JP2017530168A - 分娩制御物質を含有する口腔内崩壊性固形医薬投与単位 - Google Patents

Abstract

本発明は、重量が５０〜１０００ｍｇである口腔内崩壊性固形医薬投与単位であって、５０〜９９重量％のコア粒子、及び前記コア粒子を包む、１〜５０重量％のコーティングを含む、５〜１００重量％のコーティングされた粒子であり、上記コーティングが、０．０１〜１０重量％の、オキシトシン、カルベトシン、アトシバン及びこれらの組合せから選択される分娩制御物質、５〜５０重量％の緩衝剤、１５〜８０重量％の分枝状グルカン、０〜７８重量％の他の、医薬として許容される成分からなる、コーティングされた粒子と、０〜９５重量％の１種又は複数の医薬として許容される賦形剤とからなり、少なくとも２０μｇの分娩制御物質を含み、ｐＨ緩衝範囲が３．５〜５．７である、口腔内崩壊性固形医薬投与単位を提供する。本発明の固形投与単位は、製造が容易であり、舌下、頬側又は唇下投与に完全に適する。更に、上記投与単位は、温度制御条件下で貯蔵され配布される必要がない。【選択図】なし

Description

本発明は、重量が５０〜１０００ｍｇである口腔内崩壊性固形医薬投与単位であって、
５０〜９９重量％のコア粒子、及び上記コア粒子を包む、１〜５０重量％のコーティングを含む、５〜１００重量％のコーティングされた粒子であり、上記コーティングが、
０．０１〜１０重量％の、オキシトシン、カルベトシン、アトシバン及びこれらの組合せから選択される分娩制御物質、
５〜５０重量％の緩衝剤、
１５〜８０重量％の分枝状グルカン、
０〜７８重量％の他の、医薬として許容される成分
からなる、コーティングされた粒子と、
０〜９５重量％の１種又は複数の医薬として許容される賦形剤と
からなり、少なくとも２０μｇの分娩制御物質を含み、ｐＨ緩衝範囲が３．５〜５．７である、口腔内崩壊性固形医薬投与単位を提供する。

本発明の固形投与単位は、分娩制御物質の、舌下、頬側又は唇下投与に特に適する。

本発明はまた、医学的治療におけるこれらの固形投与単位の使用であって、上記治療が、上記固形投与単位の、頬側、舌下又は唇下投与を含む、使用を提供する。固形投与単位は、分娩後出血の治療における使用に特に適する。

オキシトシンは、哺乳動物のホルモンであり、主に脳の神経修飾物質として作用する下垂体後葉によって分泌されている。オキシトシンは、親密性の神経解剖学（ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ ｏｆ ｉｎｔｉｍａｃｙ）において、具体的には出産の間と後に、重要な役割を果たす。それは、分娩の間、頸部及び子宮の拡延の後、大量に放出され、出産、母性結合及び乳汁分泌を促進する。

オキシトシンは、９種のアミノ酸のペプチド（ノナペプチド）である。その系統名は、システイン−チロシン−イソロイシン−グルタミン−アスパラギン−システイン−プロリン−ロイシン−グリシン−アミドである。血中でのその半減期は、典型的に約３分である。オキシトシンは、分子量が、１００７．１９ｇ／ｍｏｌである。オキシトシンの１国際単位（ＩＵ）は、純粋ペプチドの約１．６８マイクログラムと等価である。

薬剤としてのオキシトシンは、分娩を誘導して、出産が非進行の場合には分娩を支持して産科の出血を治療するために用いられることが多い。産科の出血は、全ての妊産婦死亡のうちの２５％を引き起こすと推定され、世界的に母体死亡の主要な直接的原因である。分娩後の５００ｍｌ超の膣出血であると定義される分娩後出血（ＰＰＨ）は、産科の出血の大部分の症例を占める。それは、全ての出産のうちの１０％超で起き、１％の事例である致死率と関連する。

分娩３期（ＡＭＴＳＬ）の積極的な管理がＰＰＨ症例の６０％までを防止できるにもかかわらず、ＰＰＨは、家庭分娩が一般的であって健康管理施設を利用できないことが多いところのリソースに乏しい設定において、女性への影響が破壊的であり続ける。産科の出血は、妊産婦死亡において、アフリカで３４％、アジアで３１％、ラテンアメリカ及びカリブ海で２１％を占める。ＰＰＨを生き延びた女性たちの間では、およそ１２％が重度の貧血症にかかることになる。更に、重度のＰＰＨ（失血量が１０００ｍｌ超）を生き延びた女性たちは、その翌年中に、有意に死亡する傾向がある。

注射用オキシトシン（静脈内又は筋肉内）が、ＡＭＴＳＬ中の日常的な使用として、世界保健機関（ＷＨＯ）によって推薦されており、出産後の失血の予防及び管理のための好ましい薬剤である。しかしながら、注射を行うことは、技量、殺菌された器材、及び医療廃棄物の適正な処理を必要とする。オキシトシンの経口投与は、好適な投与経路ではなく、それは、ペプチドオキシトシンが消化管で分解するためである。

