CZ20031881A3 - Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix - Google Patents

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje účinnou látku, dispergovanou v matrici.

Dosavadní stav techniky

Aby bylo možno dosáhnout specifických vlastností lékových forem, například zakrytí chuti účinné látky v případě účinných látek s nepříjemnou chutí, odolnosti proti působení žaludeční šťávy v případě činných látek, labilních v kyselém prostředí nebo řízeného uvolňování účinných látek se obvykle účinná látka zpracovává na pelety, které se pak opatří funkčním povlakem. V případě, že se takto povlékané pelety dále zpracovávají na lékové formy, například lisováním s pomocnými látkami na tablety, vzniká riziko, že se povlak poškodí a požadovaná funkce se alespoň z části opět ztrácí.

Vynález si klade za úkol navrhnout úpravu účinných látek, při níž by bylo možno udržet požadované vlastností, přičemž prostředek by mělo být možné dále zpracovávat na velký počet lékových forem při jen zanedbatelném snížení požadované funkce.

Podstata vynálezu

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že svrchu uvedeného cíle je možno dosáhnout prostředkem, v němž je účinná složka v podstatě rovnoměrně dispergována v pomocné matrici, která je tvořena jednou nebo větším počtem

pomocných látek, které se volí ze skupiny mastných alkoholů, triglyceridů, parciálních glyceridů a esterů mastných kyselin.

Podstatu vynálezu proto tvoří farmaceutický prostředek, v němž je účinná složka v podstatě rovnoměrně dispergována v pomocné matrici, tvořené jednou nebo větším počtem pomocných látek ze skupiny mastných alkoholů, triglyceridů, parciálních glyceridů a esterů mastných kyselin.

Bylo dále zjištěno, že zvláště výhodné prostředky je možno připravit tak, že se k pomocné matrici přidá tuhý parafin. Vynález se proto dále týká prostředku, v němž je účinná složka v podstatě rovnoměrně dispergována v pomocné matrici, která je tvořena alespoň jedním tuhým parafinem spolu s jednou nebo větším počtem pomocných látek, které se volí ze skupiny mastné alkoholy, triglyceridy, parciální glyceridy a estery mastných kyselin.

Vynález se dále týká prostředků, v nichž je účinná složka v podstatě rovnoměrně dispergována i) v pomocné matrici, tvořené směsí alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho tuhého parafinu, ii) v pomocné matrici, tvořené směsí alespoň jednoho triglyceridů a alespoň jednoho tuhého parafinu, iii) v pomocné matrici, tvořené směsí alespoň jednoho parciálního glyceridů a alespoň jednoho tuhého parafinu nebo iv) v pomocné matrici, tvořené směsí alespoň jednoho esteru mastných kyselin a alespoň jednoho tuhého parafinu.

V jednom z výhodných provedení má prostředek formu mikrokuliček.

• ♦

Prostředek je mošno připravit zpracováním roztoku nebo disperze účinné složky v tavenině pomocných látek při použití vibrační trysky.

Účinné látky je mošno volit z celé řady skupin, jako jsou inhibitory PDE, inhibitory protonového čerpadla, zejména reversibilní inhibitory a glukokortikosteroidy.

Pomocné látky je možno volit ze skupiny polymerů a sterolů, zvláště v případě, že se požaduje rychlý rozpad tablet. Prostředek může navíc obsahovat ještě kluzné látky, látky pro úpravu chuti a povrchově aktivní látky.

Prostředek podle vynálezu s výhodou obsahuje řadu jednotek, v nichž je přítomna alespoň jedna účinná složka, s výhodou velké množství částic účinné složky v pomocné matrici, která je tvořena pomocnými látkami podle vynálezu. Účinná složka je s výhodou v podstatě homogenně dispergována v pomocné matrici. S výhodou je prostředek tvořen mikrokuličkami.

Prostředky podle vynálezu jsou velmi stálé, uvolňování účinné složky je možno řídit velikostí částic a složením matrice. Prostředky se dobře lisují a je jimi možno dosáhnout rovnoměrného uvolňování účinné složky. V případě, že je účinná složka labilní v kyselém prostředí, je navíc možné volbou pomocných látek v matrici zvýšit odolnost proti kyselinám, takže je možno připravit lékové formy pro perorální podání s povlakem, odolným proti kyselinám nebo s enterosolventnim povlakem. V případě, že účinná látka má nepříjemnou chuť, například v případě místních znecitlivujících látek, bylo pozorováno, že tuto nepříjemnou chuť je možno maskovat volbou složek matrice. Prostředky podle vynálezu je možno zpracovávat na celou řadu farmaceutických lékových forem, aniž by došlo ke ztrátě požadovaného účinku, například ke ztrátě maskování chuti účinné látky, odolnosti proti působení žaludeční šťávy nebo zpomaleného uvolňování. V případě slisováni prostředků podle vynálezu nedochází vůbec nebo dochází jen k zanedbatelné ztrátě uvedených funkčních vlastností, i když dojde k deformaci jednotek s účinnou složkou. Na rozdíl od těchto vlastností dochází u běžných pelet při rozrušení jejich povlaku k významné ztrátě funkčních vlastností při dalším zpracování, například při lisování na tablety. V těchto případech může dojít i k tomu, že se účinná složka uvolní nežádoucím způsobem.

Částice prostředku podle vynálezu jsou s výhodou menší než 2 mm nebo mají velikost 2 mm, s výhodou 50 až 800, zvláště výhodně 50 až 700 a nejvýhodněji 50 až 600 pm.

Nejvýhodnější jsou mikrokuličky s průměrem 50 až 500, zvláště 50 až 400 pm. Zvláště výhodné jsou monomodální mikrokuličky s velikostí částic 50 až 400 a zvláště 50 až 200 pm.

Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat zvláště různé farmaceuticky účinné látky. Dále budou uvedeny příklady účinných látek, které mohou tvořit součást prostředku podle vynálezu.

Adrenergní látky apraclonidin, briminidin, dapiprazol, deterenol, dipivefrin, dopamin, efedrin, esproquin, etafedrin, hydroxyamfetamin, levonordefrin, metaraminol, norepínefrin, φ φφ φφ oxidopamin, fenylpropanolamin, prenalterol, propylhexedrin a pseudoefedrin.

Adrenokort ikosteroidy ciprocinonid, desoxykortikosteronacetát, desoxykortikosteronpivalát, dexamethasonacetát, fludrocortisonacetát, flumoxonid, hydrokortisonhemisukcinát, methylprednisolonhemisukcinát, naflocort, procinonid, timobesonacetát a tipredan.

Látky proti zneužití alkoholu disulfiram, acamprosát, milnacipran, fomepizol, lazabemid, nadid, nitrefazol, sunepitron.

Látky, antagonizující aldosteron canrenoát, canrenon, dicirenon, mexrenoát, prorenoát, spironolakton, epostan, mespirenon, oxprenoát, spirorenon, spiroxason, prorenon, eplerenon.

Aminokyseliny alanin, kyselina asparagová, cystein, histidin, isoleucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, tryptofan, tyrosin a valin.

Aktivní složky pro detoxifikaci amoniaku arginin, argininglutamát, argininhydrochlorid a kyselina glutamová.

• · • · ·

Anabolika androstanolon, bolandioldipropionát, bolasteron, boldenonundecylenát, bolenol, bolnantalát, ethylestrenol, metenolonacetát, metenolonenanthát, bolazin, mesteronol, metandienon, nandrolon, oxandrolon, prasteron, stanozolon, tiomesteron, clostebol, miboleron, nandroloncyclotát, norbolethon, quinbolon, stenbolonacetát, tibolon a zeranol

Analeptika modafinil, amineptin, endomid, etamivan, fenoxypropazin, fenozolon, hexapradol, nialamid a nicethamid.

Analgetika acetaminophen, alfentanil, aminobenzoát, anidoxim, anileridin, anilopam, anirolac, antipyrin, aspirin, benoxaprofen, benzydamin, bicifadinhydrochlorid, brifentanil, bromadolin, bromfenac, buprenorphin, butacetin, butixirát, butorphanol, carbamazepin, vápenatá sůl carbaspirinu, carbiphen, carfentanil, ciprefadol sukcinát, ciramadol, clonixeril, clonixin, kodein, kodeinfosfát, kodeinsulfát, conorphon, cyclazocin, dexoxadrol, dexpemedolac, dezocin, diflunisal, dihydrokodein, dimefadan, dipyron, doxpicomin, driniden, enadolin, epirizol, ergotamintartrát, ethoxazen, etofenamát, eugenol, fenoprofen, vápenatá sůl fenoprofenu, fentanylcitrát, floctafenin, flufenisal, flunixin, flunixin meglumin, flupirtin, fluproquazon, fluradolin, flurbiprofen, hydromorphon, ibufenac, indoprofen, ketazocin, ketorfanol, ketorolac, letimid,

levomethadylacetát, levomethadylacetáthydrochlorid, levonantradol, levorphanol, lofemizol, lofentaniloxalát, lorcinadol, lomoxicam, magnesiumsalicylát, kyselina mefenamová, menabítan, meperidin, meptazinol, methadon, methadylacetát, methopholin, methotrimeprazin, metkephamidacetát, mimban, mirfentanil, molinazon, morfinsulfát, moxazocin, nabitan, nalbuphin, nalmexon, namoxyrát, nantradol, naproxen, naproxol, nefopam, nexeridin, noracymethadol, ocfentanil, octazamid, olvanil, oxetoron, oxycodon, oxycodontereftalát, oxymorphon, pemedolac, pentamorphon, pentazocin, phenazopyridin, phenyramidol, picenadol, pinadolin, pirfenidon, piroxicamolamin, pravadolin, prodilidin, profadol, propiram, propoxyphen, propoxyphennapsylát, proxazol, proxorphan, pyrroliphen, remifentanil, salcolex, salethamidmaleát, salicylamid, salicylátmeglumin, salsalát, salicylát, spiradolin, su.fentanil, talmetacin, talniflumát, talosalát, tazadolen, tebufelon, tetrydamin, tifurac, tilidin, tiopinac, tonazocin, tramadol, trefentanil, trolamin, veradolin, verilopam, volazocin, xorphanol, xylazin, zenazocinmesylát, zomepirac, sucapsaicin.

Androgeny androstanolon, fluoxymesteron, mestanolon, mesterolon, metandienon, methyltestosteron, nandrolondekanoát, nadrolonfenpropionát, nisterim, oxandrolon, oxymesteron, oxymetholon, penmesterol, prasteron, silandron, stanozolol, testosteron, testosteroncypionát, testosteronenanthát, testosteronketolaurát, testosteronfenylacetát, testosteronpropionát, trestolon.

• ·

Anestetická aditiva oxibát sodný.

Neinhalační anestetika alfaxalon, amolanon, etoxadrol, fentanyl, ketamin, levoxadrol, methitural, methohexital, midazolam, minaxolon, propanidid, propoxát, pramoxin, propofol, remifentanyl, sufentanyl, tiletamin a zolamin.

Místní anestetika ambucain, amoxecain, amylocain, aptocain, articain, benoxinát, benzylalkohol, benzocain, betoxycain, biphenamin, bucrícain, bumecain, bupivacain, butacain, butamben butanilicain, carbizocain, chlorprocain, cibucain, clodacain, kokain, dexivacain, diamocain, dibucain, dyclonin, elucain, etidocain, euprocin, fexicain, fomocain, heptacain, hexylcain, hydroxyprokain, hydroxytetrakain, isobutamben, ketocain, leucinocain, lidokain, mepivacain, meprylcain, octocain, orthocain, oxethacain, oxybuprocain, parabutoxykain, fenacain, pinolcain, piperocain, piridocain, polidocanol, pramocain, prilocain, prokain, propanocain, propipocain, propoxycain, proxymetacain, pyrrocain, quatacain, quinisocain, risocain, rodocain, ropivacain, salicylalkohol, sulcain, tetrakain, tripencain, trimecain.

Látky, potlačující chuť k jídlu amfepramon, amfetamin, aminorex, amfecloral, anisacril, benzfetamin, chlorpehentermin, clobenzorex, • · · • · cloforex, clominorex, clortermin, dexamfetamin, dexfenfluramin, difemetorex, etilamfetamin, etolorex, fenbutrazát, fencamfamin, fenfluramin, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, formetorex, furfenorex, imanixil, indanorex, levamfetamin, levofacetoperan, levofenfluramin, levopropylhexedrin, mezindol, mefenorex, metamfepramon, morforex, norpseudoefedrin, orlistat, ortetamin, oxifentorex, pentorex, fendimetrazin, fenmetrazin, fentermin, picilorex, satietin, setazindol, sibutramin, triflorex, trifluorex.

Anthelmintika abamectin, albendazol, albendazoloxid, amidantel, amoscanát, antafenit, antazonit, anthelmycin, antholimin, bepheniumhydroxynaftoát, bidimaziumjodid, bisbendazol, bithionoloxid, bitoscanát, bromoxanid, brotianid, bunamidin, butamisol, botonát, cambendazol, carbantel, ciclobendazol, clioxanid, closantel, dexamisol, diamfenetid, dichlorvos, diethylkarbamazin, dimantin, diphenan, doramectin, dribendazol, eprinomectin, epsiprantel, etibendazol, febantel, fenbendazol, fluebndazol, flurantel, ftalofyn, furodazol, haloxon, hexylresorcinol, imcarbofos, ivermectin, kyselina kainová, mebendazol, metrifonát, metyridin, morantel, moxidectin, naftalofos, netobimin, niclofolan, niclosamid, nitramisol, nitrodan, nitroscanát, nitroxinil, oltipraz, ontanil, oxanteloxfendazol, oxibendazol, oxyclozanid, parbendazol, pexantel, piperamid, piperazinadipát, piperazinedetát jako vápenatá sůl, piperamidpraziquantel, proclonol, pyrantel pamoát, pyrantel tartrát, pyrvinium pamoát, rafoxanid, resorantel, salantel, spirazin, stilbanziumjodid, subendazol, tetramisol, theniumclosilát, thiofuraden,

tiabendazol, ticarbodin, tioxidazol, trclabendazol, triclofenolpiperazin, uredofos, vincofos, zilantel.

Léčiva pro akné adapalen, adelmidrol, benzoylperoxid, betakaroten, cíoteronel, delanteron, cyproteron, doretinel, erythromycinsalnacedin, etretinát, kyselina fumarová, halofuginonen, inocoteronacetát, isotretinoin, kyselina linolenová, manoalid, masoprocol, mitotan, motretinid, namiroten, rosterelon, sumaroten, tazaroten, tematoten, tioxolon, topteron, tradecamid, tretínoin, triadimenol, zearalenon, zeranol, zimidoben.

Bronchodilatační látky acefyllin, azaspiriumchlorid, bambuterol, bamifyllin, bitoiterol, broxaterol, butaprost, carbuterol, cipamfyllin, colterol, doxaprost, doxofyllin, dyphyllin, enprofyllin, efedrin, eprozinol, etanterol, fenspirid, flutropiumbromid, formoterol, guiathyllin, hexoprenalin, Hoku-81, hoquizil, imoxiterol, ipragratin, ipratropiumbromid, isoetharin, isoproterenol, levosalbutamol, mabuterol, mequitamiumjodid, metaproterenol, mexafyllin, nardeterol, nestifyllin, nisbuterol, picumeterol, piquizil, pirbuterol, procaterol, reproterol, RO-24-4736, quazodin, quinterenol, recepinephrin, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, salmeterol xinafoát, sevitropium mesilát, soterenol, sulfonterol, suloxifen, TA-2005, theophyllin, terbutalin, theophyllinethylendiamin, tiaramid, tipetropiumbromid, tretoquinol, tulobuterol, zindotrin, zinterol.

Betablokátory acebunolol, adaprolol, afurolol, alprenolol, alprenoxim, ancarolol, arnolol, arotinolol, atenolol, befunolol, benzodioxin, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bormetolol, bopindolol, bornaprolol, brefonalol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bunolol, bupranolol, butaxamin, butidrin, burocrolol, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cicloprolol, cinamolol, cloranolol, cyanopindolol, dalbraminol, dexpropanolol, diacetolol, dichlorisoproterenol, dilevalol, draquinolol, dropanolol, ecastolol, epanolol, ericolol, esatenolol, esmolol, exaprolol, falintolol, flestolol, flusoxolol, hydroxycerteolol, hydroxytertatolol,

ICI-118551, idropranolol, indenolol, indopanolol, inprocrolol, isamoltan, labetalol, landiolol, levobetaxolol, levobunolol, levocicloprolol, levomoprolol, medroxalol, mefenoxalon, mepindolol, metalol, metipranolol, metoprolol, mindodilon, moprolol, nadolol, nadoxolol, nafetolol, napitan, nebivolol, neraminol, nifenalol, nipradilol, oberadilol, oxanamid, oxprenolol, pacrinolol, pafenolol, pamatolol, pargolol, parodilol, penbutolol, penirolol, PHQA-33, pindolol, pirepolol, practolol, prenalterol, primidolol, procinolol, pronetalol, propacetamol, propranolol, ractopamin, ridazolol, ronactolol, soquinolol, sotalol, TA-2005, talinolol, tazolol, teoprolol, tertatolol, terthianolol, tienoxolol, tilisolol, timolol, tiprenolol, tolamolol, toliprolol, tribendilol, trigevolol, xamoterol, xibenolol, Y-12541, ZAM1-1305.

Adrenergní agonistické látky betanidin, bretyliumtosilát, cromanidin, debrisoquin, ethomoxan, guabenxan, guanabenz, guanaclin, guanadrel, guanazodin, guancidin, guanclofin, guanethidin, guanfacin, guanisoquin, guanoclor, guanoctin, guanoxabenz, buanoxan, guanoxyfen, olmidin, piperoxan, pyroxamidin, solypertin, spirgetin.

Antagonisté alfal abanoquil, adozelesin, alfuzosin, amosulalol, benoxathian, bunazosin, CI-926, DL-017, dapiprazol, dihydroergotaminmesilát, doxazosin, euigenodilol, fenspirid, GI-231818, GYKI-12743, GYKI-16084, indoramin, metazosin, MK-912, monatepil, naftopidil, neldazosin, nesapidil, nicergolin, pelanserin, peradoxim, peraquinsin, peratizol, perbufyllin, phendioxan, phenoxybenzamin, phentolamin, podilfen, prazosin, quinazosin, RS-97078, proroxan, sertindol, SGB-1534, SL-890591, tamsulosin, tedisamil, terazosin, tibalosin, tiodazosin, tolazolin, trimazosin, upidosin, urapidil, yohimbin, zolertin.

Inhibitory ACE alacepril, benazepril, benazeprilát, BMS-189921, BRL-36378, captopril, ceronapril, CGS-13928C, cilazapril, cilazaprilát, dehydrocaptopril, delapril, enalapril, enalaprilát, EU-4867, EXP-7711, fasidotril, fosinopril, fosinoprilát, idrapril, imidapril, imidaprilát, indolapril, libenzapril, lisinopril, mixanpril, moexipril, moexiprilát, moveltipril, omapatrilat, orbutopril, pentopril, perindopril, perindoprilát, pivopril, quinapril,

quinaprilát, ramipril, rentiapril, sampatrilát, SCH-54470, spirapril, spiraprilát, temocapril, temocaprilát, teprotid, trandolapril, trandolaprilát, utibapril, utibaprilát, Z-13752A, zabicipril, zofenopril, zofenoprilát.

Antagonisté reninu

CGP-38560, ciprokiren, CP-108671, enalkiren, ES-6864, FK-906, remikiren, terlakiren a zankiren.

