-(ι»底症-4-基氧基）-7-幾基-3H-p奎吐啦 在二氯甲烷中以三氟乙酸進行。
Rf值：0.60(已製備之TLC板（E· Merck)，乙骑/水/三氣乙酸 =50 ： 50 ： 1) 質譜（ESI+) : m/z=262 [M+H] +
實例IX 氧_4_执-年基）胺基1-6-丨1-(第石丁i氳某蕤某、哌啶 -4 -基氣基1-7 -甲氣基-p套吨峨 在周圍/m度下，將含7.80¾升偶氮二幾酸二乙酉旨之1〇〇毫 升二氯甲烷溶液滴加於含10.00克4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺 基]-6-羥基-7-甲氧基-4：唑淋及940克1_(第三丁基氧基羰 基）-4-羥基-哌啶及12.40克三苯基膦之4〇〇毫升二氯甲燒混 合物中。懸浮液在周圍溫度下攪拌三天接著抽氣過濾。蒸 發濾液，且經矽膠管柱，以二氯曱烷/甲醇（98 : 2及％ : 5) 作為溶離液層析。所得粗產物與二異丙基醚合併，於其中 攪拌隔夜’抽氣過濾且乾燥。 產量：5.34克（理論之34%)
Rf值：0.46(咬膠，乙酸乙酯/甲酵=9: 〇 質譜（ESI+) : m/z=503, 504 [M+H] + 84160 ·52· 1331604 4-ί(3_氣_4二氟-苯幕）盖卜6~(四氤吡喃·4·某氳某）-7_(4_溴_ 丁基氧基）-<"奎唾>抹 使含500¾克4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(四氫ρ比喃_4_基 氧基）-7-羥基-喹唑啉、165微升1_溴_4_氯-丙烷及360毫克碳 酸鉀之5毫升N，N-二甲基甲醯胺混合物在8〇。〇下攪拌隔夜 。為終止反應’因此加水稀釋反應混合物，且以乙酸乙酯 萃取。合併之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫 水且蒸發。粗產物在未經任何純化下進一步反應。 產量：65〇毫克（理論之97%) 下列化合物係實例X般製備： (1) 4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]·6_((8)_四氫呋喃_3_基氧基）_ 7_(4·漠·丁基氧基）·ρ奎唆ϊι林
Rf值：0·84(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : (2) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-三氟乙醯基-pr底淀-4-基氧 基）-7 -乙氧基-峻峻淋 質譜（ESI+) : m/z=513, 515 [M+H] + (3) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-三氟乙醯基-味啶-4-基氧 基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-P奎也琳
Rf值：0.3 8(石夕膠’二氯甲炫/甲醇=9: 1) 質譜（ESI+) : m/z=543, 545 [M+H] +
實例XI 1-(2-殘基_-乙基）-3 -甲某-四氫p密咬-2-銅 在周圍溫度下、甲醇中，於鈀/活性碳存在下，使1·(2_字 基氧基-乙基）-3-甲基-四氫嘧啶-2-酮氫解斷鏈製備。 84160 •53- 1331604
Rf值：0.23(矽膠’·乙酸乙酯/甲醇/濃氨水，〇 : 1() . ^ 質譜（ESI+) : m/z=159 [M+H] + f 例 XII 1-(2_卞基氣基-乙基）-3-甲基-四氣〇 索咬·2 - 於周圍溫度下及N，N-二甲基甲醯胺中，使] — & 卞基氧基_ 乙基）-四氫嘧啶-2-酮與甲基琪反應製備。 RHIL : 0.62(矽膠，乙酸乙酯/曱醇/濃氨水=9〇 : 1() · 〇 質譜（ESI+) : m/z=249 [M+H] + f 例 XIII 1-(2-卞基氣基-乙基四氣p密咬-2 -西同 在周圍溫度下及N，N-二甲基曱醯胺中，以箪_ 乂罘二丁氧化鉀 處理1-(2-爷基氧基-乙基）-3-(3·氯-丙基）_尿素製備。
Rf值：0.42(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : 〇 質譜（ESI+) : m/z=235 [M+H] + 實例XIV 1-(2-爷基氣基-乙基四氬喊咬·2·綱 在四氫吱喃中使2-字基氧基-乙胺與3·氯-丙基異氫酸醋 反應製備。
Rf值：0.73(石夕膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : 質譜（ESI+) : m/z=271，273 [M+H] +
實例XV 丁基氣基羰某胺基）-環R _ 在50°C下，於二噚烷/水（2 : 1)之混合物中，且在三乙胺 存在下使3-膦基·環己醇與焦碳酸二第三丁酯反應製備。 84160 •54- 1331604
Rf值：0.34(秒膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9〇 : ι〇 : 〇 質谱（ESI ) : m/z=214 [Μ-Η]_ 下列化合物係如實例XV般製備： (1)順式-4-[Ν·(第三丁基氧基羰基）_N_曱基_胺基]•環己醇 反應發生在甲醇中。
Rf值：0.70(硬膠，乙酸乙酯） 質請（ESI+) : m/z=23〇 [m+H] + 實例XVI 6-(l-三氟乙醯基-峻啶-4-某氫某V3H-崦唑啉-4-產同 在四氫呋喃中及三乙胺存在下，使6-(哌啶-4-基氧基）·3Η· 喹也啉-4-酮X 2三氟乙酸與三氟乙酸酐反應製備。
Rf值：0.48(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=342 [M+H] + 下列化合物係如實例XVI般製備： (1) 6-(1-二氣乙酿基-略咬-4 -基乳基）-7 -經基-3 Η -奎唾p林-4-酉同 在甲醇中及Hiinig鹼存在下，與三氟乙酸曱酯進行。
Rf值：0.80(矽膠，二氯甲烷/甲醇=4 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=358 [M+H]+
實例XVII 2-硝某-5-Π-(第三丁基氧基赛甚V呔啶-4-基氣基1-茇甲酸 將21.00克第三丁氧化鉀分批添加於含25.14克1-(第三丁 基氧基羰基）_哝咬_4_醇之120毫升N，N-二甲基甲醯胺中’且 以冰浴冷卻，同時使溫度維持在l〇°C以下。再使混合物授 84160 -55- 拌30分鐘，且於冰浴中冷卻，接著添加ll6〇 凡1 -默* 2 · /5肖基- 調整pH為1’且以乙酸乙酯萃取。名 溶液洗滌，以硫酸鎂脫水且蒸發。 苯甲酸。在三小時後，將反應混合物倒入水中，以濃鹽酸 合併i有機相以稀檸檬酸 。殘留物分散在乙醚中， 經抽氣過濾且乾燥。靜置一段時間後會自濾液結晶出更多 產物’且同樣經抽氣過濾及乾燥。 產量：9.58克（理論之42%)
Rf值：0.43〇夕膠，二氯甲烷/甲醇/乙酸=9〇 ·· 1〇 : 〇 質譜（ESI+) : m/z=367 [M+HJ +
實例XVIII 4-「(h氯二4-氟-笨某、胺基μ6-(1-溴乙醯某-哌啶y早） 令味淋14^^氯·‘氟-苯基）胺基μ6_Γ1_氪乙醯其_喩啶·4_ 基氧基）-g奎咬成 在周圍溫度下’於四氫吱喃中及Htinig鹼存在下，使4-[(3-乱-4-氟-木基）胺基]_6_(!7展咬_4_基氧基）-d奎吐p林與溴乙酸氯 化物反應製備。獲得溴及氯化合物之混合物。
Rf值：0.43(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+): m/z=493，495，497 [Ml+H] +及449，451，453 [M2+H]+。 下列化合物係如實例XVIII般製備： (1) 4-[(3-氣-4-氟·苯基）胺基]-6-(1-氯乙醯基-哌啶-4-基氧 基）-7-甲氧基-p奎嗤淋 反應在氣乙隨基氯化物中進行。
Rf值：0.59(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 84160 •56· 質譜（ESI·) : m/z=477, 479, 481 [Μ-ΗΓ
實例XIX 在周圍溫度下’使3·[([1，4]氧料庚因冰基）羰基]3H味 吐與甲基碘反錢備。粗絲在未經任何進—步純化下近 一步反應。 下列化合物係如實例XIX般製備： ⑴1甲基-3-[(順式_2,6_二甲基嗎淋·4_基）談基]_3H-味吐 -1 -鎮·琪 心值：〇·12(珍膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) (2) 1-甲基-3-[(2-甲基_嗎啉_4•基）羰基卜3Η_咪唑-卜鑕-碘 心值· 〇.〇2(石夕膠’乙酸乙醋/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) (3) 1-甲基-3-[((s，s)-2-氧雜·5·氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基）羰 基]-3Η-咪唑小錯_破 心值：〇·〇1(石夕膠’乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 ·· 10 : 1) (4) 1-甲基-3-[(Ν-甲基_Ν_2-甲氧基乙基-胺基）羰基]_3Η_咪 嗤-1 ·鎮-琪 心值.〇·〇3(碎膠，乙酸乙酯/曱醇/濃氨水=90 : 10 : 1) (5) 1-甲基·3-[(Ν-甲基_Ν_3_甲氧基丙基_胺基）羰基]_3士咪 唑-1-鐯-碘 心值.〇·12(石夕膠’乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1)
营例XX 3_「（「Lil氧雜吖1因_4•某）裁基·μ3Ηκ 在周圍溫度下，於四氫吱喃中及三乙胺存在下，使[1，4] 84160 -57- 1331604 氧雜吖庚因與n，n，-羰基二咪唑反應製備。
Rf值：0.30(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 1〇 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=196 [M+H] + 下列化合物係如實例XX般製備： (1) 3-[(順式-2,6·二甲基-嗎啉-4·基）羰基]-3H-咪唑
Rf值：0.46(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 1〇 ·· 1) (2) 3-[(2-甲基-嗎啉-4-基）羰基]-3H-咪唑
Rf值：0.43(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 1〇 : 1) (3) 3-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2,2，1]庚-5-基）羰基]-3H-味峻
Rf值：0.59(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) (4) 3-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-胺基）羰基]-3H-咪唑 Rf值：0.32(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) (5) 3-[(N-甲基-N-3-甲氧基丙基-胺基）羰基]-3H-咪唑 Rf值：0.36(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1)
實例XXT 4 -丨（3-^-4 -氣-笨基）胺基1-6-(1-三氣乙酿基-<?底咬-4-基氣 基V7-轉某-P杳吐淋 在周圍溫度下及甲醇中，以飽和碳酸氫鈉溶液處理4-[(3-氯·‘氟-苯基）胺基]-6-(1-三氟乙醯基-哌啶-4-基氧基）·7·乙 Sf氧基-U奎嗤淋-鹽酸鹽《除所需產物外，亦會分離出部分 4·[(3 -氯-4 -氣-苯基）胺基]-6-(p底峻-4-基乳基）-7-¾基-p奎唾 淋副產物。 84160 -58- 1331604
Rf值：0.20(石夕膠，二氯甲烷/甲醇=2〇 : i) 質 1晋（ESI·) : m/z=483, 485 [M-H]· 下列化合物係如實例XXI般製備：. (1) 4-[(3·乙炔基-苯基）胺基]_6_羥基_7甲氧基_喹唑啉 在乙醇中與40%氫氧化納溶液進行。
Rf值：0.3 2(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z=292 [M+H] + (2) 4-({3-氯·4-[(3·氟苄基）氧基]-苯基丨胺基）_6_羥基_7_甲氧 基-峻吐琳
Rf值：0.70(石夕膠’二氯甲烷/甲醇=9 : J) 免 #^(ESI ) · m/z=424，426 [M-H]- (3) 4-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基）_苯基]胺基}_6•羥基_7甲 氧基-p奎哇淋
Rf值：0.23(石夕膠’二氯曱燒/甲醇=9: 1)
質譜（ESI·) : m/z=373 [M-H]-實例XXII 氟乙喻羞-哌啶·4-基氧基）-7_乙醯基·3Η_。杏吨咻 -4-鋼 在8〇°C下及峨咬中’使6-(1-三氟乙醯基-哌啶基氧 基）-7-起基- 311-0奎峻淋-4-銅與以酸奸反應製備。
Rf值：0.60(矽膠，二氯曱烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=400 [M+H] +
實例XXIII 4-f(3-氣-4-氟革基）腹.基J-6-U-『(4·確皋_^_^基）赛某】_哌 84160 •59- 1331604 基丨-7·甲童甚-在岫4 使4-[(3-氯_4 -氟苯基）胺基]_6_(成症-4,基氧基）-7-甲氧基-喳峻淋（實例2(2))與（4_硝基苯基）氯甲酸酯反應製備。
Rf值：0.48(矽膠，二氯曱烷/曱醇/濃氨水=90 : 10 ·· 1) 取終化合物之製備： 會例1 ， 苯基）胺某i-6-(7S)_四氤咭喃-3-基氣基V7-甲 氣基杳吔0汰
在6¾升乙腈中使3〇〇毫克4_[(3_氯_4_氟_苯基）胺]_6_羥基 -7-甲氧基-峻吐淋與！ 14微升（R)_3經基四氫吱喃及37〇毫 克三苯基騰合併。接著添加234微升偶氮二羧酸二乙酯，且 使反應混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。反應混合物經過濾 終止反應且真空蒸發濾液。粗產物在矽膠管柱上以乙酸乙 酿/甲醇（95 : 5)作為溶離液層析純化。 產量：53毫克（理論之15〇/〇) 熔點：178°C 質譜（ESI ) : m/z=390，392 [M+H] + 下列化合物係如實例1般製備： (1) 4-[(3-氣·4_氟·苯基）胺基]_6_(四氫吡喃_4·基氧基）_7甲 84160 -60- 1331604 氧基-奎吐琳
