EA007151B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая действующее вещество, диспергированное в матрице - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии и касается новой обладающей преимуществами композиции, содержащей действующее вещество. Новую композицию можно применять для производства многочисленных фармацевтических лекарственных средств. В новой композиции действующее вещество практически однородно диспергировано в матрице эксципиента, содержащей один или несколько эксципиентов, выбранных из группы, включающей жирный спирт, триглицерид, неполный глицерид и эфир жирной кислоты.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии и касается новой обладающей преимуществами композиции, содержащей действующее вещество. Новую композицию можно применять для производства многочисленных фармацевтических лекарственных средств.

Предпосылки создания изобретения

Для обеспечения определенных свойств лекарственных средств, таких, например, как маскировка вкуса в случае использования действующих веществ, имеющих неприятный вкус, устойчивость к действию желудочного сока в случае использования действующих веществ, чувствительных к действию кислот, или для обеспечения контролируемого высвобождения действующего вещества, как правило, на гранулы, содержащие действующее вещество, наносят соответствующее функциональное покрытие. Если такие гранулы с покрытием подвергают дальнейшей обработке для получения лекарственных средств, например формуют в таблетки путем прессования вместе с эксципиентами, то возникает риск того, что покрытие будет повреждено и в результате этого лекарственное средство снова, по меньшей мере, частично потеряет свои функциональные свойства.

Описание изобретения

В основу настоящего изобретения была положена задача создать композицию действующих веществ, обладающую способностью сохранять требуемые функциональные свойства и которую можно подвергать дальнейшей обработке с получением многочисленных полученных в результате обработки фармацевтических лекарственных средств, лишь незначительно ухудшая требуемые функциональные свойства.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что решение этой задачи достигается путем создания композиции, в которой действующее вещество практически однородно диспергировано в матрице эксципиента, содержащей один или несколько эксципиентов, выбранных из группы, включающей жирный спирт, триглицерид, неполный глицерид и эфир жирной кислоты.

Таким образом, объектом изобретения является композиция, в которой действующее вещество практически однородно диспергировано в матрице эксципиента, содержащей один или несколько эксципиентов, выбранных из группы, включающей жирный спирт, триглицерид, неполный глицерид и эфир жирной кислоты.

Кроме того, было установлено, что наиболее предпочтительные композиции можно приготавливать путем добавления твердого парафина в матрицу эксципиента. Таким образом, еще одним объектом изобретения является композиция, в которой действующее вещество практически однородно диспергировано в матрице эксципиента, содержащей по меньшей мере один твердый парафин в сочетании с одним или несколькими эксципиентами, выбранными из группы, включающей жирный спирт, триглицерид, неполный глицерид и эфир жирной кислоты.

Кроме того, объектом изобретения являются композиции, в которых действующее вещество практически однородно диспергировано I) в матрице эксципиента, содержащей смесь по меньшей мере одного жирного спирта и по меньшей мере одного твердого парафина, II) в матрице эксципиента, содержащей смесь по меньшей мере одного триглицерида и по меньшей мере одного твердого парафина, III) в матрице эксципиента, содержащей смесь по меньшей мере одного неполного глицерида и по меньшей мере одного твердого парафина, или IV) в матрице эксципиента, содержащей смесь по меньшей мере одного эфира жирной кислоты и по меньшей мере одного твердого парафина. Другие объекты изобретения указаны в формуле изобретения. Композиции по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой большое количество отдельных элементов (единиц), в которых по меньшей мере одна частица действующего вещества, предпочтительно большое количество частиц действующего вещества включены в матрицу эксципиента, содержащую эксципиент по изобретению (ниже в настоящем описании называются единицами действующего вещества). Действующее вещество предпочтительно однородно диспергировано, прежде всего, гомогенно диспергировано или растворено в матрице эксципиента. Композиция предпочтительно находится в форме микросфер.

Композиции по изобретению отличаются, в частности, высокой стабильностью, тем, что высвобождение действующего вещества можно контролировать путем выбора размера частиц и состава матрицы, хорошими характеристиками текучести, хорошей сжимаемостью и постоянством высвобождения действующего вещества. Кроме того, в случае использования действующих веществ, чувствительных к действию кислот, можно путем выбора входящих в состав матрицы эксципиентов обеспечивать такую же устойчивость к действию кислот, что и в случае форм для перорального введения, имеющих устойчивое к действию кислот покрытие (энтеросолюбильное покрытие). Было установлено, что в случае использования действующих веществ, имеющих неприятный вкус, или, например, тех, которые оказывают после введения местное анестезирующее действие во рту, с помощью композиций по изобретению можно маскировать неприятный вкус действующего вещества и анестезирующее действие во рту. Следует особо отметить, что композиции по изобретению можно подвергать дальнейшей обработке с получением многочисленных фармацевтических лекарственных средств, не ухудшая при этом их функциональные свойства (такие как маскировка вкуса, устойчивость к действию желудочного сока, замедление высвобождения). Так, например, при прессовании единиц действующего вещества по изобретению не происходит ухудшения функциональных свойств или это происходит в не

- 1 007151 значительной степени даже в том случае, когда имеет место деформация единиц действующего вещества. В отличие от этого, в случае использования обычных гранул, которые, как правило, имеют функциональное покрытие (например, для маскировки вкуса, придания устойчивости к действию желудочного сока, обеспечения замедления высвобождения), в процессе дальнейшей обработки, например при прессовании с получением таблеток, наблюдается определенная степень повреждения покрытия и обусловленное этим ухудшение функциональных свойств. Это может приводить в некоторых случаях к высвобождению действующего вещества нежелательным образом.

Предпочтительно размер частиц отдельных единиц меньше или равен 2 мм, предпочтительно составляет 50-800 мкм, особенно предпочтительно 50-700 мкм и наиболее предпочтительно 50-600 мкм. Предпочтительными являются микросферы с размером частиц 50-500 мкм, особенно предпочтительно 50-400 мкм. Наиболее предпочтительны микросферы одинаковой формы с размером частиц 50-400 мкм, прежде всего, 50-200 мкм.

Действующие вещества по изобретению представляют собой, прежде всего, фармацевтические действующие вещества. Примеры действующих веществ, которые могут входить в состав композиций по изобретению, прежде всего, фармацевтические действующие вещества, перечислены ниже.

Адренергетики: апраклонидин, бримонидин, дапипзазол, детеренол, дипивефрин, допамин, эфедрин, эспрохин, этафедрин, гидроксиамфетамин, левонодефрин, метараминол, норэпинефрин, оксидопамин, фенилпропаноламин, преналтерол, пропилгекседрин, псевдоэфедрин.

Адренокортикостероиды: ципроцинонид, дезоксикортикостеронацетат, дезоксикортикостеронпивалат, дексаметасонацетат, флудрокортизонацетат, флумоксонид, гидрокортизонполусукцинат, метилпреднизолонполусукцинат, нафлокорт, процинонид, тимобесонацетат, типредан.

Агенты для предупреждения зависимости от алкоголя: дисульфирам, акампросат, милнаципран, фомепизол, лазабемид, надид, нитрефазол, сунепитрон.

Антагонисты альдостерона: канреноат, канренон, дициренон, мексреноат, прореноат, спиролактон, эпостан, меспиренон, оксреноат, спироренон, спироксазон, проренон, эплеренон.

Аминокислоты: аланин, аспарагиновая кислота, цистеин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин, валин.

Действующие вещества для детоксикации аммония: аргинин, глутамат аргинина, гидрохлорид аргинина, глутаминовая кислота.

Анаболики: андростанолон, дипропионат боландиола, боластерон, ундециленат болденона, боленол, болнанталат, этилэстренол, ацетат метелонона, энантат метелонона, болазин, местеронол, метандиенон, нандролон, оксандролон, прастерон, станозолон, тиоместерон, клостебол, миболлерон, циклотат нандролона, норболетон, хинболон, ацетат стенболона, тиболон, зеранол.

Аналептики: модафинил, аминептин, эндомид, этамиван, феноксипропазин, фенозолон, гексапрадол, ниаламид, ницетамид.

Аналгетики: ацетаминофен, алфентанил, аминобензоат, анидоксим, анилеридин, анилопам, аниролак, антипирин, аспирин, беноксапрофен, бензидамин, гидрохлорид бицифадина, брифентанил, бромадолин, бромфенак, бупренорфин, бутацетин, бутиксират, буторфанол, карбамазепин, кальцийкарбаспирин, карбифен, карфетанил, сукцинат ципрефадола, цирамадол, клониксерил, клониксин, кодеин, фосфат кодеина, сульфат кодеина, конорфон, циклазоцин, дексоксадрол, декспемедолак, дезоцин, дифлунизал, дигидрокодеин, димефадан, дипирон, докспикомин, дриниден, энадолин, эпиризол, тартрат эрготамина, этоксазен, этофенамат, эвгенол, фенопрофен, кальцийфенопрофен, цитрат фентанила, флоктафенин, флуфенизал, флуниксин, меглуминфлуниксин, флупиртин, флупроквазон, флурадолин, флурбипрофен, гидроморфон, ибуфенак, индопрофен, кетазоцин, кеторфанол, кеторолак, летимид, ацетат левометадила, гидрохлорид ацетата левометадила, левонантрадол, леворфанол, лофемизол, оксалат лофентанила, лорцинадол, ломоксикам, салицилат магния, мефенамовая кислота, менабитан, меперидин, мептазинол, метадон, ацетат метадила, метофолин, метотримепразин, ацетат меткефамида, мимбан, мирфентанил, молиназон, сульфат морфина, моксазоцин, набитан, налбуфин, налмексон, намоксират, нантрадол, напроксен, напроксол, нефопам, нексеридин, норациметадол, октентанил, октазамид, олванил, оксеторон, оксикодон, терефталат оксикодона, оксиморфон, пемедолак, пентаморфон, пентазоцин, феназопиридин, фенирамидол, пиценадол, пинадолин, пирфенидон, пироксикамоламин, правадолин, продилидин, профадол, пропирам, пропоксифен, напрсилат пропоксифена, проксазол, проксофан, пирролифен, ремифентанил, салколекс, малеат салетамида, салициламид, салицилат меглумина, салсалат, салицилат, спирадолин, суфентанил, талметацин, талнифлумат, талосалат, тазадолен, тебуфелон, тетридамин, тифурас, тилидин, тиопинак, тоназоцин, трамадол, трефентанил, троламин, верадолин, верилопам, волазоцин, ксорфанол, ксилазин, мезилат зеназоцина, зомепирак, сукапсаицин.

Андрогены: андростанолон, флуоксиместерон, местанолон, местеролон, метандиенон, метилтестостерон, деканоат нандролона, фенпропионат нандролона, нистерим, оксандролон, оксиместерон, оксиметолон, пенместерол, прастерон, силандрон, станозолол, тестостерон, ципионат тестостерона, энантат тестостерона, кетолаурат тестостерона, фенилацетат тестостерона, пропионат тестостерона, трестолон.

Анестезирующие добавки: оксибат натрия.

- 2 007151

Анестетики (неингаляционного типа): алфаксалон, амоланон, этоксадрол, фентанил, кетамин, левоксадрол, метитурал, метогекситал, мидазолам, минаксолон, пропанидид, пропоксат, прамоксин, профолол, ремифентанил, суфентанил, тилетамин, золамин.

Анестетики (местные): амбукаин, амоксекаин, амилокаин, аптокаин, артикаин, беноксинат, бензиловый спирт, бензокаин, бетоксикаин, бифенамин, букрикаин, бумекаин, бупивакаин, бутакаин, бутамбен, бутаниликаин, карбизокаин, хлорпрокаин, клибукаин, клодакаин, кокаин, декивакаин, диамокаин, дибукаин, диклонин, элукаин, этидокаин, эупроцин, фексикаин, фомокаин, гептакин, гексилкаин, гидроксипрокаин, гидрокситетракаин, изробутамбен, кетокаин, лейцинокаин, лидокаин, мепивакаин, меприлкаин, октокаин, ортокаин, оксэтакин, оксибупрокаин, парабутоксикаин, фенкаин, пинолкаин, пиперокаин, пиридокаин, полидоканол, прамокаин, прилокаин, прокаин, пропанокаин, пропипокаин, пропоксикаин, проксиметакаин, пиррокаин, кватакаин, хинизокаин, ризокаин, родокаин, ропивакаин, салициловый спирт, суикаин, тетракин, трапенткаин, тримекаин.

Средства для подавления аппетита: амфепрамон, амфетамин, аминорекс, амфеклорал, анизакрил, бензфетамин, хлорфентермин, клобензорекс, клофорекс, кломинорекс, клортемин, дексамфетамин, дексфенфлурамин, дифеметорекс, этиламфетамин, этолорекс, фенбутразат, фенкамфамин, фенфлурамин, фенизорекс, фенпропорекс, флудорекс, флуминорекс, формоторекс, фурфенорекс, иманиксил, инданорекс, левамфетамин, левофацетоперан, левофенфлурамин, левопропилгекседрин, мазиндол, мефенорекс, метамфепрамон, морфорекс, норпсевдоэфедрин, орлистат, ортетамин, оксифенторекс, пенторекс, фендиметразин, фенметразин, фентермин, пицилорекс, сатиедин, сетазиндол, сибутрамин, трифлорекс, трифлуорекс.

Противогельминтные средства: абамектин, албендазол, оксид албендазола, амидантел, амосканат, антафенит, антазонит, антелмицин, антолимин, гидроксинафтоат бефения, йодид бидимазия, бисбендазол, битионолоксид, битосканат, бромоксанид, бротианид, бутамидин, бутамизол, бутонат, камбендазол, карбантел, циклобендазол, клиоксанид, клосантел, дексамизол, диамфенетид, дихлорвос, диэтилкарбамазин, димантин, дифенан, дорамектин, дрибендазол, эприномектин, эпсипрантел, этибендазол, фебантел, фенбендазол, флубендазол, флурантел, фталофин, фуродазол, галоксон, гексилрезорцинол, имкарбофос, ивермектин, каиновая кислота, мебендазол, метрифонат, метиридин, морантел, моксидектин, нафталофос, нетобимин, никлофолан, никлосамид, нитрамисол, нитродан, нитросканат, нитроксинил, олтипраз, онтланил, оксантелоксфендазол, оксибендазол, оксиклозанид, парбендазол, пексантел, пиперамид, адипат пиперазина, эдетат кальцийпиперазина, пиперамидпразиквантел, проклонол, памоат пирантела, тартрат пирантела, памоат пирвиния, рафоксанид, резорантел, салантел, спиразин, йодид стилбанзия, субендазол, тетрамизол, клосилат тения, тиофураден, тиабендазол, тикарбодин, тиоксидазол, трикарбендазол, триклофенолпиперазин, уредофос, винкофос, зилантел.

Терапевтические средства против угрей: адапален, адкломидрол, пероксид бензоила, бетакаротен, циотеронел, делантерон, ципротерон, доретинел, эритромицинсалнацедин, этретинат, фумаровая кислота, галофугинонен, ацетат инокотерона, изотретиноин, линоленовая кислота, маноалид, масопрокол, митотан, мотретинид, намиротен, ростерелон, сумаротен, тазаротен, тематотен, тиоксолон, топтерон, традекамид, третиноин, триадименол, зеараленон, зеранол, зимидобен.

Бронходилятаторы: ацефиллин, хлоридазаспирия, бамбутерол, бамифиллин, битоитерол, броксатерол, бутапрост, карбутерол, ципамфиллин, колтерол, доксапрост, доксофиллин, дифиллин, энпрофиллин, эфедрин, эпрозинол, этантерол, фенспирид, бромид флутропия, формотерол, гуайтиллин, гексопреналин, Ноки-81; хохизил, имокситерол, ипрагратин, бромид ипратропия, изоэтарин, изопротеренол, левосалбутанол, мабутерол, йодид мехитаминия, метапротеренол, мексафиллин, нардетерол, нестифиллин, нисбутерол, пикуметерол, пихизил, пирбутерол, прокатерол, репротерол, К.0-24-4736, квазодин, хинтеренол, рацепинефрин, репротерол, римитерол, салбутамол, салметерол, ксинафоат салметерола, мезилат севитропия, сотеренол, сульфонтерол, сульфоксифен, ТА-2005, теофиллин, тербуталин, теофиллинэтилендиамин, тиарамид, бромид типетропия, третохинол, тулобутерол, зиндотрин, зинтерол.

Бета-блокаторы: ацебунолол, адапролол, афуворол, алпренолол, алпреноксим, анкаролол, арнолол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бензодиоксин, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, борметолол, бопиндолол, борнапролол, брефоналол, букумолол, буфетолол, буфуралол, бунитролол, бунолол, бупранолол, бутаксамин, бутидрин, бурокролол, бутофилолол, каразолол, картеолол, карведилол, целипролол, цетамолол, циклопролол, цинамолол, хлоранолол, цианопиндолол, далбраминолол, декспропанолол, диацетолол, дихлоризопротеренол, дилевалол, драхинолол, дропанолол, экастолол, эпанолол, эриколол, эсатенолол, эсмолол, эксапролол, фалинтолол, флестолол, флусоксолол, гидроксикартеолол, гидрокситерталол, 1С1-118551, идропранолол, инденолол, индопропанолол, ипрокролол, исамолтан, лабеталол, ландиолол, левобетаксолол, левобундолол, левоциклопролол, левомопролол, медроксалол, мефеноксалон, мепиндолол, металол, метипранолол, метопролол, миндодилон, мопролол, надолол, надоксолол, нафетолол, напитан, небиволол, нераминол, нифеналол, нипрадилол, оберадилол, оксанамид, окспренолол, пакринолол, пафенолол, паматолол, парголол, пародилол, пенбутолол, пениролол, РНОА-33, пиндолол, пиреполол, практолол, преналтерол, примидолол, процинолол, пронеталол, пропацетамол, пропранолол, рактопамин, ридазолол, ронактолол, сохинолол, соталол, ТА-2005, талинолол, тазолол, теопролол, тертатолол, тертианолол, тиеноксолол, тилисолол, тимолол, типренолол, толамолол, толипролол, трибендилол, тригеволол, ксамотерол, ксибенолол, Υ-12541, ΖΑΜ1-1305.

- 3 007151

Агонисты адренергического рецептора: бетанидин, тозилат бретилия, кроманидин, дебрисохин, этомоксан, гуабенксан, гаунабенз, гуанаклин, гуанадрел, гуаназодин, гуанцидин, гуанклофин, гуанэтидин, гуанфацин, гуанизохин, гуаноклор, гуаноктин, гуаноксабенз, гуаноксан, гуаноксифен, олмидин, пипероксан, пироксамидин, солипертин, спиргетин.

Антагонисты альфа-1-рецептора: абанохил, адозелесин, алфузосин, амосулало, беноксатиан, буназосин, С1-926, ИЬ-017, дапипразол, мезилат дигидроэрготамина, доксазосин, эвгенодилол, фенспирид, 61-231818, 6ΥΚΙ-12743, 6ΥΚΙ-16084, индорамин, метазосин, МК-912, монатерил, нафтопидил, нелдазосин, несапиридил, ницерголин, пелансерин, перадоксим, перахинсин, ператизол, пербуфиллин, фендиоксан, феноксибензамин, фентоламин, подилфен, празосин, хиназосин, КБ-97078, пророксан, сертиндол, 86В-1534, БЬ-89.0591, тамсулосин, тедисамил, теразосин, тибалосин, тиодазосин, толазолин, тримазосин, упидосин, урапидил, юхимбин, золетрин.