Antialergika, například inhibitory PDE arofyllin, atizoram, AWD-12-281 (N-(3,5-dichlor-4pyrídinyl)-2- [1- (4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-1H-indol-3-yl]-2oxoacetamid), BAY-19-8004, 2-(2,4-dichlorfenylkarbonyl)-3ureidobenzofuran-6-ylester kyseliny ethansulfonové, benafentrin, CC-1088, CDC-801, β-[3 -(cyklopentyloxy)-4 methoxyfenyl]-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2propanamid, CDC-998, CI-1018, cilomilast, kyselina cis-[4kyano-4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan-1karboxylová, cilostazol, cipamfyllin, 8-amino-l,3bis(cyklopropylmethyl)xanthín, D-4396, D-4418 N-(2,5dichlor-3-pyridinyl)- 8-methoxy-5-chinolinkarboxamid, darbufelon, denbufyllin, ER-21355, filaminast, ibudilast, IC-485, indolidan, laprafyllin, líxazínon, Mesopram, (-)(R) -5-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-5-methyloxazolidin-2-on, nitraquazon, NM-702, olprinon, ORG-20241, 4-(3,4dimethoxyfenyl)-N2-hydroxythiazol-2-karboxamidin, piclamilast, pumafentrin, (-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-2methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(4diisopropylaminokarbonylfenyl)benzo[c] [1,6] -naftyridin, quazinon, RO-15-2041, rofumilast, 3- (cyklopropylmethoxy)-N(3,5-dichlor-4-pyridyl)-4-(difluormethoxy)-benzamid,

♦ ·· rolipram, SCH-351591, SH-636, tibenelast, kyselina 5,6diethoxybenzo [b]thiofen-2-karboxylové, tolafentrin, trequinsin, V-11294A, 3 -[[3 -(cyklopentyloxy)-4 methoxyfenyl]methyl]-N-ethyl-8-(1-methylethyl)-3H-purin-6amin, YM-58997, 4-(3-bromfenyl)-l-ethyl-7-methyl-l,8naftyridin-2(1H)-on, YM-976, 4-(3-chlorfenyl)-1,7diethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-on, zardaverin.

Další antialergika pro léčení asthmatu ablukast, atreleuton, bunaprolast, cinalukast, crornitril, cromolyn, FPL-55712, iralukast, isamoxol, ketotifen, L-648051, levcromakalim, lodoxamidethyl, lodoxamidtromethamin, montelukast, oxarbazol, piriprost, pirolát, pobilukast, pranlukast, ritolukast, sulukast, tiaramid, tibenelast, tomelukast, verlukast, verofyllin, zafirlukast, zileuton.

Další antialergické látky, například, látky, antagonizující leukotrien acitazanolast, acrivastin, alinastin, altoqualin, amlexanox, andolast, astemizol, ataquimast, azatadin, azelastin, bamipin, barmastin, batebulast, BAY-X-1005, BAYX-7195, bepiastin, bepotastin, BIIL-284, bilastin, binizolast, buclizin, bunaprolast, cabastin, carebastin, cetirizin, CI-959, ciproxifan, clemastin, CMI-977, kyselina cromogliková, sodná sůl cromolynu, dametralast, desloratadin, dimenhydrinát, diphenhydramin, doqualast, dorastin, E-4704, efletirizin, emedastin, enofelast, enoxamast, ebastin, eclazolast, epinastin, fexofenadin, flezelastin, HSR-609, KCA-757, levocabastin, levocetirizin, linetastin, loratadin, LY-293111, mapinastin, • · • · · · ·· · ·· ··· mequitamimiumjodid, maquitazin, minocromil, mizolastin, MK886, moxastin, moxilubant, nedocromíl, vápenatá sůl nedocromilu, sodná sůl nedocromilu, nivimedon, noberastin, norastemizol, octastin, ONO-4057, ontazolast, oxatomid, pemirolast, pentigetid, perastin, piclopastin, picumast, pirquinozol, poisonoak extrakt, probicromil, proxicromil, quazolast, quifenadin, quinotolast, raxofelast, repirinast, REV-5901-A, rocastin, rupatadin, SKF-S-106203, sequifenadin, setastin, sudexanox, tagorizin, talastin, tazanolast, tazifyllin, temelastin, terfenadin, tetrazolast, texacromil, thiazinamiumchlorid, tiacrilast, tiprinastmeglumin, tixanox, tranilast, WY-50295, ZD-3523, zepastin.

Amebicidní látky lB-bisamidin, berythromycin, bialamicol, carbarson, chloroquin, clamoxyquin, clioquinol, dehydroemetin, difetarson, diloxanid, emetin, etofamid, iodoquinol, lachnumon, liroldin, paromomycinsulfát, pinafid, quinfamid, satranidazol, stevaladil, stirimazol, symetin, teclozan, tetracyclin, tibroquinol.

Ant iandrogeny abirateron, benorteron, cloteronel, cyproteron, delanteron, delmadinon, drospirenon, epitiostanol, inocoteron, L-654066, minamiestan, norgestimat, osateron, oxendolon, progesteron, rosterelon, topteron, zanoteron.

Antianemika • 4 • 44 *·

4 4 ancestim, diciferron, epietin alfa, eopetin beta, epoetin epsilon, epoetin gamma, epoetin omega, síran želaznatý, FK-352, kyselina listová, gleptoferron, glutathionmonoisopropylester, vápenatá sůl leucovorinu, tucaresol, TYB-5220, velaresol.

Látky proti angíně pectoris alinidin, amiodaron, amlodipinbesylát, amlodipinmaleát, azaclorzin, barnidipin, bertosamil, betaxolol, bertosamil, bevantolol, bimakalim, butoprozin, carvedilol, CD-832, CERM-11956, cinepazetmaleát, crobenetin, cyclovirubuxin-D, desocriptin, diproteverin, dopropidil, elgodipin, EMD-57283, eniporid, ethacizin, fantofaron, FK-409, flestolol, flosatidil, flosequinan, FR 46171, GP-1-468, GP-1-531, hyperin, ipramidil, isosorbiddinitrát, ivabradin, KC-764, KRN-2391, KW-3635, ligustizin, linsidomin, metoprololsukcinát, mibefradil, mildronát, mivazerol, molsidomin, monatepilmaleát, nafagrel, NK-341, OP-2000, pirsidomin, pivazid, pranidipin primidolol, ranolazin, SL-87.0495, ST-1324, tedisamil, tosifen, vatanidipin, verapamil, Y-27152, zatebradin.

Protiúzkostné látky adatanserin, alpidem, binospironmesilát, bretazenil, glemanserin, ipsapiron, mirisetronmaleát, ocinaplon, ondansetron, panadiplon, pancoprid, pazinaclon, serazapin, tandospironcitrát, zalospiron.

Antiarthritické látky ··· «·· ···· *· ··· ··« ·· ·» ·»

AI-200, auranofin, aurothioglukóza, cipemastat, etanercept, etebenecid, interleukin-6, leflunomid, lenercept, lobenzarit, lodelaben, M-5010, parecoxib, rofecoxib, RS-130830, S-2474, TSA-234, valdecoxib.

Látky proti atheroskleróze

H-327/86, mifobat, lodazecar, riboflavinbutyrát, timefuron.

Bakteriostatické látky acedapson, sodná sůl acetosulfonu, alamecin, alexidin, amdinocillin, amdinocillinpivoxil, amicyclin, amifloxacin, amifloxacinmesylát, amikacin, amikacinsulfát, kyselina aminosalicylová, sodná sůl kyseliny aminosalicylové, amoxicillin, amphomycin, ampicillin, sodná sůl ampicillinu, sodná sůl apalcillinu, apramycin, aspartocin, astromicinsulfát, avilamycin, avoparcin, azithromycin, azlocillin, sodná sůl azlocillinu, bacampicillinhydrochlorid, bacitracin, bacitracinmethylendisalicylát, sodná sůl bacitracinu, bambermyciny, benzoylpas jako vápenatá sůl, berythromycin, betamicinsulfát, biapenem, biniramycin, biphenamindhydrochlorid, bispyrithionmagsulfex, butikacin, butirosinsulfát, capreomycinsulfát, carbadox, disodná sůl carbenicillinu, indanylsodná sůl carbenicillinu, fenylsodná sůl carbenicillinu, carbenicillin, sodná sůl carumonamu, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefamandolnafát, cefamandol jako sodná sůl, cefaparol, cefatrizin, sodná sůl cefazafluru, cefazolin, sodná sůl cefazolinu, cefbuperazon, cefdinir, cefepim, cefetecol, cefixim, cefmenoxim, cefmetazol, sodná sůl cefmetazolu, monosodná sůl

cefonicidu, sodná sůl cefonicidu, sodná sůl cefoperazonu, ceforanid, sodná sůl cefotaximu, cefotetan, disodná sůl cefotetanu, cefotiam, cefoxitin, sodná sůl cefoxitinu, cefpimizol, sodná sůl cefpimizolu, cefpiramid, sodná sůl cefpiramidu, cefpiromsulfát, cefpodoximproxetil, cefprozil, cefroxadin, sodná sůl cefsulodinu, ceftazidim, ceftibuten, sodná sůl ceftizoximu, sodná sůl ceftriaxonu, cefuroxim, cefuroximaxetil, cefuroxim pivoxetil, sodná sůl cefuroximu, sodná sůl cephacetrilu, cephalexin, cephaloglycin, cephaloridin, sodná sůl cephalothinu, sodná sůl cephapirinu, cephradin, cetocyclin, cetophenicol, chlorampfenicol, chloramphenicolpalmitát, chloramphenicol jako komplex s pantothenátem, sodná sůl chlorampfenicolsukcinátu, chlorhexidinphosphanilát, chloroxylenol, chlortetracyclinbisulfát, chlortetracyclin, cinoxacin, ciprofloxacin, cirolemycin, clarithromycin, clinafloxacin, clindamycin, clindamcinpalmitát, clindamycinfosfát, clofazimin, cloxacillinbenzathin, sodná sůl cloxacillinu, cloxyquin, sodná sůl colistinmethatu, colistínsulfát, coumermycin, sodná sůl coumermycinu, cyclacillin, cycloserin, dalfopristin, dapson, daptomycin, demeclocyclin, demecyclin, denofungin, diaveridin, dicloxacillin, sodná sůl dicloxacillinu, dihydrostreptomycinsulfát, dipyrithion, dirithromycin, doxycyclin, vápenatá sůl doxycyclinu, doxycyclinfosfatex, doxycyclinhyclát, sodná sůl droxacinu, enoxacin, epicillin, epitetracyclin, erythromycin, erythromycinacistrát, erythromycinestolát, erythromycinethylsukcinát, erythromycingluceptát, erythromycinlactobionát, erythromycinpropionát, erythromycinstearát, ethambutol, ethionamid, fleroxacin, floxacillin, fludalanin, flumequin, fosfomycin, fosfomycinthromethamin, fumoxicillin, furazoliumchlorid, furazoliumtartrát, sodná sůl fusidátu, ·· · · kyselina fusídinová, gentamicinsulfát, gloximonam, gramicidin, haloprogin, hetacillin, hexedin, ibafloxacin, imipenem, isoconazol, isepamicin, isoniazid, josamycin, kanamycinsulfát, kitasamycin, levofuraltadon, levopropylcillin, lexithromycin, lincomycin, lomefloxacin, lomefloxacinmesilát, loracarbef, mafenid, meclocyclin, meclocyclinsuflosalicylát, megalomicinfosfát, mequidox, meropenem, methacyclin, methenamin, methenaminhippurát, methenamidmandlát, sodná sůl methicillinu, metioprim, metronidazol, metronidazolfosfát, mezlocillin, sodná sůl mezlocillinu, minocyclin, mirincamycin, monensin, sodná sůl monensinu, sodná sůl nafcillinu, sodná sůl kyseliny nallidixové, natainycin, nebramycin, neomycinpalmitát, neomycinsulfát, neomycinundecylenát, netilmicinsulfát, neutramycin, nifuiraden, nifuraldezon, nifuratel, nifuratron, nifurdazil nifuzimid, nifupirinol, nifurquinazol, nifurthiazol, nitrocyclin, nitrofurantoin, nitromid, norfloxacin, sodná sůl novobiocinu, ofloxacin, onnetoprim, sodná sůl oxacillinu, oximonam, sodná sůl oximonamu, kyselina oxolinová, oxytetracyclin, vápenatá sůl oxacyclinu, paldimycin, parachlorofenol, paulomycin, pefloxacin, pefloxacinmesilát, penamecillin, penicillin G benzathin, penicillin G, penicillin G procain, sodná sůl penicillinu G, penicillin V, penicillin V benzothin, penicillin V hydrabamin, sodná sůl pentizidonu, fenylaminosalicylát, sodná sůl piperacillinu, sodná sůl pirbenicillinu, sodná sůl piridicillinu, pirlimycin, pivampicillin, pivampicillinpamoát, pivampicillinprobenát, polymyxin B sulfát, porfiromycin, propikacin, pyrazinamid, zinečnatá sůl pirithionu, quindecaminacetát, quinupristin, racephenicol, ramoplanin, ranimycin, relomycin, repromicin, rifabutin, rifametan, rifamexil, rifamid, rifampin, rifapentin, rifaximin, rolitetracyclin, • · · · rolitetracyclinnitrát, rosaramicin, rosaramicinbutyrát, rosaramicin propionát, sodná sůl rosaramicinfosfátu, rosaramicinstearát, rosoxacin, roxarson, roxithromycin, sancyclin, sodná sůl sanfetrinemu, sarmoxicillin, sarpicillin, scopafungin, sisomicin, sisomicin sulfát, sparfloxacin, spectinomycin, spiramycin, stallimycin, steffimycin, streptomycinsulfát, streptonicozid, sulfabenz, sulfabenzamid, suflacetamid, sodná sůl sulfacetamidu, sulfacytin, sulfadiazin, sodná sůl sulfadiazinu, sulfadoxin, sulfalen, sulfamerazin, sulfameter, sulfamethazin, sulfamethizol, sulfamethazol, sulfamonomethoxin, sulfamoxol, zinečnatá sůl sulfonilátu, sulfanitran, sulfasalazin, sulfasomizol, sulftathiazol, sulfazamet, sulfisoxazol, sulfisoxazol acetyl, sulfisboxazoldiolamin, sulfomyxin, sulopenem, sultamricillin,, sodná sůl suncillinu, talampcillin, teicoplanin, temafloxacin, temocillin, tetracyclin, tetracyclinfosfát, tetroxoprim, thiamphenicol, thiphencillin, sodná sůl ticarcillincresyl, disodná sůl ticarcillinu, monosodná sůl ticarcillinu, ticlaton, tiodoniumchlorid, tobramycin, tobramycinsulfát, tosufloxacin, trimethoprim, trimethoprim sulfát, trisulfapyrimidiny, troleandomycin, trospectomycinsulfát, tyrothricin, vancomycin, virginiamycin, zorbamycin.

Anticholinergní látky alverincitrát, anisotropinmethylbromid, atropin, atropinoxid, atropinsulfát, belladonna, benapryzin, benzetimid, beziloniumbromid, biperiden, biperidenlaktát, clinidiumbromid, cyclopentolát, dexetimid, dicyclomin, dihexyverin, domazolinfumarát, elantrin, elucain, ethylbenztropin, eucatropin, glycopyrrolát, • · · ·

heteroniumbromid, homatropinhydrobromid, homatropinmethylbromid, hyoscyamin, hoscyaminhydrobromid, hyoscyaminsulfát, isopropamidjodid, mepenzolátbromid, methylatropinnitrát, metoquizin, oxybutyninchlorid, parapenzolátbromid, pentapiperiummethylsulfát, phencarbamid, poldinmethylsulfát, proglumid, propanthelinbromid, propenzolát, scopolaminhydrobromid, tematropiummethylsulfát, tiquinamid, tofenacin, toquizin, triampyzinsulfát, trihexyphenidyl, tropicamid.

Antikoagulační látky ancrod, sodná sůl ardeparinu, bivalirudin, bromindion, sodná sůl dalteparinu, desirudin, dicumnarol, vápenatá sůl heparinu, sodná sůl heparinu, sodná sůl lyapolátu, nafamostatmesilát, phenprocoumon, sodná sůl tinzaparinu, sodná sůl warfarinu.

Protikřečové látky albutoin, ameltolid, atolid, buramát, carbamazepin, cinromid, citenamid, clonazepam, cyheptamid, dezinamid, dimethadion, sodná sůl divalproexu, eterobarb, ethosuximid, ethotoin, flurazepam, fluzinamid, sodná sůl fosphenytoinu, gabapentin, ilepcimid, lamotrigin, síran horečnatý, mephenytoin, metphobarbital, methetoin, methsuximid, milacemid, nabazenil, nafimidon, nitrazepam, phenacemid, phenobarbital, sodná sůl phenobarbitalu, phensuximid, phenytoin, sodná sůl phenytoinu, primidon, progabid, ralitolin, remacemid, ropizin, sabeluzol, stiripentol, sulthiam, sodná sůl thiopentalu, tiletamin, topiramát, trimethadion, sodná sůl valproátu, kyselina valproová, viabatrin, zoniclezol, zonisamid.

Antidepresiva adatanserin, adinozolam, adinozolammesilát, alaproclát, aletamin, amedalin, amitriptylin, amoxapin, aptazapinmaleát, azaloxanfumarát, azepindol, azipramin, bipenamol, bupropion, butacetin, butriptylin, caroxazon, cartazolát, ciclazindol, cidoxepin, cilobaminmesilát, clodazon, clomipramin, cotininfumarát, cyclindol, cypenamin, cyprolidol, cyproximid, daledalintosylát, dapoxetin, dazadrolmaleát, dazepinil, desipramin, dexamisol, deximafen, dibenzepin, dioxadrol, dothiepin, doxepin, duloxetin, eclanaminmaleát, encyprát, etoperidon, fantridon, fehmetozol, fenmetramid, fezolaminfumarát, fluotracen, fluoxetin, fluparoxan, gamfexin, guanoxyfensulfát, imafen, imiloxan, imipramin, indeloxazin, intriptylin, iprindol, isokarboxazid, ketipraminfumarát, lofepramin, lortalamin, maprotillin, melitracen, milacemid, minaprin, mirtazapin, moclobemid, modalinsulfát, napactadin, napamezol, nefazodon, nisoxetin, nitrofudam, nomifensinmaleát, nortriptylin, octriptylinfosfát, opipramol, oxaprotilin, oxypertin, paroxetin, phenelzinsulfát, pirandamin, pizotylin, pridefin, prolintan, protriptylin, quipazinmaleát, rolicyprin, seproxetin, sertralin, sibutramin, sulpirid, suritozol, tametralin, tampraminfumarát, tandamín, thiazesim, thozalinon, tomoxetin, trazodon, trebenzomin, trimipramin, trimipraminmaleát, venlafaxin, viloxazin, zimeldin, zometapin.

Antidiabetiká • · · · • · · · ····

acetohexamid, bimoclomol, BM-17.0249, buformin, butoxamin, carbutamid, centpiperalon, chlorpropamid, clomoxir, etoformin, etomoxir, fenbutamid, GI-262570, gliamilid, glibenclamid, glibornurid, glibutimin, glicaramid, sodná sůl glicetanilu, gliclazid, glicondamid, glidazamid, gliflumid, glimepirid, glipalamid, glipizid, gliquidon, glisamurid, glisentid, glisindamid, glisolamid, glisoxepid, glucagon, glyburid, glybuthiazol, glybuzol, glyclopyramid, glycyclamid, glyhexamid, sodná sůl glymidinu, glyoctamid, glyparamid, glypinamid, glyprothiazol, glysobuzol, heptolamid, HMR-1964, insulin, insulinargin, insulinaspart, insulindalanat, insulindefalan, insulindetemir, insulinglargin, lidský insulin, isphan, lidský zincinsulin, insulin s prodlouženým účinkem, insulinisophan, insulin lispro, neutrální insulin, zincinsulin, zincinsulin s prodlouženým účinkem, isaglidol, JTT-501, JTT-608, mebenformin, metahexamid, metformin, methylpalmoxirát, metyrapon, midaglizol, mitiglinid, nateglinid, NN-304, NVP-DPP-728, sodná sůl palmoxiratu, PNU-106817, pramlintid, lidský proinsulin, seglitidacetát, tibeglisen, tiformin, tolazamid, tolbutamid, topyrramid.

