UA79455C2 - 4-(n-phenylamino)quinazolines or -quinolines as tyrosine kinase inhibitors - Google Patents
4-(n-phenylamino)quinazolines or -quinolines as tyrosine kinase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- UA79455C2 UA79455C2 UA20041008767A UA20041008767A UA79455C2 UA 79455 C2 UA79455 C2 UA 79455C2 UA 20041008767 A UA20041008767 A UA 20041008767A UA 20041008767 A UA20041008767 A UA 20041008767A UA 79455 C2 UA79455 C2 UA 79455C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- ylcarbonyl
- amino
- alkyl
- morpholin
- Prior art date
Links
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 title 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 title 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- -1 arylmethoxy group Chemical group 0.000 claims description 751
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 179
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 159
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 43
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 35
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 32
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 31
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 24
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 21
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 15
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002912 morpholin-4-ylsulfonyl group Chemical group O1C([H])([H])C([H])([H])N(S(=O)(=O)[*])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract description 9
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 399
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 255
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 177
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 139
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 130
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 130
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 89
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 31
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 30
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical class OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- DGIXZLHZKZKLDI-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-(oxan-4-yloxy)-4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC=1OC1CCOCC1 DGIXZLHZKZKLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- HVSZTLFQLUOFBE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(oxan-4-yloxy)-4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1COCCC1OC=1C=C(C(O)=O)C(N)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 HVSZTLFQLUOFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClCCCS(Cl)(=O)=O GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDHWLUHAWNFLKV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(oxan-4-yloxy)-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound C1COCCC1OC=1C=C2C(Cl)=NC=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 QDHWLUHAWNFLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical class 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- WICNYNXYKZNNSN-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.CN1CCN(C(Cl)=O)CC1 WICNYNXYKZNNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDYICOKSXMTYPO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-yl]oxyethyl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC3CCOCC3)C(OCCNC(=O)C)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 QDYICOKSXMTYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPAJOFKZGBPVJO-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethoxypentan-3-one Chemical group COCCC(=O)CCOC KPAJOFKZGBPVJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTJOEBBCRJQFH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1,3-diazinan-2-one Chemical compound CN1CCCN(CCO)C1=O YQTJOEBBCRJQFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPAGHYRKUDLGBO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylmethoxyethyl)-1,3-diazinan-2-one Chemical compound O=C1NCCCN1CCOCC1=CC=CC=C1 JPAGHYRKUDLGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVPSAADAUQMQX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chloroquinazolin-6-yl)oxypiperidin-1-yl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C(F)(F)F)CCC1OC1=CC=C(N=CN=C2Cl)C2=C1 WGVPSAADAUQMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQAVSDINDRNIKL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatopropane Chemical compound ClCCCN=C=O RQAVSDINDRNIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQKDXDMNOGNXLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(2-phenylmethoxyethyl)-1,3-diazinan-2-one Chemical compound O=C1N(C)CCCN1CCOCC1=CC=CC=C1 VQKDXDMNOGNXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanamine Chemical compound NCCOCC1=CC=CC=C1 XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQIPYGXPZUDDP-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCCC(O)C1 NIQIPYGXPZUDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 3-iminobutanenitrile Chemical compound CC(=N)CC#N CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 241001279686 Allium moly Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101001098066 Naja melanoleuca Basic phospholipase A2 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCLCMVMHBFRRL-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-6-[1-(2,2,2-trifluoroacetyl)piperidin-4-yl]oxyquinazolin-7-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC2=NC=NC(Cl)=C2C=C1OC1CCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1 SKCLCMVMHBFRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000037916 non-allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N quinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IKOMRHLHPZAEMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-methylphenyl)sulfonyloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 IKOMRHLHPZAEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUKYKMHCKDLTJC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-hydroxycyclohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCCC(O)C1 IUKYKMHCKDLTJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDNIOKBBPFCHU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-yl]oxyethyl]carbamate Chemical compound C=12C=C(OC3CCOCC3)C(OCCNC(=O)OC(C)(C)C)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVDNIOKBBPFCHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується біциклічних гетероциклів загальної формули
Е й «5 75 їх таутомерів, їх стереоізомерів, їх сумішей і їх солей, насамперед їх фізіологічно сумісних солей з неорганічними або органічними кислотами або основами, які мають цінні фармакологічні властивості, насамперед інгібуючу дію на опосередковувану тирозинкіназами трансдукцію сигналів, їх застосування для лікування різних захворювань, насамперед пухлинних захворювань, а також доброякісної гіперплазії простати (ДГП), захворювань легень і дихальних шляхів, і способу їх одержання.
У наведеній вище загальній формулі І замісники мають наступні значення:
КУ означає атом водню або С. далкільну групу,
ВЕ? означає фенільну або 1-фенілетильну групу, у кожній з який фенільне ядро заміщене залишками В 1-23, де
В ї В? можуть мати ідентичні або різні значення і означають атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, Ге
С. далкільну групу, гідроксигрупу, Сі лалкоксигрупу, Со-залкенільну групу, Со-залкінільну групу, арильну групу, о арилоксигрупу, арилметильну групу, арилметоксигрупу, гетероарильну групу, гетероарилоксигрупу, гетероарилметильну групу, гетероарилметоксигрупу, заміщену 1-3 атомами фтору метальну або метоксигрупу або ціано-, нітро- або аміногрупу і
ВЗ означає атом водню, фтору, хлору або брому, метальну або о трифторметильну групу, ю
КО означає циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну групу, кожна з яких заміщена групою
В7-М-В, де З
В" означає атом водню або С. залкільну групу, а (22) во означає атом водню, Су залкільну групу, амінокарбоніл-С. залкільну групу, р
С. далкіламінокарбоніл-С. залкільну групу, ди(Су залкіл)амінокарбоніл-С у залкільну групу, піролідин-1-ілкарбоніл-С 4 залкільну групу, піперидин-1-ілкарбоніл-С. залкільну групу, гомопіперидин-1-ілкарбоніл-С 4 залкільну групу, морфолін-4-ілкарбоніл-С. залкільну групу, гомоморфолін-4-ілкарбоніл-С у залкільну групу, піперазин-1-ілкарбоніл-С. залкільну групу, « 4-Сі залкілпіперазин-1-ілкарбоніл-С 1 залкільну групу, гомопіперазин-1-ілкарбоніл-С.і залкільну групу, ШО с 4-С. залкілгомопіперазин-1-ілкарбоніл-С 4 залкільну групу, гідрокси-С» далкільну групу, ц Сі залкілокси-Сь лалкільну групу, С. .лалкілоксикарбоніламіно-Со лалкільну групу, аміно-Солалкільну групу, "» Сі залкіламіно-Со лалкільну групу, ди(С-.залкіл)уаміно-Со лалкільну групу, Сі. залкілкарбоніламіно-С» лалкільну групу, амінокарбоніламіно-С» лалкільну групу, Су залкіламінокарбоніламіно-С» лалкільну групу, дДИ(С. залкіл)амінокарбоніламіно-С » лалкільну групу, піролідин-1-ілкарбоніламіно-С» лалкільну групу, -І піперидин-1-ілкарбоніламіно-С ».лалкільну групу, морфолін-4-ілкарбоніламіно-С» лалкільну групу,
Су залкілсульфоніл-С» далкільну групу, Су залкілсульфоніламіно-С» далкільну групу, іш (2-оксопіролідин-1-іл)-С » лалкільну групу, (2-оксопіперидин-1-іл)-С» далкільну групу, «» (З-оксоморфолін-4-іл)-С » лалкільну групу, (2-оксоімідазолідин-1-іл)- Со далкільну групу, (2-оксо-3-С 4 залкілімідазолідин-1-іл)у-Со алкільну групу, (2-оксогексагідропіримідин-1-іл)-Соалкільну групу, і-й (2-оксо-3-С 4 залкілгексагідропіримідин-1-іл)-С » лалкільну групу, Сі далкілсульфонільну групу, с хлор-Сі.алкілсульфонільну групу, бром-С..алкілсульфонільну групу, аміно-С.і.алкілсульфонільну групу,
Су залкіламіно-С4 лалкілсульфонільну групу, ди(Сі залкіл)аміно-С4 лалкілсульфонільну групу, (піролідин-1-іл)-С 4 далкілсульфонільну групу, (піперидин-1-іл)-С3 лалкілсульфонільну групу, (гомопіперидин-1-іл)-С 1. лалкілсульфонільну групу, (морфолін-4-іл)-С- лалкілсульфонільну групу, (гомоморфолін-4-іл)-С 4 далкілсульфонільну групу, (піперазин-1-іл)-С- лалкілсульфонільну групу, іФ) (4-С. залкілпіперазин-1-іл)-С3 лалкілсульфонільну групу, (гомопіперазин-1-іл)-Сі лаалкілсульфонільну групу, ко (4-С; залкілгомопіперазин-1-іл)-С 1 .лалкілсульфонільну групу, С..лалкілоксикарбонільну групу, формільну групу, С..лалкілкарбонільну групу, С..залкілокси-С- лалкілкарбонільну групу, тетрагідрофуранілкарбонільну бо групу, тетрагідропіранілкарбонільну групу, аміно-С. лалкілкарбонільну групу,
Су залкіламіно-С. лалкілкарбонільну групу, ди(Су. залкіл)аміно-Сі далкілкарбонільну групу, піролідин-1-іл-С. лалкілкарбонільну групу, піперидин-1-іл-Сі лалкілкарбонільну групу, (гомопіперидин-1-іл)-С 1 лдалкілкарбонільну групу, морфолін-4-іл-С. лалкілкарбонільну групу, (гомоморфолін-4-іл)-С 4 лдалкілкарбонільну групу, (піперазин-1-іл)-С лалкілкарбонільну групу, 65 (4-С1 залкілпіперазин-1-іл)-С 4 лалкілкарбонільну групу, (гомопіперазин-1-іл)-С лалкілкарбонільну групу, (4-С; залкілгомопіперазин-1-іл)-С 1 лалкілкарбонільну групу, Су. залкілсульфоніл-С. лалкілкарбонільну групу,
ціаногрупу, амінокарбонільну групу, С. залкіламінокарбонільну групу, ди(С. залкіл)амінокарбонільну групу, (Сі залкілокси-С» лалкіл)амінокарбонільну групу, М-(Сі залкіл)-М-(С4 залкілокси-Со лалкіл)амінокарбонільну групу, ариламінокарбонільну групу, піролідин-1-ілкарбонільну групу, піперидин-1-ілкарбонільну групу, гомопіперидин-1-ілкарбонільну групу, морфолін-4-ілкарбонільну групу, гомоморфолін-4-ілкарбонільну групу, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гепт-5--илкарбонільну групу, З-окса-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-илкарбонільну групу, 8-окса-3-азабіциклої|3.2.1|окт-3З-илкарбонільну групу, піперазин-1-ілкарбонільну групу, 4-С. залкілпіперазин-1-ілкарбонільну групу, гомопіперазин-1-ілкарбонільну групу, 4-С3 залкілгомопіперазин-1-ілкарбонільну групу, аміносульфонільну групу, Сі. залкіламіносульфонільну групу, 7/0. Ви(Су залкіл)яаміносульфонільну групу, піролідин-1-іл-сульфонільну групу, піперидин-1-ілсульфонільну групу, гомопіперидин-1-ілсульфонільну групу, морфолін-4-ілсульфонільну групу, гомоморфолін-4-ілсульфонільну групу, піперазин-1-ілсульфонільну групу, 4-С. залкілпіперазин-1-ілсульфонільну групу, гомопіперазин-1-ілсульфонільну групу або 4-С) залкілгомопіперазин-1-ілсульфонільну групу, циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну групу, кожна з яких заміщена групою К.Є, де
У означає 2-оксопіролідин-1-ільну групу, 2-оксопіперидин-1-ільну групу, З-оксоморфолін-4-ільну групу, 2-оксоіїмідазолідин-1-ільну групу, 2-оксо-3-С1 залкілімідазолідин-1-ільну групу, 2-оксогексагідропіримідин-1-ільну групу або 2-оксо-3-С; залкілгексагідропіримідин-1-ільну групу, азетидин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком Е З, де БЕ? має вказані вище значення, піролідин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком КБ З, де БК? має вказані вище значення, піперидин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком Б У, де БК? має вказані вище значення, піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком В 7, де КО має вказані вище значення, або тетрагідрофуран-3-ільну, тетрагідропіран-3-ільну або тетрагідропіран-4-ільну групу,
ВЗ означає атом водню, фтору, хлору або брому, гідроксигрупу, Сі далкілоксигрупу, заміщену 1-3 атомами сч фтору метоксигрупу, заміщену 1-5 атомами фтору етилоксигрупу, Со. далкілоксигрупу, яка заміщена залишком 5 або В", де о 2? має вказані вище значення, а
В/ означає гідроксигрупу, Су залкілоксигрупу, Сз.вциклоалкілоксигрупу, аміногрупу, С. залкіламіногрупу, ди(Сі залкіл)аміногрупу, біс(2-метоксіетил)аміногрупу, піролідин-1-ільну групу, піперидин-1-ільну групу, М) гомопіперидин-1-ільну групу, морфолін-4-ільну групу, гомоморфолін-4-ільну ГРУПУ, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гепт-5-ильну групу, 3-окса-8-азабіцикло!/3.2.окт-8-ильну групу, 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|окт-З-ильну групу, піперазин-1-ільну групу, 4-С.і залкілпіперазин-1І-ільну групу, Ж гомопіперазин-1-ільну групу, Су залкілгомопіперазин-1-ільну групу, форміламіногрупу, Фо
Сі далкілкарбоніламіногрупу, Су. залкілокси-С. залкілкарбоніламіногрупу, Су далкілоксикарбоніламіногрупу, амінокарбоніламіногрупу, Су залкіламінокарбоніламіногрупу, ди(Сі залкіл)амінокарбоніламіногрупу, в. піролідин-1-ілкарбоніламіногрупу, піперидин-1-ілкарбоніламіногрупу, піперазин-1-ілкарбоніламіногрупу, 4-С. залкілпіперазин-1-ілкарбоніламіногрупу, морфолін-4-ілкарбоніламіногрупу або
Сі далкілсульфоніламіногрупу, Сз 7циклоалкілоксигрупу, Сз.7циклоалкіл-С. далкілоксигрупу, « тетрагідрофуран-З-ілоксигрупу, тетрагідропіран-З-ілоксигрупу, тетрагідропіран-4-ілоксигрупу, тетрагідрофураніл-С 3 далкіл оксигрупу, тетрагідропіраніл-Сі лалкілоксигрупу, т с С. далкоксигрупу, яка заміщена заміщеною в положенні 1 залишком ВК З піролідинільною, піперидинільною з» або гомопіперидинільною групою, де КЗ означає атом водню або С. залкільну групу, або С. далкоксигрупу, яка заміщена заміщеною в положенні 4 залишком КЗ морфолінільну групу, де КУ має вказані вище значення, і - 35 Х означає заміщену ціаногрупою метинову групу або атом азоту, при цьому під згаданими у визначеннях вказаних вище залишків арильними групами в кожному випадку мається на увазі фенільна група, яка одно- або іс) двозаміщена залишком КУ, де у випадку двократного заміщення замісники можуть мати ідентичні або різні їз значення і де
ВО означає атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, Сізалкільну групу, гідроксигрупу, о С, залкілоксигрупу, дифторметильну групу, трифторметильну групу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу с або ціаногрупу, під згаданими у визначеннях вказаних вище залишків гетероарильними групами мається на увазі піридильна, піридазинільна, піримідинільна або піримідинільна група, причому вказані вище гетероарильні групи в кожному випадку одно- або двозаміщені залишком КУ, де у випадку двократного заміщення замісники можуть мати
Ге! ідентичні або різні значення і де РЕ? має вказані вище значення, кожна з вказаних вище піролідинільних, піперидинільних, піперазинильних і морфолінільних груп може бути де заміщена однією або двома С. залкільними групами і вказані вище алкільні групи, якщо не вказане інше, можуть мати прямий або розгалужений ланцюг, 60 за винятком 4-Ї(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(5)-тетрагідрофуран-З-ілокси)-7-гідроксихіназоліну.
До переважних сполук наведеної вище загальної формули | належать сполуки, у яких
КУ означає атом водню,
В? означає заміщену залишками К-2ЕЗ фенільну групу, де
В" означає атом водню, фтору, хлору або брому, метальну групу, трифторметильну групу, етинільну групу, бо фенілоксигрупу або фенілметоксигрупу, де фенільний фрагмент вищевказаних груп необов'язково заміщений атомом фтору або хлору, або піридилокси- або піридинілметоксигрупу, де піридинільний фрагмент вищевказаних груп необов'язково заміщений метильною або трифторметильною групою,
В? означає атом водню, фтору або хлору або метальну групу і
ВЗ означає атом водню,
В? означає циклопентильну групу, яка у положенні З заміщена групою К7-М-В? де
В" означає атом водню або Сі. залкільну групу, а во означає атом водню, Су залкільну групу, амінокарбоніл-С. залкільну групу,
С. далкіламінокарбоніл-С. залкільну групу, ди(Су залкіл)амінокарбоніл-С у залкільну групу, то піролідин-1-ілкарбоніл-С 4 залкільну групу, піперидин-1-ілкарбоніл-С. залкільну групу, піперазин-1-ілкарбоніл-С 4 залкільну групу, 4-С. залкілпіперазин-1-ілкарбоніл-С / залкільну групу, морфолін-4-ілкарбоніл-С. залкільну групу, гідрокси-Соалкільну групу, Сі залкілокси-Со алкільну групу,
Сі далкілоксикарбоніламіно-Со лалкільну групу, аміно-Соалкільну групу, Сі.залкіламіно-Сьлалкільну групу, ди(С. залкіл)аміно-С» лалкільну групу, Су залкілкарбоніламіно-С» лалкільну групу, т амінокарбоніламіно-С 5» лалкільну групу, С. залкіламінокарбоніламіно-С 5. далкільну групу, ди(Суі.залкіл)амінокарбоніламіно-С о. лалкільну групу, морфолін-4-ілкарбоніламіно-С» лалкільну групу,
Су залкілсульфоніл-С» далкільну групу, Су залкілсульфоніламіно-С» далкільну групу, (2-оксопіролідин-1-іл)-С » лалкільну групу, (2-оксопіперидин-1-іл)-С» далкільну групу, (З-оксоморфолін-4-іл)-С » лалкільну групу, (2-оксоіїмідазолідин-1-іл)-Со 4алкільну групу, (2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)-С » далкільну групу, (2-оксогексагідропіримідин-1-іл)-Со лалкільну групу, (2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-іл)-С » лалкільну групу, Су залкілсульфонільну групу, хлор-Со.лалкілсульфонільну групу, бром-С»оалкілсульфонільну групу, аміно-Соалкілсульфонільну групу,
Су залкіламіно-Со лалкілсульфоншьну групу, ди(Сі залкіл)аміно-С» лалкілсульфонільну групу, (піролідин-1-іл)-С» далкілсульфонільну групу, (піперидин-1-іл)-Со лдалкілсульфонільну групу, сч 29 (морфолін-4-іл)-С » лаалкілсульфонільну групу, Су далкілоксикарбонільну групу, формільну груп, ОУ)
Сі залкілкарбонільну групу, С. залкілокси-С.і залкілкарбонільну групу, тетрагідрофуранілкарбонільну групу, тетрагідропіранілкарбонільну групу, аміно-Сі залкілкарбонільну групу, Су.залкіламіно-С.; залкілкарбонільну групу, ди(Сі залкіл)аміно-С.4 залкілкарбонільну групу, піролідин-1-іл-С залкілкарбонільну групу, піперидин-1-іл-С. залкілкарбонільну групу, піперазин-1-іл-С. залкілкарбонільну групу, й 4-С. залкілпіперазин-1-іл-С у залкілкарбонільну групу, морфолін-4-іл-С. залкілкарбонільну групу, Ю
Су залкілсульфоніл-С. залкілкарбонільну групу, ціаногрупу, амінокарбонільну групу, Су. залкіламінокарбонільну групу, ди(Сі залкіл)амінокарбонільну групу, (Сі. залкілокси-С» лалкіл)яамінокарбонільну групу, З
М-(С4.залкіл)-М-(Сі залкілокси-С» лалкіл)амінокарбонільну групу, феніламінокарбонільну групу,, ФІ піролідин-1-ілкарбонільну групу, піперидин-1-ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбонільну групу, ! пл ! : піл ! і -
Сі залкілморфолін-4-ілкарбонільну групу, ди(Сі.залкіл)уморфолін-4-ілкарбонільну групу, гомоморфолін-4-ілкарбонільну групу, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гепт-5-илкарбонільну групу, 3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-илкарбонільну групу, 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|окт-З-илкарбонільну групу, піперазин-1-ілкарбонільну групу, 4-(С3 залкіл)піперазин-1-ілкарбонільну групу, аміносульфонільну групу, « дю Сі залкіламіносульфонільну групу, ди(С. залкіл)уаміносульфонільну групу, піролідин-1-іл-сульфонільну групу, з піперидин-1-ілсульфонільну групу або морфолін-4-ілсульфонільну групу, с циклопентильну групу, яка у положенні З заміщена групою КУ, де ;» 9 означає 2-оксопіролідин-1-ільну групу, 2-оксопіперидин-1-ільну групу, З-оксоморфолін-4-ільну групу, 2-оксоіїмідазолідин-1-ільну групу, 2-оксо-3-метилімідазолідин-1-ільну групу, 2-оксогексагідропіримідин-1-ільну
Групу або 2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-ільну групу, -І циклогексильну групу, яка у положенні З або в положенні 4 заміщена групою Б 7-М-ВЕ?, де Б7 і В? мають с вказані вище значення, циклогексильну групу, яка у положенні З або в положенні 4 заміщена групою В ЗУ, де К5 має вказані вище значення, піролідин-З-ільну групу, яка в положенні 1 заміщена залишком В З, де Б? має о вказані вище значення, піперидин-3-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком В ?, де К? має вказані ос 20 вище значення, піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком ЕВ ?, де КЕ? має вказані вище значення, або тетрагідрофуран-3-ільну, тетрагідропіран-3-ільну або тетрагідропіран-4-ільну групу, с ВУ означає атом водню, С. залкілоксигрупу, метоксигрупу, заміщену одним-трьома атомами фтору, етилоксигрупу, яка у положенні 2 заміщена залишком КЗ або В", де 2? має вказані вище значення, а
В/ означає гідроксигрупу, Су залкілоксигрупу, аміногрупу, С). залкіламіногрупу, ди(С. залкіл)аміногрупу,
Ф, біс(2-метоксіетил)аміногрупу, піролідин-1-ільну групу, піперидин-1-ільну групу, морфолін-4-ільну групу, ко гомоморфолін-4-ільну групу, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гепт-5-ильну групу, 3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|окт-д-ильну групу, 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|окт-З-ильну групу, піперазин-1-ільну бо групу, 4-С)3 залкілпіперазин-1-ільну групу, форміламіногрупу, С. далкілкарбоніламіногрупу,
Су залкілокси-С. залкілкарбоніламіногрупу, С. далкілоксикарбоніламіногрупу, амінокарбоніламіногрупу,
Су залкіламінокарбоніламіногрупу, ди(Су. залкіл)амінокарбоніламіногрупу, піролідин-1-ілкарбоніламіногрупу, піперидин-1-ілкарбоніламіногрупу, піперазин-1-ілкарбоніламіногрупу, 4-С. залкілпіперазин-1-ілкарбоніламіногрупу, морфолін-4-ілкарбоніламіногрупу або 65 Сі.лалкілсульфоніламіногрупу, пропілоксигрупу, яка у положенні З заміщена залишком 25 або Б", де ВК5 і КЕ" мають вказані вище значення,
або бутилоксигрупу, яка у положенні 4 заміщена залишком КЗ або В", де Б і В" мають вказані вище значення, і
Х означає атом азоту, при цьому вказані вище алкільні групи, якщо не вказане інше, можуть мати прямий або розгалужений ланцюг, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші і їх солі.