Rf值：0.54(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=404, 406 [M+H] + (2) 4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順式- 4-(第三丁基氧基裁_基 胺基）-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
質譜（ESI+) : m/z=517, 519 [M+H] + (3) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-((R)-四氫咬喃-3-基氧基）-7- 甲氧基奎吨淋
84160 -61 - 1331604
Rf值：0.64(碎膠，乙酸乙g旨/甲醇=9: i) 質譜（ESI+) : m/z=390, 392 [M+H] + (4) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[反式_4-(第三丁基氧兵羰其 胺基）-環己燒-1-基乳基]甲氧基奎吐琳
Rf值：0.65(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=517, 519 [M+H] + (5) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁基氧基凝基）_旅 咬-4-基氧基]-7-甲氧基奎攻淋
熔點：184°C 質譜(ESI+) : m/z=503, 505 [M+H] + (6) 4-[(3-亂-4 -親;-表基）胺基]-6-(四氣p比痛-3 -基氧基）·7-甲 氧基奎嗅淋 84160 -62- 1331604
Rf值·· 0.52(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=404, 406 [M+H] + (7) 4·[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-( 1 -甲基-哌啶-4-基氧基）-7- 甲氧基奎吐淋
熔點：218°C 質譜（ESI+) : m/z=417, 419 [M+H] + (8) 氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[(S)-l-(第三丁基氧基羰基）· 11比洛啶-3-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 以偶氮二羧酸二異丙酯在二氯甲烷中進行。
Rf值.0.51(碎膠，二氯甲燒/甲醇=9: 1) % (ESI+) ： m/z=489, 491 [M+H] + ()4 [(3-氣_4•氟·苯基）胺基]_6[1·(第三丁基氧基羰基）哌 咬·3·基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉 以偶氮二羧酸二異丙酯在二氯甲烷中進行。
Rf值：0.56(石夕膠’二氯甲烷/曱醇=9: 〇 84160 -63· 1331604 質譜（ESI·) : m/z=501，503 [M-H]- (10) 4-[(3，氣-4-氟-苯基）胺基]-6-((S)-四氳吱喃_3_基氧基） -7_[2-(3 -〒基_2_氧代-六氫喊m)_乙氧基]奎咬琳 在二氯甲烷中以偶氮二羧酸二異丙酯進行》
熔點：235°C 質譜（ESI+) : m/z=516, 518 [M+H] + (11) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_[3_(第三丁基氧基羰基胺 基）-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喳唑啉 在·一乱曱炫•中以偶鼠二幾酸二異丙醋進行。
Rf值：0.68(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI·) : m/z=515, 517 [M-H]· (12) 4-[(3-氯-心氟·苯基）胺基]·6·{順式第三丁基氧基 羰基）-N-甲基-胺基]_環己烷基氧基卜7_甲氧基-喹 在二氣甲烷中以偶氮二幾酸二.異丙酯進行。
Rf值.0.3 7(石夕膠’二氯甲燒/甲醇=9: 〇 質譜（ESI+) : m/z=531，533 [M+H] + (13) 4 [(3-氣-4-氟-苯基）胺基]反式— 談基Μ甲基-胺基]-環己燒+基氣基^甲氣基-峻淋
在二氯甲烷中以偶氮二羧酸二異丙酯進行。 熔點：231°C 質譜（ESI+) : m/z=53l，533 [M+H] + ΨΜ2. 84160 ·64· 1331604
在周圍溫度及二氯甲烷中，以三氟乙酸處理4-[(3-氯·4-氟-笨基）胺基]-6-[順式-4-(第三丁基氧基幾基胺基）_環己燒 -1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉製備。
熔點：221〇C 質！晋（ESI+) : m/z=417, 419 [M+H] + 下列化合物係如實例2般製備： (1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反式-4-胺基-環己燒基 氧基）-7-甲氧基-喳唑啉
質譜（ESI+) : m/z=417, 419 [M+H] + (2) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(喊症-4-基氧基）_7·甲氧基_ 喳唑啉X三氟乙酸
84160 ·65· 1331604
熔點：232°C 貝語（ESI ) . m/z=403，405 [M+H] 實例3
-環己 捷*-1 -基乳基-甲氣基-p杏峻啦
在周圍溫度及四氫呋喃中，於Hiinig鹼存在下使4_[(3_氣 -4-氟-苯基）胺基]-6-(順式-4-胺基·環己烷_1_基氧基）_7_甲氧 基岐琳X三氟乙酸與甲烷磺酸氣化物反應製備。
Rf值：0.77(石夕膠，乙酸乙酯/〒醇/濃氨水=4〇 : 1〇 :() 質譜（ESI+) : m/z=495, 497 [M+H] + 下列化合物係如實例3般製備： (1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(反式-4-甲烷磺醯基胺基-環 己燒-1-基氧基）-7-甲氧基奎峻淋
Rf值：〇·2〇(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z=495, 497 [Μ+Η] + (2) 4-[(3-氯-4·氟-苯基）胺基]_6_(ι_甲烷磺醯基-哌啶-4_基氧 84160 -66- 1331604 基）-7-甲氧基-喳唑啉
Rf值：0.59(矽膠’乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 10 : i) 質譜（ESI+) : m/z=481，483 [M+H] + (3) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反式-4-[(3-氣-丙基）磺醯基 胺基]-環己燒-1-基氧基）-7·甲氧基-p奎峻琳
反應與3 -氯丙燒續醯氯進行。
Rf值：0·79(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9·· 1) 質譜（ESI·) : m/z=555, 557, 559 [Μ-Η]· (4)4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_{反式-4-[(3·氯·丙基）磺醯基 胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑琳
反應以3 -氯丙燒橫醯氯進行。 Rf值：0.42(亨膠，乙酸乙酯） 84160 •67- 1331604 質譜（ESI+) : m/z=557, 559, 561 [M+H] + (5) 4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]-6-(1-曱基羰基-哌啶-4-基氧 基）-7 -曱氣基奎吐P林
反應係以乙酸酐進行。 熔點：216艽 質譜（ESI+) : m/z=445, 447 [M+H] + (6) 4-[(3·氯-4-氟-笨基）胺基]七二甲基胺基）羰基]_哌 啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喳唑啉
反應以N，N- —甲基胺基甲酿氯進行。
Rf值：0·28(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=474, 476 [M.+H] + ⑺4-[(3_氯-4-氟-苯基；)胺基]_6·μ_[(嗎啉_4_基）羰基卜哌啶 -4·基氧基}-7 -甲氧基-峻吐琳 84160 -68· 1331604
反應係在乙如中以（嗎琳-4-基）碳酷氯進行β 以值：0.37(已製備之逆相TLC板（E_ Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=516, 518 [M+H] + (8) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]曱氧基甲基）羰基]_哌 淀-4-基氧基}-7-甲氧基·!·奎嗤ρ林
反應係以甲氧基乙酸氯化物進行。
Rf值：0.80(石夕膠，二氯甲燒/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=475, 477 [M+H] + (9) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1 -氰基-哝啶-4-基氧基）-7-甲氧基-奎嗅琳 84160 •69· 1331604
反應係在二氯甲烷中以溴氰進行。 Rf值：0.40(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) ' 質譜（ESI+) : m/z=428, 430 [M+H] + (10) 4-[(3-氣-4_氟-苯基）胺基]-6-{l-[(二甲基胺基）續醯基]_ 旅咬-4-基氧基}-7-甲氧基奎吐琳
NH
反應係在乙腈中以N，N-二甲基胺基磺醯氯進行。 乙腈/水/三氟 以值：0.24(已製備之逆相TLC板（E. Merck)， 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=510, 512 [M+H] + 醯基]•哌 (11) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]·6-{ΐ-[(嗎啉_4-基）巧 峻-4-基乳基}-7 -甲氧基-p奎吐p林
84160 1331604 反應係在乙腈中以（嗎啉_4-基）磺醯氯進行。
Rf值：0.29(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙月青/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) ·· m/z=552, 554 [M+H] + (12) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基^^(丨-甲烷磺醯基-哌啶-3-基 乳基曱氧基-奎吐》林
Rf值：0.33(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=481，483 [M+H] + (13) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(⑻小甲院磺酿基_p比啶-3-基氧基）_ 7 -甲氧基_ p奎吐淋
熔點：249°C 質譜（ESI+) : m/z=467, 469 [M+H] + (14) 4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基卜甲烷磺醯基胺基-乙 基）·"底淀·4·基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.49(已製備之逆相tlC板（Ε· Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=524, 526 [M+H] + (15) 4 [(3鼠4鼠-冬基）胺基]_6_[ι_(2·乙酿基胺基-乙基）瓜 啶-4-基氧基]_7-甲氧基_喳唑啉 反應係在乙酸奸中進行。
Rf值·· 0.51(已製備之逆相TLC板（E Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=488, 490 [M+H] + 84160 •71 - 1331604 (16) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{反式-4τ[(二甲其^、 醯基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基π奎味％ 續 反應係在乙腈中以N，N-二甲基胺基磺醯氣進行。
Rf值：0.69(矽膠’乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=9〇 :】 1 υ · 1) 質譜（ESI+) : m/z=524，526 [Μ+Η] + 基）羰基 (17) 4·[(3-氯·4_氟-苯基）胺基]-6-{反式·4·[(嗎„林 胺基]-環己燒-1-基氧基}-7 -甲氧基-tr奎嗤β林 反應係在乙腈中以（嗎啉-4-基）碳醯氯進行。 以值：0.3 8(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=530, 532 [M+H] + (18) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{反式_4_[(嗎啉·‘基）績醯 基胺基]-環己燒-1-基氧基}-7-甲氧基奎吐„林 反應係在乙腈中以（嗎啉-4-基）磺醯氯進行。
熔點：237°C 質譜（ESI ) : m/z=564, 566 [M-H]· (19) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(3-甲烷磺醯基胺基_環己 燒-1-基氧基）-7-曱乳基-p奎咬u林
Rf值：0.66(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI.) : m/z=493, 495 [M-H]· (20) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃_4_基氧基）_7_(2_ 乙酿基胺基-乙氧基）-11奎吐琳 反應係在乙腈中以乙醯氯進行。
