JP6030643B2 - ガン細胞の増殖を阻害するアミド誘導体および非金属塩滑沢剤を含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬有効成分として含む。
滑沢剤は顆粒の圧縮プロセスを改善するために添加される成分であって、重要な賦形剤と見なされていて、固体が圧縮された組成物の製造では重要な役割を果たす。滑沢剤を使用する利点として、粉末または顆粒状物質の流れが改善され(これによってダイ(die)に容易に充填することが可能になる);粉末または顆粒状物質の摩擦、並びに粉末または顆粒状物質とパンチやダイとの摩擦が軽減され;および錠剤の圧縮性や放出能が上がる;ことが挙げられる。滑沢剤はテーブル1のように分類することができる。
<テーブル1>
本発明の医薬組成物は、さらに医薬的に許容される添加剤を含み得、さまざまな投与形態(好ましくは経口投与形態)に製剤化されることができる。経口投与製剤の代表的な例として、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ、および粒剤(好ましくは錠剤およびカプセル剤)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
結合剤の例として、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルアルコール(PVA)、カルボキシルメチルセルロースナトリウムなどが挙げられ;および
崩壊剤の例として、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられる。
(1) 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を希釈剤および結合剤のような医薬的に許容される添加剤と混合し、該混合物を造粒して、顆粒を得;
(2) 工程(1)で得られた顆粒を希釈剤および崩壊剤のような医薬的に許容される添加剤と混合し、非金属塩滑沢剤を加えて、混合顆粒を得;および
(3) 工程(2)で得られた混合顆粒を製剤化工程に使用する。
実施例1〜8:非金属塩滑沢剤を含む医薬組成物の製造
実施例1〜3の医薬組成物を式(I)の化合物(以下「HM781−36B」とよぶ。Dongwoo Syntech Co.、Ltd.、韓国);マンニトール(Roquette);ポビドン(登録商標)(BASF);クロスポビドン(登録商標)(BASF);および非金属塩滑沢剤としてショ糖脂肪酸エステル(第一工業製薬、日本)、硬化植物油(Lubritab(登録商標)、JRS Pharma)、またはステアリン酸(Emery Oleochemicals.);を使用することによって製造した。成分および分量(単位:mg)はテーブル2に記載される。
<テーブル2>
<テーブル3>
<テーブル4>
テーブル5に記載の成分および分量(単位:mg)で上記の実施例の操作と同様にして、金属塩滑沢剤を含む比較例1〜4の医薬組成物を製造した。
<テーブル5>
実施例1〜8および比較例1〜4で製造した医薬組成物の貯蔵安定性を評価するために、該医薬組成物を各々、シリカゲル(1g)と共にHDPEボトルに入れ、チャンバー(60℃)で保存した。2および4週間後に、それぞれ、関連化合物IV(HM781−36Bの主要分解産物)を60%アセトニトリルを溶媒として用いて抽出し、ついでHPLC分析を行った。実施例1〜8の結果をテーブル6および図1に示し、比較例1〜4の結果をテーブル7および図2に示す。
<テーブル6>
<テーブル8>
<テーブル9>
さらに、本発明には以下のものが含まれる。
1.式(I):
の化合物またはその医薬的に許容される塩、および非金属塩滑沢剤を含む医薬組成物。
2.該非金属塩滑沢剤が、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、脂肪アルコール類、オイル類、フマル酸、ポリエチレングリコール類(PEG類)、ポリテトラフルオロエチレン類、タルク、およびその混合物からなる群から選択される、1に記載の医薬組成物。
3.該非金属塩滑沢剤が、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、パルミチン酸、パルミトイルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、硬化ヒマシ油、ミネラルオイル、硬化植物油、フマル酸、PEG4000、PEG6000、ポリテトラフルオロエチレン、スターチ、タルク、およびその混合物からなる群から選択される、2に記載の医薬組成物。
4.該非金属塩滑沢剤がショ糖脂肪酸エステルまたは硬化植物油である、3に記載の医薬組成物。
5.式(I)の化合物が該組成物の1投与単位当たり0.1mg〜100mg含まれることを特徴とする、1に記載の医薬組成物。
6.該非金属塩滑沢剤が、式(I)の化合物1重量部に基づいて、0.1〜100重量部含まれることを特徴とする、1に記載の医薬組成物。
7.希釈剤、結合剤、崩壊剤、およびその混合物からなる群から選択される医薬的に許容される添加剤をさらに含むことを特徴とする、1に記載の医薬組成物。
8.希釈剤が、該組成物の全重量に基づいて、20〜95重量%含まれることを特徴とする、7に記載の医薬組成物。
9.該結合剤が、該組成物の全重量に基づいて、1〜10重量%含まれることを特徴とする、7に記載の医薬組成物。
10.該崩壊剤が、該組成物の全重量に基づいて、1〜30重量%含まれることを特徴とする、7に記載の医薬組成物。
11.急速放出性コーティング基質、腸溶性コーティング基質、および持続放出性コーティング基質からなる群から選択されるコーティング基質でコートされていることを特徴とする、1に記載の医薬組成物。