現時点では、オキシトシンは、筋肉内（ＩＭ）又は静脈内（ＩＶ）注射のための１０ＩＵの単回投与バイアルにおける液状製剤としてのみ入手可能である。研究中の他の４つの製品が、開発及び導入の種々の段階にある（Ｕｔｅｒｏｔｏｎｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｐｏｌｉｃｙ Ａｇｅｎｄａ ｆｏｒ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ Ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ Ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ。２０１１年１０月４〜５日、オランダ、ハーグにて開催された「Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｕｔｅｒｏｔｏｎｉｃｓ ｉｎ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ Ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ：Ｗｈａｔ Ｎｅｘｔ？」の会議で参加者により発行された合意文書）。これらの製品は、以下である：
ａ）時間温度インジケータ（ＴＴＩ）でパッケージされたユニジェクト（Ｕｎｉｊｅｃｔ）（登録商標）装置を介してＩＭ送達されるオキシトシン
ｂ）より熱安定な液状オキシトシン製剤
ｃ）ＩＭ又はＩＶ注射のために滅菌水で再溶解される、凍結乾燥された熱安定オキシトシン
ｄ）エアロゾルの送達及び吸入のための熱安定な粉末化オキシトシン製剤。

１９９３年及び１９９４年に、ＷＨＯが支援した研究では、オキシトシンがフィールド条件下で、特に熱帯性気候下で、作用強度を失うことが明示された。製造業者及び監督機関の仕様に応じて、全てのオキシトシン製品は、品質を確保するために、制御室温（２５℃以下）又は冷蔵貯蔵（２℃〜８℃）のいずれかで貯蔵されなければならない。

第３世界の国々では、輸送、貯蔵及び使用の間に医薬製品を高温多湿の有害な影響から保護することは、実際に及び／又は経済的に不可能であることが多い。高い温度及び湿度の条件における安定性以外にも、熱帯性気候で使用するための医薬製品は、単純な投与経路、及び非熟練の人々が医薬製品を安全に投与できるべきであること等の過度な要求を満たさなければならない。

カルベトシンは、オキシトシンときわめて似た作用を有する長時間作用性の合成オクタペプチドである。カルベトシンはまた、分娩後出血及び出産後の出血を制御する産科の薬剤としても使用されている。市販のカルベトシン製剤パバル（ＰＡＢＡＬ）（登録商標）（注射用の１００μｇ／ｍｌ溶液、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．）は、室温で安定でなく、温度２〜８℃での冷蔵貯蔵が必要である。

アトシバンは、合成ノナペプチドであり、オキシトシン及びバソプレシンの阻害薬である。それは、早産を止める分娩リプレッサー（子宮収縮抑制の）として静脈内薬物として使用される。アトシバンは、−１８℃未満で脱水され粉状にされて貯蔵されるべきである凍結乾燥（フリーズドライの）粉末として入手可能である。室温で、凍結乾燥されたアトシバンは、３週間安定である。

最近になって、水溶液中で何がオキシトシンの分解を引き起こすかを研究するために多くの科学的研究が行われた。

Ｈａｗｅら（Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．２００９年７月；２６（７）：１６７９〜１６８８）は、オキシトシンの分解が製剤のｐＨに強く依存し、最も高い安定性がｐＨ４．５にて得られることを観察した。

最近の研究では、水溶液中でオキシトシンを安定化させる新しい戦略が記載されている。Ａｖａｎｔｉら（Ｔｈｅ ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ．２０１１；１３（２）：２８４〜２９０）及びＡｖａｎｔｉら（Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ．２０１３年２月２８日；４４４（１−２）：１３９〜４５）は、水溶液中のオキシトシンの安定性が、二価金属イオンを、それぞれクエン酸塩又はアスパラギン酸緩衝剤と組み合わせて加えることによって改善されうることを示唆した。

国際公開第２０１０／０３０１８０号は、オキシトシン等の、小さい治療用Ｃｙｓ含有ペプチドを含有する水性ペプチド製剤の安定性が、緩衝剤、及び少なくとも１種の、少なくとも２ｍＭの濃度にある二価金属イオンの非毒性源の存在によって大きく促進されることを挙げている。

国際公開第２０１２／０４２３７１号は、カルベトシン又は医薬として活性なその塩を含み、ｐＨが５．０〜６．０である液状医薬組成物を記載している。この液状組成物は、持続期間に亘り（例えば２年まで）、室温（例えば２５℃及び相対湿度６０％）にて貯蔵されてもよい。この国際特許出願の実施例では、カルベトシン、緩衝剤及び抗酸化剤（メチオニン及び／又はＥＤＴＡ）を含有する液状水性製剤が記載されていた。

最近発行された刊行物（ｈｔｔｐ：／／ｐａｔｈ．ｏｒｇ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｆｉｌｅｓ／ＴＳ＿ｏｘｙｔｏｃｉｎ＿ｆｄｔ＿ｆｏｒ＿ｐｐｈ＿ｐｏｓ．ｐｄｆ）は、舌下投与用の、熱安定であり急速に溶解するオキシトシン錠剤を開発することを目的とするプロジェクトのための提案を記載している。既存の、筋肉内注射又は静脈注入用のオキシトシン製品と相対するこうしたオキシトシン舌下錠の幾つかの潜在的利点が列挙されている。

オキシトシンを含有する舌下錠は、過去に市販されていた（ブランド名ピトシン（Ｐｉｔｏｃｉｎ）（登録商標）及びシントシノン（Ｓｙｎｔｏｃｉｎｏ）（登録商標））。分娩の誘導及び増強における、より大きい制御が、オキシトシンの静脈内又は筋肉内投与によって実現されうるため、これらの製品は市場から撤退した。舌下投与はより予測不可能であると考えられ、加えて、薬物動態プロフィールが、好適でない潜伏期を示した。更に、該舌下錠は、熱帯条件下で十分に安定ではなかった。