熔點：224°C 質譜（ESI+) : m/z=475, 477 [M+H] + 84160 •72· l33l6〇4 (21) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(四氫吡喃_4·基氧基）-7-(2-乙酿基胺基-乙氧基）-峻吐淋
熔點·· 227°C 質譜（ESI+) : m/z=511，513 [M+H] + (22) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6·(順式_3•乙醯基胺基-環己 娱>-1-基氧基）-7 -甲氧基-ρ奎吐n林 反應係在乙腈中以乙醯氯進行。順式及反式異構物係在 碎膠管柱上以層析分離》
Rf值·· 0.43(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=459, 461 [M+H] + (23) 4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]_6_(反式-3-乙醯基胺基-環己 疏·1_基乳基）-7 -甲氧基-u奎吐p林 反應係在乙腈中以乙醯氣進行。順式及反式異構物係在 矽膠管柱上以層析分離。
Rf值：0.49(矽膠’二氣甲烷/甲醇/濃氨水=90 ·· 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=459, 461 [M+H] + (24) 4-[(3-氯-4·氟-苯基）胺基]冬（四氫p比喃-4-基氧基）-7-(3- 乙酿基胺基-丙氧基）-P奎嗤琳 反應係乙酿氯進行。
熔點：225°C 質譜（ESI+) : m/z=489, 491 [M+H] + (25) 4·[(3-氯-4·氣-苯基）胺基]_6_(四氫呋喃_4-基氧基）-7·(3-
甲炫*續酿基胺基-丙基氧基）-Ρ奎吨淋 熔點：222°C 84160 -73- 1331604 質譜（ESI+) : m/z=525, 527 [M+H] + (26) 4-[(3-氣-4-氣基）胺基]-6-(1-甲燒續驢基底这基 氧基）-4唆琳 心值：0.44(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 質譜（ESI+) : m/z=451, 453 [M+H] + (27) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎琳_4基）羰基]_喊啶 -4-基氧基}-b查峻α林 反應係在乙腊中以（嗎11林-4 -基）碳驢氣進行。
Rf值：0.40(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=486, 488 [M+H] + (28) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]乙醯基哌啶_4基氧基 P奎峻口林 反應係以乙酸酐進行。
Rf值：0.50(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=415, 417 [M+H] + (29) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-{1-[(二甲基胺基）羰基哌 咬-4 -基氧基}-P奎嗤B林 反應係以N，N-二甲基胺基甲醯氯進行。
Rf值：0.47(矽膠’二氯甲烷/甲醇=9: 1) 質譜（ESI+) : m/z=444, 446 [M+H] + (30) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-{反式-4-乙龜基胺基-環己 坑-1-基氧基}-7 -曱氧基-p奎吐淋 反應係以乙酸酐進行。
Rf值：0.50(矽膠’二氣曱烷/甲醇=9: 1) 84160 -74 - 1331604 質譜（ESI+) : m/z=459, 461 [M+H] + (31) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6_{反式_4·[(二曱基胺基）羰 基胺基]-環己燒-1-基氧基}-7 -甲氧基-u奎吃„林 反應係以Ν，Ν-二甲基胺基甲醯氯進行。
Rf值：〇·40(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 〇 質譜（ESI+) : m/z=488，490 [M+H] + (32) 4-[(3-氯-4-敦·苯基）胺基]-6-[反式-4-(2-甲氧基乙酿基 胺基）-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唆琳 反應係以T氧基乙酸氯化物進行。 1值：0.35(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=489, 491 [M+H] + (33) 4-[(3-¾-4-氟-私基）胺基]·6-[i_(2-甲氧基_乙酿基辰咬 -4 -基氧基]-p奎吐琳 反應係以甲氧基乙酸氯化物進行。
Rf值：0.41(石夕膠，二氯甲燒/甲醇=9: 1) 質譜（ESI+) : m/z=445, 447 [M+H] + (34) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-(l-異丙基氧基羰基-哌啶 -4-基氧基）-7-甲氧基-u奎峻p林 反應係以氯甲酸異丙酯進行。
Rf值：0.67(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=98 : 2 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=489, 491 [M+H] + (35) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-氰基-喊症-4-基氧基）-n奎 反應係在二氯甲烷中以溴氰進行。 84160 -75- 1331604
Rf值：0.49(矽膠，二氯曱烷/曱醇=9 : 1) 質譜（ESI·) : m/z=396, 398 [Μ-ΗΓ (36) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(二甲基胺基）磺醯基]-11 辰淀-4-基氧基}-峻峻淋 反應係在乙腈中以Ν,Ν-二甲基胺磺醯氯進行。
Rf值·· 0.34(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=480, 482 [M+H] + (3 7) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(嗎啉-4-基）磺醯基]-哌 咬；-4-基氧基}-p奎峻琳 反應係在乙腈中以（嗎啉-4-基）磺醯氯進行。
Rf值：0.15(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=522, 524 [M+H] + (3 8) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-[ 1-(2-乙醯基胺基-乙基）·哌 啶-4-基氧基]-喳吐啉 反應係在乙腈中以乙酸纤進行。
熔點221°C 質譜（ESI+) : m/z=458, 460 [M+H] + (39) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基卜二甲基胺基）幾基]_哌 淀-4-基氧基}-7-曱氧基-<»奎吐淋 反應係以Ν，Ν-二乙基胺基甲醯氯進行。
Rf值：〇_40(珍膠’乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=95 : : 〇 質譜（ESI+) : m/z=5〇2, 504 [M+H] + (40) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_{卜[(喊淀]•基）談基]喊啶 -4-基氧基}_7_甲氧基_喳唑啉 84160 •76- 1331604 反應係以（哌啶-1 -基）碳醯氯進行。
Rf值：0.51(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=95 : 5 : 1) 質譜（ESI·) : m/z=5i2, 514 (41) 4-[(3·鼠-4-氟-苯基）胺基]_6-{i-[(p比洛咬-1_基）羧基]-υ底 咬-4-基氧基}·_7 -甲氧基-u奎峻琳 反應係以（吡咯啶-1 -基）碳醯氣進行。
熔點：237°C 質譜(ESI+) : m/z=500, 502 [M+H] + (42) 4-[(3-氯-4-氣-苯基）胺基]-6-{l-[(4-曱基-喊井_ι_基）羰 基]-哌啶-4-基氧基卜7-甲氧基-喹唑啉 反應係以（4-甲基-喊啩-1 -基）碳醯氯進行。
Rf值：0_28(矽膠，二氯曱烷/甲醇/濃氨水=9〇 : ·· 1) 質譜（ESI·) : m/z=527, 529 [M-H]· (43) 4-[(3-氯-4_氟-苯基）胺基]-6-[順式_4·(Ν-甲烷磺酿基-N- 甲基-胺基）-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基奎吐淋 反應係在二氯甲燒中進行。
Rf值：0.71(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 質譜（ESI+) : m/z=509, 511 [M+H] + (44) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順式_4·(Ν-乙醯基-N-曱基 -胺基-)-環己燒-1-基氧基]-7 -曱氧基_p奎嗤琳 反應係以乙酸酐進行。
熔點：234°C 質譜（ESI+) : m/z=473, 475 [M+H] + (45) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{順式_4·[ν·(2甲氧基乙 -77- 84160 1331604 醯基）·Ν·甲基-胺基]•環己烷·丨_基氧基卜7-甲氧基-喹唑 淋 反應係以甲氧基乙酸氯化物進行。 ^值：0.40(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : ^ 質譜（ESI+) ·· m/z=503，505 [M+H] + (46) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6_[順式_4_(Ν·二甲基胺基羰 基-Ν-甲基·胺基）-環己烷基氧基]_7_曱氧基_喹唑啉 反應係以N，N-二T基胺〒酿氣進行。
Rf值· 0.51(碎膠，乙酸乙酿/甲醇=9: 1) 質譜（ESI+) : m/z=502，504 [M+H] + (47) 4·[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6•(順式_4·{Ν·[(嗎啉_4_基）羰 基]-Ν-甲基-胺基卜環己烷基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉 反應係以（嗎啉-4-基）碳醯氯進行。
Rf值·· 0.50(碎膠，乙酸乙酷/曱醇=9: 1) 質譜（ESI+) : m/z=544, 546 [M+H] + (48) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6·(順式_4_{N_[(嗎啉_4•基）磺 醯基]-N-甲基-胺基}_環己烷基氧基）_7_甲氧基-奎 唑琳 反應係在乙腈中以（嗎淋-4-基）續醯氯進行。 心值：0.24(已製備之逆相TLC板（E.Merck)，乙腈/水/三氣乙 酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=580, 582 [M+H] + (49) 4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]-6-[順式-4-(N-二曱基胺續醯 基-N-甲基·胺基）_環己烷-1-基氧基]·7_甲氧基_喹唑啉 84160 -78- 1331604 反應係在乙腈中以N，N-二甲基胺磺醯氯進行β Rf值：0.53(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z=538, 540 [M+H] + (50) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反式-4-乙烷續龜基胺基 年己炫^1-基氧基）-7 -甲氧基-p奎唆琳 反應係在二氯甲烷中以乙烷磺酸氯化物進行。 Rf值：0.41(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z=509, 511 [M+H]+
(51) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{ΐ·[(嗎琳·4基）談基]喊受 -4-基氧基}-7-乙氧基-峻哇琳 反應係以（嗎ρ林-4 _基）碳酿氯進行。
Rf值：0.48(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質？晋（ESI+) : m/z=530，532 [M+H]+ (5Ή3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_(1_甲坡續驢基^·4·基 乳基）_7-乙乳基奎嗤υ林
Rf值：0,50(咬膠’二氯甲烷/甲醇=9 : 〇 質譜（ESI+) : m/z=495, 497 [M+H] + 乙酿基）-P辰咬 (53) 4-[(3-虱-4-氟-苯基）胺基]-6-[l-(2-甲氧基 -4-基乳基]-7 -乙氧基-P奎峻I»林 反應係以甲氧基乙酸氯化物進行。
Rf值：0.40(碎膠，二氯甲烷/申醇=2〇 : ^ 質譜（ESI+) : m/z=489，491 [M+H] + 酶基底咬-4-基 (54) 4-[(3-乳-4-氟-苯基）胺基]_6·(ι_甲燒續 氧基）-7-(2-甲氧基·乙氧基）·喳唑啦 84160 -79- 1331604
Rf值：0.47(矽膠，二氯甲烷/甲醇q : ^ 質譜（ESI+) : m/z=525, 527 [M+H] + (55) 4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]嗎啉_4基）羰基]-哌啶 -4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基）_喳唑啉 反應係以（嗎ρ林-4 -基）碳酷氯進行。
