KR20160132057A - 구역, 구토 또는 설사 증상 치료용 온단세트론 연장 방출형 고체 제형 - Google Patents

구역, 구토 또는 설사 증상 치료용 온단세트론 연장 방출형 고체 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR20160132057A
KR20160132057A KR1020167027738A KR20167027738A KR20160132057A KR 20160132057 A KR20160132057 A KR 20160132057A KR 1020167027738 A KR1020167027738 A KR 1020167027738A KR 20167027738 A KR20167027738 A KR 20167027738A KR 20160132057 A KR20160132057 A KR 20160132057A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ondansetron
amount
solid oral
vomiting
patient
Prior art date
Application number
KR1020167027738A
Other languages
English (en)
Inventor
레자 파티
길리어드 라데이
가이 골드버그
Original Assignee
레드힐 바이오파마 엘티디
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54067752&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20160132057(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 레드힐 바이오파마 엘티디 filed Critical 레드힐 바이오파마 엘티디
Publication of KR20160132057A publication Critical patent/KR20160132057A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • Y10S514/867—
    • Y10S514/872—

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

환자의 치료 방법은, 비이온성 중합체 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 제1 양의 온단세트론, 및 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하는 코어로서, 상기 온단세트론의 제1 양은 약 9 mg 내지 약 28 mg 범위인 코어; 상기 코어를 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체 매트릭스로 이루어져 있는 제1 밀봉 코트; 및 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체 및 거기에 분산되어 있는 제2 양의 온단세트론을 포함하는 속방 약물층으로서, 상기 온단세트론의 제2 양은 약 3 mg 내지 약 8 mg 범위인 속방 약물층을 포함하는 고체 경구 제형을 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출이 구토, 구역, 설사, 또는 그의 조합의 빈도를 감소시키도록, 최소 16 시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공한다.

Description

구역, 구토 또는 설사 증상 치료용 온단세트론 연장 방출형 고체 제형{ONDANSETRON EXTENDED RELEASE SOLID DOSAGE FORMS FOR TREATING EITHER NAUSEA, VOMITING OR DIARRHEA SYMPTOMS}
관련 출원
본 출원은 2014년 3월 11일 출원된 미국 가출원 번호 제61/951,074호, 2014년 3월 11일 출원된 미국 가출원 번호 제61/951,092호, 2014년 3월 11일 출원된 미국 가출원 번호 제61/951,112호, 및 2014년 8월 21일 출원된 미국 가출원 번호 제62/040,136호에 대한 우선권, 및 그의 이익을 주장한다. 이들 출원 각각의 내용은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
바이러스 또는 박테리아에 기인하는 위장염은 위 및 장(위장관)의 자극 및 염증을 유발하는 병태이다. 다른 원인으로는 기생충, 식품 알레르겐, 항생제에 대한 약물 반응, 및 유독 식물 섭취를 포함한다. 급성 위장염에 의해 유발되는 구토는 아동 및 청소년에서는 매우 일반적인 것이며, 아동 및 청소년이 응급 병동을 찾는 매우 흔한 이유이다. 위장염에 의해 유발된 장 자극은 구토를 유발하는 주요 자극인 것으로 보인다. 바이러스 또는 박테리아가 상부 위장관의 점막 세포에 침입함에 따라, 이는 정상적인 나트륨 및 세포내 삼투압 균형을 파괴시키고, 그 결과, 과도한 세포내 체액을 손실시켜 세포 체액 고갈을 일으킨다.
급성 위염은 위 점막의 자극 및 염증이다. 위염은 화학적, 열적, 또는 박테리아성 손상에 의해 유발될 수 있다. 예를 들어, 약물, 예컨대, 알콜, 아스피린, 및 화학요법제가 위염 발작을 유발할 수 있다. 유사하게, 뜨겁거나, 맵거나, 거칠거나, 또는 오염된 식품이 발작을 유발할 수 있다. 위염을 앓은 경험이 있는 사람은 전형적으로 구토를 한다.
임신 입덧("HG: hyperemesis gravidarum")은 임신 중 극도의 지속적인 구역 및 구토가 발생하는 장애이다. 여성이 임신 중이고, 10파운드 초과로 체중이 감소할 정도이거나; 현기증 및 약간의 어지러움증을 느낄 정도이거나; 또는 탈수 증세를 보이게 될 정도로까지 1일 3 내지 4회 초과로 구토를 할 경우, 이 여성은 임신 입덧을 앓는 것일 수 있다.
어떤 원인에서건 구토는 뇌에 위치하는 2개의 중추인, 화학수용체 유발 구역 및 구토 중추의 자극 때문에 발생한다. 사람이 이 손실을 보충할 수분을 섭취할 수 없다면, 신체에 수분을 다시 채우기 위해 정맥 주사액이 요구될 수 있다(재수화). 구토 억제 약물 처리는 신체의 화학수용체 유발 구역(CTZ: chemoreceptor trigger zone)을 억제시키거나, 또는 뇌의 구토 중추에 대하여 더욱 직접적으로 작용함으로써 구토를 완화시키는 것으로 알려져 있다.
과민성 대장 증후군(IBS: irritable bowel syndrome)은, GI 관이 작용하는 방식의 변화에 의해 증상이 유발된다는 것을 의미하는, 기능성 위장(GI: gastrointestinal) 장애이다. IBS는 함께 발생하는 증상들로 이루어진 군이다. IBS의 주요 증상은 복통 및/또는 불쾌감이다. 상기 복통 또는 불쾌감은 배변 빈도 또는 대변 굳기의 변화와 연관이 있다. 변경된 배변 습관은 만성 또는 재발성 설사, 또는 변비일 수 있다. 일부 사람들은 단지 다른 시기에 설사 및 변비, 둘 모두를 앓는다. 복부 팽창 또는 팽만감 또한 일반적이다. 설사는 대개 IBS와 관련된 증상 중 하나이다. 설사를 동반한 IBS는 때때로 IBS-D로 지칭된다.
요약
본원에서는 구역, 구토, 또는 설사 증상을 치료하기 위한 온단세트론 연장 방출형 고체 경구 제형을 개시한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 환자의 치료 방법은, 비이온성 중합체 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 제1 양의 온단세트론, 및 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하는 코어로서, 상기 온단세트론의 제1 양은 약 9 mg 내지 약 28 mg 범위인 코어; 상기 코어를 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체 매트릭스로 이루어져 있는 제1 밀봉 코트; 및 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체 및 거기에 분산되어 있는 제2 양의 온단세트론을 포함하는 속방 약물층으로서, 상기 온단세트론의 제2 양은 약 3 mg 내지 약 8 mg 범위인 속방 약물층을 포함하는 고체 경구 제형을 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출이 구토, 구역, 설사, 또는 그의 조합의 빈도를 감소시키도록, 최소 16시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공한다.
본원에서는 피험체에서, 다양한 병태에 의해 유발될 수 있는 증상인 구역, 구토 또는 설사를 감소, 치료 또는 예방하기 위한 연장 방출형 고체 제형을 개시한다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 바이러스성 위장염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 박테리아성 위장염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 위염(위벽 염증)의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 염증성 장 질환의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 과민성 대장 증후군의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 담낭염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 소화 불량의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 췌장염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 충수염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 외과적 시술의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 간염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 복막염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 위 식도 역류 질환의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 장 폐색증의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 식중독의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 종양의 부작용이다.
본원에서는 연장 방출형 고체 제형을 개시한다. 한 실시양태에서, 본원에서는 위장염의 증상을 감소, 치료 또는 예방하기 위한 연장 방출형 고체 제형을 개시한다. 한 실시양태에서, 위장염 관련 증상은 구토이다. 위약과의 비교로 본 발명의 고체 경구 제형의 투여 후 위장염 유도성 구토의 감소를 평가하기 위해, 응급 병동으로부터의 퇴원 후 줄곧 연구 약물의 1차 투약 후 >30분으로 추가 구토가 없는 환자 비율 사이를 비교할 수 있다. 2차 목적은 연구 약물의 1차 투약 후 4일간의 전 기간 동안 구토의 빈도; 구조 구토 억제 요법을 받은 환자의 비율; 정맥 주사액을 받은 환자의 비율; 병원 입원을 요구한 환자의 비율; 최초 퇴원 후 응급 병동/긴급 치료 병동으로 복귀한 환자의 비율; 정상 활동(업무/학업/가사) 재개까지의 소요 시간; 구역 중증도; 및 유해 사례 프로파일에 관한 연구 약물군과 위약군 사이의 비교일 수 있다.
본원에서는 연장 방출형 고체 제형을 개시한다. 더욱 구체적으로, 본원에서는 임신 입덧(HG)을 치료하기 위한 연장 방출형 고체 제형을 개시한다. 본 발명의 고체 경구 제형 투여 후, HG 치료를 평가하기 위해, 구토 중증도를 측정할 수 있다. 한 실시양태에서, 구토 중증도는 예를 들어, 임신 특이 구토 증상 정량화(PUQE: Pregnancy Unique Quantification of Emesis) 점수에 의해 평가된다. 점수 범위는 3(최상) 내지 15(최악)로 다양하다. 한 실시양태에서, 구토 중증도는 예를 들어, 시각 사상 척도(VAS: Visual Analogic Scale) 점수에 의해 평가된다. 점수 범위는 0(최상) 내지 50(최악)으로 다양하다.
본원에서는 연장 방출형 고체 제형을 개시한다. 더욱 구체적으로, 본원에서는 피험체에서 다양한 병태에 의해 유발될 수 있는 증상인 설사를 치료하기 위한 연장 방출형 고체 제형을 개시한다. 한 실시양태에서, 설사는 피험체에서의 바이러스성 위장염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 설사는 피험체에서의 박테리아성 위장염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 설사는 피험체에서의 식품 알레르기의 부작용이다. 한 실시양태에서, 설사는 피험체에서의 월경전 증후군(PMS: premenstrual syndrome)의 부작용이다. 한 실시양태에, 피험체에서의 과민성 대장 증후군의 부작용이다. 한 실시양태에서, 설사는 피험체에서의 락토스 불내증의 부작용이다. 한 실시양태에서, 설사는 피험체에서의 기생충의 부작용이다. 한 실시양태에서, 설사는 피험체에서의 박테리아성 감염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 연장 방출형 고체 제형은 설사 우세형 과민성 대장 증후군(IBS-D)의 치료를 위해 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 제형 투여 후의 구토 감소를 평가하기 위해, 구토 증상, 예컨대, 빈도, 지속 기간, 부피, 중증도 및 고통을 측정할 수 있다. 빈도는 예를 들어, 명시된 기간에 구토 에피소드의 수에 의해 측정될 수 있고, 지속 기간은 예를 들어, 구토 진행 기간에 의해 측정될 수 있고, 부피는 예를 들어, 구토 컵으로(in cups)으로 측정될 수 있고, 중증도는 예를 들어, 신체 증상을 정량화함으로써 측정될 수 있고, 환자가 경험하는 고통은 예를 들어, 결과로 초래된 스트레스 및 심리적 증상에 의해 측정될 수 있다.
본원에 예시된 측면에 따라, 온단세트론, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 시트르산 나트륨 무수물을 포함하는 친수성 팽윤성 매트릭스를 포함하는 코어; 하이프로멜로스 및 플라스아크릴(plasACRYL)™을 포함하는 제1 밀봉 코팅; 제1 밀봉 코팅을 둘러싸고 있고, 온단세트론, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 하이프로멜로스 및 플라스아크릴™을 포함하는 속방 약물층; 및 하이프로멜로스 및 플라스아크릴™ T20을 포함하는 제2 밀봉 코팅을 포함하는 연장 방출형 온단세트론 정제로서, 여기서, 속방 층은 경구 투여 후 약 1시간 이내에 온단세트론 총 용량의 약 ¼을 방출하기에 충분하도록 디자인되어 있고, 여기서, 코어는 0차 방출을 통하여 최대 24시간의 기간 동안 온단세트론의 남은 용량을 방출하기에 충분하도록 디자인되어 있는, 연장 방출형 온단세트론 정제를 개시한다. 한 실시양태에서, 코어는 약 18 mg의 온단세트론 유리 염기를 포함한다. 한 실시양태에서, 코어는 약 20 mg의 온단세트론 유리 염기를 포함한다. 한 실시양태에서, 코어는 약 28 mg의 온단세트론 유리 염기를 포함한다. 한 실시양태에서, 시트르산 나트륨 무수물은 친수성 팽윤성 매트릭스의 약 50중량% 내지 약 100중량% 범위의 농도로 존재한다. 한 실시양태에서, 코어의 친수성 팽윤성 매트릭스는 메토셀™ K4M 프리미엄 CR(METHOCEL™ K4M Premium CR)이고, 제1 밀봉 코팅 및 제2 밀봉 코팅의 하이프로멜로스는 메토셀™ E5 프리미엄 LV이고, 속방 약물층의 하이프로멜로스는 메토셀™ E5 프리미엄 LV이다. 한 실시양태에서, 속방 층은 약 6 mg의 온단세트론을 포함한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 제1 용량의 1종 이상의 세로토닌 길항제를 포함하는 내부 영역; 고체 제형의 내부 영역을 직접 캡슐화하는 제1 코팅; 제1 코팅을 직접 캡슐화하고, 제2 용량의 1종 이상의 세로토닌 길항제를 포함하고, 고체 제형의 4중량% 이상인 것인 약물층 코팅으로서, 여기서, 제2 용량은 고체 제형 중 1종 이상의 세로토닌 길항제 총 용량의 15중량% 이상과 동등하고, 여기서, 제1 용량은 총 용량에서 제2 용량을 감산한 것과 동등한 것인 약물층 코팅; 및 약물층 코팅을 직접 캡슐화하는 제2 코팅을 포함하는 연장 방출형 고체 제형으로서, 여기서, 내부 영역의 수용해도는 X이고, 여기서, 제1 코팅, 약물층 코팅, 및 제2 코팅의 수용해도는 Y 이상이고, 여기서, X는 Y보다 작은 것인, 연장 방출형 고체 제형을 개시한다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 세로토닌-3 수용체 길항제는 온단세트론 하이드로클로라이드이다. 한 실시양태에서, 제2 용량은 고체 제형 중 1종 이상의 세로토닌-3 수용체 길항제 총 용량의 20중량% 이상과 동등하다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 세로토닌-3 수용체 길항제는 온단세트론 하이드로클로라이드이다. 한 실시양태에서, 제2 용량은 고체 제형 중 1종 이상의 세로토닌-3 수용체 길항제 총 용량의 25중량% 이상과 동등하다. 한 실시양태에서, 제1 코팅 및 제2 코팅은 친수성 물질을 포함한다. 한 실시양태에서, 약물층은 친수성 물질은 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 친수성 물질은 하이프로멜로스이다. 한 실시양태에서, 제1 코팅 및 제2 코팅은 각각 고체 제형의 1.5중량% 이상이다. 한 실시양태에서, 약물층 중 하이프로멜로스 대 1종 이상의 세로토닌-3 수용체 길항제의 비는 약 4:6이다. 한 실시양태에서, 제1 코팅, 약물층, 및 제2 코팅 중 하이프로멜로스의 총량은 고체 제형의 4중량% 미만이다. 한 실시양태에서, 코어는 시트르산 나트륨을 코어의 15중량% 미만인 양으로 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, X는 Y보다 충분히 작은 바, 이에 제2 용량은, 고체 제형이 수성 환경에 노출된 후 12시간 미만 이내에 고체 제형으로부터 실질적으로 방출되고, 제1 용량은, 고체 제형이 수성 환경에 노출된 후 12 내지 24시간인 기간에 걸쳐 0차 방출 프로파일로 고체 제형으로부터 실질적으로 방출된다. 한 실시양태에서, 수성 환경의 pH는 pH 1.5 내지 pH 7.5 범위이다. 한 실시양태에서, 고체 제형은 정제로 압착된다. 한 실시양태에서, 고체 제형은 캡슐제로서 형성된다. 한 실시양태에서, 코어는 코어의 20중량% 미만인 양으로 글리신을 추가로 포함한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 서방형 코어 정제를 압착시킨 후, 코어 정제를 제1 밀봉 코트로 코팅한 후, 이어서, 약물 코트 및 최종적으로 제2 밀봉 코트로 코팅함으로써 제조되는 연장 방출형 온단세트론 정제로서, 여기서, 코어 정제는 온단세트론 하이드로클로라이드 및 시트르산 나트륨 무수물을 포함하는 친수성 팽윤성 매트릭스를 포함하고, 여기서, 제1 밀봉 코트는 하이프로멜로스 및 플라스아크릴™을 포함하고, 여기서, 약물 코트는 온단세트론 하이드로클로라이드, 하이프로멜로스 및 플라스아크릴™을 포함하고, 여기서, 제2 밀봉 코트는 하이프로멜로스 및 플라스아크릴™ T20을 포함하는 것인, 연장 방출형 온단세트론 정제를 개시한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 비이온성 중합체 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 제1 양의 제1 구토 억제 약물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하는 코어; 상기 코어를 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체 매트릭스로 이루어져 있는 제1 밀봉 코트; 및 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체 및 거기에 분산되어 있는 제2 양의 제2 구토 억제 약물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 속방 약물층으로서, 여기서, 약물층은 1시간 이상의 기간에 걸쳐 제2 양의 구토 억제 약물을 방출시키기에 충분하도록 디자인되어 있는 속방 약물층을 포함하는 고체 경구 제형으로서, 상기 고체 경구 제형은 제1 양의 제1 구토 억제 약물과 제2 양의 제2 구토 억제 약물을 최소 16시간의 기간에 걸쳐 방출하기에 충분하도록 디자인되어 있는 것인, 고체 경구 제형을 개시한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 하이프로멜로스, 18 mg의 온단세트론 또는 등가량의 그의 온단세트론 염, 및 시트르산 나트륨 무수물을 포함하는 코어; 상기 코어를 둘러싸고 있고, 하이프로멜로스를 포함하는 제1 밀봉 코트; 및 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있고, 하이프로멜로스 및 6 mg의 온단세트론 또는 등가량의 그의 온단세트론 염을 포함하는 속방 약물층으로서, 상기 속방 약물층은 1시간 이상의 기간에 걸쳐 온단세트론을 방출시키기에 충분한 것인 속방 약물층을 포함하는 고체 경구 제형으로서, 여기서, 제형 중 온단세트론의 총량은 24시간 동안에 걸쳐 방출되는 것인, 고체 경구 제형을 개시한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 비이온성 중합체 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 제1 양의 온단세트론 또는 등가량의 그의 온단세트론 염, 및 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하는 코어; 상기 코어를 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체 매트릭스로 이루어져 있는 제1 밀봉 코트; 및 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체 및 거기에 분산되어 있는 제2 양의 온단세트론 또는 등가량의 그의 온단세트론 염을 포함하는 속방 약물층을 포함하는 고체 경구 제형으로서, 고체 경구 제형은 증류수를 포함하는 수용액 중 37℃의 타입 2 패들 용해 장치에서 50 rpm으로 측정시 a) 전체 온단세트론의 약 15% 내지 30%가 상기 장치에서의 2시간 30분의 측정 후 방출되는 것; b) 전체 온단세트론의 약 30% 내지 50%가 상기 장치에서의 5시간의 측정 후 방출되는 것; 및 c) 전체 온단세트론의 약 75% 이상이 상기 장치에서의 15시간의 측정 후 방출되는 것을 나타내는, 시험관내 온단세트론 용해 프로파일을 초래하는, 고체 경구 제형을 개시한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 밀봉된 용기 내의 복수 개의 본 발명의 고체 경구 제형, 및 구역 및 구토를 예방하기 위하여 상기 제형을 경구 투여하는 것에 관한 지시서(instruction)를 포함하는 포장된 약학 제제를 개시한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 별개의 밀봉된 하우징에의 복수 개의 각 본 발명의 고체 경구 제형, 구역 및 구토를 예방하기 위하여 상기 제형을 경구 투여하는 것에 관한 지시서를 포함하는 약학 제제를 개시한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 밀봉된 용기 내의 복수 개의 본 발명의 고체 경구 제형, 및 설사를 치료하기 위하여 상기 제형을 경구 투여하는 것에 관한 지시서를 포함하는 포장된 약학 제제를 개시한다
본원에 예시된 측면에 따라, 별개의 밀봉된 하우징에의 복수 개의 각 본 발명의 고체 경구 제형, 및 설사를 치료하기 위하여 상기 제형을 경구 투여하는 것에 관한 지시서를 포함하는 약학 제제를 개시한다
본원에 예시된 측면에 따라, 피험체에서 구토 증상을 감소시키는 고체 경구 제형을 개시한다. 본원에 예시된 측면에 따라, 위장염 또는 위염을 앓는 피험체에서 정맥 주사액에 대한 필요성을 감소시키는 고체 경구 제형을 개시한다. 본원에 예시된 측면에 따라, 위장염 또는 위염을 앓는 피험체에서 병원 입원을 감소시키는 고체 경구 제형을 개시한다. 본원에 예시된 측면에 따라, 위장염 또는 위염을 앓는 피험체에서 병원 재원 기간을 단축시키는 고체 경구 제형을 개시한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 임신 입덧("HG")을 앓는 환자에서 구토를 감소시키는 고체 경구 제형을 개시한다. 임신 입덧을 앓는 환자에서 구토 증상을 감소시키는 방법은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 고체 경구 제형을 1일 1회 투여하는 단계; 및 구토 증상 감소를 관찰하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 구토 증상 감소를 관찰하는 단계는 PUQE 점수 또는 VAS 점수에 기초한 점수화 평가를 포함한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 피험체에서 설사 증상을 감소시키는 고체 경구 제형을 개시한다.
