KR20140014398A - 고형 제약학적 조성물 및 이들의 생산 방법 - Google Patents

고형 제약학적 조성물 및 이들의 생산 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는 신규한 고형 제약학적 조성물 및 이들 조성물의 대량 생산을 위한 방법을 제시한다. 본 발명에서는 또한, 암의 치료에서 제약학적 조성물을 이용하는 방법을 제시한다.

Description

고형 제약학적 조성물 및 이들의 생산 방법{SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION}
우선권 주장
본 출원은 2009년 5월 18일 제출된 U.S. Provisional Patent Application Ser. No. 61/216,493, 그리고 2009년 6월 12일 제출된 U.S. Provisional Patent Application Ser. No. 61/268,438에 우선권을 주장하고, 이들 각각은 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 신규한 고형 제약학적 조성물 및 이들 조성물의 대량 생산을 위한 방법에 관계한다. 본 발명에서는 또한, 암의 치료에서 제약학적 조성물을 이용하는 방법을 제시한다.
본 발명의 배경기술
일반적으로, 고형 제약학적 조성물은 제약학적 활성 성분의 고유 활성을 유지하는데 적절한 양으로 제약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 제약학적 활성 성분, 예를 들면, 소형 분자를 포함한다. 이들 조성물은 전형적으로, 정제 또는 캡슐의 형태로 환자에 전달된다.
특정 활성 성분의 실례는 본 발명에 순전히 참조로서 편입되는, 2010년 2월 19일에 제출된 US Patent No. 7,572,784, US Publication No. 2008/0045501, US Publication No. 2008/0167292, 그리고 US Application No. 61/306,047에서 찾아볼 수 있는데, 이들은 오로라 키나아제 효소 (Aurora kinase enzyme)를 저해하는 화합물을 개시한다. 이들 출원은 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 그리고 세포 증식성 질환, 예를 들면, 암이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 오로라 키나아제의 과다발현 (overexpression) 및/또는 증폭 (amplification)과 연관된 질환, 장애, 또는 이상의 예방 및 치료를 위한 방법을 부가적으로 개시한다.
고형 제약학적 조성물의 제조 동안 중요한 고려 사항에는 활성 성분의 결정 형태 보존, 그리고 활성 성분의 화학적 및 물리적 안정성 유지가 포함된다. 제조업체는 일반적으로, 제약학적 조성물에 대한 2- 내지 3-년 저장 기간 (shelf life)을 목표로 한다.
따라서 안정하고 유리한 생물학적 이용 효능 (bioavailability)을 갖는 고형 제약학적 조성물을 개발하는 것이 요구된다. 특히, 오로라 키나아제 저해물질을 포함하는 고형 제약학적 조성물이 요구된다.
본 발명에 관한 설명
본 발명에서는 본 명세서에서 기술된 고형 제약학적 조성물을 제조하는 방법을 제시한다. 이들 방법은 선행 기술의 방법과 비교하여 생물학적 이용 효능을 위한 완충제를 필요로 하는 습성 과립화 (wet granulation) 기초된 제제를 가공하는 대안적 접근법을 제공한다. 과립화 과정 동안 부형제의 첨가 순서는 안정성 연구를 위하여 보관될 때 약물 산물의 용해 (dissolution)에 영향을 주는 것으로 증명되었다.
다른 측면에서, 본 발명에서는 이들 방법에 의해 제조될 수 있는 제약학적 조성물을 제시하고, 이들 조성물은 본 명세서에서 기술된 바와 같이 활성 성분, 완충제 및 추가의 부형제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명에서는 본 명세서에서 기술된 바와 같이 제약학적 조성물을 이용하여 질환을 치료하는 방법을 제시한다.
본 명세서에서 인용된 특허 및/또는 과학 문헌은 당업자에게 가용한 지식을 확립한다. 달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 이용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명의 당해 분야에서 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 비록 본 명세서에서 기술된 것들과 유사하거나 동등한 방법과 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 이용될 수 있긴 하지만, 선호되는 방법과 물질이 본 명세서에서 기술된다. 본 명세서에서 인용된 허여된 특허, 특허 출원, 그리고 참고문헌은 이들 각각이 참조로서 편입되는 것으로 명시적으로 및 개별적으로 지시되는 것처럼 본 발명에 참조로서 편입된다. 불일치의 경우에, 정의를 비롯한 본 명세세가 우선할 것이다. 이에 더하여, 이들 물질, 방법, 그리고 실례는 단지 예시에 불과하고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
정의:
본 명세서에서, 용어 "활성 성분"은 제약학적으로 또는 생리학적으로 활성인 제약학적 조성물의 성분을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "제약학적으로 허용되는 부형제"는 수용자 개체, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에 적합하고, 그리고 활성제의 활성을 종결시키지 않으면서 활성제를 표적 부위로 전달하는데 적절한 물질을 지칭한다. 부형제와 연관된 독성 또는 유해한 효과는 존재하면, 바람직하게는 활성 성분의 의도된 용도에 대한 합리적인 위험/이익 비율 (risk/benefit ratio)과 상응한다. 제약학적으로 허용되는 부형제의 부류에는 계면활성제, 접합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 충전제, 그리고 완충제가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 "대략"은 근사로, 영역 내에, 개략적으로, 또는 약을 의미한다. 용어 "대략"이 수치 범위와 함께 이용될 때, 이는 기술된 수치 값의 위와 아래로 경계를 확장함으로써 상기 범위를 수식한다. 일반적으로, 용어 "대략"은 10%의 분산 (variance)으로, 일정한 값의 위와 아래에서 수치 값을 수식하는데 이용된다.
본 명세서에서, "w/w %"는 개별 성분의 중량 백분율 (weight percentage)을 계산하기 위한 기초로서 이용되는, 전체 중량의 중량으로 백분율을 의미하는데 이용된다. 실례로써, 대량 조성물의 경우에, 개별 성분의 w/w %는 대량 조성물의 모든 성분의 전체 중량의 백분율로서 계산될 수 있다. 실례로써, 단일 경구 약형의 경우에, 개별 성분의 w/w %는 단일 경구 약형의 모든 성분의 전체 중량의 백분율로서 계산될 수 있다. 가령, 단일 경구 약형이 코팅된 정제일 때, 전체 중량은 코팅(들)을 비롯하여 코팅된 정제의 모든 성분의 전체 중량일 수 있다. 대안으로, 전체 중량은 코팅(들)을 포함하지 않는 정제의 모든 성분의 전체 중량일 수도 있다.
본 명세서에서, 용어 "포함한다"는 "포함되지만 국한되지 않는다"를 의미한다.
본 명세서에서, "개체"는 바람직하게는 조류 또는 포유동물, 예를 들면, 인간이지만, 수의학적 치료가 필요한 동물, 예를 들면, 반려 동물 (가령, 개, 고양이 등), 농장 동물 (가령, 소, 양, 가금, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물 (가령, 쥐, 생쥐, 기니 피그 등)일수 도 있다.
본 명세서에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 장애 또는 이상의 예방, 부분적인 경감, 또는 치유를 의미한다.
본 명세서에서, "치료 효과량"은 원하는 치료 효과를 산출하는데 효과적인 화합물, 조성물, 약제 또는 기타 활성 성분의 양을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "오로라 키나아제"는 유사분열 진행 (mitotic progression)에 관여하는 관련된 세린/트레오닌 키나아제의 집단 중에서 임의의 한 가지를 지칭한다. 세포 분열 (cell division)에서 일정한 역할을 하는 다양한 세포 단백질은 히스톤 H3, p53, CENP-A, 미오신 II 조절 경쇄, 단백질 포스파타아제-1, TPX-2, INCENP, 수르비빈 (survivin), 국소이성화효소 II 알파, 비멘틴 (vimentin), MBD-3, MgcRacGAP, 데스민 (desmin), 아주바 (Ajuba), XIEg5 (제노퍼스 (Xenopus)에서), Ndc10p (출아 효모 (budding yeast)에서), 그리고 D-TACC (초파리 (Drosophila)에서)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 오로라 키나아제 효소에 의한 인산화 (phosphorylation)를 위한 기질 (substrate)이다. 또한, 오로라 키나아제 효소는 그 자체로, 예로써 Thr288에서 자기인산화를 위한 기질이다. 문맥에 의해 달리 지시되지 않으면, 용어 "오로라 키나아제"는 오로라 A, 오로라 B, 그리고 오로라 C, 바람직하게는 오로라 A 또는 B가 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 임의의 종으로부터 임의의 오로라 키나아제 단백질을 지칭한다. 바람직하게는, 오로라 키나아제는 인간 오로라 키나아제이다.
용어 "오로라 키나아제 저해물질" 또는 "오로라 키나아제의 저해물질"은 오로라 키나아제와 상호작용하고 이의 효소 활성을 저해할 수 있는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 구조를 갖는 화합물을 표시하는데 이용된다. 오로라 키나아제 효소 활성의 저해는 기질 펩티드 또는 단백질을 인산화시키는 오로라 키나아제의 능력을 감소시키는 것을 의미한다. 다양한 구체예에서, 오로라 키나아제 활성의 이런 감소는 적어도 대략 50%, 적어도 대략 75%, 적어도 대략 90%, 적어도 대략 95%, 또는 적어도 대략 99%이다. 다양한 구체예에서, 오로라 키나아제 효소 활성을 감소시키는데 요구되는 오로라 키나아제 저해물질의 농도는 대략 1 μM 이하, 대략 500 nM 이하, 대략 100 nM 이하, 또는 대략 50 nM 이하이다.
본 발명의 상세한 설명
한 측면에서, 본 발명에서는 제약학적 조성물을 제조하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 아래의 단계를 포함한다:
(a-1) 적절한 용매의 존재에서 적어도 하나의 활성 성분, 그리고 선택적으로 계면활성제, 접합제, 그리고 붕해제로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 습성 과립화시켜 습성 혼합물을 형성하는 단계;
(a-2) 단계 (a-1)로부터 습성 혼합물을 건조시켜 건조된 과립을 형성하는 단계;
(a-3) 단계 (a-2)로부터 건조된 과립을 제분하여 제분된 과립을 형성하는 단계; 그리고
(a-4) 단계 (a-3)로부터 제분된 과립을 완충제, 그리고 선택적으로 계면활성제, 접합제, 붕해제, 윤활제 및 활택제로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계;
여기서 충전제는 단계 (a-1) 동안, 단계 (a-4) 동안, 또는 단계 (a-1)와 (a-4) 둘 모두 동안 첨가된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 단계 (a-4)로부터 결과의 혼합물을 캡슐 내로 적하 (loading)하는 (b-1)의 단계를 더욱 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 단계 (a-4)로부터 결과의 혼합물을 정제화 (tableting)시켜 정제를 형성하는 (c-1)의 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 단계 (a-4) 동안 윤활제를 첨가하고, 이후 단계 (a-4)로부터 결과의 혼합물을 정제화시켜 정제를 형성하는 단계 (c-1)을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 단계 (c-1)로부터 결과의 정제를 코팅하는 (c-2)의 단계를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 정제는 필름-코팅되거나, 또는 장용 코팅되거나, 또는 둘 모두이다. 일부 다른 구체예에서, 정제는 필름-코팅되고 장용 코팅된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법의 습성 과립화 단계 (a-1)는 적어도 하나의 활성 성분, 그리고 선택적으로 계면활성제, 접합제, 붕해제, 그리고 충전제로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 건성 혼합하는 단계 (a-0)가 선행된다.
일부 구체예에서, 단계 (a-4)는 모든 제약학적으로 허용되는 부형제가 한꺼번에 첨가되는 단일 혼합 단계로서 수행될 수 있다. 다른 구체예에서, 단계 (a-4)는 하나의 제약학적으로 허용되는 부형제가 한 번씩 첨가되는 연속 혼합 단계로서 수행될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 단계 (a-4) 동안, 모든 다른 제약학적으로 허용되는 부형제가 첨가된 이후에 하나 이상의 윤활제가 첨가될 수 있다.