Rf值：0.48(矽膠，二氣甲烷/甲醇: ^ 質譜（ESI+) : m/z=560, 562 [M+H] + (56) 4-[(3·氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[1-(2,甲氧基_乙醯基；)-哌啶 -4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基）·喳唑啉 反應係以甲氧基乙酸氣化物進行。
Rf值：0.48(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : ^ 質譜（ESI+) : m/z=519, 521 [M+H] + (57) 4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]-6-(順式_4_乙醯基胺基-環己 燒-1-基氧基）-7-甲氧基·ρ奎峻琳 反應係以乙酸肝進行。
熔點：281°C 質譜（ESI+) : m/z=459, 461 [M+H] + (58) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6_[順式_4_(2_甲氧基-乙醯基 胺基）-環己炫>-1-基氧基]-7-甲氧基-峻唾淋 反應係以甲氧基乙酸氯化物進行。
熔點：264°C 質譜（ESI+) : m/z=489, 491 [M+H] + (59) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(順式_4_{H-[(哌啶-I·基）羰 基]-N-甲基·胺基}-環己烷-1_基氧基）_7-曱氧基-喹唑啉 1331604 反應係以（α底咬-1 -基）碳酿氣進行。 熔點：253°c 質譜（ESI+) : m/z=542, 544 [M+H] + (60)4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順式-4-{1^[(4-甲基-成畊 -1-基）羰基]-N-甲基-胺基}-環己统小基氧基）_7·甲氧基 -Ρ查峻Β林
反應係以（4-甲基-Ρ展ρ井-1-基）碳酿氯_鹽酸鹽進行。 熔點：262°C 質譜（ESI+) : m/z=557, 559 [M+H] + (61) 4-[(3_氯氟-苯基）胺基][順式·4_(Ν_6烷磺醯基·] 甲基-胺基）-環己烷-1-基氧基]_7_甲氧基_喳唑琳 反應係在二氯甲烷中以乙烷磺酸氯化物進行。
Rf值.0.19(已製備之逆相TLC板（E.Merck)，乙骑/水/三氟乙 酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=523, 525 [M+H] + (62) 4-[(3·氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{順式_4_[(嗎啉_4基）羰基 胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹吐琳 反應係以（嗎啉-4-基）碳醯氯進行。
Rf值：〇·33(已製備之逆相TLC板（E. Merck) 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=530, 532 [M+H] + 乙 月青/水/ 氟 (63) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{順式_4_[(嗎啦4基 基胺基]·環己烷-1-基氧基}-7·甲氧基_喹唾琳 )飧酿 反應係以（嗎啉-4-基）磺醯氯進行。 84160 -81 · 1331604
Rf值：0.81(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=566, 568 [M+H]+ . (64) 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基 )-7-甲氧基奎也》林 反應係以乙酸酐進行。
Rf值：0.30(矽膠’乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=417 [M+H] + (65) 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-[l-(2-甲氧基·乙醯基）·哌咬 -4 -基氧基]-7-甲氧基-I»奎吨b林 反應係以甲氧基乙酸氯化物進行。
Rf值：0.37(矽膠’二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=447 [M+H] + (66) 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]甲烷磺醯基_哌啶_4_基 氧基）-7 -甲氧基-p奎吐n休
Rf值·· 0.59(石夕膠’乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : i) 質譜（ESI+) : m/z=453 [M+H] + (67) 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]—、{丨七嗎啉_4_基）羰基]•哌啶 -4-基氧基}-7 -曱氧基-p查吐u林 反應係以（嗎0林-4 -基）碳臨氯進行。
Rf值：0.43(硬膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : u 質譜（ESI+) : m/z=488 [M+H] + (68) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基卜6·[反式_4·(Ν 甲烷磺醯基-N_ 甲基-胺基）-環己烷-1-基氧基]·7_甲氧基_喹唑啉
Rf值：0·50(矽膠，二氯甲燒/甲醇=9: i) S4160 -82- 1331604 質譜（ESI+) : m/z=509, 511 [M+H] + (69) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基卜6_(反式_4_{N_[(嗎啉_4_基）羰 基]-N·甲基-胺基環己烷-1·基氧基）-7-甲氧基-<4唑啉 反應係以（嗎啉-4-基）碳醯氯進行。
Rf值·· 0.54(矽膠’二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=544, 546 [M+H] + (70) 4-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基]胺基甲烷續 酿基-旅咬-4-基氧基）-7-甲氧基奎也琳_-甲燒績酸鹽
Rf值：0.58(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氣 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=536 [M+H] + (71) 4-[(3-氯-4-[(3-氟-爷基）氧基]-苯基）胺基]_6-(1-曱炫>碍 B盛基底咬-4-基氧基）-7-甲氧基-p套也P林
Rf值：0.80(矽膠，二氯甲烷/曱醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=587, 589 [M+H]+ 實例4 4-Γ(3-氣-4-氟-笨基）胺基1-6-(順式-4-{Γ3-(嗎也-4-某）而其·| 谱縫基胺某丨-環己娱·_1-基氧基）·7-曱氣基-τ»备碎哗
將23微升嗎啉添加於含60毫克4· [(3·氣_4-氟-苯基）胺 84160 -83- 1331604 基]-6-{順式-4-[(3-氯-丙基）磺醯基胺基]_環己烷_丨_基氧 基}-7-甲氧基-峻吐琳之2毫升乙腈中，且使反應混合物回流 隔夜。為使混合物終止反應，因此將其置於乙酸乙酯中且 以水洗滌。有機相以硫酸鎂脫水且蒸發。粗產物經矽膠管 柱，以二氯甲燒/甲醇（9: 1)作為溶離液純化。 產量·· 18毫克（理論之27%) 1值：0.36(石夕膠，二氯甲烷/甲醇=9 : i)
質譜（ESI+) : m/z=608, 610 [M+H] + 下列化合物係如實例4般製備： 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基卜6_(反式·4_{[3_(嗎啉_4_基）丙 基]磺醯基胺基}-環己烷-丨_基氧基）_7_甲氧基_喳唑啉
(1) 心值：0.16(石夕膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : u 質譜（ESI+) : m/z=608, 610 [M+H] + (2) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]·6·(四氫峨喃_4_基氧基）7 [4 ' (嗎P林-4 -基）丁氧基]-U奎峻B林 在100°C下，於N-甲基吡洛啉酮中’及碳酸鈉與琪化納存在 下進行。
Rf值：0.18(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=4〇 : 1〇 : 〇 5) 質譜（ESI+) : m/z=531，533 [M+H] + (3) 4_[(3_氯_4_氟-苯基）胺基]-6-((S)-四氫吱喃基氧美） 84160 -84 - 1331604 -7-[4-(嗎啉-4-基）-丁基氧基]-喹唑啉 在100°C下，於N-甲基吡洛啉酮中，及碳酸鈉與碘化鈉存 在下進行。
Rf值：0.32(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/漠氨水=8〇 : 2〇 : ^ 質譜（ESI+) : m/z=517, 519 [M+H] + (4) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(嗎淋_4-基）·乙醯基]旅 咬-4-基氧基奎峻P林 在周圍溫度下，於四氫呋喃中及Htinig鹼存在下進行。
Rf值：0.3 0(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=500, 502 [M+H] + (5) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-二甲基胺基乙醯基-哌啶 -4-基氧基）-p奎峻u林 在周圍溫度下，於四氫吱喃中及Htinig鹼存在下進行。
Rf值：0.11(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=90 : 1〇 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=458, 460 [M+H] + (6) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-二甲基胺基乙醯基-哌啶 -4-基氧基）-7-甲氧基-喳唑啉 在周圍溫度下，於四氫吱喃中及Hiinig驗存在下進行。
Rf值：0.19(矽膠，乙酸乙酯/曱醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=488, 490 [M+H] + (7) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(嗎啉-4-基）-乙醯基]-峻 咬-4-基氧基}-7-甲氧基奎也淋 在周圍溫度下，於四氫呋喃中及Htinig鹼存在下進行。 質譜(ESI+) : m/z=530, 532 [M+H] + 84160 -85- 1331604 實例5 i Γ(3-乳-4-氟-+_基）胺基 哈淀-3-其 y，某、-7_ 甲 $ 基-g套岭琳-二鹽酸鹽 含370毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_[(s)1 (第三丁基 氧基-羰基）-吡咯啶-3-基氧基]-7_甲氧基_喳唑啉之5毫升二 嘮烷溶液與0.32毫升濃鹽酸合併，且在周圍溫度下攪拌隔夜 。形成之沉澱物經抽氣過濾且以大量二噚烷洗滌。粗產物 溶於少量甲醇中，且添加相同量之乙酸乙酯再沉澱。因此 所得之白色固體經抽氣過濾且乾燥。 產量：200毫克（理論之57%)
熔點：281°C 質譜（ESI+) : m/z=389, 391 [M+H] + 下列化合物係如實例5般製備： (1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-(喊啶_3_基氧基）_7·甲氧基-
喹唑琳-二鹽酸鹽 熔點：263°C 質譜（ESI+) : m/z=403, 405 [M+H] + (2) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-[ι·(2_胺基_乙基）_哌啶-4-基 氧基]-7- f氧基-«»奎吐ρ林·二鹽酸鹽
熔點：277°C 質譜（ESI+) ·· m/z=446, 448 [M+H] + (3) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基卜6-(3-胺基-環己烷-1-基氧基） -7-甲氧基-4：唑琳-二鹽酸鹽 質譜（ESI+) : m/z=417, 419 [M+H] + 84160 -86 - 1331604 (4) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-(四氫吡喃_4_基氧基）·7 (2_ 胺基乙氧基）-«»奎峻》林-二鹽酸鹽 在二氯甲烷中以異丙醇鹽酸（5-6Μ)進行。
Rf值.0.58(已製備之逆相TLC板（Ε· Merck)，乙猜/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=433, 435 [M+H]+ ' (5) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6_(四氫p比喃_4_基氧基）_7_(3_ * 胺基-丙基氧基）-,奎协二鹽酸胃 ^ 在二氯甲烷中以異丙醇鹽酸（5-6 M)進行。 ^值：0.44(已製備之逆相TLC板（EMerck)，甲醇/5%氣化鈉 — 水溶液=7 : 3) 質譜（ESI+) : m/z=447, 449 [M+H] + (6) 4-[(3_氯-4-氟-苯基）胺基胺基-乙基）·哌咬_4基 氧基]奎吨琳-二鹽酸鹽
Rf值.0.50(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腊/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) , 質譜（ESI+) : m/z=416, 418 [M+H] + (7) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(順式_4_曱基胺基_環己烷 -1·基乳基）-7-甲氧基奎吐琳-二鹽酸鹽 在二氯甲烷中以異丙醇鹽酸（5-6 M)進行。