До більш переважних сполук наведеної вище загальної формули | належать сполуки, у яких
ВК? означає атом водню, во означає З-етинілфенільну групу, З-бромфенільну групу, 3,4-дифторфенільну групу,
З-хлор-4-фторфенільну групу, З-хлор-4-бензилоксифенільну групу, З-хлор-4-(З-фторбензил)окси|фенільну групу, 10. 4-(піридин-3З-ілокси)фенільну групу, 4-(б-метилпіридин-3-іл)окси|фенільну групу,
З-метил-4-(піридин-3-ілокси)фенільну групу, З-метил-4-((б-метилпіридин-3-іл)окси|фенільну групу,
З-хлор-4-(піридин-3-ілокси)фенільну групу або З-хлор-4-((б-метилпіридин-3-іл)окси|фенільну групу,
В: означає циклогексильну групу, яка у положенні З або в положенні 4 заміщена групою Б7-М-В2У, де
В" означає атом водню, метальну групу або етильну групу, а т5 ВЕ? означає атом водню, метальну групу, амінокарбонілметильну групу, метиламінокарбонілметильну групу, диметиламінокарбонілметильну групу, піролідин-1-ілкарбонілметильну групу, піперидин-1-ілкарбонілметильну групу, піперазин-1-ілкарбонілметильну групу, 4-метилпіперазин-1-ілкарбонілметильну групу, морфолін-4-ілкарбонілметильну групу, 2-(морфолін-4-ілкарбоніл)етильну групу,
З-(морфолін-4-ілкарбоніл)упропільну групу, оетильну групу, пропільну групу, 2-гідроксіетильну групу,
З-гідроксипропільну групу, 2-метоксіетильну групу, З-метоксипропільну групу, 2-(бутилоксикарбоніламіно)етильну групу, 2-аміноетильну групу, З-амінопропільну групу, 2--ацетиламіно)детильну групу, З-(ацетиламіно)пропільну групу, 2-(етилкарбоніламіно)етильну групу, З3-(етилкарбоніламіно)пропільну групу, 2-(пропілкарбоніламіно)етильну групу, З-(пропілкарбоніламіно)пропільну групу, 2-(етиламінокарбоніламіно)етильну групу, З-(етиламінокарбоніламіно)пропільну групу, сч 29 2-(диметиламінокарбоніламіно)детильну групу, 3З-(диметиламінокарбоніламіно)пропільну груп, ОО) 2-(морфолін-4-ілкарбоніламіно)детильну групу, З-(морфолін-4-ілкарбоніламіно)пропільну групу, 2-(метилсульфоніл)етильну групу, З3-(метилсульфоніл)пропільну групу, 2-(метилсульфоніламіно)етильну групу,
З-(метилсульфоніламіно)пропільну групу, 2-(2-оксопіролідин-1-іл)етильну групу, 2-(2-оксопіперидин-1-іл)етильну групу, 2-(3-оксоморфолін-4-іл)етильну групу, й 30 2-(2-оксоіїмідазолідин-1-іл)іетильну групу, 2-(2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)етильну групу, Ю 2-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)іетильну групу, 2-(2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-іл)етильну групу, 3-(2-оксопіролідин-1-іл)упропільну групу, 3-(2-оксопіперидин-1-іл)упропільну групу, З 3-(3-оксоморфолін-4-іл)пропільну групу, 3-(2-оксоімідазолідин-1-іл)упропільну групу,, ФІ 3-(2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)упропільну групу, 3-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)упропільну групу, 35 3-(2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-іл)упропільну групу, метил сульфонільну групу, етил сульфоні льну - групу, З-хлорпропілсульфонільну групу, 2-(морфолін-4-іл)"'етилсульфонільну групу,
З-(морфолін-4-іл)упропілсульфонільну групу, пропілоксикарбонільну групу, бутилоксикарбонільну групу, формільну групу, ацетильну групу, етилкарбонільну групу, пропілкарбонільну групу, метоксіацетильну групу, « дю (2-метоксіетил)карбонільну групу, (З-метоксипропіл)карбонільну групу, тетрагідрофуран-2-ілкарбонільну групу, з тетрагідропіран-4-ілкарбонільну групу, аміноацетильну групу, метиламіноацетильну групу, с диметиламіноацетильну групу, морфолін-4-ілацетильну групу, (|2-(морфолін-4-іл)етилІікарбонільну групу, :з» ІЗ-(морфолін-4-іл)/пропіл|карбонільну групу, метилсульфонілацетильну групу, ціаногрупу, амінокарбонільну групу, метиламінокарбонільну групу, диметиламінокарбонільну групу, етиламінокарбонільну групу, діетиламінокарбонільну групу, пропіламінокарбонільну групу, (2-метоксіетил)амінокарбонільну групу, - 15 М-метил-М-(2-метоксіетил)амінокарбонільну групу, (З-метоксипропіл)амінокарбонільну групу,
М-метил-М-(З-метоксипропіл)амінокарбонільну групу, феніламінокарбонільну групу, піролідин-1-ілкарбонільну (Се) групу, піперидин-1-ілкарбонільну групу, морфолін-4-ілкарбонільну групу, 2-метилморфолін-4-ілкарбонільну 1» групу, 2,6-диметилморфолін-4-ілкарбонільну групу, гомоморфолін-4-ілкарбонільну групу, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гепт-б--илкарбонільну групу, З3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|окт-В-илкарбонільну групу, 1 50 8-окса-3-азабіциклої|3.2.1|окт-3З-илкарбонільну групу, 4-метилпіперазин-1-ілкарбонільну групу, сп аміносульфонільну групу, метиламіносульфонільну групу, диметиламіносульфонільну групу або морфолін-4-ілсульфонільну групу, циклогексильну групу, яка у положенні З або в положенні 4 заміщена групою Р, де 55 У означає 2-оксопіролідин-1-ільну групу, 2-оксопіперидин-1-ільну групу, З-оксоморфолін-4-ільну групу, 2-оксоіїмідазолідин-1-ільну групу, 2-оксо-3-метилімідазолідин-1-ільну групу, 2-оксогексагідропіримідин-1-ільну
Ф) групу або 2-оксо-3З-метилгексагідропіримідин-1-ільну групу, ко піролідин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком Б 9, де КЕ? має вказані вище значення, піперидин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком БК 7, де Б? має вказані вище значення, 60 піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком ЕК 7, де БК? має вказані вище значення, тетрагідрофуран-3-ільну групу, тетрагідропіран-3З-ільну групу або тетрагідропіран-4-ільну групу,
ВЗ означає атом водню, метоксигрупу, дифторметоксигрупу, етилоксигрупу, етилоксигрупу, яка у положенні 2 заміщена залишком Р або В", де має вказані вище значення, а
В означає пдроксигрупу, метоксигрупу, етоксигрупу, аміногрупу, диметиламіногрупу, діетиламіногрупу,
біс(2-метоксіетил)аміногрупу, піролідин-1-ільну групу, піперидин-1-ільну групу, морфолін-4-ільну групу, гомоморфолін-4-ільну групу, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гепт-5-ильну групу, 3-окса-8-азабіцикло/3.2.1|окт-З-ильну групу, 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1)окт-З-ильну групу, піперазин-1-ільну групу, 4-метилпіперазин-1-ільну групу, 4-етилпіперазин-1-ільну групу, ацетиламіногрупу, етилкарбоніламіногрупу, пропілкарбоніламіногрупу, бутилкарбоніламіногрупу, метоксіацетиламіногрупу, бутилоксикарбоніламіногрупу, етиламінокарбоніламіногрупу, диметиламінокарбоніламіногрупу, піролідин-1-ілкарбоніламіногрупу, піперидин-1-ілкарбоніламіногрупу, морфолін-4-ілкарбоніламіногрупу, метилсульфоніламіногрупу, етилсульфоніламіногрупу або бутилсульфоніламіногрупу, 70 пропілоксигрупу, яка у положенні З заміщена залишком 5 або В", де КЗ і ВК" мають вказані вище значення, або бутилоксигрупу, яка у положенні 4 заміщена залишком КЗ або В", де Б і В" мають вказані вище значення, і
Х означає атом азоту, при цьому вказані вище алкільні групи, якщо не вказане інше, можуть мати прямий або розгалужений ланцюг, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші і їх солі.
До особливо переважних сполук наведеної вище загальної формули І належать сполуки, у яких
КУ означає атом водню,
ВЕ? означає З-бромфенільну групу, 3,4-дифторфенільну групу, З-хлор-4-фторфенільну групу, з-етинілфенільну групу, З-хлор-4-бензилоксифенільну групу, З-хлор-4-((З-фторбензил)окси|фенільну групу, 4-(піридин-3-ілокси)фенільну групу, 4-(б-метилпіридин-3-іл)окси|фенільну групу,
З-метил-4-(піридин-3З-ілокси)фенільну групу, З-метил-4-((б-метилпіридин-3-іл)окси|фенільну групу,
З-хлор-4-(піридин-3-ілокси)фенільну групу або З-хлор-4-((б-метилпіридин-3-іл)окси|фенільну групу,
КО означає циклогексильну групу, яка у положенні З заміщена аміно-, ацетиламіно-, трет-бутилоксикарбоніламіно- або метилсульфоніламіногрупою, циклогексильну групу, яка у положенні 4 заміщена аміно-, метиламіно-, етиламіно-, диметиламіно-, амінокарбонілметил аміно-, с 29 метиламінокарбонілметиламіно-, диметиламінокарбонілметиламіно-, морфолін-4-ілкарбонілметиламіно-, (У
ІЗ-(морфолін-4-ілкарбоніл)пропілІ|аміно-, |(2-(метилсульфоніл)етиліаміно-, (З-(метилсульфоніл)пропіл|аміно- або (2-(метилсульфоніламіно)етиліаміногрупою, циклогексильну групу, яка у положенні 4 заміщена (2-(2-оксопіролідин-1-іл)етилі|аміно-, (2-(2-оксопіперидин-1-іл)етиліаміно-, (2-(2-оксоімідазолідин-1-іл)етил|аміно-, (2-(2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)етилі|аміно-, о (2-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)етил|аміно- або ю (2-(2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-іллетиліаміногрупою, циклогексильну групу, яка у положенні 4 заміщена
ІЗ-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл|аміно-, ІЗ-(2-оксопіперидин-1-іл)пропіл| аміно-, М
ІЗ-(2-оксоіїмідазолідин-1-іл)пропіл|іаміно-, ІЗ-(2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)пропіл)аміно-, Ге»!
ІЗ-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)іпропіл)аміно- або
Зо ІЗ-(2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-іл)упропілїаміногрупою, циклогексильну групу, яка у положенні 4 - заміщена ацетиламіно-, М-(ацетил)метиламіно-, амінометилкарбоніламіно-, метиламінометилкарбоніламіно-, диметиламінометилкарбоніламіно-, морфолін-4-ілметилкарбоніламіно-, метоксіацетиламіно-,
М-(метоксіацетил)метиламіно-, тетрагідропіран-4-ілкарбоніламіно-, «
М-(тетрагідропіран-4-ілкарбоніл)метиламіно-, трет-бутилоксикарбоніламіно-, - т0 М-(трет-бутилоксикарбоніл)метиламіно-, амінокарбоніламіно-, метиламінокарбоніламіно-, с М-(етиламінокарбоніл)метиламіно-, диметиламінокарбоніламіно-, М-(диметиламінокарбоніл)метиламіно-, з» М-(піперидин-1-ілкарбоніл)метиламіно-, морфолін-4-ілкарбоніламіно-, М-(морфолін-4-ілкарбоніл)метиламіно- або
М-(4-метилпіперазин-1-ілкарбоніл)уметиламіногрупою, циклогексильну групу, яка у положенні 4 заміщена 2-оксопіролідин-1-ільною, 2-оксопіперидин-1-ільною, З-оксоморфолін-4-ільною, 2-оксоімідазолідин-1-ільною, 2-оксо-3-метилімідазолідин-1-ільною, 2-оксогексагідропіримідин-1-ільною або і 2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-ільною групою, циклогексильну групу, яка у положенні 4 заміщена (Се) метилсульфоніламіно-, М-(метилсульфоніл)метиламіно-, етилсульфоніламіно-, М-(етилсульфоніл)метиламіно-, диметиламіносульфоніламіно-, М-(диметиламіносульфоніл)метиламіно-, морфолін-4-ілсульфоніламіно-, ве М-(морфолін-4-ілсульфоніл)метиламіно-, З-хлорпропілсульфоніламіно-, (2-(морфолін-4-іл)етил|сульфоніламіно- ос 20 або ІЗ-(морфолін-4-іл)/пропіл|сульфоніламіногрупою, піролідин-З-ільну групу, піролідин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена метильною, ацетильною, метоксіацдетильною, трет-бутилоксикарбонільною, сл морфолін-4-ілкарбонільною або метилсульфонільною групою, піперидин-3-ільну групу, піперидин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена метильною, ацетильною, метоксіацетильною, трет-бутилоксикарбонільною, морфолін-4-ілкарбонільною або метилсульфонільною групою, піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 29 заміщена метильною, етильною, пропільною, ізопропільною, 2-гідроксіегильною, 2-метоксіетильною,
ГФ) З-метоксипропільною, 2-(метилсульфоніл)етильною, З-(«метилсульфоніл)пропільною, 2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)детильною, 2-аміноетильною, 2-(ацетиламіно)етильною, о 2-(етилкарбоніламіно)детильною, 2-(пропілкарбоніламіно)етильною, 2-(етиламінокарбоніламіно)детильною, 2-(диметиламінокарбоніламіно)детильною, 2-(морфолін-4-ілкарбоніламіно)детильною, 3-(ацетиламіно)пропільною, 60 З-(етилкарбоніламіно)пропільною, З-(пропілкарбоніламіно)пропільною, З-(етил амінокарбоніламіно)пропільною, 3З-(диметиламінокарбоніламіно)пропільною, З3-(морфолін-4-ілкарбоніламіно)пропільною, 2-(метилсульфоніламіно)етильною, З-(«метилсульфоніламіно)пропільною, (амінокарбоніл)уметильною, (метиламінокарбоніл)метильною, (диметиламінокарбоніл)метильною, (піролідин-1-ілкарбоніл)уметильною, (морфолін-4-ілкарбоніл)уметильною, 2-(морфолін-4-ілкарбоніл)етильною або бо З-(морфолін-4-ілкарбоніл)упропільною групою, піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена
2-(2-оксопіролідин-1-іл)етильною, 2-(2-оксопіперидин-1-іл)етильною, 2-(3З3-оксоморфолін-4-іл)етильною, 2-(2-оксоіїмідазолідин-1-іл)уетильною, 2-(2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)етильною, 2-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)летильною або 2-(2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-іл)етильною групою, піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена 3-(2-оксопіролідин-1-іл)упропільною, 3-(2-оксопіперидин-1-іл)упропільною, 3-(3З-оксоморфолін-4-іл)упропільною, 3-(2-оксоімідазолідин-1-іл)упропільною, 3-(2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)упропільною, 3-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)упропільною або 3-(2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-іл)упропільною групою, піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена формільною, ацетильною, метоксіацетильною, (2-метоксіетил)карбонільною, 70 (З-метоксипропіл)/карбонільною, метилсульфонілацетильною, аміноацетильною, метиламіноацетильною, (диметиламіно)ацетильною, (морфолін-4-іллуацетильною, (2-(морфолін-4-іл)етилІкарбонільною,
ІЗ-(морфолін-4-іл)/пропілІікарбонільною, тетрагідрофуран-2-ілкарбонільною або тетрагідропіран-4-ілкарбонільною групою, піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена ціаногрупою, амінокарбонільною, метиламінокарбонільною, етиламінокарбонільною, (2-метоксіетил)амінокарбонільною,
М-метил-М-(2-метоксіетил)амінокарбонільною, (З-метоксипропіл)іамінокарбонільною,
М-метил-М-(З-метоксипропіл)амінокарбонільною, ізопропіламінокарбонільною, феніламінокарбонільною, диметиламінокарбонільною, діетиламінокарбонільною, піролідин-1-ілкарбонільною, піперидин-1-ілкарбонільною, морфолін-4-ілкарбонільною, 2-метилморфолін-4-ілкарбонільною, 2,6-диметилморфолін-4-ілкарбонільною, гомоморфолін-4-ілкарбонільною, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гепт-5--илкарбонільною, 3З-окса-8-азабіцикло/|3.2.1|окт-8-илкарбонільною, 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|окт-3З-илкарбонільною, 4-метилпіперазин-1-ілкарбонільною, ізопропілоксикарбонільною або трет-бутилоксикарбонільною групою, піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена метилсульфонільною, етилсульфонільною, (2-(морфолін-4-іл)етил|ісульфонільною, ІЗ-(морфолін-4-іл)пропіл|сульфонільною, аміносульфонільною, метиламіносульфонільною, диметиламіносульфонільною або морфолін-4-ілсульфонільною групою, су ов Тетрагідрофуран-3-ільну групу, тетрагідропіран-3-ільну групу або тетрагідропіран-4-ільну групу,
ВЗ означає атом водню, метоксигрупу, дифторметоксигрупу, етилоксигрупу, 2-(морфолін-4-іл)етилоксигрупу, і)
З-(морфолін-4-іл)пропілоксигрупу, 4-(морфолін-4-іл)бутилоксигрупу, З-(диметиламіно)пропілоксигрупу,
З-(діетиламіно)пропілоксигрупу, 3-(біс(2-метоксіетил)аміно|пропілоксигрупу,
З-(піперазин-1-іл)пропілоксигрупу, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропілоксигрупу, ю
З-(4-етилпіперазин-1-іл)пропілоксигрупу, З-(гомоморфолін-4-іл)пропілоксигрупу, 3-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гепт-5-ил)пропілоксигрупу, о 3-(3-окса-8-азабіциклоїЇ3.2. Цокт-8-ил)пропілоксигрупу, 3-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|окт-3-ил)пропілоксигрупу, «Її 2-(2-оксопіролідин-1-іл)етилоксигрупу, 2-(2-оксопіперидин-1-іл)етилоксигрупу, 2-(3-оксоморфолін-4-іл)етилоксигрупу, 2-(2-оксоіїмідазолідин-1-іл)етилоксигрупу, о 3з5 2-(2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)уетилоксигрупу, 2-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)уетилоксигрупу, рч- 2-(2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1 -іл)етилоксигрупу, 3-(2-оксопіролідин-1-іл)упропілоксигрупу, 3-(2-оксопіперидин-1-іл)упропілоксигрупу, 3-(3З-оксоморфолін-4-іл)пропілоксигрупу, 3-(2-оксоімідазолідин-1-іл)пропіл оксигрупу, З -(-2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)упропілоксигрупу, « 3-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)упропілоксигрупу, 3-(2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-іл)упропілоксигрупу, 2-(метокси)етилоксигрупу, 2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(аміно)етилоксигрупу, ЩО с 2-(ацетиламіно)етилоксигрупу, 2-(етилкарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(пропілкарбоніламіно)етилоксигрупу, є 2-(ізобутилкарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(метоксіацетиламіно)етилоксигрупу, "» 2-(етиламінокарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(диметиламінокарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(піролідин-1-ілкарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(піперидин-1-ілкарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(морфолін-4-ілкарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(метилсульфоніламіно)етилоксигрупу, -І 2-«етилсульфоніламіно)етилоксигрупу, 2-(бутилсульфоніламіно)етилоксигрупу,
З-(трет-бутилоксикарбоніламіно)пропілоксигрупу, З3-(аміно)пропілоксигрупу, 3-(ацетиламіно)пропілоксигрупу або ї-о З-(«метилсульфоніламіно)пропілоксигрупу і «» Х означає атом азоту, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші і їх солі. і-й До найбільш переважних сполук загальної формули І належать сполуки, у яких сл ВК? означає атом водню,
В? переважно означає З-хлор-4-фторфенільну групу або З-етинілфенільну групу,
КО означає циклогексильну групу, яка у положенні З заміщена аміно-, ацетиламіно-, 22 трет-бутилоксикарбоніламіно- або метилсульфоніламіногрупою, циклогексильну групу, яка у положенні 4
ГФ) заміщена аміно-, метиламіно-, диметиламіно-, ацетиламіно-, М-(ацетил)метиламіно-, метоксіацетиламіно-,
М-(метоксіацетил)метиламіно-, тетрагідропіран-4-ілкарбоніламіно-, М-(тетрагідропіран-4-ілкарбоніл)метил де аміно-, трет-бутилоксикарбоніламіно-, М-(трет-бутилоксикарбоніл)метиламіно-,
М-(етиламінокарбоніл)метиламіно-, диметиламінокарбоніламіно-, М-(диметиламінокарбоніл)метиламіно-, 60 М-(піперидин-1-ілкарбоніл)уметиламіно-, морфолін-4-ілкарбоніламіно-, М-(морфолін-4-ілкарбоніл)метиламіно-,
М-(4-метилпіперазин-1-ілкарбоніл)метиламіно-, метилсульфоніламіно-, М-(метилсульфоніл)метиламіно-, етилсульфоніламіно-, М-(етилсульфоніл)метиламіно-, диметиламіносульфоніламіно-,
М-(диметиламіносульфоніл)метиламіно-, морфолін-4-ілсульфоніламіно-,
М-(морфолін-4-ілсульфоніл)метиламіно-, З-хлорпропілсульфоніламіно- або бо |З-(морфолін-4-іл)/пропілісульфоніламіногрупою, піролідин-З-ільну групу, пірол ідин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена трет-бутилоксикарбонільною або метилсульфонільною групою, піперидин-3-ільну групу, піперидин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена трет-бутилоксикарбонільною або метилсульфонільною групою, піперидин-4-ільну групу, піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена метильною, (амінокарбоніл)уметильною, (диметиламінокарбоніл)метильною, (морфолін-4-ілкарбоніл)уметильною, 2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)детильною, 2-аміноетильною, 2-(ацетиламіно)етильною, 2-(метилсульфоніламіно)етильною групою, ціаногрупою, ацетильною, метоксіацетильною, (диметиламіно)ацетильною, (морфолін-4-іллуацетильною, тетрагідропіран-4-ілкарбонільною, етиламінокарбонільною, ізопропіламінокарбонільною, феніламінокарбонільною, диметиламінокарбонільною, 70 діетиламінокарбонільною, піролідин-1-ілкарбонільною, піперидин-1-ілкарбонільною, морфолін-4-ілкарбонільною, 2-метилморфолін-4-ілкарбонільною, 2,6-диметилморфолін-4-ілкарбонільною, гомоморфолін-4-ілкарбонільною, 4-метилпіперазин-1-ілкарбонільною, ізопропілоксикарбонільною, трет-бутилоксикарбонільною, метилсульфонільною, диметиламіносульфонільною або морфолін-4-ілсульфонільною групою, тетрагідрофуран-3-ільну групу, тетрагідропіран-3-ільну групу або тетрагідропіран-4-ільну групу, в означає атом водню, метоксигрупу, етилоксигрупу, 2-(морфолін-4-іл)етилоксигрупу,
З-(морфолін-4-іл)/пропілоксигрупу, 4-(морфолін-4-іл)бутилоксигрупу, 2-(3-метил-2-оксогексагідропіримідин-1-іл)уетилоксигрупу, 2-(метокси)етилоксигрупу, 2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-аміноетилоксигрупу, 2-(ацетиламіно)етилоксигрупу, 2-(метилсульфоніламіно)етилоксигрупу, З-(трет-бутилоксикарбоніламіно)пропіл оксигрупу, З-амінопропілоксигрупу, З--ацетиламіно)пропілоксигрупу або З-(метилсульфоніламіно)пропілоксигрупу і
Х означає атом азоту, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші і їх солі.