Inhibitory aldosoreduktázy

AD-5467, alrestatin, ciglitazon, darglitazon, sodná sůl englitazonu, epalrestat, fidarestat, imirestat, linoglirid, MCC-555, minalrestat, NZ-314, pioglitazon, piroglirid, ponalrestat, sorbinil, risarestat, rosiglitazon, tendamistat, tolrestat, troglitazon, zenarestat, zopolrestat.

Inhibitory alfa-glukosidázy acarbose, camiglibose, emiglitát, englitazon, miglitol, moranolin, voglibose.

Látky proti průjmu rolgamidin, diphenoxylát (Lomotil), metronidazol (Flagyl), methylprednisolon (Medrol), sulfasalazin (Azulfidin).

Antidiuretika artipressintannát, desmopressinacetát, lypressin.

Antidota dimercaprol, edrophoniumchlorid, fomepizol, vápenatá sůl leucovorinu, vápenatá sůl levoleucovorinu, methylenová modř, protaminsulfát.

Antiemetika alosetron, batanoprid, bemesetron, benzquinamid, chlorpromazin, cleboprid, cyclizin, dimenhydrinát, diphenidol, diphenidolpamoát, dolasetronmesilát, domperidon, dronabinol, fludorex, flumeridon, galdansetron, granisetron, lurosetronmesilát, meclizin, metoclopramid, metopimazin, ondansetron, pancoprid, prochlorperazin, prochlorperazinedisylát, prochlorperazinmaleát, promethazin, thiethylperazin, thiethylperazinmalát, thiethylperazinmaleát, trimethobenzamid, zacoprid.

···· · · ·· ·· ·· ··· ···♦ · · • · · · · · ·

Antiepileptika felbamát, loreclezol, tolgabid.

Antiestrogeny (nesteroidní) clometheron, delmadinonacetát, nafoxidin, nitromifencitrát, raloxifen, tamoxifencitrát, toremifencitrát, trioxifenmesilšt.

Ant i f ibrinolyt ika camostat, nafamostatmesilát.

Fungistatika acrisorcin, ambruticin, amphotericin B, azaconazol, azaserin, basifungin, bifonazol, biphenamin, bispyrithionmagsulfex, butoconazolnitrát, undecylenát vápenatý, candicidin, carbol-fuchsin, chlordantoin, ciclopirox, ciclopiroxolamin, cilofungin, cisconazol, clotrimazol, cuprimyxin, denofungin, dipyrithion, doconazol, econazol, econazolnitrát, enilconazol, ethonamnitrát, fenticonazolnitrát, filipin, fluconazol, flucytosin, fungimycin, griseofulvin, hamycin, isoconazol, itraconazol, kalafungin, ketoconazol, lomofimgin, lydimycin, mepartricin, miconazol, miconazolnitrát, monensin, sodná sůl monensinu, naftifin, neomycinundecylenát, nifuratel, nifurmeron, nitralamin, nystatin, kyselina oktanová, orconazolnitrát, oxiconazolnitrát, oxifungin, parconazol, partricin, jodid, proclonol, pyrithion zinečnatý, pyrrolnitrin, rutamycin, sanguinariumchlorid, saperconazol, scopafungin,

seleniumsulfid, sinefungin, sulconazolnitrát, terbinafin, terconazol, thiram, ticlaton, tioconazol, tolciclát, tolindát, tolnaftát, triacetin, triafungin, kyselina undecylenová, viridofulvin, undecylenát zinečnatý, zinoconazol.

Látky proti glaukomu alprenoxim, colforsin, dapiprazol, dipivefrin, naboctát, pilocarpin, pimabin.

Antihistaminika acrivastin, antazolinfosfát, astemizol, azatadinmaleát, barmastin, bromodiphenhydramin, brompheniramninmaleát, carbinoxaminmaleát, cetirizin, chlorpheniraminmaleát, chlorpheniraminpolistirex, cinnarizin, clemastin, clemastinfumarát, closiraminaceturát, cycliraminmaleát, cyclizin, cyproheptadin, dexbrompheniramninmaleát, dexchlorpheniraminmaleát, dimethindenmaleát, diphenhydramincitrát, diphenhydramnin, dorastine, doxylaminsukcinát, ebastin, levocabastin. loratadin, mianserin, noberastin, orphenadrincitrát, pyrabrom, pyrilaminmaleát, pyroxamninmaleát, rocastin, rotoxamin, tazifyllin, temelastin, terfenadin, tripelennamincitrát, tripelennamin, triprolidin, zolamin.

Látky, snižující koncentraci lipidů cholestyraminová pryskyřice, clofibrát, colestipol, crilvastatin, dalvastatin, sodná sůl dextrothyroxinu, sodná sůl fluvastatinu, gemfibrozil, lecimibid, lovastatin, ·· · · • · · ·

niacin, sodná sůl pravastatinu, probucol, simvastatin, tiquesid, xenbucin, acifran, beloxamid, bezafibrát, boxidin, butoxamin, sodná sůl cetabenu, ciprofibrát, gemcadiol, halofenát, lifibrát, meglutol, nafenopin, pimetin, theofibrát kyselina tibrinová, treloxinát.

Antihypertensiva alfuzosin, alipamid, althiazid, amiquinsin, amlodipinbesylát, amlodipinmaleát, anaritidacetát, atiprosin maleát, belfosdil, bemitradin, bendacalolmesilát, bendroflumethiazid, benzthiazid, betaxolol, bethanidinsulfát, bevantolol, biclodil, bisoprolol, bisoprololfumarát, bucindolol, bupicomid, buthiazid, candoxatril, candoxatrilát, captopril, carvediol, ceronapril, sodná sůl chlorothiazidu, cicletanin, cilazapril, clonidin, clopamid, cyclopenthiazid, cyclothiazid, darodipin, debrisoquinsulfát, delapril, diapamid, diazoxid, dilevalol, diltiazemmalát, ditekiren, doxazosinmesilát, ecadotril, enalaprilmaleát, enalaprilát, enalkiren, endralazinmesilát, epithiazid, eprosartan, eprosartanmesilát, fenoldopammesilát, flavodilolmaleát, flordipin, flosequinan, sodná sůl fosinoprilu, fosinoprilát, guanabenz, guanabeznacetát, guanaclinsulfát, guanadrelsulfát, guancydin, guanethidinmonosulfát, guanethidinsulfát, guanfacin, guanisoquinsulfát, guanoclorsulfát, guanoctin, guanoxabenz, guanoxansulfát, guanoxyfensulfát, hydralazin, hydralazinpolistirex, hydroflumethiazid, indacrinon, indapamid, indolaprif, indoramin, indorenát, lacidipin, leniquinsin, levcromakalim, lisinopril, lofexidin, losartan losulazin, mebutamát, mecamylamin, medroxalol, methalthiazid, methyclothiazid, methyldopa, methyldopát, metipranolol, ·· ···· metolazon, metoprololfumarát, metoprololsukcinát, metyrosin, minoxidil, monatepilmaleát, muzolimin, nebivolol, nitrendipin, ofornin, pargylin, pazoxid, pelanserin, perindoprilerbumin, phenoxybenzamin, pinacidil, pivopril, polythiazid, prazosin, primidolol, prizidilol, quinapril, quinaprilát, quinazosin, quineloran, quinpirol, quinucliumbromid, ramipril, rauwolfia serpentina, reserpin, saprisartan, saralasinacetát, nitroprussid sodný, sulfinalol, tasosartan, teludipin, temocapril, terazosin, terlakiren, tiamenidin, ticrynafen, tinabinol, tiodazosin, tipentosin, trichlormethiazid, trimazosin, trimethaphancamsylát, trimoxamin, tripamid, xipamid, zankiren, zofenoprilátarginin.

Antihypotensiva ciclafrin, midodrin.

Protizánětlivé látky alclofenac, alclometasondipropionát, algestonacetonid, alfa amyláza, amcinafal, amcinafid, sodná sůl amfenacu, amiprilose, anakinra, anirolac, anitrazafen, apazon, disodná sůl balsalazidu, bendazac, benoxaprofen, benzydamin, bromelain, broperamol, budesonid, carprofen, cicloprofen, cintazon, cliprofen, clobetasolpropionát, clobetasonbutyrát, clopirac, cloticasonpropionát, cormethasonacetát, cortodoxon, deflazacort, desonid, desoximetason, dexamethasondipropionát, diclofenac, sodná sůl diclofenacu, diflorasondiacetát, sodná sůl diflumidonu, diflunisal, difluprednát, diftalon, dimethylsulfoxid, drocinonid, endryson, enlimomab, sodná sůl enolicamu, epirizol, etodolac, etofenamát, felbinac, fenamol,

9 9

9 9

9 9 9 •· 99 99 fenbufen, fenclofenac, fenclorac, fendosal, fenpipalon, fentiazac, flazalon, fluazacort, kyselina flufenamová, flumizol, flunisolidacetát, flunixin, flunixinmeglumin, fluocortinbutyl, fluorometholonacetát, fluquazon, flurbiprofen, fluretofen, fluticasonpropionát, furaprofen, furobufen, halcinonid, halobetasolpropionát, halopredonacetát, ibufenac, ibuprofen, ibuprofenaluminum, ibuprofenpinacol, ilonidap, indomethacin, sodná sůl indomethacinu, indoprofen, indoxol, intrazol, isoflupredonacetát, isoxepac, isoxicam, ketoprofen, lofemizol, lornoxicam, lonazolac, loteprednoletabonát, sodná sůl meclofenamátu, kyselina meclofenamová, meclorisondibutirát, kyselina nefenamová, mesalamin, meseclazon, methylprednisolonsuleptanát, momiflumát, nabumeton, naproxen, sodná sůl napróxenu, naproxol, nimazon, sodná sůl olsalazinu, orgotein, orpanoxin, oxaprozin, oxyphenbutazon, paranylin, sodná sůl pentosanpolysulfátu, sodná sůl phenbutazonglycerátu, pirfenidon, piroxicam, piroxicamcinnamát, piroxicamolamin, pirprofen, prednazát, prifelon, kyselina prodolová, proquazon, proxazol, proxazolcitrát, rimexolon, romazarit, salcolex, salnacedin, salsalát, sanguinariumchlorid, seclazon, sermetacin, sudoxicam, sulindac, suprofen, talmetacin, talniflumát, latosalát, tebufelon, tenidap, sodná sůl tenidapu, tenoxicam, tesicam, tesimid, tetrydamin, tiopinac, tixocortol pivalát, tolmetin, sodná sůl tolmetinu, triclonid, triflumidát, zidometacin, sodná sůl zomepiracu.

Antimalarika acedapson, amodiaquin, amquinát, arteflen, chloroquin, chloroquinfosfát, cycloguanilpamoát, enpirolinfosfát,

halofantrin, hydroxychloroquinsulfát, mefloquin, menocton, mirincamycin, primaquinfosfát, pyrimethamin, quninsulfát, tebuquin.

Mikrobicidni látky

Aztreonam, chlorhexidinglukonát, imidmočovina, lycetamin, nibroxan, pirazmonam jako sodná sůl, kyselina propionová, sodná sůl pyrithionu, sanguinariumchlorid, tigemonamdicholin.

Antimigrenické látky almotriptan, alniditan, avitriptan, azasetron, azatadin, bemesetron, BIBN-4096BS, BMS-181885, bromocriptin, dolasetron, donitriptan, ebalzotan, eletriptan, ergotamin, frovatriptan, iprazochrom, IS-159, lisurid, lomerizin, LY-334370, LY-53857, metergolin, metergotamin, methysergid, naratriptan, ORG-GC-94, oxetoron, pipethiaden, pizotifen, propisergid, rizatriptan, sergolexol, sumatriptan, tropanserin, tropoxin, UK-116044, valofan, zatosetron, zolmitriptan.

Účinné látky proti zvracení a mořské nemoci buclizin, cyclizinlaktát, naboctát.

Cytostatika acivicin, aclarubicin, acodazol, acronin, adozelesin, aldesleukin, altretamin, ambomycin, ametantronacetát, aminoglutethimid, amsacrin, anastrozol, anthramycin, asparagináza, asperlin, azacitidin, azetepa, azotomycin,

batimastat, benzodepa, bicalutamid, bisantren, bisnafiddimesilát, bizelesin, bleomycinsulfát, sodná sůl brequinaru, bropirimin, busulfan, cactinomycin, calusteron, caracemid, carbetimer, carboplatin, carmustin, carubicin, carzelesin, cedefingol, chlorambucil, cirolemycin, cisplatin, cladribin, crisnatolmesilát, cyklofosfamid, cytarabin, dacarbazin, dactinomycin, daunorubicin, decitabin, dexormaplatin, dezaguanin, dezaguaninmesilát, diaziquon, docetaxel, doxorubicin, droloxifen, droloxifencitrát, dromostanolonpropionát, duazomycin, edatrexát, eflomithin, elsamitrucin, enloplatin, enpromát, epipropidin, epirubicin, erbulozol, esorubicin, estramustin, estramustin fosfát jako sodná sůl, etanidazol, ethiodized olej I 131, etoposid, etoposidfosfát, etoprin, fadrozol, fazarabin, fenretinid, floxuridin, fludarabinfosfát, fluorouracil, flurocitabin, fosquidon, sodná sůl fostriecinu, gemcitabin, zlato Au 198, hydroxymocovina, idarubicin, ifosfamid, ilmofosin, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interfeon alfa-n3, inferferon beta-Ia, interferon gamma-Ib, iproplatin, irinotecan, lanreotidacetát, letrozol, leuprolidacetát, liarozol, lometroxol jako sodná sůl, lomustin, losoxantron, masoprocol. maytansin, mechlorethamin, megestrolacetát, melangestrolacetát, melphalan, menogaril, mercaptopurin, methotrexát, sodná sůl methotrexatu, metoprin, meturedepa, mitindomid, mitocarcin, mitocromin, mitogillin, motomalcin, mitomycin, mitosper, mitotan, mitoxantron, kyselina mykofenolová, nocodazol, nogalamycin, ormaplatin, oxisuran, paclitaxel, pegaspargas, peliomycin, pentamustin, peplomycinsulfát, perfosfamid, pipobroman, piposulfan, piroxantron, plicamycin, plomestan, sodná sůl porfimeru, porfiromycin, prednimustin, procarbazin, puromycin, pyrazofurin, riboprin, rogletimid, ···· ···· safingol, semustin, simtrazen, sodná sůl sparfosatu, sparsomycin, spirogermanium, spiromustin, spiroplatin, streptonigrin, streptozocin, strontiumchlorid Sr 89, sulofenur, talisomycin, taxan, taxoid, sodná sůl tacogalanu, tegafur, teloxantron, temoporfin, teniposid, teroxiron, testolacton, thiamiprin, thioguanin, thiotepa, tiazofurin, tirapazamin, topotecan, toremifencitrát, trestolonacetát, triciribinfosfát, trimetrexát, trimetrexátglukuronát, triptorelin, tubulozol, uráčil mustard, uredepa, vapreotid, verteporfin, vinblastinsulfát, vincristinsulfát, vindesin, vindesinsulfát, vinepidinsulfát, vinglycinátsulfát, vinleurosinsulfát, vinorelbintartrát, vinrosidinsulfát, vinzolidinsulfát, vorozol, zeniplatin, zinostatin, zorubicin.

Účinné složky pro kombinaci s cytostatiky ímipramín a desipramin.

Antiparkinsonika benztropinmesilát, biperiden, biperidenlaktát, carmantadin, ciladopa, dopamantin, ethopropazin, lazabemid, levodopa, lometralin, mofegillin, naxagolid, pareptidsulfát, procyclidin, quinetoran, ropinirol, selegilin, tolcapon, trihexyphenidyl.

Antiperistaltiká definoximid, difenoxin, difenoxylát, fluperamid, lidamidin, loperamid, malethamer, nufenoxol, paregoric.

Antiproliferativní látky

·· · · • ·· ·· · · • · · · · • · φ · φ · • · · · · · ·* ...... ·· piritreximisethionát.

Antiprotozoálni látky amodiaquin, azanidazol, bamnidazol, carnidazol, chlortetracyclinbisulfát, chlortetracyclin, flubendazol, flunidazol, halofuginonhydrobromid, imidocarb, ipronidazol, metronidazol, misonidazol, moxnidazol, nitarson, partricin, puromycin, ronidazol, sulnidazol, tinidazol.

Účinné látky proti svědění cyproheptadin, methdilazin, trimeprazintartrát.

Látky proti lupence acitretin, anthralin azaribin, calcipotrien, cykloheximid, enazadremfosfát, etretinát, liarozolfumarát, lonapalen, tepoxalin.

Neuroleptika acetophenazinmaleát, alentemolhydrobromid, alpertin, azaperon, batelapinmaleát, benperidol, benzindopyrin, brofoxin, bromperidol, bromperidoldekanoát, butaclamol, butaperazin, butaperazinmaleát, carphenazinmaleát, carvotrolin, chlorpromazin, chlorprothixen, cinperen, cintriamid, clomacranfosfát, clopenthixol, clopimozid, clopipazanmesilát, cloroperon, clothiapin, clothixamidmaleát, clozapin, cyclophenazin, droperidol, etazolát, fenimid, flucindol, flumezapin, fluphenazindekanoát, fluphenazinenanthát, fluphenazin, ···· • ·

4 • 4 4 • 4

444

4 4 4 4

4 4 4 4 4 · 4 4 4 4

44 4* fluspiperon, fluspirilen, flutrolin, gevotrolin, halopemid, haloperidol, haloperidoldekanoát, iloperidon, imidolin, lenperon, mazapertinsukcinát, mesoridazin, mesoridazinbesylát, metiapin, milenperon, milipertin, molindon, naranol, neflumozid, ocaperidon, olanzapin, oxiperomid, penfluridol, pentiapinmaleát, perphenazin, pimozid, pinoxepin, pipamperon, piperacetazin, pipotiazinpalniitát, piquindon, prochlorperazinedisylát, prochlorperazinmaleát, promazin, remoxiprid, rimcazol, seperidol, sertindol, setoperon, spiperon, thioridazin, thiothixen, tioperidon, tiospiron, trifluoperazin, trifluperidol, triflupromazin, ziprasidon.

Antireumatika auranofin, aurothioglucose, bindarit, sodná sůl lobenzaritu, phenylbutazon, pirazolac, prinomidthromethamin, seprilose.

Látky proti schistosomům becanthon, hycanthon, lucanthon, niridazol, oxamniquin, pararosanilinpamoát, teroxalen.

Látky pro léčení mazotoku chloroxin, pirocton, piroctonolamin, resorcinolmonoacetát.

Ant i spasmolyt ika stiloniumjodid, tizanidin.

• · · · • · ·

Antithrombotika argatroban, anagrelid, bivalirudin, sodná sůl dalteparinu, domitroban, daltroban, sodná sůl danaparoidu, dazoxiben, E-3040, efegatransulfát, sodná sůl, enoxaparinu, ifetroban, sodná sůl ifetrobanu, KW-3635, LCB-2853, linotroban, mipitroban, NM-702, picotamid, ramatroban, ridogrel, S-1452, samixogrel, seratrodast, sulotroban, terbogrel, sodná sůl tinzaparinu, trifenagrel.

Látky proti kašli benproperin, benzonatát, bibenzoniumbromid, bromhexin, butamirátcitrát, butetamát, clobutinol, chlofedanol, kodein, kodeinpolistirex, codoxim, dextromethorphan, dextromethorphanpolistirex, dihydrokodein, dimethoxanát, dropropizin, drotebanol, eprazinon, ethyldibunát, fedrilát, guaiapát, hydrocodon, hydrocodonpolistirex, iquindamin, isoaminil, levdropropozin, levopropoxyphennapsylát, medazomid, meprotixol, moguistein, morclofon, nepinalon, noscapin, pemeridnitrát, pentoxyverin, pholcodin, picoperin, pipazetát, prenoxdiazin, promolát, saredutant, dibunát sodný, suxemeridsulfát, thebacon, tipepidin, vadocain, zipeprol.