환자에서 위장염 또는 위염과 관련된 증상을 감소시키는 방법은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 고체 경구 제형을 1일 1회 투여하는 단계; 및 증상 감소를 관찰하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 증상 감소를 관찰하는 단계는 환자를 모니터링하여 구토 빈도, 환자가 구조 요법을 요구하는지 여부, 환자가 정맥 주사액을 받는지 여부, 환자가 병원 입원을 요구하는지 여부, 환자가 응급 병동/긴급 치료 병동에 입원하는지 여부, 정상 활동 재개까지의 소요 시간, 및 구역 중증도 중 적어도 하나를 정량화하는 것을 포함한다.
환자에서 염증성 장 질환과 관련된 증상을 감소시키는 방법은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 고체 경구 제형을 1일 1회 투여하는 단계; 및 증상 감소를 관찰하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 증상 감소를 관찰하는 단계는 환자를 모니터링하여 구토 빈도, 환자가 구조 요법을 요구하는지 여부, 환자가 정맥 주사액을 받는지 여부, 환자가 병원 입원을 요구하는지 여부, 환자가 응급 병동/긴급 치료 병동에 입원하는지 여부, 정상 활동 재개까지의 소요 시간, 및 구역 중증도 중 적어도 하나를 정량화하는 것을 포함한다.
환자에서 과민성 대장 증후군과 관련된 증상을 감소시키는 방법은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 고체 경구 제형을 1일 1회 투여하는 단계; 및 증상 감소를 관찰하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 증상 감소를 관찰하는 단계는 환자를 모니터링하여 구토 빈도, 환자가 구조 요법을 요구하는지 여부, 환자가 정맥 주사액을 받는지 여부, 환자가 병원 입원을 요구하는지 여부, 환자가 응급 병동/긴급 치료 병동에 입원하는지 여부, 정상 활동 재개까지의 소요 시간, 및 구역 중증도 중 적어도 하나를 정량화하는 것을 포함한다.
환자에서 소화 불량과 관련된 증상을 감소시키는 방법은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 고체 경구 제형을 1일 1회 투여하는 단계; 및 증상 감소를 관찰하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 증상 감소를 관찰하는 단계는 환자를 모니터링하여 구토 빈도, 환자가 구조 요법을 요구하는지 여부, 환자가 정맥 주사액을 받는지 여부, 환자가 병원 입원을 요구하는지 여부, 환자가 응급 병동/긴급 치료 병동에 입원하는지 여부, 정상 활동 재개까지의 소요 시간, 및 구역 중증도 중 적어도 하나를 정량화하는 것을 포함한다.
환자에서 임신 입덧("HG")과 관련된 증상을 감소시키는 방법은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 고체 경구 제형을 1일 1회 투여하는 단계; 및 증상 감소를 관찰하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 증상 감소를 관찰하는 단계는 환자를 모니터링하여 구토 빈도, 환자가 구조 요법을 요구하는지 여부, 환자가 정맥 주사액을 받는지 여부, 환자가 병원 입원을 요구하는지 여부, 환자가 응급 병동/긴급 치료 병동에 입원하는지 여부, 정상 활동 재개까지의 소요 시간, 및 구역 중증도 중 적어도 하나를 정량화하는 것을 포함한다.
환자에서 설사와 관련된 증상을 감소시키는 방법은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 고체 경구 제형을 1일 1회 투여하는 단계; 및 증상 감소를 관찰하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 증상 감소를 관찰하는 단계는 환자를 모니터링하여 설사 빈도, 설사 중증도 및 설사 지속 기간 중 적어도 하나를 정량화하는 것을 포함한다.
환자에서 설사 우세형 과민성 대장 증후군(IBS-D)과 관련된 설사 증상을 감소시키는 방법은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 고체 경구 제형을 1일 1회 투여하는 단계; 및 증상 감소를 관찰하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 증상 감소를 관찰하는 단계는 환자를 모니터링하여 설사 빈도, 설사 중증도, 설사 지속 기간 및 대변 굳기 중 적어도 하나를 정량화하는 단계를 포함한다.
본원에 개시되는 실시양태는 첨부된 도면을 참고로 하여 추가로 설명될 것이다. 제시된 도면은 본원에 개시된 실시양태의 원리를 설명할 때 일반적으로 사용되는 대신 반드시 일정 비율로 강조하여 제시될 필요는 없다.
도 1은 용해 매질로서 증류수를 사용하여 37±0.5℃의 온도에서 50 rpm으로 USP 타입 2 (패들) 용해 시스템을 이용하여 측정한 바와 같은, 본 개시내용의 연장 방출형 고체 제형의 2개의 실시양태로부터 온단세트론의 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 2는 용해 매질로서 0.1 N HCL 및 pH 6.8 포스페이트 완충제를 사용하여 37±0.5℃의 온도에서 50 rpm으로 USP 타입 2 (패들) 용해 시스템을 이용하여 측정한 바와 같은, 본 개시내용의 연장 방출형 고체 제형의 실시양태로부터 온단세트론의 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 3은 용해 매질로서 0.1 N HCL 및 pH 6.8 포스페이트 완충제를 사용하여 37±0.5℃의 온도에서 50 rpm으로 USP 타입 2 (패들) 용해 시스템을 사용하여 측정한 바와 같은, 본 개시내용의 연장 방출형 고체 제형의 실시양태로부터 온단세트론의 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 4는 GI 관을 통하여 밝혀진 수준에 근접하는, 1.2 내지 7.2의 pH 범위 내의 생리학적으로 관련 있는 매질을 사용하여, 37±0.5℃의 온도에서 50 rpm으로 USP 타입 2 (패들) 용해 시스템을 이용하여 측정한 바와 같은, 본 개시내용의 연장 방출형 고체 제형의 실시양태로부터 온단세트론의 용해 프로필을 도시한 것이다.
도 5는 본 개시내용의 연장 방출형 고체 제형의 다양한 실시양태 및 참조 제품의 투여로부터 유도된, 온단세트론의 측정된 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 6은 본 개시내용의 연장 방출형 고체 제형의 다양한 실시양태 및 참조 제품의 투여로부터 유도된, 온단세트론의 ln-변환된 평균 농도 대 시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 7은 본 개시내용의 실시양태의 연장 방출형 온단세트론 하이드로클로라이드 로트 번호 L004-04001, -04003, -04005 및 -04007을 제제화하기 위한 프로세스 흐름도를 보여주는 것이다.
도 8은 본 개시내용의 실시양태의 연장 방출형 크로노도스식(chronodosed) 온단세트론 하이드로클로라이드 로트 번호 L004-04002, -04004, -04006 및 -04008을 제제화하기 위한 프로세스 흐름도를 보여주는 것이다.
도 9는 본 개시내용의 실시양태의 연장 방출형 제형의 밀봉 코트 용액 제조를 위한 프로세스 흐름도를 보여주는 것이다.
도 10은 본 개시내용의 실시양태의 연장 방출형 제형의 장용성 코트 현탁액 제조를 위한 프로세스 흐름도를 보여주는 것이다.
도 11은 본 개시내용의 실시양태의 연장 방출형 제형의 속방 층 현탁액 제조를 위한 프로세스 흐름도를 보여주는 것이다.
도 12는 본 개시내용의 실시양태의 로트 번호 L004-04002A 내지 -04002E를 위한 크로노도스식 현탁액 제조를 위한 프로세스 흐름도를 보여주는 것이다.
도 13은 본 개시내용의 실시양태의 로트 번호 L004-04002F 내지 -04002J, -04004A 내지 -04004D, -04006A 내지 -04006F, 및 -04008A 및 -04008B를 위한 크로노도스식 현탁액 제조를 위한 프로세스 흐름도를 보여주는 것이다.
도 14는 온단세트론 바이모달 정제, 28 mg -04001 및 -04001A, 및 온단세트론 바이모달 정제 36 mg -04003에 대한 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 15는 온단세트론 코어 정제 28 mg -04005에 대한 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 16은 온단세트론 코어 정제 -04007 28 mg 및 온단세트론 바이모달 정제 36 mg -04007A에 대한 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 17은 온단세트론 바이모달 정제, 28 mg -04001 및 -04001A, 및 온단세트론 바이모달 정제 36 mg -04003, -04007A 및 -04007B에 대한 용해 프로파일(mg)을 도시한 것이다.
도 18은 온단세트론 바이모달 정제, 28 mg -04001 및 -04001A, 및 온단세트론 바이모달 정제 36 mg -04003, -04007A 및 -04007B에 대한 용해 프로파일(%)을 도시한 것이다.
도 19는 크로노도스식 온단세트론 정제, 8 mg -04002D, -04002D-042HC, -04002E, -04002F-042HC 및 -04002J에 대한 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 20은 크로노도스식 온단세트론 정제, 8 mg -04004A 내지 -04004D에 대한 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 21은 크로노도스식 온단세트론 정제, 8 mg -04006A 내지 -04006D에 대한 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 22는 크로노도스식 온단세트론 정제, 8 mg -04008A 내지 -04008B에 대한 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 23은 본 개시내용의 연장 방출형 고체 제형의 실시양태와 참조 제품의 투여로부터 유도된, 1일째의 시험 제품의 선형 측정된 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 24는 본 개시내용의 연장 방출형 고체 제형의 실시양태와 참조 제품의 투여로부터 유도된, 2일째의 시험 제품의 선형 측정된 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 25는 본 개시내용의 연장 방출형 고체 제형의 실시양태와 참조 제품의 투여로부터 유도된, 1일째의 시험 제품의 ln-변환된 평균 농도 대 시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 26은 본 개시내용의 연장 방출형 고체 제형의 실시양태와 참조 제품의 투여로부터 유도된, 2일째의 시험 제품의 ln-변환된 평균 농도 대 시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 27은 본 개시내용의 연장 방출형 고체 제형의 실시양태와 참조 제품의 투여로부터 유도된, 시험 제품과 참조 제품의 측정된 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일의 선형의 전체 프로파일을 도시한 것이다.
도 28은 본 개시내용의 연장 방출형 고체 제형의 실시양태와 참조 제품의 투여로부터 유도된, 시험 제품과 참조 제품의 측정된 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일의 ln-변환된 전체 프로파일을 도시한 것이다.
상기 확인된 도면들은 본원에 개시된 실시양태를 기재하지만, 논의에서 언급되는 바와 같이, 다른 실시양태 또한 고려된다. 본 개시내용은 제한하는 것이 아니라, 대표적인 예로서 예시적인 실시양태를 제시한다. 본원에 개시되는 실시양태의 원리의 범주 및 정신 내에 속하는 다수의 다른 변형 및 실시양태가 당업자에 의해 고안될 수 있다.
상세한 설명
본원에서 사용되는 바, 다음 용어들은 하기에 기재되는 정의를 갖는다.
"소수친수성(hydropathy)"은 아미노산의 소수성과 친수성을 합한 용해도 특징의 스케일을 의미한다. 더욱 구체적으로, 상기 용어는 pH 스케일과 유사한 슬라이딩 스케일을 언급하는 것으로, 아미노산의 소수성 성분과 친수성 성분 간의 상대적 균형을 나타내는 상대적인 값을 부여한다. 전형적인 스케일은 문헌 [Pliska et al., J. Chromatog. 216, 79, 1981, entitled Relative Hydrophobic Character of Amino Acid Side Chains]에 기재되어 있으며, 여기서, 글리신은 0의 값을 갖는데, 이는 소수성 성분과 친수성 성분 간에 상대적으로 등가인 균형을 나타내며, 상대적으로 "중성," "균형잡힌," "약간 친수성"; 또는 "약하게 소수성"인 것으로 언급될 수 있고, 이소류신은 1.83의 양의 값을 가지며, 강한 소수성이고, 상기 스케일의 반대쪽 끝에 있는, 아스파르트산은 -2.15의 음의 값을 가지며, 강한 친수성인 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 스케일 및 본원에 기술된 소수친수성 특징은 널리 공지되어 있고, 당업자에 의해 이해된다.
"모놀리식"은 다중 층, 특수 형상, 삼투성 구획 및/또는 특수 코팅을 필요로 하지 않는, 전형적으로 조인트(joint) 또는 심(seam)이 없는, 현대식 고속 타정 장비에서 타정될 수 있는 정제를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "바이모달"이라는 용어는 바이모달 약물 방출 프로파일 (빠른 방출/느린 방출)을 의미한다.
"세로토닌 길항제" 또는 "5-HT3 수용체 길항제"란 구역 및 구토를 예방하고 완화시키는 데 유용한 약물 부류를 의미한다. 세로토닌 길항제는 뇌 및 위에서 생산되는 화학물질인 세로토닌의 효과를 차단함으로써 작용하는 것으로 생각된다. 구역 및 구토를 예방하고 완화시키는 데 효과적인 5-HT3 수용체 길항제로는 돌라세트론, 그라니세트론, 온단세트론, 팔로노세트론, 트로피세트론을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"구토 억제 약물"이라는 용어는 구토 억제 약물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 한다. "온단세트론"이 사용될 때, 이는 그의 약학적으로 허용되는 염(온단세트론 HCl)을 포함한다.
연장 방출형 고체 제형이 제공된다. 더욱 구체적으로, 본 개시내용은 위장염 유도성 구토를 감소시키기 위한 연장 방출형 바이모달 고체 제형에 관한 것이다. "위장염 유도성 구토 감소"는 빈도(예를 들어, 명시된 기간 동안 구토 에피소드의 회수에 의해 측정), 지속 기간(예를 들어, 구토 진행 기간에 의해 측정), 부피(예를 들어, 구토 컵으로 측정), 중증도(예를 들어, 신체 증상 정량화에 의해 측정) 및/또는 환자가 경험하는 고통(예를 들어, 결과로 초래된 스트레스 및 심리적 증상에 의해 측정)을 모니터링함으로써 측정될 수 있다. 한 실시양태에서, 연장 방출형 고체 제형은 제1 용량의 온단세트론을 포함하는 내부 영역; 고체 제형의 내부 영역을 직접 캡슐화하는 제1 코팅; 제1 코팅을 직접 캡슐화하고, 제2 용량의 온단세트론을 포함하고, 고체 제형의 4중량% 이상인 것인 약물층 코팅으로서, 여기서, 제2 용량은 고체 제형 중 온단세트론 총 용량의 15중량% 이상과 동등하고, 여기서, 제1 용량은 총 용량에서 제2 용량을 감산한 것과 동등한 것인 약물층 코팅; 및 약물층 코팅을 직접 캡슐화하는 제2 코팅을 포함하고, 여기서, 내부 영역의 수용해도는 X이고, 여기서, 제1 코팅, 약물층 코팅, 및 제2 코팅의 수용해도는 Y 이상이고, 여기서, X는 Y보다 작다. 한 실시양태에서, 연장 방출형 고체 제형은 대략적으로 25%의 온단세트론 버스트(burst)를 생성시킨 후, 16-20시간의 기간에 걸쳐 남은 온단세트론을 0차 방출할 수 있다. 한 실시양태에서, 연장 방출형 고체 제형은 대략적으로 25%의 온단세트론 버스트를 생성시킨 후, 20-30시간의 기간에 걸쳐 남은 온단세트론을 0차 방출할 수 있다.
온단세트론
온단세트론은 효과적인 항구토제이다. 온단세트론은 세로토닌 5-HT3 수용체를 우선적으로 차단시킴으로써 중추 및/또는 말초 작용을 나타낸다. 온단세트론 하이드로클로라이드(HCl)는 온단세트론의 2수화물, 라세믹 형태이다. 온단세트론은 실험식 C18 H19 N3O·HCl·2H2O를 가지며, 분자량은 365.9를 나타낸다. 온단세트론 HCl 2수화물은 물 및 생리 식염수에 가용성인 백색 내지 회백색 분말이다.
본 개시내용의 실시양태의 고체 제형의 내부 영역("코어")
정제가 인간의 소화관을 통과함에 따라, 약 1.5 내지 약 7.4 범위의 pH 값에 영향받기 쉽다. 입안의 타액의 pH는 중성이고, 위의 pH는 약 pH 1.5-4.0으로 다양하고, 장의 pH는 약 pH 5.0-7.5를 수반한다. 0차 방출에 접근하는 약물의 경우, 약물의 용해는 주변 환경의 pH에 비의존적이어야 한다. 본 개시내용의 제형의 내부 영역("코어")은 약물의 0차 전달에 접근할 수 있다.
내부 영역-전해질 플랫폼
한 실시양태에서, 내부 영역("코어")은 친수성 팽윤성 매트릭스로 이루어져 있으며, 여기에는 약학적 활성제("API") 및 하나 이상의 전해질이 분산되어 있다. "전해질 코어"는 느린 방출("SR: slow release") 제제이다. 하나 이상의 전해질은 수성 매질에서 반응시 상기 API 또는 또 다른 염과 함께 조합하여 매트릭스의 경화 반응을 일으킨다. 외향 확산 속도는 내부 영역이 수성 매질에 노출됨으로써 제어된다. 이는 차례로 경화 반응이 내부 영역의 외부 경계면으로부터 내부 경계면쪽으로 시간 의존적 방식으로 일어나도록 유도하고; 이어서, 경화된 반응 생성물은 수성 매질이 내향으로 유입됨에 따라 그곳의 내부 코어 방향으로 내부 영역의 외부 경계면으로부터 점진적인 경화를 일으키기 때문에 API의 외향 확산을 제한한다.
내부 영역은 "염석"의 콜로이드성 화학 현상을 이용하여 API 및 하나 이상의 전해질을 함유하는 비이온성 중합체 매트릭스의 팽윤 및 부식 속도를 완화시킨다. 이들 전해질 화합물이 이온화 가능한 염 형태로 존재하는 바, 이에 비붕괴성 확산 채널이 형성될 수 있고; 과거에 사용되던 채널화 작용제는 이온화가 될 수 없었고, 따라서, 확산 채널은 예측이 불가능해짐에 따라 방출 프로파일이 불량해졌고, 제어는 일어나지 못했다. 전해질 또한 정제의 pH가 전해질의 pKa에 의해 매개되므로, API 그 자체의 용해도를 증진시키거나, 또는 억제하는, 정제 내에서 수축하는 미세 환경에 기여한다. 매트릭스가 수화됨에 따라, 전해질 및 중합체는 수화용 물에 대해 API와 경쟁하게 되고, 그 결과, 방출 속도를 프로그램화할 수 있게 된다. 따라서, 내부 영역은 API 그 자체의 용해도와 상관없이, 최대 24시간 동안 API를 0차로, pH 비의존적으로 방출시킬 수 있다.
팽윤성 중합체, 예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)에 균질하게 분산되어 있는 약물과 전해질 또는 전해질/약물 사이의 이온성 상호작용/복합체 형성/분자 및/또는 자가 회합 과정을 통해, 약 1.5-7.0범위의 외부 pH 환경에서의 변동에 따라 팽윤성 중합체의 부식 및 매트릭스 팽윤 속도의 동력학적 성질을 변형시킨다. 이러한 상호작용으로 매트릭스 경화가 제어된다. 그러한 경화는 중합체 부식/용해 및 약물 방출 속도의 제어를 담당한다. 디자인에 의해, 용매가 정제의 주변에 침투하고, 중합체 매트릭스에 포매되어 있는 약물과 전해질 사이의 신속한 초기 상호작용은 외부 정제 경계부를 즉시 경화시키고, 경화 속도는 장시간에 걸쳐(예컨대, 24시간) 시간에 의존하는 방식으로 매트릭스 코어의 중심부 쪽으로 일관되게 감소하게 된다.