Серед вказаних вище біциклічних гетероциклов загальної формули І, а також серед згаданих вище як переважні, більш переважні, особливо переважні і найбільш переважних підгруп сполук особливо слід відзначити су ті сполуки, у яких (а) К7 означає заміщену в положенні 4 циклогексильну групу, о (б) ВО означає необов'язково заміщену в положенні 1 піролідин-3-ільну групу, (в) ЕВ" означає необов'язково заміщену в положенні 1 піперидин-3-ільну групу, (г) К7 означає необов'язково заміщену в положенні 1 піперидин-4-ільну групу, о 3о (д) КО означає тетрагідрофуран-3-ільну групу, Іо) (е) КУ означає тетрагідропіран-3-ільну або групу « (є) КО означає тетрагідропіран-4-ільну групу, а Ка, ВР, ВУ ї Х у кожному випадку мають вказані вище значення. о
Як приклад найбільш переважних сполук загальної формули І можна назвати наступні: рч- (1). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-((5)-тетрагідрофуран-З3-ілокси)-7-метоксихіназолін, (2). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, (3). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(К)-тетрагідрофуран-З3-ілокси)-7-метоксихіназолін, « (4). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(транс-4-аміноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, (5). 4-КХЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(транс-4-метансульфоніламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, - с (6). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, з» (7). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, " (8) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(цис-4-13-(морфолін-4-іл)упропіл|сульфоніламіно)циклогексан-1-ілокси)-7-метокс иХхіназолін, -І (9). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(тетрагідропіран-3-ілокси)-7-метоксихіназолін, (10) ї-о 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(транс-4-4І3-(«морфолін-4-іл)упропіл|Ісульфоніламіно)циклогексан-1-ілокси)-7-мето «г» ксихіназолін, (11). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, і-й (12). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-41-(морфолін-4-іл)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, сл (13). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-71-(метоксиметил)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, (143. 4-К(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-ціанопіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, (153. 4-К(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-41-Кморфолін-4-іл)сульфоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, (16). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(1-(2-ацетиламіноетил)піперидин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін, 17
Ф, 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6--транс-4-(диметиламіно)сульфоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназол їмо) ін, (18) бо А-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-"транс-4-((морфолін-4-іл)карбоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолі н, (19) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6--транс-4-Кморфолін-4-іл)усульфоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназол ін, 65 (20). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-ацетиламіноетокси)хіназолін, (21). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-метансульфоніламіноетокси)хіназолін і
(22). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-метоксіетокси)хіназолін, а також їх солі.
Сполуки загальної формули | можна одержувати, наприклад, такими методами. а) У цьому варіанті сполуку загальної формули й оо у якій КУ, РЄ, ВУ Її Х мають вказані на початку опису значення, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули 21-во (1) у якій БУ має вказані на початку опису значення, а 7 означає групу, яка вилучається, таку як атом галогену, наприклад атом хлору або брому, сульфонілоксигрупа, наприклад метансульфонілокси- або п-толуолсульфонілоксигрупа, або гідроксигрупа.
Взаємодію зі сполукою загальної формули І, у якій 7 означає гідроксигрупу, проводять у присутності зневоднювального агента, переважно в присутності фосфіну і похідного азодикарбонової кислоти, наприклад сч трифенілфосфіну/діетгилового ефіру азодикарбонової кислоти, переважно в розчиннику, наприклад метиленхлориді, ацетонітрилі, тетрагідрофурані, діоксані, толуолі або діетиловому ефірі етиленгліколю, при (о) температурі від -50 до 1502С, переважно, однак, при температурі від -20 до 8026. б) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули І, у якій Б 9 означає одну з вказаних вище необов'язково заміщених алкілоксигруп, сполуку загальної формули ою - І в) « (о) і - їх рарворс; Я Я її ді " « у якій К2, КО, КО ї Х мають вказані на початку опису значення, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули - 72-вЯ (М)
І.Й и? у якій ВЗ означає Сі далкільну групу, заміщену 1-3 атомами фтору метильну групу, заміщену 1-5 атомами фтору етильну групу, заміщену залишком КЗ або В" С» далкільну групу, де КЗ і Кк" мають вказані на початку - опису значення, С 1.лалкільну групу, яка заміщена заміщеною в положенні 1 залишком БВ З піролідинільною, о піперидинільною або гомопіперидинільною групою, або С. .далкільну групу, яка заміщена заміщеною в положенні 4 залишком ВЗ морфолінільною групою, де З у кожному випадку має вказані на початку опису значення, а 72 те означає групу, яка вилучається, наприклад атом галогену, алкілсульфонілоксигрупу, арилсульфонілоксигрупу со70 або гідроксигрупу.
Якщо група, яка вилучається, являє собою атом галогену, наприклад атом хлору, брому або йоду, або сл алкілсульфонілокси- або арилсульфонілоксигрупу, наприклад метансульфонілокси- або п-толуолсульфонілоксигрупу, то реакцію переважно проводять у присутності органічної або неорганічної основи, наприклад карбонату калію, гідриду натрію або М-етилдізопропіламіну. Якщо ж група, яка вилучається, являє 259 собою гідроксигрупу, то реакцію проводять у присутності зневоднювального агента, переважно в присутності
ГФ) фосфіну і похідного азодикарбонової кислоти, наприклад трифенілфосфіну/діетилового ефіру азодикарбонової юю кислоти. в) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули І, у якій В З означає одну з вказаних на початку опису алкілоксигруп, яка заміщена необов'язково заміщеною аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупою або 60 необов'язково заміщеною, приєднаною через атом азоту іміногрупи гетероциклічною групою, сполуку загальної формули б5 чі бос тег сп у якій 2, БР, ВЗ і Х мають вказані на початку опису значення, а 7 означає групу, яка вилучається, наприклад атом галогену, зокрема атом хлору або брому, або сульфонілоксигрупу, наприклад метансульфонілокси- або п-толуолсульфонілоксигрупу, піддають взаємодії з аміаком, відповідним, необов'язково заміщеним алкіламіном, діалкіламіном або з іміносполукою або їх прийнятними солями або похідними, наприклад морфоліном. т г) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули І, у якій В. З означає гідроксигрупу, від сполуки загальної формули ев (СУПУ С - о у якій В2, В?, ВЗ | Х мають вказані на початку опису значення, а БУ означає групу, яку перетворюють в гідроксигрупу, наприклад необов'язково заміщену бензилоксигрупу, бензилетилсилілоксигрупу, ацетилоксигрупу, бензоїлоксигрупу, метоксигрупу, етоксигрупу, трет-бутоксигрупу або тритилоксигрупу, відщдщеплюють захисну групу. ів)
Захисну групу відщеплюють, наприклад, гідролітичним шляхом у водному розчиннику, наприклад у воді, ю ізопропанолі/воді, оцтовій кислоті/воді, тетрагідрофурані/воді або діоксані/воді, у присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота, або в присутності основи лужного металу, « такої як гідроксид натрію або гідроксид калію, або апротонним шляхом, наприклад у присутності Фо йодтриметилсилану, при температурі від 0 до 1202С, переважно при температурі від 10 до 10090.
Зо Бензильну або метоксибензильну групу відщеплюють, наприклад, шляхом гідрогенолізу, зокрема з - використанням водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, у придатному для цієї мети розчиннику, такому як метанол, етанол, етиловий ефір оцтової кислоти або льодяна оцтова кислота, необов'язково з додаванням кислоти, такої як соляна кислота, при температурі від О до 100 С, переважно, « однак, при близьких до кімнатного температурах від 20 до 602С, і при тиску водню від 1 до 7бар, переважно від 70 З до Б5бар. 2,4-диметоксибензильну групу переважно відщеплювати, однак, у трифтороцтовій кислоті в З с присутності анізолу.
Із» трет-Бутильну або бензильну групу віддеплюють, наприклад, обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота, соляна кислота або бромистоводнева кислота, або обробкою йодтриметилсиланом, необов'язково з використанням розчинника, такого як метиленхлорид, діоксан, метанол або діетиловий ефір. -1 395 д) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули І, у якій К С означає групу -МН-, від сполуки загальної формули се) ре їз» ще сл 50 8 (сл зе з т" лу
ГФ) у якій В2, 2, БУ ї Х мають вказані на початку опису значення, а Б має вказані на початку опису для ВЗ з значення, за умови, що К: містить захищений атом азоту, відщеплюють захисну групу.
Як приклад звичайних захисних груп для аміно-, алкіламіно- або іміногрупи можна назвати формільну групу, ацетильну групу, трифторацетильну групу, етоксикарбонільну групу, трет-бутоксикарбонільну групу, бо бензилоксикарбонільну групу, бензильну групу, метоксибензильну або 2,4-диметоксибензильну групу, а для аміногрупи - додатково можна назвати фталільну групу.
Захисну групу відщеплюють, наприклад, гідролітичним шляхом у водному розчиннику, наприклад у воді, ізопропанолі/воді, оцтовій кислоті/воді, тетрагідрофурані/воді або діоксані/воді, у присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота, або в присутності основи лужного металу, бо такої як гідроксид натрію або гідроксид калію, або апротонним шляхом, наприклад у присутності йодтриметилсилану, при температурі від 0 до 1202С, переважно при температурі від 10 до 10020.
Однак бензильну, метоксибензильну або бензилоксикарбонільну групу віддеплюють, наприклад, шляхом гідрогенолізу, зокрема з використанням водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, у придатному для цієї мети розчиннику, такому як метанол, етанол, етиловий ефір оцтової кислоти або льодяна оцтова кислота, необов'язково з додаванням кислоти, такої як соляна кислота, при температурі від О до 100 2С, переважно, однак, при близьких до кімнатного температурах від 20 до 602С, і при тиску водню від 1 до 7бар, але переважно від З до 5бар. 2,4-диметоксибензильну групу переважно відщеплювати, однак, у трифтороцтовій кислоті в присутності анізолу. 70 трет-Бутильну або трет-бутилоксикарбонільну групу переважно відщеплювати обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота або соляна кислота, або обробкою йодтриметилсиланом, необов'язково з використанням розчинника, такого як метиленхлорид, діоксан, метанол або діетиловий ефір.
Трифторацетильну групу переважно відщеплювати обробкою кислотою, такою як соляна кислота, необов'язково в присутності розчинника, такого як оцтова кислота, при температурі від 50 до 120 С, або 75 обробкою їдким натрієм, необов'язково в присутності розчинника, такого як тетрагідрофуран, при температурі від О до 5090.
Фталільну групу переважно відщеплювати у присутності гідразину або первинного аміну, такого як метиламін, етиламін або н-бутиламін, у розчиннику, такому як метанол, етанол, ізопропанол, толуол/вода або діоксан, при температурі від 20 до 5026. е) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули І, у якій К С містить заміщену необов'язково заміщеною аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупою або приєднаною через атом азоту, необов'язково заміщеною гетероциклічною групою алкільну групу, сполуку загальної формули р см о чаш Й
ІС) де (го, ю у якій КУ, ЕР, КУ ї Х мають вказані на початку опису значення, 7? означає групу, яка вилучається, наприклад т атом галогену, зокрема атом хлору або брому, або сульфонілоксигрупу, наприклад метансульфонілокси- або Ф) з п-толуолсульфонілоксигрупу, а КО за умови, що приєднаний до аліфатичного атома вуглецю атом водню М замінений на групу 73, має вказані на початку опису для К 7 значення, піддають взаємодії з аміаком, відповідним, необов'язково заміщеним алкіламіном, діалкіламіном або з іміносполукою або їх прийнятними солями або похідними, наприклад морфоліном.
При одержанні запропонованим у винаході способом сполуки загальної формули І, яка містить аміно-, « алкіламіно- або іміногрупу, таку сполуку можна шляхом ацилювання, ціанування або сульфонілування -о с перетворити у відповідну ацильну сполуку, ціаносполуку або сульфонільну сполуку загальної формули |, використовуючи як агент ацилювання, наприклад, ізоціанати, карбамоїлхлориди, галогенангідриди карбонових з кислот, ангідриди карбонових кислот і карбонові кислоти разом з активаторами, такими як
М,М'-карбонілдіїмідазол, М,М'-дициклогексилкарбодіїмід або тетрафторборат
О-(бензотриазол-1-іл)М,М,М',М'-тетраметилуронію, як агент сульфонілування - сульфонілгалогеніди, а як агента -І ціанування - хлор- або бромціан, і/або при одержанні сполуки загальної формули І, яка містить аміно-, алкіламіно- або іміногрупу, таку сполуку можна шляхом алкілування або гідроалкілування перетворити у ісе) відповідну алкільну сполуку загальної формули І і/або при одержанні сполуки загальної формули І, яка містить ї» хлор-Сі.алкілсульфонільну групу або бром-С. лалкілсульфонільну групу, таку сполуку можна взаємодією з аміном перетворити у відповідну аміно-С- лалкілсульфонільну сполуку і/або при одержанні сполуки загальної 1 формули !, яка містить трет-бутилоксикарбоніламіно-, М-алкіл-М-(трет-бутилоксикарбоніл)аміно- або с М-трет-бутилоксикарбоніліміногрупу, таку сполуку можна обробкою кислотою, наприклад соляною кислотою або трифтороцтовою кислотою, перетворити у відповідну аміно-, алкіламіно- або іміносполуку загальної формули |.
При проведенні описаних вище реакцій присутні за певних умов реакційноздатні групи, такі як гідрокси-, аміно-, алкіламіно- або іміногрупи, можна захищати на час протікання реакції звичайними захисними групами і знову відщеплювати їх після завершення реакції. (Ф) Як приклад захисної групи для гідроксигрупи можна назвати триметилсилільну, ацетильну, тритильну, ко бензильну або тетрагідропіранільну групу.
Як приклад захисної групи для аміно-, алкіламіно- або іміногрупи можна назвати формільну, ацетильну, во трифторацетильну, етоксикарбонільну, трет-бутоксикарбонільну, бензилоксикарбонільну, бензильну, метоксибензильну або 2,4-диметоксибензильну групу.
Захисну групу, яка використовувалася при реакції, в наступному за необхідності відщдеплюють, наприклад, гідролітичним шляхом у водному розчиннику, наприклад у воді, ізопропанолі/воді, оцтовій кислоті/воді, тетрагідрофурані/воді або діоксані/воді, у присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, соляна дб Кислота або сірчана кислота, або в присутності основи лужного металу, наприклад гідроксиду натрію або гідроксиду калію, або апротонним шляхом, наприклад у присутності йодтриметилсилану, при температурі від 0 до 1202С, переважно при температурі від 10 до 10020.
Однак бензильну, метоксибензильну або бензилоксикарбонільну групу віддеплюють, наприклад, шляхом гідрогенолізу, зокрема з використанням водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, у придатному для цієї мети розчиннику, такому як метанол, етанол, етиловий ефір оцтової кислоти або льодяна оцтова кислота, необов'язково з додаванням кислоти, такої як соляна кислота, при температурі від О до 100 2С, переважно, однак, при близьких до кімнатного температурах від 20 до 602С, і при тиску водню від 1 до 7бар, але переважно від З до 5бар. 2,4-диметоксибензильну групу переважно відщеплювати, однак, у трифтороцтовій кислоті в присутності анізолу. 70 трет-Бутильну або трет-бутилоксикарбонільну групу переважно відщеплювати обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота або соляна кислота, або обробкою йодтриметилсиланом, необов'язково з використанням розчинника, такого як метиленхлорид, діоксан, метанол або діетиловий ефір.
Трифторацетильну групу переважно відщеплювати обробкою кислотою, такою як соляна кислота, необов'язково в присутності розчинника, такого як оцтова кислота, при температурі від 50 до 120 С, або 75 обробкою їдким натрієм, необов'язково в присутності розчинника, такого як тетрагідрофуран або метанол, при температурі від О до 5096.
Крім цього отримані сполуки загальної формули | можна розділяти, як уже зазначалося вище, на їх енантіомери і/або діастереомери. Так, наприклад, цис-/транс-суміші можна розділяти на їх окремі цис- і транс-їізомери, а сполуки принаймні з одним оптично активним атомом вуглецю можна розділяти на їх енантіомери.
Так, зокрема, отримані цис-/транс-сумші можна розділяти шляхом хроматографії на їх окремі цис- і транс-ізомери, отримані сполуки загальної формули І, які утворюються у вигляді рацематів, можна розділяти за відомими методами хдив. М.І. АйШпдег і Е.Ї. ЕЄїеї, "Торісв іп 5іегеоспетівігу"у, вид-во УМіеу Іпіегвзсіепсе, 1971, т.бі на їх оптичні антиподи, а сполуки загальної формули І принаймні з 2 асиметричними атомами вуглецю СМ можна на основі відмінностей їх фізико-хімічних властивостей розділяти за відомими методами, наприклад о хроматографією і/або фракційною кристалізацією, на їх діастереомери, які при їх утворенні в рацемічній формі в наступному можна розділяти, як це описано вище, на енантіомери.
Розділення на енантіомери переважно здійснювати шляхом колонкового розділення на хіральних фазах або шляхом перекристалізації з оптично активного розчинника або взаємодією з оптично активною речовиною, яказ М) рацемічною сполукою утворює солі або похідні, такі як складні ефіри або аміди, насамперед взаємодією з ю кислотами і їх активованими похідними або спиртами, і розділенням отриманої в результаті суміші діастереомерних солей або похідних, наприклад на основі відмінностей у їх розчинності, при цьому з чистих Ж діастереомерних солей або похідних можна вивільняти вільні антиподи впливом придатного для цієї мети Фо засобу. Як приклад оптично активних кислот, які найбільш часто використовуються у вищевказаних цілях, можна назвати ЮО- і І-форми винної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, ди-о-толілвинної кислоти, яблучної кислоти, - мигдалевої кислоти, камфорсульфонової кислоти, глутамінової кислоти, аспарагінової кислоти або хінної кислоти. Прикладом оптично активного спирту служить (ж)- або (-У-ментол, а як приклад оптично активного ацильного залишку в амідах можна назвати (т)- або (-)У-ментилоксикарбоніл. «
Отримані сполуки формули | можна, крім того, перетворювати в їх солі, насамперед для фармацевтичного застосування в їх фізіологічно сумісні солі, з неорганічними або органічними кислотами. Як приклад придатних т с для цієї мети кислот можна назвати соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, ж метансульфонову кислоту, фосфорну кислоту, фумарову кислоту, янтарну кислоту, молочну кислоту, лимонну ни кислоту, винну кислоту або малеїнову кислоту.
Сполуки загальних формул 1І-ІХ, які використовують як вихідні продукти, частково відомі з літератури або їх можна одержувати за відомими з літератури методами (див. приклади І-ХХІЇ) або за описаними вище -і методами, при необхідності з додатковим введенням захисних груп (див., наприклад, сполуки формул М, о відповідно МІ! ї МП).
Запропоновані у винаході сполуки загальної формули !/ і їх фізіологічно сумісні солі мають, як уже - зазначалося на початку опису, цінні фармакологічні властивості, насамперед інгібуюну дію на опосередковувану сл 50 рецептором епідермального фактора росту (ЕСЕ-К) трансдукцію сигналів, яка може бути викликана, наприклад, інгібуванням зв'язування лігандів, димеризації рецепторів або самої тирозинкінази. Крім цього існує також сл можливість блокувати трансдукцію сигналів компонентам, розташованих на більш глибокому рівні.
Біологічні властивості нових сполук досліджували за описаною нижче методикою.
Інгібування людської ЕСБЕ-рецепторної кінази визначали за допомогою цитоплазматичного домену тирозинкінази (фрагмент від метіоніну в положенні 664 до аланіну в положенні 1186 на основі послідовності,
Ге! опублікованої в |Маїшге 309, 1984, стор.4181). З цією метою білок у вигляді злитого з (57 (глутатіон-5-трансфераза) білка експресували в 5го-клітинах комах з використанням бакуловірусної системи де експресії.
Ферментативну активність визначали в присутності або за відсутності тестованих сполук методом серійних 60 розведень. Як субстрат використовували полімер рЕМ (4:1) фірми 5ЗІСМА. Як мічений (індикаторний) субстрат додавали біотіниьований полімер рЕМ (біо-рРЕМ). У кожних 100мкл реакційного розчину містилося 1Омкл інгібітора в 5096-ному ДМСО, 20мкл розчину субстрату (200ММ НЕРЕЗ (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота) з рН 7,4, 5ОММ ацетат магнію, 2,5мг/мл полімеру рЕМ, 5мкг/мл біо-рЕМ) і 20мкл ферментативного препарату. Ферментативну реакцію ініціювали додаванням 5Омкл 100-мікромолярного розчину АТФ у 65 10-мілімолярному хлориді магнію. Параметри процесу розведення ферментативного препарату підбирали з таким розрахунком, щоб вбудовування фосфату в біо-рРЕМ відбувалося в лінійній залежності від часу і витрати ферменту. Ферментативний препарат розводили в суміші з 20ММ НЕРЕЗ з рН 7,4, 1мМ ЕДТК, 130мМ кухонної солі, 00595 тритону Х-100, 1мМ дитіотреїтолу (ДТТ) і 1095 гліцерину.
Досліди з ферментами проводили при кімнатній температурі протягом ЗОхв, припиняючи реакцію додаванням
ЗОмкл стоп-розчину (250ММ ЕДТК у 20ММ НЕРЕЗ з рН 7,4). Зразок об'ємом 100мкл переносили на покритий стрептавідином титраційний мікропланшет і інкубували протягом бохв при кімнатній температурі. Після цей планшет промивали 200мкл промивального розчину (50ММ трис, 0,0595 твіну 20). Після додавання 10Омкл міченого пероксидазою хрону (НКРО) антитіла до рРУ (РУ2ОН Апіі-РТусНКР фірми Тгапздисійоп І арогайфгієв, 25Онг/мл) інкубували протягом бОхв. Після цього титраційний мікропланшет тричі промивали промивальним 7/0 розчином порціями по 200мкл. Потім зразки змішували з 100мкл розчину ТМВ-пероксидази (А:В-1:1, фірма
Кіїедаага Реїту Іарогаюгіев). Через 1Охв реакцію припиняли. Оптичну густину ОГ двонм вимірювали за допомогою планшет-рідера для ЕЇ ІЗА-аналізу. Всі експериментальні дані визначали в трьох повторах.
Дані узгоджували шляхом ітераційних обчислень з використанням програми аналізу сигмоїдальних кривих (програма Огарі Рай Р'гізт, версія 3.0) з змінним нахилом Хілла. Коефіцієнт кореляції у всіх дозволених даних, /5 отриманих ітерацією, перевищував 0,9, а верхні і нижні значення кривих виявляли розходження з коефіцієнтом, який дорівнює принаймні 5. На основі цих кривих визначали ту концентрацію діючої речовини, при якій активність ЕСЕ-рецепторної кінази інгібується на 5095 (ІСво). При цьому були отримані наступні результати: ни ПО сч го 816 о ни Па о ю зо ав ю «
Ф зв ев м « 0 З с г щі т се)
З наведених вище результатів випливає, що запропоновані у винаході сполуки загальної формули І! інгібують ве опосередковувану тирозинкіназами трансдукцію сигналів, як це проілюстровано на прикладі людського г 20 ЕОСЕ-рецептора, і тому придатні для лікування патофізіологічних процесів, зумовлених гіперфункцією тирозинкіназ. Як приклад подібних процесів можна назвати утворення добро- і злоякісних пухлин, насамперед сл пухлин епітеліального і нейроепітеліального походження, метастазування, а також аномальну проліферацію судинних ендотеліальних клітин (неоангіогенез).
Запропоновані у винаході сполуки придатні також для профілактики і лікування захворювань дихальних 22 шляхів і легень, зв'язаних з надлишковим або зміненим слизеутворенням, зумовленим стимуляцією
ГФ! тирозинкіназ, наприклад при запальних захворюваннях дихальних шляхів, таких як хронічний бронхіт, хронічний обструктивний бронхіт, астма, бронхіектазія, алергічний або неалергічний риніт або синусит, кістозному о фіброзі, дефіциті д1-антитрипсину або ж при кашлі, емфіземі легень, фіброзі легень і підвищеній реактивності дихальних шляхів. 60 Запропоновані у винаході сполуки придатні також для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, а також жовчних проток і жовчного міхура, зв'язаних з порушенням активності тирозинкіназ, як це має місце, наприклад, при хронічних запальних змінах, таких як холецистит, хвороба Крона, виразковий коліт і виразки в шлунково-кишковому тракті, або як це має місце при захворюваннях шлунково-кишкового тракту, зв'язаних з гіперсекрецією, таких як хвороба Менетріє, аденома секреторних залоз і синдром втрати білка. бо Сполуки загальної формули ! і їх фізіологічно сумісні солі можуть застосовуватися, крім того, для лікування інших захворювань, зумовлених аберантною функцією тирозинкіназ, таких, наприклад, як епідермальна гіперпроліферація (псоріаз), доброякісна гіперплазія простати (ДГП), запальні процеси, захворювання імунної системи, гіперпроліферація кровотворних клітин, а також для лікування поліпів носа і т.д.
Запропоновані у винаході сполуки завдяки їх біологічним властивостям можуть застосовуватися індивідуально або в сполученні з іншими фармакологічно активними сполуками, наприклад для терапевтичного лікування пухлин при монотерапії або в сполученні з іншими протипухлинними лікувальними засобами, наприклад у сполученні з інгібіторами топоіїзомерази (наприклад етопозидом), з антимітотичними засобами (наприклад вінбластином), із взаємодіючими з нуклеїновими кислотами сполуками (наприклад цис-платином, 7/0 Чиклофосфамідом, адріамиціном), з антагоністами гормонів (наприклад тамоксифеном), з інгібіторами метаболічних процесів (наприклад 5-РШ і т.д.), з цитокінами (наприклад інтерферонами), з антитілами і т.д.