Ингибиторы АСЕ (ангиотензинпревращающего фермента): алацеприл, беназеприл, беназеприлат, ВМБ-189921, ВКЬ-36378, каптоприл, церонаприл, С6Б-13928С, цилазаприл, цилазаприлат, дегидрокаптоприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, ЕИ-4867, ЕХР-7711, фасидотрил, фосиноприл, фосиноприлат, идраприл, имидаприл, имидаприлат, индолаприл, либензаприл, лисиноприл, миксанприл, моэксиприл, моэксиприлат, мовелиприл, омапатрилат, орбутоприл, пентоприл, периндоприл, периндопридат, пивоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, рентиаприл, сампатрилат, БСН-54470, спираприл, спираприлат, темосаприл, темокаприлат, тепротид, трандолаприл, трандолаприлат, утибаприл, утибаприлат, Ζ-13752Α, забициприл, зофеноприл, зофеноприлат.

Антагонисты ренина: С6Р-38560, ципрокирен, СР-108671, эналкирен, ЕБ-6864, ЕК-906, ремикирен, терлакирен, занкирен.

Антиаллергические средства, такие как ингибиторы ФДЭ: арофиллин, атизорам, ΑΑΌ-12-281 (Ν(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид); ΒΑΥ-19-8004 (2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидофуран-6-иловый эфир этансульфоновой кислоты); бенафентрин, СС-1088, СИС-801 (в-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид); СИС-998, С1-1018, циломиласт (цис-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота), цилостазол, ципамфиллин, (8-амино-1,3-бис(циклопропилметил)ксантин), И-4396, Ό-4418 [Н-(2,5-дихлор-3-пиридинил)-8-метокси-5-хинолинкарбоксамид], дарбуфелон, денбуфиллин, ЕК-21355, филаминаст, ибудиласт, 1С-485, индолидан, лапрафиллин, ликсазинон, МЕБОРКАМ [(-)(К)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5-метилоксазолидин-2-он], нитраквазон, ΝΜ-702, олпринол, ОК620241 (4-(3,4-диметоксифенил)-№-гидрокситиазол-2-карбоксамидин), пикламиласт, пумафентрин ((-)цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо [с][1,6]-нафтиридин), квазинон, КО-15-2041, рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-№(3,5-дихлор-4-пиридил)-4-(дифторметокси)бензамид); ролипрам, БСН-351591, БН-636, тибенеласт (5,6-диэтоксибензо[Ь] тиофен-2-карбоновая кислота); толафентрин, трехинсин, У-11294А (3-[[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]метил]-№этил-8-(1-метилэтил)-3Н-пурин-6-амин), ΥΜ-58997 (4-(3-бромфенил)-1-этил-7-метил-1,8нафтиридин-2(1Н)-он), ΥΜ-976 (4-(3-хлорфенил)-1,7-диэтилпиридо[2,3-б]пиримидин-2(1Н)-он), зардаверин.

Другие антиаллергические средства для лечения астмы: аблукаст, атрелеутон, бунапроласт, циналукаст, крорнитрил, кромолин, ЕРЬ-55712, иралукаст, изамоксол, кетотифен, Ь-648051, левкромакалим, лодоксамидэтил; лодоксамидтрометамин, монтелукаст, оксарбазол, пирипрост, пиролат, побилукаст, пранлукаст, ритолукаст, сулукаст, тиарамид, тибенеласт, томелукаст, верлукаст, верофиллин, зафирлукаст, зилеутон.

Другие антиаллергические средства (например, антагонисты лейкотриена): ацитозаноласт, акривастин, алинастин, алтоквалин, амлексанокс, андоласт, астемизол, атахимаст, азатадин, азеластин, бамипин, бармастин, батебуласт, ΒΑΥ-Χ-1005, ΒΑΥ-Χ-7195, бепиастин, бепотастин, ВПЬ-284, биластин, бинизоласт, буклизин, бунапроласт, кабастин, каребастин, цетиризин, С1-959, ципроксифан, клемастин, СМ1-977, кромоглициевая кислота, кромолиннатрий, даметраласт, деслоратадин, дименгидринат, дифенгидрамин; докваласт, дорастин, Е-4704, эфлетиризин, эмедастин, энофеласт, эноксамаст, эбастин, эклазоласт, эпинастин, фексофенадин, флезеластин, НБК-609, КСА-757, левокабастин, левоцетиризин, линетастин, лоратадин, ΕΥ-293111, мапинастин, йодид мехитамия, мехитазин, минокромил, мизоластин, МК886, моксастин, моксилубант, недокромил, кальцийнедокромил, натрийнелокромил, нивимедон, ноберастин, норастемизол, октастин, ΟΝΟ-4057, онтазоласт, оксатомид, пемироласт, пентигетид, перастин, пиклопастин, пикумаст, пирхинозол, экстракт сумаха укореняющегося, пробикромил, проксикромил, квазоласт, хифенадин, хинотоласт, раксофеласт, репиринаст, КЕУ-5901-Α, рокастин, пирупатадин, БКЕБ-106203, сехифенадин, сетастин, судексанокс, тагоризин, таластин, тазаноласт, тазифиллин, темеластин, терфенадин, тетразоласт, тексакромил, хлорид тиазинамия, тиакриласт, типринастмеглумин, тиксанокс, траниласт, ΑΥ-50295. ΖΌ-3523, зепастин.

Амебоциды: 1В-бисамидин, беритромицин, биаламикол, карбарсон, хлорхин, кламоксихин, клиохинол, дегидроэметин, дифетарсон, дилоксанид, эметин, этофамид, йодхинол, лахнумон, лиролдин, сульфат паромомицина, пинафид, хинфамид, сатранидазол, стеваладил, стиримазол, симетин, теклозан, тетрациклин, тилброхинол.

- 4 007151

Антиандрогены: абиратерон, бенортерон, циотеронел, ципротерон, делантерон, делмадинон, дроспиренон, эпитиостанол, инокотерон, Ь-654066, минаместан, норгестимат, осатерон, оксендолон, прогестерон, ростерелон, топтерон, занотерон.

Антианемические средства: анцестим, дициферрон, эпоетин альфа, эпоетин бета, эпоетин эпсилон, эпоетин гамма, эпоетин омега, сернокислое железо, РК-352, фолиевая кислота, глептоферрон, моноизопропиловый эфир глутатиона, кальцийлеуковорин, тукаресол, ΤΥΒ-5220, веларесол.

Средства против стенокардии: алинидин, амиодарон, бесилат амлопидина, малеат амлопидина, азаклорцин, барнидипин, бертосамил, бетаксолол, бевантолол, бимакалим, бутопрозин, карведилол, СЭ832, СЕКМ-11956, малеат цинепазета, кробенетин, цикловирубиксин-Ό; десокриптин, дипротеверин, допропидил, элгодипин, ЕМЭ-57283, энипорид, этацизин, фантофарон, РК-409, флестолол, флосатидил, флосехинан, РК-46171, СР-1-468, СР-1-531, гиперин, ипрамидил, динитрат изосорбида, ивабрадин, КС764, ΚΚ.Ν-239Ε К\У-3635. лигустизин, линсидомин, сукцинат метопролола, мибефрадил, милдронат, мивазерол, молсидомин, малеат монатерила, нафагрел, ΝΚ-341, ОР-2000, пирсидомин, пивазид, пранидипин, примидолол, ранолазин, 8Б-87.0495, 8Τ-1324, тедисамил, тосифен, ватанидипин, верапамил, Υ27152, затебрадин.

Анксиолитические средства: адатансерин, алпидем, мезилат биноспирона, бретазенил, глемансерин, ипсаспирон, малеат мирисетрона, оцинаплон, ондансетрон, панадиплон, панкоприд, пазинаклон, серазапин, цитрат тандоспирона, залоспирон.

Антиаритмические средства: ΑΙ-200, ауранофин, ауротиоглюкоза, ципемастат, этанерцепт, этебенецид, интерлейкин-6; лефлуномид, ленерцепт, лобензарит, лоделабен, М-5010, парекоксиб, рофекоксиб, К8-130830, 8-2474, Τ8Α-234, валдекоксиб.

Антиатеросклеротические средства: Н-327/86, мифобат, лодазекар, бутират рибофлавина, тимефурон.

Бактериостатики: ацедапсон, ацетосульфон натрия, аламецин, алексидин, амдиноциллин, амидиноциллинпивоксил, амициклин, амифлоксацин, мезилат амифлоксацина, амикацин, сульфат амикацина, аминосалициловая кислота, аминосалицилат натрия, амоксициллин, амфомицин, ампициллин, натрийампициллин, апалциллин натрия, апрамицин, аспартоцин, сульфат астромицина, авиламицин, авопарцин, азитромицин, азлоциллин, натрийазлоциллин, гидрохлорид бакампициллина, батрацин, метилендисалицилат батрацина, цинкбатрацин, бамбермицины, кальцийбензоилпас, беритромицин, сульфат бетамицина, биапенем, бинирамицин, гидрохлорид бифенамина, биспиритионмагсулфекс, бутикацин, сульфат бутиросина, сульфат капрелмицина, карбадокс, динатрийкарбенициллин, натрийкарбенициллининданил, натрийкарбенициллинфенил, карбенициллин, натрийкарумонам, цефахлор, цефадроксил, цефамандол, нафат цефандола, натрийцефамандол, цефапарол, цефатризин, натрийцефатризин, цефазолин, натрийцефазолин, цефбуперазон, цефдинир, цефеприм, цефетекол, цефексим, цефеноксим, цефметазол, натрийцефметазол, мононатрийцефоницид, натрийцефоницид, натрий цефоперазон, цефорнид, натрийцефотаксим, цефотетан, динатрийцефотетан, цефотиам, цефокситин, натрий цефокситин, цефпримизол, натрийцефпримизол, цефпирамид, натрийцефпирамид, сульфат цефпирома, цефподоксимпроксетил, цефпрозил, цефроксадин, натрийцефсулодин, цефтазидим, цефтибутен, натрийцефтизоксим, натрийцефтриаксон, цефуроксим, цефуроксимаксетил, цефуроксимпивоксетил, натрийцефуроксим, натрийцефацетрил, цефалексин, цефалексин, цефалоглицин, цефалоридин, натрийцефалоридин, натрийцефапирин, цефрадин, цетоциклин, цетофеникол, хлорамфеникол, пальмитат хлорамфеникола, комплекс хлорамфениколпантотенат, натрийсукцинат хлорамфеникола, фосфанилат хлоргексидина, хлороксиленол, бисульфат хлортетрациклина, хлортетрациклин, циноксацин, ципрофлоксацин, циролемицин, кларитромицин, клинафлоксацин, клиндамицин, пальмитат клиндамицина, фосфат клиндамицина, клофазимин, клоксациллинбензатин, натрийклоксациллин, клоксихин, натрийколистиметан, сульфат колистина, кумермицин, натрийкумермицин, циклациллин, циклосерин, далфопристин, дапсон, даптомицин, демеклоциклин, демециклин, денофунгин, диаверидин, диклоксациллин, натрий диклоксациллин, сульфат дигидрострептомицина, дипиритион, диритромицин, доксициклин, кальцийдоксициклин, доксициклинфосфатекс, гиклат доксициклина, натрийдроксацин, эноксацин, эпициллин, эпитетрациклин, эритромицин, аспартат эритромицина, эстолат эритромицина, этилсукцинат эритромицина, глуцептат эритромицина, лактобионат эритромицина, пропионат эритромицина, стеарат эритромицин эритромицина, этамбутол, этионамид, флероксацин, флоксациллин, флудаланин, флумехин, фосфомицин, фосфомицинтрометамин, фумоксициллин, хлорид фуразолия, тартрат фуразолия, натрийфузидат, фузидовая кислота, сульфат гентамицина, глоксимонам, грамицидин, галопрогин, гетациллин, гекседин, ибафлоксацин, имипенем, изоконазол, изепамицин, изониазид, йозамицин, сульфат канамицина, китазамицин, левофуралтадон, левопропилциллин, лекситромицин, линкомицин, ломефлоксацин, мезилат ломефлоксацина, лоракарбеф, мафенид, меклоциклин, сульфосалицилат меклоциклина, фосфат мегаломицина, мехидокс, меропенем, мертациклин, мефенамин; гиппурат мефенамина, манделат мефенамина, натрийметициллин, метиоприм, метронидазол, фосфат метронидазола, мезлоциллин, натриймезлоциллин, миноциклин, миринкамицин, моненсин, натриймоненсин, натрийнафциллин, натрийналидиксат, налидиксовая кислота, натаиницин, небрамицин, пальмитат неомицина, сульфат неомицина, ундециленат неомицина, сульфат нетилмицина, нейрамицин, нифуираден, нифуралдезон, нифурател, нифуратрон, нифурдазил, нифуримид, нифиупиринол, нифурхиназол, нифуртиазол, нитроциклин, нитрофурантоин, нитромид, норфлоксацин, натрийновобиоцин, офлоксацин, оннетоприм, натрийоксациллин, оксимонам, натрийоксимонам, оксолиновая кислота, окситетрациклин, кальцийокситетрациклин, палдимицин, парахлорфенол, пауло

- 5 007151 мицин, пефлоксацин, мезилат пефлоксацина, пенамециллин, пенициллин С бензатин, пенициллин С; пенициллин С прокаин, пенициллин С натрий, пенициллин V; пенициллин V бензатин, пенициллин V гидрабамин, пенициллин V; натрийпентизидон, фениламиносалицилат, натрийпиперациклин, натрийпирбенициллин, натрий пиридициллин, пирлимицин, пиампициллин, памоат пивампициллина, пробенат пивампициллина, сульфат полимиксина В, порфиромицин, пропикацин, пиразинамид, цинкпиритион, ацетат хиндекамина, хинупристин, рацефеникол, рамопланин, ранимицин, реломицин, репромицин, рифабутин, рифаметан, рифамексил, рифамид, рифампин, рифапентин, рифаксимин, ролитетрациклин, нитрат ролитетрациклина, росарамицин, бутират росарамицина, пропионат росарамицина, натрийфосфат росарамицина, стеарат росарамицина, росоксацин, роксарзон, рокситромицин, санциклин, натрийсанфетринем, сармоксициллин, сарпициллин, скопафунгин, сизомицин, сульфат сизомицина, спарфлоксацин, спектиномицин, спирамицин, сталлимицин, стеффимицин, сульфат стрептомицина, стрептоникозид, сульфабенз, сульфабензамид, сульфацетамид, натрийсульфацетамид, сульфацитин, сульфадиазин, натрий сульфадиазин, сульфадоксин, сульфален, сульфамеразин, сульфаметер, сульфаметазин, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфамонометоксин, сульфамоксол, цинксульфанилат, сульфанитран, сульфасалазин, сульфазомизол, сульфатиазол, сульфазамет, сульфизоксазол, сульфизоксазолацетил, сульфизбоксазолдиоламин, сульфомиксин, сулопенем, султамрициллин, натрийсунциллин, талампициллин, теикопланин, темафлоксацин, темоциллин, тетрациклин, тетрациклинфосфатный комплекс, тетроксоприм, тиамфеникол, тифенциллин, натрийтикарциллинкрезил, динатрийтикарциллин, мононатрийтикарциллин, тиклатон, хлорид тиодония, тобрамицин, сульфат тобрамицина, тозуфлоксацин, триметоприм, сульфат триметоприма, трисульфапиримидины, тролеандомицин, сульфат троспектомицина, тиротрицин, ванкомицин, виргиниамицин, зорбамицин.

Антихолинергетики: цитрат алверина, метилбромид анизотропина, атропин, оксид атропина, сульфат атропина, беладонна, бенапризин, бензетимид, бромид бензилония, бипериден, лактат биперидена, бромид клинидия, циклопентолат, дексетимид, дицикломин, дигексиверин, фумарат домазолина, элантрин, элукаин, этибензтропин, эукатропин, гликопирролат, бромид гетерония, гидробромид гоматропина, метилбромид гоматропина, гиосциамин, гидробромид гиосциамина, сульфат гиосциамина, йодид изопропанамида, бромид мепензолата, нитрат метилатропина, метохизин, хлорид оксибутинина, бромид парабензолата, метилсульфат пентапиперидиния, фенкарбамид, метилсульфат полдина, проглумид, бромид пропантелина, пропензолат, гидробромид скополамина, метилсульфат тематропия, тихинамид, тофенацин, тохизин, сульфат тиампизина, тригексифенидил, тропикамид.

Антикоагулянты: анкрод, натрийардепарин, бивалирудин, броминдион, натрийдалтепарин, дезирудин, дикумнарол, кальцийгепарин; натрийгепарин; лиаполат натрия, мезилат нафамостата, фенпрокоумон, натрийтинзапарин, натрийварфарин.

Антиконвульсивные средства: албутоин, амелтолид, атолид, бурамат, карбамазепин, цинкромид, цитенамид, клоназепам, цигептамид, дезинамид, диметадион, натрийдивалпроекс, этеробарб, этосуксимид, этотоин, флуразепам, флузинамид, натрийфосфенитоин, габапентин, илепцимид, ламотригин, сульфат магния, мефенитоин, мефобарбитал, мететоин, метсуксимид, милацемид, набазенил, нафимидон, нитразепам, фенацемид, фенобарбитал, натрийфенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин, натрийфенитоин, примидон, прогабид, ралитолин, ремацемид, ропизин, сабелузол, стрипентол, султиам, натрийтиопентал, тилетамин; топирамат, триметадион, валпроат натрия; валпроевая кислота, вигабатрин, зониклезол, зонизамид.

Антидепрессанты: адатансерин, адиназолам, мезилат адиназолама, алапроклат, алетамин, амедалин, амитриптилин, амоксапин, малеат аптазапина, фумарат азалоксана, азепиндол, азипрамин, бипенамол, бупропион, бутацетин, бутриптилин, кароксазон, картазолат, циклазиндол, цилоксепин, мезилат цилобамина, клодазон, кломипрамин, фумарат котинина, циклиндол, ципенамин, ципролидол, ципроксимид, тозилат даледалина, дапоксетин, малеат дазадрола, дазепинил, дезипрамин, дексамизол, дексимафен, дибензепин, диоксадрол, дотиепин, доксепин, дулуксетин, малеат экланамина, энципрат, этопиридон, фантридон, феметозол, фенметрамид, фумарат фезоламина, флуотрацен, флуоксетин, флупароксан, гамфексин, сульфат гуаноксифена, имафен, имилоксан, имипрамин, индеоксазин, интриптилин, иприндол, изокарбоксазид, фумарат кетипрамина, лофепрамин, лорталамин, мапротилин, мелитрацен, миацемид, минаприн, миртазапин, моклобемид, сульфат модалина, напактадин, напамезол, нефазодон, низоксетин, нитрафудам, малеат номифензина, нортриптилин, фосфат октитриптилина, опипрамол, оксапротилин, оксипертин, пароксетин, сульфат фенелзина, пирандамин, пизотилин, придефин, пролинтан, протриптилин, малеат хипазина, ролициприн, сероксетин, сертралин, сибутрамин, сулпирид, суритозол, таметралин, фумарат тампрамина, тандамин, тиазесим, тозалинон, томоксетин, тразодон, требензомин, тримипрамин, малеат тримипрамина, венлафаксин, вилоксазин, зимелдин, зометапин.

Антидиабетические средства: ацетогексамид, бимокломол, ВМ-17.0249, буформин, бутоксамин, карбутамид, центпипералон, хлорпропамид, кломоксир, этоформин, этомоксир, фенбутамид, С1-262570, глиамилид, глибенкламид, глиборнурид, глибутимин, гликарамид, натрийглицетанил, гликлазид, гликондамид, глидазамид, глифумид, глимепирид, глипаламид, глипизид, глихидон, глисамурид, глисентид, глизиндамид, глизоламид, глизоксепид, глюкагон, глибурид, глибутиазол, глибузол, гликлопирамид, глицикламид, глигексамид, натрийглимидин, глиоктамид, глипарамид, глипинамид, глипротиазол, глизобузол, гептоламид, НМК-1964, инсулин, инсулинаргин, инсулинаспарт, инсулиндаланат, инсулиндефалан, инсулин детемир, инсулингларгин, человеческий инсулин, изофан, человеческий цинкинсулин,

- 6 007151 человеческий цинкинсулин расширенного действия, инсулин, изофан, инсулин лиспро, инсулин нейтральный, цинкинсулин, цинкинсулин расширенного действия, цинкинсулин изаглидол, ЛГ-501, ЛГ608, мебеформин, метагексамид, метформин, метилпалмоксират, метирапон, мидаглизол, митиглинид, натеглинид, NN-304, ΝνΡ-ΌΡΡ-728, натрийпальмоксират, ΡΝυ-106817, прамлинтид, человеческий проинсулин, ацетат сеглитида, тибеглизен, тиформин, толазамид, толбутамид, толпиррамид.