Protivředové látky:

Antagonisté histaminu H2

BL-6271, BL-6341A, BMY-25368, BRL-28390, cimetidin, dalcotidin, donetidin, ebrotidin, etintidin, famotidin, ICI-162846, icotidin, IGN-2098, isotiquimid, lafutidin, lamtidin, lavoltidin, lupitidin, mifentidin, niperotidin,

nizatidin, osutidin, oxmetidin, pibutidin, pifatidin, ramixotidin, ranitidin, raniditinbismuthcitrát, randitidinnitrát, roxatidin, sufotidin, TAS, tiotidin, venritidin, WHR-2348, YM-14471, zaltidin, zolantidin.

Inhibitory protonové pumpy disuprazol, esomeprazol, FPL-65372-XX, H-335/25, H-405/02, HN-11203, IY-81149, lansoprazol, lemínoprazol, lucartamid, N-2220, NC-1300, nepaprazol, omeprazol, pantoprazol, sodná sůl pantoprazolu, picartamid, picoprazol, pumaprazol, rabeprazol, saviprazol, SCH-28080, SKF-95-601, SKF-96067, SKF-97574, T-330, T-776, tenatoprazol, ufiprazol, YH-1885, YM-19020.

Prostaglandiny arbaprostil, butaprost, deprostil, dimethyldinoproston, dimoxaprost, enisoprost, enprostil, mexiprostil, misoprostol, nocloprost, ornoprostil, oxoprostol, remiprostol, rioprostil, rosaprostol, SC-30249, spiriprostil, TEI-1226, tiprostanid, trimoprostil.

Další protivředové látky aceglutamidaluminium, AD-1308, benexát, benzotript, beperidíumjodid, bifemelan, BTM-1086, cadexomeriodin, cetraxát, CF-19415, CHINOIN-127, darenzepin, deboxamet, detralfát, DH-6615, dosmalfát, ecabapid, ecabet, esaprazol, espatropát, gefarnát, irsogladin, KW-5805, lactalfát, lozilmočovina, MAR-99, MCI-727, MDL-201034, mezolídon, molfarnát, noliniumbromid, nuvenzepin, octreotid, P-1100, pifarnin, pirenzepin, plaunotol, polaprezinc, rebamipid,

RGH-2961, rispenzepin, rotraxát, setiptilin, siltenzepin, sofalcon, sucralfát, sucrosofát, sulglicotid, telenzepin, teniloxazin, teprenon, tiopropamin, tolimidon, triletid, tritiozin, troxipid, UH-AH-37, zolenzepin, zolimidn.

Látky pro léčení močových kamenů kyselina benzoová, cysteamin, tricitráty.

Virostatika abacavir, acemannan, aciclovir, adefovir, alovudin, alvirceptsudotox, atevirdin, amantadin, aranotin, arildon, atevirdin, avridin, BW-935-U83, calanolid B, cidofovir, cipamfyllin, cytarabin, DAPD, delavirdin, descioclovir, didanosin, disxaril, DPC-083, edoxudin, efavirenz, emivirin, enviraden, enviroxim, famciclovir, famotin, flacitabin, flaluridin, fosarilát, sodná sůl foscarnetu, sodná sůl fusfonetu, ganciclovir, GW-420867X, idoxurídin, kethoxal, L-697661, lamivudin, lobucavir, memotin, methisazon, nevirapin, NSC-678323, penciclovir, pirodavir, fibavirin, rimantadin, S-1153, saquinavir, somantadin, sorivudin, statolon, stavudin, talviralin, kyselina thioktová, tiloron, trifluridin, trovirdin, U-93923, valaciclovír, vidarabin, viroxim, zalcitabin, zidovudin, zinviroxim.

Účinné látky pro léčení benigní hyperplasie prostaty alfuzosin, CEP-701, doxazosin, dutasterid, FK-143, GI231818, GYKI-16084, levormeloxifen, pirfenidon, RS-97078, tamsulosin, sitoglusid.

····

Látky pro léčení osteoporózy kyselina alendronová, kyselina butedronová, kyselina clodronová, EB-1053, kyselina etidronová, kyselina ibandronová, kyselina incadronová, kyselina medronová, kyselina minodronová, kyselina neridronová, kyselina olpadrenová, kyselina oxidronová, kyselina pamidronová, kyselina piridronová, kyselina ranelová, kyselina risedronová, kyselina tiludronová, YM-529, kyselina zoledronová.

Inhibitory anhydrázy kyseliny uhličité acetazolamid, AL-4414A, diclofenamid, dorzolamid, methazolamid, sezolamid, sulocarbilát.

Antiarrhytmika abanoquil, ACC-9164, acecainid, actisomid, adenosin, ajmalín, alinidin, almokalant, alprafenon, amafolon, ambasilid, ameltolid, amiodaron, aprindin, artilid, asocainol, AWD-G-256, azimilid, benderizin, benrixát, benzodioxin, berlafenon, bertosamil, bidisomid, bisaramil, BRL-32042, bucainid, bucromaron, bunaftin, buquineran, butobendin, butoprozin, kyselina capobenová, carbizocain, carcainiumchlorid, cariporid, carocainid, cercainid, cibenzolin, cifenlin, ciprafamid, CL-284027, clamikalant, clofiliumfosfát, CV-6402, CVT-510, cyclovirobuxin-D, D-230, detajmiumbitartrát, disobutamid, dexsotalol, dioxadilol, diprafenon, disobutamid, disopyramid, dofetilid, drobulin, dronedaron, droxicainid, E047/1, E-0747, E-4031, edifolon, emiliumtosilát, emopamil, encainid, eproxindin, erocainid, ersentilid, fepromid, flecainid, fluzoperid, gallanilid, • · · glemanserin, guafecainol, GYKI-23107, GYKI-38233, heptacain, hydroxyfenon, ibutilid, indecainid, ipazilid, itrocainid, ketocainol, L-702958, L-706000, levosemotiadil, lorajmin, lorcainid, meobentin, mexiletin, milacainid, modecainid, moracizin, moxaprindin, murocainid, nibentan, nicainoprol, nipekalant, nofecainid, oxiramid, palatrigin, pentícainid, pentisomid, pilsicainid, pirmenol, pirozamid, prajmaliumbítartrát, pranoliumchlorid, prifurolin, procainamid, propafenon, pyrínolin, quinacainol, quindoniumbromid, quinidin, recainam, rilozaron, risotilid, ronipamil, ropitoin, sematilid, sinomenin, solpecainol, spartein, stirocainid, stobadin, SR-47063, sulamserod, curicainid, tedisamil, terikalant, tiracizin, tocainid, tosifen, trancainid, trecetilid, zocainon.

Kardiotonika acadesin, acetyldigitoxin, acetyldigoxin, acrihellin, actodigin, adibendan, amrinon, amselamin, arbutamin, arpromidin, AWD-122-239, bemoradan, bucladesin, butopamin, carbazeran, cariporid, cerperitid, carsatrin, CGS-13928C, cilobradin, CK-2130, CK-2289, colforsin, CV-6402, denopamin, deslanosid, dexrazoxan, digitalis, digitoxin, digoxin, dobutamin, docarpamín, domipizon, dopexamin, doridosin, doxaminol, DPI-201-106, draflazin, eniporid, enoximon, ER-21355, evodiamin, falipamil, FK-664, fosfruktóza, FR-113453, FR-46171, gapromidin, gitaloxín, gitoformát, JP-1-468, GP-1-531, GP-688, heptaminol, higenamin, ibopamin, imazodan, indolidan, isamoltan, isomazol, levacecarnin, levdobutamin, levosimendan, limaprost, linsidomin, lixazinon, MCI-154, medorinon, meproscillarin, meribendan, metidigoxin, mildronát, milrinon, mioflazin, mixidin, MS-857, nanterinon,

neraminol, NKH-477, olprinon, OPC-18750, otenzepad, oxfenicin, pelrinon, pengitoxin, pentrinitrol, peruvosid, pimobendan, piroximon, pirsidomin, prinoxodan, prisotinol, propionylcarnitin, proscillaridin, quazinon, quazodin, quindoniumbromid, ramnodigin, revizinon, saterinon, siguazodan, simendan, sulmazol, thevetosid, toborinon, ubidecarenon, vesnarinon, VPA-985.

Choleretika alibendol, azintamid, boldin, kyselina cicloxilová, kyselina cinametová, clanobutin, kyselina dehydrocholová, dibuprol, epomediol, exiproben, febuprol, fencibutirol, fenipentol, hexacypron, hymecromon, menbuton, moquizon, piprozolin, prozapin, sincalid, tenylidon, terbuprol, tocamphyl, trepibuton.

Cholinergní látky aceclidin, bethanecholchlorid, carbachol, demecariumbromid, dexpanthenol, echothiophatjodid, isoflurophat, methacholinchlorid, neostigminbromid, neostigminmethylsulfát, physostigmin, physostigminsalicylát, physostigminsulfát, pilocarpin, pilocarpinnitrát, pyridostigminbromid.

Cholinergní agonistické látky xanomelin, xanomelintartrát.

Inhibitory cholinesterázy kyselina acetohydroxamová, DMPS, amiphenazol, obidoximchlorid, pralidoximchlorid, pralidoximjodid, pralidoximmesilát.

Kokcidiostatika aklomid, amidapson, amprolium, arprinocid, bitipazon, buquinolát, ciadox, clazuril, clopidol, decoquinát, diclazuril, dinitolamid, dinsed, halofuginon, letrazuril, narasin, nequinát, niearbazin, nifursemizon, ponazuril, proquinolat, robenidin, semduramicin, sulazuril, sulfanitran, tiazuril, tosulur.

Diuretika acetazolamid, acetothiazid, alipamid, altizid, amanozin, ambuphyllin, ambusid, amilorid, aminometradin, amisometradin, ampyrimin, apaxifyllin, azolimin, azosemid, bemetizid, bemitradin, bendroflumethiazid, benzamil, benzolamid, benzthiazid, benzylhydrochlorothiazid, besulpamid, besunid, brocrinat, bumetanid, butizid, kyselina canrenová, carmetizid, chlorazanil, chlorthiazid, chlorthalidon, cicletanin, clazolimin, clopamid, clorexolon, CVT-124, dicirenon, disulfamid, etampihyllin, sodná sůl ethacrynátu, kyselina ethacrynová, etofyllin, etozolin, fenquizon, FK-352, FR-113453, furosemid, hydrochlorothiazid, hydroflumethiazid, indacrinon, indapamid, isosorbid, KW-3902, lemidosul, mannitol, mebutizid, mefrusid, methalthiazid, methazolamid, methylclothiazid, meticran, metolazon, muzolimin, niravolin, OPC-31260, oxprenoát, ozolinon, paraflutizid, penflutizid, piretanid, polythiazid, canrenoát, propazolamid, prorenoát, prorenon, pytamin, quincarbát, ·· · · quinethazon, RPH-2823, S-8666, sitalidon, spironolacton, spirorenon, spiroxason, SR-48692, sulclamid, sulicrinát, sulocarbilát, sulosemid, sumetizid, teclothiazid, tiamizid, kyselina tienilová, torsemid, triamteren, trichlormethiazid, triflocin, tripamid, TRK-820, ularitid, močovina, xipamid.

Ektoparasiticidní látky carbaril, clidafidin, cypermethrin, eprinomectin, fenclofos, fenvalerát, ivermectin, lindan, moxidectin, nifuridid, permethrin, temefos.

Emetika apomorfin.

Inhibitory enzymů kyselina acetohydroxamová, sodná sůl alrestatinu, aprotinin, benazepril, benazeprilát, benurestat, bromocriptin, bromocriptinmesilát, sodná sůl cilostatinu, flurofamid, lergotril, lergotrílmesilát, levcycloserin, libenzapril, pentopril, pepstatin, perindopril, sodná sůl polignátu, sodná sůl amylosulfátu, sorbinil, spirapril, spiraprilát, taleranol, teprotid, tolfamid, vápenatá sůl zofenoprilu.

Estrogeny chlortrianisen, dienestrol, diethylstilbestrol, diethylstilbestroldifosfát, equilin, epimestrol, estradiol, estradiolcypionát, estradiolenanthát, estradiolundecylát, *···

estradiolvalerát, estrazinolhydrobromid, estriol, estrofurát, estrogeny konjugované, estrogeny esterifikované, estron, estropipat, ethinylestradiol, fenestrel, mestranol, nylestriol, quinestrol.

Fibrinolytika kyselina acexamová, amediplase, anistreplase, aprotinin, bisobrinlaktát, brináza, brinoláza, camostat, fibrinolysin, inicaron, iquindamin, nattokináza, pamitepláza, picotamid, staplabin, streptokináza, taurin, tizabrin, kyselina tranexamová.

Látky, schopné vázat volné radikály pegorgotein.

Účinné látky, zvyšující motilitu cisaprid (Propulsid), metoclopramid (Reglan), hyoscyamin (Levsin).

Glukokortikosteroidy acrocinonid, alclometason, algestonacetonid, amcinafal, amcinafid, amcinonid, amebucort, amelometason, beclomethasondipropionát, bendazacort, betamethason, betamethasonacetát, betamethasonbenzoát, betamethasondipropionát, betamethasonfosfát sodný, betamethasonvalerát, budesonid, butixocort, butixocortpropionát, CGP-13774, ciclesonid, ciclometason, ciprocinonid, clobetasol, clobetasol 17-propionát, clobetason, clocortolonacetát, clocortolonpivalát, • · · · · · ► · · » · 9 cloprednol, cloticason, cloticasonpropionát, CMJ, cormetason, corticotropin, corticotropinzinkhydroxid, cortisonacetát, cortisuzol, cortivazol, deflazacort, deprodon, deprodonpropionát, descinolonacetonid, desonid, desoximetason, desoxycorton, dexamethason, dexamethasonacefurát, dexamethasonfosfát sodný, dexbudesonid, dichlorison, diflorason, diflucortolon, diflucortolonpívalát, difluprednát, dimeson, domoprednát, doxibetasol, drocinonid, FSDCICM, fluazacort, fluclorolonacetonid, flucloronid, fludrocoritosn, fludroxycortid, flumetason, flumetasonpivalát, flumoxonid, flunisolid, fluocinolonacetonid, fluocinonid, fluocortin, fluocortinbutyl, fluocortolon, fluocortolonkaproát, fluorometholon, flupameson, fluperolonacetát, flupredniden, fluprednisolon, fluprednisolonvalerát, flurandrenolit, fluticason, fluticasonpropionát, formocortal, gestonoronkaproát, GW-215864X, GW-250945, halcinonind, halocortolon, halometason, halopredonacetát, hydrocortamát, hydrocortison, hydrocortisonacetát, hydrocortisonaceponát, hydrocortisonbuteprát, hydrocortisonbutyrát, hydrocortisonenbutát, hydrocortisonfosfát sodný, hydrocortisonsukcinát sodný, hydrocortisonvalerát, icometasonenbutát, isoflupredon, isopredniden, itrocinonid, locicortolon, locicortolondicibát, loteprednoletabonát, mazipredon, meclorison, medryson, meprednison, methylprednisolon, methylprednisolonacetát, methylprednisoloximfosfát sodný, methylprednisolonsukcinát sodný, mometasonfuroát, naflocort, nivacortol, nivazol, paramethasonacetát, prednazát, prednazolin, prednicarbát, prednisolamát, prednisolon, prednisolonacetát, prednisolonfarnesylát, prednisolonhemisukcinát, prednisolonfosfát sodný, prednisolonsukcinát sodný, prednisolontebutát, prednison, perdnyliden, pregnenolon,

A A A A

AA AAA A • A A • A A

A AAA

AAA

A A A prednival, procinonid, resocortol, rimexolon, rofleponid, TBI-PAB, ticabesonpropionát, timobeson, tipredan, tixocortol, tixocortolpivalát, tralonid, triamciniolon, triamcinolonacetonid, sodná sůl triamcinolonacetonidu, triamcinolonbenetonid, triamcinolondiacetát, triamcinolonfuretonid, triamcinolonhexacetonid, triclonid, ulobetasol.

Hemostatika kyselina aminokapronová, oxamarin, sulmarin, thrombin, kyselina tranexarnová.

Hormony diethylstílbestrol, progesteron,

17-hydroxyprogesteron, medroxyprogesteron, norgestrel, norethynodrel, estradiol, megestrol (Megace), norethindron, levonorgestrel, ethyndiol, ethinylestradiol, mestranol, estron, equilin, 17-alfadihydroequilin, equilenin,

17-alf adihydroequ.ilenin, 17-alf aestradiol,

17-betaestradiol, leuprolid (lupron), glucagon, testolacton, clomiphen, menopausální gonadotropiny, lidské choriové gonadotropiny, urofollitropin, bromocriptin, gonadorelin, hormon, uvolňující luteinizačni hormon a jeho analogy, gonadotropiny, danazol, testosteron, dehydroepiandrosteron, androstendion, dihydrotestosteron, relaxin, oxytocin, vasopressin, follikulostatin, protein, řídící folikuly, gonadoctrininy, inhibitor zrání oocytů, insulinový růstový faktor, folikulostimulační hormon, luteinizační hormon, tamoxifen, cortikorelintrifutát z ovcí, cosyntropin, metogest, hormony zadního laloku ··«·

• · • * · • 4 • 4

44 • 4 4444 hypofýzy, seractidacetát, somalapor, somatrem, somatotropin, somenopor, somidobové.

Inhibitory MHG-CoA reduktázy lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), pravastatin (Pravachol), fluvastatin (Lescol).

Immunomodulátory dimepranolacedoben, imiquimod, interferon beta-Ib, lisofyllin, mycophenolátmofetil, prezatidacetát mědhatý.

Immunoregulátory azarol, fanetizolmesilát, frentizol, oxamisol, ristianolfosfát, thymopentin, tilomisol.

Immunostimulační látky loxoribin, teceleukin.

Immunosupresivní látky azathioprin, sodná sůl azathioprinu, cyklosporin, daltroban, gusperimustrihydrochlorid, sirolimus, tacrolimus.

Účinné látky pro léčení impotence abanoquil, alprostadil, amlodipin, BMS-193884, delequamin, doxazosin, E-4010, glyceroltrinitrát, IC-351,

4444 • · 4 4 4 4 melanotan II, minoxidil, nitraquazon, papaverin, phenoxybenzamin, prazosin, quineloran, sildenafil,

UK-114542, urapidil, vardenafil, VIP, yohimbin.

Látky, antagonizující LHRH deslorelin, goserelin, histrelin, lutrelinacetát, nafarelinacetát.

Hepatoprotektivni látky malotilát.

Luteolytika fenprostalen.

Cerebrotonika aloracetam, alvamelin, aniracetam, apaxifyllin, aptiganel, azetirelin, brovincamin, cebaracetam, cevimelin, CI-844, CI-933, demiracetam, dimoxamin, donepezil, dupracetam, edaravon, ensaculin, fasoracetam, FK-960, gavestinel, igmesin, muracetam, IOS-11212, JTP-4819, KST-5410, leteprinim, ligustizin, linopirdin, MCI-225, milamelin, MKC-231, NDD-094, nebracetam, nicoracetam, nizofenon, ONO-1603, OP-2507, OPC-14117, oxiracetam, pikamilon, piracetam, piraxelát, pirglutargin, pramiracetam, pyritinol, quilostigmin, ribaminol, rivastigmin, rolziracetam, sbacomelin, sapropterin, SIB-1553A, sibopirdin, sipatrigin, SM-10888, SNK-882,

SR-46559-A, stacofyllin, T-588, T-82, ΤΑΚ-147, talsaclidin, taltirelin, tamitinol, tenilsetam, vinconát, vinpocetin, xaliproden, xanomelin, YM-796, YM-900, Z-321, zifrosilon.

