CN113662920A - 一种比拉斯汀口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种比拉斯汀口腔崩解片及其制备方法。主要特征在于该片剂由比拉斯汀原料药、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素及硬脂富马酸钠组成，处方中填充剂采用的是片状甘露醇，并控制粒径在一定范围内，该方法制备的比拉斯汀口腔崩解片含量均匀度潜在风险很小、工艺稳定、质量可控、口感良好，是一种质量更优的比拉斯汀口腔崩解片及其制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂研究领域，具体涉及的是一种比拉斯汀口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
比拉斯汀是由西班牙FAES FARMA生产的组胺H1受体拮抗剂，20mg规格的普通片剂于2010年9月8日在德国首次获批用于对症性鼻炎(季节性和多年生)和荨麻疹的对症治疗，随后在欧盟/欧洲经济区(法国，英国等28个国家)获得批准，截至2020年8月，已在新加坡、巴西、墨西哥、日本等122个国家/地区获得批准。但是目前没有任何比拉斯汀制剂在中国上市。
普通片剂口服给药形式能够满足普通成人的需求，但是对于儿童来说，规格较大且难以吞咽，影响了药物治疗的顺应性，在这些人群中，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求。口腔崩解片可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致，该类制剂较好的解决了以上问题，与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，受到广泛关注。
2017年11月28日Menarini International Operations Luxembourg S.A.开发的比拉斯汀口腔崩解片(规格：10mg)首次在德国上市，后经过互认程序在欧洲其它国家上市(下文称“原研制剂”)。国内也有公开文献报道，专利CN104398481A公开了比拉斯汀口崩片的处方和制备方法，其组成为比拉斯汀15％-30％、微晶纤维素35％-74％、乳糖10％-40％、干粘合剂0％-10％、崩解剂2.0％-10％、润滑剂0.4％-3％，制备工艺采用粉末直接压片技术以及干法制粒压片技术。
发明人在实施过程中发现现有技术尚存在以下几个问题：
问题1：原研制剂吸湿性强，长期储存后崩解时限变慢，影响因素研究表明其在60℃高温放置过程中片剂表面会出现黑点。
问题2：口崩片因为需要在口腔中崩解，因此口感显得尤为重要，在CDE的研究会议中要求该剂型崩解后应无沙砾感，专利CN104398481A采用了不溶于水的辅料微晶纤维素作为主要填充剂，并且采用干法制粒，所得颗粒较硬，严重影响口感。
问题3：原研制剂含量均匀性虽然符合药典标准，但是含量变化范围较大，发明人研究发现，比拉斯汀原料药与辅料混合均匀后在转移过程中容易重新分层，主要存在于出料过程和压片振动过程中，表现出来含量均匀度较差，每片的含量之间变化范围大。
因此，如何获得更稳定的、口感更好、质量更优的比拉斯汀口腔崩解片具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于解决比拉斯汀口腔崩解片现有技术中存在的问题而提供一种质量更好的比拉斯汀口崩片及其制备方法。本发明人经过大量的试验研究，成功解决了分层问题、储存中吸湿性问题以及口感问题，获得了一种更稳定的、口感更好、质量更优的比拉斯汀口腔崩解片。
本发明通过如下技术手段实现：
一种比拉斯汀口崩片，包含以下重量份的成分：
本发明所述的比拉斯汀可为比拉斯汀的常规形态，例如无定型形态、晶型或者盐的形式。
本发明所用的羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖和硬质富马酸钠可以通过市面购买获得。
本发明所用的甘露醇，显微结构为片状或球状，并且粒径控制在30μm＜D50＜90μm、65μm＜D90＜205μm。
本发明所述的比拉斯汀口崩片有效解决了储存中吸湿性的问题，以及口感问题，是一种更稳定的、口感更好、质量更优的比拉斯汀口腔崩解片。
在一些优选的实例中，所述处方中的甘露醇显微结构应为片状，并且粒径控制在48μm＜D50＜63μm、115μm＜D90＜1345μm，例如法国罗盖特生产的50C型号。发明人发现，采用优选规格的甘露醇在生产过程中不会产生流化分层和振动分层的问题，形成的片剂均匀度变化范围更小。
本发明还提供所述的比拉斯汀口崩片的制备方法：
(1)处方量羟丙甲纤维素配制成质量浓度为3～7％的溶液，待用；
(2)将处方量的比拉斯汀、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖混合均匀；