Ｄｅ Ｇｒｏｏｔら（Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５、４７；５７１〜５７５）は、舌下オキシトシン（ピトシン（登録商標）錠）の生物学的利用能及び薬物動態が調査された研究について記載している。この研究は、オキシトシンの生物学的利用能が実質的に個人間で多様であることを示した。その著者らは、オキシトシンの舌下投与は、「長い」遅延時間及び「長い」吸収半減期に起因して、ＰＰＨの即時の防止のための信頼できる経路には見えないと結論づけている。

Ｄｅ Ｇｒｏｏｔら（Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９５、２０、１１５〜１１９）は、オキシトシンバッカル錠（錠剤の成分は特定されない）に対する、シミュレートされた熱帯条件の影響が研究された実験について記載している。結論は、熱帯条件がオキシトシン錠剤を不安定にし、その最大の有害因子は湿気であるというものであった。該オキシトシン錠剤は、密封されたアルミニウムパッケージにより、湿気の有害な影響から部分的に保護されていた。

良好な生物学的利用能及び薬物動態を有し、冷蔵貯蔵を必要とせず、非熟練の人々によって投与されることができ、低コストで製造され配布されうる口中（例えば舌下又は頬側）投与用のオキシトシン製剤への必要性が残る。カルベトシン及びアトシバンについてもこれと同じ必要性が存在し、特に、それは、現在、カルベトシン及びアトシバンの口中投与用の製剤が市販されていないためである。

本発明は、先に述べた切実な要求に合う、分娩制御物質（ＰＣＳ）を含有する口腔内崩壊性固形医薬投与単位を提供する。より詳細には、本発明は、重量が５０〜１０００ｍｇである口腔内崩壊性固形医薬投与単位であって、
５０〜９９重量％のコア粒子、及び上記コア粒子を包む、１〜５０重量％のコーティングを含む、５〜１００重量％のコーティングされた粒子であり、前記コーティングが、
０．０１〜１０重量％の、オキシトシン、カルベトシン、アトシバン及びこれらの組合せから選択される分娩制御物質、
５〜５０重量％の緩衝剤、
１５〜８０重量％の分枝状グルカン、
０〜７８重量％の他の、医薬として許容される成分
からなる、コーティングされた粒子と、
０〜９５重量％の１種又は複数の医薬として許容される賦形剤と
からなり、少なくとも２０μｇの分娩制御物質を含み、ｐＨ緩衝範囲が３．５〜５．７である、口腔内崩壊性固形医薬投与単位に関する。

本発明の固形投与単位は、製造が容易であり、舌下、頬側又は唇下投与に完全に適する。更に、上記投与単位は、温度制御条件下で貯蔵され配布される必要がない。

本発明の別の態様は、先に述べた固形投与単位を調製する方法であって、
ＰＣＳ、緩衝剤、分枝状グルカン、及び任意選択で１種又は複数の他の医薬として許容される成分を含む水溶液を用意するステップと、
上記水溶液を担体の粒子と合わせて、コア粒子、並びに分娩制御物質、緩衝剤、分枝状グルカン、及び任意選択で１種又は複数の他の医薬として許容される成分を含有するコーティングを含む、コーティングされた粒子を生成するステップと、
上記コーティングされた粒子を、１種又は複数の医薬として許容される賦形剤と混合するステップと、
混合物を固形投与単位に形成するステップと
を含む、方法に関する。

この調製方法は、水溶液が、制御条件下で急速に脱水されうるという利点を付与する。そのため、ＰＣＳの分解は効果的に最小となり、均質なコーティング層が形成される。

本発明の第１の態様は、重量が５０〜１０００ｍｇである口腔内崩壊性固形医薬投与単位であって、
５０〜９９重量％のコア粒子、及び上記コア粒子を包む、１〜５０重量％のコーティングを含む、５〜１００重量％のコーティングされた粒子であり、前記コーティングが、
０．０１〜１０重量％の、オキシトシン、カルベトシン、アトシバン及びこれらの組合せから選択される分娩制御物質、
５〜５０重量％の緩衝剤、
１５〜８０重量％の分枝状グルカン、
０〜７８重量％の他の、医薬として許容される成分
からなる、コーティングされた粒子と、
０〜９５重量％の１種又は複数の医薬として許容される賦形剤と
からなり、少なくとも２０μｇの分娩制御物質を含み、ｐＨ緩衝範囲が３．５〜５．７である、口腔内崩壊性固形医薬投与単位に関する。

用語「分娩制御物質」は、本明細書では、分娩の進行を抑えることができ、分娩を誘導することができ、又は分娩後出血を抑制する若しくは予防することができる医薬物質を指す。