Ингибиторы альдегидредуктазы: ΆΌ-5467, алрестатин, циглитазон, дарглитазон, натрийэнглитазон, эпалрестат, фидарестат, имирестат, линоглирид, МСС-555, минарестат, ΝΖ-314, пиоглитазон, пироглирид, поналрестат, сорбинил, ризарестат, розиглитазон, тендамистат, толрестат, троглитазон, зенарестат, зополрестат.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы: акарбоза, камиглибоза, эмиглитат, энглитазон, миглитол, моранолин, воглибоза.

Средства от диареи: ролгамидин, дифеноксилат (ЬотоШ), метронидазол (Р1аду1), метилпреднизолон (Мебго1), сульфасалазин (ΛζιιΙΓίάίηο).

Антидиуретики: таннат аргипрессина, ацетат десмопрессина, липрессин.

Антидоты: димеркапрол, хлорид эдрофония, фомепризол, кальцийлеволеуковорин, метилене голубой, сульфат протамина.

Противорвотные средства: алозетрон, батаноприд, бемезетрон, бензхинамид, хлорпромазин, клеборид, циклизин, дименгидринат, дифенидол, памоат дифенидола, мезилат долазетрона, домперидон, дронабинол, флудорекс, флумеридон, галданзетрон, гранизетрон, мезилат лурозетрона, меклизин, метоклопрамид; метопимазин, онданзетрон, панкоприд, прохлорперазин, эдизилат прохлорперазина, малеат прохлорперазина, прометазин, тиэтилперазин, малат тиэтилпиразина, малеат тиэтилпиразина, триметобензамид, закоприд.

Противоэпилептические средства: фелбамат, лореклезол, толгабид.

Антиэстрогены (нестероидные): клометерон, ацетат делмадинона, нафоксидин, цитрат нитромифена, ралоксифен, цитрат тамоксифена, цитрат торемифена, мезилат триоксифена.

Антифибринолитические средства: камостат, мезилат нафамостата.

Фунгистатические вещества: акризорцин, амбрутицин, амфотерицин В, азаконазол, азасерин, базифунгин, бифоназол, бифенамин, биспиритионмагсульфекс, нитрат бутоконазола, кальцийундеканат, кандицидин, карбол-фуксин, хлордантоин, циклопирокс, циклопироксоламин, цилофунгин, цисконазол, клотримазол, купримиксин, денофунгин, дипиритион, доконазол, эконазол, нитрат эконазола, эниконазол, нитрат этонама, нитрат фентиконазола, филпин, флуконазола, флуцитозин, фунгимицин, гризеофулвин, гамицин, изоконазол, итраконазол, калафунгин, кетоконазол, ломофимгин, лидимицин, мепартрицин, микоконазол, нитрат микоконазола, монензин, натриймонензин; нафтифин, ундециленат неомицина, нифурател, нифурмерон, нитраламин; нистатин, октановая кислота, нитрат орконазола, нитрат оксиконазола, оксифунгин, парконазол, йодид партрицина, проклонол, цинкпиритион, пирролнитрин, рутамицин, хлорид сангвинария, саперконазол, скопафунгин, сульфид селена, синефунгин, нитрат сулконазола, тербинафин, терконазол, тирам, тиклатон, тиоконазол, толциклат, толиндат, толфанат, триацетин, триафунгин, ундециленовая кислота, виридофулвин, ундециленат цинка, циноконазол.

Средства от глаукомы: алпреноксим, колфорсин, дапипразол, дипивефрин, набоктат, пилокарпин, пимабин.

Антигистаминные средства: акривастин, фосфат антазолина, астемизол, малеат азатадина, бармастин, бромдифенилгидрамин; малеат бромфенирамина, малеат карбиноксамина, цетризин, малеат хлор фенир амина, хлорфенираминполистирекс, циннаризин, клемастин, фумарат клемастина, ацетурат клозирамина, малеат циклерамина, циклизин, ципрогептадин, малеат дексбромфенирамина, малеат дексхлорфенирамина, малеат диметиндена, цитрат дифенгидрамина, дифенгидрамин, дорастин, сукцинат доксиламина, эбастин, левокабастин, лоратадин, миансерин, ноберастин, цитрат орфенадрина, пирабром, малеат пириламина, малеат пироксамина, рокастин, ротоксамин, тазифуллин, темеластин, терфенадин, цитрат трипеленнамина, трипеленнамин, трипролидин, золамин.

Агенты, понижающие уровень липидов: холестираминовая смола, клофибрат, колестипол, крилвастатин, далвастатин, натрийдекстротироксин, натрийфлувастатин, гемфиброзил, лецимибид, ловастатин, ниацин, натрийправастатин, пробукол, симвастатин, тиквезид, ксенбуцин, ацфран, белоксамид, безафибрат, боксидин, бутоксамин, натрийцетабен, ципрофибрат, гемкадиол, галофенат, лифибрат, меглутол, нафенопин, пиметин, теофибрат, тибриевая кислота, трелоксинат.

Гипотензивные средства: алфлузозин, алипаамид, алтиазид, амихинзин, безилат амлодипина, малеат амлодипина, ацетат анаритида, малеат атипрозина, белфосдил, бемитрадин, мезилат бендакалола, бендрофлуметиазид, бензтиазид, бетаксолол, сульфат бетанидина, бевантолол, биклодил, бисопролол, фумарат бисопролола, буциндолол, бупикомид, бутиазид, кандоксатрил, кандоксатрилат, каптоприл, карведилол, церонаприл, натрийхлортиазид, циклетанин, цилазаприл, клонидин, клопамид, циклопентиазид, циклотиазид, даропидин, сульфат дебризохина, делаприл, диапамид, диазоксид, дилевалол, малат дилтиазема, дитекирен, мезилат эндралазина, экадотрил, малеат энаприла, энаприлат, эналкирен, мезилат эндралазина, эпитиазид, эпросартан, мезилат эпросартана, мезилат фенолдопама, малеат флаводилола, флордипин, флозехинан, натрийфозиноприл, фозиноприлат, гуанабенз, ацетат гуанабенза, сульфат гуа

- 7 007151 нациклина, сульфат гуанадрела, гуанцидин, моносульфат гуанэтидина, сульфат гуанэтидина, гуанфацин, сульфат гуанизохина, сульфат гуаноклора, гуаноктин, гуаноксабенз, сульфат гуаноксана, сульфат гуаноксифена, гидралазин, гидралазинполистирекс, гидрофлуметиазид, индакринон, индапамид, индолаприф, индорамин, индоренат, лацидипин, ленихинзин, левкромакалин, лизиноприл, лофексидин, лосартан, лосулазин, мебутамат, мекамиламин, медроксалол, металтиазид, метиклотиазид, метилдопа, метилдопат, метипраналол, метолазон, фумарат метопролола, сукцинат метопролола, метирозин, миноксидил, малеат монаптерила, музолимин, небиволол, нитрендипин, офорнин, паргилин, пазоксид, пелансерин, периндоприлэрбумин, феноксибензамин, пинацидил, пивоприл, политиазид, празозин, примидолол, призидилол, хинаприл, хинаприлат, хиназозин, хинелоран, хинпирол, бромид хинуклия, рамиприл, раувольфия змеиная (таи^оШа кетрепйпа), резерпин, саприсартан, ацетат саларазина, натрийнитропруссид, сульфиналол, тазосартан, телудипин, темокаприл, теразозин, терлакирен, тиаменидин, тикринафен, тинабинол, тиодазозин, типентозин, трихлорметиазид, тримазозин, камсилат триметафана, тримоксамин, трипамид, ксипамид, занкирен, зофеноприлат аргинина.

Антигипотензивные средства: циклафрин, мидодрин.

Противовоспалительные средства: алклофенак, дипропионат алклометазона, алгестонацетонид, альфа-амилаза, амицинафал, амцинифид, натрийамфенак, амиприлоза, анакинра, аниролак, анитразафен, апазон, динатрийбалсалазид, бендазак, беноксапрофен, бензидамин; бромелаины, броперамол, будесонид, карпрофен, циклопрофен, цинтазон, клипрофен, пропионат клобетазола, бутират клобетазона, клопирак, пропионат клотиказона, ацетат корметазона, кортодоксон, дефлазакорт, десонид, дезоксиметазон, дипропионат дексаметазона, диклофенак, натрийдиклофенак, диацетат дифлоразона, натрийдифлумидон, дифлунизал, дифлупреднат, дифталон, диметилсульфоксид, дроцинонид, эндрисон, энлимомаб, натрийэноликам, эпиризол, этодолак, этофенамат, фелбинак, фенамол, фенбуфен, фенклофенак, фенклорак, фендозал, фенпипалон, фентиазак, флазалон, флуазакорт, флуфенамовая кислота, флумизол, ацетат флунизолида, флуниксин, меглумин флуниксина, флуокортинбутил, ацетат флуорометолона, флуквазон, флурбипрофен, флуретофен, пропионат флутиказона, фурапрофен, фуробуфен, галцинонид, пропионат галобетазола, ацетат галопредона, ибуфенак, ибупрофен, алюминийибупрофен, ибупрофенпиконол, илонидап, индометацин, натрийиндометацин, индопрофен, индоксол, интразол, ацетат изофлупредона, изоксепак, изоксикам, кетопрофен, лофемизол, лорноксикам, лоназолак, этабонат лотепреднола, натриймеклофенамак, меклофенамовая кислота, дибутират меклоризона, мефенамовая кислота, мезалмин, мезеклазон, сулептанат метилпреднизолона, момифлумат, набуметон, напроксен, натрийнапроксен, напроксол, нимазон, натрийолсалазин, орготеин, орпаноксин, оксапрозин, оксифенбутазон, паранилин, натрийпентозанполисульфат, натрийфенбутазонглицерат, пирфенидон, пироксикам, циннамат пирроксикама, пироксикамоламин, пирпрофен, предназат, прифелон, продоловая кислота, проквазон, проксазол, цитрат проксазола, римексолон, ромазарит, салколекс, салнацедин, салсалат, хлорид сангвинария, секлазон, серметацин, судоксикам, сулиндак, супрофен, талметацин, талнифлумат, талосалат, тебуфелон, тенидап, натрийтенидап, теноксикам, тезикам, тезимид, тетридамин, тиопинак, пивалат тиксокортола, толметин, натрийтолметин, триклонид, трифлумидат, зидометацин, натрийзомепирак.

Противомалярийные средства: ацедапсон, амодиахин, амхинат, артефлен, хлорхин, фосфат хлорхина, памоат циклогуанила, фосфат энпиролина, галофантрин, сульфат гидроксихлорхина, мефлохин, меноктон, миринкамицин, фосфат примахина, пириметамин; сульфат хинина, тебухин.

Бактерициды: азтреонам, глюконат хлоргексидина, имидмочевина, лицетамин, ниброксан, натрийпиразмонам, пропионовая кислота, натрийпиритион, хлорид сангвинария, тигемонамдихолин.

Средства против мигрени: алмотриптан, алнитидан, авитриптан, азасетрон, азатадин, бемесетрон, ΒΙΒΝ-4096Β8, ВМ8-181885, бромокриптин, доласетрон, донитриптан, эбалзотан, элетриптан, эрготамин, фроватриптан, ипразохром, Ι8-159, лизурид, ломеризин, ЬУ-334370, ЬУ-53857, метерголин, метерготамин, метисергид, наратриптан, ОК.С-СС-94, оксеторон, пипетиаден, пизотифен, прописергид, ризатриптан, серголексол, суматриптан, тропансерин, тропоксин, ИК-116044, валофан, затоседрон, золмитриптан.

Средства против морской болезни и рвоты: буклизин, лактат циклизина, набоктат.

Цитостатики: ацивицин, акларубицин, акодазол, акронин, адозелесин, алдеслейкин, алтретамин, амбомицин, ацетат аметантрона, аминоглутетимид, амсакрин, анастрозол, антрамицин, аспарагиназа, асперлин, азацитидин, азетера, азотомицин, батимастат, бензодепа, бикалутамид, бисантрен, димезилат биснафида, бизелезин, сульфат блеомицина, натрийбреквинар, бромпиримин, бусульфан, кактиномицин, калустерон, карацемид, карбетимер, карбоплатин, кармустин, карубицин, карзелесин, цедефингол, хлорамбуцил, циролемицин, цисплатин, кладрибин, мезилат криснатола, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, децитабин, дексормаплатин, дезагуанин, мезилат дезагуанина, диазиквон, доксетаксел, доксорубицин, дролоксифен, цитрат дролоксифен, пропионат дромостанолона, дуазомицин, эдатрексат, эфломитин, элзамитруцин, энлоплатин, энромат, эпипропидин, эпирубицин, эрбулазол, эзорубицин, эстрамустин, натрийэстрамустинфосфат, этанидазол, этиодизированное масло I 131, этопозид, фосфат этопозида, этоприн, фадрозол, фазарабин, фенретинид, флоксуридин, фосфат флударабина, фторурацил, флуроцитабин, фосхидон, натрийфостриецин, гемцитабин, золото Аи 198; гидроксимочевина, идарубицин, ифосфамид, илмофозин, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь; интерферон альфа-п1; интерферон альфа-п3; интерферон бета-1а; интерферон гамма-1Ь; ипроплатин, иринотекан, аце

- 8 007151 тат ланреотида, летрозол, ацетат леупролида, лиарозол, натрийлометрексол, ломустин, лозоксантрон, мазопрокол, майтанзин, мехлорэтамин, ацетат мегестрола, ацетат меленгестрола, мелфалан, меногарил, меркаптопурин, метотрексат, натрийметотрексат, метоприн, метуредепа, митиндомид, митокарцин, митокромин, митогиллин, митомалцин, митомицин, митоспер, митотан, митоксантрон, микофеноловая кислота, нокодазол, ногамицин, ормаплатин, оксискран, паклитаксел, пегаспаргаза, пелиомицин, пентамустин, сульфат пепломицина, перфосфамид, пипоброман, пипосульфан, пироксантрон, пликамицин, пломеатн, натрийпорфимер, порфиромицин, преднимустин, прокарбазин, пуромицин, пиразофурин, рибоприн, роглетимид, сафмгол, сафингол, семимустин, симтразен, натрийспарфосат, спаромицин, спирогерманий, спиромустин, спироплатин, стрептонигрин, стрептозоцин, хлорид стронция 8г 89, сулофенур, талисомицин, таксан, таксоид, натрийтекогалан, тегафур, телоксантрон, темопорфин, тенипозид, тероксирон, тестолактон, тиамиприн, тиогуанин, тиоптера, тиазофурин, тирапазамин, топотекан, цитрат торемифена, ацетат трестолона, фосфат трицирубицина, триметрексат, глюкуронат триметрексата, трипторелин, тубулозол, урацилмустард, уредепа, вапреотид, вертепорфин, сульфат винбластина, сульфат винкристина, виндезин, сульфат виндезина, сульфат винепидина, сульфат вингицината, сульфат винлеурозина, тартрат винорелбина, сульфат винрозидина, сульфат винзолидина, ворозол, зениплатин, зиноплатин, зиностатин, зорубицин.

Действующие вещества для совместной терапии в сочетании с цитостатиками: имипрамин и дезипрамин.

Средства лечения болезни Паркинсона: мезилат бензтропина, бипериден, лактат биперидена, кармантадин, циладопа, допамантин, этопропазин, лазабемид, леводопа, лометралин, мофегилин, наксаголид, сульфат парептида, проциклидин, хинеторан, ропинирол, селегилин, толкапон, тригексифенидил.

Антиперистальтические средства: дифеноксимид, дифеноксин, дифеноксилат, флуперамид, лидамидин, липерамид, малетамер, нуфеноксол, парегорик.

Антипролиферативные действующие вещества: изетионат пиритрексима.

Действующие вещества для борьбы с простейшими: амодиахим, азанидазол, бамнидазол, карнидазол, бисульфат хлортетрациклина, хлортетрациклин, флубендазол, флунидазол, гидробромид галофугинона, имидокарб, ипронидазол, метронидазол, мизонидазол, мокснидазол, нитарзон, партрицин, пуромицин, ронидазол, сулнидазол, тинидазол.

Действующие вещества для лечения зуда: ципрогептадин, метдилазин, тартрат тримепразина.

Действующие вещества для лечения псориаза: ацитретин, антралин, азарибин, кальципотриен, циклогексамид, фосфат эназадрема, этретинат, фумарат лиарозола; лонапален, тепоксалин.

Нейролептические средства: малеат ацетофеназина, гидробромид алентемола, алпертин, азаперон, малеат бателапина; бенперидол, бензиндопирин, брофбксин, бромперидол, деканоат бромперидола, бутакламол, бутаперазин, малеат бутаперазина, малеат карфеназина, карвотролин, хлрорпромазин, хлорпротиксен, цинперен, цинтриамид, фосфат кломакрана, клопентиксол, клопимозид, мезилат клопизапана, клороперон, клотеапин, малеат клотиксамида, клозапин, циклофеназин, дроперидол, этазолат, фенимид, флуциндол, флумезапин, деканоат флуфеназина, энантат флуфеназина, флуфеназин, флуспиперон, флуспирилен, флутролин, гевотролин, галопемид, галоперидол, деканоат галоперидола, илоперидон, имидолин, ленперон, сукцинат мазапертина, мезоридазин, безилат мезоридазина, метиапин, миленперон, милипертин, молиндон, наранол, нефлумозид, окаперидон, оланзапин, оксиперомид, пенфлуридол, малеат пентиапина, перфеназин, пимозид, пиноксифен, пипамперон, пиперацетазин, палнитат пипотиазина, пихиндон, эдизилат прохлорперазина, малеат прохлорперазина, промазин, ремоксиприд, римказол, сеперидол, сертиндол, сетоперон, спиперон, тиоридазин, тиотиксен, тиоперидон, тиоспирон, трифлуоперазин, трифлуперидол, трифлупромазин, зипразидон.

Антиревматические средства: ауранофин, ауротиоглюкоза, биндарит, натрийлобензарит, фенилбутазон, пиразолак, приномидтрометамин, сеприлоза.

Антишистосомные средства: бекантон, гикантон, лукантон, ниридазол, оксамнихин, памоат лараросанилина, памоат, тероксален.

Действующие вещества для лечения себореи: хлороксидин, пироктон, пироктоноламин, моноацетат резорцина.

Антиспазмалитические средства: йодид стилония, тизанидин.

Антитромботические средства: аргатробан, анагрелид, бивалирудин, натрийдалтепарин, домитробан, далтробан, натрийданапароид, дазоксибен, Е-3040, сульфат эфегатрана, натрийэноксапарин, ифетробан, натрий ифетробан, К^-3635, ЬСВ-2853, линотробан, мипитробан, ΝΜ-702, пикотамид, раматробан, ридогрел, 8-1452, самиксогрел, сератродаст, сулотробан, тербогрел, натрийтинзапарин, трифенагрел.