매트릭스 경화의 차별적인 속도가 내부 영역에서의 구동 원리가 되며, 이는 내부 영역 코어로 액체가 유입되는 속도에 의존하고, 그에 의해 제어된다. 동시에 겔 층의 완전성이 시간에 의존하여 감소됨에 따라, 약물 확산 속도는 감소하게 된다. 이러한 현상은 확산 이동 거리의 증가와 중합체의 팽윤 특성으로부터 발생하게되는 움푹 들어간 코어의 표면적 감소를 상쇄시킨다. 그러므로, 제어가 더 잘되는, 바람직하게는 0차 약물 방출이 달성된다. 이러한 약물 방출 과정은 최대 24시간 동안 적합화될 수 있다. 코어 경도 변화 및 탄성이 있는/팽윤성 전단부 및 기술된 움푹 들어간 상의 경계부의 동기화 뿐만 아니라, 용해 전단 경계부의 부식(즉, 정제 주변부의 부식)을 제어하게 되면 약물 방출, 바람직하게는 0차 속도론을 비롯한, 약물 방출이 제어된다. 임의적으로, 선택적으로, 중합체 매트릭스 경화는 또한 이중 염 상호작용을 통하여 용이하게 달성될 수 있다. 이런 이원 염 조합 또한 중합체 매트릭스에 균일하게 분산되어 있으며, 이는 이온성 상호작용/복합체 형성/분자 및/또는 자가 회합을 통해 매트릭스의 상대적인 강도 및 강성를 증가시켜 상기 기술된 것과 유사한 메커니즘으로 약물 방출을 제어한다.
내부 영역에서 유용한 친수성 매트릭스 물질 중 하나는 HPMC K4M이다. 이는 "더 다우 케미칼 컴퍼니(The Dow Chemical Company)"에 의해 "메토셀"이라는 상표명하에 제조된 비이온성 팽윤성 친수성 중합체이다. HPMC K4M은 또한 HPMC K4MP로 약칭되는데, 여기서, "P"는 방출 조절형 제제용으로 디자인된 프리미엄 셀룰로스 에테르를 의미한다. 상기 약어에서 "4"는 중합체의 명목상 점도가 4000(수중 2%)이라는 것을 나타내는 것이다. 메톡실 및 하이드록시프로필 기의 비율(%)은 각각 19-24 및 7-12이다. 그의 물리적 형태에 있어서, HPMC K4M은 자유 유동형 회백색 분말로서, 입자 크기 제한치는 90%<100 메쉬 스크린이다. 다른 유형의 HPMC로는 예컨대, 명목상 점도가 각각 100, 1500, 100000, 4000, 및 10000인, K100LVP, K15MP, K100MP, E4MP 및 E10MP CR이 있다.
내부 영역이 비공유적으로 결합된 매트릭스로 이루어져 있기 때문에, 제조 프로세스는 기본적으로 건식 블렌딩 및 직접 압착으로 이루어진 2 단계 프로세스이다.
한 실시양태에서, 염은 중합체 매트릭스에 상기 매트릭스의 약 50중량% 내지 약 100중량% 범위의 농도로 분산되어 있다. 한 실시양태에서, 염은 염화나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 시트르산 나트륨, 황산수소나트륨, 아황산나트륨, 황산마그네슘, 염화칼슘, 염화칼륨, 및 탄산나트륨으로 이루어진 군 중 하나 또는 2개의 구성원으로부터 선택된다.
약물 방출용 용매 매질이 정제 안쪽으로 침투함에 따라 시간 의존적 방식으로 약물과 염 사이의 상호작용이 일어나기 때문에 층화식으로 둘러싸고 있는 팽윤성 매트릭스에 복합체가 형성되는 것으로 여겨진다. 마찬가지로, 약물 방출의 개시를 위한 촉매가 액체 침투이기 때문에, 상기 염 복합체의 내부 쪽으로의 점진적인 경화에 의해 약물 방출 속도가 또한 제어된다.
이원 염 시스템(예컨대, 염화칼슘 및 탄산나트륨)은 또한 경화 반응이 염들 간의 상호작용의 함수일 수 있는 경우에도 사용될 수 있다. 염화칼슘이 포함되어 탄산나트륨과 복합체를 형성할 수 있다. 이 조합의 경우, 반응 생성물이 불용성 탄산칼슘과 가용성 채널 형성제인 염화나트륨이다. 따라서, 탄산칼슘은 중합체 매트릭스에 자체가 포매되어, 경화를 개시하게 되고, 액체가 침투함에 따라 천천히 용해되고, 이어서, 확산 채널을 형성시켜 약물이 외부로 확산되도록 한다. 유사한 방식으로, 다른 이원 염 조합은 시간 의존적 "경화/탈경화" 거동을 나타낸다.
사용할 염의 양은 약물의 용해도, 중합체의 특성 및 원하는 매트릭스 경화의 요구 정도를 고려하여 결정될 수 있다. HPMC 매트릭스 중의 딜티아젬 하이드로클로라이드의 경우, 100 mg의 중탄산나트륨이 0차 방출 조절형에 적합한 매트릭스 경화를 제공하는 반면, 폴리에틸렌 옥시드와 같은 다른 중합체 중 동일한 양의 약물의 경우, 50 mg의 중탄산나트륨이 제어식 0차 방출을 달성하는 데 이상적인 것으로 보인다.
약학적으로 활성 성분은 아프레피탄트(Aprepitant)(에멘드(Emend)), 덱사메타손, 돌라세트론(안제메트(Anzemet)), 드로나비놀(마리놀(Marinol)), 드로페리돌(인사프신(Insapsine)), 그라니세트론(카이트릴(Kytril)), 할로페리돌(할돌(Haldol)), 메틸프레드니솔론(메드롤(Medrol)), 메토클로프라미드(레글란(Reglan)), 나빌론(세사메트(Cesamet)), 온단세트론(조프란(Zofran)), 팔로노세트론(알록시(Aloxi)), 프로클로르페라진(프로콤프(Procomp)), 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 제형의 내부 영역은 친수성 팽윤성 중합체 매트릭스로서, 상기 매트릭스 내에는, 그의 가용화 정도가 pH 1.5 내지 pH 7.5 범위의 pH에 걸쳐서 실질적으로 pH에 비의존적인, 약학적적 유효량의 1종 이상의 세로토닌 길항제, 및 중합체 매트릭스의 50중량% 내지 100중량% 범위의 농도로 존재하는 무기 염이 분산되어 있다. 한 실시양태에서, 상기 무기 염은 시트르산 나트륨이다. 한 실시양태에서, 상기 친수성 팽윤성 중합체 매트릭스는 하이드록시프로필메틸셀룰오스 또는 폴리에틸렌 옥시드이다.
상기 기술된 바와 같은 내부 영역은 미국 특허 번호 제6,090,411호에 개시된 바와 같은 프로세스로 제조될 수 있으며, 상기 특허는 그 안에 개시된 교시내용에 대해 참조로 본원에 포함된다.
내부 영역-아미노산 플랫폼
한 실시양태에서, 내부 영역("코어")은, 1종 이상의 아미노산으로 과립화된, 복수 개의 API 과립이 분산되어 있는 친수성 과립외 중합체, 및 과립내 중합체로 이루어져 있다. 상기 "아미노산 코어" 또는 "AA 코어"는 느린 방출형("SR") 제제이다. 상기 과립은 친수성 과립외 중합체 내에 분산되어 모놀리식 매트릭스를 형성한다. 과립외 중합체는 과립내 중합체에 비해 더욱 신속하게 수화된다. 과립외 중합체의 신속한 수화는 방출 지속 기간을 연장시키고, 연장 방출형 제형이 자주 겪게 되는 버스트 효과를 감소시키면서, 약물의 선형 방출 프로파일에 가까워지는 데 도움이 되며, 거의 100% 용해되도록 촉진시킨다. 상이한 용해 속도를 위해 중합체를 선택함으로써 각 용도의 필요에 맞도록 선형 방출 속도가 적합화될 수 있다. 한 실시양태에서, 12 내지 24시간의 방출 시간이 달성된다.
과립내 중합체는 API, 및 1종 이상의 아미노산과 조합되어 과립을 형성한다. 과립내 중합체는 하기 중 하나 이상의 것일 수 있다: 폴리비닐 아세테이트, 갈락토만난 폴리사카라이드, 예컨대, 하이드록시프로필 구아, 구아 검, 로커스트 빈 검, 펙틴, 아카시아 검, 트라가칸트 검, 카라야 검, 셀룰로스 에테르, 예컨대, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 뿐만 아니라, 본 발명의 교시와 일치하는 특성에 대해 당업자에 의해 선택되는 다른 검 및 셀룰로스 에테르. 한 실시양태에서, 상기 과립내 중합체는 갈락토만난 폴리사카라이드, 구아 검(점도는 25℃ 수중 1% 용액에 대해 75-6000 cps 범위이고, 입자 크기는 10-300 ㎛이다)이다.
내부 영역 내의 과립내 중합체는 제형 총 중량의 4% 내지 45%의 양으로 존재한다. 사용되는 특정 유형의 과립내 중합체 및 과립내 중합체의 양은 약물 방출의 원하는 속도, 중합체의 점도, 원하는 약물 부하량, 및 약물 용해도에 따라서 선택된다. 과립내 중합체는 과립외 중합체보다 덜 신속하게 수화된다. 두 중합체 간의 수화 속도에서의 상대적인 차이는 과립내 중합체의 점성을 더 작게, 및 과립외 중합체의 점성을 더 크게 만든다. 시간이 경과함에 따라, 점도에서의 차이는 고체 제형의 연속적인 부식과 붕해에 기여하게 된다.
아미노산은 상기 실시양태에서 2개의 주된 이유로 유용하다. 첫째, 아미노산은 중합체의 점도를 결정하는 인자이다. 상기 언급된 바와 같이, 과립외 중합체와 과립내 중합체 간의 시간 경과에 따른 점도 차이는 코어의 연속적인 부식과 붕해에 기여하며, 약물이 약 100% 방출되도록 촉진시킨다. 과립에 아미노산을 사용하는 것에 관한 또 다른 중요한 측면은 아미노산의 소수친수성이 약물의 용해도 및 방출을 조정하는 데 사용될 수 있다는 점이다.
따라서, 아미노산은 활성 화합물의 용해도 특성에 따라 소수친수성 특징에 대해 선택된다. 화합물이 적어도 수 난용성인 경우, 즉, 예를 들어, 미국 약전(United States Pharmacopeia)에 의해 정의되는 바와 같이 난용성, 가용성이거나, 또는 더 높은 수준의 용해도를 가지는 경우, 친수성 성분과 소수성 성분 간에 상대적으로 대등한 균형을 갖는 아미노산, 즉, 중성이거나, 균형이 이루어져 있거나, 중립에 매우 가깝거나, 또는 비교성 더욱 강한 친수성을 띠는 아미노산이 이용된다.
예를 들어, 베라파밀 HCl과 같이 수용성 또는 난용성 이온화 가능한 약물의 용해 및 방출은 과립내에 하나 이상의 아미노산을 포함함으로써 제어될 수 있다. 약물 방출 및 용해의 특정 이론에 대한 지지 없이도, 과립화 과정의 성질은 제제 성분이 분자적으로 밀접하게 접촉하게 됨에 따라 과립화는 입자의 이용가능한 표면적을 감소시켜 수화의 초기 속도를 감소시킬 수 있도록 하는 방식인 것으로 여겨진다. 과립화된 제제에서, 아미노산 카르복실 기(COOH-) 및 아미노 기(NH2/NH3+)가 중합체 상의 하이드록실 기와 상호작용하는 데 시간이 충분하기 때문에, 이는 중합체의 팽윤, 점도, 및 겔 특성을 매개하, 이로써, 팽윤 매개된 약물 확산을 제어하게 된다. 동시에, 아미노산 카르복실 기는 또한 2차 또는 3차 아민과 같은 약물 분자 상의 적합한 극성 치환기와 상호작용할 수 있다. 추가로, 아미노산의 친수성 및 이온 성질에 의해 이들은 수용액 중에서 광범위하게 수화될 수 있다. 결과적으로, 아미노산은 부식을 촉진할 뿐만 아니라, 수화 및 용해에 필요한 물 흡수에 대하여 중합체 및 약물 둘 모두와 경쟁하기도 한다.
그러나, 약간 가용성을 띠는 것에서부터 불용성인 것까지의 활성 화합물을 비롯한, 활성 화합물이 난용성인 것보다 더 작은 가용성을 띠는 경우, 2종 이상의 아미노산의 조합이 이용되는데, 그 중 하나는 강력한 소수성을 띠고, 나머지 다른 하나는 상기 소수성 성분보다는 상대적으로 더 큰 친수성을 띠는, 즉, 대략 중성이거나, 또는 강력한 친수성에 대해 균형을 이루는 것이다.
과립의 아미노산 성분은 임의의 약학적으로 허용되는 α-아미노산 또는 β-아미노산, α- 또는 β-아미노산의 염, 또는 그의 임의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 α-아미노산의 예로 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 프롤린, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파라긴, 및 글루타민이 있다. β-아미노산의 예로 β-알라닌이 있다.
내부 영역의 상기 실시양태에서 사용되는 아미노산 유형은 친수성, 소수성, 친수성 또는 소수성 아미노산의 염, 또는 그의 임의의 조합으로 기술될 수 있다. 사용하기에 적합한 소수성 아미노산으로는 이소류신, 페닐알라닌, 류신, 및 발린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가로, 글리신, 아스파르테이트 및 글루타메이트와 같은 친수성 아미노산이 과립에 사용될 수 있다. 궁극적으로, 임의의 아미노산, 및 또 다른 아미노산과 임의의 아미노산과의 조합이 본 발명에 사용되어 약물의 용해도를 증진시킬 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 아미노산의 세부 목록 및 각각의 소수친수성에 대해서는 문헌 [Albert L. Lehninger et al., Principles of Biochemistry 113 (2nd ed. Worth Publishers 1993)]을 참조할 수 있다.
아미노산의 유형과 양은 원하는 약물 부하량, 원하는 약물 방출 속도, 및 약물의 용해도에 따라 선택될 수 있다. 제형내 아미노산은 전형적으로 제형 총 중량의 4% 내지 45%이다. 한 실시양태에서, 아미노산의 양은 전체 제형의 11중량% 내지 29중량%이다.
과립은 임의적으로 코팅 물질, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산의 다른 소수성 유도체와 함께 블렌딩될 수 있다. 사용되는 코팅 물질의 양은 제형의 총 중량의 1% 내지 3%로 달라질 수 있다. 보통, 스테아르산 마그네슘은 예를 들어, 유동 보조제로서 프로세싱을 촉진시키는 데 사용지만, 본 발명에서 스테아르산 마그네슘은 코팅 물질의 소수성 성질에 기인하여 용해를 지연시키는 추가적인 이점을 가진다. 그러므로, 스테아르산 마그네슘을 사용하여 제형의 용해도를 추가로 조정하고, 과립으로부터 약물 방출을 추가로 지연시킬 수 있다.
기계적 특성을 증진시키고/거나, 약물 방출 속도에 추가로 영향을 주기 위하여, 과립은 또한 당업계에서 통상적인 것과 같은 불활성 약학 충전제 및 결합제/과립화제를 소량 포함할 수 있다. 불활성 약학 충전제의 예로는 락토스, 수크로스, 말토스, 말토덱스트린, 덱스트린, 전분, 미정질 셀룰로스, 프럭토스, 소르비톨, 디 및 트리칼슘 포스페이트를 포함한다. 과립화제/결합제의 예로 전분, 메틸셀룰로스, 하이드록시 프로필- 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 아카시아 검 트라가칸트 및 수크로스를 포함한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 다른 적합한 충전제 또한 사용될 수 있다. 약물의 물리적 및/또는 화학적 특성에 따라, 습식 과립화 방법(수성 또는 유기 과립화 유체를 사용) 또는 건식 과립화 방법(예컨대, 슬러깅 또는 롤러 압축이 이용될 수 있다.
약학적 활성 화합물, 과립내 중합체, 아미노산, 및 임의적으로 충전제 및 소수성 코팅 물질을 과립화한 후, 이어서, 과립을 과립외 중합체와 블렌딩하고, 과립외 중합체 내에 분산시킨다.
과립외 중합체는 하기 중 하나 이상의 것일 수 있다: 폴리에틸렌 옥시드, 갈락토만난 폴리사카라이드 예컨대, 하이드록시프로필 구아, 구아 검, 로커스트 빈 검, 펙틴, 아카시아 검, 트라가칸트 검, 카라야 검, 셀룰로스 에테르, 예컨대, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 뿐만 아니라, 본 발명의 교시와 일치하는 특성에 대해 당업자에 의해 선택되는 다른 검 및 셀룰로스 에테르. 과립외 중합체는 갈락토만난 폴리사카라이드, 예컨대, 구아 검(점도는 25℃ 수중 1% 용액에 대해 75-6000 cps 범위이고, 입자 크기는 10-300 ㎛이다)일 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 과립외 중합체는 신속하게 수화되어 과립내 중합체에 비해 더 짧은 기간 내에 높은 수준의 점도를 달성하여야 한다.
과립외 중합체와 과립내 중합체 간의 수화 속도에서의 차이는 (1) 입자 크기 차이에 기반한 중합체 선택에 의해, (2) 분자량 및 화학 조성 차이에 기반한 중합체 선택에 의해, 및 (3) (1) 및 (2)의 조합에 기반한 중합체 선택에 의해 이루어지는 것인, 3가지 원리 수단에 의해 달성된다. 본 개시내용이 입자 크기 차이에 대해 선택된 중합체에 주로 촛점을 맞추고 있지만, 과립외 중합체와는 분자량 및/또는 화학 조성이 다른 과립내 중합체를 사용함으로써 본 발명의 결과를 달성할 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 옥시드가 과립내 중합체로서, 및 구아 검이 과립외 중합체로서 사용될 수 있다.
입자가 더 클수록 신속하게 분산되는 반면, 신속한 수화를 위해서는 더 미세한 입자가 이상적인 바, 입자 크기는 상업적 구아 검의 또 다른 특징이다. 그러므로, 본 발명의 원하는 결과를 달성하기 위해서는, 한 실시양태에서, f과립외 중합체를 위해서는 더 미세한 입자가 사용되고, 과립내 중합체 입자를 위해서는 덜 미세한 입자가 사용된다. "Supercol® Guar Gum, 1997"라는 표제하에 헤라클래스 인코포레이티드(HERCULES Incorporated)에 의한 브로셔에는 상이한 등급 및 입자 크기의 구아 검의 전형적인 특성이 포함되어 있다. 사용될 수 있는, 다른 신속하게 수화되는 과립외 중합체로 폴리에틸렌 옥시드(PEO), 셀룰로스 에테르 및 폴리사카라이드, 예컨대, 하이드록시프로필 구아, 펙틴, 아카시아 검 및 트라가칸트, 카라야 검, 상기 언급한 중합체의 혼합물 및 본 발명의 교시와 일치하는 특성에 대해 당업자에 의해 선택되는 임의의 다른 중합체를 포함한다. 과립외 중합체의 양과 유형은 원하는 약물 부하량, 약물 방출 속도 및 약물 용해도에 따라 선택된다. 약 4-47%(정제의 총 중량에 의해) 범위의 과립외 중합체가 실현가능한 것으로 밝혀졌다. 한 실시양태에서, 과립외 중합체의 범위는 약 15% 내지 약 47%(정제의 총 중량에 의해)이다.
치료량의 API, 예를 들어, 제형 총 중량의 최대 약 75%가 내부 영역에 포함될 수 있다. 이러한 약물 부하량의 경우, 내부 영역은 최소의 버스트 효과로, 또는 버스트 효과 없이, 선형 방출 프로파일에 근접한다. 그러나, 당업자의 목적에 따라, 과립외 중합체는 추가량의 약학적 활성 화합물을 함유하여 더욱 신속한 약물 방출 또는 유도된 버스트 효과를 달성할 수 있을 뿐만 아니라, 아미노산을 함유하여 상기 기술된 바와 같이, 약학적 활성 화합물의 용해를 매개할 수 있다.