用語「オキシトシン」は、本明細書では、オキシトシン並びに医薬として許容されるその塩を指す。

用語「カルベトシン」は、本明細書では、カルベトシン並びに医薬として許容されるその塩を指す。

用語「アトシバン」は、本明細書では、アトシバン並びに医薬として許容されるその塩を指す。

用語「緩衝剤」は、本明細書では、溶液を特定のｐＨ（例えば３．５〜５．７の範囲内のｐＨ）へ至らせるために水性系中で使用されうる物質、及びこのｐＨにおける変化を防ぐ物質を指す。緩衝剤は、弱酸又は弱塩基のいずれかとすることができ、これは、緩衝溶液（弱酸とその共役塩基、又は弱塩基とその共役酸との混合物を含む水溶液）を含みうる。緩衝剤は、緩衝溶液中で見られる緩衝を左右する物質である。緩衝剤は、緩衝剤が緩衝溶液の主要な成分であるということにおいて、緩衝溶液と類似のものである。それらは双方とも、溶液のｐＨを調節し、ｐＨの変化に耐性がある。

用語「グルカン」は、本明細書では、繰り返しのグルコース単位からなる多糖類を指す。用語「グルカン」は、α−グルカンとβ−グルカンとの双方を包含する。用語「グルカン」はまた、部分的な加水分解を受けたグルカンを包含する。

用語「分枝状グルカン」は、本明細書では、グリコシド的に結合したグルコース分子の直鎖と、先に述べた直鎖に結合しているグリコシド的に結合したグルコース分子の分枝とを含むグルカンを指す。

用語「デキストラン」は、本明細書では、α−１，６グリコシド的に結合したグルコース分子の直鎖、及びα−１，３結合から開始する分枝を伴う分枝状グルカンを指す。デキストランは、特定の乳酸の細菌（最も知られているのは、ロイコノストック・メセンテロイデス（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）及びストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ）である）によってスクロースから合成される。

用語「ジスルフィド結合」は、本明細書では、別段の指定がない限り、２つのアミノ酸残基の間のジスルフィド結合、例としては２つのシステイン残基の間のジスルフィド結合を指す。

用語「医学的治療」は、本明細書では、治療的な治療と予防的な治療との双方を包含する。

用語「舌下」は、本明細書では、それによって薬理的に活性な化合物が舌の下で組織を通して血中へ放散する、投与の薬理的経路を指す。

用語「頬側（バッカル）」は、本明細書では、それによって薬理的に活性な化合物が、頬前庭の組織、すなわち頬のライニング（頬粘膜）と歯／歯茎との間の口の内側の領域の組織を通して血中へ放散する、投与の薬理的経路を指す。

用語「唇下」は、本明細書では、それによって薬理的に活性な化合物が唇と歯肉との間に置かれてそこから血中へ放散する、投与の薬理的経路を指す。

本発明により包含される固形投与単位の例としては、錠剤、糖衣丸、ロゼンジ及びフィルムが挙げられる。好ましい実施形態によれば、投与単位は、錠剤であり、最も好ましくは圧縮された錠剤である。

固形投与単位は、重量が、典型的に６０〜５００ｍｇ、より好ましくは７０〜３００ｍｇ、最も好ましくは７５〜２００ｍｇである。

固形投与単位中のコーティングされた粒子は、体積加重平均粒径が、好ましくは１０〜４００μｍ、より好ましくは２５〜３００μｍ、最も好ましくは５０〜２５０μｍである。

コーティングされた粒子は、固形投与単位の、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜８０重量％、最も好ましくは３０〜７０重量％を占め、その投与単位の残りは、１種又は複数の医薬として許容される賦形剤からなる。

一実施形態によれば、固形投与単位中のコーティングされた粒子は、０．０５〜８重量％、より好ましくは０．１〜７重量％、更により好ましくは０．２〜６重量％、最も好ましくは０．３〜５重量％のオキシトシンを含有し、全ての百分率は、コーティングの重量により算出される。

本発明の固形投与単位は、オキシトシンを、４０〜６００μｇ、より好ましくは８０〜５００μｇ、更により好ましくは１００〜４５０μｇ、最も好ましくは１５０〜４００μｇの量で典型的には含有する。

別の実施形態によれば、固形投与単位中のコーティングされた粒子は、０．２〜１０重量％、より好ましくは０．５〜９．５重量％、更により好ましくは１〜９重量％、最も好ましくは２〜８．５重量％のカルベトシンを含有し、全ての百分率は、コーティングの重量により算出される。

本発明の固形投与単位は、カルベトシンを、１００〜５０００μｇ、より好ましくは２００〜４０００μｇ、更により好ましくは３００〜３０００μｇ、最も好ましくは４００〜２５００μｇの量で典型的には含有する。

好ましい実施形態では、ＰＣＳは、オキシトシンである。別の好ましい実施形態では、ＰＣＳは、カルベトシンである。別の好ましい実施形態では、ＰＣＳは、アトシバンである

コーティングされた粒子のコア粒子は、任意の、医薬として許容される固形担体材料で作製されうる。好適な担体材料の例としては、糖アルコール、ラクトース、セルロース（修飾セルロースを含む）及びこれらの組合せが挙げられる。コア粒子は、少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも８０重量％の、マンニトール、ラクトース、セルロース及びこれらの組合せから選択される担体材料を含有することが好ましい。

特に好ましい実施形態によれば、コア粒子は、少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも８０重量％の、マンニトール、結晶ラクトース、微結晶セルロース及びこれらの組合せから選択される担体材料を含有する。