본 명세서에서 개설된 습성 과립화 단계 (a-1)는 임의의 전통적인 과립화 시스템 또는 장치에서 실행될 수 있다. 이런 과립화 장비의 실례에는 고전단 과립기 (high shear granulator), 유동층 과립기 (fluid bed granulator), 고온 융용 과립기 (hot melt granulator), 원-팟 기초된 과립기 (one-pot based granulator), 압출-기초된 과립기 (extrusion-based granulator), 구형화-기초된 과립기 (spheronization-based granulator), 그리고 분무 건조 기초된 과립기 (spray drying based granulator)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 고전단 과립기의 실례는 Diosna P1-6 고전단 과립기인데, 이는 DIOSNA Dierks & Sohne GmbH (Germany)에 의해 제조된다. 유동층 과립기의 실례는 Glatt Air Techniques, Inc., (USA)에 의해 제조되는 GPCG-1 배치 (batch) 유동층 과립기이다.
일부 구체예에서, 습성 과립화 단계 (a-1)는 대략 5분 내지 대략 60분 동안 실행된다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 활성 성분, 그리고 선택적으로 계면활성제, 접합제, 그리고 붕해제로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제는 적절한 용매가 과립화 시스템 내로 도입되는 동안 서로 혼합되어 습성 혼합물을 형성한다. 일부 다른 구체예에서, 습성 과립화 단계는 원하는 과립화 종점을 달성하기 위하여, 적절한 용매가 과립화 시스템 내로 도입된 이후에 추가의 혼합 시간을 선택적으로 포함한다. 일부 구체예에서, 추가의 혼합 시간은 대략 15분 이하, 또는 대략 10분 이하, 또는 대략 5분 이하 동안 발생한다. 일부 구체예에서, 추가의 혼합 시간은 대략 1분 내지 대략 5분, 또는 대략 1분 내지 대략 4분, 또는 대략 1분 내지 대략 3분, 또는 대략 1분 내지 대략 2분 동안 발생한다. 일부 구체예에서, 추가의 혼합 시간은 대략 1분, 또는 대략 2분, 또는 대략 3분, 또는 대략 4분, 또는 대략 5분 동안 발생한다.
일부 구체예에서, 습성 과립화 단계 동안 수분 함량은 대략 15% w/w 내지 대략 45% w/w이고, 여기서 전체 중량은 습성 과립화 단계에서 물질의 총량과 동등하다. 일부 구체예에서, 습성 과립화 단계 동안 수분 함량은 대략 20% w/w 내지 대략 40% w/w, 또는 대략 25% w/w 내지 대략 35% w/w, 또는 대략 30% w/w이고, 여기서 전체 중량은 습성 과립화 단계에서 물질의 총량과 동등하다. 일부 다른 구체예에서, 습성 과립화 단계 동안 수분 함량은 대략 15% w/w, 또는 대략 20% w/w, 또는 대략 25% w/w, 또는 대략 30% w/w, 또는 대략 35% w/w, 또는 대략 40% w/w이고, 여기서 전체 중량은 습성 과립화 단계에서 물질의 총량과 동등하다.
본 명세서에서 개설된 건조 단계 (a-2)는 임의의 전통적인 건조 시스템 또는 장치에서 실행될 수 있다. 이런 건조 장비의 실례에는 유동층 과립기, 그리고 트레이 (tray) 건조, 마이크로파 건조, 그리고 진공 건조를 위한 장비가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 유동층 과립기의 실례는 Glatt Air Techniques, Ramsey (NJ)에 의해 제조되는 GPCG-1이다. 일부 구체예에서, 건조 단계는 대략 5분 내지 대략 240분 동안 실행된다. 일부 다른 구체예에서, 건조 단계는 대략 60분 내지 대략 240분, 또는 대략 180분 내지 대략 240분 동안 실행된다. 일부 구체예에서, 입구 공기 온도 (inlet air temperature)는 대략 40℃ 내지 대략 85℃이다. 일부 다른 구체예에서, 입구 공기 온도는 대략 50℃ 내지 대략 80℃, 또는 대략 60℃ 내지 대략 75℃, 또는 대략 70℃이다.
본 명세서에서 개설된 제분 단계 (a-3)는 임의의 전통적인 제분 시스템 또는 장치에서 실행될 수 있다. 이런 제분 장비의 실례에는 Comil? U3 (Quadro Engineering LP, Waterloo, ON, Canada), FitzMill? (Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL) 및 체를 이용한 스크리닝을 위한 장비가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 제분 단계는 대략 2분 내지 대략 60분 동안 실행된다.
본 명세서에서 개설된 혼합 단계 (a-4)는 임의의 전통적인 혼합기, 예를 들면, V-혼합기, 중간 벌크용 컨테이너 (IBC), 드럼 혼합기, 하물 (tote) 혼합기, 횡류 혼합기, 그리고 기타 전통적인 혼합기에서 실행될 수 있다. 전통적인 혼합기의 실례는 Patterson-Kelley Co., East Stroudsburg (PA)에 의해 제조되는 PK 혼합기이다. 일부 구체예에서, 혼합 단계는 대략 5분 내지 대략 120분 동안 실행된다. 일부 구체예에서, 혼합 속도는 대략 10 rpm 내지 대략 60 rpm이다.
본 명세서에서 개설된 건성 혼합 단계 (a-0)는 임의의 전통적인 혼합기, 예를 들면, V-혼합기, 중간 벌크용 컨테이너 (IBC), 드럼 혼합기, 하물 (tote) 혼합기, 횡류 혼합기, 그리고 기타 전통적인 혼합기에서 실행될 수 있다. 전통적인 혼합기의 실례는 Patterson-Kelley Co., East Stroudsburg (PA)에 의해 제조되는 PK 혼합기이다. 일부 구체예에서, 혼합 단계는 대략 5분 내지 대략 120분 동안 실행된다. 일부 구체예에서, 혼합 속도는 대략 10 rpm 내지 대략 60 rpm이다
본 명세서에서 개설된 캡슐 적하 단계 (b-1)는 임의의 전통적인 캡슐 충전 시스템 또는 장치에서 실행될 수 있다. 일부 구체예에서, 캡슐 충전 시스템은 반-자동화되고, 그리고 소형 배치 크기 (small batch size)를 취급할 수 있다. 이런 캡슐 충전 시스템의 실례는 In-Cap (Isopak Limited, Lincolnshire, Stamford, United Kingdom)으로서 판매된다. 일부 구체예에서, 캡슐 충전 시스템은 수동이다. 이런 캡슐 충전 장치의 실례는 ProFill 100 (Torpac, Inc., Fairfield, NJ, USA)으로서 판매된다. 상업적 규모 캡슐제조기 (encapsulator)의 실례는 I.M.A. Industria Macchine Automatiche S.p.A., Castenaso (Italy)에 의해 제조되는 간헐 동작 캡슐 충전제, Zanasi 70C이다.
본 명세서에서 개설된 정제화 단계 (c-1)는 임의의 전통적인 정제 프레스에서 실행될 수 있다. 정제화 장비의 실례는 SMI Inc, Lebanon (NJ)에 의해 제조되는 Piccola PLC 8 스테이션 PK 혼합기이다. 일부 구체예에서, 정제화 속도는 대략 10 rpm 내지 대략 100 rpm이다.
본 명세서에서 개설된 코팅 단계 (c-2)는 임의의 전통적인 정제 코팅 시스템에서 실행될 수 있다. 전통적인 정제 코팅 장비의 실례는 Labcoat I (O'Hara Technologies, Inc, Richmond Hill, ON, Canada)로서 판매된다. 일부 구체예에서, 코팅 속도는 대략 10 rpm 내지 대략 100 rpm이다. 일부 구체예에서, 코팅 분무 속도는 대략 5 g/분 내지 대략 100 g/분이다.
적절한 충전제에는 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 만니톨, 에틸 셀룰로오스, 소르비톨, 전분, 수크로오스, 인산칼슘, 분말 셀룰로오스, 규산화 미세결정성 셀룰로오스, 이소말트, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 충전제는 규산화 미세결정성 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 다른 구체예에서, 충전제는 미세결정성 셀룰로오스이다.
적절한 계면활성제에는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 폴리소르베이트 (가령, Tween 20 및 Tween 80), 폴록사머 (가령, 폴록사머 335 및 폴록사머 407), 글리세릴 모노올레에이트, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트이다.
적절한 접합제에는 폴리비닐피롤리돈, 에틸 셀룰로오스, 말토오스 나트륨 알지네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 스테아르산, 전호화 전분, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 접합제는 HPMC, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 접합제는 폴리비닐피롤리돈이다.
적절한 붕해제에는 콜로이드성 이산화규소, 분말 셀룰로오스, 규산칼슘, 크로스포비돈, 칼슘 알지네이트, 메틸 셀룰로오스, 키토산, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸 전분, 나트륨 알지네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전호화 전분, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 또는 이들의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다.
적절한 윤활제에는 활석, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 경화된 식물성 오일, 아연 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 수크로오스 스테아레이트, 폴리비닐 알코올, 마그네슘 라우릴 설페이트, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다.
적절한 활택제에는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 삼염기 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로오스, 활석, 전분, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 활택제는 활석, 콜로이드성 이산화규소, 또는 이들의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
(a-1)의 습성 과립화 단계를 위한 적절한 용매에는 물, 에탄올, 아세톤, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 방법은 완충제를 포함하는 고형 형태로 조제에 적합한 임의의 활성 성분을 포함하는 고형 제약학적 조성물의 제조에 이용될 수 있다. 당업자는 염기성 모이어티 (basic moiety)를 갖는 활성 성분이 산성 완충제로 최대 조제될 것이고, 그리고 산성 모이어티 (acidic moiety)를 갖는 활성 성분이 염기성 완충제로 최대 조제될 것이라는 것을 인지할 것이다. 따라서 본 발명에 이용하기 적합한 완충제에는 산성 및 염기성 완충제 둘 모두 포함된다. 가령, 일부 구체예에서, 완충제의 수용액은 대략 7.0 이하의 pH를 갖는다. 다른 구체예에서, 완충제의 수용액은 적어도 대략 7.0의 pH를 갖는다. 이런 완충제의 실례는 당업자에게 공지되어 있고, 그리고 Handbook of Pharmaceutical Excipients (5th Edition), APhA publications에서 찾아볼 수 있다.
일부 구체예에서, 완충제의 수용액은 대략 7.0 이하의 pH를 갖는다. 일부 다른 구체예에서, 완충제의 수용액은 대략 1.0 내지 대략 6.0, 또는 대략 2.0 내지 대략 6.0, 또는 대략 3.0 내지 대략 6.0, 또는 대략 4.0 내지 대략 6.0, 또는 대략 5.0 내지 대략 6.0의 pH를 갖는다. 수용액에서 대략 7.0 이하의 pH를 갖는 적절한 완충제에는 디나트륨 시트레이트, 트리나트륨 시트레이트, 나트륨 아세테이트, 제1인산칼륨, 제1인산나트륨, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
일부 구체예에서, 완충제의 수용액은 적어도 대략 7.0의 pH를 갖는다. 일부 다른 구체예에서, 완충제의 수용액은 대략 8.0 내지 대략 13.0, 또는 대략 8.0 내지 대략 12.0, 또는 대략 8.0 내지 대략 11.0, 또는 대략 8.0 내지 대략 10.0, 또는 대략 8.0 내지 대략 9.0의 pH를 갖는다.
수용액에서 적어도 대략 7.0의 pH를 갖는 적절한 완충제에는 중탄산나트륨, 제2인산나트륨, 제2인산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 완충제는 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 또는 이들의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 완충제는 중탄산나트륨이다.