Rf值：〇·35(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=431，433 [M+H] + (8) 4-[(3-乙块基_笨基）胺基]_6-(喊咬_4_基氧基）_7-甲氧基-> 84160 -87- 1331604 p奎峻淋-二鹽酸鹽 在二氣甲烷中以異丙醇鹽酸（5-6M)進行。
Rf值：0.50(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=375 [M+H] + (9) 4-[(3·氯-4-氟·苯基）胺基(反式·4_甲基胺基_環己烷 -1-基氧基）-7-甲氧基-峻吐淋·二鹽酸鹽
熔點：251°C 質譜（ESI+) : m/z=431，433 [M+H] + (10) 4-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基]胺基}-6-〇底啶-4-基氧基）-7-曱氧基-峻唑淋_二鹽酸鹽
Rf值：0.50(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=458 [M+H] + (11) 4-({3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]-苯基}胺基）_6_(哌啶-4-基 氧基）-7-甲氧基-遣吐淋二鹽酸鹽
Rf值：0.38(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=507, 509 [M+H] + (12) 4-{[3-甲基·4-(吡啶-3-基氧基）-苯基]胺基}·6-(反式-4-胺基環己燒-1-基氧基）-7-曱氧基-5»奎咬Ρ林二鹽酸鹽 1^值：0.58(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=472 [M+H]+ 84160 • 88 - (13) 4-({3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]-苯基}胺基）冬(反式_4·胺 基環己燒-1-基氧基）-7-甲氧基奎唾淋二鹽酸鹽 Rf值：0.48(已製備之逆相TLC板（E· Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) ·· m/z=523, 525 [M+H] + 實例6 生-『（3-氣-4-氣-表幕）胺基1 ·6 -(四氮p比喃-4 ·基氧基）· 7 -經基-p奎吐p休 使9.00克4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧 基）-7-苄基氧基-喹唑啉-鹽酸鹽及5〇毫升三氟乙酸之混合物 加熱至l〇〇°C 1.5小時。接著使反應混合物蒸發且將殘留物 置於10毫升乙腈中。將該溶液劇烈攪拌逐滴加於100毫升飽 和碳酸氫鈉溶液中。1.5小時後，抽氣過滤形成之沉殿物且 以水洗滌數次。粗產物與乙醚攪拌，抽氣過濾且乾燥。 產量：5.90克（理論之87%)
Rf值：0.21(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z=390, 392 [M+H]+ 下列化合物係如實例6般製備： 、 (1) 4-[(3-氣-4-就-苯基）胺基]-6-((S)-四氫咬喃.-3-基氧基）-7-經基_ U奎吐<7休 心值：0.44(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=376, 378 [M+H] + 實例7 4-「（3 -氯-4-氟笨基）胺基1-6-(四爵.地喃-4-基氣某）-7-『3-(嗎 84160 -89- 啦-4-基丙基氣基Ι-p套吨啦 在80°C下使含300毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫 吡喃-4-基氧基）-7-羥基-喳唑啉、13〇毫克3•(嗎啉_4_基）_丙基 氯化物及530毫克碳酸鉀之5毫升n，N-二甲基甲醯胺混合物 攪掉隔夜。為終止反應，因此以25毫升水稀釋反應混合物 ’且以乙酸乙醋萃取。合併之有機相以飽和氯化鈉溶液洗 滌，以硫酸鎂脫水且蒸發。殘留物與乙醚攪拌，經抽氣過 濾且乾燥。 產量：250毫克（理論之63%)
熔點：205°C 質譜（ESI+) : m/z=517，519 [M+H] + 下列化合物係如實例7般製備： (1) 4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基）-7-[2-(嗎p林-4 -基）-乙氧基]-p查吐u林
Rf值：0.33(碎膠，乙酸乙酉旨/甲醇/濃氨水=4〇 : 1〇 : 0.5) 質譜（ESI+) : m/z=503, 505 [M+H]+ (2) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫峨喃-4-基氧基）-7-乙 氧基-峻吐淋 RHJL : 0.76(石夕膠，乙酸乙酯/曱醇/濃氨水=90 : 1 〇 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=418, 420 [M+H] + (3) 4_[(3_氯_4·氟-苯基）胺基]_6-((S)-四氫吱喃-3-基氧基） -7-[3-(嗎淋-4-基）-丙基氧基]奎咬ρ林 心值：0.20(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI·) : m/z=501，503 [M-H]. 84160 -90- 1331604 (4) 4-[(3·氣-4-氟·苯基）胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基） _ 7 - [ 2 -(嗎w林-4 -基）-乙氧(基]-p奎也林
Rf值：0.19(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=489, 491 [M+H] + (5) 4-[(3 -氯-4 -氣-苯基）胺基]-6-(四氮11比喃_4_.基氧基）-7-(2-甲氧基·乙氧基）-喳唑啉
Rf值：0_57(石夕膠，二氯甲统/甲醇=9: 1) 質譜（ESI+) : m/z=448, 450 [M+H] + (6) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基）-7-[2-(第三丁基氧基羰基胺基）-乙氧基]-喹唑啉
Rf值：0.64(矽膠，乙酸乙酯/曱醇/濃氨水=95 : 5 : 0.1) 質譜（ESI+) : m/z=533, 535 [M+H] + (7) 4-[(3-氯-4-說-苯基）胺基]-6-(四氫it比喃-4-基氧基）-7-[3- (弟二丁基乳基幾_基胺基）—丙基氧基]奎吐淋 Rf值：0_74(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=95 : 5 : 〇.1) 質譜（ESI+) : m/z=547, 549 [M+H] + 實例8 iif(3-氡-4-·氟-苯基）胺基1_6-(哌啶-4-基氧某v崦岫说 將含4.5 5克4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]三氟乙醯基·哌 啶-4-基氧基）-喹唑啉-鹽酸鹽之35毫升甲醇溶液與13毫升 (3N)氫氧化鈉溶液合併，且在周圍溫度下攪拌半小時。為 終止反應，因此以水稀釋反應混合物，且以乙酸乙酯萃取 。合併之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水且 蒸發。殘留物與乙醚攪拌，經抽氣過濾且乾燥。 84160 •91 · 1331604 產量：3.00克（理論之89%)
Rf值：0·48(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=373, 375 [M+H]+ 下列化合物係如實例8般製備： (1) ‘[(3-氯-4-氟-苯基）胺基哌啶_4_基氧基甲氧基· u奎峻p林
Rf值：0.20(碎膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : u 質譜（ESI+) : m/z=417, 419 [M+H] + (2) 4-[(3_氯-4-氟-苯基）胺基]·6_(哌啶·4_基氧基甲氧 基-乙氧基）-ϊΤ奎峻P林
Rf值：0.10(石夕膠’二氣甲烷/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : 〇 質 1晋（ESI+) : m/z=447, 449 [M+H]+ 實例9 ★-丄(3-氯-4-氟二^基）胺基κ-Π-Κ乙某胺某）蒺某1-哌啶-4-某 乳基}- 7 -甲氣甚-p杳峰n汰 在周圍溫度下，於四氫味喃中使4_ [(3·氣-4-氟-苯基）胺 基]-6十底咬-4-基氧基）_7·甲氧基-喳唑啉與異氫酸乙酯反應 製備。
Rf值：0.53(矽膠，乙酸乙酯/甲醇"農氨水=9〇 : 1〇 : 〇 質譜（ESI+) : m/z=474, 476 [M+H] + 下列化合物係如實例9般製備： (1)心[(3-氣-4-氟-苯基）胺基卜6_{1_[(異丙基胺基）羰基]_哌 咬-4-基氧基}_7_甲氧基_喹唑啉 84160 -92- 1331604
熔點：236°C 質譜（ESI·) : m/z=486, 488 [M-H]· (2) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{ 1·[(苯基胺基）談基]_旅啶 -4-基氧基卜7-甲氧基-碴唑啉
Rf值：0.70(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=95 ·· 5 : 〇.1) 質譜（ESI+) : m/z=522, 524 [M+H] + (3) 4·[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順式-4-{N-[(乙基胺基）羰 基]-Ν-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基）_7_甲氧基_喳唑啉
Rf值：0.3 8(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=502, 504 [M+H] + 實例10 4-「（3-_氣-4-氟-苯某）胺基~|-6-{1-丨（二甲基胺基）歡基甲某1_4 虎-4 -基氧基1 _ p奢嗤琳 在周圍溫度下，於N，N-二甲基甲醯胺中及碳酸种存在下 ，使4-[(3-氯-4·氟-苯基）胺基]-6-(哌啶-4-基氧基）-喹唑啉與 2-氯-Ν,Ν-二甲基乙醯胺反應製備。
Rf值：0.24(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=458, 460 [M+H] + 下列化合物係如實例1 〇般製備： (1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基](嗎啉_4_基）羰基甲基]_ 哌啶-4-基氧基卜喹唑啉
Rf值：0.42(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=500, 502 [M+H] + 84160 -93· 1331604 (2) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-胺基羰基甲基-哌啶-4-基 氧基）-7-甲氧基-喳唑啉
熔點：251°C 質譜（ESI+) : m/z=460, 462 [M+H] + (3) 4-[(3-氯-4_氟-苯基）胺基]-6-{l-[(二甲基胺基）羰基甲 基]-味咬-4-基氧基}-7-甲氧基-p奎吐淋 熔點：233°C * 質譜（ESI+) : m/z=488, 490 [M+H] + (4) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(嗎啉-4-基）羰基甲基]-旅咬-4-基氧基}-7-甲氧基-峻吐淋
熔點：245°C 質譜（ESI+) : m/z=530, 532 [M+H] + (5) 4-[(3·氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[l-(2-甲氧基乙基）-哌啶-4· 基氧基]-7-曱氧基-喳唑啉
熔點：178°C 質譜（ESI+) ·· m/z=461，463 [M+H]+ (6) 4-[(3-氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-{l-[2-(2-氧基p比略症-1-基） 乙基]-旅咬-4-基氧基}-7-甲氧基奎吐淋.
熔點：234°C
Rf值：0.28(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) ·· m/z=514, 5 16 [M+H] + t例11 氣-4-親,-笨基）胺基1-6-丨1-丨（四氣说喃-4·-基）幾基i-略症 -_4-某氫某丨-7-甲氫某-4:唑啉 84160 -94- 叫 1604 將90毫克1-經基_ι η-苯并三吐及250毫克2-(1 Η-苯并三峻 1基）-1，1，3,3 -四甲基脲錄-四氟棚酸鹽添加於含3〇〇毫克 [(3-乳-4 -氟-苯基）胺基]·6-(喊淀-4-基氧基）_7·甲氧基奎 唑"林-二鹽酸鹽、82毫克四氫吡喃-4-竣酸及0.54毫升Utinig 鹼之5毫升Ν，Ν·二甲基曱醯胺混合物中。使反應混合物在周 園溫度下授拌隔夜。為終止反應，因此使其以25毫升乙酸 ， 乙酯合併，且以水1〇%碳酸鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌。 · 有機相以硫酸鎂脫水且蒸發。殘留物與少量乙酸乙㉛$ “ ’經抽氣過濾且乾燥。 _ 產量：250毫克（理論之77%)
Rf值：0.43(石夕膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : 〇 〜 質譜（ESI+) : m/z=515, 517 [M+H] + 下列化合物係如實例11般製備： (1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_{反式·4_[(四氫吡喃j 基胺基]-環己院-1-基氧基}-7 -甲氧基奎唆琳 心值：0.44(石夕膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=9〇 υ · Ο 赢 質譜（ESI+) : m/z=529, 531 [Μ+Η]+ · (2) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-(順式-4-{Ν-[(四氣ρ比南 、 基）羰基]-Ν-甲基-胺基}-環己烷_丨_基氧基甲氧爲 .