コーティングされた粒子中に存在するコア粒子は、質量加重平均直径が、典型的に８〜３５０μｍ、より好ましくは２０〜２８０μｍ、最も好ましくは４０〜２４０μｍである。

コーティングされた粒子は、６０〜９８重量％のコア粒子、及び２〜３０重量％のＰＣＳ含有コーティングを好ましくは含む。コーティングされた粒子が７０〜９６重量％のコア粒子、及び４〜２０重量％のＰＣＳ含有コーティングを含むことがより好ましい。コーティングされた粒子が５〜１５重量％のＰＣＳ含有コーティングを含むことが最も好ましい。

ＰＣＳを含有するコーティング以外に、コーティングされた粒子は、１種又は複数の追加のコーティング層、例えばＰＣＴ含有コーティングを被覆する外側の層を含有してもよい。１種又は複数の追加のコーティング層は、コーティングされた粒子の、４０重量％未満、より好ましくは３０重量％未満、最も好ましくは２０重量％未満を占めることが典型的である。

固形投与単位は、ｐＨ緩衝範囲が、好ましくは４．０〜５．５、より好ましくは４．２〜５．２である。固形投与単位のｐＨ緩衝範囲は、固形投与単位１ｇを蒸留水１０ｍｌ中に２０℃にて分散させ、投与単位の全ての可溶な成分が水に溶解した後にｐＨを測定することによって求められる。緩衝剤は、コーティング中に、好ましくは濃度０．２〜１０ｍｍｏｌ／ｇ、より好ましくは０．３〜８ｍｍｏｌ／ｇ、最も好ましくは０．４〜６ｍｍｏｌ／ｇで含有される。

好ましい実施形態では、コーティングは、６〜３０重量％の緩衝剤、より好ましくは７〜２５重量％、最も好ましくは８〜２０重量％の緩衝剤を含有し、全ての百分率はコーティングの重量により算出される。

コーティング中の緩衝剤は、ｐＨ緩衝範囲が、好ましくは４．０〜５．５、より好ましくは４．２〜５．２である。緩衝剤のｐＨ緩衝範囲は、緩衝剤１ｇを蒸留水１０ｍｌ中に２０℃にて溶解させ、投与単位の全ての可溶な成分が水に溶解した後にｐＨを測定することによって求められうる。

コーティング中の緩衝剤は、クエン酸塩、酢酸塩、アスパラギン酸塩及びこれらの組合せから好ましくは選択される。用語「クエン酸塩」は、別段の指定がない限り、完全にプロトン化されたクエン酸とクエン酸の塩との双方を包含する。同じことが、必要な変更を加えて、他の緩衝剤についても当てはまる。

分枝状グルカンは、コーティング中に、好ましくは濃度２０〜７０重量％、より好ましくは２２〜６５重量％、最も好ましくは２４〜６０重量％で含有され、全ての百分率はコーティングの重量により算出される。

本発明に従って利用されてもよい分枝状グルカンの例としては、デキストラン、グリコーゲン、アミロペクチン及びこれらの組合せが挙げられる。利用される分枝状デキストランは、α−グルカンであることが好ましい。利用される分枝状グルカンがデキストランであることが最も好ましい。

特に好ましい実施形態では、分枝状グルカンは、加水分解デキストランである。加水分解デキストランは、平均分子量が、１０〜２０００ｋＤａ、より好ましくは１０〜１０００ｋＤａ、更により好ましくは１０〜５００ｋＤａ、最も好ましくは１０〜２００ｋＤａである。

ＰＣＳ、緩衝剤及び分枝状グルカン以外に、コーティングされた粒子のコーティングは、任意選択で、７０重量％までの、より好ましくは６５重量％までの、最も好ましくは６０重量％までの、１種又は複数の他の医薬として許容される成分を含有してもよく、全ての百分率はコーティングの重量により算出される。

コーティングされた粒子のコーティング中に任意選択で含有される、その、１種又は複数の他の医薬として許容される成分としては、広く多様な、医薬として許容される成分、例えば二価金属カチオン、多糖類（分枝状グルカン以外の）、合成ポリマー（例えばｐポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール）タンパク質（例えばゼラチン）、レドックス試薬、金属イオン封鎖剤、糖アルコール、糖及びこれらの組合せが挙げられる。用語「多糖類」としては、修飾された多糖類、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びマルトデキストリンが挙げられる。

好ましい実施形態によれば、コーティングは、０．１〜１０重量％の二価金属カチオン、より好ましくは０．３〜６重量％、最も好ましくは０．５〜４重量％の二価金属カチオンを含有し、全ての百分率はコーティングの重量により算出される。

二価金属カチオン及びＰＣＳは、コーティングされた粒子のコーティング中に、モル比１：１〜１０００：１で、より好ましくはモル比２：１〜３００：１で、最も好ましくはモル比４：１〜１００：１で存在することが好ましい。

コーティング中に利用される二価金属カチオンは、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｃｕ^２＋、Ｚｎ^２＋及びこれらの組合せから好ましくは選択される。二価金属カチオンがＺｎ^２＋、Ｃａ^２＋及びこれらの組合せから選択されることがより好ましい。二価金属カチオンがＺｎ^２＋であることが最も好ましい。

コーティングされた粒子のコーティングは、コーティングの重量により算出されて、２０〜７５重量％、より好ましくは３０〜７０重量％、最も好ましくは４０〜６５重量％の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及びこれらの組合せから選択される結合剤を好ましくは含有する。コーティング中に利用される結合剤がＨＰＭＣであることが最も好ましい。