일부 구체예에서, 활성 성분은 산성 모이어티를 보유한다. 일부 다른 구체예에서, 활성 성분은 화학식 ( A )의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 A]
Figure pct00001

여기서:
Rf1은 수소이고, 또는 Rf1과 Rf2는 서로 합쳐 결합을 형성하고;
Rf2는 수소이고, 또는 Rf2는 Rf1 또는 Rx와 결합을 형성하고;
Rx와 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 플루오르, 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고; 또는 Rx와 Ry는 그들이 부착된 탄소 원자와 합쳐, 선택적으로 치환된 3 내지 6-원 환형지방족 고리를 형성하고; 또는 Rx와 Rf2는 서로 합쳐 결합을 형성하고;
G는 수소, 선택적으로 치환된 지방족 또는 고리 B이고, 이때 Rf1은 수소이고; 그리고 G는 수소, -OR5, -N(R4)2, -SR5, 선택적으로 치환된 지방족, 또는 고리 B이고, 이때 Rf1과 Rf2는 서로 합쳐 결합을 형성하고;
고리 A는 치환된 또는 치환되지 않은 5- 또는 6-원 아릴, 헤테로아릴, 환형지방족, 또는 헤테로시클릴 고리이고;
고리 B는 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 환형지방족 고리이고;
고리 C는 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 환형지방족 고리이고;
Ra는 수소, -C(O)R1, -CO2R1, -SO2R1, 또는 R3 또는 R7에서 독립적으로, 선택되는 0-2개 치환기를 보유하는 C1 -3 지방족이고;
Re는 수소, -OR5, -N(R4)2, -SR5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, 또는 R3 또는 R7로 선택적으로 치환된 C1 -3 지방족이고;
R1은 C1 -6 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고;
각각의 R3은 독립적으로, -할로, -OH, -O(C1 -3 알킬), -CN, -N(R4)2, -C(O)(C1 -3 알킬), -CO2H, -CO2(C1 -3 알킬), -C(O)NH2, 그리고 -C(O)NH(C1-3 알킬)로 구성된 군에서 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로, 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고; 또는 동일한 질소 원자 상에서 2개의 R4는 질소 원자와 합쳐, 질소 원자 이외에 N, O, 그리고 S에서 선택되는 0-2개 고리 헤테로원자를 보유하는 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로, 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고;
각각의 R6은 독립적으로, 선택적으로 치환된 지방족 또는 아릴 기이고;
각각의 R7은 독립적으로, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 기이다
또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화학식 ( I )의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00002

여기서:
Ra는 C1 -3 지방족, C1 -3 플루오르지방족, -R1, -T-R1, -R2, 그리고 -T-R2로 구성된 군에서 선택되고;
T는 플루오르로 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬렌 사슬이고;
R1은 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고;
R2는 할로, -C≡CR3, -CH=CH-R3, -N(R4)2, 그리고 -OR5로 구성된 군에서 선택되고;
R3은 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고;
각각의 R4는 독립적으로, 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고; 또는 동일한 질소 원자 상에서 2개의 R4는 질소 원자와 합쳐, 질소 원자 이외에 N, O, 그리고 S에서 선택되는 0-2개 고리 헤테로원자를 보유하는 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R5는 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고;
Rb는 플루오르, 클로로, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 그리고 -OCH2CF3으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 ( A ) 및 화학식 ( I )의 화합물의 치환기 기의 정의는 각각, 본 발명에 순전히 참조로서 편입되는 US Patent No. 7,572,784 및 US Publication No. 2008/0167292에서 찾아볼 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 본 명세서에서 묘사된 구조는 또한, 이들 묘사된 화합물의 용매화된 형태 및 수화된 형태 역시 포함하는 것으로 의도된다. 화학식 ( A ) 또는 화학식 ( I )의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 이런 염의 용매화된 형태 및 수화된 형태를 포함하는 조성물 역시 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 ( A )의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이 본 발명의 조성물에 이용되는 경우에, 이들 염은 바람직하게는, 무기 또는 유기 산과 염기로부터 유래된다. 적절한 염의 검토를 위하여, 예로써, Berge et al, J. Pharm . Sci. 66:1-19 (1977) and Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 20 th Ed ., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000을 참조한다.
적절한 산 첨가염 (acid addition salt)의 무제한적 실례에는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르 설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다.
적절한 염기 첨가염 (base addition salt)에는 암모늄 염, 알칼리성 금속 염, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리성 토류 금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기, 예를 들면, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, t-부틸아민, 에틸렌 디아민, 에탄올아민, 그리고 콜린과의 염, 그리고 아미노 산, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등과의 염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 가령, 화학식 ( A ) (여기서 고리 C는 CO2H로 치환된다)의 화합물은 상응하는 염기 첨가염, 예를 들면, 상응하는 나트륨 염으로 조제될 수 있다.
화학식 ( I )의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이 본 발명의 조성물에 이용되는 경우에, 이들 염은 바람직하게는, 염기 첨가염이다. 적절한 염기 첨가염은 화학식 ( A )의 화합물에 대하여 앞서 기술된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화학식 ( I )의 화합물, 또는 이의 나트륨 또는 칼륨 염이다.
일부 구체예에서, 활성 성분은 화학식 ( A ) 또는 화학식 ( I )의 화합물의 결정성 형태이다. 일부 다른 구체예에서, 활성 성분은 화학식 ( A ) 또는 화학식 ( I )의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염의 결정성 형태이다. 화학식 ( A ) 또는 화학식 ( I )의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 및 이들의 결정성 형태의 일부 실례는 본 발명에 순전히 참조로서 편입되는, 2010년 2월 19일 제출된 US Patent No. 7,572,784, US Publication No. 2008/0167292, 그리고 US Application No. 61/306,047에서 찾아볼 수 있다.
또 다른 구체예에서, 활성 성분은 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트 (화합물 1), 또는 이의 결정성 형태이다. 다른 구체예에서, 활성 성분은 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트 (화합물 1) 일수화물이다. 다른 구체예에서, 활성 성분은 본 발명에 순전히 참조로서 편입되는, 2010년 2월 19일 제출된 US Publication No. 2008/0167292, 그리고 US Application No. 61/306,047에서 기술된 바와 같은, 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트 (화합물 1) 다형체 형태 2이다.
단계 (c-2)에서 정제를 필름-코팅하는데 이용될 수 있는 적절한 물질에는 Opadry? (히드록시 프로필 메틸셀룰로오스 PEG) (Colorcon, West Point, PA), Opadry? II (폴리비닐 알코올, PEG, 활석, 그리고 이산화티타늄), Opadry? fx, Opadry? amb, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 필름-코팅 물질은 Opadry?, Opadry? II, 또는 이들의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 필름-코팅 물질은 Opadry? II이다.
단계 (c-2)에서 정제를 장용 코팅하는데 이용될 수 있는 적절한 물질에는 아크릴-EZE? (메타크릴산 공중합체, 활석, SLS, 이산화티타늄, 중탄산나트륨, 실리카, 트리에틸 시트레이트) (Colorcon, West Point, PA), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
일부 구체예에서, 단계 (a-4) 이후에 생산된 제약학적 조성물은 대략 1% w/w 내지 대략 60% w/w의 활성 성분, 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 완충제, 그리고 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 충전제를 포함한다. 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 대략 2% w/w 내지 대략 22% w/w의 화합물 1, 또는 이의 결정성 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 대략 3% w/w 내지 대략 15% w/w의 화합물 1, 또는 이의 결정성 형태를 포함한다. 일부 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 대략 13.6% w/w의 화합물 1, 또는 이의 결정성 형태를 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 중탄산나트륨 완충제를 포함하고, 여기서 중탄산나트륨 완충제는 대략 10% w/w 내지 대략 60% w/w의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 중탄산나트륨 완충제는 대략 20% w/w 내지 대략 40% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 중탄산나트륨 완충제는 대략 30% w/w의 양으로 존재한다.
또 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 미세결정성 셀룰로오스 충전제를 포함하고, 여기서 미세결정성 셀룰로오스 충전제는 대략 27% w/w 내지 대략 53% w/w의 양으로 존재한다.
또 다른 구체예에서, 대량 조성물은 나트륨 스테아릴 푸마레이트 윤활제를 포함하고, 여기서 나트륨 스테아릴 푸마레이트 윤활제는 대략 0% w/w 내지 대략 3% w/w의 양으로 존재한다.
또 다른 구체예에서, 단계 (a-4) 이후에 생산된 제약학적 조성물은 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 계면활성제, 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 접합제, 그리고 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 붕해제를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 총량 중에서 대략 30% 내지 대략 70% 붕해제가 단계 (a-1) 동안 첨가되고, 그리고 총량 중에서 대략 30% 내지 대략 70% 붕해제가 단계 (a-4) 동안 첨가된다.
다른 측면에서, 본 발명에서는 제약학적 조성물을 제시한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 본 명세서에서 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 다른 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 대량 조성물이다.
한 구체예에서, 대량 조성물은 활성 성분, 완충제, 그리고 충전제를 포함한다. 다른 구체예에서, 대량 조성물은 활성 성분, 완충제, 충전제, 그리고 선택적으로 윤활제, 계면활성제, 접합제, 붕해제, 그리고 활택제로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 다른 구체예에서, 대량 조성물은 활성 성분, 완충제, 충전제, 윤활제, 계면활성제, 접합제, 그리고 붕해제를 포함한다.
한 구체예에서, 대량 조성물은 대략 1% w/w 내지 대략 60% w/w의 활성 성분, 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 완충제, 그리고 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 충전제를 포함한다. 다른 구체예에서, 대량 조성물은 대략 1% w/w 내지 대략 60% w/w의 활성 성분, 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 완충제, 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 충전제, 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 윤활제, 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 계면활성제, 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 접합제, 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 붕해제, 그리고 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 활택제를 포함한다.
다른 구체예에서, 대량 조성물은 대략 1% w/w 내지 대략 30% w/w의 활성 성분, 대략 30% w/w 내지 대략 60% w/w의 완충제, 그리고 대략 20% w/w 내지 대략 60% w/w의 충전제, 대략 1% w/w 내지 대략 3% w/w의 윤활제, 대략 0% w/w 내지 대략 3% w/w의 계면활성제, 대략 0% w/w 내지 대략 10% w/w의 접합제, 대략 0% w/w 내지 대략 15% w/w의 붕해제, 그리고 대략 0% w/w 내지 대략 2% w/w의 활택제를 포함한다.
다른 구체예에서, 대량 조성물은 대략 10% w/w 내지 대략 16% w/w의 활성 성분, 대략 28% w/w 내지 대략 40% w/w의 완충제, 대략 35% w/w 내지 대략 45% w/w의 충전제, 대략 1% w/w 내지 대략 2% w/w의 윤활제, 대략 1% w/w 내지 대략 2% w/w의 계면활성제, 대략 3% w/w 내지 대략 7% w/w의 접합제, 대략 5% w/w 내지 대략 10% w/w의 붕해제, 그리고 대략 0% w/w 내지 대략 2% w/w의 활택제를 포함한다.
다른 구체예에서, 대량 조성물은 대략 13.6% w/w의 활성 성분, 대략 30.0% w/w의 완충제, 대략 40.4% w/w의 충전제, 대략 1.0% w/w의 윤활제, 대략 2.0% w/w의 계면활성제, 대략 5.0% w/w의 접합제, 그리고 대략 8.0% w/w의 붕해제를 포함한다.
적절한 충전제에는 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 만니톨, 에틸 셀룰로오스, 소르비톨, 전분, 수크로오스, 인산칼슘, 분말 셀룰로오스, 규산화 미세결정성 셀룰로오스, 이소말트, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 충전제는 규산화 미세결정성 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 다른 구체예에서, 충전제는 미세결정성 셀룰로오스이다.