Противокашлевые средства: бенпроперин, бензонатат, бромид бибензония, бромгексин, цитрат бутамирата, бутетамат, клобутинол, хлофеданол, кодеин, полистирекс кодеина, кодоксим, декстрометорфан, полистирекс декстрометорфана, дигидрокодеин, диметоксанат, дропропизин, дротебанол, эпразинон, дибунатэтил, федрилат, гуаиапат, гидрокодон, полистирекс гидрокодона, ихиндамин, изоаминилин, левдропропизин, напсилат левопропоксифен, медазомид, мепротиксол, могуистеин, морклофон, непиналон, носкапин, нитрат пемерида, пентоксиверин, фолкодин, пикоперин, пипазетат, преноксдиазин, промолат, саредутант, дибунат натрия, сульфат суксемерида, тебакон, типепидин, вадокаин, зипепрол.

- 9 007151

Противоязвенные лекарственные средства:

антагонисты гистамина Н2: ВЬ-6271, ВЬ-6341Л, ΒΜΥ-25368, ВКЬ-28390, циметидин, далкотидин, донетидин, эбротидин, этиндитин, фамоксидин, 1С1-162846, икотидин, ΙΟΝ-2098, изотихимид, лафутидин, ламтидин, лаволтидин, лупитидин, мифентидин, ниперотидин, низатидин, озутидин, оксметидин, пибутидин, пифатидин, рамокситидин, ранитидин, цитрат ранитидинвисмута, нитрат ранитидина, роксатидин, суфотидин, ТА8, тиотидин, вентритидин, АНК-2348, ΥΜ-14471, залтидин, золантидин;

ингибиторы протонного насоса: дисупразол, эзомепразол, РРЬ-65372-ΧΧ, Н-335/25, Н-405/02, ΗΝ11203, ΙΥ-81149, ланзопразол, леминопразол, лукартамид, N-2220, N0-1300. непапразол, омепразол, пантопразол, натрийпантопразол, пикартамид, пикопразол, пумапразол, рабепразол, савипразол, 8СН-28080, 8КР-95-601, 8КР-96067, 8КР-97574, Т-330, Т-776, тенатопразол, уфипразол, ΥΗ-1885, ΥΜ-19020;

простагландины: арбапростил, бутапрост, депростил, диметилдинопростон, димоксапрост, энизопрост, энпростил, мексипростил, мизопростол, ноклопрост, орнопростил, оксопростол, ремипростол, риопростил, розапростол, 8С-30249, спирипростил, ТЕ1-1226, типрстанид, тримопростил;

другие противоязвенные лекарственные средства: алюминийацеглутамид, ΆΌ-1308, бенексат, бензотрипт, йодид беперидиния, бифемелан, ВТМ-1086, йодкадексомер, цетраксат, СР-19415, СНШОШ127, дарензепин, дебоксамет, детралфат, ΌΗ-6615, досмалфат, экабапид, экабет, эзапразол, эспатропат, гефарнат, ирсогладин, КА-5805, лактафат, лозилмочевина, МАК-99, МС1-727, ΜΌΕ-201034, мезолидон, молфарнат, бромид нолиния, нувензепин, октреитид, Р-1100, пифарнин, пирензепин, плаунтол, полапрецинк, ребамипид, КСН-2961, риспензепин, ротраксат, сетиптилин, силтензепин, софалкон, сукралфат, сукрозофат, сулгликотид, телензепин, тенилоксазин, тепренон, тиопрамин, толимидон, трилетид, тритиозин, троксипид, иН-АН-37, золензепин, золимидин.

Агенты для лечения уролитиаза: бензойная кислота, цистеамин, трицитраты.

Вирустатические агенты: абакавир, ацеманнан, ацикловир, адефовир, аловудин, алвицептсутодокс, атевирдин, амантадин, аранотин, арилдон, атевидин, авридин, ВА-935-И83, каланолид В, цидофовир, ципамфиллин, цитарабин, ΌΑΡΌ, делавирдин, десцикловир, диданозин, дизоксарил, ОРС-083, эдоксудин, эфавиренц, эмивирин, энвираден, энвироксим, фамцикловир, фамотин, фиацитабин, фиалуридин, фозарилат, натрийфоскарнет, натрийфостонет, ганцикловир, СА-420867Х, идоксиридин, кетоксал, Ь697661, ламивудин, лобукавир, мемотин, метизазон, невирапин, N80-678323, энцикловир, пиродавир, рибавирин, римантадин, 8-1153, саквинавир, сомантадин, соривудин, статолон, ставудин, талвиралин, тиоктовая кислота, тилорон, трифлуридин, тровирдин, и-93 923, валацикловир, видарабин, вироксим, залцитабин, зидовудин, зинвироксим.

Действующие вещества для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы: алфузозин, СЕР-701, доксазозин, дутастерид, РК-143, 61-231818, ΟΥΒΙ-16084, левормелоксифен, пирфенидон, К.8-97078, тамлузозин, ситогузид.

Действующие вещества для лечения остеопороза: алендроновая кислота, бутедроновая кислота, клодроновая кислота, ЕВ-1053, этидроновая кислота, ибандроновая кислота, инкадроновая кислота, медроновая кислота, минодроновая кислота, неридроновая кислота, олпадроновая кислота, оксидроновая кислота, памидроновая кислота, пиридроновая кислота, ранелевая кислота, ризедроновая кислота, тилудроновая кислота, ΥΜ-529, золедроновая кислота.

Ингибиторы карбоновой ангидразы: ацетазоламид, АЬ-4414А, диклофенамид, дорзоламид, метазоламид, сезоламид, сулокарбилат.

Антиаритмические средства: абанохил, АСС-9164, ацекаинид, актизомид, аденозин, аймалин, анилидин, алмокалант, алпрафенон, амафолон, амбазилид, амелтолид, амиодарон, априндин, аритилид, азокаинол, ААЭ-С-256, азимилид, бендерезин, бентриксат, бегнзодиоксин, берлафенон, бертозамил, бидизомид, бизарамил, ВКЕ-32042, букаинид, букромарон, бунафтин, бухинеран, бутобендин, бутопрозин, капобеновая кислота, карбизокаин, хлорид каркания, карипорид, карокаинид, церкаинид, цибензолин, цифенлин, цифрамид, СЬ-284027, кламикалант, фосфат клофилия, СУ-6402, СУТ-510, цикловирбуксинΌ, Ό-230, битартрат детаймия, дизобутамид, дексзоталол, диоксадилол, дипрафенон, дизобутамид, дизопирамид, дофетилид, дробулин, дронедарон, дроксикаинид, Е047/1, Е-0747, Е-4031, эдифолон, тозилат эмилия, эмопамил, энкаинид, эпроксиндин, эрокаинид, эрсентилид, фепромид, флекаинид, флузоперид, галланилид, глемансерин, гуафекаинол, СУК1-23107, ΟΥΒΙ-38233, гептакаин, гидроксифенон, ибутилид, индекаинид, ипализид, итрокаинид, кетокаинол, Ь-702958, Ь-706000, левоземотиадил, лораджимин, лоркаинид, меобентин, мексилетин, милакинид, модекаинид, морцизин, моксаприндин, мурокаинид, нибентан, никаинопрол, нипекалант, нофекаинид, оксирамид, палатригин, пентикаинид, пентизомид, пилзикаинид, пирменол, пиролазамид, битартрат праймалия, хлорид пранолия, прифуролин, прокаинамид, пропафенон, пиринолин, хинакаинол, бромид хиндония, хинидин, рекаинам, рилозарон, ризотилид, ронипамил, ропитоин, сематилид, синоменин, солпекаинол, спартеин, стирокаинид, стобадин, 8К-47063, суламсерод, сурикаинид, тедисамил, терикалант, тирацизин, токаинид, тозифен, транскаинид, трецетилид, зокаинон.

Кардиотонические лекарственные средства: акадезин, ацетилдигитоксин, ацетилдигоксин, акригеллин, актодигин, адибендан, амринон, амселамин, арбутамин, арпромидин, ААЭ-122-239, беморадан, букладезин, буторамин, карбазеран, карипорид, карперитид, карсатрин, СС8-13928С, цилобрадин, СК

- 10 007151

2130, СК-2289, колфорсин, СУ-6402, денопамин, десланозид, дексразоксан, дигиталис, дигитоксин, дигоксин, добутамин, докарпамин, домипизон, допексамин, доридозин, доксаминол, ΌΡΙ-201-106, драфлазин, энипорид, эноксимон, ЕК-21355, эфодиамин, фалипамил, ЕК-664, фосфруктоза, ЕК-113453, ЕК46171, гапромидин, гиталоксин, гитоформиат, 1Ρ-1-468, СР-1-531, СР-668, гептаминол, гигенамин, ибопамин, имазодан, индолидан, изамолтан, изомазол, левацекарнин, левдобутамин, левосимендан, лимапрост, линсидомин, ликсазинон, МС1-154, медоринон, мепросцилларин, мерибендан, метилдигоксин, милдронат, милринон, миофлазин, миксидин, МБ-857, нантеринон, мераминол, ΝΚΗ-477, олпринон, ОРС-18750, отензепад, оксфеницин, пелринон, пенгитоксин, пентринитрол, перувозид, пимобендан, пироксимон, пирсидомин, приноксодан, призотинол, пропионилкарнитин, просцилларидин, квазинон, квазодин, бромид хиндония, рамнодигин, ревизинон, сатеринон, сигуазодан, симендан, сулмазол, тевотозид, тоборинон, убидекаренон, веснаринон, УРА-985.

Холеретические агенты: алибендол, азинтамид, болдин, циклоксиловая кислота, цинаметовая кислота, кланобутин, дегидрохолевая кислота, дибупрол, эпомедиол, эксипробен, фебупрол, фенцибутирол, фенипентол, гексаципрон, гимекромон, менбутон, мохизон, пипрозолин, прозапин, синкалид, тенилидон, тербупрол, токамфил, трепибутон.

Холинергические агенты: ацеклинид, хлорид бутанехола, карбахол, бромид демекария, декспантенол, йодид эхотиофана, изофлурофат, хлорид метахолина, бромид ностигмина, метилсульфат неостигмина, физостигмин, салицилат физостигмина, сульфат физостигмина, пилокарпин, нитрат пилокарпина, бромид пиридостигмина.

Агонисты холинергического рецептора: ксаномелин, тартрат ксаномелина.

Ингибиторы холинэстеразы: ацетогидроксамовая кислота, ИМРБ, амифеназол, хлорид обидоксима, хлорид пралидоксима, йодид пралидоксима, мезилат пралидоксима.

Кокцидиостатики: акломид, амидапсон, ампролиний, арприноцид, битипазон, бухинолат, циадокс, клазурил, клопидол, декохинат, диклазурил, динитоламид, динзед, галофугинон, летразурил, наразин, нехинат, никарбазин, нифурсемизон, поназурил, прохинолат, робенидин, семдурамицин, сулазурил, сулфанитран, тиазурил, тозулар.

Диуретики: ацетозоламид, ацетотиазид, алипамид, алтизид, аманозин, амбуфиллин, амбузид, амилорид, аминометрадин, амизометрадин, ампиримин, апаксифиллин, азолимин, азоземид, беметизид, бемитрадин, бендрофлуметиазид, бензамил, бензоламид, бензтиазид, бензилгидрохлортиазид, безулпамид, безунид, брокринат, буметанид, бутизид, канреновая кислота, карметизид, хлоразанил, хлортиазид, хлорталидон, циклетанин, клазолимин, клопамид, клорексолон, СУТ-124, дициренон, дисульфамид, этамифиллин, этакринат натрия; этакриновая кислота, этофиллин, этозолин, фенхизон, ЕК-352, ЕК-113453, фуросемид, гидрохлоротиазид, гидрофлуметиазид, индакринон, индапамид, изосорбид, К\У-3902. лемидосул, маннит, мебутизид, мефрузид, металтиазид, метазоламид, метиклотиазид, метикран, метолазон, музолимин, нираволин, ОРС-31260, окспреноат, озолинон, парафлутизид, пенфлутизид, пиретанид, политиазид, канреноат, пропазоламид, прореноат, проренон, питамин, хинкарбат, хинетазон, КРН-2823, Б8666, ситалидон, спиронолактон, спироренон, спироксазон, БК-48692, сулкламид, сулкринат, сулокарбилат, сулосемид, суметизид, теклотиазид, тиамизид, тиениловая кислота, торсемид, триамтерен, трихлорметиазид, трифлоцин, трипамид, ТКК-820, уларитид, мочевина, ксипамид.

Средства против эктопаразитов: карбарил, клидафин, циперметрин, эпиномектин, фенклофос, фенвалерат, ивермектин, линдан, моксидектин, нифлуридид, перметрин, темефос.

Рвотные средства: апоморфин.

Ингибиторы ферментов: ацетогидроксамовая кислота, натрийалрестатин, апротинин, беназеприл, беназаприлат, бенурестат, бромокриптин, мезилат бромокриптина, натрийциластатин, флурофамид, лерготрил, мезилат лерготрила, левциклосерин, либенаприл, пентоприл, пепстатин, периндоприл, полигнат натрия, амилосульфат натрия, сорбинил, спираприл, спираприлат, талеранол, тепротид, толфамид, кальцийзофеноприл.

Эстрогены: хлоротрианизен, диенэстрол, диэтилстилбестрол, дифосфат диэтилстилбестрола, эхилин, эпиместрол, эстрадиол, ципионат эстрадиола, энантат эстрадиола, ундецилат эстрадиола, валерат эстардиола, гидробромид эстразинола, эстриол, эстрофурат, конъюгированные эстрогены, этерифицированные эстрогены, эстрон, эстопипат, этинилэстрадиол, фенестрел, местранол, нилестриол, хинестрол.

Фибринолитические средства: ацексамовая кислота, амедиплаза, анистреплаза, апротинин, лактат бисорбина, бриназа, бринолаза, камостат, фибринолизин, иникарон, ихиндамин, наттокиназа, памитеплаза, пикотамид, стаплабин, стрептокиназа, таурин, тизабрин, транексамовая кислота.

Акцепторы свободных радикалов: пегорготеин.

Действующие вещества, повышающие перистальтику: цизаприд (Ргорикй), метоклопрамид (Кед1ап), гиосциамин (ЬеуДп).

Глюкокортикостероиды: акроцинонид, алкометазон, ацетонид алгестона, амцинафал, амцинафид, амцинонид, амебукорт, амелометазон, дипропионат беклометазона, бендазакорт, бетаметазон, ацетат бетаметазона, бензоат бетаметазона, дипропионат бетаметазона, фосфат натрийбетаметазона, валерат бетаметазона, будезонид, бутиксокорт, пропионат бутиксокорта, ССР-13774, циклезонид, циклометазон, ципроцинонид, клобетазол, клобетазол 17-пропионат, клобетазон, ацетат клокортолона, пивалат клокор

- 11 007151 толона, клопреднол, клотиказон, пропионат клотиказона, СМ1, корметазон, кортикотропин, гидроксид цинккортикотропина, ацетат кортизона, кортизуфол, кортивазол, дефлазокорт, депродон, пропионат депродона, ацетонид десцинолона, дезонид, дезоксиметазон, дезоксикортон, демексазон, ацефурат дексаметазона, фосфат натрийдексаметазона, дексбудесонид, дихлоризон, дифлоразон, дифлукортолон, пивалат дифлукортолона, дифлупреднат, димезон, домопреднат, доксибетазол, дроцинонид, ЕЖОСМ, флуазакорт, ацетонид флуклорона, флуклоронид, флудрокортизон, флудрокортид, флуметазон, пивалат флуметазона, флумоксонид, флунизолид, ацетонид флуоцинолона, флуоцинонид, флуокортин, флуокортинбутил, флуокортолон, капроат флуокортолона, флуорометолон, флупамезон, ацетат флуперолона, флупредниден, флупреднизолон, валерпат флупреднизолона, флурандренолид, флутиказон, пропионат флутиказона, формаокортал, капроат гестонорона, С^-215864Х, С^-250945, галцинонид, галокортолон, галометазон, ацетат галопредона, гидрокортамат, гидрокортизон, ацетат гидрокортизона, ацепонат гидрокортизона, бутепрат гидрокортизона, бутират гидрокортизона, энбутат гидрокортизона, фосфат натрийгидрокортизона, сукцинат натрийгидрокортизона, валерат гидрокортизона, энбутат икометазона, изофлупредон, изофлупредниден, итроцинонид, лоцикортолон, дицибат лоцикортолона, этабонат лотепреднола, мазипредон, меклоризон, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, ацетат метилпреднизолона, фосфат натрийметилпреднизолоксима, сукцинат натрийметилпреднизолона, фуроат мометазона, нафлокорт, нивакортол, нивазол, ацетат параметазона, предназат, предназолин,предникарбат, преднизоламат, преднизолон, ацетат преднизолона, фарнезилат преднизолона, гемисукцинат преднизолона, фосфат натрийпреднизолона, сукцинат натрийпреднизолона, тебутат преднизолона, преднизон, преднилиден, прегненолон, преднивал, процинонид, резокортол, римексолон, рофлепонид, ТЫ-РЛВ, пропионат тикабезона, тимобезон, типредан, тиксокортол, пивалат тиксокортола, тралонид, триамцинолон, ацетонид триамцинолона, ацетонид натрийтриамцинолона, бенетонид триамцинолона, диацетат триамцинолона, фуретонид триамцинолона, гексатонид триамцинолона, триклонид, улобетазол.

Гемостатики: аминокапроевая кислота, оксамарин, сулмарин, тромбин, транексарновая кислота.

Гормоны: диэтилстилбестрол, прогестерон, 17-гидроксипрогестерон, медроксипрогестерон, норгестрел, норэтинодрел, эстрадиол, мегестрол (Медасе), норэтиндрон, левоноргестрел, этиндиол, этинилэстрадиол, местранол, эстрон, эхилин, 17-альфа-дигидроэхилин, эхинилин, 17 альфа-дигидроэхинилин, 17альфа-эстрадиол, 17-бета-эстрадиол, леупролид (лупрон), глюкагон, тестолактон, кломифен, человеческие менопаузальные гонадотропины, человеческий хорионный гонадотропин, урофоллитропин, бромкриптин, гонадорелин, рилизинг-фактор лютениизирующего гормона и его аналоги, гонадотропины, даназол, тестостерон, дегидроэпиандростерон, андростендион, дигидроэстерон, релаксин, окситоцин, вазопрессин, фолликулостатин, фолликулярный регуляторный протеин, гонадоктринины, ингибитор созревания ооцитов, инсулинопобный фактор роста, фолликулостимулирующий гормон, лютениизирующий гормон, тамоксифен, трифтутат овечьего кортикорелина, козинтропин, метогест, гормон задней части гипофиза, ацетат серактида, сомалапор, соматрем, соматропин, соменопор, сомидобов.

Ингибиторы НМС-СоА-редуктазы: ловастатин (Меуасог), симвастатин (2осог), правастатин (РгауасШ), флувазатин (Ье§со1).

Иммуномодуляторы: димепранолацетобен, имихимод, интерферон бета-1Ь, лизофиллин, микофенолят мофетила, ацетат презатида меди.

Иммунорегуляторы: азарол, мезилат фанетизола, френтизол, оксамизол, фосфат ристианола, тимопентин, тиломизол.

Иммуностимуляторы: локсорбин, тецелейкин.

Иммунодепрессанты: азатиопин, натрийазатиопин, циклоспорин, далтробан, тригидрохлорид гуспермуса, сиролимус, такролимус.

Действующие вещества для лечения импотенции: абанохил, алпростадил, амлопидин, ВМ8-193884, делеквамин, доксазоцин, Е-4010, тринитрат глицерина, Ю351, меланотан II, миноксидил, нитраквазон, папаверин, феноксибензамин, празозин, хинелоран, силденафил, ИК-114542, урапидил, варденафил, νΣΡ, йохимбин.

Антагонисты рилизинг-фактора лютениизирующего гормона (ЛГ-РФ): деслорелин, гозерелин, гистрелин, ацетат лутрелина, ацетат нафарелина.