好ましい実施形態によれば、コーティングされた粒子のコーティングは、０．０１〜１０重量％の金属イオン封鎖剤を含有し、より好ましくは０．０５〜３重量％の金属イオン封鎖剤を含有し、最も好ましくは０．２〜１．５重量％の金属イオン封鎖剤を含有し、全ての百分率はコーティングの重量により算出される。

コーティング中に利用される金属イオン封鎖剤は、好ましくはＥＤＴＡである。

別の好ましい実施形態によれば、コーティングされた粒子のコーティングは、０．０１〜１０重量％のレドックス試薬を含有する。上記粒子は、より好ましくは０．０５〜３重量％のレドックス試薬、最も好ましくは０．２〜１．５重量％のレドックス試薬を含有し、全ての百分率はコーティングの重量により算出される。

レドックス試薬は、典型的に、小分子の化合物であり、分子量は、一般に、約１０００ｇ／ｍｏｌ未満、好ましくは約５００ｇ／ｍｏｌ未満である。

一実施形態によれば、レドックス試薬は、チオール基の、ジスルフィド結合への酸化転換の促進を可能にするオキシダントである。こうしたオキシダントの例としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体（例えばアスコルビン酸エステル）、ヨウ素酸塩、臭酸塩及び過硫酸塩が挙げられる。

別の実施形態によれば、レドックス試薬は、ジスルフィド結合のための還元剤又は酸化剤として作用することができる少なくとも１種のチオール（ＳＨ）官能基、チオール類、又はＰＣＳ中に存在してそのためにペプチド間のジスルフィド交換反応を緩和させるチオレート種を含む。好ましい例としては、ジチオスレイトール、メルカプトエタノール、システイン、ホモシステイン、メチオニン及びグルタチオン（還元されている）が挙げられる。

本発明の固形投与単位中に利用されてもよい、コーティングされた粒子以外の、医薬として許容される賦形剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びこれらの組合せが挙げられる。

本発明の固形投与単位は、様々な方法でパッケージされうる。投与単位が、少なくとも５投与単位を含有するブリスターパックへパッケージされることが好ましい。

本発明の別の態様は、医学的治療における本発明の投与単位の使用であって、上記治療が、上記投与単位の、頬側、舌下又は唇下投与を含む、使用に関する。投与単位が、哺乳動物の、最も好ましくはヒトの、医学的治療において使用されることが好ましい。

特に好ましい実施形態によれば、投与単位は、少なくとも２μｇのオキシトシンを含有し、分娩後出血の治療において使用され、上記治療は、上記投与単位の、頬側、舌下又は唇下投与を含む。投与単位は、更により好ましくは少なくとも１０μｇのオキシトシン、最も好ましくは１５〜４００μｇのオキシトシンを提供する量で投与される。

別の好ましい実施形態によれば、投与単位は、少なくとも１０μｇのカルベトシンを含有し、分娩後出血の治療において使用され、上記治療は、上記投与単位の、頬側、舌下又は唇下投与を含む。投与単位は、更により好ましくは少なくとも１００μｇのカルベトシン、最も好ましくは２００〜２０００μｇのカルベトシンを提供する量で投与される。

なおも別の好ましい実施形態によれば、投与単位は、少なくとも５μｇ、より好ましくは少なくとも１０μｇのアトシバンを含有し、早産を予防する又は止めるために使用され、上記治療は、上記投与単位の、頬側、舌下又は唇下投与を含む。投与単位は、更により好ましくは少なくとも１００μｇのアトシバン、最も好ましくは１０００〜７５０００μｇのアトシバンを提供する量で投与される。

本発明のなおも別の態様は、上に記載した固形投与単位を調製する方法であって、
分娩制御物質、緩衝剤、分枝状グルカン、及び任意選択で１種又は複数の他の医薬として許容される成分を含む水溶液を用意するステップと、
上記水溶液を担体の粒子と合わせて、コア粒子、並びに分娩制御物質、緩衝剤、分枝状グルカン、及び任意選択で１種又は複数の他の医薬として許容される成分を含有するコーティングを含む、コーティングされた粒子を生成するステップと、
上記コーティングされた粒子を、１種又は複数の医薬として許容される賦形剤と混合するステップと、
混合物を固形投与単位に形成するステップと
を含む、方法に関する。

水溶液は、水の除去前に、ｐＨが、３．５〜５．７の範囲にあり、より好ましくは４．０〜５．５の範囲にあり、最も好ましくは４．２〜５．２の範囲にあることが典型的である。

担体の粒子は、任意の、医薬として許容される固形担体材料から作製されうる。好適な担体材料の例としては、糖アルコール、ラクトース、セルロース及びこれらの組合せが挙げられる。担体の粒子が、少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも８０重量％の、マンニトール、ラクトース、セルロース（修飾セルロースを含む）及びこれらの組合せから選択される担体材料を含有することが好ましい。

本発明の方法において利用される担体の粒子は、質量加重平均直径が、典型的に８〜３５０μｍ、より好ましくは２０〜２８０μｍ、最も好ましくは４０〜２４０μｍである。

水溶液中に存在しうる任意選択の１種又は複数の他の医薬として許容される成分は、コーティングされた粒子のコーティング中に存在しうる、他の、医薬として許容される成分と同じである。