(3)采用步骤(1)配制的溶液对步骤(2)制得的混粉进行湿法制粒、干燥、整粒得干颗粒；
(4)在干颗粒中加入处方量硬脂富马酸钠混合均匀，得中间体颗粒；
(5)将(4)步骤中的中间体颗粒压片即得。
在一些实施例中，步骤(5)压片采用8mm圆形冲。
在一些实施例中，步骤(5)压片硬度控制在3-6kgf。
本发明所述的方法，压片后形成的片剂可以进行常规的双铝包装。
采用本发明技术方案的有益效果是：
1、不会产生流化分层和振动分层问题，含量均匀度潜在风险很小，工艺稳定、耐用性好。
2、不易吸湿，外观较好，稳定性更好。采用本发明的处方工艺制备的比拉斯汀口崩片在高湿条件下不易吸湿，长期储存后崩解时限无明显变化，在高温条件下不产生黑点，较原研制剂稳定性更高。
3、口感好，崩解后有清凉感并且细腻无沙砾感。
附图说明
图1为片状甘露醇和球状甘露醇的显微镜图像；
图2是升降式崩解仪吊篮结构。
具体实施方法
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
其中所使用的甘露醇粒径测定方法如下：照粒度和粒度分布测定法(中国药典2015年版四部通则0982第三法)(SYMPA HELOS/RODOS/M或性能相当的激光粒度分析仪)，取甘露醇约1.5g，检测器遮光率在5％～15％范围内，依法干法测定，分散压力为2.0bar，振动速度为50％，取连续测量3次的平均值。本发明所用的不同型号的甘露醇的甘露醇颗粒粒径和性状如表1所示。
表1不同型号的甘露醇颗粒粒径和性状
甘露醇显微形状测定方法如下：采用NSZ608T体式显微镜，取甘露醇适量，调节显微镜使物像清晰，拍取得如下特征图像，如图1所示，左图表示片状甘露醇，右图表示球状甘露醇。
对比例1原研制剂
通用名：比拉斯汀口腔崩解片
英文名：Bilastine Orally disintegrating Tablets
商品名：Opexa
规格：10mg
持证商：Menarini International Operations Luxembourg S.A.
生产商：A.Menarini Manufacturing Logistics and Services S.r.l.
对比例2
按照专利CN104398481A实施例3，制备一批样品，处方工艺如下表2所示：
表2 CN104398481A实施例3处方
| 组成 | 单位制剂含量 |
| 比拉斯汀 | 30mg |
| 微晶纤维素 | 60mg |
| 乳糖 | 37.5mg |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 7.5mg |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 12mg |
| 胶体二氧化硅 | 0.75mg |
| 硬脂酸镁 | 0.75mg |
工艺过程：
(1)分别将比拉斯汀原料药、微晶纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅过100目筛。
(2)按处方量称取(1)步骤中物料后混合均匀。
(3)将(2)步骤混粉进行干法制粒，过18目筛。
(4)将干颗粒与处方量硬脂酸镁混合均匀。
(5)8mm圆形冲压片，控制硬度3-6kgf。
(6)双铝包装。
实施例1-6
实施例1-6的处方如表3所示：
表3实施例1-6的处方
表3中实施例1用到的甘露醇为法国罗盖特生产的甘露醇160C，实施例2用到的甘露醇为日本富仁德产业株式会社生产的甘露醇Granutol F，实施例3用到的甘露醇为法国罗盖特生产的甘露醇25C，实施例4用到的甘露醇为法国罗盖特生产的甘露醇50C(实施例1-4的甘露醇粒径见表1)，实施例5用到的甘露醇为法国罗盖特生产的甘露醇160C粉碎后，控制粒径48.86μm＜D50＜62.91μm、115.92μm＜D90＜134.72μm；实施例6用到的甘露醇为美国SPI公司生产的甘露醇Powder粉碎，控制粒径48.86μm＜D50＜62.91μm、115.92μm＜D90＜134.72μm。经过显微镜确认粉碎后的甘露醇为片状。
实施例1-6的工艺过程：
(1)称取处方量羟丙甲纤维素加入适量纯化水中配制成粘合剂溶液。
(2)称取处方量比拉斯汀原料药、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖混合均匀。
(3)采用配制的粘合剂溶液对(2)步骤中混粉进行湿法制粒、干燥、整粒得干颗粒。
(4)在干颗粒中加入处方量硬脂富马酸钠混合均匀。
(5)8mm圆形冲压片，控制硬度3-6kgf。
(6)双铝包装。
实施例7质量评价