일부 구체예에서, 충전제는 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 충전제는 대략 20% w/w 내지 대략 60% w/w, 또는 대략 25% w/w 내지 대략 55% w/w, 또는 대략 30% w/w 내지 대략 50% w/w, 또는 대략 35% w/w 내지 대략 45% w/w의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 충전제는 대략 20% w/w, 대략 25% w/w, 대략 30% w/w, 대략 35% w/w, 대략 40% w/w, 대략 45% w/w, 대략 50% w/w, 대략 55% w/w, 또는 대략 65% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 충전제는 대략 40.4% w/w의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 충전제는 첫 번째 충전제를 포함하고, 이는 단계 (a-1) 동안 첨가되고 및 두 번째 충전제를 포함하고, 이는 단계 (a-4) 동안 첨가되고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, 첫 번째 충전제 및 두 번째 충전제는 동일하다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 충전제만 존재한다. 또 다른 일부 구체예에서, 두 번째 충전제만 존재한다.
일부 구체예에서, 첫 번째 충전제 및 두 번째 충전제는 각각, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 만니톨, 에틸 셀룰로오스, 소르비톨, 전분, 수크로오스, 인산칼슘, 분말 셀룰로오스, 규산화 미세결정성 셀룰로오스, 이소말트, 그리고 이들의 혼합물로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 충전제 및 두 번째 충전제는 각각, 규산화 미세결정성 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 일정한 특정 구체예에서, 첫 번째 충전제 및 두 번째 충전제는 둘 모두 미세결정성 셀룰로오스이다.
일부 구체예에서, 첫 번째 충전제 및 두 번째 충전제는 각각, 동일한 양으로 존재하고, 단서로써 충전제의 총량은 대략 80% w/w 이하이다. 다른 구체예에서, 첫 번째 충전제 및 두 번째 충전제는 각각, 상이한 양으로 존재하고, 단서로써 충전제의 총량은 대략 80% w/w 이하이다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 충전제 및 두 번째 충전제는 각각, 독립적으로 대략 0% w/w 내지 대략 80% w/w의 양으로 존재하고, 단서로써 충전제의 총량은 대략 80% w/w 이하이다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 충전제 및 두 번째 충전제는 각각, 독립적으로 대략 5% w/w 내지 대략 40% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 충전제 및 두 번째 충전제는 각각, 독립적으로 대략 10% w/w 내지 대략 30% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 충전제 및 두 번째 충전제는 각각, 독립적으로 대략 10% w/w, 또는 대략 15% w/w, 또는 대략 20% w/w, 또는 대략 25% w/w, 또는 대략 30%, w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 충전제 및 두 번째 충전제는 각각, 독립적으로 대략 20% w/w의 양으로 존재한다.
적절한 계면활성제에는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 폴리소르베이트 (가령 Tween 20 및 Tween 80), 폴록사머 (가령 폴록사머 335 및 폴록사머 407), 글리세릴 모노올레에이트, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트이다.
일부 구체예에서, 계면활성제는 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 계면활성제는 대략 0% w/w 내지 대략 3% w/w의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 계면활성제는 대략 1% w/w 내지 대략 2% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 계면활성제는 대략 0.5% w/w, 또는 대략 1% w/w, 또는 대략 1.5% w/w, 또는 대략 2% w/w, 또는 대략 2.5% w/w, 또는 대략 3% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 계면활성제는 대략 2% w/w의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 계면활성제는 첫 번째 계면활성제를 포함하고, 이는 단계 (a-1) 동안 첨가되고, 그리고 두 번째 계면활성제를 포함하고, 이는 단계 (a-4) 동안 첨가되고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, 첫 번째 계면활성제 및 두 번째 계면활성제는 동일하다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 계면활성제만 존재한다. 또 다른 일부 구체예에서, 두 번째 계면활성제만 존재한다.
일부 구체예에서, 첫 번째 계면활성제 및 두 번째 계면활성제는 각각, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 폴리소르베이트 (가령 Tween 20 및 Tween 80), 폴록사머 (가령 폴록사머 335 및 폴록사머 407), 글리세릴 모노올레에이트, 그리고 이들의 혼합물로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 계면활성제 및 두 번째 계면활성제는 둘 모두 나트륨 라우릴 설페이트이다.
일부 구체예에서, 첫 번째 계면활성제 및 두 번째 계면활성제는 각각, 동일한 양으로 존재하고, 단서로써 계면활성제의 총량은 대략 5% w/w 이하이다. 다른 구체예에서, 첫 번째 계면활성제 및 두 번째 계면활성제는 각각, 상이한 양으로 존재하고, 단서로써 계면활성제의 총량은 대략 5% w/w 이하이다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 계면활성제 및 두 번째 계면활성제는 각각, 독립적으로 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 양으로 존재하고, 단서로써 계면활성제의 총량은 대략 5% w/w 이하이다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 계면활성제 및 두 번째 계면활성제는 각각, 독립적으로 대략 0.5% w/w, 또는 대략 1% w/w, 또는 대략 1.5% w/w, 또는 대략 2% w/w, 또는 대략 2.5% w/w, 또는 대략 3% w/w의 양으로 존재하고, 단서로써 계면활성제의 총량은 대략 5% w/w 이하이다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 계면활성제 및 두 번째 계면활성제는 각각, 독립적으로 대략 1% w/w의 양으로 존재한다.
적절한 접합제에는 폴리비닐피롤리돈, 에틸 셀룰로오스, 말토오스 나트륨 알지네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 스테아르산, 전호화 전분, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 접합제는 HPMC, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 접합제는 폴리비닐피롤리돈이다.
일부 구체예에서, 접합제는 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 접합제는 대략 0% w/w 내지 대략 10% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 접합제는 대략 1% w/w, 또는 대략 2% w/w, 또는 대략 3% w/w, 또는 대략 4% w/w, 또는 대략 5% w/w, 또는 대략 6% w/w, 또는 대략 7% w/w, 또는 대략 8% w/w, 또는 대략 9% w/w, 또는 대략 10% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 접합제는 대략 1% w/w 내지 대략 9% w/w, 또는 대략 2% w/w 내지 대략 8% w/w, 또는 대략 3% w/w 내지 대략 7% w/w, 또는 대략 4% w/w 내지 대략 6% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 접합제는 대략 5%의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 접합제는 첫 번째 접합제를 포함하고, 이는 단계 (a-1) 동안 첨가되고, 그리고 두 번째 접합제를 포함하고, 이는 단계 (a-4) 동안 첨가되고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, 첫 번째 접합제 및 두 번째 접합제는 동일하다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 접합제만 존재한다. 또 다른 일부 구체예에서, 두 번째 접합제만 존재한다.
일부 구체예에서, 첫 번째 접합제 및 두 번째 접합제는 각각, 폴리비닐피롤리돈, 에틸 셀룰로오스, 말토오스 나트륨 알지네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 스테아르산, 전호화 전분, 그리고 이들의 혼합물로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 접합제 및 두 번째 접합제는 각각, HPMC, 폴리비닐피롤리돈, 그리고 이들의 혼합물로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 일정한 특정 구체예에서, 첫 번째 접합제 및 두 번째 접합제는 둘 모두 폴리비닐피롤리돈이다.
일부 구체예에서, 첫 번째 접합제 및 두 번째 접합제는 각각, 동일한 양으로 존재하고, 단서로써 접합제의 총량은 대략 20% w/w 이하이다. 다른 구체예에서, 첫 번째 접합제 및 두 번째 접합제는 각각, 상이한 양으로 존재하고, 단서로써 접합제의 총량은 대략 20% w/w 이하이다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 접합제 및 두 번째 접합제는 각각, 독립적으로 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 양으로 존재하고, 단서로써 접합제의 총량은 대략 20% w/w 이하이다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 접합제 및 두 번째 접합제는 각각, 독립적으로 대략 0% w/w 내지 대략 10% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 접합제 및 두 번째 접합제는 각각, 독립적으로 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 접합제 및 두 번째 접합제는 각각, 독립적으로 대략 0.5% w/w, 또는 대략 1% w/w, 또는 대략 1.5% w/w, 또는 대략 2% w/w, 또는 대략 2.5% w/w, 또는 대략 3% w/w, 또는 대략 3.5% w/w, 또는 대략 4% w/w, 또는 대략 4.5% w/w, 또는 대략 5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 접합제 및 두 번째 접합제는 각각, 독립적으로 대략 2.5% w/w의 양으로 존재한다.
적절한 붕해제에는 콜로이드성 이산화규소, 분말 셀룰로오스, 규산칼슘, 크로스포비돈, 칼슘 알지네이트, 메틸 셀룰로오스, 키토산, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸 전분, 나트륨 알지네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전호화 전분, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 또는 이들의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다.
일부 구체예에서, 붕해제는 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 붕해제는 대략 0% w/w 내지 대략 15% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 붕해제는 대략 1% w/w 내지 대략 14% w/w, 또는 대략 2% w/w 내지 대략 13% w/w, 또는 대략 3% w/w 내지 대략 12% w/w, 또는 대략 4% w/w 내지 대략 11% w/w, 또는 대략 5% w/w 내지 대략 10% w/w, 또는 대략 6% w/w 내지 대략 9% w/w, 또는 대략 7% w/w 내지 대략 8% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 붕해제는 대략 4% w/w, 또는 대략 5% w/w, 또는 대략 6% w/w, 또는 대략 7% w/w, 또는 대략 8% w/w, 또는 대략 9% w/w, 또는 대략 10% w/w, 또는 대략 11% w/w, 또는 대략 12% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 붕해제는 대략 8% w/w의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 붕해제는 첫 번째 붕해제를 포함하고, 이는 단계 (a-1) 동안 첨가되고, 그리고 두 번째 붕해제를 포함하고, 이는 단계 (a-4) 동안 첨가되고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, 첫 번째 붕해제 및 두 번째 붕해제는 동일하다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 붕해제만 존재한다. 또 다른 일부 구체예에서, 두 번째 붕해제만 존재한다.
일부 구체예에서, 첫 번째 붕해제 및 두 번째 붕해제는 각각, 콜로이드성 이산화규소, 분말 셀룰로오스, 규산칼슘, 크로스포비돈, 칼슘 알지네이트, 메틸 셀룰로오스, 키토산, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸 전분, 나트륨 알지네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전호화 전분, 그리고 이들의 혼합물로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 붕해제 및 두 번째 붕해제는 각각, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 그리고 이들의 혼합물로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 일정한 특정 구체예에서, 첫 번째 붕해제 및 두 번째 붕해제는 둘 모두 크로스카르멜로스 나트륨이다.
일부 구체예에서, 첫 번째 붕해제 및 두 번째 붕해제는 각각, 동일한 양으로 존재하고, 단서로써 붕해제의 총량은 대략 20% w/w 이하이다. 다른 구체예에서, 첫 번째 붕해제 및 두 번째 붕해제는 각각, 상이한 양으로 존재하고, 단서로써 붕해제의 총량은 대략 20% w/w 이하이다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 붕해제 및 두 번째 붕해제는 각각, 독립적으로 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 양으로 존재하고, 단서로써 붕해제의 총량은 대략 20% w/w 이하이다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 붕해제 및 두 번째 붕해제는 각각, 독립적으로 대략 0% w/w 내지 대략 8% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 붕해제 및 두 번째 붕해제는 각각, 독립적으로 대략 1% w/w, 또는 대략 2% w/w, 또는 대략 3% w/w, 또는 대략 4% w/w, 또는 대략 5% w/w, 또는 대략 6% w/w, 또는 대략 7% w/w, 또는 대략 8% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 붕해제 및 두 번째 붕해제는 각각, 독립적으로 대략 4% w/w의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 첫 번째 붕해제 및 두 번째 붕해제는 각각 독립적으로, 총량 중에서 대략 30% 내지 대략 70%의 붕해제를 포함한다. 다른 구체예에서, 첫 번째 붕해제 및 두 번째 붕해제는 각각 독립적으로, 총량 중에서 대략 40% 내지 대략 60%의 붕해제를 포함한다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 붕해제 및 두 번째 붕해제는 각각 독립적으로, 총량 중에서 대략 40%, 또는 대략 50%, 또는 대략 60%의 붕해제를 포함한다. 일부 다른 구체예에서, 첫 번째 붕해제 및 두 번째 붕해제는 각각 독립적으로, 총량 중에서 대략 50%의 붕해제를 포함한다.