Для лікування захворювань дихальних шляхів ці сполуки можуть застосовуватися індивідуально або в сполученні з іншими призначеними для лікування дихальних шляхів лікарськими засобами, такими, наприклад, як речовини, які мають відхаркувальну дію (зокрема амброксол, М-ацетилцистеїн), бронхолітичну дію (зокрема 7/5 Тіотропій або іпратропій або фенотерол, салметерол або салбутамол) і/або дію, яка пригнінує запальний процес (зокрема теофілін або глюкокортикоїди). Для лікування захворювань в ділянці шлунково-кишкового тракту ці сполуки також можна призначати індивідуально або в сполученні з речовинами, які впливають на перистальтику або секрецію. У подібних сполученнях діючі речовини можна вводити або одночасно, або послідовно.
Запропоновані у винаході сполуки індивідуально або в сполученні з іншими діючими речовинами можна
Вводити внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньочеревинно, назально, шляхом інгаляції або черезшкірно або перорально, при цьому для інгаляції придатні насамперед аерозольні препарати.
При фармацевтичному застосуванні запропоновані у винаході сполуки вводять, як правило, теплокровним хребетним тваринам, насамперед людині, у дозах від 0,01 до 1О0Омг/кг ваги тіла, переважно від 0,1 до 15мг/кг.
Для приготування лікарських препаратів такі сполуки переробляють разом з одним або декількома звичайними с об інертними носіями і/або розріджувачами, наприклад з кукурудзяним крохмалем, лактозою, тростинним цукром, о мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілпіролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, водою/етанолом, водою/гліцерином, водою/сорбітом, водою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, стеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жировмісними речовинами, такими як ствердлий жир, або їх прийнятними сумішами, у звичайні галенові форми, такі як таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії, ю зо розчини, спреї або супозиторії.
Нижче винахід проілюстрований на прикладах, які не обмежують його обсяг. о
Одержання вихідних сполук «Е
Приклад
Гідрохлорид 4-((3-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-бензилоксихіназоліну Ме
Суміш з 10,84г 4-хлор-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-бензилоксихіназоліну і 4,50г З-хлор-4-фтораніліну в М
Зб0Омл ізопропанолу протягом чотирьох годин кип'ятять зі зворотним холодильником і потім залишають стояти на ніч при кімнатній температурі. Утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають ізопропанолом і змішують з 150мл метанолу. Отриману суспензію перемішують ще протягом півгодини при кімнатній температурі і потім піддають вакуум-фільтрації. Осад на фільтрі декілька разів промивають метанолом і сушать. «
Вихід: 9,07г (60905 від теорії), шщ с значення К, 0,27 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1), є мас-спектр (ЕБІУ: т/:2 - 478, 480 М-НІ. "» Аналогічно до прикладу І одержують наступні сполуки: (1) гідрохлорид 4-Ї(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(5)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-7-бензилоксихіназоліну: значення К,: 0,34 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1), -і мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 466, 468 МАНІ"; (2) гідрохлорид 4-Ї(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-«-1-трифторацетилпіперидин-4-ілокси)хіназоліну: значення ЖК її 0,17 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), т» ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), сто 20 мас-спектр (Е5І"): т/2 - 469471 МАНІ"; (3) гідрохлорид 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-«-1-трифторацетилпіперидин-4-ілокси)-7-ацетоксихіназоліну: сл значення Ку, 0,70 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 527, 529 МАНІ"; (4) 4-(З-етинілфеніл)аміно)|-6-ацетокси-7-метоксихіназолін: 29 значення К,: 0,59 (силікагель, етилацетат),
Ф! мас-спектр (Е5БІ"): т/2 - 334 МАНІ".
Приклад ІІ о 4-хлор-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-бензилоксихіназолін
Вказану в заголовку сполуку одержують взаємодією 60 б-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-бензилокси-ЗН-хіназолін-4-ону з тіонілхлоридом у присутності
М,М-диметилформаміду в ацетонітрилі при кип'ятінні зі зворотним холодильником.
Значення К,: 0,90 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1).
Аналогічно до прикладу ІІ одержують наступні сполуки: (1). 4-хлор-6-((5)-тетрагідрофуран-З3-ілокси)-7-бензилоксихіназолін: бо значення К,: 0,85 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1);
(2) 4-хлор-6-(1-трифторацетилпіперидин-4-ілокси)хіназолін: значення К,: 0,92 (силікагель, етилацетат); (3). 4-хлор-6-(1-трифторацетилпіперидин-4-ілокси)-7-ацетоксихіназолін.
Приклад ІІ б-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-бензилокси-ЗН-хіназолін-4-он
Суміш з 15,08г 2-аміно-4-бензилокси-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензойної кислоти і 14 40г формамідинацетату в 250мл абсолютного етанолу протягом ночі кип'ятять зі зворотним холодильником.
Охолоджену реакційну суміш змішують з 250мл води. Осад, що випав, відокремлюють вакуум-фільтрацією і 7/0 бушать при 70С у сушильній шафі.
Вихід: 10,00Ог (6590 від теорії), значення ЖК ї 0,40 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 353 МАНІ".
Аналогічно до прикладу ІІЇ одержують наступні сполуки: (1). 6-(5)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-7-бензилокси-ЗН-хіназолін-4-он: значення ЖК ї 0,60 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 339 МЕНІ"; (2). 6-(1-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси|-ЗН-хіназолін-4-он: значення К,: 0,48 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 346 МАНІ"; (3). 6-П1-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси)-7-гідрокси-ЗН-хіназолін-4-он: значення К,: 0,35 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), с мас-спектр (ЕВІ7): т/2 - 362 МАНІ". о
Приклад ЇМ 2-аміно-4-бензилокси-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензойна кислота 16,40г. 2-нітро-4-бензилокси-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензойної кислоти сгідрують у присутності 1,64г нікелю Ренея в 800мл метанолу при 552 до поглинання розрахункової кількості водню. Після цей каталізатор о відфільтровують і фільтрат концентрують, що супроводжується викристалізовуванням цільового продукту. ю
Вихід: 15,08г (10095 від теорії), значення ЖК ї 0,60 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), З ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1). Ге»)
Аналогічно до прикладу ІМ одержують наступні сполуки:
Зо (1) бензиловий ефір 2-аміно-4-бензилокси-5-(5)-тетрагідрофуран-З3-ілокси)бензойної кислоти: т значення К, 0,70 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 420 МАНІ"; (2) 2-аміно-5-(1-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси|бензойна кислота: « дю значення К,: 0,43 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), - с мас-спектр (Е5І"): т/2 - 337 МАНІ"; (3) 2-аміно-4-гідрокси-5-(/1-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси|бензойна кислота: :з» значення К,: 0,23 (силікагель, метиленхлорид/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 90:10:1).
Приклад М 2-нітро-4-бензилокси-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензойна кислота -І Вказану в заголовку сполуку одержують омиленням бензилового ефіру 2-нітро-4-бензилокси-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензойної кислоти ін. їдким натрієм у метанолі при кімнатній ре) температурі. їз значення ЖК ї 0,20 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), о мас-спектр (Е5І"): т/2 - 374 МАНІ". с Приклад МІ
Бензиловий ефір 2-нітро-4-бензилокси-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензойної кислоти
До Звмл тетрагідрофуран-4-олу в 228мл М,М-диметилформаміду при охолодженні на льодяній бані додають дво 42,60г трет-бутзноляту калію. Суміш протягом години перемішують при кімнатній температурі, після чого додають 22,90г б-нітробензо|1,3|діоксол-5--карбонової кислоти. Після закінчення 1,5год реакція за даними
Ф) тонкошарової хроматографії завершується, і до суміші при охолодженні на льодяній бані по краплях додають ка 28,94мл бензилброміду. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, змішують з 100мл 1096-ної лимонної кислоти і протягом наступного дня перемішують при кімнатній температурі. Після цього бо реакційну суміш концентрують у вакуумі при 602С і її об'єм додаванням суміші води з льодом доводять до 80Омл. Водну фазу екстрагують етилацетатом, після чого об'єднані екстракти промивають водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Залишок змішують з діетиловим ефіром, що супроводжується викристалізовуванням 2-нітро-4-бензилокси-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензойної кислоти як побічного продукту. Цю кислоту відфільтровують і фільтрат концентрують. Як основний продукт 65 залишається бензиловий ефір 2-нітро-4-бензилокси-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензойної кислоти, який без додаткового очищення омиляють до карбонової кислоти (див. приклад М).
Аналогічно до прикладу МІ одержують наступні сполуки: (1) бензиловий ефір 2-нітро-4-бензилокси-5-(5)-тетрагідрофуран-З3-ілокси)бензойної кислоти: значення К, 0,75 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 450 МАНІ"; (2) 2-нітро-4-гідрокси-5-(/1-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси|бензойна кислота: без взаємодії з бензилбромідом, значення К,: 0,40 (силікагель, метиленхлорид/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (ЕБІУ: т/2 - 381 М-НІ.
Приклад МІЇ 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-41-(2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)етил|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназ олін
Суміш з 41Омг дигідрохлориду 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну, 24О0мг М-(трет-бутилоксикарбоніл)-2-брометиламіну і ЗбОомг карбонату калію в бмл М,М-диметилформаміду 75 протягом ночі перемішують при кімнатній температурі. Далі знову додають
М-(трет-бутилоксикарбоніл)-2-брометиламін порцією 8Омг і реакційну суміш перемішують протягом наступних чотирьох годин при кімнатній температурі. Для переробки реакційну суміш розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелевій колонці з використанням як елюенту суміші етилацетат/метанол (у співвідношенні, яке змінюється від 95:5 до 90:1).
Вихід: З7Омг (7995 від теорії): значення ЖК ї 0,33 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ЕІ): т/2 - 544, 546 |М-НІ. с
Аналогічно до прикладу МІЇ одержують наступну сполуку: о (1). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-11-(2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)етил|піперидин-4-ілокси)хіназолін: значення ЖК ї 0,38 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 516, 518 МАНІ. о
Приклад МІ! ю
Дигідрохлорид 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну
Вказану в заголовку сполуку одержують обробкою - 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(/1-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси)|-7-метоксихіназоліну Ге! концентрованою соляною кислотою в діоксані при кімнатній температурі.
Зо Значення ЖК К 0,53 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ї- ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 403, 405 МАНІ".
Аналогічно до прикладу МІ одержують наступні сполуки: « (1) 6-(піперидин-4-ілокси)-ЗН-хіназолін-4-онх2 трифтороцтова кислота: реакцію проводять із трифтороцтовою - 70 кислотою в метиленхлориді, с мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 246 МАНІ"; :з» (2) 6-(піперидин-4-ілокси)-7-гідрокси-ЗН-хіназолін-4-он: реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в метиленхлориді, значення ЖК ї 0,60 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), -1 ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 262 МАНІ". со Приклад ІЇХ ї» 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(/1-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси)|-7-метоксихіназолін
До суміші з 10,00г 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 9,40г 1 1-(трет-бутилоксикарбоніл)-4-гідроксипіперидину і 12,40г трифенілфосфіну в 40Омл метиленхлориду при с кімнатній температурі по краплях додають розчин 7,8О0мл діетилового ефіру азодикарбонової кислоти в 100мл метиленхлориду. Отриману суспензію перемішують протягом трьох днів при кімнатній температурі і потім піддають вакуум-фільтрації. Фільтрат концентрують і хроматографують на силікагелевій колонці з використанням ов як елюенту суміші метиленхлорид/метанол (у співвідношенні, яке змінюється від 98:2 до 95:5). Отриманий сирий продукт змішують з дізопропіловим ефіром, протягом ночі перемішують у ньому, піддають вакуум-фільтрації і (Ф. сушать. ко Вихід: 5,34г (3495 від теорії), значення К,: 0,46 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), во мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 503, 505 МАНІ.
Приклад Х 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(4-бром-бутилокси)хіназолін
Суміш з 5О0Омг 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-гідроксихіназоліну, 1б5бмкл 1-бром-4-хлорпропану і ЗбОомг карбонату калію в мл М,М-диметилформаміду перемішують протягом ночі при 65 802С. Для переробки реакційну суміш розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Сирий продукт без додаткового очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 65Омг (9795 від теорії). . 1
Аналогічно до прикладу Х одержують наступні сполуки: (1). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(5)-тетрагідрофуран-з-ілокси)-7-(4-бромбутилокси)хіназолін: значення К,: 0,84 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (2). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-«"1-трифторацетилпіперидин-4-ілокси)-7-етоксихіназолін: мас-спектр (Е5І"): т/2 - 513, 515 МАНІ"; (3). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-"1-трифторацетилпіперидин-4-ілокси)-7-(2-метоксіетокси)хіназолін: 70 значення К,. 0,38 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 543, 545 (МАНІ.
Приклад ХІ 1-(2-гідроксіетил)-3-метилтетрагідропіримідин-2-он
Вказану в заголовку сполуку одержують розщепленням 75. 1-(2-бензилоксіетил)-3-метилтетрагідропіримідин-2-ону шляхом гідрогенолізу в присутності паладію на активованому вугіллі в метанолі при кімнатній температурі.
Значення К. 0,23 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (Е5БІ"): т/2 - 159 МАНІ".
Приклад ХІЇ 1--2-бензилоксіетил)-3-метилтетрагідропіримідин-2-он
Вказану в заголовку сполуку одержують взаємодією 1-(2-бензилоксіетил)тетрагідропіримідин-2-ону з метилйийодидом у присутності трет-бутаноляту калію в М,М-диметилформаміді при кімнатній температурі.
Значення КК. 0,62 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 249 МАНІ". с
Приклад ХІЇ! о 1--2-бензилоксіетил)тетрагідропіримідин-2-он
Вказану в заголовку сполуку одержують обробкою /1-(2-бензилоксіетил)-3-(З-хлорпропіл)сечовини трет-бутанолятом калію в М,М-диметилформаміді при кімнатній температурі.
Значення КІ: 0,42 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), о 3о мас-спектр (ЕБІ7): т/2 - 235 МЕНІ". ю
Приклад ХІМ 1--2-бензилоксіетил)-тетрагідропіримідин-2-он ч
Вказану в заголовку сполуку одержують взаємодією 2-бензилоксіетиламіну з З-хлорпропілізоціанатом у ФУ тетрагідрофурані м
Значення К. 0,73 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (Е5БІ"): т/2 - 271, 273 МАНІ".
Приклад ХМ
З-(трет-бутилоксикарбоніламіно)циклогексанол « 20 Вказану в заголовку сполуку одержують взаємодією З-аміноциклогексанолу з ди-трет-бутиловим ефіром у с піровугільної кислоти в присутності триетиламіну в суміші з діоксану/води (у співвідношенні 2:1) при 5026.
Значення КК. 0,34 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), ;» мас-спектр (Е5ІУ: т/2 - 214 ІМ-НІ"
Аналогічно до прикладу ХМ одержують наступну сполуку: (1) цис-4-ІМ-(трет-бутилоксикарбоніл)-М-метиламіно|циклогексанол: -І реакцію проводять у метанолі, значення К,: 0,70 (силікагель, етилацетат), ї-о мас-спектр (Е5І"): т/2 - 230 МАНІ". г» Приклад ХМІ сл 50 6-(1-трифторацетилпіперидин-4-ілокси)-ЗН-хіназолін-4-он
Вказану в заголовку сполуку одержують взаємодією 6б-(піперидин-4-ілокси)-ЗН-хіназолін-4-онух2 сл трифтороцтової кислоти з ангідридом трифтороцтової кислоти в присутності триетиламіну в тетрагідрофурані.
Значення К,: 0,48 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 342 МАНІ"
Аналогічно до прикладу ХМІ одержують наступну сполуку:
ГФ! (1). 6-"1-трифторацетилпіперидин-4-ілокси)-7-гідрокси-ЗН-хіназолін-4-он: реакцію проводять з метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності основи Хюніга в метанолі, де значення К,: 0,80 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 4:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 358 МАНІ". 6о Приклад ХМІЇ 2-нітро-5-І1-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси|Їбензойна кислота
До 25,14г 1-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-олу в 120мл М,М-диметилформаміду при охолодженні на льодяній бані порціями додають 21,00г трет-бутаноляту калію, підтримуючи при цьому температуру нижче 1026.
Далі суміш перемішують ще протягом ЗОхв при охолодженні на льодяній бані, після чого додають 11,60г бо 5Б-фтор-2-нітробензойної кислоти. Після закінчення наступних трьох годин реакційну суміш зливають у воду,
значення рН за допомогою концентрованої соляної кислоти встановлюють на 1 і екстрагують етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивають розведеним розчином лимонної кислоти, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Залишок розтирають з діетиловим ефіром, піддають вакуум-фільтрації і сушать. З фільтрату при його тривалому стоянні кристалізується додаткова кількість продукту, який також відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать.
Вихід: 9,58г (42905 від теорії), значення К,. 0,43 (силікагель, метиленхлорид/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (Е5І"): т/з2 - 367|М АНІ". 70 Приклад ХМ 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-бромацетилпіперидин-4-ілокси)хіназолін і 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(1-хлорацетилпіперидин-4-ілокси)хіназолін
Вказані в заголовку сполуки одержують взаємодією 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(піперидин-4-ілокси)хіназоліну з хлорангідридом бромоцтової кислоти в 75 присутності основи Хюніга в тетрагідрофурані при кімнатній температурі. У результаті утворюється суміш із бром- і хлорзаміщеної сполук.
Значення К,: 0,43 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 493, 495, 497 МІНІ" і 449, 451, 453 (М2ЖНІ.
Аналогічно до прикладу ХМІІЇ одержують наступну сполуку: (1). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(1-хлорацетилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: реакцію проводять із хлорацетилхлоридом, значення Кк 0,59 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (ЕІ): т/:2 - 477, 479, 481 ІМ-НІ.
Приклад ХІХ с 1-метил-3-(11,Цоксазепан-4-іл)карбоніл|-ЗН-імідазол-1-іййодид о
Вказану в заголовку сполуку одержують взаємодією 3-((1,Щоксазепан-4-іл)/карбоніл|-ЗН-імідазолу з метилиодидом в ацетонітрилі при кімнатній температурі Сирий продукт без додаткового очищення використовують у наступній реакції.
Аналогічно до прикладу ХІХ одержують наступні сполуки: ІФ) (1). 1-метил-3-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)карбоніл|-ЗН-імідазол-1-іййодид: ю значення КК». 0,12 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1); (2). 1-метил-3-(2-метилморфолін-4-іл)карбоніл|-ЗН-імідазол-1-іййодид: « значення Кк 0,02 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1). Фо
Приклад ХХ 3 3-К11,Цоксазепан-4-іл)карбоніл|-ЗН-імідазол в.
Вказану в заголовку сполуку одержують взаємодією (|1,Цоксазепану з М,М'-карбонілдіїімідазолом У присутності триетиламіну в тетрагідрофурані при кімнатній температурі.
Значення К.: 0,30 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), « мас-спектр (Е5БІ"): т/2 - 196 МАНІ"
Аналогічно до прикладу ХХ одержують наступні сполуки: З с (1) 3-Кцис-2,6-диметилморфолін-4-іл)карбоніл|-ЗН-імідазол: "» значення Кк 0,46 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1); " (2) 3-(2-метилморфолін-4-іл)карбоніл|-ЗН-імідазол: значення Кк 0,43 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1).
Приклад ХХІ ш- 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-трифторацетилпіперидин-4-ілокси)-7-гідроксихіназолін со Вказану в заголовку сполуку одержують обробкою гідрохлориду 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-трифторацетилпіперидин-4-ілокси)-7-ацетоксихіназоліну насиченим розчином о гідрокарбонату натрію в метанолі при кімнатній температурі. Разом з цільовим продуктом як побічний продукт у с 20 невеликій кількості виділяють також 4-((3-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(піперидин-4-ілокси)-7-гідроксихіназолін.
Значення К,: 0,20 (силікагель, метиленхлорид/метанол - 20:1), сл мас-спектр (ЕБІ): пт/2 - 483, 485 М-НІ.
Аналогічно до прикладу ХХІ одержують наступну сполуку: (1) 4-КЗ-етинілфеніл)аміно|-6-гідрокси-7-метоксихіназолін: реакцію проводять з 4095-ним їдким натрієм у етанолі,
ГФ) значення К,.: 0,32 (силікагель, етилацетат), 7 мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 292 МАНІ".
Приклад ХХІЇ во 6-(1-трифторацетилпіперидин-4-ілокси)-7-ацетокси-ЗН-хіназолін-4-он
Вказану в заголовку сполуку одержують взаємодією 6-(1-трифторацетилпіперидин-4-ілокси)-7-гідрокси-ЗН-хіназолін-4-ону з оцтовим ангідридом у піридині при 8020.
Значення К,. 0,60 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 400 МАНІ". 65 Одержання кінцевих сполук
Приклад 1
4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(5)-тетрагідрофуран-З-ілокси)-7-метоксихіназолін
ЗбОмг 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-б-гідрокси-7-метоксихіназоліну в бмл ацетонітрилу змішують з 114мкл (К)-3-гідрокситетрагідрофурану і З7Омг трифенілфосфіну. Далі додають 234мкл діетилового ефіру азодикарбонової кислоти і реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Для переробки реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищають хроматографією на силікагелевій колонці з використанням як елюенту суміші етилацетат/метанол (у співвідношенні 95:5).
Вихід: 5Змг (15950 від теорії), температура плавлення: 1789С, мас-спектр (Е5І"): т/2 - 390, 392 МАНІ". сч
Аналогічно до прикладу 1 одержують наступні сполуки: (1). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: (8)
Е. ів) ю « (22) м. | що | ші с значення К,: 0,54 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), . мас-спектр (Е5І"): т/2 - 404, 406 МАНІ"; я (2) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Іцис-4-(трет-бутилоксикарбоніламіно)циклогексан-1-ілокси|-7-метоксихіназолін: -І се) щ» сл 50 сл Її о о де; по 60 значення КК, 0,70 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 517, 519 МАНІ"; (3). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(К)-тетрагідрофуран-З3-ілокси)-7-метоксихіназолін: б5
Е ' значення К,: 0,64 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 390, 392 МАНІ"; (4) 4-(З-хлор-4-фторфетл)аміно)|-6-Ітранс-4-(трет-бутилоксикарбоніламіно)циклогексан-1-ілокси|-7-метоксихіназолін: й би "і о
Фе Ф ль - и я ю ю « (22) 35 . с. ! - значення К,: 0,65 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 517, 519 МАНІ"; (5) 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-П1-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: « ' ші с Е ;» ' -1 й се) ї» сл 50 сл не температура плавлення: 1845С, 59 мас-спектр (ЕБІ7): т/х - 503, 505 МАНІ";
ГФ) (6). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(тетрагідропіран-3-ілокси)-7-метоксихіназолін: іме) 60 б5 я- кі
Ф Е и ке; ю Ї н Ф ІФ й й о ік. т значення К,: 0,52 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 404, 406 МАНІ"; (7). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін:
Е 4 г че Й Я ' с
Мт 5, , о
А в у : - я г ся ! ще ів) температура плавлення: 2189С, о мас-спектр (Е5І"): т/2 - 417, 419 МАНІ"; «І (8). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(5)-1-(трет-бутилоксикарбоніл)піролідин-3-ілокси|-7-метоксихіназолін: Фу реакцію проводять з діізопропіловим ефіром азодикарбонової кислоти в метиленхлориді, значення К,: 0,51 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), ї- мас-спектр (Е5І"): т/2 - 489, 491 МАНІ"; (9). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-І1-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-3-ілокси|-7-метоксихіназолін: реакцію проводять з діізопропіловим ефіром азодикарбонової кислоти в метиленхлориді, « значення К,: 0,56 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕІ): т/х - 501, 503 (М-НІ; не) с (10)
Із» 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(5)-тетрагідрофуран-З-ілокси)-7-(2-(3-метил-2-оксогексагідропіримідин-1-іл)ет оксиЇхіназолін: реакцію проводять з діізопропіловим ефіром азодикарбонової кислоти в метиленхлориді, температура плавлення: 2359С,
В мас-спектр (Е5БІ"): т/2 - 516, 518 МАНІ"; се) (11) їх 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-ІЗ-«(трет-бутилоксикарбоніламіно)циклогексан-1-ілокси)|-7-метоксихіназолін: реакцію проводять з діізопропіловим ефіром азодикарбонової кислоти в метиленхлориді, 1 50 Значення К;: 0,68 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), с мас-спектр (ЕБІУ: т/2 - 515, 517 ІМ-НІ; (12) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6--цис-4-ІМ-(трет-бутилоксикарбоніл)-М-метиламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метокс ихіназолін: реакцію проводять з діізопропіловим ефіром азодикарбонової кислоти в метиленхлориді, (Ф; значення К,: 0,37 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), ко мас-спектр (Е5І"): т/2 - 531, 533 МАНІ"; (13) бо 4-І(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(транс-4-(М-(трет-бутилоксикарбоніл)-М-метиламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-мет оксихіназолін: реакцію проводять з діізопропіловим ефіром азодикарбонової кислоти в метиленхлориді, температура плавлення: 2312С, мас-спектр (Е5І"): т/2 - 531, 533 МАНІ. 65 Приклад 2 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(цис-4-аміноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін хтрифтороцтова кислота ль, ль і і Ф Ф в г ї -
Вказану в заголовку сполуку одержують обробкою 75. 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(Іцис-4-(трет-бутилоксикарбоніламіно)циклогексан-1-ілокси|-7-метоксихіназоліну трифтороцтовою кислотою в метиленхлориді при кімнатній температурі.