12.該コーティング基質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、(メタ)アクリル酸共重合体、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、およびその混合物からなる群から選択される、11に記載の医薬組成物。
13.気密HDPE容器中60℃で4週間保存した苛酷条件下で、または気密HDPE容器中40℃・75%RHで6箇月間保存した加速条件下で、式(II):
の化合物を0.5重量%未満含むことを特徴とする、1に記載の医薬組成物。
14.1に記載の医薬組成物の製剤を製造する方法であって、下記工程:
工程(1) 式(I):
の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される添加剤と混合し、該混合物を造粒して顆粒を得る;
工程(2) 工程(1)で得られた顆粒を医薬的に許容される添加剤と混合し、非金属塩滑沢剤を添加して混合顆粒を得る;および
工程(3) 工程(2)で得られた混合顆粒を製剤化する;
を含むことを特徴とする、方法。
15.急速放出性コーティング基質、腸溶性コーティング基質、および持続放出性コーティング基質からなる群から選択されるコーティング基質で工程(3)で得られた製剤をコーティングする工程をさらに含む、14に記載の方法。
16.式(I):
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を安定化するための方法であって、該医薬組成物に非金属塩滑沢剤を加えることを特徴とする、方法。
Claims (14)
- 該非金属塩滑沢剤がショ糖脂肪酸エステルまたは硬化植物油である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物が該組成物の1投与単位当たり0.1mg〜100mg含まれることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 該非金属塩滑沢剤が、式(I)の化合物1重量部に基づいて、0.1〜100重量部含まれることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 希釈剤、結合剤、崩壊剤、およびその混合物からなる群から選択される医薬的に許容される添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 希釈剤が、該組成物の全重量に基づいて、20〜95重量%含まれることを特徴とする、請求項5に記載の医薬組成物。
- 該結合剤が、該組成物の全重量に基づいて、1〜10重量%含まれることを特徴とする、請求項5に記載の医薬組成物。
- 該崩壊剤が、該組成物の全重量に基づいて、1〜30重量%含まれることを特徴とする、請求項5に記載の医薬組成物。
- 急速放出性コーティング基質、腸溶性コーティング基質、および持続放出性コーティング基質からなる群から選択されるコーティング基質でコートされていることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 該コーティング基質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、(メタ)アクリル酸共重合体、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、およびその混合物からなる群から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物の製剤を製造する方法であって、下記工程:
工程(1) 式(I):
の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される添加剤と混合し、該混合物を造粒して顆粒を得る;
工程(2) 工程(1)で得られた顆粒を医薬的に許容される添加剤と混合し、非金属塩滑沢剤を添加して混合顆粒を得る;および
工程(3) 工程(2)で得られた混合顆粒を製剤化する;
を含み、該非金属塩滑沢剤がベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、パルミチン酸、パルミトイルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、硬化ヒマシ油、ミネラルオイル、硬化植物油、フマル酸、PEG4000、PEG6000、ポリテトラフルオロエチレン、スターチおよびその混合物からなる群から選択され、該医薬組成物が金属塩滑沢剤を含まない、方法。 - 急速放出性コーティング基質、腸溶性コーティング基質、および持続放出性コーティング基質からなる群から選択されるコーティング基質で工程(3)で得られた製剤をコーティングする工程をさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 式(I):
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を安定化するための方法であって、該医薬組成物に非金属塩滑沢剤を加えることを含み、該非金属塩滑沢剤がベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、パルミチン酸、パルミトイルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、硬化ヒマシ油、ミネラルオイル、硬化植物油、フマル酸、PEG4000、PEG6000、ポリテトラフルオロエチレン、スターチおよびその混合物からなる群から選択され、該医薬組成物が金属塩滑沢剤を含まない、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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