타정된 경구용 연장 방출형 제형은 임의적으로 당업계에서 통상적인 중합체, 가소제, 유백제, 및 착색제로 코팅될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 제형의 내부 영역은 (1) (a) 1종 이상의 세로토닌 길항제; (b) 1종 이상의 아미노산; 및 (c) 전체 제형의 4중량% 내지 45중량%를 포함하는 과립내 중합체를 포함하는 복수 개의 과립, 및 (2) 상기 과립이 분산되어 있으며, 전체 제형의 4중량% 내지 47중량%를 포함하고, 과립내 중합체보다 더욱 신속하게 수화되는, 친수성 과립외 중합체이고, 여기서, 상기 아미노산은 1종 이상의 세로토닌 길항제의 용해도 특징에 따라 소수친수성 특징에 대해 선택되며, 전체 제형의 11중량% 내지 29중량%를 포함한다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 세로토닌 길항제가 수중에서 적어도 난용성일 때, 상기 아미노산은 소수성 성분과 친수성 성분 간에 상대적으로 대등한 균형을 이루거나, 상대적으로 더욱 큰 친수성을 띤다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 세로토닌 길항제가 수중에서 난용성인 것보다 더 작은 가용성을 띠는 경우, 아미노산은 2종 이상의 아미노산의 조합인데, 그 중 하나는 중간 정도의 또는 강력한 소수성을 띠고, 나머지 다른 하나는 상대적으로 더 큰 친수성을 띤다. 한 실시양태에서, 과립내 중합체는 하기 중 1종 이상의 것을 포함한다: 폴리비닐 아세테이트, 하이드록시프로필 구아, 구아 검, 로커스트 빈 검, 펙틴, 아카시아 검, 트라가칸트, 카라야 검을 이루어진 군으로부터 선택되는 갈락토만난 폴리사카라이드, 또는 셀룰로스 에테르. 한 실시양태에서, 아미노산은 a) α-아미노산, b) β-아미노산, c) α- 및 β-아미노산의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 α 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 프롤린, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파라긴 및 글루타민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 구성원이다. 한 실시양태에서, 상기 α- 및 β-아미노산의 조합은 β-알라닌과, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 프롤린, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파라긴, 및 글루타민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 α-아미노산을 포함한다. 한 실시양태에서, 아미노산은 a) 소수성 성분과 친수성 성분 간에 상대적으로 대등한 균형을 이루는 균형 잡힌 아미노산 또는 상대적으로 더 큰 친수성을 띠는 아미노산, 또는 b) (i) 균형 잡힌 아미노산 또는 상대적으로 더 큰 친수성을 띠는 아미노산과 (ii) 소수성 아미노산의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 균형 잡힌 아미노산은 글리신을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 내부 영역은 글리신, 및 이소류신, 발린, 및 페닐알라닌으로부터 선택되는 소수성 아미노산을 포함한다. 한 실시양태에서, 복수 개의 과립이 소수성 코팅 물질과 블렌딩된다. 한 실시양태에서, 상기 소수성 코팅 물질은 스테아르산 마그네슘이다. 한 실시양태에서, 소수성 코팅 물질은 전체 제형 중량의 1% 내지 3%이다.
내부 영역 상기 기술된 바와 같은 내부 영역은 미국 특허 번호 제6,517,868호에 개시된 바와 같은 프로세스로 제조될 수 있으며, 상기 특허는 그 안에 개시된 교시내용에 대해 참조로 본원에 포함된다.
제1 및 제2 코팅
본 개시내용의 연장 방출형 바이모달 고체 제형의 제1 코팅 및 제2 코팅은 프로세싱 보조제로서 작용하는 비기능성 코팅이다. 제1 코팅 및 제2 코팅은 제형으로부터의 API의 방출에는 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 코팅은 친수성 물질을 포함한다. 한 실시양태에서, 친수성 물질은 하이프로멜로스이다. 한 실시양태에서, 하이프로멜로스는 메토셀 E5이다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 코팅은 글리세릴 모노스테아레이트 및 트리에틸 시트레이트의 수성 에멀젼인, 코팅 첨가제 플라스아크릴™(에머슨 리소시즈, 인크.(Emerson Resources, Inc.: 미국 펜실베이니아주 노리스타운)에 의해 개발)을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 코팅에 사용되는 플라스아크릴™은 T20 등급이다. 한 실시양태에서, 플라스아크릴™ T20은 접착 방지제, 가소제, 및 안정화제를 함유하는, 20% 수성 현탁액이다. 하이프로멜로스는 O-메틸화된 및 O-(2-하이드록시프로필화된) 기로 부분적으로 치환시킴으로써 형성된, pH 비의존 비이온성 중합체이다. 하이프로멜로스의 등급은 점도에 영향을 주는 치환 정도에 따라 달라질 수 있다. HPMC K4M 프리미엄은 3550 mPas의 점도를 나타내는 반면, HPMC E5 프리미엄 LV는 5 mPas의 점도를 갖는, 점도 등급이 낮은 중합체이다. 하이프로멜로스는 냉수에 가용성이며, 콜로이드성의 점성 액체를 형성한다.
약물층 오버코트
본 개시내용의 연장 방출형 고체 제형의 약물층 오버코트는 속방("IR") 약물층이다. 한 실시양태에서, 약물층 오버코트는 약 25% API의 버스트를 내기에 충분하도록 디자인되며, 이는 고체 제형이 경구적으로 섭취되었을 때, 약 25% API가 위에서 방출되도록 한다. 한 실시양태에서, 약물층 오버코트, 또는 속방 약물층은 온단세트론 하이드로클로라이드, 하이프로멜로스 및 플라스아크릴™을 포함한다. 한 실시양태에서, IR 층에 사용되는 하이프로멜로스는 메토셀 E5이다.
추가의 층- 장용성 코팅
한 실시양태에서, 본 개시내용의 연장 방출형 고체 제형은 장용성 코팅을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 장용성 코팅 층은 제1 코팅과 약물층 오버코트 사이에 배치되어 있다. 한 실시양태에서, 장용성 코팅 층은 유드라짓® L30D-55. 한 실시양태에서, 장용성 코팅 층은 유드라짓(EUDRAGIT)® FS 30 D이다. 한 실시양태에서, 장용성 코팅 층은 수레테릭(SURETERIC)®이다.
본 개시내용의 고체 경구 제형
한 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 경구 제형은 총 24 mg의 온단세트론(또는 등가량의 온단세트론 HCL)을 포함한다. 한 실시양태에서, 18 mg의 온단세트론은 제형의 코어에 존재하고, 6 mg의 온단세트론은 약물 오버코트에 존재한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 경구 제형은 총 12 mg의 온단세트론(또는 등가량의 온단세트론 HCL)을 포함한다. 한 실시양태에서, 9 mg의 온단세트론은 제형의 코어에 존재하고, 3 mg의 온단세트론은 약물 오버코트에 존재한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 경구 제형은 총 28 mg의 온단세트론(또는 등가량의 온단세트론 HCL)을 포함한다. 한 실시양태에서, 20 mg의 온단세트론은 제형의 코어에 존재하고, 8 mg의 온단세트론은 약물 오버코트에 존재한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 경구 제형은 총 36 mg의 온단세트론(또는 등가량의 온단세트론 HCL)을 포함한다. 한 실시양태에서, 28 mg의 온단세트론은 제형의 코어에 존재하고, 8 mg의 온단세트론은 약물 오버코트에 존재한다.
투약 요법
한 실시양태에서, 총 24 mg의 온단세트론(온단세트론 HCl의 등가량으로서의 것)을 포함하는 본 개시내용의 고체 경구 제형은 급성 위장염을 경험하는 성인 또는 아동(≥12세)에게 투여되어 증상을 빠르게 완화시키고, 질병 과정 동안, 보통 대략적으로는 1일 동안 재투약할 필요 없이 완화를 유지시킨다. 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출은 환자에서 구토, 구역, 또는 설사의 빈도를 감소시키기 위해 최소 16시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공한다.
한 실시양태에서, 총 12 mg의 온단세트론(온단세트론 HCl의 등가량으로서의 것)을 포함하는 본 개시내용의 고체 경구 제형은 급성 위장염을 경험하는 아동(<12세)에게 투여되어 증상을 빠르게 완화시키고, 질병 과정 동안, 보통 대략적으로는 1일 동안 재투약할 필요 없이 완화를 유지시킨다. 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출은 환자에서 구토, 구역, 또는 설사의 빈도를 감소시키기 위해 최소 16시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공한다.
한 실시양태에서, 총 24 mg의 온단세트론(온단세트론 HCl의 등가량으로서의 것)을 포함하는 본 개시내용의 고체 경구 제형은 지속성 위장염을 경험하는 성인 또는 아동(≥12세)에게 투여되어 증상을 빠르게 완화시키고, 완화를 유지시킨다. 질병 과정 동안 1일 1회의 재투약이 필요할 수 있다. 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출은 환자에서 구토, 구역, 또는 설사의 빈도를 감소시키기 위해 최소 16시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공한다.
한 실시양태에서, 총 12 mg의 온단세트론(온단세트론 HCl HCL의 등가량으로서의 것)을 포함하는 본 개시내용의 고체 경구 제형은 지속성 위장염을 경험하는 아동(<12세)에게 투여되어 증상을 빠르게 완화시키고, 완화를 유지시킨다. 질병 과정 동안 재투약이 필요할 수 있다. 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출은 환자에서 구토, 구역, 또는 설사의 빈도를 감소시키기 위해 최소 16시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공한다.
한 실시양태에서, 총 28 mg의 온단세트론(온단세트론 HCl의 등가량으로서의 것)을 포함하는 본 개시내용의 고체 경구 제형은 지속성 위장염을 경험하는 성인 또는 아동(≥12세)에게 투여되어 증상을 빠르게 완화시키고, 완화를 유지시킨다. 질병 과정 동안 재투약이 필요할 수 있다. 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출은 환자에서 구토, 구역, 또는 설사의 빈도를 감소시키기 위해 최소 16시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공한다.
한 실시양태에서, 총 36 mg의 온단세트론(온단세트론 HCl의 등가량으로서의 것)을 포함하는 본 개시내용의 고체 경구 제형은 지속성 위장염을 경험하는 성인 또는 아동(≥12세)에게 투여되어 증상을 빠르게 완화시키고, 완화를 유지시킨다. 질병 과정 동안 재투약이 필요할 수 있다. 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출은 환자에서 구토, 구역, 또는 설사의 빈도를 감소시키기 위해 최소 16시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 경구 제형은 총 12 mg의 온단세트론(온단세트론 HCl의 등가량으로서의 것)을 포함한다. 제형은 ½로 절단된 것이고, 이는 지속성 위장염을 경험하는 4-12세의 아동에게 투여되어 증상을 빠르게 완화시키고, 완화를 유지시킨다. 질병 과정 동안, 예를 들어, 매 8시간마다 재투약이 필요할 수 있다. 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출은 환자에서 구토, 구역, 또는 설사의 빈도를 감소시키기 위해 최소 16시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공한다.
한 실시양태에서, 총 24 mg의 온단세트론(온단세트론 HCl HCL의 등가량으로서의 것)을 포함하는 본 개시내용의 고체 경구 제형은 임신 입덧을 경험하는 임산부 환자에게 투여되어 증상을 빠르게 완화시키고, 완화를 유지시킨다. 질병 과정 동안 재투약이 필요할 수 있다. 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출은 환자에서 구토, 구역, 또는 설사의 빈도를 감소시키기 위해 최소 16시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공한다.
한 실시양태에서, 총 28 mg의 온단세트론(온단세트론 HCl HCL의 등가량으로서의 것)을 포함하는 본 개시내용의 고체 경구 제형은 임신 입덧을 경험하는 임산부 환자에게 투여되어 증상을 빠르게 완화시키고, 완화를 유지시킨다. 질병 과정 동안 재투약이 필요할 수 있다. 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출은 환자에서 구토, 구역, 또는 설사의 빈도를 감소시키기 위해 최소 16시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공한다.
한 실시양태에서, 총 36 mg의 온단세트론(온단세트론 HCl의 등가량으로서의 것)을 포함하는 본 개시내용의 고체 경구 제형은 임신 입덧을 경험하는 임산부 환자에게 투여되어 증상을 빠르게 완화시키고, 완화를 유지시킨다. 질병 과정 동안 재투약이 필요할 수 있다. 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출은 환자에서 구토, 구역, 또는 설사의 빈도를 감소시키기 위해 최소 16시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공한다.
한 실시양태에서, 총 12 mg의 온단세트론(온단세트론 HCl의 등가량으로서의 것)을 포함하는 본 개시내용의 고체 경구 제형은 설사 우세형 과민성 대장 증후군(IBS-D)을 앓는 환자에게 투여되어 증상을 빠르게 완화시키고, 완화를 유지시킨다. 질병 과정 동안 재투약이 필요할 수 있다. 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출은 환자에서 구토, 구역, 또는 설사의 빈도를 감소시키기 위해 최소 16시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공한다.
한 실시양태에서, 총 24 mg의 온단세트론(온단세트론 HCl의 등가량으로서의 것)을 포함하는 본 개시내용의 고체 경구 제형은 설사 우세형 과민성 대장 증후군(IBS-D)을 앓는 환자에게 투여되어 증상을 빠르게 완화시키고, 완화를 유지시킨다. 질병 과정 동안 재투약이 필요할 수 있다. 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출은 환자에서 구토, 구역, 또는 설사의 빈도를 감소시키기 위해 최소 16시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공한다.
하기 실시예는 당업계의 숙련가에게 기술된 본 발명의 제조 및 사용 방법에 관한 완전한 개시와 설명을 제공하기 위하여 제시되는 것이며, 본 발명자들이 그들의 발명으로서 간주하는 것의 범주를 제한하고자 하는 것도 아니며, 또한 그들이 하기 실험 모두 또는 수행된 실험만을 나타내고자 하는 것도 아니다. 사용되는 수치(예컨대, 양, 온도 등)를 정확하게 하기 위해 노력하였지만, 일부 실험상의 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 명시하지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨도이고, 압력은 대기압 또는 대기압에 가까운 압력이다.
실시예
실시예 1- 18 mg 온단세트론 내부 코어 제조
Figure pct00001
아미노산 제제("AA 코어")는 낮은 전단 습식 과립화법을 사용하여 제조하였다. 아비셀(Avicel)® PH-102 미정질 셀룰로스, 온단세트론 HCl, 글리신 및 HPMC K15M을 1 cu ft V-블렌더에서 10분간 혼합하고, 배출시켜 20 메쉬 스크린이 장착되어 있는 코밀(Comil)을 사용하여 덩어리를 분쇄하였다. 이어서, 상기 프리블렌드를 혼합하면서 상기 블렌드에 물을 첨가하여 호바트(Hobart) D300에서 과립화하였다. 상기 물을 첨가하고, 상기 물질을 추가로 2분간 혼합하였다. 물질을 적절하게 과립화시키지만, 과도하게 젖지 않도록 해야 하는 바, 추가로 물을 첨가하지는 않았다. 상기 습식 매스를 8 메쉬 스크린에 통과시킨 후, 오븐에서 건조시켰다. 건조된 과립을 18 메쉬 스크린이 있는 코밀을 사용하여 분쇄하고, 과립외 HPMC K100LV 및 윤활제와 블렌딩하였다. 최종 블렌드의 압착은 0.32" x 0.58" 변형된 타원형 도구를 사용하여 36-스테이션 키쿠수이(Kikusui) 프레스 상에서 수행하였다.
Figure pct00002
상기 전해질 제제("전해질 코어")는 블렌딩하고 압착시켜 제조하였다. 모든 물질들은 30 메쉬 핸드 스크린에 따로 통과시키고, V-블렌더에 충전하고, 15분 동안 혼합하고, 윤활시켰다. 압착은 0.28" x 0.50" 변형된 타원형 도구를 사용하여 36-스테이션 키쿠수이 프레스 상에서 수행하였다.
실시예 2-제1 및 제2 밀봉 코팅; 임의적 장용성 코팅
Figure pct00003
Figure pct00004
밀봉 코팅 용액은 메토셀 E5를 물에 용해시킨 후, 플라스아크릴™을 첨가하여 제조하였다. 장용성 코팅 현탁액은 물, 트리에틸 시트레이트 및 플라스아크릴™을 혼합하여 제조하였다. 유드라짓® 분산액을 첨가하고; 상기 현탁액을 30분 동안 혼합한 후, 60 메쉬 스크린에 통과시켰다. 상기 활성 현탁액은 먼저 메토셀 E5를 물에 용해시키고, 별도로 온단세트론을 물에 분산시켜 균질화시켜 제조하였다. 이어서, 메토셀 용액을 상기 약물 현탁액에 첨가하고, 플라스아크릴™을 첨가하였다.
실시예 3- 약물층 오버코트
Figure pct00005
정제는 표 6-8에 열거된 바와 같은 요구되는 코팅으로 코팅시켰다. 10분 마다 정제 50개의 중량을 측정함으로써 중량 증가량을 모니터팅하였다. 장비 이용가능성에 기인하여, 처음 2개의 배치는 R&D 정제 피복기(O'하라 랩MX(O'Hara LabMX))를 사용하여 코팅시켰다. 세번째 배치는 cGMP 장비를 사용하여 제조하였으며, 이는 CTM 제조용으로 사용될 것이다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
실시예 4-용해 프로파일
Figure pct00010
표 10은 도 1 및 도 2와 함께 제품 1, 2 및 3에 대한 용해 프로파일을 보여주는 것이다. 제품 1의 경우, 초기 25% 버스트, 이어서, 24시간에 걸친 서방출이 있었다. 제품 2의 경우, 초기 25% 버스트, 이어서 24시간에 걸친 서방출이 있었다. 제품 3의 경우, 초기 25% 버스트가 있었으며, 이어서 산 중에서 방출이 떨어졌다.
실시예 5- 온단세트론 내부 전해질 코어의 제조
온단세트론 HCl 정제 코어는 건식 블렌드와 직접 압착을 통하여 제조하였다. 제제 성분의 세부 사항은 표 11 및 12에 제시되어 있다. 본 제제에 대한 용해 프로파일(장용성 코팅과 6 mg 속방 약물 코팅을 추정함)은 도 3에 제시되어 있다.
Figure pct00011
Figure pct00012
실시예 6-용해 프로파일
GI 관을 통하여 밝혀진 수준에 근접하는, pH 1.2 내지 7.2의 pH 범위 내에서 생리학상 관련된 매질을 사용하여 시험관내 용해를 수행하였다. 온단세트론 HCl API의 다양한 pH에서의 용해도 차이에 기인하여, 물 중에서의 API에 대해 작성된 보정 곡선보다는 흡수 최대값을 사용하여 용해 방출량을 계산하였다. 매질: pH 1.2, 4.5, 6.8, 7.2 및 diH2O에 대한 용해 시험 결과는 도 4에서 볼 수 있다.
실시예 7-고체 제형의 생체내 시험
단일 기관, 무작위, 실험실 맹검, 4기간, 4순서, 교차 디자인 연구를 건강한 남성 및 여성 피험체에서 수행하였다. 하기 연구 시험용 제품을 공복 상태에서 투여하고자 하였다:
시험물 1: 1 x 온단세트론 24 mg 바이모달 정제(아미노산 코어) 배치 번호: 19401.001A
시험물 2: 1 x 온단세트론 24 mg 바이모달 정제(전해질 코어) 배치 번호: 19404.001A
시험물 3: 1 x 온단세트론 24 mg 바이모달 정제(장용성 코팅된 전해질 코어) 배치 번호: 19403.001A
참조: 3 x 조프란® 8 mg 정제(8시간 간격으로 밤새 공복 10시간 후 오전에, 오후에, 그리고 저녁에, 1일 3회 투여되는 1 x 8 mg 정제)
상기 제품들을 28명의 건강한 남성 및 여성 피험체에게 표 13에 따라 투여하였다.
Figure pct00013
본 연구에 있어서 용량 선택
용량은 1일 3회 투여시 시판되는 속방 제제(조프란® 8 mg)와 유사한 노출을 달성하도록 선택하였다.
각 피험체에 대한 용량 선택 및 시기 선택
피험체는 오전 약물 투여 전 10시간 이상 동안 밤새 공복 상태였다.
시험물 1-3
배정된 시험 제제의 단일 용량을 대략 240 mL의 물과 함께 주변 온도에서 7시 30분에 시작하여 1분당 피험체 1명에게 경구 투여하였다.
참조
배정된 참조 제제를 대략 240 mL의 물과 함께 주변 온도에서 7시 30분에 시작하여 1분당 피험체 1명에게 (8시간 간격으로 1일 3회에 걸쳐) 경구 투여하였다. 후속 약물 투여는 오후 및 저녁에, 각각 15시 30분 및 23시 30분에 수행하였다.
공복 상태는 오전 약물 투여 후 4시간 이상 동안 계속되었고, 이후 일반 정규식 점심을 제공하였다. 점심은 오전 약물 투여 후 5시간을 넘지 않게 완료하였다. 이후 식사는 모두 적절한 시간에 제공하였지만, 오전 약물 투여 후 9시간 전까지는 제공하지 않았다. 저녁은 오전 약물 투여 후 11시간 전에 제공하지 않도록 하였으며, 오전 약물 투여 후 13시간을 넘지 않게 완료하였다. 추가로, 가벼운 간식도 오전 약물 투여 후 13시간을 넘지 않게 완료하였다. 투약 전 1시간까지 및 각 약물 투여 후 1시간째를 시작으로 물은 무제한으로 이용할 수 있도록 하였다.