好ましい実施形態では、水は、水溶液を担体の粒子と合わせている間に又は合わせた後に、コーティングされた粒子のコーティングから除去される。

水溶液を担体の粒子と合わせること、及び水を除去することは、流動床乾燥機又は粉砕機中で、好ましくは行われる。好ましい実施形態では、該粉砕機は、蒸発による水の除去を容易にするために減圧下で操作される。

固形投与単位中で混合物を形成する前に、コーティングされた粒子と混合された、１種又は複数の医薬として許容される賦形剤は、固形投与単位に関する前に本明細書で定義された、医薬として許容される賦形剤である。

コーティングされた粒子と１種又は複数の医薬として許容される賦形剤との混合物を固形投与単位に形成することは、この混合物の圧密化を、好ましくは含む。

圧密性は、機械的に強い錠剤を形成する粉末床の能力であり、他方、圧縮性は、圧縮されてその結果として体積が減少される粉末床の能力である。医薬粉末に適用可能である圧密化は、かけられた力に起因する、２相（粒状の固体−気体）系の圧縮と団結との同時プロセスからなる。団結は、粒子／粒子相互作用の結果としての、材料の機械力の増加を指す。

本発明は、以下の非限定的な実施例によって更に例示される。

実施例１
オキシトシン含有のコーティングされた粉末を、オキシトシン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化亜鉛、加水分解デキストラン（デキストラン４０）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の水溶液を、マンニトール粉末へ、流動床乾燥機中で噴霧することによって調製した。噴霧溶液を、表１に示す成分を、示された量で、蒸留水２００ｍｌへ加え、ｐＨを４．６に調節する（ＨＣｌ又はＮａＯＨを使用）ことによって調製した。

使用したマンニトール粉末は、質量加重平均直径が２００μｍであった。流動床乾燥機から得た、乾燥した、コーティングされたマンニトール粉末の（乾燥）組成を、表２に示す。コーティングされた粉末の、水の推定含量は、２〜３重量％であった。

次に、コーティングされた粉末を、賦形剤（ラクトース、グリコール酸ナトリウムデンプン、アスコルビン酸、ルディフラッシュ（Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ）（登録商標）及びステアリルフマル酸ナトリウム）と合わせて表３に記載する錠剤製剤を製造した。

先に述べた錠剤製剤を１００ｍｇの錠剤へと圧縮する。各錠剤は、オキシトシン７３μｇ（４３．２Ｉ．Ｕ．）を含有していた。コーティングされた粉末と錠剤との双方が、周囲条件下で数か月、オキシトシン含量の実質的な減少を観察することなく貯蔵することができる。

実施例２
実施例１を繰り返し、但し今回は、マンニトール粉末へ噴霧する噴霧溶液を、より多量とする。

流動床乾燥機から得た、乾燥した、コーティングされたマンニトール粉末の組成を表４に示す。

このコーティングされたオキシトシン粉末を、賦形剤（ラクトース、グリコール酸ナトリウムデンプン、アスコルビン酸、ルディフラッシュ（登録商標）及びステアリルフマル酸ナトリウム）と合わせて表５に記載する錠剤製剤を製造する。

先に述べた錠剤製剤を１００ｍｇの錠剤へと圧縮する。各錠剤は、オキシトシン０．１７ｍｇ（１００Ｉ．Ｕ．）を含有している。

実施例３
実施例１を繰り返し、但し今回は、マンニトール粉末へ噴霧する噴霧溶液を、実施例２におけるものよりも更に多量とする。

流動床乾燥機から得た、乾燥した、コーティングされたマンニトール粉末の組成を表６に示す。

このコーティングされたオキシトシン粉末を、賦形剤（ラクトース、グリコール酸ナトリウムデンプン、アスコルビン酸、ルディフラッシュ（登録商標）及びステアリルフマル酸ナトリウム）と合わせて表７に記載する錠剤製剤を製造する。

先に述べた錠剤製剤を１００ｍｇの錠剤へと圧縮する。各錠剤は、オキシトシン０．３３ｍｇ（２００Ｉ．Ｕ．）を含有している。

実施例４
オキシトシン含有のコーティングされた粉末を、オキシトシン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化亜鉛及び分枝状グルカンの４種の異なる水溶液をマンニトール粉末へ高せん断粉砕機中で噴霧して続いて４０℃にて乾燥させることによって調製した。４種の異なる分枝状グルカン、すなわちデキストラン２０、デキストラン４０、デキストラン６０及びアルファ化デンプンを試験した。噴霧溶液を、先に述べた成分を脱塩水に加えてｐＨを４．６に調節する（ＨＣｌ又はＮａＯＨを使用）ことによって調製した。使用したマンニトール粉末は、質量加重平均直径が１００μｍであった。

次に、コーティングされた粉末（水の含量はおよそ＜１重量％）を、賦形剤（ラクトース、グリコール酸ナトリウムデンプン、アスコルビン酸、ルディフラッシュ（登録商標）及びステアリン酸マグネシウム）と合わせて表８に示す錠剤製剤（乾燥重量）を製造した。

先に述べた錠剤製剤を１００ｍｇの錠剤へと圧縮した。各錠剤は、オキシトシン３３３μｇ（２００Ｉ．Ｕ．）を含有していた。

これらの錠剤の安定性を、これらの錠剤をＡｌｕ小袋中４０℃及び相対湿度７５％にて貯蔵することによって調べた。これらの条件下で６か月貯蔵した後、４種の試験した錠剤のオキシトシン含量は、数パーセント以下、減少した。