적절한 윤활제에는 활석, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 경화된 식물성 오일, 아연 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 수크로오스 스테아레이트, 폴리비닐 알코올, 마그네슘 라우릴 설페이트, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다.
일부 구체예에서, 윤활제는 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 윤활제는 대략 1% w/w 내지 대략 3% w/w의 윤활제의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 윤활제는 대략 1% w/w 내지 대략 2% w/w의 윤활제의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 윤활제는 대략 0.5% w/w 내지 대략 4.5% w/w, 또는 대략 0.5% w/w 내지 대략 4% w/w, 또는 대략 0.5% w/w 내지 대략 3.5% w/w, 또는 대략 0.5% w/w 내지 대략 3% w/w의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 윤활제는 대략 0% w/w 내지 대략 3% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 윤활제는 대략 1% w/w의 양으로 존재한다.
적절한 활택제에는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 삼염기 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로오스, 활석, 전분, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 활택제는 활석, 콜로이드성 이산화규소, 또는 이들의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
일부 구체예에서, 활택제는 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 활택제는 대략 0% w/w 내지 대략 2% w/w의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 활택제는 대략 0.3% w/w 내지 대략 2% w/w, 또는 대략 0.8% w/w 내지 1.5% w/w의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 활택제는 대략 0.5% w/w, 또는 대략 0.7% w/w, 또는 대략 1% w/w, 또는 대략 1.2% w/w, 또는 대략 1.5% w/w, 또는 대략 1.7% w/w, 또는 대략 2% w/w의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 활택제는 대략 1% w/w의 양으로 존재한다.
(a-1)의 습성 과립화 단계를 위한 적절한 용매에는 물, 에탄올, 아세톤, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
일부 구체예에서, (a-1)의 습성 과립화 단계에서 존재하는 용매의 양은 대략 10% w/w 내지 대략 50% w/w이다. 다른 구체예에서, 용매는 대략 15% w/w 내지 대략 40% w/w, 또는 대략 28% w/w의 양으로 존재한다.
앞서 기술된 바와 같이, 본 발명에 이용하기 적합한 완충제에는 산성 및 염기성 완충제 둘 모두 포함된다. 가령, 일부 구체예에서, 완충제의 수용액은 대략 7.0 이하의 pH를 갖는다. 다른 구체예에서, 완충제의 수용액은 적어도 대략 7.0의 pH를 갖는다. 이런 완충제의 실례는 당업자에게 공지되어 있고, 그리고 Handbook of Pharmaceutical Excipients (5th Edition), APhA publications에서 찾아볼 수 있다.
일부 구체예에서, 완충제의 수용액은 대략 7.0 이하의 pH를 갖는다. 일부 다른 구체예에서, 완충제의 수용액은 대략 1.0 내지 대략 6.0, 또는 대략 2.0 내지 대략 6.0, 또는 대략 3.0 내지 대략 6.0, 또는 대략 4.0 내지 대략 6.0, 또는 대략 5.0 내지 대략 6.0의 pH를 갖는다. 수용액에서 대략 7.0 이하의 pH를 갖는 적절한 완충제에는 디나트륨 시트레이트, 트리나트륨 시트레이트, 나트륨 아세테이트, 제1인산칼륨, 제1인산나트륨, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
일부 구체예에서, 완충제의 수용액은 적어도 대략 7.0의 pH를 갖는다. 일부 다른 구체예에서, 완충제의 수용액은 대략 8.0 내지 대략 13.0, 또는 대략 8.0 내지 대략 12.0, 또는 대략 8.0 내지 대략 11.0, 또는 대략 8.0 내지 대략 10.0, 또는 대략 8.0 내지 대략 9.0의 pH를 갖는다.
수용액에서 적어도 대략 7.0의 pH를 갖는 적절한 완충제에는 중탄산나트륨, 제2인산나트륨, 제2인산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 완충제는 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 또는 이들의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 완충제는 중탄산나트륨이다.
일부 구체예에서, 완충제는 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 완충제는 대략 15% w/w 내지 대략 60% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 완충제는 대략 20% w/w 내지 대략 55% w/w, 또는 대략 22% w/w 내지 대략 50% w/w, 또는 대략 25% w/w 내지 대략 45% w/w, 또는 대략 28% w/w 내지 대략 40% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 완충제는 대략 30% w/w의 양으로 존재한다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 제약학적 조성물은 대략 30% w/w의 중탄산나트륨 완충제를 포함한다.
일부 구체예에서, 활성 성분은 앞서 기술된 바와 같이, 산성 모이어티를 보유한다. 일부 다른 구체예에서, 활성 성분은 앞서 기술된 바와 같이, 화학식 ( A )의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 앞서 기술된 바와 같이, 화학식 ( I )의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, 활성 성분은 화학식 ( A ) 또는 화학식 ( I )의 화합물의 결정성 형태이다. 일부 다른 구체예에서, 활성 성분은 화학식 ( A ) 또는 화학식 ( I )의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염의 결정성 형태이다. 화학식 ( A ) 또는 화학식 ( I )의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 및 이들의 결정성 형태의 일부 실례는 본 발명에 순전히 참조로서 편입되는, 2010년 2월 19일 제출된 US Publication No. 2008/0167292, 그리고 US Application No. 61/306,047에서 찾아볼 수 있다.
또 다른 구체예에서, 활성 성분은 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트 (화합물 1), 또는 이의 결정성 형태이다. 다른 구체예에서, 활성 성분은 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트 (화합물 1) 일수화물이다. 다른 구체예에서, 활성 성분은 본 발명에 순전히 참조로서 편입되는, 2010년 2월 19일 제출된 US Publication No. 2008/0167292, 그리고 US Application No. 61/306,047에서 기술된 바와 같이, 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트 (화합물 1) 다형체 형태 2이다.
일부 구체예에서, 활성 성분은 대략 1% w/w 내지 대략 60% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 활성 성분은 대략 1% w/w 내지 대략 30% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 활성 성분은 대략 5% w/w 내지 대략 25% w/w, 또는 대략 10% w/w 내지 대략 20% w/w, 또는 대략 11% w/w 내지 대략 18% w/w, 또는 대략 12% w/w 내지 대략 16% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 활성 성분은 대략 10% w/w, 또는 대략 11% w/w, 또는 대략 12% w/w, 또는 대략 13% w/w, 또는 대략 14% w/w, 또는 대략 15% w/w, 또는 대략 16% w/w의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 활성 성분은 대략 13.6% w/w의 양으로 존재한다.
다른 구체예에서, 대량 조성물은 대략 1% w/w 내지 대략 60% w/w의 화합물 1, 또는 이의 결정성 형태, 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 중탄산나트륨, 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 미세결정성 셀룰로오스, 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 나트륨 라우릴 설페이트, 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 폴리비닐피롤리돈, 그리고 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다.
다른 구체예에서, 대량 조성물은 대략 1% w/w 내지 대략 30% w/w의 화합물 1, 또는 이의 결정성 형태, 대략 30% w/w 내지 대략 60% w/w의 중탄산나트륨, 그리고 대략 20% w/w 내지 대략 60% w/w의 미세결정성 셀룰로오스, 대략 1% w/w 내지 대략 3% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 대략 0% w/w 내지 대략 3% w/w의 나트륨 라우릴 설페이트, 대략 0% w/w 내지 대략 10% w/w의 폴리비닐피롤리돈, 그리고 대략 0% w/w 내지 대략 15% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다.
다른 구체예에서, 대량 조성물은 대략 10% w/w 내지 대략 16% w/w의 화합물 1, 또는 이의 결정성 형태, 대략 28% w/w 내지 대략 40% w/w의 중탄산나트륨, 대략 35% w/w 내지 대략 45% w/w의 미세결정성 셀룰로오스, 대략 1% w/w 내지 대략 2% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 대략 1% w/w 내지 대략 2% w/w의 나트륨 라우릴 설페이트, 대략 3% w/w 내지 대략 7% w/w의 폴리비닐피롤리돈, 그리고 대략 5% w/w 내지 대략 10% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다.
다른 구체예에서, 대량 조성물은 대략 13.6% w/w의 화합물 1, 또는 이의 결정성 형태, 대략 30.0% w/w의 중탄산나트륨, 그리고 대략 40.4% w/w의 미세결정성 셀룰로오스, 대략 1.0% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 대략 2.0% w/w의 나트륨 라우릴 설페이트, 대략 5.0% w/w의 폴리비닐피롤리돈, 그리고 대략 8.0% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에서는 단위 약형 (unit dosage form)으로 조제될 수 있는 제약학적 조성물을 제시한다. 본 명세서에서, 표현 "단위 약형"은 치료되는 개체에 적합한 작용제의 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 일부 구체예에서, 단위 약형은 고형 경구 제약학적 약형이다. 고형 경구 제약학적 약형의 실례에는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 그리고 과립이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 고형 경구 제약학적 약형은 정제이다. 일부 구체예에서, 정제는 필름-코팅되거나, 또는 장용 코팅되고, 또는 둘 모두이다. 일부 다른 구체예에서, 정제는 장용 코팅된다.
본 발명의 고형 경구 제약학적 약형에 이용될 수 있는 완충제, 충전제, 윤활제, 계면활성제, 접합제 및 붕해제를 비롯한 적절한 부형제는 앞서 기술된다.
일부 구체예에서, 고형 경구 제약학적 약형의 활성 성분은 앞서 기술된 바와 같이, 산성 모이어티를 보유한다. 일부 다른 구체예에서, 활성 성분은 앞서 기술된 바와 같이, 화학식 ( A )의 화합물, 화학식 ( I )의 화합물, 또는 화학식 ( A ) 또는 화학식 ( I )의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, 고형 경구 제약학적 약형의 활성 성분은 화학식 ( A ) 또는 화학식 ( I )의 화합물의 결정성 형태이다. 일부 다른 구체예에서, 고형 경구 제약학적 약형의 활성 성분은 화학식 ( A ) 또는 화학식 ( I )의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염의 결정성 형태이다. 화학식 ( A ) 또는 화학식 ( I )의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 및 이들의 결정성 형태의 일부 실례는 본 발명에 순전히 참조로서 편입되는, 2010년 2월 19일 제출된 US Publication No. 2008/0167292, 그리고 US Application No. 61/306,047에서 찾아볼 수 있다.
또 다른 구체예에서, 고형 경구 제약학적 약형의 활성 성분은 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트 (화합물 1), 또는 이의 결정성 형태이다. 다른 구체예에서, 고형 경구 제약학적 약형의 활성 성분은 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트 (화합물 1) 일수화물이다. 다른 구체예에서, 고형 경구 제약학적 약형의 활성 성분은 본 발명에 순전히 참조로서 편입되는, 2010년 2월 19일 제출된 US Publication No. 2008/0167292, 그리고 US Application No. 61/306,047에서 기술된 바와 같이, 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트 (화합물 1) 다형체 형태 2이다.
필름 코팅으로서 이용될 수 있는 적절한 물질에는 Opadry? (히드록시 프로필 메틸셀룰로오스 PEG) (Colorcon, West Point, PA), Opadry? II (폴리비닐 알코올, PEG, 활석, 그리고 이산화티타늄), Opadry? fx, Opadry? amb, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 필름-코팅 물질은 Opadry?, Opadry? II, 또는 이들의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 필름-코팅 물질은 Opadry? II이다.