평가된 효능 및 안전성 척도 및 흐름도
약동학적 평가
약동학적 측정을 위한 혈액 샘플을 각각의 오전 약물 투여 전 및 투여 후 32시간까지 수집하였다(연속 샘플링). 본 연구의 직접적인 척도는 온단세트론의 혈장농도였다. 이들 농도는 본 연구 중 채취한 혈액 샘플로부터 유래된 혈장을 분석하여 수득하였다. 피험체 1명당 수집된 혈액의 전체 부피(남성의 경우, 639 mL 및 여성의 경우, 653 mL)는 약물의 약동학적 프로파일 및 생물학적 동등성 평가에 있어서 무시할 수 있는 정도이거나, 영향을 주지 않는 것으로 간주된다. 추가로, 피험체의 안전성에 대한 영향도 무시할 정도인 것으로 간주된다.
약물 농도 측정
시험물 1-3 (21개의 혈액 샘플):
각 기간의 제1 혈액 샘플, 즉, 블랭크 혈장 샘플은 약물 투여 전에 수집하는 한편, 나머지 다른 것들은 약물 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 20, 24 및 32시간째에 6 mL의 튜브(K2 EDTA 배큐테이너즈(Vacutainers))에 수집하였다.
참조 (33개의 혈액 샘플):
각 기간의 제1 혈액 샘플, 즉, 블랭크 혈장 샘플은 오전 약물 투여 전에 수집하는 한편, 나머지 다른 것들은 오전 약물 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 8.25, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 12, 14, 16, 16.25, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 20, 22, 24, 28 및 32시간째에 6 mL의 튜브(K2 EDTA 배큐테이너즈)에 수집하였다. 8시간째 및 16시간째에서의 샘플은 약물 투여(오후 및 저녁 투여) 전 5분 이내에 수집하였다.
온단세트론- 시험물 1 대 참조
시험물 1 및 참조 사이의 비교에 스물 여섯명(26명)의 피험체가 포함되었다. 비교 생체이용률에 대한 약동학적 파라미터 및 표준에 대한 요약이 표 14와 15에 제시되어 있다. 시험물 1 및 참조 제품의 투여로부터 유도된, 측정된 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일이 도 5에 제시되는 한편, ln-변환된 평균 농도 대 시간 프로파일은 도 6에 제시되어 있다.
Figure pct00014
Figure pct00015
이들 파라미터의 통계학적 분석에 포함된 피험체수는 시험물 1 의 경우, n=24이고, 참조의 경우 n=26이었다. 평균 Cmax는 시험물 1 및 참조 제제에 대해서 각각 50.669 ng/mL 및 50.731 ng/mL였다. 참조 제제에 대한 시험물 1 의 기하 LS평균의 Cmax 비율은 99.05%(90%CI: 92.89 내지 105.62%)였다. 따라서, 이 결과는 참조 제제에 대한 시험물 1 의 상대적인 Cmax 기하 LS평균의 비율 및 상응하는 90% 신뢰 구간은 미리 명시된 80.00 내지 125.00% 범위 내에 있음을 증명한다. 중앙값 Tmax는 시험물 1 및 참조 제제에 대해서, 각각 3.50 및 17.50시간이었다. 평균 AUCT는 시험물 1 및 참조 제제에 대해서 각각 659.098 ng·h/mL 및 854.517 ng·h/mL였다. 참조 제제에 대한 시험물 1 의 기하 LS평균의 AUCT 비율은 77.54%(90%CI: 73.60 내지 81.68%)였다. 따라서, 이 결과는 참조 제제에 대한 시험물 1 의 상대적인 AUCT 기하 LS평균의 비율 및 상응하는 90% 신뢰 구간은 미리 명시된 80.00 내지 125.00% 범위를 벗어나 있음을 증명한다. 평균 Ke1은 시험물 1 제제의 경우 0.0671시간-1이고, 참조 제제의 경우 0.1391시간-1이었다. 평균 T½el 값은 시험물 1 및 참조 제제에 대해서, 각각 11.72 및 5.40시간이었다. 평균 AUC∞는 시험물 1 및 참조 제제에 대해서, 각각 795.397 ng·h/mL 및 946.030 ng·h/mL였다. 참조 제제에 대한 시험물 1 의 기하 LS평균의 AUC∞ 비율은 83.95%(90%CI: 78.46 내지 89.82%)였다. 이 결과는 참조 제제에 대한 시험물 1 의 상대적인 AUC∞ 기하 LS평균의 90% 신뢰 구간은 미리 명시된 80.00 내지 125.00% 범위를 벗어나 있음을 증명한다. AUC∞에 대한 평균 AUCT의 비율(AUCT /∞)은 시험물 1 및 참조 제제에 대해서, 각각 84.61% 및 92.07%였다.
온단세트론- 시험물 2 대 참조
시험물 2 및 참조 사이의 비교에 스물 여섯명(26명)의 피험체가 포함되었다. 비교 생체이용률에 대한 약동학적 파라미터 및 표준에 대한 요약이 표 16과 17에 제시되어 있다. 시험물 2 및 참조 제품의 투여로부터 유도된, 측정된 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일이 도 5에 제시되는 한편, ln-변환된 평균 농도 대 시간 프로파일은 도 6에 제시되어 있다.
Figure pct00016
Figure pct00017
평균 Cmax는 시험물 2 및 참조 제제에 대해서 각각 55.718 ng/mL 및 50.731 ng/mL였다. 참조 제제에 대한 시험물 2의 기하 LS평균의 Cmax 비율은 110.93%(90%CI: 104.03 내지 118.30%)였다. 따라서, 이 결과는 참조 제제에 대한 시험물 2의 상대적인 Cmax 기하 LS평균의 비율 및 상응하는 90% 신뢰 구간은 미리 명시된 80.00 내지 125.00% 범위 내에 있음을 증명한다. 중앙값 Tmax는 시험물 2 및 참조 제제에 대해서, 각각 4.00 및 17.50시간이었다. 평균 AUCT는 시험물 2 및 참조 제제에 대해서 각각 730.199 ng·h/mL 및 854.517 ng·h/mL였다. 참조 제제에 대한 시험물 2의 기하 LS평균의 AUCT 비율은 86.79%(90%CI: 82.38 내지 91.43%)였다. 따라서, 이 결과는 참조 제제에 대한 시험물 2의 상대적인 AUCT 기하 LS평균의 비율 및 상응하는 90% 신뢰 구간은 미리 명시된 80.00 내지 125.00% 범위 내에 있음을 증명한다. 평균 Ke1은 시험물 2 제제의 경우 0.0676시간-1이고, 참조 제제의 경우 0.1391시간-1이었다. 평균 T½el 값은 시험물 2 및 참조 제제에 대해서, 각각 10.84 및 5.40시간이었다. 평균 AUC∞는 시험물 2 및 참조 제제에 대해서, 각각 847.660 ng·h/mL 및 946.030 ng·h/mL였다. 참조 제제에 대한 시험물 2의 기하 LS평균의 AUC∞ 비율은 83.95%91.38%(90%CI: 85.57 내지 97.58%)였다. 이 결과는 참조 제제에 대한 시험물 2의 상대적인 AUC∞ 기하 LS평균의 90% 신뢰 구간은 미리 명시된 80.00 내지 125.00% 범위 내에 있음을 증명한다. AUC∞에 대한 평균 AUCT의 비율(AUCT /∞)은 시험 및 참조 제제에 대해서, 각각 87.44% 및 92.07%였다.
온단세트론- 시험물 3 대 참조
시험 3에는 스물 다섯명(25명)의 관찰자가 포함되어 있었고, 참조에는 26명의 관찰자가 포함되어 있었다. 비교 생체이용률에 대한 약동학적 파라미터 및 표준에 대한 요약이 표 18과 19에 제시되어 있다. 시험물 3 및 참조 제품의 투여로부터 유도된, 측정된 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일이 도 5에 제시되는 한편, ln-변환된 평균 농도 대 시간 프로파일은 도 6에 제시되어 있다.
Figure pct00018
Figure pct00019
이들 파라미터의 통계학적 분석에 포함된 피험체수는 시험물 3의 경우, n=23이고, 참조의 경우 n=26이었다. 평균 Cmax는 시험물 3 및 참조 제제에 대해서 각각 32.958 ng/mL 및 50.731 ng/mL였다. 참조 제제에 대한 시험물 3의 기하 LS평균의 Cmax 비율은 65.67%(90%CI: 61.54 내지 70.09%)였다. 따라서, 이 결과는 참조 제제에 대한 시험물 3의 상대적인 Cmax 기하 LS평균의 비율 및 상응하는 90% 신뢰 구간은 미리 명시된 80.00 내지 125.00% 범위를 벗어나 있음을 증명한다. 중앙값 Tmax는 시험물 3 및 참조 제제에 대해서, 각각 5.00 및 17.50시간이었다. 평균 AUCT는 시험물 3 및 참조 제제에 대해서 각각 646.611 ng·h/mL 및 854.517 ng·h/mL였다. 참조 제제에 대한 시험물 3의 기하 LS평균의 AUCT 비율은 76.47%(90%CI: 72.54 내지 80.61%)였다. 따라서, 이 결과는 참조 제제에 대한 시험물 3의 상대적인 AUCT 기하 LS평균의 비율 및 상응하는 90% 신뢰 구간은 미리 명시된 80.00 내지 125.00% 범위를 벗어나 있음을 증명한다. 평균 Ke1은 시험물 1 제제의 경우 0.0640시간-1이고, 참조 제제의 경우 0.1391시간-1이었다. 평균 T½el 값은 시험물 3 및 참조 제제에 대해서, 각각 12.73 및 5.40시간이었다. 평균 AUC∞는 시험물 3 및 참조 제제에 대해서, 각각 830.321 ng·h/mL 및 946.030 ng·h/mL였다. 참조 제제에 대한 시험물 3의 기하 LS평균의 AUC∞ 비율은 88.38%(90%CI: 82.53 to 94.65%)였다. 이 결과는 참조 제제에 대한 시험물 3의 상대적인 AUC∞ 기하 LS평균의 90% 신뢰 구간은 미리 명시된 80.00 내지 125.00% 범위 내에 있음을 증명한다. AUC∞에 대한 평균 AUCT의 비율(AUCT /∞)은 시험물 3 및 참조 제제에 대해서, 각각 80.15% 및 92.07%였다.
실시예 8- 온단세트론으로 이루어진 36 내지 48시간 연장 방출형 고체 경구 제형의 제제 개발
36 mg 내지 48 mg의 온단세트론 하이드로클로라이드를 포함하는, 온단세트론으로 이루어진 36 내지 48시간 연장 방출형 고체 경구 제형을 개발하는 것인 바람직할 수 있다.
표 20은 20 및 28 mg의 온단세트론 유리 염기를 포함하는 연장 방출형 코어 정제 제제로 이루어진 건식 블렌드 직접 압착 조성물을 제시한다. 온단세트론 하이드로클로라이드 서방형 코어 정제 개발에 사용된 물질은 실시예 1, 표 2의 24 mg 바이모달 정제 제제(코어 정제 중 18 mg의 온단세트론 유리 염기)에 열거된 것과 유사하였으며, 단, 예외적으로, 하이프로멜로스 K4M 프리미엄 대신 하이프로멜로스 K4M 프리미엄 DC 등급이 사용되었다.
Figure pct00020
표 21은 크로노도스식으로 코팅된 것으로 평가된 코어 정제 8 mg의 온단세트론 유리 염기 제제의 건식 블렌드 직접 압착 조성물을 제시한다.
Figure pct00021
실시예 9-건식 블렌딩 접근법 프로세스 설명
실험실 규모의 제제 L004-04001 내지 -04008를 위해 1.5 L V-블렌더 용량이 장착된 PK 블렌드 마스터(PK Blend Master) 실험실 블렌더(패터슨-켈리(Patterson-Kelly: 미국 펜실베니아주 이스트 스트라우즈버그))를 이용하여 건식 블렌드를 프로세싱하였다(각각 표 22A 및 22B 및 표 23A 및 23B). 모든 물질들은 30 메쉬 핸드 스크린에 따로 통과시키고, V-블렌더에 충전하고, 윤활제 없이 15분 동안 25 rpm으로 혼합한 후, 이를 첨가하고, 추가로 3분 동안 혼합하였다. 같은 블렌딩 방법을 크로노도스식으로 코팅시키고자 한 로트 -04002, -04004, -04006 및 -04004에 적용시켰다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
연장 방출형 바이모달 정제 및 크로노도스식 제제화 프로세스 흐름은 각각 도 7 및 8에 제시되어 있다.
실시예 10-코어 정제 압착 접근법 프로세스 설명
직경이 10.0 mm인 표준 오목 라운드형 도구를 사용하여 로트 L004-0401, -04001A, -04005 및 -04007 연장 방출형 제제의 압착 시험을 수행하였고, 로트 -04003의 경우에는 8.0 X 16.0 X 2.0 깊이 타원형 오목 'D' 타입 도구와 함꼐 중력 피더가 장착된 6 스테이션 회전식 정제 프레스 기구 타입 PR6(SVIAC: 프랑스 안토니)을 이용하여 압착을 수행하였다. 코어 정제 -04007B 또한 상부 펀치에 모매된 번호가 "20"인 7.0 X 14.0 mm 'D' 타입 도구 모델 캡슐이 장착된 6 스테이션 회전식 정제 프레스 기구 타입 PR6을 사용하여 압착시켰다. 크로노도스식으로 코팅시키고자 한 코어 정제 L004-04002, -04002C, -04004, -04006 및 -04008 또한 .0 mm 라운드형 표준 오목 'D' 타입 도구가 장착된 SVIAC를 사용하여 압착시켰다.
실시예 11 -정제용 코팅
월스터(Wurster) 칼럼이 장착된 에어로매틱-필더(Aeromatic-Fielder) 유동층 실험실 유니트(모델 스트레아-1(Strea-1): 미국 메릴랜드주 콜롬비아)를 이용하여 제제 -04001, -04003 및 -04007로부터의 바이모달 약물 제품을 위한 밀봉, 장용성 및 속방 층 코팅 뿐만 아니라, 제제 -04002, -04004, -04006 및 -04008로부터의 약물 제품을 위한 크로노도스식 필름 코팅을 수행하였다. 마스터플렉스(Masterflex) 배관 #16이 장착된 콜-파머(Cole-Pamrer) 연동 펌프(모델 77521-40: 미국 일리노이주 버논 힐즈)를 이용하여 코팅 현탁액을 분무하였다.
밀봉 및 장용성 코트용 수성 코팅 조성물 뿐만 아니라, 서방형 장용성 코팅된 정제에 적용되는 속방 층용 수성 코팅 조성은 각각 표 24, 25 및 26에서 살펴볼 수 있다. 연장 방출형 제제 L004-04005의 제1 압착 시험으로부터의 코어 정제 28 mg은 코팅하지 않았다. 이는 pH 6.8 매질 중에서의 용해 프로파일을 평가하고, -04003의 것과의 비교를 위한 것이었다.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
표 27은 8 mg 코어 정제에 적용된 다양한 크로노도스식 수성 코트 현탁액 시험물의 상이한 조성을 보여주는 것이다. 코트 현탁액 시험 #1 및 #2를 탈크 없이 제제화하였다. 시험 #3, #4, #7 및 #9는 5.88%의 탈크를 포함한 반면, 시험 #5 및 #6의 경우, 탈크 비율은 1%까지 감소시켰다.
Figure pct00029
실시예 12-정제 밀봉 코팅
도 9에 제시된 바와 같이, 물 중에 메토셀™ E5를 용해시킨 후, 선박 프로펠러(직경 대략 50.0 mm)를 이용하여 플라스아크릴™ 을 첨가하여 6.12% w/w의 밀봉 수성 코팅 용액을 제조하였다. 표 28에는 밀봉 코팅 프로세스 파라미터가 제시되어 있다. 최종 건조 단계 동안, 주입구 대기 온도는 46℃로 설정해 두었다.
Figure pct00030
실시예 13-정제 장용성 코팅
24.58% w/w 수성 장용성 코팅 시스템을 사용하였고, 이는 도 10에 제시된 바와 같이, 선박 프로펠러(직경 대략 50.0 mm) 또한 이용하여 물, 트리에틸 시트레이트 및 플라스아크릴™을 혼합하여 제조하였다. 유드라짓® 분산액을 첨가하고; 현탁액을 400 rpm으로 30분 동안 혼합한 후, 60 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다. 장용성 코팅 파라미터는 표 29에 기록되어 있다. 최종 건조 단계 동안, 주입구 대기 온도는 46℃로 설정해 두었다.
Figure pct00031
실시예 14-정제 속방 코팅
도 11에 제시되어 있는 바와 같이, 6.18% w/w 수성 활성 현탁액은 먼저 사용하고자 하는 물 ½량의 물에 메토셀™ E5를 용해시키고, 물 중 온단세트론을 남은 물에 따로 분산시키고, 직경이 50.0 mm인 선박 프로펠러를 이용하여 90분 동안 고속으로(750-950 rpm) 교반시켰다. 이어서, 메토셀™ 용액을 약물 현탁액에 첨가하고, 최종적으로, 플라스아크릴™을 첨가하였다. 장용성 코팅 파라미터는 표 30에 기록되어 있다. 최종 건조 단계 동안, 주입구 대기 온도는 L001의 경우에는 46℃로 설정해 두었고, L001A 및 L003 뿐만 아니라, 후속 바이모달 정제 제제의 경우에는 56-58℃로 유지시켰다.
Figure pct00032
실시예 15-정제 크로노도스식 코팅
상이한 크로노도스식 수성 현탁액 조성물이 약물 제품 유리 시간을 얼마나 지연시킬 수 있는지 평가하기 위해 다양한 정제 중량 증가량으로 시험하였다.
시험 #1 및 #2에 사용된 크로노도스식 수성 현탁액 조성물(24.12% w/w)을 코팅하기 위해(도 12), 유드라짓® RL 30D, 이어서, 플라스아크릴™을 적합한 용기 내로 도입한 후, 직경이 50.0 mm인 선박 프로펠러를 이용하여 혼합하여 와동을 형성하였다. 이후, 유드라짓® RS 30 및 정제수를 연속하여 첨가하고, 혼합한 후, 250 미크론 스크린(60 메쉬) 상에서 시빙(sieving)하였다.
시험 #3 내지 #8에 사용된 크로노도스식 수성 현탁액 조성물(20.0% w/w)을 코팅하기 위해(도 13), 정제수를 적합한 용기 내로 도입한 후, 직경이 50.0 mm인 선박 프로펠러를 이용하여 교반시켜 와동을 형성하였다. 이어서, 탈크 및 트리에틸 시트레이트를 연속하여 첨가하고, 교반시켰다. 최종적으로, 유드라짓® RS 30D 및 RL 30D를 첨가하고, 혼합한 후, 500 미크론 스크린(35-메쉬 시브) 상에서 시빙하였다.
유드라짓 에보니크(Eudragit Evonik) 공급업체의 권장 사항에 따라, 크로노도스식 약물 제품 L004-04002D 내지 -04008B로부터, 50℃ 배출구 온도에서, 적용된 전체 크로노도스식 수성 현탁액의 대략 ¼ 정도에, 또는 ½에(극소량의 크로노도스식 수성물이 적용된 때) 등가인 소량의 정제수를 분무함으로써 수행되는 경과 프로세스 단계를 최종 건조 단계 직전에 부가하였다. 그러나, 04006E 및 04008A의 경우에는 경화가 코팅된 정제에 미치는 영향을 평가하기 위해 경화 단계를 수행하지 않았다.
실시예 16- 크로노도스식 정제 추가 경화
연장된 경화가 크로노도스식 정제의 용해에 미치는 영향을 평가하기 위해 크로노도스식 정제 로트 L004-04002D 및 -04002F(8 mg 온단세트론 유리 염기)를 50℃ 주입구 대기 온도에서 2시간 동안 물을 분무하지 않고 추가로 경화시켜 각각 L004-04002D-2HC(2시간 경화) 및 -04002F-2HC를 수득하였다.