Mukolytika acetylcystein, adamexin, ambroxol, bencistein, bromhexin, brovanexin, carbocystein, cartastein, cistinexin, dacistein, danostein, dembrexin, domiodol, erdostein, erythromycinsalnacedin, erythromycinstinopat, guaimesal, IDB-1031, isalstein, letostein, mecystein, mesna, midestein, moguistein, neltenexin, nesostein, omonastein, oxabrexin, prenistein, salmistein, stepronin, tsuldin, taurostein, telmestein, tiopronin.

Mydriatika berefrin.

Neuroprotektivní látky dizocilpinmaleát.

Látky, antagonizujicí NMDA

ACPC, aptiganel, BMY-14802, CGP-37849, CP-101606, dizocilpin, EAA-090, eliprodil, felbamát, FPL-12495, gavestinel, harkoserid, HU-211, ipenoxazon, L-695902, lanicemin, licostinel, ligustizin, midafotel, milnacipran, nebostinel, remacemid, šelfotel, seratrodast, spermidin, spermin, UK-240255, ZD-9379.

9999

9999 • · · · · • · · · · • 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 • ·· 99 99 carboprosttromethamin,

Deriváty nehormonálních steroidů pregnenolonsukcinát.

Analogy oxytocinu carboprost, carboprostmethyl, dinoprost, dinoprosttromethamin, dinoproston, ergonivinmaleát, meteneprost, methylergonovinmaleát, oxytocin, sparteinsulfát.

Aktivátory plasminogenu alteplase a urokináza.

Látky, antagonizující PAF lexipafant.

Inhibitory shlukování acadesin, beraprost, sodná sůl beraprostu, vápenatá sůl ciprostenu, itazigrel, lifarizin, oxagrelát.

Progestiny algestonacetofenid, amadinonacetát, anagestonacetát, chlormadinonacetát, cingestol, clogestonacetát, clomegestonacetát, desogestrel, dimethisteron, dydrogesteron, ethyneron, ethynodioldiacetát, etonogestrel, flurogestonacetát, gestaclon, gestoden, gestonoronkaproát, gestrinon, haloprogesteron, hydroxyprogesteronkaproát, levonorgestrel, lynestrenol, medrogestno, • · · 4 · 4

4 4 • 4 4 • •4 4

4 4 4 medroxyprogesteronacetát, methynodioldiacetát, norethindron, norethindronacetát, norethynodrel, norgestimát, norgestomet, norgestrel, oxogestonphenpropionát, progesteron, quingestanolacetát, quingestron, tigestol.

Inhibitory zvětšováni prostaty pentomon.

Prothyrotropin protirelin.

Psychotropní látky minaprin.

Regulátory vápníku alfacalcidol, calcifediol, calcipotriol, calcitonin, calcitriol, dihydrotachysterol, doxercalciferol, falecalcitriol, lexacalcitol, maxacalcitol, secalciferol, seocalcitol, tacalcitol.

Relaxancia adiphenin, alcuroniumchlorid, aminophyllin, sodná sůl azumolenu, baclofen, benzoctamin, carisoprodol, chlorfenesinkarbamát, chlorzoxazon, cinflumid, cinnamedrin clodanolen, cyclobenzaprin, dantrolen, sodná sůl dantrolenu, fenalamid, fenyripol, fetoxalát, flavoxát, fletazepam, flumetramid, flurazepam, hexafluoreniumbromid, • · · · · ·

isomylamin, lorbamát, mebeverin, mesuprin, metaxalon, methocarbamol, methixen, nafomínmalát, nelezaprínmaleát, papaverin, pipoxolan, quinctolát, ritodrin, rolodin, theofyllinglycinát sodný, thiphenamil, xilobam.

Skabicida amitraz, crotamiton.

Sklerózující látky clobenosid, ethanolaminoleát, sodná sůl morrhuatu, olamin, tribenosid.

Sedativa propiomazin.

Hypnotika/sedativa allobarbital, alonimid, alprazolam, sodná sůl amobarbitalu, bentazepam, brotizolam, butabarbital, sodná sůl butabarbitalu, butalbital, capurid, carbocloral, chloralbetain, chloralhydrát, chlordiazepoxid, cloperidon, clorethát, cyprazepam, dexclamol, diazepam, dichloralphenazon, estazolam, ethchlorvynol, etomidát, fenobam, flunitrazepam, fosazepam, glutethimid, halazepam, lormetazepam, mecloqualon, meprobamát, methaqualon, midaflur, paraldehyd, pentobarbital, sodná sůl bentobarbitalu, perlapin, prazepma, quazepam, reclazepam, roletamid, secobarbital, sodná sůl secobarbitalu, suproclon, thalidomid, tracazolát, trepipam maleát,

triazolam, tricetamid, sodná sůl tríclofosu, trimetozin, uldazepam, zaleplon, zolazepam, zolpidemtartrát.

Látky, selektivně antagonizující adenosin Al apaxifyllin.

Látky, antagonizující serotonin altanserintartrát, amesergid, ketanserin, ritanserin, tropanserin.

Inhibitory serotoninu cinanserin, fenclonin, fonazinmesilát, xylamidintoxylát.

Stimulační látky kyselina amfonelová, amphetaminsulfát, ampyzinsulfát, arbutamin, azabon, koffein, ceruletid, ceruletiddiethylamin, cisaprid, dazopridfumarát, dextroamphetamin, dextroamphetaminsulfát, difluanin, dimeflin, doxapram, etryptaminacetát, ethamivan, fenethyllin, flubanilát, flurothyl, histaminfosfát, indrilin, mefexamid, methamphetaminhydrochlorid, methylfenidát, pemolin, pyrovaleron, xamoterol, xamoterolfumarát.

Supresivní látky amflutizol, coxchicin, tazofelon.

• · ·· ····

Účinné látky pro léčeni příznaků roztroušené sklerózy fampridin.

Synergní látky proadifen.

Thyroidní hormony sodná sůl levothiroxinu, sodná sůl liothyroninu, liotrix.

Inhibitory thyroidního hormonu methimazol, propylthiouracil.

Thyreomimetika thyromedan.

Tranquilátory bromazepam, buspiron, chlordiazepoxid, clazolam, clobazam, didraselná sůl clorazepatu, monodraselná sůl clorazepatu, demoxepam, dexmedetomidin, enciprazin, gepiron, hydroxyphenamát, hydroxyzin, hydroxyzinpamoát, ketazolam, lorazepam, lorzafon, loxapin, loxapinsukcinát, medazepam, nabilon, nisobamát, oxazepam, pentabamát, pirenperon, ripazepam, rolipram, sulazepam, taciamin, temazepam, triflubazam, tybamát, valnoctamid.

Léčiva pro mozkovou ischemii dextrorhpan.

Léčiva pro Pagetovu nemoc disodná sůl tiludronátu.

Uricosurické látky benzbromaron, irtemazol, probenecid, sulfinpyrazon.

Vasokonstrikční látky adrenalon, amidefrinmesilát, angiotensinamid, cafaminol, cilutazolin, clonazolin, corbadrin, domazolin, epinephrin, epinephrylborát, fenoxazolin, indanazolin, mephentermin, methysergid, metizolin, metrafazolin, naphazolin, nemazolin, oxedrin, oxymetazolin, phenamazolin, phenylephrin, fenylpropanolaminpolistirex, tefazolin, tetryzolin, tinazolin, tramazolin, xylometazolin.

Vasodilatační látky alprostadil, azaclorzin, bamethansulfát, bepridil, buterizin, cetiedilcitrát, chromonar, clonitrát, diltiazem, dipyridamol, droprenilamin, erythrityltetranitrát, felodipin, flunarizin, fostedil, hexobendin, inositolniacinát, iproxamin, isosorbiddinitrát, isosorbitmononitrát, isoxsuprin, lidoflazin, mefenidil, mefenidilfumarát, mibefradildihydrochlorid, mioflazin, mixidin, nafronyloxalát, nicardipin, nicergolin, nicorandil, nicotinylalkohol, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, oxfenicin, oxprenolol, • · pentaerythritoltetranitrát, pentoxifyllin, pentrinitrol, perhexíllinmaleát, pindolol, pirsidomin, prenylamin, propatylnitrát, suloctidil, terodilin, tipropidil, tolazolin, xanthinolniacinát.

Účinné látky pro hojení ran ersofermin.

Inhibitory xanthinoxidázy allopurinol, oxypurinol.

Ve výhodném provedení vynálezu je účinnou složkou inhibitor fosfodiesterázy PDE, zvláště výhodný je inhibitor PDE 4, zejména N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3 cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid (INN:

roflumilast), jeho N-oxid nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho N-oxid. Způsob výroby N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamidu, j eho farmakologicky přijatelných solí a jeho N-oxidu a použití těchto látek jako inhibitorů PDE 4 je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce WO 95/01338. Ve zvláště výhodném provedení je účinnou složkou inhibitor fosfodiesterázy PDE 3/4, zvláště (-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-(4-diisopropylaminokarbonylfenyl)-2-methyl-l,2,3,4a,10b-hexahydrobenzo [c] [1,6]naftyridin (INN: pumafentrin) .

Způsob výroby (-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-(4-diisopropylaminokarbonylfenyl)-2-methyl-l,2,3,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naftyridinu, jeho farmakologicky přijatelných solí a použití těchto látek jako inhibitorů PDE 3/4 je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce WO 98/21208.

♦ · ····

Matrice podle vynálezu je zvláště výhodná pro přípravu lékových forem, které obsahují účinné látky ze skupiny reversibilních inhibitorů H⁺, K⁺-ATPázy, tyto látky se rovněž označují jako reversibilní inhibitory protonové pumpy nebo APA, to znamená látky, antagonizující kyselé pumpy. Reverzibilní inhibitory tohoto typu jsou popsány například v patentových dokumentech DE 3917232, EP 399267, EP 387821, JP 3031280, JP 2270873, EP 308917, EP 268989,

EP 228006, EP 204285, EP 165545, EP 125756, EP 120589,

EP 509974, DE 3622036, EP 537532, EP 535529, JP 3284686,

JP 3284622, US 4833149, EP 261912, WO 9114677, WO 9315055, WO 93/15071, WO 93/15056, WO 93/12090, WO 92/12969,

WO 91/18887, EP 393926, EP 307078, US 5041442, EP 266890, WO 94/14795, EP 264883, EP 33094, EP 259174, EP 330485,

WO 89/00570, EP 368158, WO 91/17164, WO 92/06979,

WO 93/12090, WO 93/08190, US 5665730, DE 3011490,

US 4464372, EP 68378, WO 94/24130, US 5719161, US 6124313, WO 95/27714, WO 96/17830, WO 98/37080, WO 99/55705,

WO 99/55706, WO 00/10999, WO 00/11000, a zvláště v dokumentech WO 98/42707, WO 98/54188, WO 00/17200,

WO 00/26217 a WO 00/63211 a v dalších patentových dokumentech, které se týkají sloučenin, vyvolávajících inhibici sekrece žaludeční kyseliny a mají strukturu chinolinu, imidazo[1,2-a]pyridinu,

7,8,9,10 -tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7] nafthyridinu nebo 7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a] pyridinu.

Jako příklady reversibilních inhibitorů protonové pumpy nebo APA je možno uvést jako výhodné látky následující sloučeniny:

AU-461, 2-[1-(2-methyl-4-methoxyfenyl) -6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2,3 -dihydro-lH-pyrrolo[3,2-c]chinolin-4 57

-ylamino]-1-ethanol,

DBM-819, 3 - [1-(4-methoxy-2-methylfenyl) - 6-methyl-2,3 dihydro-lH-pyrrolo- [3,2-c]chinolin-4-ylamino]1-propanol, KR-60436 2-[1-(4-methoxy-2-methylfenyl) -6-(trifluormethoxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-c]chinolin-4-ylamino]ethanol,

R-105266, YJA-20379-8 ( + )-1 - [8-ethoxy-4-[(1- (R) -fenylethyl)amino]-1,7-nafthyridin-3-yl] -1-butanon,

8-(2-methoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazol[1,2-a]pyridin,

3-hydroxymethyl- 8 -(2-methoxykarbonylamino-6 -methylbenzylamino)-2-methylimidazo[1,2-a]-pyridin,

3-hydroxymethyl- 8 -(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2-methylimidazo[1,2-a] -pyridin,

8-(2-methoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]-pyridin,

8-(2 -terč.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]-pyridin,

8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]-pyridin,

8-(2-ethoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]-pyridin,

8-(2-isobutoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]-pyridin,

8-(2-isopropoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]-pyridin,

8-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[1,2-a] -pyridin,

8-(2-terč.butoxykarbonylamino-6-methylbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[1,2-a]-pyridin,

8-{2-[(2-methoxyethoxy)karbonylamino]- 6-methylbenzyloxy)-2-methylimidazo[1,2-a]-pyridin-3-methanol,

8-{2-[(2-methoxyethoxy)karbonylamino]- 6-methylbenzylamino)• · · • * • 9

-2-methylimidazo[1,2-a]-pyridin-3-methanol,

8-(2- [ (2-methoxyethoxy) karbonylamino] -6-methylbenzylamino) -2,3-dimethylimidazo[1,2-a]-pyridin-3-methanol,

8-{2- [ (2-methoxyethoxy) karbonylamino] -6-methylbenzyloxy) -2-methylimidazo [1,2-a]-pyridin-3-methanol,

8-{2-[(2-methoxyethoxy)karbonylamino] -6-methylbenzyloxy) -2,3-dimethylimidazo[1,2-a]-pyridin,

3-hydroxymethyl-2-methyl-8-benzyloxyimidazo [1,2-a] -pyridin,

3-hydroxymethyl-2-trifluormethyl-8-benzyloxyimidazo [1,2-a]-pyridin,

1,2 - dimethyl -3 -kyanomethyl - 8-benzyloxyimidazo [1,2 - a] -pyridin,

- methyl -3 - kyanomethyl-8-benzyloxyimidazo [1,2 - a] -pyridin,

3-butyryl-8-methoxy-4- (2-methylfenylamino) chinolin,

-butyryl-8- hydroxyethoxy-4 - (2 - methylf enylamino) chinolin,

3-hydroxymethyl-2-methyl- 9-fenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1, 2-a]pyridin,

3-hydroxymethyl-2-methyl-9-(4-fluorfenyl)-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin, ( + )-3-hydroxymethyl-2-methyl-9-fenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin, (-) -3-hydroxymethyl-2-methyl- 9 -fenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridin,

8- (2-ethyl-6-methylbenzylamino) -3- (hydroxymethyl) -2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxyamid,

N-(2-hydroxyethyl)-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo [1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N, 2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

-(2,6-dimethylbenzylamino)-2,3 -dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, • · · · · ·

8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(4-fluor-2,6-dimethylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo [1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2,6-diethylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

-(2-ethyl- 6-methylbenzylamino)-N-(2-hydroxyethyl)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-methoxyethyl)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl- 6-methylbenzylamino)-3-(hydroxymethyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

N-(2-hydroxyethyl)-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo [1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

-(2,6-dimethylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

-(4-fluor-2,6-dimethylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo [1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2,6-diethylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-hydroxyethyl)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid a 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-methoxyethyl)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid a zvláště

7,8-dihydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin,

7-hydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,1060

-tetrahydroimidazo [1,2-h] [1,7]naftyridin,

9-(2-chlorfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin,

9-(2,6-dichlorfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin,

9-(2-trifluormethylfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin,

8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-on, (8R,9R)-3 -formyl- 8-hydroxy-2-methyl-7-oxo-9-fenyl-7,8,9,10 -tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin, (7R, 8R, 9R) -3-hydroxymethyí-7,8-dihydroxy-2-methyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7] naftyridin, (7R,8R,9R)-7,8 - isopropylidenoxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin,

8.9- trans- 8-hydroxy-3-hydroxymethyí-2-methyl- 9 -fenyl -7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c] [1,2-a]pyridin,

8.9- cis - 8-hydroxy-3-hydroxymethyí-2-methyl- 9-fenyl -7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c] [1,2-a]pyridin,

8.9- trans-3-hydroxymethyí- 8-methoxy-2-methyl- 9 -fenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c] [1,2-a]pyridin,

8.9- ci s-3-hydroxymethyí- 8-methoxy-2-methyl- 9 -fenyl -7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c] [1,2-a]pyridin,

8,9 -trans- 8-ethoxy-3-hydroxymethyí-2-methyl- 9 -fenyl -7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c] [1,2-a]pyridin,

8-hydroxy-7-oxo-9-fenyl-2,3-dimethyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c] [1,2-a]pyridin,

7,8-dihydroxy-9-fenyl-2,3-dimethyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c] [1,2-a]pyridin,

7-hydroxy-9-fenyl-2,3-dimethyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c] [1,2-a] pyridin, (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-methoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7] naftyridin, • · ·· · · • · · • · · ·· » • · · ·· (75.85.95) -2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-methoxy-9-fenyl -7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7] naftyridin, (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-methoxy-9-fenyl -7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7] naftyridin, (7R,8S,9S)-2,3-dimethyl- 8-hydroxy-7-methoxy-9 -fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7] naftyridin, (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl- 7-ethoxy-8-hydroxy-9-fenyl -7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7] naftyridin, (7S, 8R,9R)-2,3-dimethyl-7-ethoxy-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin, (75.85.95) -2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7] naftyridin, (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7 -(2-methoxyethoxy)- 9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin, (7R,8S,9S)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7 -(2-methoxyethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin, (7S , 8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-9-fenyl-7-(2-propoxy) -7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7] naftyridin, (7R, 8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dimethoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin, (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl- 8-hydroxy-7 -(2-methylthioethyloxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin, (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methylthioethyloxy)- 9-feny1-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin, (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7 -(2-methylsulfinylethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin, (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methylsulfinylethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin, (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(ethylthio)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7] naftyridin, (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(ethylthio)-9-fenyl·<

·· ····

9 1 • · · · • · · · • 19 1 • ··

-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7] naftyridin, (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)- 9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin a (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin a a zejména (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin a (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7 -(2-methoxyethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin.

Matrice podle vynálezu je také výjimečně vhodná pro přípravu lékových forem s obsahem účinných látek ze skupiny inhibitorů H⁺, K⁺-ATPázy, labilních v kyselém prostředí, které jsou někdy také označovány jako ireversibilní inhibitory protonové pumpy. Tyto látky, labilní v kyselém prostředí, jsou zejména pyridin-2-ylmethylsulfinyl-lH-benzimidazoly, popřípadě substituované, tak jak jsou popsány například v dokumentech EP 5129, EP 166287,

EP 174726, EP 184322, EP 261478 a EP 268956. Výhodnými látkami z této skupiny jsou například 5-methoxy-2-[(4 -methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridiny)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: omeprazol), 5-difluormethoxy-2- [ (3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylsulfinyl] -lH-benzimidazol (INN: pantoprazol) , 2 - [3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2 -pyridinyl)methylsulfinyl]-ΙΗ-benzimidazol (INN: lansoprazol) a 2-{ [4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl}-ΙΗ-benzimidazol (INN: rabeprazol).

Další inhibitory protonové pumpy, labilní v kyselém prostředí, jsou například substituované fenylmethylsulfinyl-lH-benzimidazoly, cykloheptapyridin-9-ylsulfinyl-lH-benzimidazoly nebo pyridin-2• 4 · 4 • · · 4 • · · 4 • •44 4

-ylmethylsulfonylthienoimidazoly, které jsou popsány v dokumentech DE 3531487, EP 434999 a EP 234485. Jako příklady je možno uvést 2-[2-(N-isobutyl-N-methylamino)benzylsulfinyl]benzimidazol (INN: leminoprazol) a 2 -(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-ylsulfinyl)-lH-benzimidazol (INN: nepaprozol). Inhibitory protonové pumpy, labilní v kyselém prostředí jsou chirální sloučeniny. Tyto látky zahrnují také čisté enanciomery a jejich směsi v jakémkoliv poměru.