Температура плавлення: 221 С, мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 417, 419 (МАНІ.
Аналогічно до прикладу 2 одержують наступні сполуки: (1). 4-К(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(транс-4-аміноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін: с (8)
ІС) т зо й кН, ою « мас-спектр (Е5І"): т/2 - 417, 419 МАНІ"; іа (2) 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолінхтрифтороцтова кислота: ї- е ф гм їх
Ї ші с зх І з вешг
Го Ей и - ща (Се) температура плавлення: 2322С, їх мас-спектр (Е5І"): т/2 - 403,405 МАНІ.
Приклад З о 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(цис-4-метансульфоніламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін сл і Ф ов й й що з їй (Ф; М ьо и . й юю бо Р ЩІ « ВШ
Вказану в заголовку сполуку одержують взаємодією 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(цис-4-аміноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну хтрифтороцтової кислоти 65 З хлорангідридом метансульфонової кислоти в присутності основи Хюніга в тетрагідрофурані при кімнатній температурі.
Значення К. 0,77 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 40:10:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 495,497 МАНІ.
Аналогічно до прикладу З одержують наступні сполуки: (1). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(транс-4-метансульфоніламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін:
Е ід значення К,: 0,20 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 495,497 МАНІ"; (2). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: см ; (8) о ю о ю « значення Кк 0,59 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), Ге! мас-спектр (Е5І"): т/2 - 481, 483 МАНІ"; (3) і - 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6--цис-4-((З-хлорпропіл)сульфоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін:
Р « - с ; з»
С
-І се) щ» реакцію проводять з З-хлорпропансульфонілхлоридом, і-й значення К,: 0,79 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), сл мас-спектр (ЕІ): т/2 - 555, 557, 559 |М-НІ; (4) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6--транс-4-(З-хлорпропіл)сульфоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолі
Н:
Ф) іме) 60 б5 о тра й реакцію проводять з З-хлорпропансульфонілхлоридом, /5 значення К,: 0,42 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (Е5БІ"): т/2 - 557, 559, 561 ІМЕНІ"; (5). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-метилкарбонілпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін:
Р що - що ' -- - з ' Га " і ве в о ; п що - й-
ІС) реакцію проводять з оцтовим ангідридом, ою температура плавлення: 2169С, « мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 445, 447 МАНІ"; (6). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-41-(диметиламіно)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: (о)
Е. м. « ші с
Я , і і, - но" (Те) реакцію проводять з М,М-диметилкарбамоїлхлоридом, значення її 0,28 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегекК), ть ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), ся 70 мас-спектр (ЕВІ7): т/2 - 474, 476 МАНІ"; сп (7). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-71-(морфолін-4-іл)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін:
ЕЕ ше о «М де ця й і 60 ї ще Ф не б5 Са реакцію проводять з (морфолін-4-іл)карбонілхлоридом в ацетонітрилі, значення ЖК ї 0,37 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (Е5БІ"): т/2 - 516, 518 МАНІ"; (8). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-41-(метоксиметил)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін:
С ь ь - ч . ї р - я Ці
Е й т ні ф і. й е реакцію проводять із хлорангідридом метоксіоцтової кислоти, значення К,: 0,80 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (Е5БІ"): т/2 - 475, 477 МАНІ"; (9). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(1-ціанопіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: с о т Ф ! ів) й В й ю
Ся 5 я Ге! з я м в реакцію проводять із бромціаном у метиленхлориді, значення ЖК ї 0,40 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), « дю ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), з с мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 428, 430 МАНІ"; (10). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-41-(диметиламіно)сульфоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: ;» ї- г се) їз -ї . ї І ч че с й - й сл о 7 не , . й й реакцію проводять з М,М-диметилсульфамоїлхлоридом в ацетонітрилі, (Ф) значення ЖК ї 0,24 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), г ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 510, 512 МАНІ"; во (11). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-41-Кморфолін-4-іл)сульфоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: б5
Ф ші че Н 70 | у 1 о реакцію проводять з (морфолін-4-іл)усульфонілхлоридом в ацетонітрилі, значення й 0,29 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2- 552, 554 МАНІ"; (12). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-метансульфонілпіперидин-З-ілокси)-7-метоксихіназолін: значення ЖК ї 0,33 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 481, 483 МАНІ"; (13). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-((5)-1-метансульфонілпіролідин-3-ілокси)-7-метоксихіназолін: сч 29 температура плавлення: 2499С, о мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 467, 469 МАНІ"; (143. 4-К(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1--2-метансульфоніламіноетил)піперидин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін: значення ЖК ї 0,49 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ю зо ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 524, 526 МАНІ"; о (153. 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(1-(2-ацетиламіноетил)піперидин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін: «І реакцію проводять з оцтовим ангідридом, значення ЖК її 0,51 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), іа
Зз5 ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), ї- мас-спектр (Е5І"): т/2 - 488, 490 МАНІ"; (16) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6--транс-4-(диметиламіно)сульфоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназол « ін: реакцію проводять з М,М-диметилсульфамоїлхлоридом в ацетонітрилі, - с значення К.. 0,69 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), « мас-спектр (Е5І"): т/2 - 524, 526 МАНІ"; и? 17 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6--транс-4-(морфолін-4-іл)укарбоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолі нн: -і реакцію проводять з (морфолін-4-іл)карбонілхлоридом в ацетонітрилі, с значення К,: 0,38 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 530, 532 МАНІ"; е (18) г 20 А-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-"транс-4-((морфолін-4-іл)усульфоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназол ін: сл реакцію проводять з (морфолін-4-іл)усульфонілхлоридом в ацетонітрилі, температура плавлення: 2372С, мас-спектр (ЕІ: пт/2 - 564, 566 М-НІ; (19). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(3-метансульфоніламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін:
ГФ) значення К,: 0,66 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1),
ГФ мас-спектр (ЕБІУ: пт/2 - 493,495 |М-НІ"; (20). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-ацетиламіноетокси)хіназолін: во реакцію проводять з ацетилхлоридом в ацетонітрилі, температура плавлення: 2245С, мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 475,477 МАНІ"; (21). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-метансульфоніламіноетокси)хіназолін: температура плавлення: 2272С, 65 мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 511, 513 МАНІ"; (22). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(цис-3-ацетиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін:
реакцію проводять з ацетилхлоридом в ацетонітрилі, цис- і транс-ізомери розділяють хроматографією на силікагелевій колонці, значення Кк 0,43 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 459461 МАНІ"; (23). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(транс-3-ацетиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін: реакцію проводять з ацетилхлоридом в ацетонітрилі, цис- і транс-ізомери розділяють хроматографією на силікагелевій колонці, значення К, 0,49 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), 70 мас-спектр (Е5І"): т/2 - 459, 461 МАНІ"; (24). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(3-ацетиламінопропілокси)хіназолін: реакцію проводять з ацетилхлоридом, температура плавлення: 2259С, мас-спектр (Е5І"): т/2 - 489, 491 МАНІ"; (25) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(3-метансульфоніламінопропілокси)хіназолін: температура плавлення: 2229С, мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 525, 527 МАНІ"; (26). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(1-метансульфонілпіперидин-4-ілокси)хіназолін: значення К,: 0,44 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 451, 453 МАНІ"; (27). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-41-Кморфолін-4-іл)карбоніл|піперидин-4-ілокси)хіназолін: реакцію проводять з (морфолін-4-іл)карбонілхлоридом в ацетонітрилі, в значення К,: 0,40 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), сч мас-спектр (Е5І"): т/2 - 486, 488 МАНІ"; (о) (28). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-ацетилпіперидин-4-ілокси)хіназолін: реакцію проводять з оцтовим ангідридом, значення К,: 0,50 (силікагель, метиленхлорид /метанол у співвідношенні 9:1), ю зо мас-спектр (Е5І"): т/2 - 415,417 МАНІ"; (29). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-41-(диметиламіно)карбоніл|піперидин-4-ілокси)хіназолін: о реакцію проводять з М,М-диметилкарбамоїлхлоридом, «г значення К,: 0,47 (силікагель, метиленхлорид /метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 444, 446 МАНІ"; о (30). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6--транс-4-ацетиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін: ч- реакцію проводять з оцтовим ангідридом, значення К,: 0,50 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 459, 461 МАНІ"; « (31). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6--транс-4-(диметиламіно)карбоніламіно) циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін: - с реакцію проводять з М,М-диметилкарбамоїлхлоридом, ч значення К,: 0,40 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), ня мас-спектр (Е5І"): т/2 - 488, 490 МАНІ"; (32)
А-((3З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(транс-4-(2-метоксіацетиламіно)циклогексан-1-ілокси)|-7-метоксихіназолін: - реакцію проводять із хлорангідридом метоксіоцтової кислоти, со значення К,: 0,35 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 489, 491 МАНІ"; те (33). 4-К(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-(2-метоксіацетил)піперидин-4-ілокси)хіназолін: «сл 20 реакцію проводять із хлорангідридом метоксіоцтової кислоти, значення К,: 0,41 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), сл мас-спектр (Е5І"): т/2 - 445, 447 МАНІ"; (34). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(1-ізопропілоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: реакцію проводять з ізопропіловим ефіром хлормурашиної кислоти, значення Кк 0,67 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 98:2:1),
ГФ) мас-спектр (Е5І"): т/2 - 489, 491 МАНІ";
ГФ (35). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-ціанопіперидин-4-ілокси)хіназолін: реакцію проводять із бромціаном у метиленхлориді, во значення К,: 0,49 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (Е5І): т/2 - 396, 398 М-НІ; (36). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-41-(диметиламіно)сульфоніл|піперидин-4-ілокси)хіназолін: реакцію проводять з М,М-диметилсульфамоїлхлоридом в ацетонітрилі, значення К,: 0,34 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), 65 мас-спектр (Е5І"): т/2 - 480,482 МАНІ"; (37). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6--1-(морфолін-4-іл)усульфоніл|піперидин-4-ілокси)хіназолін:
реакцію проводять з (морфолін-4-іл)усульфонілхлоридом в ацетонітрилі, значення К, 0,15 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 522, 524 МАНІ"; (38). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1--2-ацетиламіноетил)піперидин-4-ілокси|)хіназолін: реакцію проводять з оцтовим ангідридом в ацетонітрилі, температура плавлення: 2219С, мас-спектр (Е5І"): т/з - 458, 460 МАНІ; (39). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-71-(діетиламіно)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: реакцію проводять з М,М-діетилкарбамоїлхлоридом, значення Кк 0,40 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 95:5:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 502, 504 МАНІ"; (40). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-41-Кпіперидин-1-іл)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: реакцію проводять з (піперидин-1-іл/укарбонілхлоридом, значення Ку 0,51 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 95:5:1), мас-спектр (ЕБІУ: пт/2 - 512, 514 ІМ-НІ; (41). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-71-К(піролідин-1-іл)карбоніл|Іпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: реакцію проводять з (піролідин-1-іл/укарбонілхлоридом, температура плавлення: 2372С, мас-спектр (ЕІ): т/» - 500, 502 МЕНІ"; (42) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-41-(4-метилпіперазин-1-іл)/укарбоніл|Іпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: реакцію проводять з гідрохлоридом (4-метилпіперазин-1-іл)карбонілхлориду, в значення Ку, 0,28 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), сч мас-спектр (ЕБІУ: т/2 - 527, 529 |М-НІ; (о) (43) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(цис-4--М-метансульфоніл-М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси|-7-метоксихіназол ін: ю реакцію проводять у метиленхлориді, значення КК, 0,71 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), ів) мас-спектр (Е5І"): т/2 - 509, 511 МАНІ"; « (44) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(цис-4-(-М-ацетил-М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси)|-7-метоксихіназолін: б» реакцію проводять з оцтовим ангідридом, М температура плавлення: 2345С, мас-спектр (Е5І"): т/з2 - 473, 475 ІМЕНІ"; (45) « 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(цис-4-(М-(2-метоксіацетил)-М-метиламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназо лін: - с реакцію проводять із хлорангідридом метоксіоцтової кислоти, ч значення К,: 0,40 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), я мас-спектр (Е5І"): т/: - 503, 505 ІМЕНІ"; (46)
А-(3З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(цис-4--"М-диметиламінокарбоніл-М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси)|-7-метоксих - іназолін: со реакцію проводять з М,М-диметилкарбамоїлхлоридом, значення К,: 0,51 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), ве мас-спектр (Е5І"): т/з - 502, 504 МАНІ; г 20 (47) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-(цис-4--М-Кморфолін-4-іл)карбоніл|-М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси)-7-меток сл сихіназолін: реакцію проводять з (морфолін-4-іл)укарбонілхлоридом, значення К,: 0,50 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), 29 мас-спектр (ЕБІ7): т/» - 544, 546 МАНІ";
Ф. (48) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(цис-4-"Ч-((морфолін-4-іл)усульфоніл|-М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси)-7-мето о ксихіназолін: реакцію проводять з (морфолін-4-іл)усульфонілхлоридом в ацетонітрилі, бо значення ЖК ї 0,24 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 580, 582 МАНІ"; (49) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(Іцис-4--"М-диметиламіносульфоніл-М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси)|-7-метокс бо ихіназолін:
реакцію проводять з М,М-диметилсульфамоїлхлоридом в ацетонітрилі, значення К,: 0,53 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 538, 540 МАНІ"; (50). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(транс-4-етансульфоніламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін: реакцію проводять із хлорангідридом етансульфонової кислоти в метиленхлориді, значення Кк 0,41 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 509, 511 МАНІ; (51). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-71-Кморфолін-4-іл)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-етоксихіназолін: реакцію проводять з (морфолін-4-іл)укарбонілхлоридом, значення К,: 0,48 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 530, 532 МАНІ"; (52). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7-етоксихіназолін: значення К,: 0,50 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 495, 497 МАНІ"; 19 (53). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(1-(2-метоксіацетил)піперидин-4-ілокси|-7-етоксихіназолін: реакцію проводять із хлорангідридом метоксіоцтової кислоти, значення К,: 0,40 (силікагель, метиленхлорид/метанол - 20:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 489, 491 МАНІ"; (54). 4-І(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7-(2-метоксіетокси)хіназолін: значення К,: 0,47 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 525, 527 МАНІ"; (55) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-71-(морфолін-4-іл)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-(2-метоксіетокси)хіназолін: реакцію проводять з (морфолін-4-іл)укарбонілхлоридом, сч значення К,: 0,48 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), Ге) мас-спектр (Е5І"): т/2 - 560, 562 МАНІ"; (56). 4-І(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-(2-метоксіацетил)піперидин-4-ілокси|-7-(2-метоксіетокси)хіназолін: реакцію проводять із хлорангідридом метоксіоцтової кислоти, ю значення К,: 0,48 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 519, 521 МАНІ"; о (57). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(цис-4-ацетиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін: «Е реакцію проводять з оцтовим ангідридом, температура плавлення: 2812С, Ме мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 459, 461 МАНІ"; - (58). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(цис-4-(2-метоксіацетиламіно)циклогексан-1-ілокси|-7-метоксихіназолін: реакцію проводять із хлорангідридом метоксіоцтової кислоти, температура плавлення: 2645С, « мас-спектр (Е5І"): т/2 - 489, 491 МАНІ"; (59) ші с 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-(цис-4--М-К(піперидин-1-іл)/укарбоніл|-М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси)-7-мето "» ксихіназолін: " реакцію проводять з (піперидин-1-іл/укарбонілхлоридом, температура плавлення: 2539С, мас-спектр (ЕБІ7): т/2 - 542, 544 МЕНІ";
В. (60) (се) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(цис-4--М-(4-метилпіперазин-1-іл)/укарбоніл|-М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси) -ї-метоксихіназолін: е реакцію проводять з гідрохлоридом (4-метилпіперазин-1-іл)карбонілхлориду, 4! 20 температура плавлення: 2629С, сп мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 557, 559 |МАНІ"; (61) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(цис-4-(МІ-етансульфоніл-М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси|-7-метоксихіназолі н: 59 реакцію проводять із хлорангідридом етансульфонової кислоти в метиленхлориді,
ГФ) значення ЖК ї 0,19 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), з ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 523, 525 |МАНІ"; во (62) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6--цис-4-Кморфолін-4-іл)/укарбоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін: реакцію проводять з (морфолін-4-іл)укарбонілхлоридом, значення ЖК ї 0,33 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), 65 мас-спектр (Е5І"): т/2 - 530, 532 МАНІ"; (63)
4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6--цис-4-(морфолін-4-іл)усульфоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін: реакцію проводять з (морфолін-4-іл)усульфонілхлоридом в ацетонітрилі, значення К,: 0,81 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 566, 568 МАНІ"; (64). 4-(З-етинілфеніл)аміно|-6-«-1-ацетилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: реакцію проводять з оцтовим ангідридом, значення Кк 0,30 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 417 МАНІ"; 710 (65). 4-КЗ-етинілфеніл)аміно1|-6-(1-(2-метоксіацетил)піперидин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін: реакцію проводять із хлорангідридом метоксіоцтової кислоти, значення Кк 0,37 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 447 МАНІ"; (66). 4-К(З-етинілфеніл)аміно|-6-(1-метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: значення Кк 0,59 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 453 |МАНІ"; (67). 4-КЗ-етинілфеніл)аміно|-6-41-(морфолін-4-іл)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: реакцію проводять з (морфолін-4-іл)укарбонілхлоридом, значення К;: 0,43 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 488 МАНІ"; (68) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(транс-4-(М-метансульфоніл-М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси)|-7-метоксихіназ олін: значення К,: 0,50 (силікагель, метиленхлорид /метанол у співвідношенні 9:1), с 29 мас-спектр (ЕВІ7): т/г - 509, 511 МЕНІ"; о (69) 4-((3З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(транс-4-(-М-Кморфолін-4-іл)укарбоніл|-М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси)-7-мет оксихіназолін: реакцію проводять з (морфолін-4-іл)укарбонілхлоридом, значення К,: 0,54 (силікагель, метиленхлорид /метанол у співвідношенні 9:1), ІС о) мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 544, 546 (МАНІ. «
Приклад 4 4-(З-хлор-4-фторфенш)аміно)|-6-(цис-4-13-(морфолін-4-іл)упропіл|їсульфоніламіно)циклогексан-1-ілокси)-7-мет (є) оксихіназолін їч-
В ш . Ф « я - ін "й й: и щ ' :» Ж я ; а ін, : -І (Се) До бомг 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6--цис-4-((З-хлорпропіл)сульфоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну ве в 2мл ацетонітрилу додають 2З3мкл морфоліну і реакційну суміш протягом ночі кип'ятять зі зворотним ос 20 холодильником. Для переробки суміш розчиняють у етилацетаті і промивають водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і концентрують. Сирий продукт очищають на силікагелевій колонці з використанням як сл елюенту суміші метиленхлорид/метанол (у співвідношенні 9:1).
Вихід: 18мг (2795 від теорії): значення К,: 0,36 (силікагель, метиленхлорид /метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕВІ7): т/» - 608, 610 МЕНІ".
ГФ) Аналогічно до прикладу 4 одержують наступні сполуки: юю о) 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(транс-4-ЇІ3-«(морфолін-4-іл)пропіл|сульфоніламіно)циклогексан-1-ілокси)-7-мето ксихіназолін: 60 б5
Е 4 к чі й св нь |! ' В - це 5 о значення Кк 0,16 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 608, 610 (МАНІ; 19 (2). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(І4-(морфолін-4-іл)бутилокси|)хіназолін: реакцію проводять у присутності карбонату натрію і йодиду натрію в М-метилпіролідоні при 1002С, значення КК, 0,18 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 40:10:0,5), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 531, 533 МАНІ"; (3). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(5)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-7-І(І4-(морфолін-4-іл)бутилокси|)хіназолін: реакцію проводять у присутності карбонату натрію і йодиду натрію в М-метилпіролідоні при 1002С, значення Кк 0,32 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 80:20:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 517, 519 МАНІ"; (4). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-71-Кморфолін-4-іл)уацетил|піперидин-4-ілокси)хіназолін: с реакцію проводять у присутності основи Хюніга в тетрагідрофурані при кімнатній температурі, значення К,: 0,30 (силікагель, метиленхлорид /метанол у співвідношенні 9:1), і) мас-спектр (Е5І"): т/2 - 500, 502 МАНІ"; (5). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(1-диметиламіноацетилпіперидин-4-ілокси)хіназолін, реакцію проводять у присутності основи Хюніга в тетрагідрофурані при кімнатній температурі, ю значення Ку 0,11 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 458, 460 МАНІ"; ю (6). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6--1-диметиламіноацетилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: Й реакцію проводять у присутності основи Хюніга в тетрагідрофурані при кімнатній температурі, б значення КК; 0,19 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (Е5І"): т/з - 488, 490 МАНІ; о (7). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6--1-(морфолін-4-іл)уацетил|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: реакцію проводять у присутності основи Хюніга в тетрагідрофурані при кімнатній температурі, мас-спектр (Е5І"): т/2 - 530, 532 МАНІ. «
Приклад 5
Дигідрохлорид 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(5)-піролідин-3-ілокси)-7-метоксихіназоліну в с Розчин З7Омг "з 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-((5)-1-(трет-бутилоксикарбоніл)піролідин-3-ілокси|-7-метоксихіназоліну в бмл " діоксану змішують з 0,32мл концентрованої соляної кислоти і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Осад, що випав, відокремлюють вакуум-фільтрацією і промивають великою кількістю діоксану.
Сирий продукт розчиняють у невеликій кількості метанолу і знову осаджують додаванням такої ж кількості - етилацетату. Отриману таким шляхом білу тверду речовину відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать.
Те) Вихід: 200мг (5790 від теорії), температура плавлення: 2812С, е мас-спектр (Е5І"): т/2 - 389, 391 МАНІ. 1 50 Аналогічно до прикладу 5 одержують наступні сполуки: сп (1) дигідрохлорид 4-|((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(піперидин-З-ілокси)-7-метоксихіназоліну: температура плавлення: 2635С, мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 403, 505 |МАНІ"; (2) дигідрохлорид 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(1--2-аміноетил)піперидин-4-ілокси|-7-метоксихіназоліну: температура плавлення: 2772С,
Ф, мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 446, 448 МАНІ"; ко (3) дигідрохлорид 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(3-аміноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну: мас-спектр (Е5І"): т/2 - 417, 419 МАНІ"; 60 (4) дигідрохлорид 4-|(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-аміноетокси)хіназоліну: реакцію проводять з ізопропанольним розчином соляної кислоти (5-6-молярним) у метиленхлориді, значення ЖК ї 0,58 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 433, 435 МАНІ"; б5 (5) дигідрохлорид 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(3З-амінопропілокси)хіназоліну: реакцію проводять з ізопропанольним розчином соляної кислоти (5-6-молярним) у метиленхлориді,
значення К,: 0,44 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. Мегск), метанол/59Уо-ний розчин хлориду натрію в співвідношенні 7:3), мас-спектр (Е5І"): т/з - 447, 449 ІМЕНІ"; (6) дигідрохлорид 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(1--2-аміноетил)піперидин-4-ілокси)хіназоліну: значення ЖК ї 0,50 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 416, 418 ІМЕНІ"; (7) дигідрохлорид 70. 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(цис-4-метиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну: реакцію проводять з ізопропанольним розчином соляної кислоти (5-6-молярним) у метиленхлориді, значення ЖК ї 0,35 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 431, 433 МАНІ"; (8) дигідрохлорид 4-((З-етинілфеніл)аміно|-6-(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну: реакцію проводять з ізопропанольним розчином соляної кислоти (5-6-молярним) у метиленхлориді, значення ЖК ї 0,50 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 375 |МАНІ"; (9) дигідрохлорид 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(транс-4-метиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну: температура плавлення: 2512С, мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 431, 433 МАНІ.