연장 방출형 코어 정제 제제 L004-04001, -04003, -04005 및 -04007의 건식 블렌드 DC는 각각 6.64% 및 9.30%의 API 부하량을 사용하여 제조한 반면, 크로노도스식 코어 제제 -04002, -04004, -04006 및 -04008은 12.44%의 API 부하량을 사용하여 제조하였다. 제제는 모두 0.1 kg의 실험실 배치 크기로부터 99.6% 이상이 높은 수율을 생성하였다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 17- 시험관내 용해 프로파일
도 14는 각각 저 및 고 경도로 압착된 온단트론 바이모달 볼록 라운드형 28 mg 정제 로트-04001 및 -04001A, 및 볼록 타원형 정제 36 mg 로트-04003의 비교 용해 프로파일을 보여주는 것이다. 41.30%의 하이프로멜로스 K4M(지속 방출 작용제)을 포함하는 바이모달 36 mg 정제 -04003은 36시간째에 80%의 용해를 나타내었다.
지속 방출 작용제가 34.30%까지 감소된 코어 28 mg 정제 -04005는 36시간째에 87%(도 15). 로트 -04007A 및 -04007B(도 16 및 17)는 30.0%의 하이프로멜로스(지속 방출 작용제)를 이용하여 제제화하였다. 도 16은 온단세트론 코어 정제 -04007 28 mg 및 바이모달 -04007A의 비교 용해 프로파일을 보여주는 것이다. 코팅이 실제로 용해 프로파일에 영향을 주였고, 장용성 코팅 중량 증가량 감소가 시험되어야 하는 것으로 보였다.
도 17은 제제-04001, -04003, 및 -04007로부터의 온단세트론 바이모달의 비교 용해 프로파일(mg)을 보여주는 것이다. 약물 제품 -04001, -04001A 및 -04007A는 10.0 mm 볼록 라운드형 표준 도구를 사용하여 압착시킨 반면, 로트 -04003은 오목 타원형(8.0 X 16.0 X 2.0 mm)인 것을 사용하여 압착시키고, 로트 -04007B는 직사각형 캡슐(7.0 X 14.0 mm 상부 Emb. "20")을 사용하여 압착시켰다.
용해 시간 36시간째, 로트 -04007A(24.4 kP 경도 값) 및 -04007B(20.2 kP 경도 값)는 최고 mg수의 API는 예상된 36 mg 중 30 mg보다 약간 더 용해된 것으로 나타났다. 그러나, 로트 -04007B는 -04007A의 것과 비교하였을 때, 더 빠른 용해 프로파일을 보였다.
도 18은 실제 평균 코어 정제 중량이 360.0 mg인 것을 고려하여 예상 결과의 값을 보정한, 상기 도 17에 제시된 제제로부터의 온단세트론 바이모달의 비교 용해 프로파일(%)을 보여주는 것이다.
평균 코어 정제 중량이 각각 376.40 mg 및 386.87 mg인 것인, 로트 -04009A(12.6 kP 경도 값) 및 04009B(16.7 kP 경도 값)를 오목 타원형인 새 도구(7.6 X 14.0 mm)를 이용하여 압착시켰다. 경도차가 오직 대략 4 kP인 경우에만, 압착력은 로트 04009A 및 04009B의 경우에 각각 400 Kgf에서 2200 Kgf로 5배 증가하였으며, 이는 더 빠른 방출 속도를 설명할 수 있는 더 높은 경도의 정제 코어에서 플라스틱 변형이 이루어질 수 있다는 것을 제안한다. 도 16은 바이모달 약물 제품 04003, 04007A, 04007B, 04009A 및 04009B의 용해 프로파일(mg/시간)을 보여주는 것이다. 예상된 36 mg 중 32 mg 초과의 양이 바이모달 정제 04009B로부터 회수되었고, 이는 로트 04007B보다는 약간 더 우수하였지만, 약간 더 빨랐다. 도 17은 용해율(%) 결과가 동일하였다는 것을 보여주는 것이다.
Figure pct00036
Figure pct00037
도 19는 코팅 조성물 시험 #1(유드라짓® RS/RL 비: 3-7)을 사용한 크로노도스식 볼록 라운드형 정제, 8 mg -04002D 및 -04002D-2HC; 코팅 조성물 시험 #2(유드라짓® RS/RL 비: 7-3)를 사용한 -04002, 코팅 조성물 시험 #3(유드라짓® RS/RL 비: 9-1)을 사용한 -04002F, 및 코팅 조성물 시험 #4(유드라짓® RS/RL 비: 8-2)를 사용한 L-002J의 비교 용해 프로파일을 보여주는 것이다. 제제 -04002는 충전제로서 오직 MCC-102만을 이용하여 제제화되었고, 이는 코어 붕해 시간이 15분인 것으로 나타났다.
탈크를 포함하지 않는, 크로노도스식 코트 조성물 시험 #1 및 #2는 2시간 동안 산 단계에서 용해를 막지 못했다. 예상과 달리, -04002D--04002HC에 대한 2시간 동안의 추가 경화가 산 단계 저항을 개선시키지 못했다. 그러나, 5.9%의 탈크를 함유하는 코팅 조성물 시험 #3(유드라짓® RS/RL 비: 9-1)을 사용한, 2시간 동안 경화된 -04002F--04002HC는 38시간 후에도 여전히 무손상 상태였고, 약 1%만이 방출되었다. 코팅 조성물 시험 #4(유드라짓® RS/RL 비: 8-2)를 사용하고, 4.9%의 중량 증가량을 포함하는, 크로노도스식으로 코팅된 로트 -04002J는 5.9%로 36시간 동안에 걸쳐 극소량의 API 방출을 보였다.
도 20은 코어 붕해 시간이 8분 미만인, 타블렛토스(Tablettose) 80 및 MCC-102로 제조된 정제 -04004로부터의 크로노도스식 볼록 라운드형 정제, 8 mg의 비교 용해 프로파일을 보여주는 것이다. 로트 -04004A 및 -04004B는 각각 4.9 및 11.0%의 중량 증가량을 위해 코팅 조성물 시험 #5(유드라짓® RS RL 비: 8-2 및 1%의 탈크)를 사용하여 크로노도스식으로 코팅한 반면, 로트 -04004C 및 -04004D는 4.9 및 10.1%의 중량 증가량으로 코팅 조성물 시험 #6(유드라짓® RS/RL 비: 6-4및 1%의 탈크)를 사용하여 코팅하였다. 4종의 로트 모두 처음 3시간 동안에는 빠른 용해 프로파일을 보였지만, 36시간 동안에 걸쳐 75% 초과로 방출하는 데에는 실패하였다. 알려지지 않은 이유로 인하여, 로트 -04004C와 비교하였을 때, 이중 중량 증가를 가진 로트 -04004D는 더 빠른 용해 프로파일을 보였다.
도 21은 그의 코어 붕해 시간이 2분 미만인, MCC-102, 타블렛토스® 80 및 4%의 나트륨 전분 글리콜레이트로 제조된 정제 -04006으로부터의 크로노도스식 볼록 라운드형 정제, 8 mg의 비교 용해 프로파일을 보여주는 것이다. 로트 -04006A 및 -04006B는 각각 4.8 및 9.8%의 중량 증가량을 위해 -04002J에 따라 코팅 조성물 시험 #4(유드라짓® RS/RL 비: 8-2 및 5.9%의 탈크)를 사용하여 크로노도스식으로 코팅한 반면, 로트 -04006C 및 -04006D는 4.9 및 9.8%의 중량 증가량으로 코팅 조성물 시험 #7(유드라짓® RS/RL 비: 7-3 및 5.9%의 탈크)를 사용하여 코팅하였다. 36시간 동안에 걸쳐 방출된 API 최대 방출량은 -04006C의 경우, 40%였다.
도 22는 그의 코어 붕해 시간이 1분 미만인, L-006에 따라 동일한 부형제를 사용하여 제조되되, 단, 나트륨 전분 글리콜레이트를 최대 8%까지 증가시킨 것인, 제제 -04008로부터의 크로노도스식 볼록 라운드형 정제, 8 mg의 비교 용해 프로파일을 보여주는 것이다.
로트 -04008A 및 -04008B는 10.1%의 중량 증가량을 위해 코팅 조성물 시험 #8(유드라짓® RS/RL 비: 6-4 및 5.9%의 탈크)을 사용하여 크로노도스식으로 코팅하였다. 제제화 프로세스에 있어서 두 로트 사이의 유일한 차이는, 로트 L-008A의 경우에는 크로노도스식 필름 코팅 이후에 경화시키지 않았다는 점이었다. 두 로트 모두의 용해 프로파일은 거의 유사하였다. L-006D(중량 증가량은 유사하였지만, 코팅 조성물 시험 #7(유드라짓® RS/RL 비: 7-3 및 5.9%의 탈크를 사용하여 코팅)와 비교하였을 때, 용해 프로파일은 개선은 되었지만, 이는 여전히 36시간 동안에 걸쳐 40% 초과에는 도달하지 못하였다.
실시예 18-고체 제형의 3 아암 교차 비교 생체이용률 연구
건강한 남성 및 여성 지원자/공복 상태에서 본 발명의 고체 제형을 1일 1회 5일간 투약 대 온단세트론 8 mg 속방 정제를 1일 2회씩 2일간 투약 대 온단세트론 24 mg 속방 정제의 단일 투약의 3 아암 교차 비교 생체이용률 연구.
목적:
본 연구의 1차 목적은 상업적으로 이용가능한 온단세트론 8 mg 속방 정제(1일 2회 2일간 투여되는 조프란® 8 mg 요법과 3개의 조프란® 8 mg 정제가 함께 투여되는 단일 투약의 조프란® 24 mg 요법)의 2종의 FDA 승인을 받은 요법과 본 발명의 온단세트론 24 mg 연장 방출형 정제인 시험 제품 (1일 1회 투여) 간의 상대적인 생체이용률 및 최고 농도와 최저 농도를 비교하는 것이었다.
본 연구의 2차 목적은
1. 공복 상태하에 5일 연속 매일 투약을 위해 시험 제품을 투약한 후 혈장 중 온단세트론의 축적량을 평가하고,
2. 건강한 지원자에서 연장 방출형 제제의 안전성과 내약성을 평가하는 것이었다.
방법론:
단일 기관, 무작위, 개방 표지, 3 기간, 3 순서, 교차 디자인.
피험체수 (계획되고 분석된 피험체수 ):
포함하기로 계획된 피험체수: 18명
포함된 피험체수: 18명
탈락한 피험체수: 0명
분석된 된 피험체수: 18명
약동학적 및 통계학적 분석에 고려된 피험체수: 18명
안전성 분석에서 고려된 피험체수: 18명
진단 및 주요 포함 기준:
비흡연자 또는 기존 흡연자이며, 18세 이상이고, 체질량 지수가 18.50 kg/㎡ 이상 30.00 kg/㎡ 미만인 남성 및 여성 지원자가 본 연구에 포함되었다. 병력, 완전한 신체 검사(활력 징후 포함), 12 유도 심전도검사(ECG: Electrocardiogram) 및 음성 인간 면역결핍 바이러스(HIV: Human Immunodeficiency Virus), B형 간염 및 C형 간염 시험 뿐만 아니라, 알콜, 코티닌 및 약물 남용에 대하여 음성인 소변 약물 스크리닝을 비롯한, 일반 임상 실험실 검사(일반 생화학적, 혈액학적, 소변 검사) 및 음성 베타 인간 융모막 고나도트로핀(HCG: Human Chorionic Gonadotropin) 정성적 혈청 임신 테스트(여성 피험체의 경우)에 의해 측정된 바 피험체는 건강한 상태였다.
시험 제품, 투여 용량 및 모드 :
명칭: 온단세트론
제형/투여 경로: 본 발명의 바이모달 정제(전해질 CDT 코어)/경구적("시험 제품")
처리 요법-1: 5일 연속 매일 1일 1회 단일 24 mg 투약(1 x 24 mg)
참조 제품, 투여 용량 및 모드 :
명칭: 조프란®
제형/투여 경로: 정제/경구적
처리 요법-2: 1일째 8시간 간격으로 및 2일째 12시간 간격으로 1일 2회 단일 8 mg 투약(1 x 8 mg)
처리 요법-3 : 단일 24 mg 투약(3 x 8 mg)
처리:
처리-1 : 시험 제품 5일 연속 1일 1회 투여
처리-2: 참조 제품 1일째 8시간 간격으로 및 2일째 12시간 간격으로 1일 2회 투여
처리-3: 3개의 정제를 함께 투여되는 단일 24 mg 투약
처리 기간:
기간 1: 2013년 8월 8일부터 2013년 8월 12일까지(처리-1)
기간 1: 2013년 8월 8일부터 2013년 8월 9일까지(처리-2)
기간 1: 2013년 8월 8일(처리-3)
기간 2: 2013년 8월 17일부터 2013년 8월 21일까지(처리-1)
기간 2: 2013년 8월 17일부터 2013년 8월 18일까지(처리-2)
기간 2: 2013년 8월 17일(처리-3)
기간 3: 2013년 8월 26일부터 2013년 8월 30일까지(처리-1)
기간 3: 2013년 8월 26일부터 2013년 8월 27일까지(처리-2)
기간 3: 2013/08/26일(처리-3)
처리 지속 기간
처리-1: 단일 24 mg 용량의 온단세트론(1 x 24 mg 바이모달 정제(전해질 CDT 코어))("시험 제품")을 5일 연속 10시간 동안 밤새도록 공복 상태에 있게 한 후 오전에 1일 1회 경구 투여하였다.
처리-2: 단일 8 mg 용량의 조프란®(1 x 8 mg 정제)을 1일째 8시간 간격으로 및 2일째 12시간 간격으로(10시간 동안 밤새도록 공복 상태에 있게 한 후 매일 오전 1차 투약, 및 오후에(1일째) 또는 저녁때(2일째) 2차 투약)2일 연속 1일 2회 경구 투여하였다(총 4회 약물 투여).
처리-3: 단일 24 mg 용량의 조프란®(3 x 8 mg 정제)을 10시간 동안 밤새도록 공복 상태에 있게 한 후 경구 투여하였다.
각 연구 기간의 1차 약물 투여 사이의 세척 기간은 달력상 9일이었다.
혈액 샘플링 시점:
본 연구 동안, 하기와 같이 총 98개의 혈액 샘플을 수집하였다:
처리-1: 투약 1일 및 2일째, 매일 13개의 혈액 샘플을 수집하였다. 제1 혈액 샘플은 약물 투여 이전(5분 이내)에 수집한 반면, 나머지는 약물 투여 후, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16 및 20시간 경과하였을 때 수집하였다.
투약 3일 및 4일째, 매일 8개의 혈액 샘플을 수집하였으며, 제1 혈액 샘플은 약물 투여 이전(5분 이내)에 수집한 반면, 나머지는 약물 투여 후, 2, 4, 6, 8, 10, 14 및 18시간 경과하였을 때 수집하였다.
투약 5일째, 10개의 혈액 샘플을 수집하였으며, 제1 혈액 샘플은 약물 투여 이전(5분 이내)에 수집한 반면, 나머지는 약물 투여 후, 2, 4, 6, 8, 10, 14, 18, 24 및 48시간 경과하였을 때 수집하였다.
본 처리의 경우, 피험체 1명당 총 52개의 샘플.
처리-2: 투약 1일째, 15개의 혈액 샘플을 수집하였다. 제1 혈액 샘플은 오전 약물 투여 이전(5분 이내)에 수집한 반면, 나머지는 오전 약물 투여 후, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16 및 20시간 경과하였을 때 수집하였다. 8시간 혈액 샘플은 오후 투여 이전 5분 이내에 수집하였다.
투약 2일째, 17개의 혈액 샘플을 수집하였다. 제1 혈액 샘플은 오전 약물 투여 이전(5분 이내)에 수집한 반면, 나머지는 오전 약물 투여 후, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 24 및 48시간 경과하였을 때 수집하였다. 12시간 혈액 샘플은 저녁 투여 이전 5분 이내에 수집하였다.
본 처리의 경우, 피험체 1명당 총 32개의 샘플.
처리-3: 투약 1일째, 14개의 혈액 샘플을 수집하였다. 제1 혈액 샘플은 약물 투여 이전(5분 이내)에 수집한 반면, 나머지는 약물 투여 후, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 및 48시간 경과하였을 때 수집하였다.
평가 기준
분석 방법:
분석물: 인간 혈장 중 온단세트론
방법: MS/MS 검출과 함께 HPLC
검정 범위: 0.500 ng/mL 내지 300.000 ng/mL
안전성:
안전성은 유해 사례, 표준 실험실 평가, 활력 징후, ECG 및 신체 검사의 평가를 통하여 평가하였다.
약동학적 파라미터의 수학적 모델 및 통계학적 방법
로그 선형 말단 단계 추정과 함께 비구획적 접근법을 사용하는 주요 흡수 및 소실 파라미터. 곡선하 면적을 추정하기 위한 사다리꼴 공식, 측정 계수 최대화에 기반한 말단 단계 추정. 본 연구에 있어서 관심의 대상이 되는 약동학적 파라미터는 각 투약일에 대한 Cmax, 각 투약일에 대한 AUC0 -24, 각 투약일에 대한 Cmin 및 각 투약일에 대한 C24였다. 각 투약일에 대한 Tmax, AUCT, AUC∞, AUCT /∞, Kel 및 T½el을 비롯한 다른 파라미터도 계산하였다.
파라미터의 무작위 ANOVA 모델을 기반으로 한 모든 약동학적 파라미터의 통계학적 분석. ln-변환된 약동학적 파라미터로부터 수득한 기하 LS평균 비의 양측 90% 신뢰 구간.
시험 제품으로 처리하는 동안, 2일째부터 5일째까지의 Cmax 및 AUC0 -24를 1일??의 Cmax 및 AUC0 -24와 비교하여 반복된 투약에 따른 축적량을 평가하였다. 시험 제제의 축적량은 ln-변환된 Cmax 및 AUC0 -24를 사용하여 평가하였다. 분산 분석(ANOVA: Analysis of Variance) 모델을 고정 효과로서 일수 및 무작위 효과로서 피험체를 이용하여 피팅하였다.
처리 비교를 위한 ANOVA 모델:
- 고정 인자: 순서, 기간, 처리
- 무작위 인자: 피험체(순서 내에 포함된 피험체)
축적량에 대한 ANOVA :
- 고정 인자: 일수
- 무작위 인자: 피험체
비교 생체이용률에 대한 표준:
시험 제제 투약 후 시간 경과에 따른 온단세트론의 농도를 참조 요법으로 투약한 후의 것과 비교하였다. 시험 제제 투약 후 온단세트론의 농도가 연구된 1차 24시간의 기간 동안에 걸쳐 대부분의 시점에 참조 요법 중 하나 또는 그 둘 모두의 경우에서의 투약 후의 농도와 유사하거나, 또는 그보다 높은 것으로 나타난 경우에는, 시험 제품이 적어도 구토 및 구역을 위한 현 요법을 이용한 처리만큼은 효과적이었다라고 결론지을 수 있었다.
안전성:
기술 통계학.
결과 요약
안전성 결과:
본 연구에 포함된 18명의 피험체 중 아홉명(9명)(50.0%)은 총 28건의 유해 사례를 경험하였다. 본 연구 동안 보고된 28건의 유해 사례는 모두 중증도가 경미하였다. 하기 표에는 중증도와 인과성에 의해 분류된 처리에 의한 유해 사례의 건수가 제시되어 있다:
<표 28>
Figure pct00038
여섯명(6명)의 피험체(33.3%)가 처리-1의 투여 후 12건의 유해 사례(2건의 상이한 기관계 분류 및 7건의 상이한 선호 용어)를 보고하였고, 5명의 피험체(27.8%)가 처리-2의 투여 후 7건의 유해 사례(3건의 상이한 기관계 분류 및 5건의 상이한 선호 용어)를 보고하였고, 6명의 피험체(33.3%)가 처리-3의 투여 후 9건의 유해 사례(4건의 상이한 기관계 분류 및 7건의 상이한 선호 용어)를 보고하였다. 본 연구 동안 1건 이상의 유해 사례를 경험한 피험체수는 3가지 처리 모두에 있어서 유사하였다.
임의 처리 조건으로 처리된 피험체 2명 이상이 경험한 유해 사례(처리-1, 처리-2, 처리-3)은 비정상적인 대변 (2, 0, 0), 변비(2, 0, 1), 혈관 천자 부위 혈종(2, 3, 2), 혈관 천자 부위 통증(0, 1, 1), 두통(0, 1, 1) 및 경면(0, 1, 1)이었다. 추가로, 임의 처리 조건으로 처리된 피험체 2명 이상이 경험한 관련된 유해 사례(처리-1, 처리-2, 처리-3)는 변비(2, 0, 1), 두통(0, 1, 1) 및 경면(0, 1, 1)이었다.