Z čistých enanciomerů je možno uvést například 5-methoxy-2-[(S) -[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-ΙΗ-benzimidazol (INN: esomeprazon) a (-)-pantoprazol. Inhibitory protonové pumpy je možno použít s výhodou ve volné formě a zvláště ve formě solí s bázemi. Příkladem těchto solí mohou být soli sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté. V případě, že se inhibitory protonové pumpy, labilní v kyselém prostředí, izolují v krystalické formě, mohou obsahovat určité množství rozpouštědla. Z tohoto důvodu je možno využít v případě těchto látek také solváty, zvláště hydráty a jejich soli. Hydráty solí inhibitorů protonové pumpy, labilních v kyselém prostředí s bázemi jsou popsány například v dokumentu WO 91/19710. Zvláště výhodné inhibitory protonové pumpy, labilní v kyselém prostředí, jsou seskvihydrát sodné soli pantoprazolu (sodná sůl pantoprazolu + 1,5 H₂0) , sekvihydrát sodné soli (-)-pantoprazolu, dihydrát horečnaté soli pantoprazolu, horečnatá sůl omeprazolu, omeprazol a esomeprazol.

Podle dalšího výhodné provedení vynálezu je účinnou látkou glukokortikosteroid, zvláště ciclesonid.

• · ·

Účinné látky mohou být v závislosti na své povaze přítomny v prostředcích podle vynálezu ve formě solí. Zvláště vhodné jsou pro tento účel farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, tak jak se obvykle používají ve farmaceutickém průmyslu. Vhodné jsou například ve vodě rozpustné i ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukonová, benzoová, 2 -(4-hydroxybenzoyl)-benzoová, máselná sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová, šřavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová, tyto kyseliny se při přípravě soli používají v ekvimolárním poměru nebo v odlišném poměru v závislosti na tom, zda je kyselina jednosytná nebo vícesytná a v závislosti na tom, jaká sůl je požadována.

Vhodné jsou také soli s bázemi. Jako příklady solí s bázemi, které je možno použít, jsou soli s alkalickými kovy, jako soli lithné, sodné nebo draselné a dále soli vápenaté, hlinité, hořečnaté, titaničité, amonné, soli s megluminem nebo guanidiniové soli, baze se užívají rovněž v ekvimolárním nebo odlišném množství.

Je zřejmé, že účinné látky a jejich soli, které byly izolovány v krystalické formě, obsahuji různé množství rozpouštědel. Účinné látky je proto možno použít při výrobě prostředků podle vynálezu ve formě solvátů a zvláště hydrátů nebo ve formě hydrátů solí těchto látek.

Účinné látky mohou být chirální sloučeniny. Pro výrobu farmaceutických prostředků je proto možno použít čisté • · enanciomery těchto látek i jejich směsi v jakémkoliv poměru.

Mastný alkohol je s výhodou lineární, nasycený nebo nenasycený primární alkohol s obsahem 10 až 30 atomů uhlíku. Výhodné jsou lineární primární alkoholy s obsahem 10 až 18 atomů uhlíku. Jako příklady je možno uvést cetylalkohol, myristylalkohol, laurylalkohol nebo stearylalkohol, výhodný je zvláště cetylalkohol. Je také možno použít směs mastných alkoholů.

Triglycerid je glycerol, v němž byly tři hydroxylové skupiny esterifikovány karboxylovými kyselinami. Těmito karboxylovými kyselinami jsou s výhodou jednosytné karboxylové kyseliny, obsahující 8 až 22 atomů uhlíku, s výhodou přirozeně se vyskytující karboxylové kyseliny. V tomto případě mohou být karboxylové kyseliny od sebe odlišné nebo s výhodou mohou být stejné. Jako příklad je možno uvést tristearát, tripalmitát a zvláště trimyristát, tyto triglyceridy se běžně dodávají pod obchodními názvy Dynasan 118, 116 a 114. Je také možno použít směsi triglyceridů.

Ester mastné kyseliny je ester alkoholu s mastnou kyselinou. Alkoholem je v tomto případě s výhodou lineární, nasycený nebo nenasycený primární alkohol, obsahující 10 až 30, s výhodou 12 až 18 atomů uhlíku. Mastnou kyselinou je s výhodou jednosytná karboxylová kyselina, obsahující 8 až 22, s výhodou 12 až 18 atomů uhlíku, s výhodou jde o přírodně se vyskytující karboxylovou kyselinu. Výhodné estery mastných kyselin pro použití podle vynálezu mají teplotu tání vyšší než 30 °C. Příkladem esterů mastných kyselin může být cetylpalmitát, který se běžně dodává • »· • · · · • ·

například pod názvem Cutina^R CP. Je také možno použít směs esterů mastných kyselin.

Pevným parafinem je s výhodou paraffinum solidům (ceresin). Je také možno použít například ozokerit nebo směs parafinu.

Částečný glycerid je glycerol, v němž byly jedna nebo dvě hydroxylové skupiny esterifikovány karboxylovými kyselinami. Karboxylové kyseliny jsou s výhodou jednosytné karboxylové kyseliny s obsahem 8 až 22 atomů uhlíku, s výhodou přírodně se vyskytující karboxylové kyseliny, zvláště kyselina stearová, palmitová a myristová. Karboxylové kyseliny mohou být odlišné nebo s výhodou stejné. Jako příklady těchto látek je možno uvést glycerolmonostearát, glyceroldistearát, glycerolmonopalmitát nebo glyceroldipalmitát. Je také možno použít směsi částečných glyceridů.

V případě potřeby může směs s obsahem účinných látek obsahovat také jednu nebo větší počet dalších farmaceuticky přijatelných pomocných látek. Může jít o polymery, steroly a v případě složek, labilních v kyselém prostředí také o alkalické sloučeniny.

Jako příklad použitelných polymerů je možno uvést polyvinylpyrrolidon, například Kollidon^R 17, 30 a 90 (BASF), kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylacetátu a polyvinylacetát. Dále je možno použít ethery celulózy, jako jsou methylcelulóza, ethylcelulóza (Ethocel^R) a hydroxypropylmethylcelulóza, estery celulózy, jako acetátftalát celulózy CAP, acetáttrimellitát celulózy CAT, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, HP 50 a HP 55 nebo

6Ί acetát sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy HPMCAS, kopolymery kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu nebo kopolymer kyseliny methakrylové a ethylmethakrylátu, Eudragit^RL. Polymerem je s výhodou polyvinylpyrrolidon nebo ethylcelulóza. Je také možno použít směsi polymerů. Určité polymery je možno přidávat k ovlivnění farmaceutických vlastností účinných látek, například jejich uvolňování. Zvláště výhodnými polymery pro účely vynálezu je polyvinylpyrrolidon nebo ethylcelulóza.

Sterolem je s výhodou fytosterol nebo zoosterol. Jako příklady fytosterolů lze uvést ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brassicasterol a campesterol. Příkladem zoosterolů mohou být cholesterol a lanosterol. Je také možno použít směs sterolů.

Příkladem vhodných alkalických látek jsou anorganické alkalické soli, jako uhličitan amonný a sodný. Soli mastných kyselin, jako stearan sodný, aminy, jako meglumin, diethylamin, triethylamin nebo tris(2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) nebo mastné aminy jako stearylamin. Výhodné jsou zvláště stearylamin a stearan sodný. Přidáním alkalických látek do směsi pro výrobu lékových forem je možno stabilizovat složky, labilní v kyselém prostředí a zabránit možnému odbarvení prostředku.

Podíl účinné látky v procentech hmotnostních závisí na typu účinné látky a pohybuje se v rozmezí 0,01 až 90 %. Výhodný podíl účinné látky je 0,1 až 70 %, zvláště 5 až 40 % a zvláště výhodně 10 až 20 %. Podíl mastného alkoholu v lékové formě je obvykle 10 až 70 %, s výhodou 20 až 70 %, zvláště 20 až 60 % a zvláště výhodně 30 až 60 %. Podíl triglyceridů v lékové formě je obvykle 10 až 70 %, s • · · · • · • · · ·

výhodou 20 až 70 %, zvláště 20 až 60 % a zvláště výhodně 30 až 60 %. Podíl částečných triglyceridů v lékové formě je obvykle 10 až 70 %, s výhodou 20 až 70 %, zvláště 20 až 60 % a zvláště výhodně 30 až 60 %. Podíl esterů mastných kyselin v lékové formě je obvykle 10 až 70 %, s výhodou 20 až 70 %, zvláště 20 až 60 % a zvláště výhodně 30 až 60 %. Podíl pevného parafinu v lékové formě je obvykle 10 až 70 %, s výhodou 20 až 60 % a zvláště výhodně 30 až 60 %. V případě přítomnosti polymeru je tento polymer přítomen v množství 1 až 25 %, s výhodou 1 až 10 %, zvláště výhodně 5 až 10 %. V případě přítomnosti sterolu je sterol obsažen v množství 1 až 10 %, s výhodou 1 až 5 %. Podíl alkalické sloučeniny může být 0,05 až 5 %, s výhodou 0,1 až 1 %.

Výhodné lékové formy obsahují 2 až 70 % účinné látky, 10 až 60 % mastného alkoholu, 10 až 60 % pevného parafinu a 1 až 15 % polymeru. Léková forma může také obsahovat 2 až 70 % účinné látky, 10 až 60 % triglyceridů, 10 až 60 % pevného parafinu a 1 až 15 % polymeru. V dalším výhodném provedení může léková forma obsahovat 2 až 70 % účinné látky, 10 až 60 % esterů mastných kyselin, 10 až 60 % pevného parafinu a 1 až 15 % polymerů.

Podle jednoho z možných provedení se vynález týká přípravy lékové formy, v níž je účinná látka v podstatě rovnoměrně rozptýlena v matrici, obsahující směs alespoň jednoho pevného parafinu, mastného alkoholu, esteru mastné kyseliny a částečného glyceridu nebo triglyceridů. Prostředky tohoto typu s výhodou obsahují 0,05 až 25 % účinné látky, 10 až 70 % pevného parafinu, 5 až 80 % mastného alkoholu, 2 až 20 % esteru mastné kyseliny a 5 až 80 % triglyceridů nebo částečného glyceridu. Ve výhodném provedení obsahují tyto lékové formy 0,1 až 20 % účinné

látky, 15 až 65 % pevného parafinu, 5 až 70 % mastného alkoholu, 2 až 15 % esteru mastné kyseliny a 5 až 70 % triglyceridu nebo částečného glyceridu. Ve zvláště výhodném provedení obsahují tyto lékové formy 0,5 až 15 % účinné látky, 15 až 60 % pevného parafinu, 5 až 50 % mastného alkoholu, 5 až 10 % esteru mastné kyseliny a 10 až 50 % triglyceridu nebo částečného glyceridu.

Podle dalšího výhodného provedení se vynález týká prostředků, v nichž je účinná látka v podstatě rovnoměrně rozptýlená v matrici, která obsahuje alespoň jeden mastný alkohol spolu s alespoň jednou pomocnou látkou ze skupiny pevného parafinu nebo polymeru. Polymerem je s výhodou ethylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon. Tyto prostředky s výhodou obsahují 0,05 až 25 % účinné látky, 20 až 90 % mastného alkoholu, 10 až 80 % pevného parafinu a/nebo 0,05 až 2 % ethylcelulózy. Ve výhodném provedení obsahují tyto prostředky 0,1 až 20 % účinné látky, 25 až 80 % mastného alkoholu, 10 až 70 % pevného parafinu a/nebo 0,1 až 1,5 % ethylcelulózy. Ve zvláště výhodném provedení obsahují tyto prostředky 0,5 až 15 % účinné látky, 25 až 70 % mastného alkoholu, 10 až 60 % pevného parafinu a/nebo 0,2 až 1 % ethylcelulózy.

V případě účinných látek, labilních v kyselém prostředí, zvláště inhibitorů protonové pumpy, labilních v kyselém prostředí, obsahují lékové formy podle vynálezu 2 až 70 % účinné látky, 10 až 60 % mastného alkoholu, 10 až 60 % pevného parafinu, 1 až 15 % polymeru a 0,1 až 2 % alkalické sloučeniny. Podle dalšího výhodného provedení obsahují tyto formy 2 až 70 % účinné látky, 10 až 60 % triglyceridu, 10 až 60 % pevného parafinu, 1 až 15 % polymeru a 0,1 až 2 % alkalické sloučeniny. Podle dalšího • ·

výhodného provedeni obsahuje léková forma 2 až 70 % účinné látky, 10 až 60 % esteru mastné kyseliny, 10 až 60 % pevného parafinu, 1 až 15 % polymeru a 0,1 až 2 % alkalické sloučeniny. Ve zvláště výhodném provedení obsahuje léková forma 5 až 40 % účinné látky, 20 až 60 % mastného alkoholu, 10 až 60 % pevného parafinu, 1 až 15 % polymeru a 0,1 až 1 % alkalické sloučeniny. Podle dalšího zvláště výhodného provedení obsahuje léková forma 5 až 40 % účinné látky, 20 až 60 % triglyceridu, 10 až 60 % pevného parafinu, 1 až 15 % polymeru a 0,1 až 1 % alkalické sloučeniny. Podle ještě dalšího zvláště výhodného provedení obsahuje léková forma 5 až 40 % účinné látky, 20 až 60 % esteru mastné kyseliny, 10 až 60 % pevného parafinu, 1 až 15 % polymeru a 0,1 až 1 % alkalické sloučeniny.

Příkladem konkrétních lékových forem podle vynálezu mohou být lékové formy, které obsahují 5 až 40 % seskvihydrátu sodnéh soli pantoprazolu, 10 až 40 % cetylalkoholu, 5 až 60 % pevného parafinu, 1 až 5 % polymeru a 0,1 až 0,2 % alkalické sloučeniny. Příkladem další lékové formy může být forma, která obsahuje 5 až 40 % sekvihydrátu sodné soli pantoprazolu, 10 až 40 % glyceryltripalmitátu, 5 až 60 % pevného parafinu, 1 až 5 % polymeru a 0,1 až 0,2 % alkalické sloučeniny. Dalším příkladem může být léková forma, obsahující 5 až 40 % seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu, 10 až 40 % glyceryltripalmitátu, 5 až 60 % pevného parafínu, 1 až 5 % polymeru a 0,1 až 0,2 % alkalické sloučeniny. Ještě další léková forma podle vynálezu může obsahovat 10 až 20 % sekvihydrátu sodného soli pantoprazolu, 20 až 40 % triglyceridu, 40 až 70 % pevného parafinu, 1 až 5 % a 0,05 až 0,1 % alkalické sloučeniny.

sterolu • · ·· ····

Lékové formy je možno připravit například sušením rozprašováním nebo s výhodou rozstřikováním s následným ztuhnutím a zpracováním na pilulky. S výhodou se při této výrobě použije vibračního zařízení.

Při rozprašování s následným tuhnutím se pomocné látky roztaví za vzniku taveniny. V tomto materiálu se rozpustí nebo disperguje účinná látka a výsledná disperze nebo roztok se rozstřikují nebo zpracovávají na pilulky ve vhodném zařízení. S výhodou se použije disperze účinné látky v tavenině pomocných látek.

Rozprašování s následným tuhnutím je postup, který je v oboru známý, podrobný popis tohoto postupu lze nalézt v publikaci P. B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Processes, 1984.

Lékové formy se s výhodou připravují ztuhnutím z kapalné fáze tak, že se pomocí vibračních trysek tvoří kapky, které pak po stabilizaci sušením nebo chlazením ve vhodném prostředí, s výhodou plynném nebo kapalném prostředí, tuhnou. Vhodným prostředím je například chlazený plyn, jako vzduch nebo dusík. Postupy tohoto typu spolu s odpovídajícím zařízením jsou popsány v dokumentech DE 2725924, EP 467221, WO 99/33555 a WO 00/24382.

Je zvláště výhodné zpracovávat směsi pro přípravu lékových forem v kapalné fázi při průchodu tryskou, udržovanou na stálé teplotě. Ke ztuhnutí obvykle a s výhodou dochází okamžitým zchlazením ve vhodném chladicím prostředí. Při výrobě malých kuliček je výhodné přivádět kapalnou fázi k vibrační trysce a vzniklé kapky udržovat na stálé teplotě do té doby, dokud nezískají kulovitý tvar, • ·· 00 0··· ••••00 0 • 00 0 0 0 • · 0 0 0 0 0 000 00 00 00 následné ztuhnutí kapek má být rovněž okamžité pomocí chlazení plynným nebo kapalným chladicím prostředím. Systémy, vhodné pro toto zpracování pomocí vibračních trysek se běžně dodávají (Brace GmbH, Alzenau, SRN) . Při použití vibračních trysek je možno získat lékové formy ve formě mikrokuliček s úzkým rozmezím průměru částic 50 pm až 2 mm. Toto úzké monomodální spektrum průměru částic a jednotný kulovitý tvar získaných mikrokuliček spolu s hladkým povrchem napomáhá průchodu žaludkem v případě lékových forem pro perorální podání, protože se mikrokuličky chovají podobně jako roztoky. Přitom jsou tyto lékové formy velmi stálé, uvolňování účinné látky je možno řídit úpravou velikosti kuliček a úpravou složení matrice, takže je možno dosáhnout dobré sypnosti a rovnoměrného uvolňování činné látky. Je zřejmé, že mikrokuličky je možno dále zpracovávat na nej různější farmaceutické lékové formy, aniž by přitom došlo ke ztrátě jejich funkce, jako překrytí nepříjemné chuti, odolnosti proti působení žaludeční šťávy nebo ke ztrátě zpomaleného uvolňování účinné látky.

Mikrokuličky jsou s výhodou monomodální mikrokuličky s rozmezím průměru částic 50 až 800, s výhodou 50 až 500, zvláště 50 až 400 a zvláště výhodně 50 až 200 μπι.

Rozměr částic použité účinné látky v průběhu sušení nebo tuhnutí rozprašováním nebo zpracováním na mikrokuličky vibrací je s výhodou nižší nebo rovný 100 μτη, zvláště pak je nižší než 40 μπι. Průměr části se s výhodou pohybuje v rozmezí 1 až 20 μπι, zvláště výhodně 3 až 15 μπι. Tohoto průměru částic je možno dosáhnout například mletím účinné látky ve vhodném mlýnu.

• 99 9

·· ···· • 9 9

Základní prostředek podle vynálezu je možno zpracovat na různé lékové formy. Může jít například o suspenze, gely, tablety, povlékané tablety, tablety s větším počtem účinných látek, efervescentní tablety, rychle se rozpadající tablety, prášky, uložené do sáčků, tablety, opatřené povlakem, kapsle, roztoky nebo čípky. Výhodné lékové formy jsou formy, určené pro perorální podání, zvláště tablety. Výhodné jsou rychle se rozpadající tablety a efervescentní tablety. Při výrobě uvedených lékových forem se užívají běžné pomocné látky. V případě perorálních lékových forem je možno tyto formy opatřit enterosolventním povlakem.