Приклад 6 сч 29 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-гідроксихіназолін Ге)
Суміш з 9,00г гідрохлориду 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-бензилоксихіназоліну і 5Омл трифтороцтової кислоти нагрівають до 1002 і витримують при цій температурі протягом 1,5год. Далі реакційну суміш концентрують і залишок розчиняють у 1Омл ацетонітрилу. Цей розчин при інтенсивному перемішуванні по ю 3о краплях додають до 100мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію. Після закінчення 1,5год і утворений осад ІС о) відокремлюють вакуум-фільтрацією і декілька разів промивають водою. Сирий продукт змішують з діетиловим ефіром, піддають вакуум-фільтрації і сушать. ч
Вихід: 5,90г (8790 від теорії), Ге) значення К,: 0,21 (силікагель, етилацетат), м мас-спектр (Е5І"): т/2 - 390, 392 МАНІ.
Аналогічно до прикладу 6 одержують наступну сполуку: (1). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(5)-тетрагідрофуран-З-ілокси)-7-гідроксихіназолін: значення К,: 0,44 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), « мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 376, 378 МАНІ. -о с Приклад 7 . 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-ІЗ-"морфолін-4-іл)пропілокси|)хіназолін «» Суміш з ЗООмг о 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-гідроксихіназоліну, 130мг
З-(морфолін-4-іл)упропілхлориду і 53Омг карбонату калію в бмл М,М-диметилформаміду перемішують протягом
Ночі при 802С. Для переробки реакційну суміш розбавляють 25мл води й екстрагують етилацетатом. Об'єднані -І органічні фази промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують.
Залишок змішують з діетиловим ефіром, піддають вакуум-фільтрації і сушать. о Вихід: 25О0мг (63905 від теорії), «» температура плавлення: 2059С, сл мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 517, 519 МАНІ".
Аналогічно до прикладу 7 одержують наступні сполуки: сл (1). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-(морфолін-4-іл)-етокси)хіназолін: значення Кк 0,33 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 40:10:0,5), мас-спектр (Е5І"): т/: - 503, 505 ІМЕНІ"; (2). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-етоксихіназолін:
ГФ! значення Кк 0,76 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (Е5І"): т/з - 418, 420 ІМЕНІ"; о (3). 4-К(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(5)-тетрагідрофуран-З-ілокси)-7-ІЗ-(морфолін-4-іл)пропілокси)хіназолін: значення Кк 0,20 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), 60 мас-спектр (ЕВІУ: т/2 - 501, 503 |М-НІ; (4). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(5)-тетрагідрофуран-З-ілокси)-7-(2-(морфолін-4-іл)-етокси)хіназолін: значення Кук 0,19 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 489, 491 МАНІ"; в5 (5). 4-К(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-метоксіетокси)хіназолін: значення К,: 0,57 (силікагель, метиленхлорид /метанол у співвідношенні 9:1),
мас-спектр (Е5І"): т/2 - 448, 450 МАНІ"; 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)етокси)хіназолін: значення К, 0,64 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 95:5:0,1), мас-спектр (Е5І"): т/з - 533, 535 ІМЕНІ ; (7 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-ІЗ-«трет-бутилоксикарбоніламіно)пропілокси)хіназо лін: 710 значення Ку, 0,74 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 95:5:0,1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 547, 549 МАНІ".
Приклад 8 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(піперидин-4-ілокси)хіназолін
Розчин 4,55г гідрохлориду 4-|((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(1-трифторацетилпіперидин-4-ілокси)хіназоліну в ЗбБмл метанолу змішують з 1Змл Зн. їдкого натрію і протягом приблизно півгодини перемішують при кімнатній температурі. Для переробки реакційну суміш розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують.
Залишок змішують з діетиловим ефіром, піддають вакуум-фільтрації і сушать.
Вихід: З,0Ог (89905 від теорії), значення ЖК ї 0,48 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 373, 375 МАНІ.
Аналогічно до прикладу 8 одержують наступні сполуки: (1). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(піперидин-4-ілокси)-7-етоксихіназолін: с значення Кк 0,20 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), г) мас-спектр (Е5І"): т/2 - 417, 419 МАНІ"; (2). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(піперидин-4-ілокси)-7-(2-метоксіетокси)хіназолін: значення Ку, 0,10 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/з - 447449 МАНІ". й
Приклад 9 ІС о) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!-6-41-(етиламіно)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін
Вказану в заголовку сполуку одержують взаємодією ч 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну з етилізоціанатом у тетрагідрофурані Ф) при кімнатній температурі.
Значення К.: 0,53 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), - мас-спектр (Е5І"): т/2 - 474, 476 (МАНІ.
Аналогічно до прикладу 9 одержують наступні сполуки: (1). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-71-К(ізопропіламіно)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: « 20 температура плавлення: 2362С, ш-в с мас-спектр (ЕБІУ: т/:2 - 486, 488 М-НІ; й (2) 4-3 -хлор-4-фторфеніл)аміно!-6-41-(феніламіно)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: и? значення Кк 0,70 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 95:5:0,1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 522, 524 МАНІ"; (3) - І 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-(цис-4--М-Кетиламіно)карбоніл|-М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихі назолін: шо значення К,: 0,38 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), т» мас-спектр (Е5І"): т/2 - 502, 504 МАНІ". сл 50 Приклад 10 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-41-(диметиламіно)карбонілметил|піперидин-4-ілокси)хіназолін сл Вказану в заголовку сполуку одержують взаємодією 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(піперидин-4-ілокси)хіназоліну з 2-хлор-М,М-диметилацетамідом у присутності карбонату калію в М,М-диметилформаміді при кімнатній температурі.
Значення К,: 0,24 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1),
Ге! мас-спектр (Е5І"): т/2 - 458, 460 (МАНІ.
Аналогічно до прикладу 10 одержують наступні сполуки: о (1). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-41-Кморфолін-4-іл)карбонілметилі піперидин-4-ілокси)хіназолін: значення КК ї 0,42 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), 60 ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 500, 502 МАНІ"; (2). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-амінокарбонілметилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: температура плавлення: 2512С, мас-спектр (Е5І"): т/2 - 460, 462 МАНІ"; 65 (3). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-41-(диметиламіно)карбонілметил|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін:
температура плавлення: 2339С, мас-спектр (Е5І"): т/з - 488, 490 МАНІ; (4). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-41-(морфолін-4-іл)/карбонілметиліІпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: температура плавлення: 2459С, мас-спектр (Е5І"): т/2 - 530, 532 МАНІ".
Приклад 11 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-71-(тетрагідропіран-4-іл)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін
До суміші з ЗООмг дигідрохлориду 10. 4-(3З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну, 82мг тетрагідропіран-4-карбонової кислоти і 0,54мл основи Хюніга в 5мл М,М-диметилформаміду додають З9Омг 1-гідрокси-1Н-бензотриазолу і 250мг тетрафторборату /2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію. Далі реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Для переробки суміш змішують з 25мл етилацетату і промивають водою, 1095-ним розчином карбонату калію і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і концентрують. Залишок змішують з невеликою кількістю етилацетату, піддають вакуум-фільтрації і сушать.
Вихід: 250мг (7790 від теорії), значення К;: 0,43 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 515, 517 МАНІ".
Аналогічно до прикладу 11 одержують наступні сполуки: (0) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6--транс-4-(тетрагідропіран-4-іл)укарбоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксих іназолін: значення Кк 0,44 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), с мас-спектр (ЕВІ7): т/з2 - 529, 531 МАНІ"; о (2) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-в--уцис-4--М-(тетрагідропіран-4-іл)укарбоніл|-М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси)- 7-метоксихіназолін: значення К,: 0,31 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), о 3о мас-спектр (ЕБІ7): т/г - 543, 545 |МЕНІ. ю
Приклад 12 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-41-((1,оксазепан-4-іл)/карбоніл|піперидин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін ч
До 900мг 1-метил-3-(Ц1,Доксазепан-4-іл)укарбоніл|-ЗН-імідазол-1-іййодиду в їОмл метиленхлориду додають Ф) дигідрохлорид 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну і 1,05мл триетиламіну. м
Утворену жовтувату суспензію перемішують протягом приблизно 24год при кімнатній температурі. Для переробки реакційну суміш змішують з Хомл метиленхлориду й екстрагують водою, а також 1096-ною лимонною кислотою. Органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелевій колонці з використанням як елюенту суміші « дю метиленхлорид/метанол/конц. аміак. Цільовий продукт змішують з діетиловим ефіром, піддають - вакуум-фільтрації і сушать. с Вихід: 80Омг (8095 від теорії), :з» значення К, 0,30 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 530, 532 МАНІ.
Аналогічно до прикладу 12 одержують наступні сполуки: -1 (1). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-41-Кцис-2,6-диметилморфолін-4-іл)карбоніл піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: ре) значення Кк 0,41 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), ї» мас-спектр (Е5І"): т/2 - 544, 546 МАНІ"; (2) о 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-41-(2-метилморфолін-4-іл)карбоніл|Іпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін: с значення Кк 0,50 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 530, 532 МАНІ.
Приклад 13 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7-етоксихіназолін
До 175мг 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(піперидин-4-ілокси)-7-етоксихіназоліну в мл тетрагідрофурану о додають Збмкл 3795-ного водного розчину формаліну і 110мг триацетоксиборгідриду натрію. Реакційну суміш ко перемішують протягом приблизно чотирьох годин при кімнатній температурі. Для переробки додають бмл насиченого розчину гідрокарбонату натрію і суміш ретельно перемішують. Після цього додають 20мл 60 етилацетату і водну фазу відокремлюють. Органічну фазу промивають водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Залишок змішують з діїізопропіловим ефіром, піддають вакуум-фільтрації і сушать.
Вихід: 144мг (8095 від теорії), значення К, 0,80 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 60:10:1), 65 мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 431, 433 МАНІ".
Аналогічно до прикладу 13 одержують наступні сполуки:
(1) 4-(З -хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7(2-метоксіетокси)хіназолін: значення К, 0,85 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 60:10:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 461, 463 МАНІ"; (2) гідрохлорид 4-((З-етинілфеніл)аміно|-6-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну: значення Ку, 0,26 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 389 МЕНІ"; (3). 4-К(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(транс-4-диметиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін: значення К,: 0,80 (оксид алюмінію, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ЕБІ"): т/2 - 445, 447 МАНІ.
Приклад 14 4-(З-етинілфеніл)аміно)|-6-(1-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін
Суміш з З,б0Ог 4-(З-етинілфеніл)аміно)-б-гідрокси-7-метоксихіназоліну, 4,50г 1-(трет-бутилоксикарбоніл)-4-(п-толуолсульфонілокси)піперидину і 0 2,90г карбонати калію в ЗОмл
М,Мм-диметилформаміду перемішують протягом трьох днів при 602С. Для переробки суміш змішують з 200мл етилацетату й екстрагують водою. Органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Сирий продукт очищають на силікагелевій колонці з використанням як елюенту суміші метиленхлорид/метанол/конц. аміак.
Вихід: 3,25г (6790 від теорії), значення Кк 0,25 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц. водний розчин аміаку в співвідношенні 95:5:1), мас-спектр (Е5І"): т/2 - 475 |МАНІ".
Аналогічно до прикладу 14 одержують наступну сполуку: (1). 4-КЗ-етинілфеніл)аміно|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси|-7-метоксихіназолін: значення Ку 0,40 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц. водний ! розчин аміаку в співвідношенні 90:10:1), с 29 мас-спектр (ЕВІ7): т/2 - 376 МЕНІ". о
Приклад 15 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-41-(2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)етил|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназ олін
Суміш з 41Омг дигідрохлориду 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну, що 2домг М-(трет-бутилоксикарбоніл)-2-брометиламіну і ЗбОомг карбонату калію в бмл М, М-диметилформаміду перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Потім знову додають
М-(трет-бутилоксикарбоніл)-2-брометиламін порцією 8Омг і реакційну суміш перемішують протягом наступних т чотирьох годин при кімнатній температурі Для переробки суміш розбавляють водою й екстрагують Ге») етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелевій колонці з використанням як - елюенту суміші етилацетат/метанол (у співвідношенні, яке змінюється від 95:5 до 90:1).
Вихід: 37Омг (79905 від теорії), значення ЖК ; 0,33 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), « ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), -о 79 мас-спектр (ЕБІ): т/2 - 544, 546 |М-НІ. с Аналогічно до прикладу 15 одержують наступну сполуку: :з» (1). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-41-(2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)етил|піперидин-4-ілокси)хіназолін: значення ЖК ї 0,38 (готові пластини для ТШХ із оберненою фазою (фірма Е. МегскК), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), -І мас-спектр (Е5І"): т/2 - 516, 518 МАНІ.
Аналогічно до розглянутих вище прикладів і інших відомих з літератури методів можна також одержати ік наступні сполуки: щ» сл 50 сл
Ф) іме) 60 б5 ж щи А С
Ши Й
Св ; | в ше
Гб зо ЦЕ в яе ;
Ко б є Ше
М п і о МАК, пиши сли ни
Гоше лові ік пс че ко, не» з ваше
ОО 5 45 й я А ч/
Про
СЯ ня, І ше ши с лихе ВИ оба и Й ік леш Н ши
Ще нео; Я | й іш: з НЕ бр ск що » То й :
І ваша ери ЯКО уєт т «шо . ПУРИНЯ - - . й - 18 Г ю на СтЧч з в'я зви з г в ЧНО
НТ Бей ї й тітці тд то сч
Ті, - дю Ро : ча - ще ши еще ще т тех МЕНШ: 0000 кад вв! ве . и ; 1.
Ф) гай я
НЕ но ЩО тю Ша. Мч ши воша
Щ ве 20: - - ; і-й я о З » ве, й й сич сь, Фі ' в. я Іще я. « і а - я ве. я | ДЕ я " а ще 45 г а сло 20 нх -х : ; би Ко 60 не КА, 5 Ж.
С й, тю Ца ш и ою опи зв | мк пін г й ій я ак І : й й виш: ЩЕ - 40 м в - що |на а о о, ю Я) ва бо | й ч пф я
Щеха ТА. ю КЕ ма | 7
Ж, го б й . бод ша
Гб » ССО я їй (8: ре | ій
І бод Ї є 4, а - ї- га х т 7 ук кі Я
Й вої бю о НВ ве
Шк ваневі
Й Ло
: у я 8, вад с ря | й
Се а . . о, щ 45 (9 ІД а :
ЗНИИ Шило ал ШИ. 5, я Кк : сп ще й . : 60 | Ся кв я гі,
Ікру шов за: 70 СД
С неК ж «І вело Ши з СЯ» ; і ше 7 о 30 фік цй х | ою
І «І гм й
С К, й! іні ; Я «
У ; Да о) й Що ше 3 в екв й М 1 ; С а е 70 як | рай що
ІНН Я ау фр, є 7 Я А. й я " ; (о) | в я кі че) о) пені ня Вч Я «І ва Х з ОО --Х й
Шееонни ун, й | х
Чі СЯ,
Із : | ій с 5 1
Щ | рез Хо с йо З : сл й Кт г щі і фе ць о;
СК, нижня бо й -Б50-
ту; ЛИВО реа в і це яко . й , Са
Шия їк ЩИИ ; . й г
З а
Й "кі с
ОК дея ни й
І 7, т з (Ж ж щ зо М. - с й бе ЦО ї» й І | В й с» МОВ й З сл й пи вешшчи
Що с : о ва в; БА
Грін 3-3 м шій пав то ЮМачя й ту їй о і ще: но й | і й й й 1 їх я | ОГО
І їй 4) я и я шк З, -ю (1 под еечш
ЦЕ о : сен г ач фю ЦЕ - сх ; - чн оо ббходо и | Її Зк с
Я ся й і ц і и прищ . о
ОМА ж НИ пт Не ою а Й и | ою
ШЕ КИ, о м ци | (І в. - пор, о ваше се) й В са о ! . в ; 5 о ас й їй і - --
ШИ ожеця:
вже. | кій | ї В й
І о Гдгарх ня ші ни ши овави ч 5 нет з і , о » бах ' й уся ЩІ | й що ПЗ ра | й
СОС для ва 1 с 40 Гай , - | і | З шк ОС моля - ню 0000 АКА дж,
шо ЗЕ | іч й стане | шиття в КА АЯ
ШЩееа: і А Я
ЕЕ 5, І Кк | о зо опвод | зм з | їй
А АЙ: : « с зо АК Й є І | - і Й чи олив то Ше вод і бо з й То Й | . | щ
Піржкннд НИГОтриту шої Шо 7 ШИ ; ЦЕ ; і і
Й та . і І ; ;
Ге пФ сяк Її їй
А й я - КЕ | як | . - сли вх ЧИНИ ї 7 н
Тл чай со відні ий, !
Ка айву 5100 І Осо 60 в ще о. б5
«Бе, "о ча - «А о р: жо оф зв і: ії а 7 у, . о, о і фе ; а й - о
ПЕТ і, « соч 5 еще ! « е 4000 Ач ОО не 45 . ї» ас . сл о "Ян. ше: ШЕ і ло. «р ее (Ф. ЗИ І І ий об -к , бо . . І | о. Ї | г. Й Як ні 65
Нивки.
Й | су Хі (бо 10 яв 5, : дптр іш вно она пе
Й ТТБ | СА в ваш сі й Тченя шк «ий - " : о 30 тай з дов ою . - . . . г ій ший Ме. решеу і р щ 45 йде й Що: і НЯ Я «а і т, - о.
ТЕ ток ' о НІ Ше . й во: фі Фо
Шпанів 3113 вошей 70 о м є .
І ХГ, 5 ; де | є іа До | 4 шо СС А.
с бо ю о. . дв тах | | й | о шо веде ! ! ЯК. ю 30. І, чи ою й ій п ще | 2
М, у | :
І Й жо 4 с 40 (ях й | "і | (З ! в) 45. : . - Тнедя і-в ; рі со Пса кий ай сю зі в: І) Гаї і ще ;
ГФ) ! р аз, я ; бо во й Ї і 65 ж АЮ Су . Е 7 - (й -
ОБЖ ня 70 ! НЕ з і чай са й ля) ше Ф 20 й - ге ки т Я к ще ява Меси Мора ай 4 Нд Гн , с ї а "вніс. рий не й - ц шив у; о ке 30 Приклад 16 ю
Драже із вмістом діючої речовини 75мМг
Склад з розрахунку на 1 ядро драже: - - (22) зв М « 1111111 овооми а с ч Одержання: Діючу речовину змішують з фосфатом кальцію, кукурудзяним крохмалем, полівінілпіролідоном, -» гідроксипропілметилцелюлозою і половиною від вказаної кількості стеарату магнію. З отриманої суміші на таблетувальній машині одержують пресовані продукти діаметром приблизно 1Змм, які протирають на відповідній машині через сито з розміром комірок 1,5мм і змішують з іншою кількістю стеарату магнію. З цього грануляту на -і таблетувальній машині пресують таблетки заданої форми. с Маса ядра: 23Омг,
Пуансон: діаметр Омм, з увігнутою робочою поверхнею. т. На отримані таким шляхом ядра драже наносять плівкове покриття, яке складається в основному з сл 50 гідроксипропілметилцелюлози. Готові драже з плівковим покриттям полірують бджолиним воском.
Маса драже: 245мг. сл Приклад 17
Таблетки із вмістом діючої речовини 100мг
Склад з розрахунку на 1 таблетку: о ю во 1111 роюми
Одержання: Діючу речовину змішують з лактозою і крохмалем і рівномірно зволожують водним розчином полівінілпіролідону. Після продавлювання вологої маси через сито (з розміром комірок 2,О0мм) і сушіння в 65 Гратчастій сушильній шафі при 502С продукт знову просіюють через сито (з розміром комірок 1,5мм) і домішують змащувальну речовину. Готову до пресування суміш переробляють у таблетки.
Маса таблетки: 220мг.
Діаметр таблетки: 1Омм, двоякоплоска з двосторонньою фасеткою і роздільною насічкою з однієї сторони.
Приклад 18
Таблетки із вмістом діючої речовини 150мг
Склад з розрахунку на 1 таблетку: я 1111 двооюми й й . й й
Одержання: Суміш діючої речовини з лактозою, кукурудзяним крохмалем і кремнієвою кислотою зволожують 2090-ним водним розчином полівінілпіролідону і продавлюють через сито з розміром комірок 1,5мм. Висушений при 4523 гранулят ще раз протирають через те ж саме сито і змішують із вказаною кількістю стеарату магнію. З цієї суміші пресують таблетки.
Маса таблетки: ЗООмг.
Пуансон: діаметр 10мм, із плоскою робочою поверхнею.
Приклад 19
Твердожелатинові капсули із вмістом діючої речовини 150мг
Склад з розрахунку на 1 капсулу: сч 2 о ою 11111111 приблизно агоюму ю
Одержання: Діючу речовину змішують з допоміжними речовинами, просіюють через сито з розміром комірок 0,75мм і змішують до гомогенності у відповідному апараті. Отриману суміш розфасовують у твердожелатинові З капсули розміру 1. Ге)
Маса вмісту капсули: приблизно 320Омг.
Оболонка капсули: твердожелатинова капсула розміру 1. -
Приклад 20
Супозиторії із вмістом діючої речовини 150мг
Склад з розрахунку на 1 свічку: « з що с їз» 1111111 дроооюмо - Одержання: Після розплавлювання маси для супозиторіїв у ній гомогенно диспергують діючу речовину і
Ге! розплавлену масу розливають по попередньо охолоджених формах.
Приклад 21 пи Суспензія із вмістом діючої речовини 50мг г 20 Склад з розрахунку на 10Омл суспензії: сл діюча речовина 1,00г
Ма-сіль карбоксиметилцелюлози О1ог метиловий ефір п-гідроксибензойної кислоти 0,05г пропіловий ефір п-гідроксибензойної кислоти 0,01г
Ф! тростинний цукор 10,00г гліцерин Б,бог ю розчин сорбіту, 7095-ний 20,0ог ароматизатор О,Зог 60 вода, дистильована до 10О0мл
Одержання: Дистильовану воду нагрівають до 702С. Потім в ній при перемішуванні розчиняють метиловий і пропіловий ефіри п-гідроксибензойної кислоти, а також гліцерин і натрієву сіль карбоксиметилцелюлози. Розчин охолоджують до кімнатної температури, при перемішуванні додають діючу речовину і диспергують до бо гомогенності. Після додавання і розчинення цукру, розчину сорбіту й ароматизатора суспензію для видалення з її повітря вакуумують при перемішуванні.
У 5мл суспензії вміст діючої речовини становить 5Омг.
Приклад 22
Ампули із вмістом діючої речовини 10мг
Склад: діюча речовина 10,Омг
О,О01н. соляна кислота 4.5. двічі дистильована вода до 2,О0мл 70 Одержання: Діючу речовину розчиняють у необхідній кількості 0,01н. НСІ, розчину додаванням кухонної солі надають ізотонічності, після чого стерилізують фільтрацією і розфасовують у 2-мілілітрові ампули.
Приклад 23
Ампули із вмістом діючої речовини 50мг
Склад: діюча речовина БО Омг
О,О1н. соляна кислота 4.5. двічі дистильована вода до 10,Омл
Одержання: Діючу речовину розчиняють у необхідній кількості 0,01н. НСІ, розчину додаванням кухонної солі надають ізотонічності, після чого стерилізують фільтрацією і розфасовують у 10-мілілітрові ампули.
Приклад 24
Капсули для порошкової інгаляції із вмістом діючої речовини 5мг
Склад з розрахунку на 1 капсулу: с з (8) ломи
ІФ)
Одержання: Діючу речовину змішують з лактозою для інгаляції. Отриману суміш розфасовують у капсули ою (маса порожньої капсули близько 5Омг) у машині для заповнення капсул.