본 연구 동안 중증의 유해 사례 또는 사망은 보고되지 않았다. 또한, 본 연구 동안 임상적으로 유의적인 실험실 평가, 활력 징후, ECG 또는 신체 검사는 관찰되지 않았다.
1차 투약 후 약물 사용을 필요로 한 유해 사례는 없었다.
안전성을 이유로 본 연구로부터 탈퇴한 피험체는 없었다.
약동학적 결과:
처리 비교;
각 처리의 주요 약동학적 파라미터(Cmin, Cmax, C24 및 AUC0 - 24)를 각 투약일에 측정하였다. 시험 제품의 처음 2일간의 투여와 2일간의 조프란 8 mg bid 투여 사이의 비교 뿐만 아니라, 시험 제품 투여 첫날과 조프란 24 mg 투여 사이의 비교를 수행하였다. 이들 비교 결과에 대한 요약은 도 23-28 및 하기 표 29-32에 제시되어 있다.
<표 29>
Figure pct00039
<표 30>
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
농도 비교:
시험 제품 투약 후 선택된 시점에서의 온단세트론의 농도를 조프란 8 mg bid 및 조프란 24 mg x 1 투약 후의 농도와 비교하였다. 1일째 투약 후 10, 12 14 및 16시간 경과시, 및 2일째 투약 후 20시간 경과시에 시험 제품으로 달성한 측정 농도를 다른 처리의 투여로 달성한 온단세트론의 각각의 측정된 농도와 비교하였다. 이들 비교 결과에 대한 요약은 하기 표에 제시되어 있다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
축적량 평가:
시험 제품의 다회 투여 후의 온단세트론의 축적량을 평가하기 위하여, 5일 연속 투약에 대한 Cmax 및 AUC0 -24를 측정하고, 1일째 시험 제품의 단일 용량 투여와 비교하였다. 결과에 대한 요약은 하기 표에 제시되어 있다.
Figure pct00047
Figure pct00048
약동학적 논의:
처리 비교:
- 시험 제품 대 조프란 8 mg bid:
본원에 제시된 결과는 24시간에 걸친 Cmin 및 Cmax 뿐만 아니라, AUC0 -24는 조프란 8 mg bid의 투여의 처음 2일 둘 모두와 비교하여 시험 제품의 처음 2일 투여 동안에 더 높았다는 것을 나타낸다.
C24는 처리 첫째 날 동안에는 시험 제품 투여시에 더 높은 것으로 나타났고, 처리 둘째 날 동안에는 시험 제품과 조프란 8 mg bid 간에 유사한 것으로 나타났다.
- 시험 제품 대 조프란 24 mg x 1:
Cmin 및 Cmax는 또한 조프란 24 mg x 1 투여와 비교하였을 때, 시험 제품 투여 첫째 날 동안 더 높았다.
그러나, 시험 제품 투여로 달성된 Cmax 및 AUC0 -24는 조프란 24 mg x 1 투여로 달성된 Cmax 및 AUC0 -24보다 약 60%(비율 38%) 및 40%(비율 59%) 더 낮았다.
농도 비교;
- 시험 제품 대 조프란 8 mg bid:
초기 투여 후 3 내지 8시간 경과 후 측정된 농도는 시험 제품의 투여 후의 농도가 더 높았다. 처리 첫째 날 동안 10 및 12시간째의 농도는 시험 제품 투여시에 더 낮은 것으로 나타났고; 첫째 날 그 이후 농도는 두 군 사이에 서로 유사하였다.
2일째 제2 용량의 후속 투여에 기인하여 조프란 8 mg bid에 대한 농도 곡선의 형상이 첫째 날의 것과 다소 상이하였지만, 전반적인 결과는 유사하였다.
- 시험 제품 대 조프란 24 mg x 1:
시험 세포 투여 후 10시간 동안에 걸쳐 측정된 농도는 더 낮았다. 12 및 16시간째 측정된 농도는 두 처리 사이에 유사한 것으로 나타났고, 20 및 24시간째에는 시험 제품의 경우에 더 높은 것으로 나타났다.
축적량 평가
Cmax에 대해 수행된 축적량 평가 결과, 1일째 내지 2일째 사이에 처음 15% 증가하였다는 것이 입증되었고, 3일째 내지 5일째 동안의 LS 평균차의 역변환에 기초하였을 때 비추정이 균일하게 증가한 것 또한 입증되었으며 (1일째 관찰된 Cmax 118-125%), 이는 시험 제품의 다회 투여 후 온단세트론이 축적되었음을 시사하는 것이다. AUC0 -24의 경우, 1일째 내지 2일?? 사이에 22% 증가한 후, 3일째 및 4일째 동안 유사하게 증가한 것으로 관찰되었다(1일째 관찰된 AUC0-24 125-131%).
AUC0 -24에 대한 LS 평균차의 역변환에 기초한 비추정은 4일째(131%) 및 5일째(132%) 유사하였고, 이는 정상 상태가 시험 제품의 매일 반복 투여 4일째 내지 5일째 사이에 도달하였다는 것을 시사하는 것이다.
결론:
비교 생체이용률:
본원에 제시된 결과는 시험 제품의 생체이용률이, 중간 정도로 구토를 일으키는 화학요법으로 인한 구역 및 구토 예방용으로 승인을 받은 요법인, 조프란 8 mg bid의 것보다 열등이 아니라는 것을 입증한다.
본 비교에 있어서 중요한 사실:
● 시험 제품의 기하 평균 AUC0 -24가 조프란 8 mg bid보다 투약 1일째에는 19% 더 높았고(90% CI 12-28%), 2일째에는 33% 더 높았다(90% CI 24-43%).
● 시험 제품의 기하 평균 Cmax가 조프란 8 mg bid보다 투약 1일째에는 18%더 높았고(90%> CI 9-28%), 2일째에는 38% 더 높았다(90% CI 30-47%).
● 시험 제품의 C24 및 Cmin 둘 모두가 조프란 8 mg bid 및 조프란 24 mg x 1 둘 모두의 것들보다 더 높았다.
● 온단세트론 수준은 1일째의 초기 투약 후 10시간 및 12시간째 및 2일째의 14-20시간째를 제외하면, 모든 시점에서 조프란 8 mg보다 시험 제품 이후에 더 높거나, 또는 그와 유사하였다.
○ 1일째 투약 후 10시간 및 12시간째, 시험 제품 이후의 수준은 조프란 8 mg의 초기 투약 후 8시간째의 최저 온단세트론 수준보다 107% 및 12% 더 높았다.
○ 2일째의 초기 투약 후 14-20시간째째, 시험 제품 이후의 수준은 조프란 8 mg의 초기 투약 후 12시간째의 최저 온단세트론 수준보다 47-159% 더 높았다.
● 추가로, 12시간째부터 계속해서 시험 제품 이후의 온단세트론 수준은, 고도로 구토를 일으키는 화학요법에 대하여 승인을 받은 요법인 24 mg x 1 이후의 수준과 유사하거나, 또는 그보다 높았다.
시험 제품 이후의 온단세트론 혈장 수준은 시험된 대부분의 시점에서 매일 2회 제공된 조프란 8 mg 이후의 혈장 수준과 유사하거나, 또는 그보다 높고, 다른 시점에서의 농도는 매일 2회 제공된 조프란 8 mg의 참조 요법에 대한 초기 투약 이후의 8 또는 12시간째(각각 1일째 및 2일째)의 최저 수준보다 상당히 더 높다. 그러므로, 시험 제품의 효능은 적어도 매일 2회 제공된 조프란 8 mg만큼 우수하다는 결론은 타당한 것이다.
축적량 평가:
시험 제품을 공복 상태하에서 5일 연속 1일 1회 투여하여 함으로써 인간 혈장 중 온단세트론의 축적량을 확인하였다. 2일째부터 5일째까지 최대 혈장 농도는 15%에서 25%까지로 증가하였다. 처음 15% 증가 후, 최대 농도가 ~3% 증가된 것이 각 다음 투약일에 관찰되었다. AUC0 -24는 2일째부터 4일째까지 22%에서 31%까지 증가하였고, 이어서, 5일째까지는 32%로 안정화되었으며, 이는 정상 상태 상황에 도달하였음을 나타낸다.
시험 제품의 안전성 및 내약성 :
본원에 제시되는 결과는 시험 제품을 5일 연속 1일 1회 투여한 것이 본 연구에 포함된 피험체에서 안전하였고, 상기 피험체는 우수한 내성을 가졌다는 것을 나타낸다. 추가로, 1건 이상의 유해 사례를 경험한 피험체의 수는 모든 처리군들 사이에 유사하였고, 본 연구 동안 보고된 28건의 유해 사례의 중증도는 경미한 정도였으며, 이는 연장 방출형 제제인 시험 제품의 안전성 및 내약성이 다른 처리의 안전성 프로파일과 유사하였다는 것을 입증하는 것이다.
반복 투약으로 인해 약물이 일부 축적됨에도 불구하고, 이를 이유로 안전성에 관한 문제가 발생하였다는 조짐은 없었다. 특히, 약한 QTc 연장의 발생률은 시험 제품을 5일 매일 투약한 이후보다 속방 조프란의 단일 24 mg 투약 후가 더 높았다.
실시예 19-고체 제형의 2 아암 교차 비교 생체이용률 연구
건강한 남성 및 여성 지원자/공복 상태에서 본 발명의 고체 제형 대 단일 온단세트론 16 mg 좌제의 단일 투약의 2 아암 교차 비교 생체이용률 연구.
목적:
본 연구의 1차 목적은 온단세트론 24 mg 바이모달 방출 정제 상의 시험 제제와, 다수의 유럽 국가에서 승인을 받은 1일 1회용 온단세트론 좌제 제제((조프란® 16 mg 좌제) 사이의 상대적인 생체이용률에 대해 연구하는 것이었다.
본 연구의 2차 목적은
1. 건강한 지원자에서의 연장 방출형 제제의 안전성 및 내약성을 평가하고자 하는 것이었다.
방법론:
단일 기관, 무작위, 단일 투약, 실험실 맹검, 2 기간, 2 순서, 교차 디자인.
피험체수 (계획되고 분석된 피험체수 ):
포함하기로 계획된 피험체수: 20명
포함된 피험체수: 20명
탈락한 피험체수: 0명
분석된 된 피험체수: 20명
약동학적 및 통계학적 분석에 고려된 피험체수: 20명
안전성 분석에서 고려된 피험체수: 20명
시험 제품, 투여 용량 및 모드 , 배치 번호:
명칭: 온단세트론
제형/투여 경로: 본 발명의 바이모달 정제(전해질 CDT 코어)/경구적("시험 제품")
처리 요법-1: 1일 동안 1일 1회 단일 24 mg 투약(1 x 24 mg)
참조 제품, 투여 용량 및 모드 :
명칭: 조프란® 16 mg 좌제("참조")
처리 요법-2: 1일 동안 1일 1회 단일 16 mg 투약(1 x 16 mg)
연구 순서:
Figure pct00049
처리:
피험체는 무작위화 목록에 따라 한번씩 하기 연구 제품을 각각 받았다:
처리-1 1 x 시험물(온단세트론 24 mg 바이모달 정제[전해질 CDT 코어]); 시험물
처리-2 1 x 조프란® 16 mg 좌제, 참조
각 피험체에 대한 선택 및 시기 선택:
피험체는 약물 투여 전 10시간 이상 동안 밤새도록 공복 상태로 있었다.
처리-1:
이후, 단일 용량의 시험 제제를 주변 온도의 대략 240 mL의 물과 함께 경구 투여하였다.
처리-2
이후, 단일 용량의 참조 제제를 직장으로 투여하였다. 좌제 투여시에는 어떤 물도 제공하지 않았다.
약물 투여 후 4시간 이상 동안 계속해서 공복 상태를 유지시킨 후, 일반 정규식 점심을 제공하였다. 그후 적절한 시점에 저녁 식사 및 가벼운 간식 또한 제공하였지만, 투약 후 9시간 전에는 제공하지 않았다. 투약 전 1시간까지 및 약물 투여 후 1시간째를 시작으로 물은 무제한으로 이용할 수 있도록 하였다.
혈액 샘플링 스케줄
약동학적 측정을 위해 혈액 샘플을 각 약물 투여 이전 및 각 약물 투여 이후 최대 48시간째까지(연속 샘플링) 수집하였다. 혈액 샘플링 스케줄은 샘플링 시점: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 및 28시간째였다.
결과 요약
효능 분석
시험 제제 및 참조 제제에 대한 평균 Cmin은 각각 2.629 ng/mL 및 0.793 ng/mL였다. 참조 제제에 대한 시험 제제의 기하 LS평균 Cmin 비율은 277.21%였다(90%CI: 162.84% 내지 471.90%).
시험 제제 및 참조 제제에 대한 평균 Cmax는 각각 53.055 ng/mL 및 24.392 ng/mL였다. 참조 제제에 대한 시험 제제의 기하 LS평균 Cmax 비율은 219.26%였다(90%CI: 192.74% 내지 249.43%).
시험 제제 및 참조 제제에 대한 평균 C24는 각각 10.542 ng/mL 및 5.570 ng/mL였다. 참조 제제에 대한 시험 제제의 기하 LS평균 C24 비율은 203.59%였다(90%CI: 157.81% 내지 262.65%).
시험 제제 및 참조 제제에 대한 중앙값 Tmax는 각각 4.00 및 5.00시간이었다.
시험 제제 및 참조 제제에 대한 평균 AUC0 -24는 각각 629.082 ng·h/mL 및 321.115 ng·h/mL였다. 참조 제제에 대한 시험 제제의 기하 LS평균 AUC0 -24 비율은 197.68%였다(90%CI: 173.80% 내지 224.85%).
시험 제제 및 참조 제제에 대한 평균 AUC0 -T는 각각 781.788 ng·h/mL 및 382.769 ng·h/mL였다. 참조 제제에 대한 시험 제제의 기하 LS평균 AUC0 -T 비율은212.62%였다(90%CI: 180.62% 내지 250.30%).
시험 제제에 대한 평균 λz는 0.0665시간-1이고, 참조 제제에 대한 평균 λz는 0.0914시간-1이었다. 시험 제제 및 참조 제제에 대한 평균 T½ 값은 각각 12.69 및 8.16시간이었다.
시험 제제 및 참조 제제에 대한 평균 AUC0 -∞는 각각 848.005 ng·h/mL 및 407.528 ng·h/mL였다. 참조 제제에 대한 시험 제제의 기하 LS평균 AUC0 -∞ 비율은212.76%였다(90%CI: 183.77% 내지 246.33%).
온단세트론에의 노출 정도는 16 mg 조프란® 좌제로서 투여되었을 때보다 단일 24 mg 바이모달 정제[전해질 CDT 코어])로서 투여되었을 때, 약 113% 더 높았다. 이는 조프란® 좌제와 비교하였을 때, 본 발명의 조성물에 대한 생체이용률이 42% 더 높다는 것을 암시한다. 추가로, 시험 제제에 대한 피험체간 변동 계수는 평가된 모든 약동학적 파라미터에 대하여 조프란® 좌제와 유사하거나, 또는 그보다 더 낮았다. 약동학적 데이터 결과, 투약 후 24시간의 전 기간 동안에 시험 제제가 조프란® 좌제보다 더 높은 혈장 농도 수준을 제공하는 것으로 나타났고, 따라서, 이는 시험 제제의 효능이 적어도 조프란® 좌제의 효능만큼은 높다는 것을 시사한다.
본 연구의 2차 목적은 건강한 지원자에서의 바이모달 방출 제제의 안전성 및 내약성을 평가하고자 하는 것이었다. 비록 바이모달 방출 제제 투여 후 온단세트론의 노출 및 피크 수준이 더 높기는 하였지만, 바이모달 방출 제제와 관련된 유해 사례의 발생률 및 중증도는 조프란® 좌제 이후에 관찰된 것과 유사하였다. 전반적으로, 시험된 상이한 두 제제는 본 연구에 포함된 피험체에서 안전하였고, 상기 피험체는 우수한 내성을 가졌다.
실시예 20-추정 급성 위장염 또는 위염에 기인한 구토를 위한 본 발명의 고체 제형에 관한 (예언적) 무작위, 위약 대조군 시험
급성 위장염은 복통, 경련, 구역, 구토 및 설사 조합을 유도하는, 위, 소장 또는 대장의 염증이다. 급성 위염은 위의 염증으로서; 급성 위염 환자는 설사 없이 구토를 앓을 수 있다. 본 프로토콜의 목적을 위해, 환자는 다른 증상과 함께 또는 다른 증상 없이, 하기 기술하는 바와 같이, 적어도 구토는 보여야 한다.
급성 위장염은 전 세계적으로 주요한 건강상의 문제이다. 사망률은 개발 도상국에서, 및 매우 어린 아이 및 매우 늙은 노인, 둘 모두에서 가장 큰 반면, 급성 위장염의 이환율은 모든 연령대 및 경제적 계층에 분배되어 있다. 미국에서, 대부분의 급성 위장염 사례는 바이러스성이며, 가장 보편적으로는 로타바이러스 및 노로바이러스성이다. 미국에서는 매년 1,500-2,500만 건의 바이러스성 위장염 에피소드가 존재하며, 이로써, 병원 방문이 300-500만 건에 달하고, 병원 입원은 200,000건에 달하게 된다. 사망률은 낮지만, 미국에서 매년 급성 위장염으로 사망하는 17,000명의 사람 중 83%는 65세 초과이다.
대부분의 사례는 1일 내지 수일 내에 호전되며, 자연적으로 치유된다. 경미한 정도 내지 중간 정도인 사례는 일반적으로 증상에 따라서 치료한다. 아동에서는 경구적 재수분공급 요법에 대한 가이드라인이 있다. 더욱 중증이고, 장기간 지속되는 사례는 병인 유기체에 대한 진단 연구를 필요로 할 수 있다. 중증도 및 병인에 의존하여, 치료는 경구적 재수분공급 요법을 비롯한 식이 요법 변경에서부터 정맥 주사액 및 항생제까지로 다양하다. 대개는 구토 억제제 및 항설사제가 사용된다.
본 연구를 위한 시험 제품은 온단세트론으로 이루어진 바이모달 방출 경구용 제제이다. 이는 24 mg의 온단세트론, 6 mg의 속방 및 18 mg의 연장 방출형 매트릭스를 함유한다. 상기 기술된 바와 같이, 속방 조프란과 유사하게, 투약 후 30분 이내 혈장 중 약물 출현을 나타내는 빠른 조기 방출을 보이되, 24시간 동안에 걸쳐 지속적인 약물 이용성을 나타낸다는 것이 건강한 지원자에서의 약동학적 연구를 통해 입증되었다. 따라서, 시험 제품은 즉시 정맥내 약물 처치는 필요로 하지 않으면서, 환자에서 구역 및 구토를 신속하게 완화시켜야 하지만, 이는 질병을 보이는 수일 동안에 걸쳐 지속적인 효과를 위해서는 1일 단 1회만 필요로 하여야 한다. 시험 제품의 안전성 프로파일은 상기 기술된 지원자 연구에서 입증된 바와 같이, 조프란 8 mg의 것과 유사하다.
연구 약물 온단세트론 24 mg 바이모달 방출 정제
비교 대상 위약
이론적 근거 온단세트론은 극소수의 환자에서 부작용을 유발하지만, 정맥내 또는 속방 경구용 온단세트론을 투여받은 위장염 환자은 빈번하게는 상기 증상을 제어하기 위해 다회에 걸친 투약을 필요로 한다. 따라서, 변형된 방출 제제를 사용하는 것은 증상을 빠르게 완화시키고, 질병 과정 동안, 보통 대략적으로는 1일 동안 재투약할 필요 없이 완화를 유지시킴으로써 상당한 도움을 줄 수 있다.
본 연구를 위한 고체 제형은 온단세트론으로 이루어진 변형된 방출 경구용 정제 제제이다. 이는 속방을 위해 6 mg의 온단세트론 및 연장 방출형 코어에 18 mg을 함유한다. 이는 단일 8 mg 속방 정제와 유사하게 조기 온단세트론 수준을 제공하고, 24시간 동안에 걸쳐 지속된다. 이는 1일 1회 투약이 가능하여야 하며, 따라서, 본 발명의 고체 제형의 단일 투약은 대부분의 환자의 급성 위장염으로 인한 구역 및 구토를 제어하는 데 충분하여야 한다.
목적
1차 목적: 응급 병동으로부터의 퇴원 후 줄곧 연구 약물의 1차 투약 후 ≥30분으로 구조 약물 처치 없이 추가 구토가 없는 환자 비율 사이를 비교.