Агент для защиты печени: малотилат.

Лютеолитические средства: фенпростален.

Церебротонические средства: алорацетам, алвамелин, анирацетам, апаксифиллин, аптиганел, азетирелин, бровинкамин, цебарацетам, цевимелин, 0-844, 0-933, демирацетам, димоксамин, донепезил, дупрацетам, эдавон, энзакулин, фазорацетам, ЕК-960, гавестинел, игмезин, мурацетам, Ю8-11212, ЕТР4819, К8Т-5410, летеприним, лигустизин, линопирдин, МО-225, миламелин, МКС-231, ΝΏΌ-094, небрацетам, никорацетам, низофенон, ΟΝΟ-1603, ОР-2507, ОРС-14117, оксирацетам, пикамилон, пирацетам, пиракселат, пирглутаргин, прамирацетам, пиритинол, хилостигмин, рибаминол, ривастигмин, ролзирацетма, сабкомелин, сапроптерин, МВ-1553А, сибопирдин, сипатригин, 8М-10888, 8ΝΚ-882, 8В46559-А, стакофиллин, Т-588, Т-82, ТАК-147, талсаклидин, талтирелин, тамитинол, тениселтам, винконат, винпоцетин, ксалипроден, ксаномелин, УМ-796, УМ-900, Ζ-321, зифрозислон.

- 12 007151

Муколитические средства: ацетилцистеин, адамексин, амброксол, бенцистеин, бромгексин, брованексин, карбоцистеин, картацистеин, цистинексин, дацистеин, даностеин, дембрексин, домиодол, эрдостеин, эритромицинсалнацедин, стинопат эритромицина, гуаимезал, ΙΌΒ-1031, изалстеин, летостеин, мецистеин, месма, мидестеин, могистеин, нелтенексин, незостеин, омонастеин, оксабрексин, пренистеин, салмустеин, степронин, тазулдин, тауростеин, телместеин, тиопронин.

Мидриатические средства: берефрин.

Нейрозащитные агенты: малеат дезицилпина.

Антагонисты ИМДА-рецептора: аминоциклопентанкарбоновая кислота (АЦПК), аптиганел, ΒΜΥ14802, ССР-37849, СР-101606, дизоцилпин, ЕАА-090, элипродил, фелбамат, ЕРЬ-12495, гавестинел, гаркосерид, Ни-211, ипеноксазон, Ь-695902, ланицемин, ликостинел, лигустизин, мидафотел, милнаципран, небостинел, ремацемид, селфотел, сератодаст, спермидин, спермин, иК-240255, ΖΌ-9379.

Негормональные стероидные производные: сукцинат прегненолона.

Средства, стимулирующие родовую деятельность: карбопрост, карбопростметил, карбопросттрометамин, динопрост, динопросттрометамин, динопростон, малеат эргоновина, метенепрост, малеат метилэргоновина, окситоцин, сульфат спартеина.

Активаторы плазминогена: алтерплаза, урокиназа.

Антагонисты фактора активации тромбоцитов (ФАТ): лексипафант.

Ингибиторы агрегации: акадезин, берапрост, натрийберапрост, кальцийципростен, итазигрел, лифаризин, оксагрелат.

Прогестины: ацетофенид алгестона, ацетат амадинона, ацетат анагестона, ацетат хлормадинона, цингестол, ацетат клогестона, ацетат кломегестона, дезогестрел, диметистерона, дигидростерон, этинерон, диацетат этинодиола, этоногестрел, ацетат флурогестона, гестаклон, гестоден, капроат гестонорона, гестринон, галопрогестерон, капроат гидроксипрогестерона, левоноргестрел, линестренол, медрогестон, ацетат медгидроксипрогестерона, диацетат метинодиола, норэтиндрон, ацетат норэтиндрона, норэтинодрел, норгестимат, норгестомет, норгестрел, фенпропионат оксогестона, прогестерон, ацетат хингестанола, хингестрон, тигестол.

Ингибиторы роста предстательной железы: пентомон.

Протиротропин: протирелин.

Психотропные агенты: минаприн.

Регуляторы кальция: альфакалцидол, кальцифедиол, кальципотриол, кальцитонин, кальцитриол, дигидротахистерол, доксекальциферол, фалекальцитриол, лексакальцитол, максакальцитол, секальциферол, сеокальцитол, такальцитол.

Релаксанты: адифенин, хлорид алкурония, аминофиллин, натрийазумолен, баклофен, бензоктамин, каризопродол, карбамат хлорфенезия, хлорзоксазон, цинфлумид, циннамедрин, клоданолен, циклобензаприн, дантролен, натрийдантролен, феналмид, фенирипол, фетоксилат, флавоксат, флетазепам, флуметрамид, флуразепам, бромид гексафлуорения, изомиламин, лорбамат, мебеверин, мезуприн, метаксалон, метокарбамол, метиксен, малат нафомина, малеат незелаприна, папаверин, пипоксолан, хинктолат, ритодрин, ролодин, глицинат натрийтеофиллина, тифенамил, ксилобам.

Скабициды: амитраз, кротамитон.

Антисклеротические агенты: клобензид, олеат этаноламина, морруат натрия, оламин, трибенозид.

Седативные средства: пропиомазин.

Гипнотические/седативные средства: аллобарбитал, алонимид, алпразолам, натрийамобарбитал, бентазепам, бротизолам, бутарбитал, натрийбутарбитал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлоралбетаин, гидрат хлорала, хлордиаэпоксид, клоперидон, клорэтат, ципразепам, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, фозазепам, глутетимид, галазепам, лорметазепам, меклоквалон, мепробмат, метаквалон, мидафлур, паральдегид, пентобарбитал, натрийпентобарбитал, перлапин, празепам, квазепам, реклазепам, ролетамид, секобарбитал, натрийсекобарбитал, супроклон, талидомид, траказолат, малеат трипепама, триазолам, триацетамид, натрийтриклофос, триметозин, улдазепам, залеплон, золазепам, тартрат золпидема.

Избирательные антагонисты аденозина А1: апаксифиллин.

Антагонисты серотонина: тартрат алтансерина, амесергид, кетансерин, ритансерин, тропансерин. Ингибиторы серотонина: цинансерин, фенклонин, мезилат фоназина, тозилат ксиламидина.

Стимуляторы: амфонелевая кислота, сульфат амфетамина, сульфат ампизин, арбутамин, азабон, коафеин, церулетид, церулетиддиэтиламин, цизаприд, фумарат дазоприда, декстроамфетамин, сульфат декстроамфетамина, дифлуанин, димефлин, доксапрам, ацетат этриптамина, этамиван, фенэтиллин, флубанилат, флуротил, фосфат гистамина, индрилин, мефексамид, гидрохлорид метамфетамина, метилфенидат, пемолин, пирувалерон, ксамотерол, фумарат ксамотерола.

Депрессанты: амфлутизол, коксхицин, тазофелон.

Действующие вещества для лечения симптоматического рассеянного склероза: фампридин.

Синергетические агенты: проадифен.

Тиреоидные гормоны: левотироксиннатрий, лиотирониннатрий, лиотрикс.

Ингибиторы тиреоидного гормона: метимазол, пропиитиоурацил.

- 13 007151

Тиромиметики: тиромедан.

Транквилизаторы: бромазепам, буспирон, хлордиазепоксид, клазолам, клобазам, дикалий клоразепат, монокалийклоразепат, демоксепам, дексмедетомидин, энципразин, гепирон, гидроксифенамат, гидроксизин, памоат гидроксизина, кетозолам, лоразепам, лорзафон, локсапин, сукцинат локсапина, медазепам, набилон, низобамат, оксазепам, пентабамат, пиренпренон, рипазепам, ролипрарн, сулазепам, тациамин, темазепам, трифлубазам, тибамат, валноктамид.

Агенты для лечения ишемии головного мозга: декстрофан.

Агенты для лечения болезни Пэджета: динатрийтилудронат.

Средства, способствующие выведению мочевой кислоты: бензпромарон, иртемазол, пробенецид, сульфинпиразон.

Сосудосуживающие средства: адреналон, мезилат амидфрина, амид ангиотензина, кафаминол, цилутазолин, клоназолин, корбадрин, домазолин, эпинефрин, борат эпинефрила, феноксазолин, инданазолин, мефентермин, метисергид, метизолин, метрафазолин, нафазолин, немазолин, окседрин, оксиметазолин, фенамозалин, фенилэприн, фенилпропаноламинполистирекс, тефазолин, тетризолин, тиназолин, трамазолин, ксилометазолин.

Сосудорасширяющие средства: алпростадил, азаклорзин, сульфат баметана, бенапридил, бутеризин, цитрат цетиедила, хромомар, клонитрат, дилтиазем, дипиридамол, дропрениламин, тетранитрат эритрила, фелодипин, флуназирин, фостедил, гексобендин, ниацетат инозитола, ипроксамин, динитрат изосорбида, мононитрат изосорбида, изоксасуприн, лидофлазин, мефенидил, фумарат мефенидила, дигидрохлорид мибефрадила, миофлазин, миксидин, оксалат нафронила, никардипин, ницерголин, никорандил, никотиниловый спирт, нифендипин, нимодипин, низолдипин, оксфеницин, окспренолол, тетранитрат пентаэритритиола, пентоксифиллин, пентринитрол, малеат пергексилина, пиндолол, пирзидомин, прениламин, нитрат пропатила, сулоктидил, теродилин, типропидил, толазолин, ниацинат ксантинола.

Действующие вещества для заживления ран: эрзофермин.

Ингибиторы ксантиноксидазы: аллопуринол, оксипуринол.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения действующее вещество представляет собой ингибитор ФДЭ (фосфодиэстеразы), наиболее предпочтительно ингибитор ФДЭ 4, прежде всего, Ν(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамид (международное (непатентованное) название (ΙΝΝ): рофлумиласт), его Ν-оксид или фармакологически приемлемую соль рофлумиласта или его Ν-оксида. Получение Х-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида, его фармакологически приемлемых солей и его Ν-оксида и применение этих соединений в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ) описано в международной заявке на патент №0 95/01338. Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретения действующее вещество представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы-3/4 (ФДЭ), прежде всего, (-)-цис-9-этокси-8-метокси-6(4-диизопропиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидробензо [с][1,6] нафтиридин (ΙΝΝ: пумафентрин). Получение (-)-цис-9-этокси-8-метокси-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)-2-метил1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидробензо[с][1,6]нафтиридина и его фармакологически приемлемых солей и применение этого соединения в качестве ингибитора фосфодиэстеразы-3/4 (ФДЭ) описано в международной заявке на патент №0 98/21208.

Матрица по изобретению наиболее пригодна для приготовления лекарственного средства, содержащего действующие вещества из класса соединений, известных в качестве обратимых ингибиторов Н⁺, К⁺-АТФазы, которые называют также обратимыми ингибиторами протонного насоса или АКН (антагонисты кислотного насоса). Обратимые ингибиторы протонного насоса или АКН описаны, например, в заявках на патент ΌΕ-Ά 3917232, ЕР-А-0399267, ЕР-А-0387821, ΙΡ-Λ-3031280, ΙΡ-Λ-2270873, ЕР-А0308917, ЕР-А-0268989, ЕР-А-0228006, ЕР-А-0204285, ЕР-А-0165545, ЕР-А-0125756, ЕР-А-0120589, ЕРА-0509974, ΌΕ-Ά-3622036, ЕР-А-0537532, ЕР-А-0535529, ΙΡ-Λ-3284686, ΙΡ-Λ-3284622, И8-Л-4,833,149, ΕΡ-Α-0261912, №0-А-9114677, №0-А-9315055, №0-А-9315071, №0-А-9315056, №0-А-9312090, №0-А9212969, №0-А-9118887, ЕР-А-0393926, ЕР-А-0307078, И8-А-5,041,442, ЕР-А-0266890, №0-А-9414795, ЕР-А-0264883, ЕР-А-0033094, ЕР-А-0259174, ЕР-А-0330485, №0-А-8900570, ЕР-А-0368158, №0-А9117164, №0-А-9206979, №0-А-9312090, №0-А-9308190, И8-А-5,665,730, ΌΕ-А 3011490, И8-А4,464,372, ΕΡ^-0068378, №0-А-9424130, И8-А-5,719,161, И8-А-6,124,313, №0-А-9527714, №0-А9617830, №0-А-9837080, №0-А-9955705, №0-А-9955706, №0-А-0010999, №0-А-0011000, прежде всего, в заявках на патент №0-А-9842707, №0-А-9854188, №0-А-0017200, №0-А-0026217 и №0-А-0063211, а также в других заявках на патент, относящихся к соединениям, которые ингибируют секрецию желудочных кислот и имеют основную структуру хинолина, имидазо[1,2-а]пиридина, 7,8,9,10тетрагидроимидазо[1,2-Е][1,7]нафтиридина или 7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина.

Примерами предпочтительных обратимых ингибиторов протонного насоса или АКН могут служить среди прочего:

АИ-461: [2-[1-(2-метил-4-метоксифенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-4-иламино]-1-этанол],

- 14 007151

ΌΒΜ-819: [3 -[ 1 -(4-метокси-2-метилфенил)-6-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]хинолин-4-иламино]1-пропанол],

КВ-60436: [2-[ 1-(4-метокси-2-метилфенил)-6-(трифторметокси)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]хинолин4-иламино] этанол],

В-105266; Υ1Ά-20379-8: [(+)-1-[8-этокси-4-[(1(В)-фенилэтил)амино]-1,7-нафтиридин-3-ил]-1-бутанон],

8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин, 3-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин, 3-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин, 8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин, 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин, 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин, 8-(2-этоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин, 8-(2-изобутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин, 8-(2-изопропоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин, 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин, 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин, 8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензилокси}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-метанол, 8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензиламино }-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин-3 -метанол, 8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензиламино}-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин, 8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензилокси}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-метанол, 8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензилокси}-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин, 3-гидроксиметил-2-метил-8-бензилоксиимидазо[1,2-а]пиридин, 3-гидроксиметил-2-трифторметил-8-бензилоксиимидазо [1,2-а]пиридин, 1,2-диметил-3-цианометил-8-бензилоксиимидазо [1,2-а]пиридин,

2- метил-3 -цианометил-8-бензилоксиимидазо [1,2-а]пиридин,

3- бутирил-8-метокси-4-(2-метилфениламино)хинолин, 3-бутирил-8-гидроксиэтокси-4-(2-метилфениламино)хинолин, 3-гидроксиметил-2-метил-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано [2,3-с] имидазо [1,2-а]пиридин, 3-гидроксиметил-2-метил-9-(4-фторфенил)-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин, (+)-3 -гидроксиметил-2-метил-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано [2,3-с] имидазо [1,2-а]пиридин, (-)-3-гидроксиметил-2-метил-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано [2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин, 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-3-(гидроксиметил)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, М-(2-гидроксиэтил)-8-(2,6-диметилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-Ы,2,3-триметилимидазо [1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, 8-(2,6-диметилбензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, 8-(2-этил-4-фтор-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, 8-(4-фтор-2,6-диметилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, 8-(2,6-диэтилбензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-М-(2-гидроксиэтил)-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-М-(2-метоксиэтил)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-3-(гидроксиметил)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, М-(2-гидроксиэтил)-8-(2,6-диметилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-Ы,2,3-триметилимидазо [1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, 8-(2,6-диметилбензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, 8-(2-этил-4-фтор-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, 8-(4-фтор-2,6-диметилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, 8-(2,6-диэтилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-М-(2-гидроксиэтил)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид и

8- (2-этил-6-метилбензиламино)-М-(2-метоксиэтил)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, и, прежде всего,

7,8-дигидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо |1.2-11||1.7|нафтиридин.

7- гидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Ь][1,7]нафтиридин,

9- (2-хлорфенил)-7-гидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин, 9-(2,6-дихлорфенил)-7-гидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [1,7]нафтиридин, 9-(2-трифторметилфенил)-7-гидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин,

8- гидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-он, (8В,9В)-3 -формил-8-гидрокси-2-метил-7-оксо-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][ 1,7]нафтиридин, (7В,8В,9В)-3-гидроксиметил-7,8-дигидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7] нафтиридин,

- 15 007151 (78,8К,9К)-7,8-изопропилидендиокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин,

8.9- транс-8-гидрокси-3-гидроксиметил-2-метил-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а] пиридин,

8.9- цис-8-гидрокси-3-гидроксиметил-2-метил-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано [2,3-с] имидазо [1,2-а] пиридин,

8.9- транс-3-гидроксиметил-8-метокси-2-метил-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а] пиридин,

8.9- цис-3-гидроксиметил-8-метокси-2-метил-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а] пиридин,

8.9- транс-8-этокси-3-гидроксиметил-2-метил-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано [2,3-с] имидазо [1,2-а] пиридин,

8-гидрокси-7-оксо-9-фенил-2,3-диметил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин, 7,8-дигидрокси-9-фенил-2,3-диметил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин,

7-гидрокси-9-фенил-2,3-диметил-7Н-8,9-дигидропирано [2,3-с] имидазо [1,2-а] пиридин, (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин, (78,88,9§)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин, (78,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин, (7К,88,98)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин, (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7-этокси-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин, (78,8К,9К)-2,3-диметил-7-этокси-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин, (78,88,9§)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7] нафтиридин, (78,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7] нафтиридин, (7К,88,98)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7] нафтиридин, (78,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-9-фенил-7-(2-пропокси)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин, (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7,8-диметокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин, (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метилтиоэтилокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин, (78,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метилтиоэтилокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин, (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метилсульфинилэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин, (78,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метилсульфинилэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин, (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(этилтио)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин, (78,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(этилтио)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин, (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2,2,2-трифторэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин и (78,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2,2,2-трифторэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин, и наиболее предпочтительно (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин и (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [1,7] нафтиридин.

Матрица по изобретению наиболее пригодна также для приготовления лекарственного средства, содержащего действующие вещества из класса соединений, известных в качестве чувствительных к действию кислот ингибиторов Н⁺, К^-АТФаз, которые называют также необратимыми ингибиторами протонного насоса. В качестве чувствительных к действию кислот ингибиторов протонного насоса (ингибиторы Н⁺/К⁺-АТФаз), которые можно применять согласно изобретению, следует особо отметить замещенные пиридин-2-илметилсульфинил-1Н-бензимидазолы, описанные, например, в ЕР-А-0005129, ЕР-А-0166287,

- 16 007151

ЕР-А 0174726, ЕР-А-0184322, ЕР-А-0261478, ЕР-А-0268956. Предпочтительными соединениями, которые можно отметить в этой связи, являются 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (ΙΝΝ: омепразол), 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (ΙΝΝ: пантопразол), 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (ΙΝΝ: ланзопразол) и 2-{[4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил]метилсульфинил}-1Н-бензимидазол (ΙΝΝ: рабепразол). Другие чувствительные к действию кислот ингибиторы протонного насоса, например замещенные фенилметилсульфинил-1Н-бензимидазолы, циклогептапиридин-9-илсульфинил-1Н-бензимидазолы или пиридин-2-илметилсульфинилтиеноимидазолы, описаны в ΌΕ-Α-3531487, ЕР-А-0434999 и ЕР-А-0234485 соответственно. Примерами таких соединений, которые можно отметить, являются 2-[2-(№изобутил-Ы-метиламино)бензилсульфинил]бензимидазол (ΙΝΝ: леминопразол) и 2-(4-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-илсульфинил)-1Н-бензимидазол (ΙΝΝ: непапразол). Чувствительные к действию кислот ингибиторы протонного насоса представляют собой хиральные соединения. Понятие чувствительный к действию кислот ингибитор протонного насоса включает также чистые энантиомеры чувствительных к действию кислот ингибиторов протонного насоса и их смеси в любом смесевом соотношении. В качестве примера можно отметить 5-метокси-2[(8)-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (ΙΝΝ: эзомепразол) и (-)пантопразол. Кроме того, чувствительные к действию кислот ингибиторы протонного насоса могут находиться в немодифицированной форме или в форме солей с основаниями. Примерами солей с основаниями, которые следует отметить, являются натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли. Если чувствительные к действию кислот ингибиторы протонного насоса выделяют в кристаллической форме, то они могут содержать различные количества растворителя. Таким образом, понятие чувствительный к действию кислот ингибитор протонного насоса по изобретению относится также ко всем сольватам, в частности ко всем гидратам чувствительных к действию кислот ингибиторов протонного насоса и их солям. Такой гидрат соли чувствительного к действию кислот ингибитора протонного насоса с основанием описан, например, в АО 91/19710. В качестве предпочтительных чувствительных к действию кислот ингибиторов протонного насоса можно отметить полуторный гидрат натрийпантопразола (т.е. натрийпантопразол х 1,5 Н₂О), полуторный гидрат (-)-натрийпантопразола, дигидрат магнийпантопразола, магнийомепразол, омепразол и эзомепразол.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения действующее вещество представляет собой глюкокортикостероид, прежде всего, циклесодин.