Маса капсули: 70,Омг. «І
Розмір капсули: 3. Ф
Приклад 25
Інгаляційний розчин, який містить 2,5мг діючої речовини, для ручного інгалятора їч-
Склад з розрахунку на одну порцію, яка видається при однократному натисканні на головку інгалятора: діюча речовина 2,500мг « бензалконійхлорид 0,001мг ін. соляна кислота 9.5. шщ с етанол/вода (50:50) до 15,000мг
Г.Й . . НЯ . . а Одержання: Діючу речовину і бензалконійхлорид розчиняють у етанолі/воді (50:50). Значення рН розчину встановлюють на нейтральне додаванням 1н. соляної кислоти. Отриманий розчин фільтрують і розфасовують у змінні балончики (патрони), призначені для ручного інгалятора. -І Маса вмісту балончика: 4.5г. се)
Claims (1)
- Формула винаходу ЧК» й о, .1 1. Біциклічні гетероцикли загальної формули сп я во (), а ле Я: не юю ЩІ во М в у якій КУ означає атом водню або С. далкільну групу, ВЕ? означає фенільну або 1-фенілетильну групу, у кожній з який фенільне ядро заміщене залишками В 1-23, 65 деВ ї В? можуть мати ідентичні або різні значення і означають атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, С, далкільну групу, гідроксигрупу, Сі. далкоксигрупу, Со залкенільну групу, Со залкінільну групу, арильну групу, арилоксигрупу, арилметильну групу, арилметоксигрупу, гетероарильну групу, гетероарилоксигрупу, гетероарилметильну групу, гетероарилметоксигрупу, заміщену 1-3 атомами фтору метильну або метоксигрупу, або ціано-, нітро- або аміногрупу, і ВЗ означає атом водню, фтору, хлору або брому, метильну або трифторметильну групу, КО означає циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну групу, кожна з яких заміщена групою 22-М-85, де В" означає атом водню або С. залкільну групу, а во означає атом водню, Сі залкільну групу, амінокарбоніл-С. залкільну групу,С. залкіламінокарбоніл-С, залкільну групу, ді(Сі залкіл)амінокарбоніл-С 1 залкільну групу, піролідин-1-ілкарбоніл-С 4 залкільну групу, піперидин-1-ілкарбоніл-С. залкільну групу, гомопіперидин-1-ілкарбоніл-С 4 залкільну групу, морфолін-4-ілкарбоніл-С. залкільну групу, гомоморфолін-4-ілкарбоніл-С у залкільну групу, піперазин-1-ілкарбоніл-С. залкільну групу,4-С. залкілпіперазин-1-ілкарбоніл-С / залкільну групу, гомопіперазин-1- ілкарбоніл-Сі залкільну групу,4-С. залкілгомопіперазин-1-ілкарбоніл-С у. залкільну групу, гідроксі-Со.лалкільну групу, Суі.залкілоксі-Со лалкільну ГВУПУ, Су далкілоксикарбоніламіно-С»о лалкільну групу, аміно-Солалкільну групу, С..залкіламіно-С» лалкільну групу, ді(С4 залкіл)аміно-С» далкільну групу, Су залкілкарбоніламіно-С о. лалкільну групу, амінокарбоніламіно-С 5» лалкільну групу, С. залкіламінокарбоніламіно-С » лалкільну групу, ді(С. залкіл)амінокарбоніламіно-С 5. далкільну групу, піролідин-1 -ілкарбоніламіно-Со лалкільну групу, піперидин-1-ілкарбоніламіно-С ».лалкільну групу, морфолін-4-ілкарбоніламіно-С» лалкільну ГРУПУ, сч Сі залкілсульфоніл-С» лалкільну групу, Су залкілсульфоніламіно-С» лалкільну групу, (2-оксопіролідин-1-іл)-С » лалкільну групу, (2-оксопіперидин-1-іл)-С» далкільну групу, і) (З-оксоморфолін-4-іл)-С » лалкільну групу, (2-оксоіїмідазолідин-1-іл)-С» лдалкільну групу, (2-оксо-3-С 4 залкілімідазолідин-1-іл)-Сь лалкільну групу, (2-оксогексагідропіримідин-1-іл)у-Со далкільну групу, (2-оксо-3-С 4 залкілгексагідропіримідин-1-іл)-С » лалкільну групу, Сі далкілсульфонільну групу, зо Ххлор-Сі-алкілсульфонільну групу, бром-Сі лалкілсульфонільну групу, аміно-С- далкілсульфонільну групу, Сі залкіламіно-С. лалкілсульфонільну групу, ді(Су залкіл)аміно-С4 лалкілсульфонільну групу, о (піролідин-1-іл)-С 4 далкілсульфонільну групу, (піперидин-1-іл)-С алкілсульфонільну Групу, «ж (гомопіперидин-1-іл)-С 3 лалкілсульфонільну групу, (морфолін-4-іл)-С- лалкілсульфонільну групу, (гомоморфолін-4-іл)-С 4 далкілсульфонільну групу, (піперазин-1-іл)-С4 далкілсульфонільну групу, Ме Зв (4-Сі. залкілпіперазин-1-іл)-С 4 лалкілсульфонільну групу, (гомопіперазин-1-іл)-Сі лалкілсульфонільну групу, р. (4-С; залкілгомопіперазин-1-іл)-С . лалкілсульфонільну групу, Сі.лалкілоксикарбонільну групу, формільну групу, Сі.лалкілкарбонільну групу, С. залкілоксі-С- лалкілкарбонільну групу, тетрагідрофуранілкарбонільну групу, тетрагідропіранілкарбонільну групу, аміно-С. лалкілкарбонільну групу, Су залкіламіно-С.і.далкілкарбонільну групу, ді(Сі залкіл)аміно-С..алкілкарбонільну групу, « піролідин-1-іл-С. лалкілкарбонільну групу, піперидин-1-іл-Сі лалкілкарбонільну групу, З с (гомопіперидин-1-іл)-С 1 лдалкілкарбонільну групу, морфолін-4-іл-С. лалкілкарбонільну групу, . (гомоморфолін-4-іл)-С і. лалкілкарбонільну групу, (піперазин-1-іл)-С лалкілкарбонільну групу, «» (4-С; залкілпіперазин-1-іл)-С і лалкілкарбонільну групу, (гомопіперазин-1-іл)-С лалкілкарбонільну групу, (4-С; залкілгомопіперазин-1-іл)-С . лалкілкарбонільну групу, Суі.залкілсульфоніл-С. лалкілкарбонільну групу, Чіаногрупу, амінокарбонільну групу, С)у.залкіламінокарбонільну групу, ді(С-.залкіл)амінокарбонільну групу, -І (Су. залкілоксі-С» лалкіл)амінокарбонільну групу, М-(С. залкіл)-М-(С.1 залкілоксі-С» лалкіл)яамінокарбонільну групу, ариламінокарбонільну групу, піролідин-1-ілкарбонільну групу, піперидин-1-ілкарбонільну групу, і, гомопіперидин-1-ілкарбонільну групу, морфолін-4-ілкарбонільну групу, гомоморфолін-4-ілкарбонільну групу, їх 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гепт-б--илкарбонільну групу, З3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|окт-В-илкарбонільну групу, 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|окт-З-илкарбонільну групу, піперазин-1-ілкарбонільну групу, о 4-С. залкілпіперазин-1-ілкарбонільну групу, гомопіперазин-1-ілкарбонільну групу, сп 4-С. залкілгомопіперазин-1-ілкарбонільну групу, аміносульфонільну групу, С. залкіламіносульфонільну групу, ді(С залкіл)я'аміносульфонільну групу, піролідин-1-ілтсульфонільну групу, піперидин-1-ілсульфонільну групу, гомопіперидин-1-ілсульфонільну групу, морфолін-4-ілсульфонільну групу, гомоморфолін-4-ілсульфонільну групу, дв Ппіперазин-1-ілсульфонільну групу, 4-С. залкілпіперазин-1-ілсульфонільну групу, гомопіперазин-1-ілсульфонільну групу або 4-С.; лалкілгомопіперазин-1-ілсульфонільну групу, циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну о групу, кожна з яких заміщена групою Б, де іме) ВУ означає 2-оксопіролідин-1-ільну групу, 2-оксопіперидин-1-ільну групу, З-оксоморфолін-4-ільну групу, 2-оксоіїмідазолідин-1-ільну групу, 2-оксо-3-С1 залкілімідазолідин-1-ільну групу, бо 2-оксогексагідропіримідин-1-ільну групу або 2-оксо-3-С.1 залкілгексагідропіримідин-1-ільну групу, азетидин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком Б 7, де Б? має вказані вище значення, піролідин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком Б 7, де КО має вказані вище значення, піперидин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком БК 7, де Б? має вказані вище значення, піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком Б З, де БЕ? має вказані вище значення, або бо тетрагідрофуран-3-ільну, тетрагідропіран-3-ільну або тетрагідропіран-4-ільну групу,ВЗ означає атом водню, фтору, хлору або брому, гідроксигрупу, Су далкілоксигрупу, заміщену 1-3 атомами фтору метоксигрупу, заміщену 1-5 атомами фтору етилоксигрупу, Со. далкілоксигрупу, яка заміщена залишком 5 або В", де 9 25 має вказані вище значення, а В означає гідроксигрупу, С. залкілоксигрупу, Сз.вциклоалкілоксигрупу, аміногрупу, Су залкіламіногрупу, ді(С4.залкіл)аміногрупу, біс(2-метоксіетил)іаміногрупу, піролідин-1-ільну групу, піперидин-1-ільну групу, гомопіперидин-1-ільну групу, морфолін-4-ільну групу, гомоморфолін-4-ільну групу, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гепт-5-ильну групу, 3-окса-8-азабіцикло!/3.2.окт-8-ильну групу, 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|окт-З-ильну групу, піперазин-1-ільну групу, 4-С.3 залкілпіперазин-1-ільну групу, гомопіперазин-1 -ільну групу, Сі залкілгомопіперазин-1-ільну групу, форміламіногрупу, Сі далкілкарбоніламіногрупу, Су. залкілоксі-С. залкілкарбоніламіногрупу, С. далкілоксикарбоніламіногрупу, амінокарбоніламіногрупу, С. залкіламінокарбоніламіногрупу, ді(С. залкіл)амінокарбоніламіногрупу, піролідин-1 -ілкарбоніламіногрупу, піперидин-1-ілкарбоніламіногрупу, піперазин-1 -ілкарбоніламіногрупу, 19 4-С. залкілпіперазин-1-ілкарбоніламіногрупу, морфолін-4-ілкарбоніламіногрупу або Сі далкілсульфоніламіногрупу,Сз.7циклоалкілоксигрупу, Сз 7циклоалкіл-С 3 лалкілоксигрупу, тетрагідрофуран-З-ілоксигрупу, тетрагідропіран-З-ілоксигрупу, тетрагідропіран-4-ілоксигрупу, тетрагідрофураніл-С. далкілоксигрупу, тетрагідропіраніл-С у лдалкілоксигрупу, Сі далкоксигрупу, яка заміщена заміщеною в положенні 1 залишком 28 піролідинільною, піперидинільною або гомопіперидинільною групою, де ВЗ означає атом водню або С. залкільну групу, абоС. далкоксигрупу, яка заміщена заміщеною в положенні 4 залишком Б З морфолінільну групу, де КЗ має сч об вказані вище значення, і Х означає заміщену ціаногрупою метинову групу або атом азоту, при цьому під згаданими у визначеннях вказаних вище залишків арильними групами в кожному випадку мається на увазі і) фенільна група, яка одно- або двозаміщена залишком Р, де у випадку двократного заміщення замісники можуть мати ідентичні або різні значення, і де ВО означає атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, Сізалкільну групу, гідроксигрупу,С. залкілоксигрупу, дифторметильну групу, трифторметильну групу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу ю або ціаногрупу, під згаданими у визначеннях вказаних вище залишків гетероарильними групами мається на увазі піридильна, (Ж піридазинільна, піримідинільна або піразинільна група, причому вказані вище гетероарильні групи в кожному Фо випадку одно- або двозаміщені залишком КУ, де у випадку двократного заміщення замісники можуть мати ідентичні або різні значення і де РЕЗ має вказані вище значення, - кожна з вказаних вище піролідинільних, піперидинільних, піперазинильних і морфолінільних груп може бути заміщена однією або двома С. залкільними групами, і вказані вище алкільні групи, якщо не вказане інше, можуть мати прямий або розгалужений ланцюг, « за винятком 4-|(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(5)-тетрагідрофуран-З3-ілокси)-7- гідроксихіназоліну, - т0 їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші і їх солі.с 2. Біциклічні гетероцикли загальної формули І за п. 1, у якій :з» ВУ означає атом водню, В? означає заміщену залишками К-2ЕЗ фенільну групу, де В" означає атом водню, фтору, хлору або брому, метильну групу, трифторметильну групу, етинільну групу, -І фенілоксигрупу або фенілметоксигрупу, де фенільний фрагмент вищевказаних груп необов'язково заміщений атомом фтору або хлору, або піридилокси-або піридинілметоксигрупу, де піридинільний фрагмент вищевказаних іс, груп необов'язково заміщений метильною або трифторметильною групою, «» В2 означає атом водню, фтору або хлору або метильну групу і сл 50 ВЗ означає атом водню, В: означає циклопентильну групу, яка у положенні З заміщена групою К7-М-ВУ, де сл В" означає атом водню або С. залкільну групу, а во означає атом водню, Су залкільну групу, амінокарбоніл-С. залкільну групу,С. залкіламінокарбоніл-С, залкільну групу, ді(Сі залкіл)амінокарбоніл-С 1 залкільну групу, піролідин-1-ілкарбоніл-С 4 залкільну групу, піперидин-1-ілкарбоніл-С. залкільну групу, піперазин- ГФ) 1-ілкарбоніл-С у залкільну групу, 4-С. залкілпіперазин-1-ілкарбоніл-С 4 залкільну групу, 7 морфолін-4-ілкарбоніл-С 3 залкільну групу, гідроксі-Солалкільну групу, Суі.залкілоксі-Солалкільну групу, Сі далкілоксикарбоніламіно-Со лалкільну групу, аміно-Соалкільну групу, С..залкіламіно-Соалкільну групу, ді(С залкіл)аміно-С» лдалкільну групу, Сі.залкілкарбоніламіно-С» лалкільну групу, бо амінокарбоніламіно-С» лалкільну групу, Су. залкіламінокарбоніламіно-С » лалкільну групу, ді(С4.залкіл)амінокарбоніламіно-С » лалкільну групу, морфолін-4-ілкарбоніламіно-С» лалкільну групу, Сі залкілсульфоніл-С» лалкільну групу, Су залкілсульфоніламіно-С» лалкільну групу, (2-оксопіролідин-1-іл)-С » лалкільну групу, (2-оксопіперидин-1-іл)-С» далкільну групу, (З-оксоморфолін-4-іл)-С » лалкільну групу, (2-оксоіїмідазолідин-1-іл)-С» лдалкільну групу, бо (2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)-С » далкільну групу, (2-оксогексагідропіримідин-1-іл)-Со лалкільну групу,(2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-іл)-С » лалкільну групу, Су залкілсульфонільну групу, хлор-Со.лалкілсульфонільну групу, бром-С»оалкілсульфонільну групу, аміно-Соалкілсульфонільну групу, Сі залкіламіно-С» лалкілсульфонільну групу, ді(С залкіл)аміно-С»о лалкілсульфонільну групу, (піролідин-1-іл)-С2.лалкілсульфонільну групу, (піперидин-1-іл)-Со лдалкілсульфонільну групу, (морфолін-4-іл)-С » лаалкілсульфонільну групу, Су далкілоксикарбонільну групу, формільну групу, Сі залкілкарбонільну групу, С. залкілоксі-С.- залкілкарбонільну групу, тетрагідрофуранілкарбонільну групу, тетрагідропіранілкарбонільну групу, аміно-С.і залкілкарбонільну групу, С..залкіламіно-С. залкілкарбонільну групу, ді(Сі. залкіл)аміно-С 4 залкілкарбонільну групу, піролідин-1-іл-С залкілкарбонільну групу, 70 піперидин-1-іл-С. залкілкарбонільну групу, піперазин-1-іл-С. залкілкарбонільну групу,4-С. залкілпіперазин-1-іл-С залкілкарбонільну групу, морфолін-4-іл-С. залкілкарбонільну групу, Сі залкілсульфоніл-С 3 залкілкарбонільну групу, ціаногрупу, амінокарбонільну групу, Су.залкіламінокарбонільну групу, ді(С-залкіл)амінокарбонільну групу, (Су.залкілоксі-С»о лалкіл)уамінокарбонільну групу, М-(С4.-залкіл)-М-(С. залкілоксі-Со лалкіл)амінокарбонільну групу, феніламінокарбонільну групу, піролідин-1-ілкарбонільну групу, піперидин-1-ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбонільну групу, Сі залкілморфолін-4-ілкарбонільну групу, ді(Сі.залкіл)уморфолін-4-ілкарбонільну групу, гомоморфолін-4-ілкарбонільну групу, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гепт-5-илкарбонільну групу, 3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-илкарбонільну групу, 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|окт-З-илкарбонільну групу, піперазин-1-ілкарбонільну групу, 4-(С3.залкіл)/піперазин-1-ілкарбонільну групу, аміносульфонільну групу, Сі-залкіламіносульфонільну групу, ді(С--залкіл)яаміносульфонільну групу, піролідин-1-іл-сульфонільну групу, піперидин-1-ілсульфонільну групу або морфолін-4-ілсульфонільну групу, циклопентильну групу, яка у положенні З заміщена групою КУ, де У означає 2-оксопіролідин-1-ільну групу, 2-оксопіперидин-1-ільну групу, З-оксоморфолін-4-ільну групу, 2-оксоіїмідазолідин-1-ільну групу, 2-оксо-3-метилімідазолідин-1-ільну групу, 2-оксогексагідропіримідин-1-ільну СМ групу або 2-оксо-3З-метилгексагідропіримідин-1-ільну групу, о циклогексильну групу, яка у положенні З або в положенні 4 заміщена групою Б 7-М-ВЕ?, де Б7 і В? мають вказані вище значення, циклогексильну групу, яка у положенні З або в положенні 4 заміщена групою В 2, де 9 має вказані вище значення, піролідин-З-ільну групу, яка в положенні 1 заміщена залишком В З, де Б? має вказані вище значення, піперидин-3-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком В ?, де К? має вказані й вище значення, І піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком В, де ЕЕ? має вказані вище значення, або « тетрагідрофуран-3-ільну, тетрагідропіран-3-ільну або тетрагідропіран-4-ільну групу, ВУ означає атом водню, С--залкілоксигрупу, метоксигрупу, заміщену одним-трьома атомами фтору, б» 3з5 етилоксигрупу, яка у положенні 2 заміщена залишком 25 або ВК", де КЗ має вказані вище значення, а рч- В/ означає "гідроксигрупу, Сі залкілоксигрупу, аміногрупу, С. залкіламіногрупу, ді(С. залкіл)аміногрупу, біс(2- метоксіетил)аміногрупу, піролідин-1-ільну групу, піперидин-1-ільну групу, морфолін-4-ільну групу, гомоморфолін-4-ільну групу, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гепт-5-ильну групу, « 3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|окт-д-ильну групу, 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|окт-З-ильну групу, піперазин-1-ільну групу, 4-С)3 залкілпіперазин-1-ільну групу, форміламіногрупу, С. далкілкарбоніламіногрупу, - с Су залкілоксі-С 1 залкілкарбоніламіногрупу, Су далкілоксикарбоніламіногрупу, амінокарбоніламіногрупу, ч Сі залкіламінокарбоніламіногрупу, ді(С-.залкіл)уамінокарбоніламіногрупу, піролідин-1ї -ілкарбоніламіногрупу, ,» піперидин-1-ілкарбоніламіногрупу, піперазин-1 -ілкарбоніламіногрупу,4-С. залкілпіперазин-1-ілкарбоніламіногрупу, морфолін-4-ілкарбоніламіногрупу або Сі далкілсульфоніламіногрупу, пропілоксигрупу, яка у положенні З заміщена залишком К З або В", девб і в ш- мають вказані вище значення, або бутилоксигрупу, яка у положенні 4 заміщена залишком Е5 або В", де Зі В Ге) мають вказані вище значення, і Х означає атом азоту, те при цьому вказані вище алкільні групи, якщо не вказане інше, можуть мати прямий або розгалужений ланцюг, с 20 їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші і їх солі.З. Біциклічні гетероцикли загальної формули 1 за п. 1, у яких сл КУ означає атом водню, во означає З-етинілфенільну групу, З-бромфенільну групу, З,4-дифторфенільну групу, З-хлор-4-фторфенільну групу, З-хлор-4-бензилоксифенільну групу, З-хлор-4-(3-фторбензил)окси|фенільну групу, 4-(піридин-3-ілокси)фенільну групу, 4-(б-метилпіридин-3-іл)окси|фенільну групу, ГФ) З-метил-4-(піридин-3-ілокси)фенільну групу, З-метил-4-((б-метилпіридин-3-іл)окси|фенільну групу, 7 З-хлор-4-(піридин-3-ілокси)фенільну групу або З3-хлор-4-((б-метилпіридин-3-іл)окси|фенільну групу, В? означає циклогексильну групу, яка у положенні З або в положенні 4 заміщена групою К7-М-В, де во В" означає атом водню, метильну групу або етильну групу, а Б? означає атом водню, метильну групу, амінокарбонілметильну групу, метиламінокарбонілметильну групу, диметиламінокарбонілметильну групу, піролідин-1-ілкарбонілметильну групу, піперидин-1-ілкарбонілметильну групу, піперазин-1-ілкарбонілметильну групу, 4-метилпіперазин-1-ілкарбонілметильну групу, морфолін-4-ілкарбонілметильну групу, 2-(морфолін-4-ілкарбоніл)етильну групу, З3-(морфолін-4-ілкарбоніл)упропільну групу, етильну групу, пропільну 65 Групу, 2-гідроксіетильну групу, З-гідроксипропільну групу, 2-метоксіетильну групу, З-метоксипропільну групу, 2-(бутилоксикарбоніламіно)етильну групу, 2-аміноетильну групу, З-амінопропільну групу, 2--ацетиламіно)детильну групу, З-(ацетиламіно)пропільну групу, 2-(етилкарбоніламіно)етильну групу, З3-(етилкарбоніламіно)пропільну групу, 2-(пропілкарбоніламіно)етильну групу, З-(пропілкарбоніламіно)пропільну групу, 2-(етиламінокарбоніламіно)етильну групу, З-(етиламінокарбоніламіно)пропільну групу, 2-(диметиламінокарбоніламіно)детильну групу, 3З-(диметиламінокарбоніламіно)пропільну групу, 2-(морфолін-4-ілкарбоніламіно)детильну групу, З-(морфолін-4-ілкарбоніламіно)пропільну групу, 2-(метилсульфоніл)етильну групу, З3-(метилсульфоніл)пропільну групу, 2-(метилсульфоніламіно)етильну групу, З-(метилсульфоніламіно)пропільну групу, 2-(2-оксопіролідин-1-іл)етильну групу, 2-(2-оксопіперидин-1-іл)етильну групу, 2-(3-оксоморфолін-4-іл)етильну групу,7/0. 