V případě rychle se rozpadajících tablet jsou vhodnými pomocnými látkami zvláště takové látky, které se po perorálním podání rychle rozpadají. Pomocné látky, které po perorálním podání zajistí rychlý rozpad, jsou s výhodou látky ze skupiny plniv nebo desintegračních činidel. Mimoto mohou být přítomny kluzné látky, látky pro úpravu chuti a povrchově aktivní látky, popřípadě pojivá. Rychle se rozpadající lékové formy ve zvláště výhodném provedení obsahují směs alespoň jednoho plniva, jednoho desintegračního činidla a jedné kluzné látky. Z plniv jsou zvláště vhodné alkalické látky, například uhličitan vápenatý, dodávaný například jako MagGran^R CC nebo Destab^R 95 a uhličitan sodný, dále alkoholy, odvozené od cukrů, jako mannitol, dodávaný například pod názvem Pearlitol^R nebo Parteck^R M, sorbitol, dodávaný pod názvem Karion^R, xylitol nebo maltitol, dále škroby, jako kukuřičný škrob, bramborový škrob a pšeničný škrob, mikrokrystalická celulóza, sacharidy, jako glukóza, laktóza, levulóza, sacharóza a dextróza. Ve výhodném provedení vynálezu obsahuje rychle se rozpadající léková forma jako plnivo ·· ·«··

směs alkalického plniva, zvláště uhličitanu vápenatého a alkoholu, odvozeného od cukru, zvláště sorbitolu nebo mannitolu. Vhodným desintegračním činidlem jsou zvláště nerozpustný polyvinylpyrrolidon, sodná sůl karboxymethylškrobu, sodná sůl karboxymethylcelulózy, kyselina alginová a škroby, které mají funkci desintegračních činidel, například prostředek Starch 1500. Vhodnými kluznými látkami jsou například stearylfumarát sodný, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, mastek a vysoce dispergovaný oxid křemičitý, například prostředek Aerosil. Vhodnými povrchově aktivními látkami jsou například laurylsulfát sodný, nebo Tween^R 20, 60 nebo 80. Vhodným pojivém je polyvinylpyrrolidon, například PVP, Polyvidon^R K25, 90 nebo směsi PVP s polyvinylacetátem, například prostředek Kollidon^R 64, želatina, kukuřičný škrob po povaření, předem nabobtnané škroby, jako Starch 1500, hydroxypropylmethylcelulóza HPMC nebo hydroxypropylcelulóza L-HPC.

Podíl plniva v rychle se rozpadající tabletě se s výhodou pohybuje v rozmezí 1 až 99 %, vztaženo na hmotnost hotové tablety. Podíl plniva je s výhodou 30 až 95 a zvláště 60 až 85 % hmotnostních.

Podíl desintegračního činidla v rychle se rozpadající tabletě se obvykle pohybuje v rozmezí 1 až 30 %, vztaženo na hmotnost hotové tablety. Výhodným rozmezím je 2 až 15 a zvláště 5 až 10 % hmotnostních.

Podíl kluzné látky v rychle se rozpadající tabletě je obvykle 0,1 až 5 %, vztaženo na hmotnost hotové tablety.

Výhodný podíl kluzné látky je 0,3 až 3 a zvláště 0,5 až 2 % hmotnostní.

Podíl účinné látky ve formě základních jednotek, např. mikrokuliček, v rychle se rozpadající tabletě je obvykle 1 až 90 %, vztaženo na hmotnost hotové tablety. Výhodný podíl je 70 a zvláště 10 až 50 % hmotnostních. Zvláště výhodné rozmezí je 15 až 25 % hmotnostních.

Podíl pojivá může být až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost hotové tablety, výhodné množství je 5 % hmotnostních.

V případě potřeby je možno přidávat ještě látky pro úpravu chuti nebo sladidla. Tímto způsobem je možno zlepšit chuť rychle se rozpadající tablety. Tyto látky se přidávají v běžně užívaných množstvích.

Rychle se rozpadající tablety je možno připravit způsoby, které jsou v oboru známé. S výhodou se postupuje tak, že se

i) za sucha smísí plnivo a/nebo desintegrační činidlo ii) připraví granulát plniva a pojivá a granulát se smísí s desintegračním činidlem nebo iii) granulace se provádí za sucha stlačováním jedné nebo většího počtu pomocných látek.

Pak se ke směsi, získané podle i) , ii) nebo iii) přidá účinná .látka, výsledná směs se promísí, popřípadě se přidají látky pro úpravu chuti a nakonec také jedna nebo větší počet kluzných látek. Získanou směs je možno lisovat obvyklým způsobem v tabletovacím lisu.

Rychlý rozpad tablety znamená rozpad v průběhu přibližně 60 sekund nebo v kratší době v případě, že se • · ···» tableta podrobí desintegračnímu testu podle evropského lékopisu, 3. vydání, 1997, postup 2.9.1 pro stanovení doby rozpadu tablet a kapslí.

V případě roztoků a suspenzí jsou vhodnými pomocnými látkami takové pomocné látky, které se běžně užívají pro přípravu roztoků nebo suspenzí. Zvláště výhodné jsou podle vynálezu ty pomocné látky, které zajistí hustší kapalinu, například zahušřovadla. Vhodnými zahušťovadly jsou xanthan, substituovaná celulóza, polyvinylpyrrolidon, křemičitany, algináty nebo alginové kyseliny. Je také možno použít směs dvou nebo většího počtu různých zahušťovadel. Podíl zahušťovadla závisí na požadované viskozitě roztoku nebo suspenze při použití. Zvláště výhodné jsou roztoky nebo suspenze s viskozitou nižší než 500 mPa.s při stanovení rotačním viskozimetrem. Podíl xanthanu je obvykle 0,1 až 1 % hmotnostní, vztaženo na roztok nebo suspenzi těsně před použitím. Podíl substituované celulózy závisí na viskozitě použité celulózy a obvykle se pohybuje v rozmezí 0,1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost hotového roztoku nebo suspenze. Jako příklad vhodné substituované celulózy je možno uvést karboxymethylcelulózu, ethylcelulózu, methylcelulózu nebo hydroxypropylcelulózu. Podíl polyvinylpyrrolidonu se obvykle rovněž pohybuje v rozmezí 0,1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na hotový roztok nebo suspenzi. Křemičitany, například Veegum nebo bentonity, je možno použít jako takové nebo v kombinaci s ve vodě rozpustnými zahušúovadly. Výhodný celkový podíl zahušřovadla je pak s výhodou 0,1 až 7 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost hotového roztoku nebo suspenze. Algináty a alginová kyselina se obvykle přidávají v . množství 0,1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost hotového roztoku nebo suspenze. Další vhodné farmaceutické

·· pomocné látky jsou například nerozpustný zesítěný polyvinylpyrrolidon a mikrokrystalická celulóza. V těchto případech je obvykle možno pozorovat tvorbu rozrušitelných usazenin, takže nedochází k aglomeraci základních jednotek s obsahem účinné látky. Podíl zesítěného polyvinylpyrrolidonu v základních jednotkách je obvykle 1:1 až 0,5:1 na hmotnostním základu. Mikrokrystalická celulóza je obvykle obsažena v množství 0,5 až 5 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost hotového roztoku nebo suspenze. Podíl jednotlivých základních jednotek s obsahem účinné látky v hotovém roztoku nebo suspenzi se obvykle pohybuje v rozmezí 1 až 20 % hmotnostních, s výhodou 1 až 15 a zvláště 5 až 10 % hmotnostních. Jako rozpouštědlo nebo dispergační činidlo se v případě roztoků nebo suspenzí s výhodou užívá voda.

Dalšími vhodnými pomocnými látkami pro roztoky nebo suspenze podle vynálezu jsou například látky pro úpravu chuti, sladidla, pufry, konzervační prostředky nebo emulgační prostředky. Chuťové přísady se obvykle přidávají v množství 0,05 až 1 % hmotnostní. Dalšími látkami pro úpravu chuti mohou být například kyseliny, jako kyselina citrónová, sladidla, jako sacharin, aspartam, sodná sůl cyklamátu nebo maltol, tyto látky se přidávají v závislostí na požadovaném výsledku. Příkladem emulgátoru může být lecithin, laurylsulfát sodný, Tweeny* nebo prostředky typu Spán, které se obvykle přidávají v množství 0,01 až 1 % hmotnostní. S výhodou se rovněž přidávají konzervační prostředky, například kyselina benzoová, methyl-4-hydroxybenzoát, propyl-4-hydroxybenzoát, kyselina sorbová nebo její soli. Podíl závisí na použitém konzervačním prostředku a obvykle se pohybuje v rozmezí 0,1 až 4 % hmotnostní, vztaženo na hotový roztok nebo suspenzi.

···· · · ·· • ·· ·· · « • · · · 4 • · 4 · · · • · · 4 4 4 ·· ··· .....

·· *44

4 • · · • · • · · ·· ·· *4

Roztok nebo suspenze podle vynálezu se připravuje známým způsobem. V případě, že má být připraven prášek, určený pro rekonstitucí, mísí se s výhodou jednotlivé účinné složky se zahuščovadlem a popřípadě s dalšími pomocnými látkami. Tato prášková směs pro rekonstituci se pak mísí s vhodným množstvím vody těsně před podáním.

Roztok nebo suspenze, připravené pro použití se obvykle připraví tak, že se základní jednotky s obsahem účinné látky přidají do disperze zahušřovadla, popřípadě do disperze zahušůovadla s dalšími přísadami ve vodě nebo je také možno přidávat zahuščovadlo do disperze účinných látek ve vodě.

Podle výhodného provedení se vynález týká rychle se rozpadající tablety, roztoku nebo suspenze s obsahem základních jednotek podle vynálezu s inhibitory PDE jako účinnými látkami. Výhodnými inhibitory PDE jsou v tomto případě roflumilas a pumafentrin.

Lékové formy podle vynálezu je možno použít k léčení a prevenci všech chorob, které je možno léčit nebo jímž je možno zabránit použitím příslušné účinné látky.

Příprava lékových forem podle vynálezu je dále popsána v příkladové části.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

···· • · ·· ···· • · · · · • · · · · • · * · · · • · · · · · • · · · · · ·

Příklady provedení vynálezu

Příprava základních jednotek s obsahem účinné látky

Příklad 1 g pevného parafinu, 34,9 g cetylalkoholu a 0,1 g stearylaminu se zpracuje na čirou taveninu. V této čiré tavenině se rozpustí 5,0 g polyvinylpyrrolidonu. Při teplotě 56 až 60 % se přidá seskvihydrát sodné soli pantoprazolu a směs se zpracuje na homogenní suspenzi. Tato suspenze se v roztaveném stavu zpracuje na kuličky, přičemž vytvořené kapky tuhnou v chladicí zóně.

Příklad 2 g pevného parafinu, 30,9 g cetylalkoholu a 0,1 g stearylaminu se roztaví na čirou taveninu. V této tavenině se rozpustí 4,0 g polyvinylpyrrolidonu. Při teplotě 56 až 60 °C se přidá 10,0 g hořečnaté soli pantoprazolu a směs se zpracuje na homogenní suspenzi. Tato suspenze se v roztaveném stavu zpracuje na kuličky, přičemž vytvořené kapky tuhnou v chladicí zóně.

Příklad 3

45,0 g pevného parafinu, 33,8 g cetylalkoholu, 1,0 g beta-sitosterolu a 0,2 g stearylaminu se roztaví na čirou taveninu. V této tavenině se rozpustí 1,0 g polyvinylpyrrolidonu a 4,0 g ethylcelulózy. Při teplotě 56 až 60 °C se přidá 15,0 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu a směs se zpracuje na homogenní suspenzi. Tato

suspenze se v roztaveném stavu zpracuje na kuličky, přičemž vytvořené kapky tuhnou v chladicí zóně.

Příklad 4

52,0 g pevného parafinu, 30,3 g cetylalkoholu a 0,2 g stearylaminu se převede na čirou taveninu. V této tavenině se rozpustí 5,0 g polyvinylpyrrolidonu. Při teplotě 56 až 60 °C se přidá 12,5 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu a směs se zpracuje na homogenní suspenzi. Tato suspenze se v roztaveném stavu zpracuje na kuličky, přičemž vytvořené kapky tuhnou v chladicí zóně.

Příklad 5

77,2 g cetylalkoholu a 0,3 g stearylaminu se zpracuje na čirou taveninu. V této tavenině se rozpustí 12,5 g polyvinylpyrrolidonu. Při teplotě 56 až 60 °C se přidá 12,5 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu a směs se zpracuje na homogenní suspenzi. Tato suspenze se v roztaveném stavu zpracuje na kuličky, přičemž vytvořené kapky tuhnou v chladicí zóně.

Příklad 6 g pevného parafinu, 40 g glyceryltripalmitátu (Dynasan 116, Hůls) a 3 g sitosterolů se roztaví při 100 °C na čirou taveninu, která se zchladí na 55 až 60 °C. Přidá se 10 g lansoprazolu a směs se zpracuje na homogenní suspenzi. Suspenze se vloží do zásobníku zařízení pro zpracování na kuličky (Brace) a použije se tryska s rozměrem 200 μιη a tlak přibližně 0,01 MPa. Tryska vibruje s

frekvencí 390 Hz. Výsledné kapky tuhnou v chladící zóně s obsahem vzduchu s teplotou -30 °C.

Příklad 7 g glyceryltrimyristátu (Dynasan 114), 15 g glyceryltripalmitátu (Dynasan 116) , 50 g pevného parafinu a 5 g cholesterolu se při teplotě 100 °C roztaví na čirou taveninu. Tavenina se zchladí na 55 až 65 °C. Přidá se 15 g rabeprazolu, účinná látka se homogenně disperguje a výsledná suspenze se zpracovává na kuličky jako v příkladu 6.

Příklad 8

1° 9 glyceryltripalmitátu (Dynasan 116), 20 g glyceryltrimyristátu (Dynasan 114), 52 g pevného parafinu a 3 g sitosterolu se roztaví při teplotě 100 °C na čirou taveninu. Tavenina se zchladí na 55 až 65 °C. Přidá se 15 g hořečnaté soli omeprazolu a směs se zpracuje na homogenní suspenzi. Suspenze se vloží do zařízení pro zpracování na kuličky (Brace), užije se tryska s průměrem 200 μπι a tlak 9 MPa. Tryska v průběhu zpracování vibruje s frekvencí 400 Hz. Výsledné kapky tuhnou v chladicí zóně v proudu vzduchu s teplotou -30 °C.

Příklad 9 g tristearinu, 60 g pevného parafinu a 5 g cholesterolu se zpracuje na čirou taveninu. Tavenina se zchladí na 56 až 60 °C. Přidá se 10 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu a účinná látka se homogenně disperguje. Suspenze se zpracovává na kuličky v roztaveném stavu v

příslušném zařízení (Brace) s vibrační tryskou a výsledné kapky tuhnou v chladicí zóně.

Příklad 10 g cetylpalmitátu, 40 g pevného parafinu a 2 g cholesterolu se zpracují na čirou taveninu. Tavenina se zchladí na 56 až 60 °C. Přidá se 10 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu a účinná látka se homogenně disperguje. Suspenze se zpracovává na kuličky v roztaveném stavu v příslušném zařízení (Brace) s vibrační tryskou a výsledné kapky tuhnou v chladicí zóně.

Příklad 11 g pevného parafinu a 40 g cetylpalmitátu Cutina^R CP se při teplotě 100 °C roztaví na čirou taveninu, která se zchladí na 56 až 60 °C. Přidá se 10 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu a účinná látka se homogenně disperguje. Suspenze se zpracovává na kuličky v roztaveném stavu v příslušném zařízení (Brace) s vibrační tryskou s průměrem 200 μιη a výsledné kapky tuhnou v chladicí zóně.

Příklad 12 g pevného parafinu a 40 g cetylalkoholu se při teplotě 100 °C roztaví na čirou taveninu, která se zchladí na 50 až 60 °C. Přidá se 10 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu a účinná látka se homogenně disperguje. Suspenze se zpracovává na kuličky v roztaveném stavu v příslušném zařízení (Brace) s vibrační tryskou s průměrem 200 μπι a výsledné kapky tuhnou v chladicí zóně.

• . ·

Příklad 13 g pevného parafinu a 40 g glyceryltrimyristátu se roztaví při teplotě 100 °C na čirou taveninu, která s zchladí na 50 až 60 °C. Přidá se 10 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu a účinná látka se homogenně disperguje. Suspenze se zpracovává na kuličky v roztaveném stavu v příslušném zařízení (Brace) s vibrační tryskou s průměrem 2 00 μτη a výsledné kapky tuhnou v chladicí zóně.

Příklad 14 g pevného parafinu, 40 g glyceryltripalmitátu (Dynasan 116, Hůls) a 3 g sitosterolu se zpracují při 100 °C na čirou taveninu, která se zchladí na 55 až 60 °C. Přidá se 10 g lansoprazolu a směs se zpracuje na homogenní suspenzi. Suspenze se vloží do zásobníku zařízení pro zpracování na kuličky (Brace) při použití trysky s průměrem 200 μιη a tlaku 0,01 MPa. Tryska vibruje s frekvencí 390 Hz. Výsledné kapky tuhnou v chladicí zóně v proudu vzduchu s teplotou -30 °C.

Příklad 15 g tristearinu, 60 g pevného parafinu, 4 g sitosterolu a 0,07 g stearylaminu se zpracuje na čirou taveninu. Tavenina se zchladí na 56 až 60 °C. Přidá se 15 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu a účinná látka se homogenně disperguje. Suspenze se zpracovává na kuličky v roztaveném stavu v příslušném zařízení (Brace) s vibrační tryskou a výsledné kapky tuhnou v chladicí zóně.

• · · · • · · · • c * ·

Příklad 16

17/5 g glyceryltrimyristátu (Dynason 114), 67,5 g pevného parafinu a 5 g cholesterolu se při teplotě 100 °C roztaví na čirou taveninu. Tavenina se zchladí na 55 až 65 °C. Přidá se 10 g pantoprazolu, účinná látka se homogenně disperguje a homogenní suspenze se zpracuje způsobem podle příkladu 6.

Příklad 17 g cetylalkoholu a 1 g pevného parafinu se při teplotě 90 °C roztaví na čirou taveninu. Přidá se 1 g roflumilastu a směs se míchá až do vzniku čirého roztoku. Čirá tavenina se pak zpracovává na kuličky při teplotě 70 °C ve vhodném vibračním zařízení s tryskou 200 až 350 μιυ při tlaku 10 až 17 kPa, tryska vibruje s frekvencí 1 kHz.

Příklad 18 g glycerolmonostearátu se zahřeje na 90 °C za vzniku čiré taveniny. Přidá se 10 g roflumilastu a směs se míchá do vzniku čirého roztoku. Čirá tavenina se pak zpracovává na kuličky při teplotě 70 °C ve vhodném vibračním zařízení s tryskou 200 až 350 μνη při tlaku 10 až 17 kPa, tryska vibruje s frekvencí 1 kHz.

Příklad 19 g glycerylmyristátu a 11,2 g parafinu se při 90 °C roztaví na čirou taveninu. Přidá se 0,8 g roflumilastu a směs se míchá do vzniku čirého roztoku. Čirá tavenina se • •99 9 · 99 ·» ···« • 9 9 9 · 9 9 · 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 • 9 · · 9 9 9 9 9 « ·· · 9 99 9999 • 9 9 99 999 99 «9 99 pak zpracovává na kuličky při teplotě 70 °C ve vhodném vibračním zařízení s tryskou 200 až 350 μιυ při tlaku 10 až 17 kPa, tryska vibruje s frekvencí 1 kHz.

Příklad 20 g cetylalkoholu a 2 g ethylcelulózy se při teplotě 90 °C roztaví a čirou taveninu. Přidají se 2 g roflumilastu a směs se míchá do vzniku čirého roztoku. Čirá tavenina se pak zpracovává na kuličky při teplotě 70 °C ve vhodném vibračním zařízení s tryskou 200 až 350 μτη při tlaku 10 až 17 kPa, tryska vibruje s frekvencí 1 kHz.

Příklad 21 g glycerylmonostearátu a 8 g parafinu se při teplotě 90 °C roztaví na čirou taveninu. Přidá se 8 g roflumilastu a směs se míchá do vzniku čirého roztoku. Čirá tavenina se pak zpracovává na kuličky při teplotě 70 °C ve vhodném vibračním zařízení s tryskou 200 až 350 μτη při tlaku 10 až 17 kPa, tryska vibruje s frekvencí 1 kHz.