В зависимости от своей природы действующие вещества могут присутствовать в композициях по изобретению в форме соли действующего вещества. Следует особо отметить фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот, обычно применяемых в области фармацевтики. С одной стороны, можно применять водорастворимые и нерастворимые в воде кислотно-аддитивные соли, например, с такими кислотами, как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриловая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем кислоты применяют для получения солей в эквимолярных соотношениях или отличных от них соотношениях в зависимости от того, является кислота одноосновной или многоосновной, и от того, какую соль требуется получить.

С другой стороны, можно применять также соли с основаниями. Примерами солей с основаниями, которые следует отметить, являются соли с щелочными металлами (литий, натрий, калий) или с кальцием, алюминием, магнием, титаном, аммонием, меглумином или гуанидием, причем основания, используемые для получения солей, применяют также в эквимолярном соотношении или в отличном от него соотношении.

Специалисту в данной области известно, что при выделении действующих веществ и их солей в кристаллической форме они могут содержать различные количества растворителей. Таким образом, действующие вещества могут присутствовать в композициях по изобретению в форме сольватов, в частности гидратов, а также в форме сольватов, в частности гидратов солей действующих веществ.

Действующие вещества могут представлять собой также хиральные соединения. В композициях по изобретению могут присутствовать также чистые энантиомеры действующих веществ и их смеси в любом смесевом соотношении.

Жирный спирт предпочтительно представляет собой насыщенный или ненасыщенный первичный спирт с прямой цепью, содержащий 10-30 атомов углерода. Предпочтительным является первичный спирт с прямой цепью, содержащий 10-18 атомов углерода. Можно отметить такие жирные спирты, как цетиловый спирт, миристиловый спирт, лауриловый спирт или стеариловый спирт, предпочтительным является цетиловый спирт. При необходимости можно применять также смеси жирных спиртов.

Триглицерид представляет собой глицерин, в котором три гидроксильные группы этерифицированы карбоновыми кислотами. Карбоновые кислоты предпочтительно представляют собой одноосновные карбоновые кислоты, содержащие от 8 до 22 атомов углерода, предпочтительными являются карбоновые

- 17 007151 кислоты, встречающиеся в естественных условиях. В этом случае карбоновые кислоты могут быть различными или предпочтительно идентичными. В качестве примеров можно отметить тристеарат, трипальмитат, и наиболее предпочтительным является тримиристат (эти триглицериды поступают в продажу под названиями Бупакап 118, 116 и 114 соответственно). При неоходимости можно применять также смеси триглицеридов.

Эфир жирной кислоты представляет собой эфир спирта и жирной кислоты. В этом случае спирт предпочтительно представляет собой насыщенный или ненасыщенный первичный спирт с прямой цепью, содержащий 10-30, предпочтительно 12-18 атомов углерода. Жирная кислота предпочтительно представляет собой одноосновную карбоновую кислоту, содержащую 8-22, прежде всего, 12-18 атомов углерода, предпочтительно карбоновую кислоту, встречающуюся в естественных условиях. Предпочтительно эфиры жирных кислот по изобретению имеют температуру плавления, превышающую 30°С. В качестве примеров эфиров жирных кислот следует отметить цетилпальмитат, имеющийся в продаже, например, под названием Сн11па® СР. При необходимости можно применять также смеси эфиров жирных кислот.

Твердый парафин предпочтительно представляет собой рагаГйпит 8о1Иит (церезин). В альтернативном варианте можно применять, например, также озокерит. Можно применять также смеси.

Неполный глицерид по изобретению представляет собой глицерин, в котором одна или две гидроксильные группы этерифицированы карбоновыми кислотами. Карбоновые кислоты предпочтительно представляют собой одноосновные карбоновые кислоты, содержащие от 8 до 22 атомов углерода, предпочтительно карбоновые кислоты, встречающиеся в естественных условиях, прежде всего, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту и миристиновую кислоту. В этом случае карбоновые кислоты могут быть различными или предпочтительно одинаковыми. В качестве примеров можно отметить моностеарат глицерина, дистеарат глицерина и монопальмитат глицерина, дипальмитат глицерина. При необходимости можно применять также смеси неполных глицеридов.

При необходимости смеси индивидуальных единиц действующих веществ могут содержать один или несколько других фармацевтически приемлемых эксципиентов. В качестве примера таких других приемлемых эксципиентов можно отметить полимеры, стеролы и, в случае действующих веществ, чувствительных к действию кислот, основные соединения.

В качестве примеров полимеров можно отметить повидон (например, КоШбоп® 17, 30 и 90 фирмы ВА8Е), сополимер винилпирролидон/винилацетат и поливинилацетат. Другими полимерами, которые следует отметить, являются простые эфиры целлюлозы (такие, например, как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза (ЕЙюсе1®) и гидроксипропилметилцеллюлоза), сложные эфиры целлюлозы (такие, например, как фталат ацетата целлюлозы (ФАЦ), тримеллитат ацетата целлюлозы (ТАЦ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НР50 и НР55) или сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦСА)), сополимер метакриловая кислота/метилметакрилат или метакриловая кислота/этилметакрилат (ЕийтадД⁸ Ь). Предпочтительно полимер представляет собой повидон или этилцеллюлозу. При необходимости могут присутствовать также смеси полимеров. Путем добавления соответствующих полимеров можно, например, изменять фармацевтические свойства композиций, содержащих индивидуальные единицы действующих веществ (например, характеристики введения действующего вещества). Наиболее предпочтительными полимерами по изобретению являются повидон или этилцеллюлоза.

Стерол предпочтительно представляет собой фитостерол или зоостерол. Примерами фитостеролов, которые следует отметить, являются эргостерол, стигмастерол, ситостерол, брассикастерол и кампестерол. В качестве примеров зоостеролов следует отметить холестерол и ланостерол. При необходимости можно применять смеси стеролов.

Примерами пригодных основных соединений являются неорганические основные соли, такие как карбонат аммония и карбонат натрия, соли жирных кислот, такие как стеарат натрия, амины, такие как меглумин, ди-, триэтиламин и трис(2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол) или жирные амины, такие как стеариламин. Предпочтительными являются стеариламин и стеарат натрия. В случае действующих веществ, чувствительных к действию кислот, добавление основных соединений к смесям, входящим в состав индивидуальных единиц, позволяет получать лекарственные средства, обладающие высокой стабильностью, и предотвращать возможное изменение окраски.

Содержание (в мас.%) действующего вещества в индивидуальной единице действующего вещества зависит от типа действующего вещества и преимущественно составляет 0,01-90%. Содержание действующего вещества предпочтительно составляет 0,1-70%, более предпочтительно 5-40%, наиболее предпочтительно 10-20%. Содержание жирного спирта в индивидуальной единице действующего вещества преимущественно составляет 10-70%, предпочтительно 20-70%, более предпочтительно 20-60% и наиболее предпочтительно 30-60%. Содержание триглицерида в индивидуальной единице действующего вещества преимущественно составляет 10-70%, предпочтительно 20-70%, более предпочтительно 20-60% и наиболее предпочтительно 30-60%. Содержание неполного глицерида в индивидуальной единице действующего вещества преимущественно составляет 10-70%, предпочтительно 20-70%, более предпочтительно 20-60% и наиболее предпочтительно 30-60%. Содержание эфира жирной кислоты в индивидуальной единице действующего вещества преимущественно составляет 10-70%, предпочтительно 20-70%, более предпочтительно 20-60% и наиболее предпочтительно 30-60%. Содержание твердого парафина в

- 18 007151 индивидуальной единице действующего вещества преимущественно составляет 10-70%, предпочтительно 20-60% и наиболее предпочтительно 30-60%. Содержание полимера в индивидуальной единице действующего вещества в том случае, если он присутствует, преимущественно составляет 1-25%, предпочтительно 1-10%, наиболее предпочтительно 5-10%. Содержание стерола в том случае, если он присутствует, преимущественно составляет 1-10%, предпочтительно 1-5%. Содержание основного соединения в том случае, если оно присутствует, преимущественно составляет 0,05-5%, предпочтительно 0,1-1%.

Предпочтительно индивидуальные единицы действующих веществ по изобретению содержат 270% действующего вещества, 10-60% жирного спирта, 10-60% твердого парафина и 1-15% полимера. Другие предпочтительные индивидуальные единицы действующих веществ по изобретению содержат 270% действующего вещества, 10-60% триглицерида, 10-60% твердого парафина, 1-15% полимера. Еще одни индивидуальные единицы действующих веществ по изобретению содержат 2-70% действующего вещества, 10-60% эфира жирной кислоты, 10-60% твердого парафина и 1-15% полимера.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к композиции, в которой действующее вещество практически однородно распределено в матрице эксципиента, содержащей смесь по меньшей мере одного твердого парафина, жирного спирта, эфира жирной кислоты и неполного глицерида или триглицерида. Такие композиции предпочтительно содержат 0,050-25% действующего вещества, 10-70% твердого парафина, 5-80% жирного спирта, 2-20% эфира жирной кислоты и 5-80% триглицерида или неполного глицерида. В частности, такие композиции содержат 0,1-20% действующего вещества, 15-65% твердого парафина, 5-70% жирного спирта, 2-15% эфира жирной кислоты и 5-70% триглицерида или неполного глицерида. Наиболее предпочтительно такие композиции содержат 0,5-15% действующего вещества, 15-60% твердого парафина, 5-50% жирного спирта, 5-10% эфира жирной кислоты и 10-50% триглицерида или неполного глицерида.

Другой вариант осуществления изобретения относится к композиции, в которой действующее вещество практически равномерно распределено в матрице эксципиента, содержащей по меньшей мере один жирный спирт в сочетании с по меньшей мере одним эксципиентом, выбранным из ряда, включающего твердый парафин или полимер. Полимер предпочтительно представляет собой этилцеллюлозу или повидоны. Такие композиции предпочтительно содержат 0,05-25% действующего вещества, 20-90% жирного спирта, 10-80% твердого парафина и/или 0,05-2% этилцеллюлозы. В частности, такие композиции содержат 0,1-20% действующего вещества, 25-80% жирного спирта, 10-70% твердого парафина и/или 0,1-1,5% этилцеллюлозы. Такие композиции предпочтительно содержат 0,5-15% действующего вещества, 25-70% жирного спирта, 10-60% твердого парафина и/или 0,2-1% этилцеллюлозы.

В случае действующих веществ, чувствительных к действию кислот, прежде всего, чувствительных к действию кислот ингибиторов протонного насоса, предпочтительные индивидуальные единицы действующих веществ по изобретению содержат 2-70% действующего вещества, 10-60% жирного спирта, 1060% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-2% основного соединения. Другие предпочтительные индивидуальные единицы действующих веществ по изобретению содержат 2-70% действующего вещества,

10-60% триглицерида, 10-60% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-2% основного соединения. Еще одни предпочтительные индивидуальные единицы действующих веществ по изобретению содержат 270% действующего вещества, 10-60% эфира жирной кислоты, 10-60% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-2% основного соединения. Наиболее предпочтительные индивидуальные единицы действующих веществ по изобретению содержат 5-40% действующего вещества, 20-60% жирного спирта, 10-60% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-1% основного соединения. Другие наиболее предпочтительные индивидуальные единицы действующих веществ по изобретению содержат 5-40% действующего вещества, 20-60% триглицерида, 10-60% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-1% основного соединения. Еще одни предпочтительные индивидуальные единицы действующих веществ по изобретению содержат 5-40% действующего вещества, 20-60% эфира жирной кислоты, 10-60% твердого парафина, 115% полимера и 0,1-1% основного соединения.

Примеры единиц действующих веществ по изобретению содержат 5-40% полуторного гидрата натрийпантопразола, 10-40% цетилового спирта, 5-60% твердого парафина, 1-5% полимера и 0,1-0,2% основного соединения. Другие примеры единиц действующих веществ по изобретению содержат 5-40% полуторного гидрата натрийпантопразола, 10-40% трипальмитата глицерина, 5-60% твердого парафина, 1-5% полимера и 0,1-0,2% основного соединения. Следующие примеры единиц действующих веществ по изобретению содержат 5-40% полуторного гидрата натрийпантопразола, 10-40% трипальмитата глицерина, 5-60% твердого парафина, 1-5% полимера и 0,1-0,2% основного соединения. Еще одни примеры единиц действующих веществ по изобретению содержат 10-20% полуторного гидрата натрийпантопразола, 20-40% триглицерида, 40-70% твердого парафина, 1-5% стерола и 0,05-0,1% основного соединения.

Единицы действующих веществ по изобретению можно приготавливать, например, сушкой распылением, или предпочтительно отверждением распылением, в частности также путем гранулирования отверждением капелек при распылении. Наиболее предпочтительным является получение путем гранулирования отверждением капелек, прежде всего, путем вибрационного гранулирования отверждением капелек (с использованием вибрационных форсунок).

- 19 007151

Для отверждения распылением или гранулирования отверждением капелек целесообразно ожижать эксципиенты, входящие в состав матрицы, получая расплав. Действующее вещество растворяют или диспергируют в этом растворе и образовавшийся раствор или дисперсию распыляют или предпочтительно гранулируют отверждением капелек в соответствующем устройстве. Предпочтительно используют дисперсию действующего вещества в расплаве эксципиентов.

Отверждение распылением осуществляют хорошо известным методом. Этот метод подробно описан у Р.В. Эеаку. М1стоепсарки1аИоп апб Ре1а1еб Эгид Ргосеккек (1984).

Индивидуальные единицы действующих веществ наиболее предпочтительно приготавливают отверждением из жидкой фазы путем образования капелек с помощью вибрационных форсунок и путем отверждения образующихся капелек, после чего их стабилизируют путем сушки или охлаждения в пригодной среде (предпочтительно газообразной или жидкой). Пригодная среда может представлять собой, например, охлажденный газ, такой как воздух или азот. Такие методы и соответствующие устройства описаны в ΌΕ 2725924, ЕР 0467221, АО 99/33555 и АО 00/24382.

Согласно изобретению наиболее предпочтительно в процессе гранулирования отверждением капелек поддерживать на постоянном уровне температуру жидкой фазы, поступающей в форсунку. Отверждение предпочтительно осуществляют путем быстрого охлаждения в соответствующей охлаждающей среде. Кроме того, при гранулировании отверждением капелек предпочтительно температуру жидкой фазы, поступающей в форсунку, вибрационную форсунку, и капелек, образующихся в процессе гранулирования отверждением капелек, поддерживают на постоянном уровне до тех пор, пока не произойдет стабилизация сферической формы капелек, и после их стабилизации отверждение капелек осуществляют путем быстрого охлаждения с помощью газообразной или жидкой охлаждающей среды. Системы, которые можно применять для гранулировании отверждением капелек с помощью вибрационных форсунок, поставляются, например, фирмой Вгасе ОшЬН, Алзенау, Германия. Методом гранулирования отверждением капелек с использованием вибрационных форсунок можно получать индивидуальные единицы действующего вещества в форме микросфер с узким мономодальным спектром размеров частиц в диапазоне размеров частиц от 50 мкм до 2 мм. Следует ожидать, что узкий мономодальный спектр размеров частиц и их равномерная гладкая поверхность позволяют обеспечивать равномерную доступность действующего вещества и, в случае пероральных лекарственных средств, такие характеристики прохождения через желудок (благодаря малым размерам частиц), которые близки к соответствующим характеристикам раствора. Микросферы по изобретению отличаются, прежде всего, своей высокой стабильностью, возможностью контроля высвобождения действующего вещества путем изменения размера частиц и состава матрицы, хорошими характеристиками текучести, хорошей сжимаемостью и равномерным высвобождением действующего вещества. Следует особо отметить, что микросферы можно подвергать дальнейшей обработке с получением многочисленных фармацевтических лекарственных средств без потери функциональных свойств (таких как маскировка вкуса, устойчивость к действию желудочного сока, замедленное высвобождение).

Микросферы предпочтительно представляют собой мономодальные микросферы с размером частиц 50-800 мкм, предпочтительно 50-500 мкм, более предпочтительно 50-400 мкм, наиболее предпочтительно 50-200 мкм.

Размер частиц действующего вещества, используемого при сушке распылением или отверждении распылением, гранулировании отверждением капелек или гранулировании отверждением капелек с использованием вибрационных форсунок, предпочтительно составляет 100 мкм или менее, в частности менее 40 мкм. Размер частиц предпочтительно составляет 1-20 мкм, наиболее предпочтительно 3-15 мкм. Частицы такого размера можно получать, например, путем размалывания действующего вещества в пригодной мельнице.

Затем индивидуальные единицы действующего вещества (композиции) по изобретению можно использовать в качестве основы для изготовления лекарственных средств по изобретению. В качестве примеров лекарственных средств по изобретению, которые можно приготавливать на основе композиций по настоящему изобретению, следует отметить суспензии, гели, таблетки, таблетки с покрытием, многокомпонентные таблетки, шипучие таблетки, быстрораспадающиеся таблетки, порошки в саше, капсулы, растворы или суппозитории. При этом предпочтительными лекарственными средствами являются пероральные лекарственные средства, прежде всего, таблетки. Наиболее предпочтительными являются быстрораспадающиеся таблетки и шипучие таблетки. Специалисты в данной области на основе своего опыта могут выбрать эксципиенты, пригодные для соответствующих лекарственных средств. Неожиданно было установлено, что на пероральные лекарственные средства можно не наносить энтеросолюбильное покрытие.