2-(2-оксоїмідазолідин-1-іл)етильну групу, 2-(2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)етильну групу, 2-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)іетильну групу, 2-(2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-іл)етильну групу, 3-(2-оксопіролідин-1-іл)упропільну групу, 3-(2-оксопіперидин-1-іл)упропільну групу, 3-(3-оксоморфолін-4-іл)пропільну групу, 3-(2-оксоімідазолідин-1-іл)упропільну групу, 3-(2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)упропільну групу, 3-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)упропільну групу, 75 З-(2-оксо-З-метилгексагідропіримідин-1-ілупропільну групу, метилсульфонільну групу, етилсульфонільну групу, З-хлорпропілсульфонільну групу, 2-(морфолін-4-іл)"'етилсульфонільну групу, З-(морфолін-4-іл)упропілсульфонільну групу, пропілоксикарбонільну групу, бутилоксикарбонільну групу, формільну групу, ацетильну групу, етилкарбонільну групу, пропілкарбонільну групу, метоксіацетильну групу, (2-метоксіетил)карбонільну групу, (З-метоксипропіл)карбонільну групу, тетрагідрофуран-2-ілкарбонільну групу, тетрагідропіран-4-ілкарбонільну групу, аміноацетильну групу, метиламіноацетильну групу, диметиламіноацетильну групу, морфолін-4-ілацетильну групу, (|2-(морфолін-4-іл)етилІікарбонільну групу, ІЗ-(морфолін-4-іл)/пропіл|карбонільну групу, метилсульфонілацетильну групу, ціаногрупу, амінокарбонільну групу, метиламінокарбонільну групу, диметиламінокарбонільну групу, етиламінокарбонільну групу, діетиламінокарбонільну групу, пропіламінокарбонільну групу, (2-метоксіетил)амінокарбонільну групу, сч М-метил-М-(2-метоксіетил)амінокарбонільну групу, (З-метоксипропіл)амінокарбонільну групу, М-метил-М-(З-метоксипропіл)амінокарбонільну групу, феніламінокарбонільну групу, піролідин-1-ілкарбонільну і) групу, піперидин-1-ілкарбонільну групу, морфолін-4-ілкарбонільну групу, 2-метилморфолін-4-ілкарбонільну групу, 2,6-диметилморфолін-4-ілкарбонільну групу, гомоморфолін-4-ілкарбонільну групу, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гепт-б--илкарбонільну групу, З3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|окт-В-илкарбонільну групу, ю зо 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|окт-З-илкарбонільну групу, 4-метилпіперазин-1-ілкарбонільну групу, аміносульфонільну групу, метиламіносульфонільну групу, диметиламіносульфонільну групу або о морфолін-4-ілсульфонільну групу, «Е циклогексильну групу, яка у положенні З або в положенні 4 заміщена групою Р, де 25 означає 2-оксопіролідин-1-ільну групу, 2-оксопіперидин-1-ільну групу, З-оксоморфолін-4-ільну групу, Ф 2-оксоіїмідазолідин-1-ільну групу, 2-оксо-3-метилімідазолідин-1-ільну групу, 2-оксогексагідропіримідин-1-ільну їч-« групу або 2-оксо-3З-метилгексагідропіримідин-1-ільну групу, піролідин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком Б 9, де КЕ? має вказані вище значення, піперидин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком БК 7, де Б? має вказані вище значення, « піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена залишком Б З, де БЕ? має вказані вище значення, або - т0 тетрагідрофуран-3-ільну групу, тетрагідропіран-3З-ільну групу або тетрагідропіран-4-ільну групу, с ВЗ означає атом водню, метоксигрупу, дифторметоксигрупу, етилоксигрупу, етилоксигрупу, яка у положенні 2 :з» заміщена залишком 25 або в", де 25 має вказані вище значення, а В означає гідроксигрупу, метоксигрупу, етоксигрупу, аміногрупу, диметиламіногрупу, діетиламіногрупу, біс(2-метоксіетил)аміногрупу, піролідин-1-ільну групу, піперидин-1-ільну групу, морфолін-4-ільну групу, -І гомоморфолін-4-ільну групу, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гепт-5-ильну групу, 3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|окт-д-ильну групу, 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|окт-З-ильну групу, піперазин-1-ільну і, групу, 4-метилпіперазин-1-ільну групу, 4-етилпіперазин-1-ільну групу, ацетиламіногрупу, їх етилкарбоніламіногрупу, пропілкарбоніламіногрупу, бутилкарбоніламіногрупу, метоксіацетиламіногрупу, бутилоксикарбоніламіногрупу, етиламінокарбоніламіногрупу, диметиламінокарбоніламіногрупу, о піролідин-1-ілкарбоніламіногрупу, піперидин-1-ілкарбоніламіногрупу, морфолін-4-ілкарбоніламіногрупу, сп метилсульфоніламіногрупу, етилсульфоніламіногрупу або бутилсульфоніламіногрупу, пропілоксигрупу, яка у положенні З заміщена залишком 25 або Б", де ВК5 і КЕ" мають вказані вище значення, або бутилоксигрупу, яка у положенні 4 заміщена залишком 25 або Б", де З і В мають вказані вище значення, і Х означає атом азоту, при цьому вказані вище алкільні групи, якщо не вказане інше, можуть мати прямий або розгалужений ланцюг, о їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші і їх солі. ко 4. Біциклічні гетероцикли загальної формули | за п. 1, у яких КУ означає атом водню, 60 В? означає З-бромфенільну групу, 3,4-дифторфенільну групу, З-хлор-4-фторфенільну групу, З-етинілфенільну групу, З-хлор-4-бензилоксифенільну групу, З-хлор-4-(3З-фторбензил)окси|фенільну групу, 4-(піридин-3-ілокси)фенільну групу, 4-(б-метилпіридин-3-іл)окси|фенільну групу, З-метил-4-(піридин-3-ілокси)фенільну групу, З-метил-4-((б-метилпіридин-3-іл)окси|фенільну групу, З-хлор-4-(піридин-3-ілокси)фенільну групу або З3-хлор-4-((б-метилпіридин-3-іл)окси|фенільну групу, бо КС означає циклогексильну групу, яка у положенні З заміщена аміно-, ацетиламіно-,трет-бутилоксикарбоніламіно- або метилсульфоніламіногрупою, циклогексильну групу, яка у положенні 4 заміщена аміно-, метиламіно-, етиламіно-, диметиламіно-, амінокарбонілметиламіно-, метиламінокарбонілметиламіно-, диметиламінокарбонілметиламіно-, морфолін-4-ілкарбонілметиламіно-, ІЗ-(морфолін-4-ілкарбоніл)пропілІ|аміно-, |(2-(метилсульфоніл)етиліаміно-, (З-(метилсульфоніл)пропіл|аміно- або (2-(метилсульфоніламіно)етиліаміногрупою, циклогексильну групу, яка у положенні 4 заміщена (2-(2-оксопіролідин-1-іл)етилі|аміно-, (2-(2-оксопіперидин-1-іл)етиліаміно-, (2-(2-оксоімідазолідин-1-іл)етил|аміно-, (2-(2-оксо-3-метилімідазолідин-1 -іл)етилі|аміно-, (2-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)етил|аміно- або70. І2-(2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-ілуетил|аміногрупою, циклогексильну групу, яка у положенні 4 заміщена ІЗ-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл|аміно-, ІЗ-(2-оксопіперидин-1-іл)пропіл|аміно-, ІЗ-(2-оксоіїмідазолідин-1-іл)пропіл|іаміно-, ІЗ-(2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)пропіл)аміно-, ІЗ-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)пропіл|аміно- або ІЗ-(2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-іл)пропілі аміногрупою, циклогексильну групу, яка у положенні 4 заміщена ацетиламіно-, М-(ацетил)метиламіно-, амінометилкарбоніламіно-, метиламінометилкарбоніламіно-, диметиламінометилкарбоніламіно-, морфолін-4-ілметилкарбоніламіно-, метоксіацетиламіно-, М-(метоксіацетил)метиламіно-, тетрагідропіран-4-ілкарбоніламіно-, М-(тетрагідропіран-4-ілкарбоніл)метиламіно-, трет-бутилоксикарбоніламіно-, М-(трет-бутилоксикарбоніл)метиламіно-, амінокарбоніламіно-, метиламінокарбоніламіно-, М-(етиламінокарбоніл)метиламіно-, диметиламінокарбоніламіно-, М-(диметиламінокарбоніл)метиламіно-, М-(піперидин-1-ілкарбоніл)уметиламіно-, морфолін-4-ілкарбоніламіно-, М-(морфолін-4-ілкарбоніл)метиламіно- або М-(4-метилпіперазин-1-ілкарбоніл)метиламіногрупою, циклогексильну групу, яка у положенні 4 заміщена 2-оксопіролідин-1-ільною, 2-оксопіперидин-1-ільною, З-оксоморфолін-4-ільною, 2-оксоіїмідазолідин-1-ільною, 2-оксо-3-метилімідазолідин-1-ільною, 2-оксогексагідропіримідин-1-ільною або 2-оксо-3З-метилгексагідропіримідин-1-ільною групою, циклогексильну сч ов Групу, яка у положенні 4 заміщена метилсульфоніламіно-, М-(метилсульфоніл)метиламіно-, етилсульфоніламіно-, М-(етилсульфоніл)метиламіно-, диметиламіносульфоніламіно-, М-(диметиламіносульфоніл)метиламіно-, і) морфолін-4-ілсульфоніламіно-, М-(морфолін-4-ілсульфоніл)метиламіно-, З-хлорпропілсульфоніламіно-, (2-(морфолін-4-іл)етил|ісульфоніламіно- або (|З-(морфолін-4- іл)пропіл|їісульфоніламіногрупою, піролідин-3З-ільну групу, піролідин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена метильною, ацетильною, метоксіацетильною, ю зо трет-бутилоксикарбонільною, морфолін-4-ілкарбонільною або метилсульфонільною групою, піперидин-3-ільну групу, піперидин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена метильною, ацетильною, метоксіацетильною, о трет-бутилоксикарбонільною, морфолін-4-ілкарбонільною або метилсульфонільною групою, піперидин-4-ільну «Е групу, яка у положенні 1 заміщена метильною, етильною, пропільною, ізопропільною, 2-гідроксіетильною, 2-метоксіетильною, З-метоксипропільною, 2-(метилсульфоніл)етильною, З-(«метилсульфоніл)пропільною, Ме 2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)детильною, 2-аміноетильною, 2-(ацетиламіно)етильною, М 2-(етилкарбоніламіно)детильною, 2-(пропілкарбоніламіно)етильною, 2-(етиламінокарбоніламіно)детильною, 2-(диметиламінокарбоніламіно)детильною, 2-(морфолін-4-ілкарбоніламіно)детильною, 3-(ацетиламіно)пропільною, З-(етилкарбоніламіно)пропільною, З -(пропілкарбоніламіно)пропільною, З -(етиламінокарбоніламіно)пропільною, 3З-(диметиламінокарбоніламіно)пропільною, З3-(морфолін-4-ілкарбоніламіно)пропільною, « 2-(метилсульфоніламіно)етильною, З-(«метилсульфоніламіно)пропільною, (амінокарбоніл)метильною, пт) с (метиламінокарбоніл)метильною, (диметиламінокарбоніл)метильною, (піролідин-1-ілкарбоніл)уметильною, . (морфолін-4-ілкарбоніл)уметильною, 2-(морфолін-4-ілкарбоніл)етильною або а З-(морфолін-4-ілкарбоніл)упропільною групою, піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена 2-(2-оксопіролідин-1-іл)етильною, 2-(2-оксопіперидин-1-іл)етильною, 2-(3З3-оксоморфолін-4-іл)етильною, 2-(2-оксоіїмідазолідин-1-іл)уетильною, 2-(2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)етильною, -І 2-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)летильною або 2-(2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-іл)етильною групою, піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена 3-(2-оксопіролідин-1-іл)упропільною, і, 3-(2-оксопіперидин-1-іл)упропільною, 3-(3З-оксоморфолін-4-іл)упропільною, 3-(2-оксоімідазолідин-1-іл)упропільною, їх 3-(2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)упропільною, 3-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)упропільною або 3-(2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-іл)упропільною групою, піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 о заміщена формільною, ацетильною, метоксіацетильною, (2-метоксіетил)карбонільною, сп (З-метоксипропіл)/карбонільною, метилсульфонілацетильною, аміноацетильною, метиламіноацетильною, (диметиламіно)ацетильною, (морфолін-4-іллуацетильною, (2-(морфолін-4-іл)етилІкарбонільною, ІЗ-(морфолін-4-іл)/пропілІікарбонільною, тетрагідрофуран-2-ілкарбонільною або тетрагідропіран-4-ілкарбонільною ов Групою, піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 7 заміщена Цціаногрупою, амінокарбонільною, метиламінокарбонільною, етиламінокарбонільною, (2-метоксіетил)амінокарбонільною, Ф) М-метил-М-(2-метоксіетил)амінокарбонільною, (З-метоксипропіл)іамінокарбонільною, ка М-метил-М-(З-метоксипропіл)амінокарбонільною, ізопропіламінокарбонільною, феніламінокарбонільною, диметиламінокарбонільною, во діетиламінокарбонільною, піролідин-1-ілкарбонільною, піперидин-1-ілкарбонільною, морфолін-4-ілкарбонільною, 2-метилморфолін-4-ілкарбонільною, 2,6-диметилморфолін-4-ілкарбонільною, гомоморфолін-4-ілкарбонільною, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гепт-5--илкарбонільною, 3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|окт-в-илкарбонільною, 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|окт-З-илкарбонільною, 4-метилпіперазин-1-ілкарбонільною, ізопропілоксикарбонільною або трет-бутилоксикарбонільною групою, піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена б5 Метилсульфонільною, етилсульфонільною, (2-(морфолін-4-іл)етил|ісульфонільною, ІЗ-(морфолін-4-іл)/пропіл|сульфонільною, аміносульфонільною, метиламіносульфонільною,диметиламіносульфонільною або морфолін-4-ілсульфонільною групою, тетрагідрофуран-З-ільну групу, тетрагідропіран-3-ільну групу або тетрагідропіран-4-ільну групу, ВЗ означає атом водню, метоксигрупу, дифторметоксигрупу, етилоксигрупу, 2-(морфолін-4-іл)етилоксигрупу, З-(морфолін-4-іл)пропілоксигрупу, 4-(морфолін-4-іл)бутилоксигрупу, З-(диметиламіно)пропілоксигрупу, З-(діеетиламіно)пропілоксигрупу, З - Ібіс(2-метоксіетил)аміно|пропілоксигрупу, З3-(піперазин-1-іл)пропілоксигрупу, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропілоксигрупу, 3-(4-етилпіперазин-1-іл)упропілоксигрупу, З -(гомоморфолін-4-іл)пропілоксигрупу, 3-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гепт-5-ил)пропілоксигрупу,70. 3-(3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил)пропілоксигрупу, 3-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|окт-З-ил)пропілоксигрупу, 2-(2-оксопіролідин-1-іл)етилоксигрупу, 2-(2-оксопіперидин-1-іл)етилоксигрупу, 2-(3-оксоморфолін-4-іл)етилоксигрупу, 2-(2-оксоіїмідазолідин-1-іл)етилоксигрупу, 2-(2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)етилоксигрупу, 2-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)етилоксигрупу, 2-(2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-іл)етилоксигрупу, 3-(2-оксопіролідин-1-іл)упропілоксигрупу,75. З-(2-оксопіперидин-1-іл)упропілоксигрупу, 3-(3-оксоморфолін-4-іл)упропілоксигрупу, 3-(2-оксоімідазолідин-1-іл)упропілоксигрупу, 3-(2-оксо-3-метилімідазолідин-1-іл)упропілоксигрупу, 3-(2-оксогексагідропіримідин-1-іл)упропілоксигрупу, 3-(2-оксо-3-метилгексагідропіримідин-1-іл)упропілоксигрупу, 2-(метоксі)етилоксигрупу, 2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(аміно)детилоксигрупу, 2-(ацетиламіно)етилоксигрупу, 2-(етилкарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(пропілкарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(ізобутилкарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(метоксіацетиламіно)етилоксигрупу, 2-(етиламінокарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(диметиламінокарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(піролідин-1-ілкарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(піперидин-1-ілкарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(морфолін-4-ілкарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-(метилсульфоніламіно)етилоксигрупу, 2-«етилсульфоніламіно)етилоксигрупу, 2-(бутилсульфоніламіно)етилоксигрупу, Га З-(трет-бутилоксикарбоніламіно)пропілоксигрупу, З-(аміно)пропілоксигрупу, З-(ацетиламіно)пропілоксигрупу або З-(метилсульфоніламіно)пропілоксигрупу, і і) Х означає атом азоту, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші і їх солі.5. Біциклічні гетероцикли загальної формули І за п. 1, у якій ю КУ означає атом водню, ю В? означає З-хлор-4-фторфенільну групу або З-етинілфенільну групу, КС означає циклогексильну групу, яка у положенні З заміщена аміно-, ацетиламіно-, « трет-бутилоксикарбоніламіно- або метилсульфоніламіногрупою, циклогексильну групу, яка у положенні 4 Ге! заміщена аміно-, метиламіно-, диметиламіно-, ацетиламіно-, М-(ацетил)метиламіно-, метоксіацетиламіно-, Зо М-(метоксіацетил)метиламіно-, тетрагідропіран-4-ілкарбоніламіно-, ї- М-(тетрагідропіран-4-ілкарбоніл)метиламіно-, трет-бутилоксикарбоніламіно-, М-(трет-бутилоксикарбоніл)метиламіно-, М-(етиламінокарбоніл)метиламіно-, диметиламінокарбоніламіно-, М-(диметиламінокарбоніл)метиламіно-, М-(піперидин-1-ілкарбоніл)уметиламіно-, морфолін-4-ілкарбоніламіно-, « М-(морфолін-4-ілкарбоніл)метиламіно-, М-(4-метилпіперазин-1-ілкарбоніл)уметиламіно-, метилсульфоніламіно-, 49 М-(метилсульфоніл)метиламіно-, етилсульфоніламіно-, М-(етилсульфоніл)метиламіно-, З с диметиламіносульфоніламіно-, М-(диметиламіносульфоніл)метиламіно-, морфолін-4-ілсульфоніламіно-, "» М-(морфолін-4-ілсульфоніл)метиламіно-, З-хлорпропілсульфоніламіно- або " ІЗ-(морфолін-4-іл)/пропіл|сульфоніламіногрупою, піролідин-З-ільну групу, піролідин-З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена трет-бутилоксикарбонільною або метилсульфонільною групою, піперидин-3-ільну групу, піперидин-3З-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена трет-бутилоксикарбонільною або метилсульфонільною ш- групою, піперидин-4-ільну групу, піперидин-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена метильною, Ге) (амінокарбоніл)уметильною, (диметиламінокарбоніл)метильною, (морфолін-4-ілкарбоніл)уметильною, 2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)детильною, 2-аміноетильною, 2-(ацетиламіно)етильною, о 2-(метилсульфоніламіно)етильною групою, ціаногрупою, ацетильною, метоксіацетильною, с 20 (диметиламіно)ацетильною, (морфолін-4-іллуацетильною, тетрагідропіран-4-ілкарбонільною, етиламінокарбонільною, ізопропіламінокарбонільною, феніламінокарбонільною, диметиламінокарбонільною, сл діетиламінокарбонільною, піролідин-1-ілкарбонільною, піперидин-1-ілкарбонільною, морфолін-4-ілкарбонільною, 2-метилморфолін-4-ілкарбонільною, 2,6-диметилморфолін-4-ілкарбонільною, гомоморфолін-4-ілкарбонільною, 4-метилпіперазин-1-ілкарбонільною, ізопропілоксикарбонільною, трет-бутилоксикарбонільною, 25 метилсульфонільною, диметиламіносульфонільною або морфолін-4-ілсульфонільною групою, ГФ) тетрагідрофуран-3-ільну групу, тетрагідропіран-3З-ільну групу або тетрагідропіран-4-ільну групу, в означає атом водню, метоксигрупу, етилоксигрупу, 2-(морфолін-4-іл)етилоксигрупу, (морфолін-4-іл)пропілоксигрупу, 4-(морфолін-4-іл)бутилоксигрупу, 2-(3-метил-2-оксогексагідропіримідин-1-іл)уетилоксигрупу, 2-(метоксі)етилоксигрупу, 60 2-(трет-бутилоксикарбоніламіно)етилоксигрупу, 2-аміноетилоксигрупу, 2-(ацетиламіно)етилоксигрупу, 2-(метилсульфоніламіно)етилоксигрупу, З-(трет-бутилоксикарбоніламіно)пропілоксигрупу, З-амінопропілоксигрупу, 3-(ацетиламіно)пропілоксигрупу або 3-(метилсульфоніламіно)пропілоксигрупу, і Х означає атом азоту, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші і їх солі. бо 6. Сполуки загальної формули | за п. 1 із групи, яка включає:(а). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(5)-тетрагідрофуран-з3-ілокси)-7-метоксихіназолін,(6). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-метоксихіназолін,(в). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(К)-тетрагідрофуран-З3-ілокси)-7-метоксихіназолін,(г). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(транс-4-аміноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін,(д). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(транс-4-метансульфоніламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін,(е). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін,(є). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, (ж)70. 8-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(цис-4-3-(морфолін-4-іл)пропіл|сульфоніламіно)циклогексан-1-ілокси)-7-метокс ихіназолін,(з). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(тетрагідропіран-З-ілокси)-7-метоксихіназолін, (и) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(транс-4-4І3-(«морфолін-4-іл)упропіл|Ісульфоніламіно)циклогексан-1-ілокси)-7-мето ксихіназолін, () 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін,(). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-71-(морфолін-4-іл)карбоніл|Іпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін,(й). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-41-(метоксиметил)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін,(ю. 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-ціанопіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін,(л). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-41-(морфолін-4-іл)усульфоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін,(м). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(1-(-2-ацетиламіноетил)піперидин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін, (н) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6--транс-4-(диметиламіно)сульфоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназол ІН, Га (о) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6--транс-4-(морфолін-4-іл)укарбоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолі і) н, (п) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6--транс-4-(морфолін-4-іл)усульфоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназол ю зон,(р). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-ацетиламіноетокси)хіназолін, о (с) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-метансульфоніламіноетокси)хіназолін і «Е (т) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-метоксіетокси)хіназолін, а також їх солі.7. Сполуки за п. 1, які являють собою фізіологічно сумісні солі сполук загальної формули | з Ме зв неорганічними або органічними кислотами або основами. ї-8. Лікарський засіб, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-6 або фізіологічно сумісну сіль за п. 7 |і необов'язково один або декілька інертних носіїв і/або розріджувачів. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « Мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і плв) с науки України. ;» -І се) щ» сл 50 сл Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2002131711 DE10231711A1 (de) | 2002-07-13 | 2002-07-13 | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PCT/EP2003/003062 WO2003082290A1 (de) | 2002-03-30 | 2003-03-25 | 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79455C2 true UA79455C2 (en) | 2007-06-25 |
Family
ID=29761936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041008767A UA79455C2 (en) | 2002-07-13 | 2003-03-25 | 4-(n-phenylamino)quinazolines or -quinolines as tyrosine kinase inhibitors |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10231711A1 (uk) |
| UA (1) | UA79455C2 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10334226A1 (de) * | 2003-07-28 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
-
2002
- 2002-07-13 DE DE2002131711 patent/DE10231711A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-25 UA UA20041008767A patent/UA79455C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE10231711A1 (de) | 2004-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4776882B2 (ja) | 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法 | |
| CA2860765C (en) | Pyrazinecarboxamide compound | |
| UA75054C2 (uk) | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу | |
| AU2023202151A1 (en) | Erbb/btk inhibitors | |
| UA71976C2 (en) | Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon | |
| UA71610C2 (uk) | Біциклічні гетероцикли та фармацевтична композиція на їх основі | |
| TW200843768A (en) | Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives | |
| EP2129660A2 (en) | Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases | |
| JP2008502628A (ja) | ピリダジン−３（２ｈ）−オン誘導体およびｐｄｅ４の阻害剤としてのそれらの使用 | |
| JP4527406B2 (ja) | 二環式ヘテロ環化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製造方法 | |
| TW202128665A (zh) | 使用ｅｒｋ１與ｅｒｋ２之雜環抑制劑之改良之方法、套組、組成物及給藥攝生法 | |
| WO2009127944A1 (en) | Ether benzylidene piperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors | |
| JP2009506990A (ja) | 二環式複素環、これら化合物を含む医薬、それらの使用及びそれらの製造方法 | |
| UA79455C2 (en) | 4-(n-phenylamino)quinazolines or -quinolines as tyrosine kinase inhibitors | |
| JP2007507445A6 (ja) | キノリン及びキナゾリン誘導体、これを含む薬物、その使用及びその調製方法 | |
| JP2007507445A (ja) | キノリン及びキナゾリン誘導体、これを含む薬物、その使用及びその調製方法 | |
| TW202231274A (zh) | 作為Rho-激酶抑制劑之二氫呋喃并吡啶衍生物 | |
| JP2023552902A (ja) | Ｒｈｏ－キナーゼ阻害剤としてのジヒドロフロピリジン誘導体 | |
| SK182499A3 (en) | BENZO(5,6)CYCLOHEPTA(1,2-B)PYRIDINE DERIVATIVES FOR THEì (54) INHIBITION OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE | |
| JP2023552901A (ja) | Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのジヒドロフロピリジン誘導体 |