Rf值：〇·31(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=543, 545 [M+H] + (3) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{ 1 _[(r)-(四氫呋喃_2·基） 基]-旅途-4-基氧基}-7-甲氧基-ρ查唾淋 84160 •95· 1331604
熔點：243°C (4) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(S)-(四氫呋喃-2-基）羰 基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基喳唑啉
Rf值：0.34(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) (5) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(2-甲氧基乙基）羰基]-哌 啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉 Rf值：0.31(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=487, 489 [M-H]· 實例12 1ιΚ_3-氣-4-氟-苯某）脖基1-6-{1-丨（丨1，41氣齄吖庚因-4-基）蒺 基丄·哌啶-4-某氳某）-7-甲氣基套唑啉 將4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基 唾啉-二鹽酸鹽及1.05毫升三乙胺添加於含9〇〇毫克1-甲 基_3-[([1，4]氧雜，丫庚因_4-基）羰基]-3H·咪唑-1-鏆-碘之1〇毫 升二氣甲烷中。使黃色懸浮液在周圍溫度下攪拌約24小時 °為終止反應，因此使反應混合物與50毫升二氯甲烷合併 ’且以水以及10%檸檬酸萃取。有機相以飽和氯化鈉溶液洗 條’以硫酸鎂脫水且蒸發。殘留物經矽膠管柱，以二氯甲 燒/ f醇/濃氨水作為溶離液層析。所得產物與乙酸擾摔，經 抽氣過滤且乾燥。 產量：800毫克（理論之8〇〇/0)
Rf值：0.30(矽膠’二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : u 質譜（ESI+) : m/z=53〇, 532 [m+h] + 下列化合物係如實例12般製備： 84160 •96· 1331604 (1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{ 1-[(順式_2,6-二甲基嗎琳 -4-基）談基]底淀-4-基氧基}-7-甲氧基·ϋ奎唾琳 心值：0.41(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 1〇 : 1} 質譜（ESI+) : m/z=544, 546 [M+H] + ⑵4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]-6_{l-[(2_甲基_嗎琳_4_基）裝基 ]-α底咬-4-基氧基}-7 -甲氧基-P奎吃17林 1值：0.50(矽膠’乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 1〇 : υ 質譜（ESI+) : m/z=530, 532 [Μ+Η] + (3) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(S，S)-(2-氧雜 _5•氮雜·雙 環[2.2.1]庚-5-基）毅基]-旅啶-4-基氧基}-7-甲氧基奎也 p林
熔點：193°C (4) 4-[(3 -氣-4-象-苯基）胺基]-6-{ 1-[(N-曱基-N-2 -甲氧基乙 基-胺基）談基]-旅咬-4-基氧基}-7-甲氣基-u奎咬u林
熔點：171eC (5) 4-[(3·氣-4·氟-苯基）胺基]-6-{1-[(Ν-甲基-N-3-甲氧基丙 鲁 基-胺基）叛基]底淀-4-基氧基}-7-甲氣基-ρ奎也林
Rf值：0.23(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=532, 534 [M+H]+ * 實例13 i-『(3-氯-4-氣-茉某）胺某1-6-Π-甲葚-♦冷-4-篡氳某 基-P奋吨说 將35微升之37%福馬林溶液及110毫克三乙醯氧基硼氰化 鈉添加於含175毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(哌啶基 > 84160 •97- 1331604 氧基）-7-乙氧基-喳唑琳之1毫升四氫呋喃中。使反應混合物 在周圍溫度下攪拌約四小時。為終止反應，因砵添加5毫升 飽和碳酸氫鈉溶液，且使混合物充分攪拌。接著添加2〇毫 升乙酸乙酯’且命離水相。有機相以水及飽和氯化鈉溶液 洗滌’以硫酸鎂脫水且蒸發。殘留物與二異丙基醚攪拌， 經抽氣過濾且乾燥。 產量：144毫克（理論之80〇/〇)
Rf值：0.80(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=60 : 1〇 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=431，433 [M+H] + 下列化合物係如實例13般製備： (1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基） -7-(2-曱氧基-乙氧基）_p奎咬淋
Rf值：0.85(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=60 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=461，463 [M+H] + (2) 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基卜6_(ι·甲基·哌啶_4_基氧基）-7-甲氧基奎嗅琳-鹽酸鹽
Rf值：0.26(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=3 89 [M+H]+ (3) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反式-4-二曱基胺基-環己烷 -卜基氧基）-7·甲氧基奎峻味 Rf值：0.80(氧化鋁，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=445, 447 [M+H] + (4) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-S-(l-乙基-哌啶-4-基氧基）-7- 曱氧基·4唑啉鹽酸鹽 84160 -98· 1331604 以乙酸進行。
Rf值：0.44(已製備之逆相TLC板（E_ Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=431，433 [M+H] + (5) 4-{[3-甲基-4-(吡啶_3-基氧基）·苯基]胺基甲基-哌 啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喳唑啉
Rf值：0.68(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=60 : 1〇 ·· 1) 質譜（ESI+) : m/z=472 [M+H] + (6) 4-({3·氯-4·[(3-氟苄基）氧基]•苯基}胺基）-6-(1-甲基-哌 咬-4-基氧基）-7-甲氧基-p奎嗅淋
Rf值：0.70(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=523, 525 [M+H] + 實例14 4-「(3-乙炔基苯基）胺基〗-6-「1-(第三丁某氧其淼其啶-4-基氣基1-7 -甲氣基-p奎吨g株 使含3.00克4-[(3-乙块:基-苯基）胺基]-6-經基-7-甲氧基-4: 唑啉、4.50克1-(第三丁基氧基羰基）-4-(對甲苯磺醯基氧基）-哌啶及2.90克碳酸鉀之30毫升Ν,Ν-二甲基甲醯胺之混合物 在60°C下攪拌二天。為終止反應’因此使混合物與2〇〇毫升 乙酸乙酯混合並且以水萃取。有機相以飽和氯化鈉溶液洗 滌’以硫酸鎂脫水且蒸發。粗產物在矽膠管柱上以二氯甲 烷/甲醇/濃氨水作為溶離液純化》 產量：3.25克（理論之67%)
Rf值：0_25(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=95 : 5 : 1) 84160 -99- 質譜（ESI+) : m/z=475 [M+H] + 下列化合物係如實例14般製備： (1) 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃_4-基氧基）_7-甲氧 基奎吐啦 心值：0.40(石夕膠，二氯曱烷/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : υ 質譜（ESI+) : m/z=376 [Μ+Η] + (2) 4-({3-氯-4-[(3-氟芊基）氧基]-苯基}胺基•(四氫吡喃 -4-基氧基）-7-甲氧基-p奎唾林 化值：0.32(矽膠，二氯曱烷/甲醇=2〇 : ^ 質譜（ESI+) : m/z=510, 512 [M+H] + (3) 4-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基]胺基}_6_(四氫吡喃 -4 -基氧基）-7 -甲乳基-»»奎嗤B株 1值：0.55(矽膠，二氯甲燒/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=459 [M+H] + (4) 4-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基）·苯基]胺基}·6·(1_第三丁 基氧基幾·基-喊咬-4-基氧基）-7-甲氧基奎吨林
Rf值：0.40(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=558 [M+H]+ (5) 4-({3 -乳- 4-[(3 -氣卞基乳）氧基]-苯基}胺基）-6-(1-第三丁 基氧基幾基-旅喊-4-基氧基）-7 -甲氧基-p奎唆琳 1值：0.65(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=609，611 [M+H] + (6) 4-{[3-甲基-4-(吡啶-3·基氧基）-苯基]胺基}-6-[反式-4-(第三丁基氧基羰基胺基）-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基- 84160 -100- 1331604 奎唆琳 所用之烷化劑，順式-4-(第三丁基氧基羰基胺基）_ 1 _(4-甲基苯基磺醯基氧基）-環己烷（質譜（ESI+) : m/z=370 [M+H]+)係藉由使順式_4-(第三丁基氧基羰基胺基）_環己醇 與4-甲基苯基-磺醯氯在吡啶中反應製備。 質譜（ESI+) : m/z=572 [M+H] + (7) 4-[(3-曱基_4-[(3-氟芊基）氧基]-苯基）胺基]_6-[反式_4_ (第三丁基氧基羰基胺基）-環己烷·基氧基]_7_甲氧基_ Ϊ7奎吐琳 所用之烷化劑，順式-4-(第三丁基氧基羰基胺基）4-(4-甲基苯基磺醯基氧基）-環己烷（質譜（ESI+) : m/z=370 [M+H]+)係藉由使順式_4-(第三丁基氧基羰基胺基）_環己醇 與4-甲基苯基-磺醯氣在吡啶中反應製備。 質譜（ESI+) : m/z=623, 625 [M+H] + 實例15 氣-幺氟-苯基）胺基卜6-Π-Γ2彳第三丁甚氪甚淼其眙 基）-乙基1 -p瓜唾-4 -基乳基}-7 -甲氣某-g奎啥g床 使含410毫克4-[(3 -氯-4·氟-笨基）胺基]_6-(旅咬-4-基氧 基）-7-甲氧基-峻吐〃林-二鹽酸鹽、240毫克N-(第三丁基氧基 羰基）-2-溴-乙基胺及360毫克碳酸绅之5毫升N，N-二甲基甲 酿胺混合物在周圍溫度下授掉卩雨夜。接著添加毫克N_ (弟二丁基氧基羰基）-2-漠·乙胺’且再使反應混合物於周圍 溫度下授拌四小時。為終止反應’因此以水稀釋且以乙酸 乙醋萃取。合併之有機相以飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸 鎂脫水且蒸發》殘留物經石夕膠管柱，以乙酸乙薛/甲醇（95 84160 •101- 1331604 :5至90 : 1)層析β 產量：370毫克（理論之79%)
Rf值：0.33(已製備之逆相TLC板（E Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI·) : m/z=544, 546 [M-H]· 下列化合物係如實例丨5般製備： (1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]第三丁基氧基羰基胺 基）-乙基]-哌啶_4·基氧基}-喹唑啉
Rf值.0.38(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) ·· m/z=516, 518 [M+H] + 實例16 氯-4-氟-茉某）胺基卜6·{1-「（3-甲氪甚丙某-肱其、_雜 基1-哌啶-4-基氣某1-7-甲氣基-〃套唑啾 在60 C下使4-[(3-氣-4-氣-苯基）胺基]-6-{ 1-[(4-硝基苯基 乳基）_故基]-17底咬-4-基氧基}-7-甲氧基奎唆u林與3 -甲氧基 丙基胺反應製備。