Пригодными эксципиентами для быстрораспадающихся таблеток являются, в частности, эксципиенты, которые при пероральном введении таблетки приводят к быстрому разрушению таблеток. Эксципиенты, которые при пероральном введении таблетки приводят к быстрому разрушению таблетки, предпочтительно представляют собой одну или несколько субстанций, выбранных из ряда, включающего наполнители и разрыхлители. В быстрораспадающихся лекарственных средствах по изобретению предпочтительно присутствует один или несколько эксципиентов, выбранных из ряда, включающего замасливатели, отдушки, корригенты и поверхностно-активные вещества. При необходимости могут присут

- 20 007151 ствовать также связующие вещества. Быстрораспадающиеся лекарственные средства наиболее предпочтительно содержат смесь по меньшей мере одного наполнителя, одного разрыхлителя и одного замасливателя. Пригодными наполнителями для применения согласно изобретению являются, в частности, основные наполнители, такие как карбонат кальция (например, МадСгап® СС или Эе51аЬ® 95) и карбонат натрия, сахарные спирты, такие как маннит (например, РеагШоГ® или Райеск® М), сорбит (например, Капой®), ксилит или мальтит, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и пшеничный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, сахариды, такие как глюкоза, лактоза, левулоза, сахароза и декстроза. В предпочтительном варианте осуществления изобретения быстрораспадающееся лекарственное средство по изобретению содержит в качестве наполнителя смесь основного наполнителя (прежде всего, карбоната кальция) и сахарного спирта (прежде всего, сорбита или маннита). Разрыхлители, пригодные для применения согласно изобретению, представляют собой, прежде всего, нерастворимый поливинилпирролидон (нерастворимый ПВП, кросповидон), карбоксиметилкрахмал натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, альгиновую кислоту и крахмалы, которые способны осуществлять функцию разрыхлителя (например, 81агсй 1500). В качестве пригодных замасливателей можно отметить фумарат стеарила натрия, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, тальк и высокодисперсный диоксид кремния (Легокй). В качестве пригодных поверхностно-активных веществ следует отметить лаурилсульфат натрия или Тетееи® 20, 60 или 80. Пригодными для применения согласно изобретению связующими веществами являются поливинилпирролидон (ПВП, Ροϊννίάοη® К25, 90) или смеси ПВП с поливинилацетатом (например, КоШбои® 64), желатин, растительный клей на основе кукурузного крахмала, предварительно набухший крахмал (81агсй 1500), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) или гидроксипропилцеллюлоза (Ь-ГПЦ).

Содержание (в % в пересчете на массу готовой таблетки) наполнителя в быстрораспадающейся таблетке может составлять от 1 до 99 мас.%. Предпочтительно содержание наполнителя составляет от 30 до 95 мас.%, и наиболее предпочтительно содержание составляет от 60 до 85 мас.%.

Содержание (в % в пересчете на массу готовой таблетки) разрыхлителя в быстрораспадающейся таблетке может составлять от 1 до 30 мас.%. Предпочтительно содержание разрыхлителя составляет от 2 до 15 мас.%. Наиболее предпочтительно содержание разрыхлителя составляет от 5 до 10 мас.%.

Содержание (в % в пересчете на массу готовой таблетки) замасливателя в быстрораспадающейся таблетке может составлять от 0,1 до 5 мас.%. Предпочтительно содержание замасливателя составляет от 0,3 до 3 мас.%. Наиболее предпочтительно содержание замасливателя составляет от 0,5 до 2 мас.%.

Содержание (в % в пересчете на массу готовой таблетки) индивидуальных единиц действующего вещества в быстрораспадающейся таблетке может составлять от 1 до 90 мас.%. Предпочтительно содержание индивидуальных единиц действующего вещества составляет до 70 мас.%, более предпочтительно от 10 до 50 мас.%. Наиболее предпочтительно содержание составляет от 15 до 25 мас.%.

Содержание (в % в пересчете на массу готовой таблетки) связующего вещества в быстрораспадающейся таблетке может составлять до 10 мас.% и предпочтительно может составлять до 5 мас.%.

При необходимости в состав быстро распадающейся таблетки можно дополнительно включать корригенты (например, отдушки или подслащивающие вещества). Это позволяет, например, улучшать вкус быстрораспадающейся таблетки. Такие вещества добавляют в обычно применяемых для этой цели количествах.

Быстрораспадающиеся таблетки изготавливают методами, известными в данной области. Предпочтительно быстрораспадающиеся таблетки изготавливают путем

I) сухого смешения наполнителя и/или разрыхлителя;

II) получения гранул наполнителя и связующего вещества и смешения гранул с разрыхлителем или

III) сухой грануляции (брикетирование или уплотнение) одного или нескольких входящих в состав смеси эксципиентов.

Затем индивидуальные единицы действующего вещества смешивают со смесями, полученными на стадиях I), II) или III), и при необходимости с отдушками/корригентами и в завершение с одним или несколькими замасливателями. Полученную таким путем смесь можно спрессовывать с помощью таблетировочного пресса в обычных условиях.

Быстрое разложение таблетки означает согласно изобретению, что разложение таблетки происходит в течение приблизительно 60 с или менее, если таблетку подвергают тесту по определению времени разложения таблеток или капсул, описанному в Европейской Фармакопее (3-е издание, 1997) 2.9.1.

В случае растворов и суспензий можно применять, в частности, эксципиенты, которые обычно используют для получения растворов или суспензий. Наиболее пригодными эксципиентами согласно изобретению являются эксципиенты, которые обладают способностью образовывать загущенную основу, такие как загустители. Примерами загустителей по изобретению являются ксантан, замещенные целлюлозы, поливинилпирролидон (различные типы повидонов), слоистые силикаты, альгинаты или альгиновые кислоты. При необходимости можно применять смеси двух или нескольких различных загустителей. Содержание загустителя зависит от требуемой вязкости или консистентности, необходимой для готового к применению раствора или суспензии. Наиболее предпочтительными являются раствор или суспензия с вязкостью менее 500 мПа (по данным измерения с помощью ротационного вискозиметра). Содержание ксантана, как правило, составляет 0,1 до 1% в пересчете на массу раствора или суспензии. Содержание

- 21 007151 замещенных целлюлоз зависит от характеристик вязкости целлюлоз и, как правило, составляет от 0,1 до 10% в пересчете на массу готового для применения раствора или суспензии. В качестве примеров замещенных целлюлоз по изобретению следует отметить карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу или метилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу. Содержание поливинилпирролидона (различных типов повидона), как правило, составляет от 0,1 до 10% в пересчете на массу готового к применению раствора или суспензии. Слоистые силикаты, такие как Уеедит или бентониты, можно применять индивидуально или в сочетании с водорастворимыми загустителями. При этом общее содержание загустителя предпочтительно составляет от 0,1 до 7% в пересчете на массу готового к применению раствора или суспензии. Альгинаты и альгиновую кислоту обычно добавляют в количестве от 0,1 до 10% в пересчете на массу готового к применению раствора или суспензии. В качестве дополнительных фармацевтических эксципиентов предпочтительно применяют нерастворимый сшитый поливинилпирролидон (кросповидоны) и микрокристаллическую целлюлозу. Установлено, что в этом случае образуется рыхлый осадок и это препятствует агломерации индивидуальных единиц действующего вещества. Массовое соотношение кросповидона и индивидуальных единиц действующего вещества предпочтительно составляет от 1:1 до 0,5:1%. Для этой цели можно использовать также микрокристаллическую целлюлозу, которую, как правило, применяют в количестве от 0,5 до 5% в пересчете на массу готового к применению раствора или суспензии. Содержание индивидуальных единиц действующего вещества в готовом к применению растворе или суспензии согласно изобретению составляет, как правило, от 1 до 20% в пересчете на массу готового к применению раствора или суспензии, предпочтительно 1-15% и наиболее предпочтительно 510%. В качестве растворителя или диспергирующего агента для раствора или суспензии предпочтительно используют воду.

В качестве других пригодных эксципиентов, которые могут присутствовать в растворе или суспензии по изобретению, могут служить, например, корригенты (такие как отдушки или подслащивающие вещества), буферы, консерванты, а также эмульгаторы. Отдушки добавляют в количестве от 0,05 до 1 мас.%. Другими примерами корригентов являются кислоты, такие как лимонная кислота, подслащивающие вещества, такие как сахарин, аспартам, цикламат натрия или мальтол, которые добавляют для достижения требуемого результата. Примерами эмульгаторов являются лецитины, лаурилсульфат натрия, Тгееп® или спаны, которые, как правило, добавляют в количестве от 0,01 до 1 мас.%. Предпочтительно добавляют также консерванты, такие как бензойная кислота, соли бензойной кислоты, метил-4-гидроксибензоат, пропил-4-гидроксибензоат, сорбиновая кислота или ее соли. Количество зависит от используемого консерванта и, как правило, составляет от 0,1 до 4% в пересчете на массу готового к применению раствора или суспензии.

Раствор или суспензию по изобретению получают методами, известными специалисту в данной области. Если необходимо получать порошок, предназначенный для восстановления, то предпочтительно приготавливают смесь индивидуальных единиц действующего вещества с загустителем и при необходимости с другими эксципиентами. Затем непосредственно перед введением эту порошкообразную смесь, предназначенную для восстановления, смешивают с соответствующим количеством воды. Готовый к применению раствор или суспензию, как правило, получают путем внесения индивидуальных единиц действующего вещества в дисперсию, содержащую загуститель и при необходимости другие добавки в воде, или в альтернативном варианте путем внесения загустителя в дисперсию индивидуальных единиц действующего вещества в воде.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к быстрораспадающимся таблеткам или растворам или суспензиям, содержащим композиции по изобретению, включающие в качестве действующих веществ ингибиторы ФДЭ. Предпочтительными ингибиторами ФДЭ в данном случае являются рофлумиласт и пумафентрин.

Лекарственные средства по изобретению можно применять для лечения и предупреждения всех заболеваний, в отношении которых известно, что их можно лечить или предупреждать с помощью рассматриваемого действующего вещества. Лекарственные средства содержат рассматриваемое действующее вещество в дозе, которую обычно применяют для лечения конкретного заболевания.

Получение лекарственных средств и композиций по изобретению описано ниже в примерах. Изобретение проиллюстрировано на приведенных ниже примерах, которые не ограничивают его объем.

Примеры

Получение композиций (единиц действующего вещества)

Пример 1.

г твердого парафина, 34,9 г цетилового спирта и 0,1 г стеариламина превращают в прозрачный расплав. В прозрачном расплаве растворяют 5,0 г повидона. При температуре 56-60°С добавляют 10,0 г полуторного гидрата натрийпантопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию гранулируют отверждением капелек в расплавленном состоянии и полученные таким образом капельки отверждают в охлаждающей зоне.

Пример 2.

г твердого парафина, 30,9 г цетилового спирта и 0,1 г стеариламина превращают в прозрачный расплав. В прозрачном расплаве растворяют 4,0 г повидона. При температуре 56-60°С добавляют 10,0 г маг

- 22 007151 нийпантопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию гранулируют отверждением капелек в расплавленном состоянии и полученные таким образом капельки отверждают в охлаждающей зоне.

Пример 3.

45,0 г твердого парафина, 33,8 г цетилового спирта, 1,0 г β-ситостерола и 0,2 г стеариламина превращают в прозрачный расплав. В прозрачном расплаве растворяют 1,0 г повидона и 4,0 г этилцеллюлозы. При температуре 56-60°С добавляют 15,0 г полуторного гидрата натрийпантопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию гранулируют отверждением капелек в расплавленном состоянии и полученные таким образом капельки отверждают в охлаждающей зоне.

Пример 4.

52,0 г твердого парафина, 30,3 г цетилового спирта и 0,2 г стеариламина превращают в прозрачный расплав. В прозрачном расплаве растворяют 5,0 г повидона. При температуре 56-60°С добавляют 12,5 г полуторного гидрата натрийпантопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию гранулируют отверждением капелек в расплавленном состоянии и полученные таким образом капельки отверждают в охлаждающей зоне.

Пример 5.

77,2 г цетилового спирта и 0,3 г стеариламина превращают в прозрачный расплав. В прозрачном расплаве растворяют 10,0 г повидона. При температуре 56-60°С добавляют 12,5 г полуторного гидрата натрийпантопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию гранулируют отверждением капелек в расплавленном состоянии и полученные таким образом капельки отверждают в охлаждающей зоне.

Пример 6.

г твердого парафина, 40 г глицерилтрипальмитата (Оуиакаи 116, производство фирмы Ни1§) и 3 г ситостерола превращают в прозрачный расплав при 100°С и охлаждают до 55-60°С. Добавляют 10 г лансопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию вносят в загрузочный контейнер устройства для грануляции отверждением капелек (фирма Вгасе) и гранулируют отверждением капелек с использованием форсунки диаметром 200 мкм при давлении приблизительно 0,1 бар. В процессе этого на головку форсунки подают периодические колебания с частотой приблизительно 390 Гц. Образующиеся капельки отверждают в охлаждающей зоне при температуре воздуха -30°С.

Пример 7.

г тримиристата глицерила (Оупакаи 114), 15 г трипальмитата глицерила (Оупакаи 116), 50 г твердого парафина и 5 г холестерина превращают прозрачный расплав при температуре приблизительно 100°С. Прозрачный расплав охлаждают приблизительно до 55-65°С. Добавляют 15 г рабепразола, диспергируют до однородного состояния действующее вещество и гомогенную суспензию гранулируют отверждением капелек согласно методу, описанному в примере 6.

Пример 8.

г трипальмитата глицерила (Оуиакаи 116), 20 г тримиристата глицерила (Оуиакаи 114), 52 г твердого парафина и 3 г ситостерола превращают прозрачный расплав при температуре приблизительно 100°С. Прозрачный расплав охлаждают приблизительно до 55-65°С. Добавляют 15 г Мд-омепразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию вносят в загрузочный контейнер устройства для грануляции отверждением капелек (фирма Вгасе) и гранулируют отверждением капелек с использованием форсунки диаметром 200 мкм при давлении приблизительно 90 мбар. В процессе этого на головку форсунки подают периодические колебания с частотой приблизительно 400 Гц. Образующиеся капельки отверждают в охлаждающей зоне при температуре воздуха -30°С.

Пример 9.

г тристеарина, 60 г твердого парафина и 5 г холестерина превращают в прозрачный расплав. Прозрачный расплав охлаждают до 56-60°С. Вносят 10 г полуторного гидрата натрийпантопразола и диспергируют до гомогенного состояния. Суспензию в расплавленном состоянии гранулируют отверждением капелек в устройстве для грануляции отверждением капелек (фирма Вгасе), снабженном вибрирующими форсунками, и образующиеся капельки отверждают в охлаждающей зоне.

Пример 10.

г цетилпальмитата, 40 г твердого парафина и 2 г холестерина превращают в прозрачный расплав. Прозрачный расплав охлаждают до 56-60°С. Вносят 10 г полуторного гидрата натрийпантопразола и гомогенизируют до получения гомогенного состояния. Суспензию в расплавленном состоянии гранулируют отверждением капелек в устройстве для грануляции отверждением капелек (фирма Вгасе), снабженном вибрирующими форсунками, и образующиеся капельки отверждают в охлаждающей зоне

Пример 11.

г твердого парафина и 40 г цетилпальмитата (Сийиа® СР) превращают в прозрачный расплав при 100°С. Прозрачный расплав охлаждают до 56-60°С. Вносят 10 г полуторного гидрата натрийпантопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию в расплавленном состоянии гранулируют отверждением капелек в устройстве для грануляции отверждением капелек (фирма Вгасе), снабженном вибрирующими форсунками (диаметр сопла форсунки 200 мкм), и образующиеся капельки отверждают в охлаждающей зоне.

- 23 007151

Пример 12.

г твердого парафина и 40 г цетилового спирта превращают в прозрачный расплав при 100°С. Прозрачный расплав охлаждают до 56-60°С. Вносят 10 г полуторного гидрата натрийпантопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию в расплавленном состоянии гранулируют отверждением капелек в устройстве для грануляции отверждением капелек (фирма Вгасе), снабженном вибрирующими форсунками (диаметр сопла форсунки 200 мкм), и образующиеся капельки отверждают в охлаждающей зоне.

Пример 13.

г твердого парафина и 40 г тримиристата глицерила превращают в прозрачный расплав при 100°С. Прозрачный расплав охлаждают до 56-60°С. Вносят 10 г полуторного гидрата натрийпантопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию в расплавленном состоянии гранулируют отверждением капелек в устройстве для грануляции отверждением капелек (фирма Вгасе), снабженном вибрирующими форсунками (диаметр сопла форсунки 200 мкм), и образующиеся капельки отверждают в охлаждающей зоне.

Пример 14.

г твердого парафина, 40 г трипальмитата глицерила (Оупакап 116, производство фирмы Ηϋΐδ) и 3 г ситостерола превращают в прозрачный расплав при 100°С и охлаждают до 55-60°С. Добавляют 10 г лансопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию вносят в загрузочный контейнер устройства для грануляции отверждением капелек (фирма Вгасе) и гранулируют отверждением капелек с использованием форсунки диаметром 200 мкм при давлении приблизительно 0,1 бар. В процессе этого на головку форсунки подают периодические колебания с частотой приблизительно 390 Гц. Образующиеся капельки отверждают в охлаждающей зоне при температуре воздуха -30°С.

Пример 15.

г тристеарина, 60 г твердого парафина и 4 г ситостерола и 0,07 г стеариламина превращают в прозрачный расплав. Прозрачный расплав охлаждают до 56-60°С. Вносят 15 г полуторного гидрата натрийпантопразола и диспергируют до гомогенного состояния. Суспензию в расплавленном состоянии гранулируют отверждением капелек в устройстве для грануляции отверждением капелек (фирма Вгасе), снабженном вибрирующими форсунками, и образующиеся капельки отверждают в охлаждающей зоне.

Пример 16.

17,5 г тримиристата глицерила (Эупахап 114), 67,5 г твердого парафина и 5 г холестерина превращают в прозрачный расплав приблизительно при 100°С. Прозрачный расплав охлаждают приблизительно до 56-60°С. Добавляют 10 г пантопразола, диспергируют до однородного состояния действующее вещество и гомогенную суспензию гранулируют отверждением капелек согласно методу, описанному в примере 6.

Пример 17.

г цетилового спирта и 1 г твердого парафина превращают в прозрачный расплав приблизительно при 90°С. Добавляют 1 г рофлумиласта и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 70°С с помощью пригодного устройства для грануляции отверждением капелек, снабженного вибрационными форсунками (условия: форсунка диаметром 200 или 350 мкм, давление 100-170 мбар, частота приблизительно 1 кГц).

Пример 18.

г моностеарата глицерила превращают в прозрачный расплав приблизительно при 90°С. Добавляют 10 г рофлумиласта и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 70°С с помощью пригодного устройства для грануляции отверждением капелек, снабженного вибрационными форсунками (условия: форсунка диаметром 200 или 350 мкм, давление 100-170 мбар, частота приблизительно 1 кГц).

Пример 19.

г миристата глицерила и 11,2 г парафина превращают в прозрачный расплав приблизительно при 90°С. Добавляют 0,8 г рофлумиласта и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 70°С с помощью пригодного устройства для грануляции отверждением капелек, снабженного вибрационными форсунками (условия: форсунка диаметром 200 или 350 мкм, давление 100-170 мбар, частота приблизительно 1 кГц).

Пример 20.

г цетилового спирта и 2 г этилцеллюлозы превращают в прозрачный расплав приблизительно при 90°С. Добавляют 2 г рофлумиласта и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 70°С с помощью пригодного устройства для грануляции отверждением капелек, снабженного вибрационными форсунками (условия: форсунка диаметром 200 или 350 мкм, давление 100-170 мбар, частота приблизительно 1 кГц).

Пример 21.

г моностеарата глицерила и 8 г парафина превращают в прозрачный расплав приблизительно при 90°С. Добавляют 8 г рофлумиласта и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 70°С с помощью пригодного

- 24 007151 устройства для грануляции отверждением капелек, снабженного вибрационными форсунками (условия: форсунка диаметром 200 или 350 мкм, давление 100-170 мбар, частота приблизительно 1 кГц).

Пример 22.

г моностеарата глицерила, 20 г пальмитата цетила и 20 г парафина превращают в прозрачный расплав приблизительно при 90°С. Добавляют 1 г рофлумиласта и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 70°С с помощью пригодного устройства для грануляции отверждением капелек, снабженного вибрационными форсунками (условия: форсунка диаметром 200 или 350 мкм, давление 100-170 мбар, частота приблизительно 1 кГц).

Пример 23.

г цетилового спирта, 5 г моностеарата глицерила, 10 г пальмитата цетила, 10 г тристеарата глицерила и 24,5 г парафина превращают в прозрачный расплав приблизительно при 90°С. Добавляют 0,5 г рофлумиласта и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 70°С с помощью пригодного устройства для грануляции отверждением капелек, снабженного вибрационными форсунками (условия: форсунка диаметром 200 или 350 мкм, давление 100-170 мбар, частота приблизительно 1 кГц).