実施例５
実施例４の粉体番号１を使用して、４種の異なる錠剤製剤から、錠剤を調製した。これらの錠剤製剤の組成を表９に示す。

これらの錠剤製剤を１００ｍｇの錠剤へと圧縮した。各錠剤は、オキシトシン３３３μｇ（２００Ｉ．Ｕ．）を含有していた。

これらの錠剤の安定性を、これらの錠剤をＡｌｕ小袋中４０℃及び相対湿度７５％にて貯蔵することによって調べた。これらの条件下で６か月貯蔵した後、４種の試験した錠剤のオキシトシン含量は、約１０パーセント以下、減少した。

実施例６
貯蔵溶液２００ｍｌを、表１に示す配合に基づいて調製した。使用した水は、室温（およそ２０℃）とした。オキシトシン以外の固形成分を容器へ導入した。必要とする水のうちのおよそ９０％を加え、続いて全ての固体が溶解するまで磁気撹拌機で連続撹拌した。オキシトシンを加え、溶液のｐＨを、１ＭのＨＣｌ又は１ＭのＮａＯＨで、必要とするｐＨ値（表１を参照されたい）まで設定した。水の残りの量を加えて混合した。該溶液を２〜８℃にて貯蔵した。

溶液を、追加の成分（表１１を参照されたい）を貯蔵溶液２０ｍｌへ（室温にて）加えることによって調製した。該溶液を、全ての固体が溶解するまで撹拌した。該成分を加えた後、ｐＨを測定した（表１１）。

これらの溶液のうちの試料１０ｍｌを、ベンチトップフリーズドライヤーを用いて、一晩、フリーズドライした。フリーズドライした該粉末を、２〜８℃にて貯蔵した。加えて、これらの溶液のうちの試料１０ｍｌを、２〜８℃にて貯蔵した。

全ての試料を調製した後、該試料を、加速安定性試験条件（４０℃／ＲＨ７５％）に移した。オキシトシンの濃度を、安定性試験の開始時（ｔ＝０）及び１か月後に取った試料において求めた。試料３では、オキシトシンの濃度を、２か月間の加速安定性試験後にも測定した。これらの分析結果を表１２に示す。

Claims (15)

1. 重量が５０〜１０００ｍｇである口腔内崩壊性固形医薬投与単位であって、
   ５０〜９９重量％のコア粒子、及び前記コア粒子を包む、１〜５０重量％のコーティングを含む、５〜１００重量％のコーティングされた粒子であり、前記コーティングが、
   ０．０１〜１０重量％の、オキシトシン、カルベトシン、アトシバン及びこれらの組合せから選択される分娩制御物質、
   ５〜５０重量％の緩衝剤、
   １５〜８０重量％の分枝状グルカン、
   ０〜７８重量％の他の、医薬として許容される成分
   からなる、コーティングされた粒子と、
   ０〜９５重量％の１種又は複数の医薬として許容される賦形剤と
   からなり、少なくとも２０μｇの分娩制御物質を含み、ｐＨ緩衝範囲が３．５〜５．７である、
   口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
2. 緩衝剤のｐＨ緩衝範囲が４．０〜５．５である、請求項１に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
3. 緩衝剤が、クエン酸塩、酢酸塩、アスパラギン酸塩及びこれらの組合せから選択される、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
4. 分枝状グルカンが、平均分子量が１０〜２００ｋＤａの範囲にある加水分解デキストランである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
5. 分娩制御物質が、オキシトシンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
6. 分娩制御物質が、カルベトシンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
7. 分娩制御物質が、アトシバンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
8. コーティングが、０．０２〜１０重量％の二価金属カチオンを含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
9. 二価金属カチオン及び分娩制御物質が、コーティング中に、モル比５：１〜１０００：１、好ましくはモル比１０：１〜３００：１で存在する、請求項８に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
10. コア粒子が、少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも８０重量％の、マンニトール、ラクトース、セルロース及びこれらの組合せから選択される担体材料を含有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
11. １種又は複数の医薬として許容される賦形剤が、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びこれらの組合せから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性固形医薬投与単位。
12. 医学的治療における使用のための投与単位であって、前記治療が、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の投与単位の、頬側、舌下又は唇下投与を含む、投与単位。
13. 分娩後出血の治療における使用のための、オキシトシン、カルベトシン及びこれらの組合せから選択される分娩制御物質を含有する、請求項１２に記載の投与単位。
14. 早産を予防する又は止めるための使用のための、アトシバンを含有する、請求項１２に記載の投与単位。
15. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の固形投与単位を調製する方法であって、
    分娩制御物質、緩衝剤、分枝状グルカン、及び任意選択で１種又は複数の他の医薬として許容される成分を含む水溶液を用意するステップと、
    前記水溶液を担体の粒子と合わせて、コア粒子、並びに分娩制御物質、緩衝剤、分枝状グルカン、及び任意選択で１種又は複数の他の医薬として許容される成分を含有するコーティングを含む、コーティングされた粒子を生成するステップと、
    前記コーティングされた粒子を、１種又は複数の医薬として許容される賦形剤と混合するステップと、
    混合物を固形投与単位に形成するステップと
    を含む、方法。