1、含量均匀度检测方法：取对比例和实施例片剂分别各取10片，10片分别置10个量瓶内，加溶剂使主药溶解并稀释制成每1ml中约含比拉斯汀0.5mg的供试品溶液，注入高效液相色谱仪，记录色谱图；同法制备每1ml约含比拉斯汀0.5mg的对照品溶液，按外标法以峰面积计算每一个单剂以标示量为100％的相对含量。
2、吸湿增重检测方法：取对比例和实施例片剂10片，精密称定其重量m1，放置于RH90％±5％的环境下10天后，精密称定其重量m2，计算增重百分率为
3、崩解时限检测方法：取本品6片，分别置上述吊篮的玻璃管中(仪器装置见图2)，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降至低点时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升至高点时筛网在水面下15mm处，吊篮顶部不可浸没于溶液中。启动崩解仪进行检查，考察样品全部崩解溶散或成碎粒所需要的时间。
4、实验结果：
如表4所示，本申请所述的崩解片的配方，所得到的成品存放过程中不易吸湿，高温条件下不会产生黑点，崩解快速，口感清凉、微甜。
而采用片状的甘露醇，并且控制粒径48.86μm＜D50＜62.91μm、115.92μm＜D90＜134.72μm，具体可采用罗盖特生产的甘露醇50C(片状)或者其他型号的片状甘露醇经过粉碎所得的甘露醇，可以获得更佳的均匀度，如实施例4、实施例5、实施例6含量均匀度非常均匀，变化范围为99.3％-100.8％、98.8％-100.6％、99.0％-101.1％，均比市售制剂和已有公开的专利产品变化范围小。
而采用粒径稍大的片状甘露醇160C，所得成品含量均匀度变化范围95.5％-102.8％。采用粒径稍小的片状甘露醇25C，成品含量均匀度变化范围为96.5％-105.5％，变化幅度均较大。采用粒径相当的球状甘露醇Granutol F，所得成品含量均匀度变化范围也非常大为93.5％-107.5％。
由此可见：本发明采用片状甘露醇并且控制在一定粒径范围内带来的技术效果是无法合理预期的，对本领域的技术人员而言也不是显而易见的，具有突出的实质性特点和显著进步。
表4质量评价
Claims (10)
1.一种比拉斯汀口崩片，其特征在于，包含以下重量份的成分：
2.根据权利要求1所述的比拉斯汀口崩片，其特征在于，所述甘露醇显微结构为片状或球状。
3.根据权利要求2所述的比拉斯汀口崩片，其特征在于，所述甘露醇显微结构为片状。
4.根据权利要求2所述的比拉斯汀口崩片，其特征在于，所述甘露醇粒径控制在30μm＜D50＜90μm、65μm＜D90＜205μm。
5.根据权利要求2所述的比拉斯汀口崩片，其特征在于，所述甘露醇为片状，并且粒径控制在48μm＜D50＜63μm、115μm＜D90＜135μm。
6.权利要求1～5任一项所述的比拉斯汀口崩片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)处方量羟丙甲纤维素配制成溶液，待用；
(2)将处方量的比拉斯汀、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖混合均匀；
(3)采用步骤(1)配制的溶液对步骤(2)制得的混粉进行湿法制粒、干燥、整粒得干颗粒；
(4)在干颗粒中加入处方量硬脂富马酸钠混合均匀，得中间体颗粒；
(5)将(4)步骤中的中间体颗粒压片即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)处方量羟丙甲纤维素配制成质量浓度为3～7％的溶液。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)压片采用8mm圆形冲。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)压片硬度控制在3-6kgf。
10.权利要求1～5任一项所述的比拉斯汀口崩片在作为治疗对症性鼻炎和荨麻疹药物中的应用。
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| CN202111147024.6A CN113662920A (zh) | 2021-09-28 | 2021-09-28 | 一种比拉斯汀口腔崩解片及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| CN103655497A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-03-26 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种孟鲁司特钠口腔崩解片及其制备方法 |
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2021
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