Rf值：0.33(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : 1) 質譜（ESI+) ·· m/z=518, 520 [M+H] + 下列化合物係如實例16般製備： . ⑴4-[(3-氯-4·氟-苯基）胺基]-6-{l-[(2-甲氧基乙基-胺基）_幾 基]-σ泉咬-4-基氧基}-7-甲氧基奎嗅·》林 質譜（ESI+) : m/z=504, 506 [Μ+Η] + 下列化合物亦可如前述實例般及文獻之其他已知方法 製備： 84160 • 102- 1331604 84160
實例編號 結構 (1) Λ P ta:〜〇 (2) Λ ρ (3) CXXN ρ ΝΑγ-=γ° (4) CXXN p ΝΛ5^=γ〇 (5) CXXN p ΝΛγ^γ° (6) CXX p ΝΛγ^γ° (7) cxx p ΝΛγ^γ° (8) CXXN p i^CC^^O •103· 1331604
84160 -104- 1331604
實例編號 結構 (17) Λ ρ (18) 人 u (19) CXXN p ύα:〜q 0 (20) Νόα:〜9 0 (21) i^CC:〜>Q、 (22) CXXN p ni^S^t° ° 人/ (23) :xx p to二 6 (24) Λ P 84160 -105- 1331604 84160 實例編號 結構 (25) CXXN 9 (26) Λ ο (27) JXX 9 Ν^γ^γ0 (28) XX N0〇c;X>r I 0 (29) αΧ^α;χ^〜ο (30) Λ icc?x^P^〇 (31) Χκ ύα;Όν (32) Χχ Νόα；χ)^〇 -106· 1331604 84160 實例編號結構 (33) Λ tap# (34) cxxN (35) (36) 。’ :όα;Ό一、 (37) cXxN (38) Χκ (39) Λ (40) 1 4 1 Λ Nio^〇j〇 -107- 1331604 84160 實例編號 結構 (41) Νόα；Όα〇 (42) (43) Χκ (44) (45) Χκ. tap 二t> (46) ：χχ (47) :χχ 0〇；〇?Ό^Λ ? u (48) ΧΚ iXC?O^a. •108- 1331604
84160 •109· 1331604 84160 實例編號 結構 (57) Λ (58) cxxN ίαχν I ο (59) :众 ' 0 (60) XX Νόα；χ)^ I 〇 ι (61) Λ Νόοςον〇 (62) :χχ Ν0〇^0^ I ο ο (63) Λ CO^Cx斤 (64) CXXN ν 人广Τ〇 丫° -110- 1331604
實例編號 結構 (65) (66) :χχΝ (67) Λ (68) ：ΧλΝ Ν^ΧΧΧΛ, (69) CXXN (70) cxx ^Χα?\Λλν (71) :xx (72) XK 84160 • 111 - 1331604 84160 實例編號 結構 (73) Λ ta;x^A (74) :xx (75) Λ Nia;rxNx〇 (76) Λ (77) 1 0 (78) :xx Νόα;χχγ、 (79) Χκ Νόα;χχ^ο 1 0 (80) Λ Νό〇ζχχ^γ〇 • ο -112- 1331604 實例編號 結構 (81) :众. ㈣苡人。、 (82) Λ Νόα；^α^ (83) Χκ · (84) ：αΝ Nix;xx^、 (85) Ν0〇ζΧΧλΧ? (86) :χχ Nia;rwv (87) Λ Νόα；^α^ν * 0 (88) ρχχ 'όα;η 叫 / 84160 •113- 1331604 實例編號 結構 (89) Λ (90) Λ 二tl (91) Nia;no (92) c，^^;tiNo6 (93) :xx Νίος〇υΝ_ I. Ly (94) :a Nia;u〜Niy (95) Λ (96) CXX ta;xx_^ 84160 -114- 1331604 實例編號 結構 (97) Ν k^〇 - (98) (99) .XXr p νΛ^^° (100) °^：αΝ p Ν^γ^γ0 (101) 众众ζ) (102) σ°χχΝ ρ Ν^Γ^Γ° (103) ^τα。 Ν"^Τ^Γ° 84160 • 115 - 1331604 實例編號 結構 (104) οοα ρ (105) 、人人Ν。 (106) XX ρ (107) :众 , ίοςο， (108) Χκ ύα;κ (109) Χκ ύα°Ό (110) Χκ όα°Ό、 (111) Λ Νόσχν。/ 0 84160 -116- 1331604 84160 實例編號 .結構 (112) ύσ°Όγο 0 (113) Λ (114) :xx (115) (116) ☆χα、 I (117) :χχ I (118) :χχ ύχα二ο I (119) ：χχΝ ύχ〇υΝ I 〇Ν -117- 1331604 84160 實例編號 結構 (120) :xx i (121) :xx ύχ〇 - I (122) :xx I (123) :XX / I (124) XX 〇 I (125) :xx 0X0丫0 I 0 (126) Λ teXvo I 〇 -118- 1331604 84160 實例編號 結構 (127) ύοζχν。、·. I 0 (128) I 0 (129) :χχ Nicc〇Y^o I ο (130) 〇χχΝ Νόα;χ\^0 (131) ρχχ α όχ〇Υ— I 0 (132) ρχχ α N0〇0〇YW I 0 (133) :ΧΧΝ c Νάχογ〜 ι 1 -119- 1331604 84160 實例編號 結構 (134) ：xx ύαχν— | S (135) (136) :xx ^〇ς〇γβ (137) Ιό (138) :χχ (139) :χχ Νόο〇α 人 -120- 1331604
實例編號 結構 (140) Νόα：χ)^ο I 0 (141) FXX (142) XX Ni〇d I (143) cXX . ύα：Όγ (144) :xx NiaXi 一 I (145) Xl CX0 A/ I (146) Fri I 84160 • 121 - 1331604
-122- 84160 1331604 84160 實例編號 結構 (154) :xx Ni〇c:XX-V、 I 0 (156) :χΐΝ c 6xo—το I ο (157) :χχΗ Οχο— 7 I 0 (158) ：ΧλΝΗ 1 ο (159) :χχΗ 1 ο (160) :ΧΧΝ Νό〇0〇-^ν ι ΰ -123· 1331604
實例編號 結構 (161) όχο I (162) CI^^N ύ〇：;ΌΊ (163) ooaN (164) ο：χχ (165) iXXXNH ύοςο， (166) :xx vXa0u I (167) ρχχ vXa0U I 84160 •124- 1331604 84160 實例編號 結構 (168) ΧλΝ 0 Νόα:χ)Ν I (169) CXXN ο όοοο’ο I (170) XX ρ Νόα:〜9 〇 (171) ：ΧΐΝ p Νάχ 〜νΓ^ν~· ο (172) νΛ^^ο 广 0 〜〔V ο (173) C»N ψ ύα:〜9 ο •125- 1331604 84160 實例編號 結構 (174) A ψ NA^y0 〇 (175) CXXN p ΝΑγ^γ° (176) :XX ¢) Ο (178) ：ΧΧΝ Q (179) Λ Q Νγ^〇^ Ο (180) ；ΧλΝ Q ΝΛγ^° 〇 、人^〇 八， -126- 1331604 84160
-127· 1331604 贵例16 U5毫克活性物皙之包衣鍅劑 1錠劑蕊含量： 活性物質 75.0毫克 磷酸鈣 93.0毫克 玉米澱粉 35.5毫克 聚乙晞基吡咯啶酮 10.0毫克 羥基丙基甲基纖維素15.0毫克 硬脂酸鎂 亮克 230.0毫克 製備： 使活性物質與磷酸鈣、玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮、 超基丙基曱基纖維素及一半特定量之硬脂酸鎂混合。在錠 劑製造機中製造直徑13毫米之中空，且使用適當之機械以 1.5毫米之網目尺寸過篩研磨，且與其餘硬脂酸鐵混合。使 細粒於打錠機中壓著’形成所需形狀之錠劑。 蕊重量：230毫克 模嘴：9毫米凸面 因此製備之錠劑蕊塗佈基本上包含羥基丙基甲基纖維素 之薄膜。最終塗覆係以蜜蠟拋光。 塗佈錠劑之重量：245毫克 實例17 金1〇〇毫克活性物皙夕始森丨 組成： -12g^ 84160 1鍵含： 活性物質 100.0毫克 乳糖 80.0毫克 玉米澱粉 34.0毫克 聚乙稀基p比洛咬酮 4.0毫克 硬脂酸鎂 2.0毫克 220.0毫克 1331604 製備方法： 將活性物質、乳糖及澱粉混合在一起，且以聚乙烯基吡 咯啶酮水溶液均勻潤濕。經潤濕之組合物經過篩（2.0毫米網 目尺寸）且在50°C之堆疊型乾燥機中乾燥後，再度過篩（1.5 毫米網目尺寸）且添加潤滑劑。壓縮最終混合物形成錠劑。 錠劑之重量：220毫克 直徑：10毫米，雙平面，在雙面上切劃且在一面上切凹 槽。 實例18 含150毫克活性物質之錠劑 組成： 1鍵含： 活性物質 50.0毫克 粉末狀乳糖 89.0毫克 玉米澱粉 40.0毫克 膠體氧化矽 10.0毫克 聚乙烯基吡咯啶酮 10.0毫克 84160 -129- 1331604 硬脂酸鎂 製備： 1. 〇毫杳, 300.0毫克 與孔糖、玉米澱粉及氧化珍混合之活性物質以2〇%聚乙 希基比各足網水溶液潤濕，且通過1.5毫米網目尺寸之筛網 使在45 C乾燥之細粒再度通過相同篩網，且與特定量之 硬脂酸鎂混合。由該混合物壓著錠劑。 鍵劑重量：300毫克 模嘴：10毫米，平板狀 實例19 含15〇毫克活彳4身質之踭明膝:膝_ , 1膠囊含： 活性物質 50.0毫克 玉米殿粉（乾燥） 約80.0毫克 乳糖（粉末狀） 約8 7.0毫克 硬脂酸鎂 3.0 ^ 約420.0毫克 製備： 使活性物質與賦型劑混合，通過〇.75毫米網目尺寸之篩 網，且使用適當裝置均勻混合。將最終混合物充填於大小i 硬明膠膠囊中。 膠囊充填：約320毫克 膠囊殼：大小1硬明膠膠囊 實例20 84160 130- 1331604 金_150毫克活性物皙之怜勒丨 1栓劑含： 550·〇亳克 460·0亳克 活性物質 聚乙二醇1500 聚乙二醇6000 聚氧伸乙基山梨糖醇甘單硬脂酸醋 製備： 2〇〇0.〇 毫克 分散於其中 且 栓劑之總量經溶解後，將活性物質均勾 將融溶物倒入冷卻之模具中。 實例21 全5〇毫克活性物晳之縣泮汸 1 〇 〇毫升懸浮液含： 活性物質 1.00克 羧基甲基纖維素-Na-鹽 0.10克 對-羥基苯甲酸甲酯 0.05克 對-羥基苯曱酸丙酯 0.01克 葡萄糖 10.00克 甘油 5.00克 70%山梨糖醇溶液 20.00克 加味劑 0.30克 蒸餾水 100毫升 製備： 將蒸餾水加熱至70°C。將甲基及丙基對·羥基苯甲酸酯與 84160 -131 - 1331604 甘'由合併’且在撵拌下於其中溶解羧基甲基纖維素之麵鹽 i液冷卻至周園溫度，且添加活性物質且以撥拌均勻 散於其中。添加糖、山梨糖醇溶液及加味劑且溶解後， 使懸浮液在攪拌下抽真空去除空氣。 5毫升之懸浮液含50毫克之活性物質。 實例22 活性物晳+丰漸 10.0毫克 2.0毫升 活性物質 0.01Ν鹽酸適量之兩次蒸餾水 製備： 將活性物質溶於所需量之0_01 N HC1中，以通用之鹽、過 滤之無菌水形成等滲壓，且移入2毫升安瓶中。 實例23 全J 〇毫克活性物之安瓶 組成·· 活性物質 50.0毫克 〇.〇1 N鹽酸適量之兩次蒸餾水ι〇 〇毫升 製備： 將活性物質溶於所需量之0.01 N HC1中，以通用之鹽、過 滤之播菌水形成等渗壓，且移入1〇毫升安瓶中。 實例24 ϋ皇上·泠性物質^粉末吸入用膠囊 1膠囊含： 84160 •132· 1331604 活性物質 5.0毫克 吸入用乳糖 15.0毫克 20.0毫克 製備： 使活性物質與吸入用乳糖混合。將混合物包装入膠囊製 造機之膠囊中（空膠囊之重量約50毫克）。 膠囊之重量：70.0毫克 膠囊之大小=3 實例25 含2.5毫克屋j生_物質之手持物化氣之可吸入溶& 1喷霧劑含： 活性物質 2_500毫克 氯化苯烷 0.001毫克 1N鹽酸適量之乙醇/ 15.000毫克 水（50/50) 製備： 將活性物質及氯化苯烷溶於乙醇/水（5〇/5〇)中，以鹽酸 調整溶液之PH。所得溶液經過濾且移入手持噴霧器（匠1之 適當容器中。 容器之内容物：4.5克 84160 -133 -

Claims (1)

1331604 第092107113號專利申prt----------- 中文申請專利範圍替損本评9年丨;‘f :卜澳頁 拾、申請專利 1. 一種通式I之化合物，