일부 구체예에서, 필름-코팅 물질은 고형 경구 제약학적 약형 내에서 대략 0% w/w 내지 대략 10% w/w의 양으로 존재하고, 여기서 전체 중량은 코팅(들)을 비롯하여 코팅된 정제의 모든 성분을 포함한다. 다른 구체예에서, 필름-코팅 물질은 고형 경구 제약학적 약형 내에서 대략 0% w/w 내지 대략 8% w/w의 양으로 존재하고, 여기서 전체 중량은 코팅(들)을 비롯하여 코팅된 정제의 모든 성분을 포함한다. 다른 구체예에서, 필름-코팅 물질은 고형 경구 제약학적 약형 내에서 대략 0% w/w 내지 대략 6% w/w, 또는 대략 0.5% w/w 내지 5.5% w/w, 또는 대략 1.0% w/w 내지 5.0% w/w, 또는 대략 1.5% w/w 내지 4.5% w/w, 또는 대략 2.0% w/w 내지 4.0% w/w의 양으로 존재하고, 여기서 전체 중량은 코팅(들)을 비롯하여 코팅된 정제의 모든 성분을 포함한다. 다른 구체예에서, 필름-코팅 물질은 고형 경구 제약학적 약형 내에서 대략 3.6% w/w의 양으로 존재하고, 여기서 전체 중량은 코팅(들)을 비롯하여 코팅된 정제의 모든 성분을 포함한다.
장용 코팅으로서 이용될 수 있는 적절한 물질에는 아크릴-EZE? (메타크릴산 공중합체, 활석, SLS, 이산화티타늄, 중탄산나트륨, 실리카, 트리에틸 시트레이트) (Colorcon, West Point, PA), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 그리고 이들의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
일부 구체예에서, 장용-코팅 물질은 고형 경구 제약학적 약형 내에서 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 양으로 존재하고, 여기서 전체 중량은 코팅(들)을 비롯하여 코팅된 정제의 모든 성분을 포함한다. 다른 구체예에서, 장용-코팅 물질은 고형 경구 제약학적 약형 내에서 대략 0% w/w 내지 대략 18% w/w의 양으로 존재하고, 여기서 전체 중량은 코팅(들)을 비롯하여 코팅된 정제의 모든 성분을 포함한다. 다른 구체예에서, 장용-코팅 물질은 고형 경구 제약학적 약형 내에서 대략 0% w/w 내지 대략 15% w/w, 또는 대략 5% w/w 내지 13% w/w, 또는 대략 7% w/w 내지 대략 11% w/w의 양으로 존재하고, 여기서 전체 중량은 코팅(들)을 비롯하여 코팅된 정제의 모든 성분을 포함한다. 다른 구체예에서, 장용-코팅 물질은 고형 경구 제약학적 약형 내에서 대략 9.4% w/w의 양으로 존재하고, 여기서 전체 중량은 코팅(들)을 비롯하여 코팅된 정제의 모든 성분을 포함한다.
다른 구체예에서, 고형 경구 제약학적 약형은 대략 1% w/w 내지 대략 60% w/w의 화합물 1, 또는 이의 결정성 형태, 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 중탄산나트륨, 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 미세결정성 셀룰로오스, 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 나트륨 라우릴 설페이트, 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 폴리비닐피롤리돈, 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨, 대략 0% w/w 내지 대략 10% w/w의 필름 코팅, 그리고 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 장용 코팅을 포함한다.
다른 구체예에서, 고형 경구 제약학적 약형은 대략 1% w/w 내지 대략 30% w/w의 화합물 1, 또는 이의 결정성 형태, 대략 30% w/w 내지 대략 60% w/w의 중탄산나트륨, 그리고 대략 20% w/w 내지 대략 60% w/w의 미세결정성 셀룰로오스, 대략 1% w/w 내지 대략 3% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 대략 0% w/w 내지 대략 3% w/w의 나트륨 라우릴 설페이트, 대략 0% w/w 내지 대략 10% w/w의 폴리비닐피롤리돈, 대략 0% w/w 내지 대략 15% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨, 대략 0.5% w/w 내지 대략 5.5% w/w의 필름 코팅, 그리고 대략 5% w/w 내지 대략 13% w/w의 장용 코팅을 포함한다.
다른 구체예에서, 고형 경구 제약학적 약형은 대략 10% w/w 내지 대략 16% w/w의 화합물 1, 또는 이의 결정성 형태, 대략 28% w/w 내지 대략 40% w/w의 중탄산나트륨, 대략 35% w/w 내지 대략 45% w/w의 미세결정성 셀룰로오스, 대략 1% w/w 내지 대략 2% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 대략 1% w/w 내지 대략 2% w/w의 나트륨 라우릴 설페이트, 대략 3% w/w 내지 대략 7% w/w의 폴리비닐피롤리돈, 대략 5% w/w 내지 대략 10% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨, 대략 2% w/w 내지 대략 4% w/w의 필름 코팅, 그리고 대략 7% w/w 내지 대략 11% w/w의 장용 코팅을 포함한다.
다른 구체예에서, 고형 경구 제약학적 약형은 대략 11.9% w/w의 화합물 1, 또는 이의 결정성 형태, 대략 26.1% w/w의 중탄산나트륨, 그리고 대략 35.1% w/w의 미세결정성 셀룰로오스, 대략 0.9% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 대략 1.7% w/w의 나트륨 라우릴 설페이트, 대략 4.4% w/w의 폴리비닐피롤리돈, 대략 7.0% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨, 대략 3.6% w/w의 Opadry? 투명 코팅, 그리고 대략 9.4% w/w의 아크릴-EZE? 백색 장용 코팅을 포함하고, 여기서 전체 중량은 코팅(들)을 비롯하여 코팅된 정제의 모든 성분을 포함한다.
화학식 ( A )의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 화학식 ( I )의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 화합물 1, 또는 이의 결정성 형태를 포함하는 본 발명의 제약학적 조성물은 유사분열 키나아제 매개된 질환, 장애 또는 이상, 특히 오로라 키나아제 매개된 질환, 장애 또는 이상에 관련된 치료 적용에서 특히 유용하다. 유사분열 키나아제 활성의 저해는 암, 그리고 다른 세포-증식 질환을 비롯하여, 세포 생존, 증식, 그리고 이동에 관련된 다수의 질환을 치료하는 역할을 할 수 있다.
이런 이유로, 본 발명의 한 측면은 본 발명의 제약학적 조성물의 치료 효과량을 투여함으로써 오로라 키나아제-매개된 질환을 치료하는 방법을 제시한다. 본 명세서에서, 용어 "오로라 키나아제-매개된 질환"에는 오로라 키나아제 발현 또는 활성에서 증가에 의해 유발되거나 이러한 증가로 특징되는, 또는 오로라 키나아제 활성을 필요로 하는 임의의 질환, 장애 또는 이상이 포함된다. 용어 "오로라 키나아제-매개된 질환"에는 또한, 오로라 키나아제 활성의 저해가 유익한 임의의 질환, 장애 또는 이상이 포함된다. 오로라 키나아제-매개된 질환에는 증식 질환이 포함된다. 증식 질환의 무제한적 실례에는 만성 염증성 증식 질환, 예를 들면, 건선 및 류머티스성 관절염; 증식성 안과 질환, 예를 들면, 당뇨병성 망막병증; 양성 증식성 질환, 예를 들면, 혈관종; 그리고 암이 포함된다. 암의 무제한적 실례에는 결장직장 암, 난소 암, 유방 암, 위 암, 전립선 암, 그리고 췌장 암이 포함된다.
경구 제약학적 약형의 물리적 및 화학적 안정성은 전통적인 방식, 예를 들면, 용해 또는 붕괴 시간, 또는 수분 함량의 측정, 또는 상이한 온도에서 상이한 기간 동안 보관후 활성 성분 또는 분해 산물에 대한 평가분석에 의해 조사될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 제약학적 조성물은 질환을 치료하는데 효과적인 임의의 양을 이용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 개체의 종, 연령 및 전반적인 상태, 감염의 심각도, 특정 활성 성분, 투여 방식 등에 따라서 개체마다 달라질 것이다. 이들 제약학적 조성물은 바람직하게는, 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위하여 경구 제약학적 단위 약형으로 조제된다. 본 명세서에서, 표현 "단위 약형"은 치료되는 개체에 적합한 작용제의 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 하지만, 본 발명의 제약학적 조성물의 전체 일일 용법 (total daily usage)은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정 개체에 대한 특정한 효과량 수준은 치료되는 질환 및 질환의 심각도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 개체의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 그리고 이용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료의 지속 기간; 이용되는 특정 화합물과 공동으로 또는 동시에 이용되는 약물, 그리고 의약 분야에서 널리 공지된 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
일부 구체예에서, 단위 약형은 대략 1 mg 내지 대략 250 mg의 활성 성분을 포함한다. 일부 다른 구체예에서, 단위 약형은 대략 5 mg 내지 대략 200 mg의 활성 성분을 포함한다. 일부 다른 구체예에서, 단위 약형은 대략 10 mg 내지 대략 150 mg의 활성 성분을 포함한다. 또 다른 일부 구체예에서, 단위 약형은 대략 10 mg 내지 대략 100 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명을 더욱 완전하게 이해하기 위하여, 아래의 예비 실시예가 열거된다. 이들 실시예는 특정 조성물을 만들거나 조사하는 방법을 예시하고, 그리고 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 결코 간주되지 않는다.
실시예
나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트 (화합물 1), 그리고 이의 결정성 형태는 본 발명에 순전히 참조로서 편입되는, 2010년 2월 19일 제출된 US Publication No. 2008/0167292 또는 US Application No. 61/306,047에서 기술된 합성 방법에 따라서 제조될 수 있다. 화합물 1이 하기 실시예에서 이용되는 경우에, 상기 용어는 화합물 1, 또는 이의 결정성 형태를 지칭하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 방법을 이용하여 제조될 수 있는 제약학적 조성물의 실례는 하기 실시예에서 제시된다.
실시예 1: 제약학적 조성물은 하기 표 1에서 제시된다.
Figure pct00003
실시예 2: 제약학적 조성물은 하기 표 2에서 제시된다.
Figure pct00004
실시예 3: 제약학적 조성물은 하기 표 3에서 제시된다.
Figure pct00005
실시예 4: 1.0 kg 배치 과립 (batch granulation)은 아래의 공정에 의해 제조되었다. 화합물 1 (0.06 kg)은 스크리닝되고, 그리고 Diosna P1-6 고전단 습성 과립기에서 미세결정성 셀룰로오스 (0.79 kg)와 혼합되었다. 폴리비닐피롤리돈 (0.08 kg) 및 크로스카르멜로스 나트륨 (0.08 kg)은 스크리닝되고 상기 과립기에 첨가되었다. 과립화 액체 (granulating liquid) (물)는 정량 펌프 (peristaltic pump)를 이용하여 50 g/분의 미리 결정된 분무 속도 (spray rate)로 분무되었다. 습성 과립화된 물질의 38.5%의 대략적인 수분 함량 (moisture content)으로 종점에 도달하면, 결과의 습성 과립은 스크리닝되고, 차후에 GPCG-1 유동층 건조기를 이용하여 건조되었다. 결과의 건조된 과립은 스크리닝되고 칭량되었다. 획득된 중량에 기초하여, 과립외 성분의 적절한 양을 결정하기 위한 계산이 수행되었다. 이후, 중탄산나트륨 (30% w/w), 크로스카르멜로스 나트륨 (3% w/w) 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (1% w/w)가 이들 스크리닝되고 건조된 과립과 혼합되어 표 4에서 제시된 바와 같은 조성을 갖는 배치 (batch)가 제공되었다.