Příklad 22 g glycerylmonostearátu, 20 g cetylpalmitátu a 20 g parafinu se zahřeje na 90 °C, čímž vznikne čirá tavenina. Přidá se 1 g roflumilastu a směs se míchá do vzniku čirého roztoku. Čirá tavenina se pak zpracovává na kuličky při teplotě 70 °C ve vhodném vibračním zařízení s tryskou 200 až 350 μτη při tlaku 10 až 17 kPa, tryska vibruje s frekvencí 1 kHz.

• · · ·

Příklad 23 g cetylalkoholu, 5 g glycerylmonostearátu, 10 g cetylpalmitátu, 10 g glyceryltristearátu a 24,5 g parafinu se zpracuje při teplotě 90 °C na čirou taveninu. Přidá se 0,5 g roflumilastu a směs se míchá až do vzniku čirého roztoku. Čirá tavenina se pak zpracovává na kuličky při teplotě 70 °C ve vhodném vibračním zařízení s tryskou 200 až 350 pm při tlaku 10 až 17 kPa, tryska vibruje s frekvencí 1 kHz.

Příklad 24 g cetylalkoholu a 29,5 parafinu se zpracuje při teplotě 90 °C na čirou taveninu. Přidá se 0,5 g roflumilastu a směs se míchá do vzniku čirého roztoku. Čirá tavenina se pak zpracovává na kuličky při teplotě 70 °C ve vhodném vibračním zařízení s tryskou 200 až 350 pm při tlaku 10 až 17 kPa, tryska vibruje s frekvencí 1 kHz.

Příklad 25

97,7 g cetylalkoholu a 0,3 g ethylcelulózy se zahřeje na 90 °C za vzniku čiré taveniny. Přidají se 2 g pumafentrinu a směs se míchá do vzniku čirého roztoku. Čirá tavenina se pak zpracovává na kuličky při teplotě 70 °C ve vhodném vibračním zařízení s tryskou 200 až 350 pm při tlaku 10 až 17 kPa, tryska vibruje s frekvencí 1 kHz.

Příklad 26 • · · · • · · ·

g cetylalkoholu, 5 g cetylpalmitátu, 10 g glyceryltristearátu a 15 g parafinu se zpracuje při 90 °C na čirou taveninu. Přidá se 1 g pumafentrinu a směs se míchá do vzniku čirého roztoku. Čirá tavenina se pak zpracovává na kuličky při teplotě 70 °C ve vhodném vibračním zařízení s tryskou 200 až 350 μιη při tlaku 10 až 17 kPa, tryska vibruje s frekvencí 1 kHz.

Příklad 27 g cetylalkoholu, 7 g cetylpalmitátu, 33 g glyceryltristearátu a 15 g parafinu se zpracuje při 90 °C na čirou taveninu. Přidá se 5 g (7R,8R, 9R)-2,3-dimethyl-8 hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridinu a směs se míchá do vzniku čirého roztoku. Čirá tavenina se pak zpracovává na kuličky při teplotě 70 °C ve vhodném vibračním zařízení s tryskou 200 až 350 μιη při tlaku 10 až 17 kPa, tryska vibruje s frekvencí 1 kHz.

Příklad 28 g cetylalkoholu, 7 g cetylpalmitátu, 33 g glyceryltristearátu a 17 g parafinu se zpracuje při 90 °C na čirou taveninu. Přidají se 2 g (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridinu a směs se míchá do vzniku čirého roztoku. Čirá tavenina se pak zpracovává na kuličky při teplotě 70 °C ve vhodném vibračním zařízení s tryskou 200 až 350 μιη při tlaku 10 až 17 kPa, tryska vibruje s frekvencí 1 kHz.

4444

Příklad 29 g cetylalkoholu, 7 g cetylpalmitátu, 33 g glyceryltristearátu a 17 g parafinu se zpracuje při 90 °C na čirou taveninu. Přidají se 2 g (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7 -(2-methoxyethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridinu a směs se míchá do vzniku čirého roztoku. Čirá tavenina se pak zpracovává na kuličky při teplotě 70 °C ve vhodném vibračním zařízení s tryskou 200 až 350 μτη při tlaku 10 až 17 kPa, tryska vibruje s frekvencí 1 kHz.

Příklad 30 g glyceryltripalmitátu, 2 g cholesterolu a 59,5 g parafinu se zpracuje při 100 °C na čirou taveninu. Přidá se 0,5 g ciclesonidu a tavenina se při teplotě 75 °C zpracuje na kuličky ve vhodném vibračním zařízení s tryskou s průměrem 100 pm při tlaku 10 až 17 kPa, tryska vibruje s frekvencí 1,3 kHz.

Příklad 31 g glyceroltripalmitátu, 10 g cetylalkoholu, 2 g cholesterolu a 49,5 g parafinu se zpracuje při 100 °C na čirou taveninu. Přidá se 0,5 g ciclesonidu a tavenina se při teplotě 75 °C zpracuje na kuličky ve vhodném vibračním zařízení s tryskou s průměrem 100 μη při tlaku 10 až 17 kPa, tryska vibruje s frekvencí 1,3 kHz.

Příklad 32 «· ·

cetylalkoholu, 60 g glycerolmonostearátu a 2 g kopolymeru vinylpyrrolidonu a vinylacetátu a 2 g pumafentřinu se zpracuje na čirou taveninu. Tavenina se zpracuje při teplotě 60 °C na kuličky při použití trysky, výsledné kapky tuhnou chlazením.

Příklad 33 ³⁰ 9 glyceryltrimyristátu, 45 g glycerolmonostearátu a 20 g cetylalkoholu se zpracuje na čirou taveninu. Přidá se 5 g roflumilastu, který se homogenně disperguje. Tavenina se zpracuje na kuličky při teplotě přibližně 65 °C, vzniklé kapky tuhnou v chladicí zóně.

Příklad 34 g cetostearylalkoholu, 0,5 g stearátu sodného, 5 g kopolymeru vinylpyrrolidonu a vinylacetátu a 12,5 g glyceroltrimyristátu se při teplotě 70 °C zpracuje na čirou taveninu. Přidají se 2 g (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridinu při teplotě 60 °C a sloučenina se homogenně disperguje. Směs se zpracovává na kuličky při teplotě 60 °C, vzniklé kapky tuhnou v chladicí zóně.

Příklad 35 g glyceryltrimyristátu, 14,5 g glycerylmonostearátu, 60 g cetylalkoholu a 5 g kopolymeru vinylpyrrolidonu a vinylacetátu se zpracuje při teplotě ♦ ···

.........* °C na čirou taveninu. Přidá se 0,5 g ciclesonidu, který se homogenně disperguje. Čirá tavenina se zpracuje na kuličky, vzniklé kapky tuhnou v chladicí zóně.

Příklad 36

56.7 g cetylalkoholu, 3 g kopolymeru vinylpyrrolidonu a vinylacetátu, 15 g pevného parafinu, 15 g cetylpalmitátu a 0,1 g stearátu sodného se zpracuje na čirou taveninu. Při teplotě v rozmezí 56 až 60 °C se přidá 10,0 g sekvihydrátu sodné soli pantoprazolu, který se zpracuje na homogenní suspenzi. Suspenze se v roztaveném stavu při teplotě 60 °C zpracuje na kuličky, vzniklé kapky tuhnou v chladicí zóně.

Příklad 37

46.7 g cetostearylalkoholu, 4 g kopolymeru vinylpyrrolidonu a vinylacetátu, 23 g pevného parafinu,

0,3 g stearátu sodného a 1 g sitosterolu se zpracuje na čirou taveninu. Při teplotě 60 až 65 °C se přidá 10,0 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu a směs se zpracuje ne homogenní suspenzi. Suspenze se v roztaveném stavu při teplotě 60 až 65 °C zpracuje na kuličky, vytvořené kapky tuhnou v chladicí zóně.

Příklad 38

39,9 g cetylalkoholu, 3 g kopolymeru vinylpyrrolidonu a vinylacetátu, 20 g cetylpalmitátu, 2 g cholesterolu, 17 g pevného parafinu a 0,1 g stearátu sodného se zpracuje na čirou taveninu. Při teplotě 56 až 60 °C se pak přidá 18,0 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu a směs se zpracuje na homogenní suspenzi. Suspenze se zpracovává na kuličky v • · roztaveném stavu při 60 °C a vzniklé kapky tuhnou v chladicí zóně.

Příklad 39

47,9 g cetostearylalkoholu, 2 g kopolýmeru vinylpyrrolidonu a vinylacetátu, 25 g cetylpalmitátu, 1 g sitosterolu, 15 g pevného parafinu a 0,1 g stearátu sodného se zpracuje na čirou taveninu. Při teplotě 56 až 60 °C se přidá 15,0 g seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu a směs se zpracuje na homogenní suspenzi. Suspenze se zpracovává na kuličky v roztaveném stavu při 60 °C a vzniklé kapky tuhnou v chladicí zóně.

Prostředky, získané v příkladech 1 až 39 mají velikost částic v rozmezí 50 až 700 μπι. Je však možné vytvořit větší částice, například změnami podmínek zpracování.

Příprava lékových forem

Příklad A

134,7 g mannitolu, 3 0 g Kollidonu^R 3 0 a 2 0 g xanthanu se za sucha smísí. Směs se granuluje při použití vody v granulačním zařízení s vířivou vrstvou. Získá se granulát s velikostí částic 0,8 až 1,5 mm, který se smísí se 125 g prostředku, získaného podle příkladu 1. Získaná směs se balí do sáčku nebo v případě potřeby lisuje po přidání dalších pomocných látek na tablety známým způsobem.

·· ····

9 9

9 9

Příklad Β

Množství prostředku z příkladu 2, které odpovídá 22,6 mg hořečnaté soli pantoprazolu se smísí s 5.00 mg laktózy a 100 mg xanthanu. Směs se pak smísí s látkami pro úpravu chuti, například sladidly podle požadavků a pak se balí do sáčků. Rozpuštěním obsahu sáčku ve vodě za míchání se připraví suspenze pro perorální podání.

Příklad C

Množství prostředku z příkladu 3, odpovídající 45,2 mg seskvihydrátu sodného soli pantoprazolu se smísí s příslušným množstvím laktózy. Ke směsi se přidá směs kyseliny citrónové a uhličitanu sodného. Po přidání vhodné kluzné látky, například stearylfumarátu sodného a jedné nebo většího počtu látek pro úpravu chuti se výsledná směs přímo bez předběžné granulace lisuje na efervescentní tablety. Suspenze pro perorální podání se připraví rozpuštěním tablety ve sklenici vody.

Příklad D

Množství prostředku z příkladu 4, odpovídající 45,2 mg seskvihydrátu sodné soli pantoprazolu se smísí s laktózou ke zlepšení sypnosti. Směs se balí spolu s dalšími vhodnými účinnými látkami, například amoxicillinem nebo NSAID v běžné lékové formě do kapslí z tvrdé želatiny vhodného rozměru.

Příklad E ···· ·· ····

300 mg laktózy se přidá k množství prostředku z příkladu 6, které odpovídá 30 mg lansoprazolu. Obě složky se smísí s kyselinou citrónovou a uhličitanem sodným a po přidání vhodné kluzné látky, například stearylfumarátu sodného, a vhodné látky pro úpravu chuti se směs lisuje na tablety.

Příklad F

450 mg sacharózy a 300 mg xantanu se přidá k množství prostředku z příkladu 7, které odpovídá 30 mg rabeprazolu. Složky se smísí a přidají se látky pro úpravu chuti. Získaný granulát se balí do sáčku. Obsah sáčku je možno smísit se sklenicí vody a to za míchání je připraven pro použití.

Příklad G g prostředku z příkladu 8 se za sucha smísí se 140 g mannitolu, 30 g Kollidonu^R 30 a 20 g xanthanu. Směs se granuluje s vodou v granulačním zařízení s vířivou vrstvou. Připraví se granulát s velikostí částic 0,8 až 1,5 mm. Tento materiál se pak balí do sáčků.

Příklad H

140 g mannitolu, 30 g Kollidonu 30 a 20 g xanthanu se za sucha smísí a pak granuluje při použití vody v granulačním zařízení s vířivou vrstvou. Výsledný granulát se protlačí sítem. Frakce s velikostí částic 0,8 až 1,5 mm se smísí s 6,98 g prostředku z příkladu 18 a směs se balí do sáčků.

·· ··

Příklad I g prostředku z příkladu 17 se smísí s 50 g laktózy a 8 g xanthanu. Ke směsi se přidají sladidla a chuťové látky a výsledná směs se balí do sáčků. Smísením obsahu sáčku se sklenicí vody vznikne suspenze, připravená pro použití.

Přiklad J

12,5 mg prostředku z příkladu 19 se smísí s příslušným množstvím laktózy. Vzniklá směs se smísí se směsí uhličitanu sodného a kyseliny citrónové. Po přidání vhodné kluzné látky, například stearylfumarátu sodného, a látek pro úpravu chuti spolu se sladidly se vzniklá směs přímo lisuje na efervescentní tablety. Tyto tablety se rozpustí ve sklenici vody, čímž vznikne suspenze, připravená pro použití.

Příklad K

100 mg prostředku z příkladu 20 se smísí s 1,9 g laktózy a směs se balí do 10 kapslí z tvrdé želatiny.

Příklad L

500 mg prostředku z příkladu 21 se granuluje pomocí vody s 15 g mannitolu a 4 g Kollidonu. Granulát stačí pro 100 dávek a balí se do kapslí.

Příklad M g prostředku z příkladu 26 se smísí s 0,2 g xanthanu, 0,1 g sodné soli sacharinu, 1,5 g mannitolu a ····

0,3 g pomerančové příchuti a směs se balí do sáčků.

Suspeze, vzniklá po smísení obsahu sáčku s přibližně 100 ml vody je připravená pro použití.

Příklad N

200 mg prostředku z příkladu 27 se smísí se 670 mg prostředku Destab95 SE, 2270 mg prostředku Pearlitol 300 DC a 50 mg zesítěného polyvinylpyrrolidonu v mísícím zařízení. Pak se přidá přes síto 10 mg stearátu hořečnatého. Výsledná směs se lisuje v tabletovacím lisu.

Příklad O mg prostředku z příkladu 30 se smísí s 500 mg prostředku MagGran CC, 200 mg prostředku Karion a 70 mg zesítěného polyvinylpyrrolidonu v mísícím zařízení. Pak se přidá přes síto 12 mg stearátu hořečnatého a směs se ještě krátce promíchá. Vzniklá směs se přímo lisuje na tabletovacím lisu.

Příklad P

1.	Prostředek z příkladu 22	12,500	mg
2 .	Laktózo-1-hydrát	172,125	mg
3 .	Kukuřičný škrob	45,000	mg
4 .	PolyvidonR 25	12,500	mg
5 .	Nerozpustný polyvinylpyrrolidon	12,500	mg
6 .	Látky pro úpravu chuti	2,500	mg
7 .	Aspartam	0,375	mg
8 .	Kyselina citrónová	2,500	mg
9.	Stearát hořečnatý	2,500	mg

Celkem

262,500 mg

AAAA A · Α· AA AAAA • •A AAAA AA A • · A A A A A A • AA · A A A A A · • A A AAA A AAA ·· · ·· AAAA· AA AA

Příprava: Složky 2 a 3 se granulují s roztokem 4. Granulát se usuší a protlačí sítem. Za míchání se přidá složka 5 v mísícím zařízení a pak složky 6, 7 a 8. Nakonec se přidá složka 1 a pak složka 9, která se pouze krátce promísí v mísícím zařízení. Vzniklá směs se lisuje na tabletovacím lisu.

Příklad Q

1 .	Prostředek z příkladu 23	25,000 mg
2 .	CellactoseR	229,625 mg
3 .	Sodná sůl karboxymethylškrobu	12,500 mg
4 .	Látky pro úpravu chuti	2,500 mg
5 .	Aspartam	0,375 mg
6 .	Kyselina citrónová	2,500 mg
7 .	Stearát hořečnatý	2,500 mg
	Celkem	275,000 mg

Příprava: Smísí se složky 2 a 3, přidají se složky 4, 5 a 6, po smísení se přidá složka 1 a nakonec složka 7 krátkým promíchání za použití mísícího zařízení. Vzniklá směs se pak lisuje v tabletovacím lisu.

Příklad R

1.	Prostředek z příkladu 22	12,500	mg
2 .	Laktózo-1-hydrát	49,660	mg
3 .	Kukuřičný škrob	13,390	mg
4 .	PolyvidonR K 90	1,300	mg
5 .	Mannit	32,240	mg
6 .	Nerozpustný PVP	12,890	mg
7 .	Látky pro úpravu chuti	0,330	mg
8 .	Stearát hořečnatý	1,650	mg
	Celkem	123,960	mg

·· ···· ·· ·· ··

Příprava: Složky 2 a 3 se granulují spolu s roztokem 4. Granulát se usuší a protlačí se sítem. V mísícím zařízení se přidají složky 1, 5, 6 a 7 a nakonec se krátce promísí složka 8. Získaná směs se lisuje na tabletovacím lisu.

Příklad S

1 .	Prostředek z příkladu 22	12,500	mg
2 .	Laktózo-1-hydrát	70,300	mg
3 .	Bramborový škrob	19,480	mg
4 .	Kukuřičný škrob	2,370	mg
5 .	Sodná sůl karboxymethylškrobu	1,900	mg
6 .	Látky pro úpravu chuti	0,330	mg
7 .	Stearát hořečnatý	0,950	mg
	Celkem	105,930	mg

Příprava: Složky 2 a 3 se granulují s roztokem 4. Granulát se suší a protlačí se sítem. V mísícím zařízení se přidají složky 1, 5 a 6 a nakonec se krátce promísí složka 7. Získaná směs se lisuje na tabletovacím lisu.

Zastupuj e:

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že účinná látka je v podstatě homogenně dispergována v pomocné matrici, která obsahuje jednu nebo větší počet pomocných látek ze skupiny mastné alkoholy, triglyceridy, částečné glyceridy a estery mastných kyselin.
2. 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že účinná látka je v podstatě homogenně dispergována v pomocné matrici, která obsahuje alespoň jeden pevný parafin spolu s jednou nebo větším počtem pomocných látek ze skupiny mastných alkoholů, triglyceridů, částečných glyceridů nebo esterů mastných kyselin.
3. 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že účinná látka je

   i) uložena v matrici, obsahující směs alespoň jednoho mastného alkoholu a alespoň jednoho pevného parafinu, ii) uložena v matrici, obsahující směs alespoň jednoho triglyceridů a alespoň jednoho pevného parafinu nebo iii) uložena v matrici, obsahující směs alespoň jednoho částečného glyceridů a alespoň jednoho pevného parafinu nebo iv) uložena v matrici, obsahující směs alespoň jednoho esteru mastných kyselin a alespoň jednoho pevného parafinu.
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že má formu mikrokuliček.
5. 5. Farmaceutický prostředek vyznačující se podle tím, nároku 4, že je získatelný ·· *···

   Β · 4

   I · · 4 ·· ·· zpracováním roztoku nebo disperze účinné látky v tavenině pomocných látek na kuličky při použití vibrační trysky.
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku ze skupiny inhibitorů PED, reversibilních inhibitorů protonové pumpy a glukokortikosteroidů.
7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo větší počet dalších pomocných látek ze skupiny polymerů a sterolů.
8. 8. Farmaceutická léková forma, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje prostředek podle nároku 1 spolu s jedním nebo větším počtem farmaceutických pomocných látek.
9. 9. Farmaceutická léková forma podle nároku 8, vyznačující se tím, že jde o rychle se rozpadající tabletu, s pomocnými látkami, napomáhajícími rychlému rozpadu tablety.
10. 10. Farmaceutická léková forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje 1 nebo větší počet pomocných látek ze skupiny kluzných látek, látek pro úpravu chuti a povrchově aktivních látek.