Rc (0 其係選自下列之一者，其中Ra、Rb、、Rd及χ各為下 列化合物之基團： (a) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基） -7 -曱氧基-p奎嗤淋， (b) 4·[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-(四氫吡喃_4_基氧基）_7_ 曱氧基-4唾ρ休， (c) 4-[(3-氣-4-氟-本基）胺基]_6_((r)_四氫ρ夫喃基氧基） -7 -甲氧基-p奎嗤p林， (d) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6·(反式_4_胺基環己烷卜 基氧基）-7 -甲氧基-P奎tl坐(7林， Λ (e) 4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]_6·(反式_4_甲烷磺醯基胺基 -環己烷-1-基氧基）_7_曱氧基_喹唑啉， (f) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]·6_(來啶_4基氧基）_?·曱氧 基-ρ奎。坐Ρ体， (g) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基甲烷磺醯基哌啶_4基 氧基）-7 -甲氧基-峻唾p林， (h) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_(順式冬{[3•(嗎琳_4_基 84160-990726.doc 1331604 • 丙基]磺醯基胺基}-環己烷-1-基氧基）-7-甲氧基-喹 〇坐P林， (i) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基）-7- 曱氧基-奎哇淋， (k) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反式-4-{[3-(嗎啉-4-基）-丙基]磺醯基胺基卜環己烷-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑 淋， (l) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧 基）-7 -曱氧基-ϋ奎。坐1>林， (m) 4-[(3-氯·4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）羰基]-哌 啶-4-基氧基}-7-曱氧基-ρ奎唑啉， (η) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(曱氧基曱基）羰基 ]-成咬-4-基氧基}_7_曱氧基-Ρ奎。坐〇林， (ο) 4-[(3 -氮-4-氣-笨基）胺基]-6-(1-亂基-υ瓜。定-4 -基氧 基）-7-曱氧基-P奎n坐p林， (P) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）磺醯基 ® ]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉， (q) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[1-(2-乙醯基胺基_乙基 )-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喳唑啉， (r) 4-[(3-氯-4--苯基）胺基]-6-{反式-4-[(二曱基胺基）續 醯基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑淋， (s) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-{反式-4-[(嗎啦_4_基）幾 基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喳唑琳， (t) 4-[(3 -氣-4 -鼠-本基）胺基]-6-·[反式-4-[(嗎啦_4_基）錯酿 t SI 84160-990726.doc · 2 - 1331604 基胺基]-環己烧-1-基氧基}-7-甲氧基·ρ奎唾淋， (u) 4-[(3-氯-4-氣-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃_4基氧基） -7-(2·乙酿基胺基-乙氧基）-p奎唾琳， (V) 4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃_4_基氧基） -7-(2 -甲烧續酿基胺基乙氧基广嗜唾。林， (w) 4-[(3 -氣- 4-1-本基）胺基]-6-(四氫吡喃_4基氧基） -7-(2-曱氧基-乙氧基）-喹唑啉， (X) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順式·4_{Ν_[(嗎啉_4·基） 幾基]-Ν-甲基-胺基}-環己烧-1-基氧基）_7_甲氧基 口坐ρ林， (y) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順式_4_{Ν_[(嗎啉_4_基） 磺醯基]-Ν-甲基-胺基}-環己烷_丨_基氧基）_7曱氧基 -**套°坐琳， (ζ) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順式_4-(Ν-乙酿基-Ν-甲 基-胺基-)-環己烷-1-基氧基]_7_甲氧基_喳唑啉， 以及其鹽》 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該鹽係與無機或有 機酸或驗之生理上可接受之鹽。 3· —種含如申請專利範圍第1項或第2項之化合物與一或多 ：> 種惰性载劑及/或稀釋劑之醫藥組合物。 ^ 4. 一種申請專利範圍第1或2項之化合物之應用其係用於 製備適用於治療良性或惡性腫瘤、預防及治療空氣道及 肺部之疾病’及治療胃腸道、膽汁導管及膽囊疾病之醫 84160-990726.doc 丄川604 藥組合物。 5·—種製備如申請專利範圍第1或2項之通化合物之方 法，其特徵為 a)使下列通式之化合物 Ra\ ,Rb N
O-H Rd R ,(11) 其中 Ra、Rb、Rd&X之定義如下： Ra代表氫原子， Rb代表3_乙基苯基、3-溴苯基、3,4-二氟苯基或3-氯-4-氟-苯基， 3-氯-4-节基氧基-苯基、3_氯_4_[(3_氟_芊基）氧基]_苯基、 4+比°定·3_基氧基）-苯基、4-[(6·甲基-吡啶-3-基）氧基]-苯 基、3-曱基_4-(吡啶_3_基氧基）·苯基' 3_甲基_4-[(6-甲基 -峨咬-3-基）氧基]_苯基、3_氣_4_(吡啶_3_基氧基）_苯基或 3_氣-4_[(6-甲基-吡啶-3-基）氧基]-苯基， Rc代表於3位置處或4位置處以R4-N-R5基取代之環己基 ，其中 R4代表氫原子、甲基或乙基，且 r5代表氫原子、曱基、胺基羰基甲基、甲基胺基羰基 曱基、二曱基胺基羰基曱基、吡咯啶_!-基羰基甲基、 84160-990726.doc 1331604 哌啶-1-基羰基甲基、哌畊-1-基羰基甲基、4-甲基哌畊_ι_ 基羰基甲基、嗎啉-4-基羰基甲基、2-(嗎啉-4-基-羰基） 乙基或3-(嗎p林-4-基-幾基）丙基， 乙基、丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙 基、3-甲氧基丙基、2-( 丁氧基羰基胺基）-乙基、2-胺 基乙基、3-胺基丙基、2-(乙醯基胺基）乙基、3-(乙醯 基胺基）丙基、2-(乙基羰基胺基）乙基、3-(乙基羰基胺 基）丙基、2-(丙基羰基胺基）乙基、3气丙基羰基胺基） 丙基、2-(乙基胺基羰基胺基）乙基、3_(乙基胺基羰基 胺基）丙基、2-(二甲基胺基羰基胺基）乙基、3_(二甲基 胺基羰基胺基）丙基、2-(嗎啉-4-基羰基胺基）乙基、3-(嗎琳·4-基羰基胺基）丙基、2_(曱基磺醯基）乙基、3_ (甲基％醯基）丙基、2-(甲基磺醯基胺基）乙基或3_(甲基 磺醯基胺基）丙基， 2_(2_氧代-吡咯啶-1·基）-乙基、2-(2-氧代哌啶-1_基）乙 土 氧代-嗎·»林-4-基）乙基、2-(2-氧代米唾。定小 基）乙基、2-(2-氧代-3-甲基·咪唑啶_丨·基）乙基、2_(2_ 氧代-/、氫嘧啶基）乙基或2_(2_氧代_3甲基-六氫嘧 咬-1-基）乙基， 3_(2-氧代·,比咯咳小基）丙基、3_(2·氧代哌咬小基）丙基 3 (3_氧代-嗎淋·4-基）丙基、3_(2_氧代咪唑啶小基） .丙基、3，(2-氧代_3·甲基-咪唑啶+基)丙基、3·(2·氧代 -六氫。密唆+基)丙基或3_(2_氧代”基六氫射-卜 基）丙基， 84160-990726.doc .¾ 1331604 曱基磺醯基、乙基磺醯基、3-氯丙基磺醯基、2-(嗎啉-4-基）-乙基續酿基、或3-(嗎p林-4-基）-丙基確S落基’ 丙基氧基羰基或丁基氧基羰基， 甲醯基、乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、曱氧基乙醯 基、（2-甲氧基乙基）羰基、（3-甲氧基丙基）羰基、四氫 呋喃-2-基羰基、四氫吡喃-4-基羰基、胺基乙醯基、曱 基胺基乙醯基、二甲基胺基乙醯基、嗎p林-4-基乙醢基 、[2-(嗎p林-4-基）乙基]幾基、[3-(嗎琳-4-基）丙基]幾基 或甲基磺醯基乙醯基， 氰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基幾基、 乙基胺基幾基、二乙基胺基幾基、丙基胺基幾基、（2_ 甲氧基乙基）胺基羰基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基）胺基 羰基' (3-甲氧基丙基）胺基羰基、N_甲基_N_(3甲氧基 丙基）-胺基羰基、苯基胺基羰基、吡咯啶_丨_基羰基、 哌啶-1-基羰基、嗎啉_4_基羰基、2_甲基嗎啉_4_基羰基 、2,6_一 f基嗎啦_4_基羰基、高嗎琳_4_基幾基、氧 雜-5-氮雜-雙環基羰基、3_氧雜_8_氮雜-雙 %[3.2_1]辛-8-基羰基、8_氧雜_3_氮雜_雙環[321]辛_3_ 基羰基4-甲基味畊-1 -基羰基、胺基續醯基、甲基胺 基化醯基 '一子基胺基磺醯基、或嗎啉_4基磺醯基， %己基，其在3位置或4位置處以R6基取代，其中 R6代表2-氧代比洛咬小基、2氧代錢小基、I氧代 -嗎啉_4·基、2_氧代_味唑啶小基、2_氧代—Μ基味唑 基、2-氧代-六氫。密咬小基或2_氧代_3_甲基-六氫 [S 3 84I60-990726.doc • 6 - 1331604 嘧啶-1-基， 吡咯啶基，其在1位置處以R5基取代，其中R5之定義 如前， 味咬基，其在1位置處以R5基取代，其中R5之定義如 前， 旅咬-4-基’其在“立置處以R5基取代，其中R5之定義如 前， 四氣咬"南-3·基、四氫吡喃_3_基或四氫吡喃_4•基， Rd代表氫原子， 甲氧基、二氟甲氧基或乙基氧基， 乙基氧基’其在2位置處以R6或R7基取代，其令R6之定義 如前， • R7代表羥基 '曱氧基、乙氧基、胺基、二甲基胺基、 二乙基胺基、雙-(2-甲氧基乙基）-胺基、吡咯啶-1-基、 p展啶-1-基、嗎淋-4-基、高嗎淋-4-基、2·氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5_基、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、哌啩-1-基、4-曱基11 底p井-1-基或4-乙基p底p井-1-基，或 乙醯基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、丁基羰 基胺基、曱氧基乙醯基胺基、丁氧基羰基胺基、乙基 胺基羰基胺基、二甲基胺基羰基胺基、吡咯啶-1-基羰 基胺基、哌啶-1-基羰基胺基、嗎啉-4-基羰基胺基、曱 基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基或丁基磺醯基胺基， 在3位置處以R6或R7基取代之丙氧基，其中R6及R7之定義 84160-990726.doc 1331604 如前，或 在4位置處以R6或R7基取代之丁氧基，其中R6及R7之定義 如前，且 X代表氮原子， 且’除非另有說明，否則上述烷基可為直鏈或支鏈， ’與下列通式之化合物反應 Z】，RC (III) 其中 Rc之定義如前所述，且z1代表離去基，或 b)為製備其中Rd代表如前所述之視情況取代之烷基氧 基之一之通式I化合物： 使下列通式之化合物
其中Ra、Rb、Rc及X之定義均如前所述，與下列通式之 化合物反應 Z2-Rd_ (V) 其中Rd代表Cw烷基，以！至3個氟原子取代之曱基，以 1至5個氟原子取代之乙基，以R6或R7基（其中之“及R7 基如前所述之定義）取代之Gw•烷基，以在i位置處以尺8 基取代之吡咯啶基、哌啶基或高哌啶基取代之Ci4_烷基 [ 84160-990726.doc 1331604 ’或以在4位置處以R8基取代之嗎淋基取代之Cm-院基 其中各例中R8基之定義均如前所述，及 Z2代表離去基，或 c)為製備其巾Rd代表以視情況取代之胺基、院基胺基或 -烧基胺基取代’或視情況以經亞胺基氮原子鍵結之經 取代雜環基取代之如前所述烷基氧基之一之通式〗化合 物： 使下列通式之化合物
其中Ra、Rb、Rc及X之定義均如，z3代表離去基， (VI), 與氨、相當之視情況經取代烷基胺、二烷基胺或亞胺化 合物或其適用之鹽或衍生物反應，或 d)為製備其中之…代表羥基之通式I之化合物： 使保護基自下列通式之化合物斷鏈 /Rb N
其中Ra、Rb、R及X之疋義均如前所述，且Rd代表可轉 化成羥基之基，或 84160-990726.doc •9. 1331604 e)為製備其中Re含-NH-基之通式I化合物： 使保護基自下列通式之化合物斷鏈 R、N/Rb
(VIII)， 其中Ra、Rb、Rd及X之定義均如前所述，且Rc’之意與前 述Re相同，其條件為Re含有經保護之氮原子，或 f)為製備其中之1^含以視情況取代之胺基、烷基胺基或 二烷基胺基，或以經氮原子鍵結之視情況取代之雜環基 取代之烧基之通式I化合物： 使下列通式之化合物
Z3 (IX), 其中Ra、Rb、：Rd&X之定義均如前所述，Z3代表離去基， 且Re"之意與前述之Re相同，其條件為與脂系碳鍵結之氫 原子係以Z3基取代， 與氨、相當之視情況經取代烷基胺、二烷基胺或亞胺化 合物或其適用之鹽或衍生物反應，及 若需要，因此製備之含胺基、烷基胺基或亞胺基之通式 I化合物可藉由醯化、氰化或磺醯化轉化成通式I之相對 I 84160-990726.doc · 10- 1331604 應醯基、氰基或磺醯基化合物，及/或 因此製備之含胺基、烷基胺基或亞胺基之通式I化合物可 藉由院化或還原性烷化轉化成通式I之相對應烷基化合 物，及/或 因此衣備之含氣-C丨_4_炫基續酿基或演烧基續酿基 通式I化合物係藉由與胺反應成相對應之胺基_Ci 4•烷基 確醯基化合物，及/或 因此製備之含第二丁基氧基幾基胺基、N_烧基_n_(第三 丁基氧基羰基）胺基或N-第三丁基氧基羰基亞胺基之通 式I化合物係藉由以酸處理成通式[化合物之相對應胺基 、烧基胺基或亞胺基化合物，及/或 若需要’上述反應中所用之任一保護基再度斷鍵，及/或 若需要’因此製備之通式】化合物係溶於其立體異構物中 ，及/或 因此製備之通式I化合物係轉化成其鹽，尤其是 使用係轉化成其生理上可接受之鹽。 、/' 84160-990726.doc -11 ·
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