Figure pct00006
실시예 5: 0.65 kg 배치 과립 (batch granulation)은 아래의 공정에 의해 제조되었다. 화합물 1 (0.13 kg)은 스크리닝되고, 그리고 Diosna P1-6 고전단 습성 과립기에서 미세결정성 셀룰로오스 (0.40 kg)와 혼합되었다. 나트륨 라우릴 설페이트 (0.02 kg), 폴리비닐피롤리돈 (0.05 kg), 그리고 크로스카르멜로스 나트륨 (0.05 kg)은 스크리닝되고 상기 과립기에 첨가되었다. 과립화 액체 (granulating liquid) (물)는 정량 펌프 (peristaltic pump)를 이용하여 35 g/분의 미리 결정된 분무 속도 (spray rate)로 분무되었다. 습성 과립화된 물질의 37.5%의 대략적인 수분 함량 (moisture content)으로 종점에 도달하면, 결과의 습성 과립은 스크리닝되고, 차후에 GPCG-1 유동층 건조기를 이용하여 건조되었다. 결과의 건조된 과립은 스크리닝되고 칭량되었다. 획득된 중량에 기초하여, 과립외 성분의 적절한 양을 결정하기 위한 계산이 수행되었다. 이후, 중탄산나트륨 (30% w/w), 크로스카르멜로스 나트륨 (3% w/w), 그리고 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (1% w/w)가 이들 스크리닝되고 건조된 과립과 혼합되어 표 5에서 제시된 바와 같은 조성을 갖는 배치 (batch)가 제공되었다.
Figure pct00007
실시예 6: 4.8 kg 배치 과립 (batch granulation)은 아래의 공정에 의해 제조되었다. 화합물 1 (0.64 kg)은 14 그물코 스크린을 통해 스크리닝되고, 그리고 PMA25/65 고전단 습성 과립기에서 미세결정성 셀룰로오스 (1.95 kg), 나트륨 라우릴 설페이트 (0.1 kg), 폴리비닐피롤리돈 (0.24 kg), 그리고 크로스카르멜로스 나트륨 (0.24 kg)과 혼합되었다. 정제된 물은 정량 펌프 (peristaltic pump)를 이용하여 180-235 g/분의 미리 결정된 분무 속도 (spray rate)로 분무되었다. 총 1 kg의 정제된 물이 이러한 과정 동안 분무되었다. 습성 과립화된 물질의 25%의 대략적인 수분 함량 (moisture content)으로 종점에 도달하면, 결과의 습성 과립은 스크리닝되고, 차후에 GPCG-1 유동층 건조기를 이용하여 건조되었다. 결과의 건조된 과립은 스크리닝되고 칭량되었다. 획득된 중량에 기초하여, 과립외 성분의 적절한 양을 결정하기 위한 계산이 수행되었다. 이후, 중탄산나트륨 (30% w/w), 크로스카르멜로스 나트륨 (3% w/w), 그리고 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (1% w/w)가 이들 스크리닝되고 건조된 과립과 혼합되어 표 5에서 제시된 바와 같은 조성을 갖는 배치 (batch)가 제공되었다.
실시예 7: 4.8 kg 배치 과립 (batch granulation)은 아래의 공정에 의해 제조되었다. 화합물 1 (0.64 kg)은 14 그물코 스크린을 통해 스크리닝되고, 그리고 PMA25/65 고전단 습성 과립기에서 미세결정성 셀룰로오스 (1.95 kg), 나트륨 라우릴 설페이트 (0.1 kg), 폴리비닐피롤리돈 (0.24 kg), 그리고 크로스카르멜로스 나트륨 (0.24 kg)과 혼합되었다. 정제된 물은 정량 펌프 (peristaltic pump)를 이용하여 242 g/분의 미리 결정된 분무 속도 (spray rate)로 분무되었다. 총 0.8 kg의 정제된 물이 이러한 과정 동안 분무되었다. 본 실시예에서 물을 분무한 이후 2분 동안 습성 덩어리화 (wet massing)가 수행되었다. 습성 과립화된 물질의 20%의 대략적인 수분 함량 (moisture content)으로 종점에 도달하면, 결과의 습성 과립은 스크리닝되고, 차후에 GPCG-1 유동층 건조기를 이용하여 건조되었다. 결과의 건조된 과립은 스크리닝되고 칭량되었다. 획득된 중량에 기초하여, 과립외 성분의 적절한 양을 결정하기 위한 계산이 수행되었다. 이후, 중탄산나트륨 (30% w/w), 크로스카르멜로스 나트륨 (3% w/w), 그리고 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (1% w/w)가 이들 스크리닝되고 건조된 과립과 혼합되어 표 5에서 제시된 바와 같은 조성을 갖는 배치 (batch)가 제공되었다.
실시예 8: 4.8 kg 배치 과립 (batch granulation)은 아래의 공정에 의해 제조되었다. 화합물 1 (0.64 kg)은 14 그물코 스크린을 통해 스크리닝되고, 그리고 PMA25/65 고전단 습성 과립기에서 미세결정성 셀룰로오스 (1.95 kg), 나트륨 라우릴 설페이트 (0.1 kg), 폴리비닐피롤리돈 (0.24 kg), 그리고 크로스카르멜로스 나트륨 (0.24 kg)과 혼합되었다. 정제된 물은 정량 펌프 (peristaltic pump)를 이용하여 200 g/분 내지 254 g/분의 미리 결정된 분무 속도 (spray rate)로 분무되었다. 총 0.8 kg의 정제된 물이 이러한 과정 동안 분무되었다. 습성 과립화된 물질의 20%의 대략적인 수분 함량 (moisture content)으로 종점에 도달하면, 결과의 습성 과립은 스크리닝되고, 차후에 GPCG-1 유동층 건조기를 이용하여 건조되었다. 결과의 건조된 과립은 스크리닝되고 칭량되었다. 획득된 중량에 기초하여, 과립외 성분의 적절한 양을 결정하기 위한 계산이 수행되었다. 이후, 중탄산나트륨 (30% w/w), 크로스카르멜로스 나트륨 (3% w/w), 그리고 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (1% w/w)가 이들 스크리닝되고 건조된 과립과 혼합되어 표 5에서 제시된 바와 같은 조성을 갖는 배치 (batch)가 제공되었다.
실시예 9: 실시예 5의 결과의 최종 혼합된 과립은 7/32" 표준 원형 오목 압형 (standard round concave tooling)이 구비된 Piccola 10 스테이션 정제 프레스 내로 적하 (loading)되었다. 이들 과립은 정제당 80 mg (10 mg 복용량의 화합물 1)의 총량을 갖는 정제를 제조하기 위하여 압축되었다. 결과의 정제는 Vector LDCS 관통된 팬 코터 (pan coater)를 이용하여 Opadry? 투명 코팅의 일차 코팅, 그 이후에 아크릴-EZE? 백색 장용 코팅의 이차 코팅으로 코팅되었다. 결과의 장용 코팅된 정제의 조성은 하기 표 6에서 제시된다. 실시예 5로부터 결과의 최종 혼합된 과립은 또한, 하기 표 7과 8에서 제시된 정제 조성물을 형성하는데 이용될 수도 있다.
Figure pct00008
실시예 10: 정제 조성물은 하기 표 7에서 제시된다.
Figure pct00009
실시예 11: 정제 조성물은 하기 표 8에서 제시된다.
Figure pct00010
실시예 12: 1.0 kg 배치 과립 (batch granulation)은 아래의 공정에 의해 제조되었다. 화합물 1 (0.04 kg)은 스크리닝되고, 그리고 4 quart PK 혼합기에서 미세결정성 셀룰로오스 (0.55 kg), 중탄산나트륨 (0.32 kg), 그리고 크로스카르멜로스 나트륨 (0.05 kg)과 혼합되었다. 혼합된 혼합물은 이후, GPCG-1 유동층 과립기 내로 이전되었다. 접합제 용액을 준비하기 위하여 폴리비닐피롤리돈 (0.05 kg)이 물 (0.3 kg)과 혼합되었다. 접합제 용액은 정량 펌프 (peristaltic pump)를 이용하여 21 g/분의 미리 결정된 분무 속도 (spray rate)로 분무되었다. 접합제 용액이 GPCG-1 유동층 과립기 내로 모두 분무되면, 건조 과정은 미리 결정된 산물 및 배기가스 온도 (exhaust temperature)가 획득될 때까지 GPCG-1 유동층 과립기 내에서 지속되었다. 결과의 건조된 과립은 스크리닝되고 칭량되었다. 획득된 중량에 기초하여, 과립외 성분의 적절한 양을 결정하기 위한 계산이 수행되었다. 이후, 크로스카르멜로스 나트륨 (3% w/w), 그리고 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (1% w/w)가 이들 스크리닝되고 건조된 과립과 혼합되어 표 9에서 제시된 바와 같은 조성을 갖는 배치 (batch)가 제공되었다.
Figure pct00011
본 발명의 다수의 구체예가 기술되긴 했지만, 본 발명의 화합물과 방법을 이용하는 다른 구체예를 제공하기 위하여 이들 기본 실시예가 변경될 수 있음은 명백하다. 이런 이유로, 본 발명의 범위는 실례의 목적으로 제시되는 특정 구체예가 아닌 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 것으로 인지될 것이다.

Claims (40)

  1. 제약학적 조성물을 제조하는 방법에 있어서, 아래의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (a-1) 적절한 용매의 존재에서 적어도 하나의 활성 성분, 그리고 선택적으로 계면활성제, 접합제, 그리고 붕해제로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 습성 과립화시켜 습성 혼합물을 형성하는 단계;
    (a-2) 단계 (a-1)로부터 습성 혼합물을 건조시켜 건조된 과립을 형성하는 단계;
    (a-3) 단계 (a-2)로부터 건조된 과립을 제분하여 제분된 과립을 형성하는 단계; 그리고
    (a-4) 단계 (a-3)로부터 제분된 과립을 완충제, 그리고 선택적으로 계면활성제, 접합제, 붕해제, 윤활제 및 활택제로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계;
    여기서 충전제는 단계 (a-1) 동안, 단계 (a-4) 동안, 또는 단계 (a-1)와 (a-4) 둘 모두 동안 첨가된다.
  2. 청구항 1에 있어서, 단계 (a-4)로부터 결과의 혼합물을 캡슐 내로 적하 (loading)하는 (b-1)의 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 윤활제는 단계 (a-4) 동안 첨가되고, 그리고 단계 (a-4)로부터 결과의 혼합물을 정제화 (tableting)시켜 정제를 형성하는 (c-1)의 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 단계 (c-1)로부터 결과의 정제를 코팅하는 (c-2)의 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, (c-2) 코팅 단계는 단계 (c-1)로부터 결과의 정제를 필름-코팅 및 장용 코팅하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 습성 과립화 단계는 적어도 하나의 활성 성분, 그리고 선택적으로 계면활성제, 접합제, 붕해제, 그리고 충전제로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 건성 혼합하는 단계 (a-0)가 선행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 활성 성분은 화학식 ( A )의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00012


    여기서:
    Rf1은 수소이고, 또는 Rf1과 Rf2는 서로 합쳐 결합을 형성하고;
    Rf2는 수소이고, 또는 Rf2는 Rf1 또는 Rx와 결합을 형성하고;
    Rx와 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 플루오르, 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고; 또는 Rx와 Ry는 그들이 부착된 탄소 원자와 합쳐, 선택적으로 치환된 3 내지 6-원 환형지방족 고리를 형성하고; 또는 Rx와 Rf2는 서로 합쳐 결합을 형성하고;
    G는 수소, 선택적으로 치환된 지방족 또는 고리 B이고, 이때 Rf1은 수소이고; 그리고 G는 수소, -OR5, -N(R4)2, -SR5, 선택적으로 치환된 지방족, 또는 고리 B이고, 이때 Rf1과 Rf2는 서로 합쳐 결합을 형성하고;
    고리 A는 치환된 또는 치환되지 않은 5- 또는 6-원 아릴, 헤테로아릴, 환형지방족, 또는 헤테로시클릴 고리이고;
    고리 B는 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 환형지방족 고리이고;
    고리 C는 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 환형지방족 고리이고;
    Ra는 수소, -C(O)R1, -CO2R1, -SO2R1, 또는 R3 또는 R7에서 독립적으로 선택되는 0-2개 치환기를 보유하는 C1 -3 지방족이고;
    Re는 수소, -OR5, -N(R4)2, -SR5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, 또는 R3 또는 R7로 선택적으로 치환된 C1 -3 지방족이고;
    R1은 C1 -6 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고;
    각각의 R3은 독립적으로, -할로, -OH, -O(C1 -3 알킬), -CN, -N(R4)2, -C(O)(C1 -3 알킬), -CO2H, -CO2(C1 -3 알킬), -C(O)NH2, 그리고 -C(O)NH(C1-3 알킬)로 구성된 군에서 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로, 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고; 또는 동일한 질소 원자 상에서 2개의 R4는 질소 원자와 합쳐, 질소 원자 이외에 N, O, 그리고 S에서 선택되는 0-2개 고리 헤테로원자를 보유하는 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    각각의 R5는 독립적으로, 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고;
    각각의 R6은 독립적으로, 선택적으로 치환된 지방족 또는 아릴 기이고;
    각각의 R7은 독립적으로, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 기이다.