Пример 24.

г цетилового спирта и 29,5 г парафина превращают в прозрачный расплав приблизительно при 90°С. Добавляют 0,5 г рофлумиласта и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 75-80°С с помощью пригодного устройства для грануляции отверждением капелек, снабженного вибрационными форсунками (условия: форсунка диаметром 200 или 350 мкм, давление 100-170 мбар, частота приблизительно 1 кГц).

Пример 25.

97,7 г цетилового спирта и 0,3 г этилцеллюлозы превращают в прозрачный расплав приблизительно при 90°С. Добавляют 2,0 г пумафентрина и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 75-80°С с помощью пригодного устройства для грануляции отверждением капелек, снабженного вибрационными форсунками (условия: форсунка диаметром 200 или 350 мкм, давление 100-170 мбар, частота приблизительно 1 кГц).

Пример 26.

г цетилового спирта, 5 г пальмитата цетила, 10 г тристеарата глицерила и 15 г парафина превращают в прозрачный расплав приблизительно при 90°С. Добавляют 1 г пумафентрина и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 70°С с помощью пригодного устройства для грануляции отверждением капелек, снабженного вибрационными форсунками (условия: форсунка диаметром 200 или 350 мкм, давление 100-170 мбар, частота приблизительно 1 кГц).

Пример 27 г цетилового спирта, 7 г пальмитата цетила, 33 г тристеарата глицерила и 15 г парафина превращают в прозрачный расплав приблизительно при 90°С. Добавляют 5 г (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 70°С с помощью пригодного устройства для грануляции отверждением капелек, снабженного вибрационными форсунками (условия: форсунка диаметром 200 или 350 мкм, давление 100-170 мбар, частота приблизительно 1 кГц).

Пример 28.

г цетилового спирта, 7 г пальмитата цетила, 33 г тристеарата глицерила и 17 г парафина превращают в прозрачный расплав приблизительно при 90°С. Добавляют 2 г (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 70°С с помощью пригодного устройства для грануляции отверждением капелек, снабженного вибрационными форсунками (условия: форсунка диаметром 200 или 350 мкм, давление 100-170 мбар, частота приблизительно 1 кГц).

Пример 29.

г цетилового спирта, 7 г пальмитата цетила, 33 г тристеарата глицерила и 17 г парафина превращают в прозрачный расплав приблизительно при 90°С. Добавляют 2 г (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 70°С с помощью пригодного устройства для грануляции отверждением капелек, снабженного вибрационными форсунками (условия: форсунка диаметром 200 или 350 мкм, давление 100-170 мбар, частота приблизительно 1 кГц).

Пример 30.

г трипальмитата глицерила, 2 г холестерина и 59,5 г парафина превращают в прозрачный расплав приблизительно при 100°С. Затем добавляют 0,5 г циклесонида и смесь перемешивают до получе

- 25 007151 ния прозрачного раствора. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 75°С с помощью пригодного устройства для грануляции отверждением капелек, снабженного вибрационными форсунками (условия: форсунка диаметром 100 мкм, давление 100-170 мбар, частота приблизительно 1,3 кГц).

Пример 31.

г трипальмитата глицерила, 10 г цетилового спирта, 2 г холестерина и 49,5 г парафина превращают в прозрачный расплав приблизительно при 100°С. Затем добавляют 0,5 г циклесонида и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 75°С с помощью пригодного устройства для грануляции отверждением капелек, снабженного вибрационными форсунками (условия: форсунка диаметром 100 мкм, давление 100-170 мбар, частота приблизительно 1,3 кГц).

Пример 32.

г цетилового спирта, 60 г моностеарата глицерила и 2 г сополимера винилпирролидон/винилацетат и 2 г пумафентрина превращают в прозрачный расплав. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 60°С с помощью форсунки и образующиеся капельки отверждают путем охлаждения.

Пример 33.

г тримиристата глицерила, 45 г моностеарата глицерила и 20 г цетилового спирта превращают в прозрачный расплав. Добавляют 5 г рофлумиласта и диспергируют до получения гомогенного состояния. Расплав гранулируют отверждением капелек приблизительно при 65°С и образующиеся капельки отверждают в охлаждающей зоне.

Пример 34.

г цетостеарилового спирта, 0,5 г стеарата натрия, 5 г сополимера винилпирролидон/винилацетат и 12,6 г тримиристата глицерина превращают в прозрачный расплав приблизительно при 70°С. Добавляют 2 г (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Ь][1,7]нафтиридина при 60°С и диспергируют до гомогенного состояния. Смесь гранулируют отверждением капелек при 60°С и образующиеся капельки отверждают в охлаждающей зоне.

Пример 35.

г тримиристата глицерила, 14,5 г моностеарата глицерила, 60 г цетилового спирта и 5 г сополимера винилпирролидон/винилацетат превращают в прозрачный расплав при 70°С. Добавляют 0,5 г циклесонида и диспергируют до гомогенного состояния. Прозрачный расплав гранулируют отверждением капелек при 60°С и образующиеся капельки отверждают в охлаждающей зоне.

Пример 36.

56.7 г цетилового спирта, 3 г сополимера винилпирролидон/винилацетат, 15 г твердого парафина, 15 г пальмитата цетила и 0,1 г стеарата натрия превращают в прозрачный расплав. При температуре 5660°С добавляют 10,0 г полуторного гидрата натрийпантопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Эту суспензию в расплавленном состоянии гранулируют отверждением капелек при 60°С и образующиеся при этом капельки отверждают в охлаждающей зоне.

Пример 37.

46.7 г цетостеарилового спирта, 4 г сополимера винилпирролидон/винилацетат, 23 г твердого парафина, 0,3 г стеарата натрия и 1 г ситостерола превращают в прозрачный расплав. При температуре 6065°С добавляют 10,0 г полуторного гидрата натрийпантопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию в расплавленном состоянии гранулируют отверждением капелек при 60-65°С и образующиеся при этом капельки отверждают в охлаждающей зоне.

Пример 38.

39.9 г цетилового спирта, 3 г сополимера винилпирролидон/винилацетат, 20 г пальмитата цетила, 2 г холестерина, 17 г твердого парафина и 0,1 г стеарата натрия превращают в прозрачный расплав. При температуре 56-60°С добавляют 18,0 г полуторного гидрата натрийпантопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию в расплавленном состоянии гранулируют отверждением капелек при 60°С и образующиеся при этом капельки отверждают в охлаждающей зоне.

Пример 39.

47.9 г цетостеарилового спирта, 2 г сополимера винилпирролидон/винилацетат, 25 г пальмитата цетила, 1 г ситостерола, 15 г твердого парафина и 0,1 г стеарата натрия превращают в прозрачный расплав. При температуре 56-60°С добавляют 15,0 г полуторного гидрата натрийпантопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию в расплавленном состоянии гранулируют отверждением капелек при 60°С и образующиеся при этом капельки отверждают в охлаждающей зоне.

Соединения, получаемые согласно методам, описанным в примерах 1-39, имеют размер частиц 50700 мкм. Путем изменения условий обработки можно получать более крупные частицы.

Получение лекарственных средств

Пример А.

134.7 г маннита, 30 г КоШбои® 30 и 20 г ксантана смешивают в сухом состоянии. Смесь гранулируют с водой в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Получают гранулы с размером частиц 0,8-1,5 мм и

- 26 007151 смешивают с композицией (125 г), полученной в примере 1. Полученную таким путем смесь упаковывают в мешочки (саше) или при необходимости в сочетании с другими эксципиентами, применяемыми при изготовлении таблеток, прессуют с получением таблеток методом, известным специалисту в данной области.

Пример Б.

Количество композиции, полученной согласно методу, описанному в примере 2, которое соответствует 22,6 мг пантопразола магния, смешивают с 500 мг лактозы и 100 мг ксантана. Затем смесь смешивают с корригентами (подслащивающими веществами, отдушками) в зависимости от индивидуального желаемого вкуса и после этого упаковывают в мешочек (саше). Суспензию для перорального введения получают путем растворения содержимого мешочка в стакане воды при перемешивании.

Пример В.

Количество композиции, полученной согласно методу, описанному в примере 3, которое соответствует

45,2 мг полуторного гидрата натрийпантопразола, смешивают с соответствующим количеством лактозы. Эту смесь смешивают со смесью лимонной кислоты и карбоната натрия. После добавления пригодного замасливателя (например, стеарилфумарата натрия) и добавления одного или нескольких корригентов полученную смесь непосредственно подвергают прессованию (без дополнительной грануляции) с получением шипучей таблетки. Суспензию для перорального введения получают путем растворения таблетки в стакане воды.

Пример Г.

Количество композиции, полученной согласно методу, описанному в примере 4, которое соответствует

45,2 мг полуторного гидрата натрийпантопразола, смшивают с лактозой для улучшения текучести. Смесью в сочетании с пригодными другими действующими веществами (например, амоксициллином или НСПВС в виде обычных лекарственных средств) заполняют твердые желатиновые капсулы соответствующего размера.

Пример Д.

300 мг лактозы добавляют к количеству композиции, полученной согласно методу, описанному в примере 6, которое соответствует 30 мг лансопразола. Оба компонента смешивают с лимонной кислотой и карбонатом натрия и после добавления пригодного замасливателя (например, фумарата стеарила натрия) и добавления пригодных корригентов спрессовывают в таблетку.

Пример Е.

450 мг сахарозы и 300 мг ксантана добавляют к количеству композиции, полученной согласно методу, описанному в примере 7, которое соответствует 30 мг рабепразола. Компоненты смешивают и добавляют маскирующие отдушки. Гранулы упаковывают в саше. Содержимое саше можно растворять в стакане воды, и после перемешивания оно становится пригодным для применения.

Пример Ж.

г композиции, полученной согласно методу, описанному в примере 8, смешивают в сухом состоянии с 140 г маннита, 30 г КоШбои 30 и 20 г ксантана. Смесь гранулируют с водой в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Получают гранулы с размером частиц 0,8-1,5 мм. Полученную таким образом смесь упаковывают в мешочки (саше).

Пример З.

140 г маннита, 30 г КоШбои 30 и 20 г ксантана смешивают сухим методом и затем гранулируют с водой в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Образовавшиеся гранулы просеивают через сито. Просеянные фракции с размером частиц 0,8-1,5 мм смешивают с 6,98 г композиции, полученной согласно методу, описанному в примере 18, и упаковывают в мешочки (саше).

Пример И.

г композиции, полученной согласно методу, описанному в примере 17, смешивают с 50 г лактозы и 8 г ксантана. К смеси добавляют подслащивающие вещества и отдушки и упаковывают в мешочки (саше). Готовую для питья суспензию получают путем перемешивания содержимого мешочка в стакане воды.

Пример К.

12,5 мг композиции, полученной согласно методу, описанному в примере 19, смешивают с соответствующим количеством лактозы. Эту смесь смешивают со смесью карбоната натрия и лимонной кислоты. После добавления пригодного замасливателя (например, стеарилфумарата натрия) и добавления корригентов и подслащивающих веществ полученную смесь непосредственно подвергают прессованию с получением шипучей таблетки. После внесения таблетки в стакан с водой и ее растворения получают готовую для питья суспензию.

Пример Л.

100 мг композиции, полученной согласно методу, описанному в примере 20, смешивают с 1,9 г лактозы и упаковывают в твердые желатиновые капсулы размера 10.

Пример М.

500 мг композиции, полученной согласно методу, описанному в примере 21, гранулируют в присутствии воды с 15 г маннита и 4 г КоШбои. Получают гранулы в количестве, достаточном для 100 однократных доз, и упаковывают в капсулы.

Пример Н.

г композиции, полученной согласно методу, описанному в примере 26, смешивают с 0,2 г ксантана, 0,1 г сахарина натрия, 1,5 г маннита и 0,3 г сухой апельсиновой отдушки и упаковывают в саше. После перемешивания в 100 мл воды получают суспензию, готовую к применению.

- 27 007151

Пример О.

200 мг композиции, полученной согласно методу, описанному в примере 27, смешивают с 670 мг Эс51аЬ95 8Е, 2270 мг Реаг1ко1 300 ЭС и 50 мг кросповидона в смесителе со свободным смешением. Затем добавляют 10 мг стеарата магния, пропуская через сито. Эту смесь прессуют с помощью таблетировочного пресса.

Пример П.

мг композиции, полученной согласно методу, описанному в примере 30, смешивают с 500 мг МадСгап СС, 200 мг Капой и 70 мг кросповидона в смесителе со свободным смешением. Затем добавляют 12 мг стеарата магния, пропуская через сито, после чего снова осуществляют кратковременное смешение. Полученную таким путем смесь прессуют с помощью таблетировочного пресса.

Пример Р.

1.	Композиция из примера 22	12,500 мг
2.	Моногидрат лактозы	172,125 мг
3.	Кукурузный крахмал	45,000 мг
4.	Ροϊννίάοη® 25	12,500 мг
5.	Поливидон нерастворимый	12,500 мг
6.	Отдушки	2,500 мг
7.	Аспартам	0,375 мг
8.	Лимонная кислота	2,500 мг
9.	Стеарат магния	2,500 мг
	Всего	262,500 мг

Получение: компоненты 2 и 3 гранулируют с раствором 4. Гранулы сушат и просеивают. Смешивают с компонентом 5 с помощью миксера со свободным смешением и затем вносят компоненты 6, 7 и 8. Смешивают с компонентом 1 и затем в течение непродолжительного времени смешивают с компонентом 9 с помощью миксера со свободным смешением. Полученную таким путем смесь прессуют с помощью таблетировочного пресса.

Пример С.

1.	Композиция из примера 23	25,000 мг
2.	Се11ас1о8е®	229,625 мг
3.	Карбоксиметилкрахмал натрия	12,500 мг
4.	Отдушки	2,500 мг
5.	Аспартам	0,375 мг
6.	Лимонная кислота	2,500 мг
7.	Стеарат магния	2,500 мг
	Всего	275,000 мг

Получение: Смешивают компоненты 2 и 3. Добавляют компоненты 4, 5 и 6. Смешивают с компонентом 1 и затем в течение непродолжительного времени смешивают с компонентом 9 с помощью миксера со свободным смешением. Полученную таким путем смесь прессуют с помощью таблетировочного пресса.

Пример Т.

1.	Композиция из примера 22	12,500 мг
2.	Моногидрат лактозы	49,660 мг
3.	Кукурузный крахмал	13,390 мг
4.	Ро1уνίάοη® К 90	1,300 мг
5.	Маннит	32,240 мг
6.	Поливинилпирролидон нерастворимый	12,890 мг
7.	Отдушки	0,330 мг
8.	Стеарат магния	1,650 мг

Всего 123,960 мг

Получение: компоненты 2 и 3 гранулируют с раствором 4. Гранулы сушат и просеивают. Смешивают с компонентами 1, 5, 6 и 7 с помощью миксера со свободным смешением и затем в течение непродолжительного времени смешивают с компонентом 8 с помощью миксера со свободным смешением. Полученную таким путем смесь прессуют с помощью таблетировочного пресса.

Пример У.

1.	Композиция из примера 22	12,500 мг
2.	Моногидрат лактозы	70,300 мг
3.	Картофельный крахмал	19,480 мг
4.	Кукурузный крахмал	2,370 мг
5.	Карбоксиметилкрахмал натрия	1,900 мг
6.	Отдушки	0,330 мг
7.	Стеарат магния	0,950 мг
	Всего	105,930 мг

- 28 007151

Получение: компоненты 2 и 3 гранулируют с раствором 4. Гранулы сушат и просеивают. Смешивают с компонентами 1, 5 и 6 с помощью миксера со свободным смешением и затем в течение непродолжительного времени смешивают с компонентом 7 с помощью миксера со свободным смешением. Полученную таким путем смесь прессуют с помощью таблетировочного пресса.

Claims (21)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Композиция, в которой действующее вещество, выбранное из группы ингибиторов ФДЭ 4, практически однородно диспергировано или растворено в матрице эксципиента, содержащей один или несколько эксципиентов, выбранных из группы, включающей жирный спирт, триглицерид, неполный глицерид и эфир жирной кислоты, и при том, что композиция находится в форме, состоящей из микросфер.
2. 2. Композиция по п.1, в которой один или несколько других дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов находятся в матрице эксципиента.
3. 3. Композиция по п.2, в которой один или несколько других эксципиентов выбраны из группы полимеров и стеролов, присутствуют в композиции.
4. 4. Композиция по п.1, в которой матрица эксципиента состоит из одного или более эксципиентов, выбранных из группы жирного спирта, триглицерида и неполного глицерида.
5. 5. Композиция по п.1, в которой ингибитором ФДЭ 4 является Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамид (рофлумиласт), Ν-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемая соль рофлумиласта или его Ν-оксида.
6. 6. Композиция по п.1, в которой матрица эксципиента состоит по меньшей мере из одного твердого парафина вместе с одним или несколькими эксципиентами, выбранными из группы, включающей жирный спирт, триглицерид, неполный глицерид и эфир жирной кислоты.
7. 7. Композиция по п.6, в которой действующее вещество I) присутствует в матрице, содержащей смесь по меньшей мере одного жирного спирта и по меньшей мере одного твердого парафина, II) присутствует в матрице, содержащей смесь по меньшей мере одного триглицерида и по меньшей мере одного твердого парафина, или III) присутствует в матрице, содержащей смесь по меньшей мере одного неполного глицерида и по меньшей мере одного твердого парафина, или IV) присутствует в матрице, содержащей смесь по меньшей мере одного эфира жирной кислоты и по меньшей мере одного твердого парафина.
8. 8. Композиция по п.1, в которой микросферы имеют размер частиц в пределах от 50 до 500 мкм.
9. 9. Композиция по п.1, в которой микросферы имеют размер частиц в пределах от 50 до 400 мкм.
10. 10. Композиция по п.1, в которой неполный глицерид выбирают из группы моностеарата глицерина, дистеарата глицерина, монопальмитата глицерина, дипальмитата глицерина и их смесей.
11. 11. Композиция по п.10, в которой частичный глицерид представляет собой моностеарат глицерина.
12. 12. Композиция по п.1, в которой жирный спирт выбирают из группы цетилового спирта, миристилового спирта, лаурилового спирта, стеарилового спирта и их смесей.
13. 13. Композиция по п.12, в которой жирный спирт представляет собой цетиловый спирт.
14. 14. Композиция по п.1, которую получают путем гранулирования отверждением капелек раствора или дисперсии действующего вещества в расплаве эксципиентов с помощью вибрационной форсунки.
15. 15. Способ получения композиции по п.1, включающий стадию гранулирования отверждением капелек раствора или дисперсии действующего вещества в расплаве эксципиентов с помощью вибрационной форсунки.
16. 16. Фармацевтическая дозированная форма, включающая композицию по п.1 вместе с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами.
17. 17. Фармацевтическая дозированная форма по п.16, выбранная из группы суспензий, гелей, таблеток, таблеток с покрытием, мультикомпонентных таблеток, шипучих таблеток, быстрорастворимых таблеток, порошков в саше, капсул, растворов и суппозиториев.
18. 18. Фармацевтическая дозированная форма по п.17 в виде быстрорастворимой таблетки, где эксципиентами являются эксципиенты, обеспечивающие быстрый распад указанной таблетки.
19. 19. Таблетка по п.18, в которой дополнительно присутствуют один или несколько эксципиентов, выбранных из группы, включающей замасливатели, отдушки, корригенты и поверхностно-активные вещества.
20. 20. Фармацевтическая дозированная форма по п.17, представляющая собой суспензию или раствор.
21. 21. Суспензия или раствор по п.20, включающая один загуститель или смесь из двух и более загустителей.