  8. 청구항 7에 있어서, 활성 성분은 화학식 ( I )의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00013


    여기서:
    Ra는 C1 -3 지방족, C1 -3 플루오르지방족, -R1, -T-R1, -R2, 그리고 -T-R2로 구성된 군에서 선택되고;
    T는 플루오르로 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬렌 사슬이고;
    R1은 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고;
    R2는 할로, -C≡CR3, -CH=CH-R3, -N(R4)2, 그리고 -OR5로 구성된 군에서 선택되고;
    R3은 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고;
    각각의 R4는 독립적으로, 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고; 또는 동일한 질소 원자 상에서 2개의 R4는 질소 원자와 합쳐, 질소 원자 이외에 N, O, 그리고 S에서 선택되는 0-2개 고리 헤테로원자를 보유하는 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R5는 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고;
    Rb는 플루오르, 클로로, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 그리고 -OCH2CF3으로 구성된 군에서 선택된다.
  9. 청구항 1에 있어서, 활성 성분은 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트, 또는 이의 결정성 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 충전제는 단계 (a-1) 동안 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 충전제는 단계 (a-4) 동안 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 충전제는 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 만니톨, 에틸 셀룰로오스, 소르비톨, 전분, 수크로오스, 인산칼슘, 분말 셀룰로오스, 규산화 미세결정성 셀룰로오스, 그리고 이소말트로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 단계 (a-1) 또는 단계 (a-4)의 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 그리고 글리세릴 모노올레에이트로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 단계 (a-1) 또는 단계 (a-4)의 접합제는 폴리비닐피롤리돈, 에틸 셀룰로오스, 말토오스 나트륨 알지네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 스테아르산, 그리고 전호화 전분으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 청구항 1에 있어서, 단계 (a-1) 및/또는 단계 (a-4)의 붕해제는 콜로이드성 이산화규소, 분말 셀룰로오스, 규산칼슘, 크로스포비돈, 칼슘 알지네이트, 메틸 셀룰로오스, 키토산, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸 전분, 나트륨 알지네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 그리고 전호화 전분으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 청구항 1에 있어서, 윤활제는 활석, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 경화된 식물성 오일, 아연 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 수크로오스 스테아레이트, 폴리비닐 알코올, 그리고 마그네슘 라우릴 설페이트로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 청구항 1에 있어서, 활택제는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 삼염기 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로오스, 활석, 그리고 전분으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 청구항 1에 있어서, 완충제는 중탄산나트륨, 제1인산나트륨, 제2인산나트륨, 제1인산칼륨, 제2인산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 그리고 탄산칼륨으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 청구항 1에 있어서, 단계 (a-4) 이후에 생산된 제약학적 조성물은 대략 1% w/w 내지 대략 60% w/w의 활성 성분, 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 완충제, 그리고 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 충전제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 제약학적 조성물은 대략 2% w/w 내지 대략 22% w/w의 활성 성분을 포함하고, 여기서 활성 성분은 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트, 또는 이의 결정성 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 청구항 19에 있어서, 제약학적 조성물은 대략 10% w/w 내지 대략 60% w/w의 완충제를 포함하고, 여기서 완충제는 중탄산나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 청구항 19에 있어서, 제약학적 조성물은 대략 27% w/w 내지 대략 53% w/w의 충전제를 포함하고, 여기서 충전제는 미세결정성 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 청구항 19에 있어서, 제약학적 조성물은 대략 0% w/w 내지 대략 3% w/w의 윤활제를 더욱 포함하고, 여기서 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 청구항 19에 있어서, 단계 (a-4) 이후에 생산된 제약학적 조성물은 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 계면활성제, 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 접합제, 그리고 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 붕해제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 붕해제의 총량 중에서 대략 30% 내지 대략 70%가 단계 (a-1) 동안 첨가되고, 그리고 붕해제의 총량 중에서 대략 30% 내지 대략 70%가 단계 (a-4) 동안 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 청구항 1에 있어서, 단계 (a-1)의 용매는 물, 에탄올, 그리고 아세톤으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 청구항 1에 있어서, 습성 과립화 단계는 고전단 과립기에서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 청구항 1에 있어서, 건조 단계는 유동층 과립기에서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 청구항 1의 방법에 의해 제조되는 제약학적 조성물.
  30. 청구항 29에 있어서, 활성 성분은 화학식 ( A )의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    [화학식 A]
    Figure pct00014


    여기서:
    Rf1은 수소이고, 또는 Rf1과 Rf2는 서로 합쳐 결합을 형성하고;
    Rf2는 수소이고, 또는 Rf2는 Rf1 또는 Rx와 결합을 형성하고;
    Rx와 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 플루오르, 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고; 또는 Rx와 Ry는 그들이 부착된 탄소 원자와 합쳐, 선택적으로 치환된 3 내지 6-원 환형지방족 고리를 형성하고; 또는 Rx와 Rf2는 서로 합쳐 결합을 형성하고;
    G는 수소, 선택적으로 치환된 지방족 또는 고리 B이고, 이때 Rf1은 수소이고; 그리고 G는 수소, -OR5, -N(R4)2, -SR5, 선택적으로 치환된 지방족, 또는 고리 B이고, 이때 Rf1과 Rf2는 서로 합쳐 결합을 형성하고;
    고리 A는 치환된 또는 치환되지 않은 5- 또는 6-원 아릴, 헤테로아릴, 환형지방족, 또는 헤테로시클릴 고리이고;
    고리 B는 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 환형지방족 고리이고;
    고리 C는 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 환형지방족 고리이고;
    Ra는 수소, -C(O)R1, -CO2R1, -SO2R1, 또는 R3 또는 R7에서 독립적으로 선택되는 0-2개 치환기를 보유하는 C1 -3 지방족이고;
    Re는 수소, -OR5, -N(R4)2, -SR5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, 또는 R3 또는 R7로 선택적으로 치환된 C1 -3 지방족이고;
    R1은 C1 -6 지방족 또는 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고;
    각각의 R3은 독립적으로, -할로, -OH, -O(C1 -3 알킬), -CN, -N(R4)2, -C(O)(C1 -3 알킬), -CO2H, -CO2(C1 -3 알킬), -C(O)NH2, 그리고 -C(O)NH(C1-3 알킬)로 구성된 군에서 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로, 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고; 또는 동일한 질소 원자 상에서 2개의 R4는 질소 원자와 합쳐, 질소 원자 이외에 N, O, 그리고 S에서 선택되는 0-2개 고리 헤테로원자를 보유하는 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    각각의 R5는 독립적으로, 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고;
    각각의 R6은 독립적으로, 선택적으로 치환된 지방족 또는 아릴 기이고;
    각각의 R7은 독립적으로, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 기이다.
  31. 청구항 30에 있어서, 활성 성분은 화학식 ( I )의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00015


    여기서:
    Ra는 C1 -3 지방족, C1 -3 플루오르지방족, -R1, -T-R1, -R2, 그리고 -T-R2로 구성된 군에서 선택되고;
    T는 플루오르로 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬렌 사슬이고;
    R1은 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고;
    R2는 할로, -C≡CR3, -CH=CH-R3, -N(R4)2, 그리고 -OR5로 구성된 군에서 선택되고;
    R3은 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고;
    각각의 R4는 독립적으로, 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고; 또는 동일한 질소 원자 상에서 2개의 R4는 질소 원자와 합쳐, 질소 원자 이외에 N, O, 그리고 S에서 선택되는 0-2개 고리 헤테로원자를 보유하는 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R5는 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기이고;
    Rb는 플루오르, 클로로, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 그리고 -OCH2CF3으로 구성된 군에서 선택된다.
  32. 청구항 31에 있어서, 활성 성분은 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트, 또는 이의 결정성 형태인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  33. 청구항 29에 있어서, 완충제는 중탄산나트륨인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  34. 청구항 29에 있어서, 대략 1% w/w 내지 대략 60% w/w의 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트, 또는 이의 결정성 형태, 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 중탄산나트륨, 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 미세결정성 셀룰로오스, 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 나트륨 라우릴 설페이트, 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 폴리비닐피롤리돈, 그리고 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  35. 청구항 29에 있어서, 대략 13.6% w/w의 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트, 또는 이의 결정성 형태, 대략 30.0% w/w의 중탄산나트륨, 그리고 대략 40.4% w/w의 미세결정성 셀룰로오스, 대략 1.0% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 대략 2.0% w/w의 나트륨 라우릴 설페이트, 대략 5.0% w/w의 폴리비닐피롤리돈, 그리고 대략 8.0% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  36. 청구항 35에 있어서, 제약학적 조성물은 고형 경구 제약학적 약형인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  37. 청구항 36에 있어서, 고형 경구 제약학적 약형은 정제인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  38. 대략 1% w/w 내지 대략 60% w/w의 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트, 또는 이의 결정성 형태, 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 중탄산나트륨, 대략 10% w/w 내지 대략 80% w/w의 미세결정성 셀룰로오스, 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 대략 0% w/w 내지 대략 5% w/w의 나트륨 라우릴 설페이트, 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 폴리비닐피롤리돈, 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨, 대략 0% w/w 내지 대략 10% w/w의 필름 코팅, 그리고 대략 0% w/w 내지 대략 20% w/w의 장용 코팅을 포함하는 제약학적 조성물.
  39. 대략 1% w/w 내지 대략 30% w/w의 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트, 또는 이의 결정성 형태, 대략 30% w/w 내지 대략 60% w/w의 중탄산나트륨, 그리고 대략 20% w/w 내지 대략 60% w/w의 미세결정성 셀룰로오스, 대략 1% w/w 내지 대략 3% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 대략 0% w/w 내지 대략 3% w/w의 나트륨 라우릴 설페이트, 대략 0% w/w 내지 대략 10% w/w의 폴리비닐피롤리돈, 대략 0% w/w 내지 대략 15% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨, 대략 0.5% w/w 내지 대략 5.5% w/w의 필름 코팅, 그리고 대략 5% w/w 내지 대략 13% w/w의 장용 코팅을 포함하는 제약학적 조성물.
  40. 대략 11.9% w/w의 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오르-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트, 또는 이의 결정성 형태, 대략 26.1% w/w의 중탄산나트륨, 그리고 대략 35.1% w/w의 미세결정성 셀룰로오스, 대략 0.9% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 대략 1.7% w/w의 나트륨 라우릴 설페이트, 대략 4.4% w/w의 폴리비닐피롤리돈, 대략 7.0% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨, 대략 3.6% w/w의 Opadry? 투명 코팅, 그리고 대략 9.4% w/w의 아크릴-EZE? 백색 장용 코팅을 포함하는 제약학적 조성물에 있어서, 총량은 코팅을 비롯하여 코팅된 정제의 모든 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
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