2차 목적 ● 연구 약물의 1차 투약 후 4일간의 전 기간 동안 구토 발생률 및 빈도
● 구조 구토 억제 요법을 받은 환자의 비율
● 정맥내 수분공급을 받은 환자의 비율
● 병원 입원을 요구한 환자의 비율
● 최초 퇴원 후 응급 병동/긴급 치료 병동으로 복귀한 환자의 비율
● 연구 약물의 최초 투약 후부터 투약 후(2회 투약을 받은 환자의 경우, ED에서 2차 투약 후) 제1 구토 에피소드를 보일 때까지의 소유 시간
● 리커트 척도(Likert scale)에 의해 평가되는, 구역 중증도
● 설사 발생률 및 빈도
● 정상 활동(업무/학업/가사) 재개까지의 소요 시간
● 유해 사례 프로파일에 대해 온단세트론 군과 위약군 비교.
집단 지속 기간이 ≤24시간인 추정 급성 위장염 또는 위염으로부터의 구토를 앓는 ≥12세인 성인 및 아동
● <18세인 아동은 부모님의 동의가 있어야 한다
포함 기준:
● 환자는 사전 동의서에 서명하기 전 4-6시간 동안 2회 이상 구토하여야 한다
● 구토는 비담즙성이고, 비출혈성이어야 한다
● 모든 환자 (또는 환자가 <18세인 경우에는 부모님 또는 후견인)은 사전 동의서에 서명하여야 한다.
배제 기준:
● 탈수가 심한 경우
● 즉시 비경구적인 수분공급 및/또는 비경구적인 구토 억제 약물 처치를 필요로 할 정도로 충분히 중증인 징후 및 증상을 보이는 경우
● 온도가 >39.0℃인 경우
● 급성 구토 및 설사의 병인이 급성 감염 또는 독성 위장염 또는 위염 이외의 다른 것이 될 가능성이 있는 경우
○ 이는 급성 복증의 징후를 포함하며, 외과적 개입을 필요로 할 수 있다
● 연구 참가 후 24시간 이내에 구역 및/또는 구토 치료용 약물을 사용한 경우
● 울혈성 심부전, 서맥성 부정맥(기준선 맥박 <55/min), 공지된 QT 연장 증후군을 앓는 경우
● 환자가 이전 ECG 상에서 관찰된 바, 공지된 QT 연장이 >480 msec이거나, 또는 QT 연장을 유발하는 것으로 알려진 약물을 복용하는 경우
● 수분공급 평가에 영향을 미칠 수 있거나, 치료 결과를 변형시킬 수 있는 공지된 기본 질환, 예컨대, 신부전증, 당뇨병, 간 질환, 알콜 중독을 앓는 경우
○ 기준선 혈당이 <200인 2형 식이 조절 당뇨병을 앓는 환자는 본 연구에 참가할 수 있다
● 지난 3개월 이내에 복부 수술을 받은 경우
● 어느 시기에서든 비만대사 수술 또는 장 폐색의 병력이 있는 경우
● 온단세트론 또는 다른 5-HT3 길항제에 대한 과민증 또는 다른 공지된 내약성이 있는 경우
● 환자가 스크리닝 24시간 이내에 아포모르핀을 복용한 경우
● 환자가 이전에 본 연구에 참가한 경험이 있는 경우
● 환자가 어느 적응증으로든 지난 30일 이내에 또 다른 중재 임상 시험에 참가한 경험이 있는 경우
● 가임 여성의 경우: 문서상 임신이라고 기록되어 있거나, 임신 가능성이 있는 경우.
디자인 무작위, 이중 맹검, 위약 대조군, 병행 군 연구
방법론 포함 기준을 이행하는, 응급 병동으로 소개된 환자에게 참가할 것을 요청할 것이다. 자격이 있는 환자가 일단 동의서에 서명을 하고 나면, 이들을 연령(≥18세 대 <18세)에 의해 계층화하고, 60:40으로 시험 제제 및 매칭되는 위약으로 무작위화할 것이다.
환자는 실현가능한 한 빨리 약물 중 어느 하나를 경구적으로 투약받게 될 것이다. 환자가 연구 약물의 초기 투약 후 1-30분 이내에 구토할 경우, 그 환자(남성/여성)는 2차 투약을 받게 될 것이다. 환자가 다시 구토할 경우, 연구 약물의 2차 투약 이후 경과 시간에 상관 없이, 연구 약물을 추가로 투여하지는 않을 것이다.
연구 약물의 1차 투약 후 ≥30분에 구토한 환자는 비경구적으로 또는 경구적으로 구조 구토 억제제를 받을 수 있다. 추가로, a) 연구 약물 투약 후 ≥30분에 중증의 구역을 보이고, 주치의 소견상 치료가 필요한 환자는 구조 약물을 받을 수 있고, b) 이들 환자는 경구적 수분공급을 견디지 못한다면, 비경구적인 구토 억제제 이외데, 또는 그를 대신해서 정맥내 수분공급을 받을 수 있다. 그러나, 명백하게 경구적 수분공급을 견디지 못하는, 중증의 증상을 보이는 환자만은 오직 정맥내 수분공급을 받을 수 있다.
정맥내로 투여되는 메토클로프라미드 0.3 mg/kg, 최대 용량 10 mg이 디폴트 구조 약물이 될 것이다. 경구적 메토클로프라미드 또는 정맥내로 또는 경구 투여되는 다른 구토 억제제는 연구원의 재량에 따라 사용될 수 있다. 그러나, 환자는 연구 약물 투여 후 적어도 24시간 동안에는 어느 경로로든 온단세트론 또는 다른 5-HT3 길항제를 받지 않도록 한다. 미국에서는 하기 5-HT3 길항제가 이용가능하다: 알로세트론(로트로넥스(Lotronex)), 돌라세트론(안제메트), 그라니세트론(산쿠소(Sancuso) 등), 온단세트론(조프란, 주플렌즈(Zuplenz) 등), 팔로노세트론(알록시).
일단 환자가 연구 약물 투약 후 (ED에서 2회 투약을 받은 환자의 경우, 2차 투약 후) 30분 동안 구토하지 않았다면, 내약성을 띠는 경우로서 경구용 수액을 투여받게 될 것이다.
투약 후 2시간이 경과하지 않았지만, 주치의 판단에 따라 안정한 것으로 간주되면, 경구용 수액에 대해 내약성을 띠는 환자는 퇴원하게 될 것이다. 퇴원시, 환자는 필요에 따라 1일 1회 복용하게 되는 3회 추가 용량의 연구 약물을 제공받게 될 것이다.
경구용 수액을 견디지 못하는 환자는 비경구적인 수분공급을 받을 수 있다.
환자가 추가로 구토를 하였는지, 급성 위장염의 다른 후유증을 보였는지 여부, 또는 위장염에 대한 추가의 건강 관리를 요구하였는지를 확인하기 위해 연구 개시 후 최대 4일 동안(증상이 완화될 때까지) 매일 데이터를 수집하게 될 것이다. 데이터는 환자 또는 간병인에 의한 웹 기반 시스템에의 가입 또는 문서상에서 또는 연구 직원에 의한 매일 전화 연락에 의해 수집할 수 있다. 추적 조사 기간 동안, 증상이 진행하거나, 악화되거나, 또는 새로운 증상이 발생한 경우, 환자는 추가 평가를 위해 복귀하도록 요청받을 수 있다. 퇴원 후 4일째(즉, 연구 약물 최종 투약 후 당일)까지 환자가 여전히 위장염 증상을 나타낼 경우, 상기 환자(그 남성 또는 여성)는 추가 평가를 위해 복귀할 것을 지시받게 될 것이다.
종점 1차 종점:
효능: 연구 약물의 1차 투약 후 30분째부터 응급 병동 퇴원 후까지 주고 약물을 받지 않고 구토를 하지 않음.
2차 종점:
● 연구 약물 1차 투약 후 4일 동안의 전 기간 동안 구토의 발생 및 빈도
● 구조 구토 억제제 요구
● 정맥내 수분공급을 이용한 치료
● 병원 입원
● 위장관 증상으로 인한 응급 병동/긴급 치료 병동으로의 복귀
● 구역 중증도 및 구역 완화까지의 소요 시간
○ 구역 중증도는 5점 리커트 척도로 측정될 것이다
● 설사 발생 및 빈도
● 정상 활동 재개까지의 소요 시간
약동학적 성질: 마지막 추적 조사 소환 기간 동안 유해 사례 발생 및 중증도
안전성(통계학상): 성공적인 치료는 연구 참가 당일 응급 병동에 있는 동안 구조 구토 억제제를 사용하지 않고, 연구 약물 투여 중 초기 투여 후 ≥30분 동안 추가의 구토가 없는 것이다. 위약군 중 40% 및 온단세트론 군 중 20%가 본 요법에서 실패할 것으로 예상된다. 양측 p 값=0.01 및 검정력=90%로 통계학상 유의적인 차이를 입증하기 위해, 320명의 환자가 본 연구에서 참가하게 되는데, 192명은 연구 약물로, 및 128명은 위약으로 무작위화될 것이다.
환자는 기준선에서 연령(<18세 대 ≥18세)에 의해 계층화될 것이다.
환자의 인구 통계학적 특징 및 질환 특징은 기술 통계학으로 요약될 것이다.
안전성 및 효능 분석은 임의의 연구 약물을 받은 모든 환자를 기초로 할 것이다.
치료 실패(환자가 여전히 응급실 /긴급 치료 병동에 있으면서 연구 약물 초기 투여 후 ≥30분 구토) 발생은 만텔 헨젤(Mantel-Haenszel) 검정에 의해 비교될 것이다.
중간 분석은 수행하지 않을 것이다.
Figure pct00050
실시예 21-본 발명의 고체 제형 투여 후의 지속성 위장염 유도성 구토 감소를 측정하기 위한 (예언적) 방법
본 발명의 고체 경구 제형 투여 후 위장염 유도성 구토 감소를 평가하기 위해, 구토 증상, 예컨대, 빈도, 지속 기간, 부피, 중증도 및 고통을 측정하게 될 것이다. 빈도는 예를 들어, 명시된 기간 동안 구토 에피소드의 회수에 의해 측정될 수 있고, 지속 기간은 예를 들어, 구토 진행 기간에 의해 측정될 수 있고, 부피는 예를 들어, 구토 컵으로 측정될 수 있고, 중증도는 예를 들어, 신체 증상 정량화에 의해 측정될 수 있고, 환자가 경험하는 고통은 예를 들어, 결과로 초래된 스트레스 및 심리적 증상에 의해 측정될 수 있다.
구토와 관련된 빈도 및 고통을 평가하기 위해, 구역, 구토, 및 구역질 지수(INVR: Index of Nausea, Vomiting, and Retching)를 사용할 수 있다. INVR은 이전 12시간 동안의 구역질 에피소드의 횟수 및 이러한 에피소드로 인해 느끼는 고통에 관한 질문 사항을 포함한다.
환자는 본 발명의 고체 경구 제형( 상기 기술된 바와 같은 24 mg 바이모달 정제) 또는 위약을 투여받게 될 것이며, 위장염 유도성 구토 감소는 하나 이상의 구토 증상, 예컨대, 빈도, 지속 기간, 부피, 중증도 및 고통은 관찰함으로써 평가될 것이다.
실시예 22-임신 입덧을 앓는 여성에게 본 발명의 고체 제형을 투여한 이후 구토 중증도를 평가하는 (예언적) 중재적 연구
원하는 연구 유형: 중재적 연구
원하는 연구 디자인: 배분: 무작위
원하는 종점 분류: 안전성/효능 연구
원하는 중재 모델: 교차 배정
원하는 차폐: 이중 맹검 (피험체, 간병인, 연구원, 결과 평가자)
원하는 1차 목적: 치료
원하는 1차 결과 척도:
임신 입덧의 중증도를 평가하는 PUQE 점수. PUQE는 임신 특이 구토 증상 정량화를 나타내는 약칭으로서, 이는 유일하게 검증된 구토 중증도 평가용 임상 점수이다. 그 범위는 3(최상)부터 15(최악)까지로 다양하다.
참가자는 제1 기간의 기준선으로부터의 변화와 제2 기간의 것을 비교하면서 병원에 체류하는 전 기간 동안 추적 조사될 것이다.
임신 입덧의 중증도를 평가하는 VAS 점수
VAS는 5가지 항목을 공식화한 시각 사상 척도이다. 그 범위는 0(최상) 내지 50(최악)으로 다양하다.
참가자는 제1 기간 및 제2 기간을 비교하면서 병원에 있는 전 기간 동안 추적 조사될 것이다.
원하는 2차 결과 척도:
2개의 상이한 기간 동안 표준 구토 억제 약물(조프란® 8 mg 정제) 투약 요청 횟수
임신 결과 척도: 출생시 체중.
분만시 임신령에 대하여 조정된 출생시 체중이 HG 처리 후의 임신 결과의 척도이다.
임신 결과 척도: APGAR 점수.
APGAR 점수는 분만 직후 신생아 상태에 대한 가장 일반적인 지표이다.
원하는 다른 결과 척도:
오전 소변 케톤뇨증
오전 소변 케톤뇨증은 구역 및 구토와 관련된 기아를 직접적으로 나타내는 간단한 마커이다.
제1 아암: 1차로 본 발명의 고체 제형-2차로 위약
본 군에서 환자는 제1 기간 동안에는 본 발명의 고체 온단세트론 제형으로 처리받은 후, 제2 기간 동안에는 위약으로 교체하여 처리받게 될 것이다.
제2 아암: 1차로 위약-2차로 본 발명의 고체 제형
본 군에서 환자는 제1 기간 동안에는 위약으로 처리받은 후, 제2 기간 동안에는 본 발명의 고체 온단세트론 제형으로 처리받게 될 것이다.
원하는 기준
원하는 포함 기준:
임신령 6-12주령 및 HG 임상 중증도 주요 등급은 하기와 같이 정의된다: 하기 증상 중 하나 이상과 관련하여 PUQE 점수 지수가 ≥ 13:
임신 전 체중의 > 5%의 체중 감소,
전해질 장애,
탈수증,
증상 지속 기간 >10일,
부적절한 음식물 및 식수 섭취.
실시예 23-설사 우세형 과민성 대장 증후군(IBS-D)을 위한 본 발명의 고체 제형에 관한 (예언적) 무작위, 위약 대조군 시험
하기 시험을 고려하다
연구 약물 1 온단세트론 24 mg 바이모달 정제
연구 약물 2 온단세트론 12 mg 바이모달 정제
비교 대상 위약
이론적 근거 과민성 대장 증후군(IBS)은 복통 또는 불쾌감이 배변 장애와 관련된 것인, 기능성 대장 장애이다. IBS의 주요 유형 중 하나는 설사 우세형, IBS-D이다. 5-HT3 길항제는 동물 및 인간에서 장 체류 시간을 저속화시키는 것으로 밝혀졌다.
연구 약물은 온단세트론으로 이루어진 바이모달 방출 제제이다. 이는 속방 온단세트론과 유사한 초기 방출을 제공한 후, 이어서, 24시간 동안에 걸쳐 연장 방출을 제공한다. 그의 연장 방출형 특성 때문에, 본 약물은 IBS-D 치료용으로서 탁월한 후보물질인 것으로 보인다.
목적 대변 굳기가 개선된 환자의 비율
1차/2차 목적: 복통 감소
체류 시간
복부 불쾌감 감소
배변 빈도 감소
유해 사례 발생 및 안전성
대변 굳기 개선
긴급한 상황인 경우의 일수 감소
집단 IBS-D에 대한 롬 III(Rome III) 기준은 충족시키지만, 그의 징후의 원인이 될 수 있는 다른 위장관 질환에 대한 증거는 없는 환자.
포함 기준: 1. 남성 및 여성 환자 연령 ≥18세
2. 환자는 IBS-D에 대한 롬 III 기준을 충족시킨다:
a. ≥6개월 동안에 걸쳐 재발성 복통 또는 불쾌감, 하기 중 ≥2개의 것과 관련하여 마지막 3개월 동안 빈도가 ≥3일/월인 경우:
i. 배변 개선
ii. 대변 빈도 변화와 관련된 발병
iii. 대변 형태 변화와 관련된 발병
b. 무른 대변 또는 물통(브리스톨(Bristol) 대변 형태 척도 6 또는 7) ≥25% 및 된똥 또는 덩어리진 대변 <25%(장 운동의 것)
3. 하기 제한 내에서 주요 실험실 파라미터(NCI-CTCAE v4에 따르면 1등급 비정상보다 더 나쁜 경우는 없다):
a. i. 헤모글로빈 >10 g/dL
ii. ANC 1.5-10 x 109/L
iii. 혈소판 ≥100 x 109/L로 측정되는 바, 적절한 혈액학적 기능
b. i. AST 및 ALT 각각 ≤3.0 x ULN
ii. 총빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN
iii. 크레아티닌 ≤1.5 X ULN에 의해 입증되는 바, 적절한 간 및 신장 기능
4. 정상 범위 내의 실험실용 C 반응성 단백질
5. 모든 환자는 사전 동의서에 서명하여야 한다.
6. 가임 환자 및 가임 여성의 남성 파트너는 허용되는 피임 수단을 사용하여야 한다.
a. 가임 여성은 지난 12개월 동안 생리를 한 여성이되, 단 예외적으로, 외과적 불임 수술을 받은 여성은 제외된다.
7. 또한, 임의적으로 대변 배양 검사에서 1회 이상 음성 반응을 보인 경우.
배제 기준: 1. 대장 질환에 대한 다른 원인이 입증된 경우:
a. 연구 참가 3개월 이내에 생검과 함께 결장경 검사를 받은 경우
b. 소아 지방변증에 대한 혈청학적 검사에서 양성 반응을 보인 경우
c. 락토스 불내증인 경우
2. 맹장 수술 또는 담낭 절제술 이외의 다른 수술을 받은 이력이 있는 경우
3. 연구 참가 6주 이내에 SSRI, SNRI, 또는 트리사이클릭 항우울제를 사용한 경우
4. 연구 참가 4주 이내에 임의의 5-HT3 길항제를 사용한 경우
5. 연구 참가 4주 이내에 임의의 적응증에 대한 임의의 연구 시험용 작용제를 사용한 경우
6. 임신 중이거나, 또는 수유 중인 경우
7. 환자가 연구 참가 또는 결과 해석을 방해할 수 있는 신체적이든 또는 정신적이든, 다른 주요 질병을 앓는 경우
8. 또한, 임의적으로 IBS 약물 처치(들)를 받은 경우
디자인 본 연구는 3 아암 무작위, 위약 대조군 연구이다. 본 연구를 위해 자격을 검정한 후, 환자는 1주간의 관찰 기간을 얻게 될 것이며, 그 기간 동안 대변 및 증상 데이터를 수집하게 될 것이다. 이어서, 환자는 RHB-102 24 mg:RHB-102 12 mg:위약으로 1:1:1로 무작위화되고, 4주 동안 매일 1일 1회 복용하게 될 것이다.
방법론 모든 환자는 기준선에서 전체 이력 및 신체, 특히, 집중적으로는 위장관 징후 및 소견, 표준 세트의 안전성 실험실 검사(CBC 및 혈소판 계수, 생화학적 프로파일, 소변 검사), 및 12 유도 ECG를 비롯한 평가를 받게 될 것이다. 추가로, 위장관 증상의 다른 원인은 배제시키기 위해 하기 연구를 수행할 것이다:
● C 반응성 단백질 및 글루텐 감수성에 대한 혈청 시험
● 연구에 동의하기 전 3-6개월 이내에 수행된 바 없다면, 결장경 검사 실시
● 지난 6개월 이내에 수행된 바 없다면, 락토스 불내증에 대한 검사 실시
기준선 관찰 기간 동안 모든 환자는 대변 체류 시간에 대한 평가를 받게 될 것이며, 증상 및 대변 빈도 및 굳기에 관한 일지를 작성하게 될 것이다. 대변 굳기는 브리스톨 형태 척도에 따라 평가될 것이다.
환자는 연구 전 기간 동안 대변 빈도 및 굳기, 증상, 연구 약물 컴플라이언스, 및 구조 약물 사용에 관한 일지를 작성하게 될 것이다.
대변 체류 시간은 연구시 매 2주마다 측정될 것이며, 이는 처리 후 4주 경과하였을 때 완료하거나, 또는 중단하게 될 것이다.
각 처리 기간 종료시에, 및 처리 중단 후 4주간의 추적 조사 방문시에 안전성 실험실 검사를 수행할 것이다.
환자는 공동 약물 사용 및 유해 사례 발생에 관하여 주기적으로 질의를 받게 될 것이다.
종점
효능: 브리스톨 대변 형태 척도에 따른 각 대변의 대변 굳기
11점 리커트 척도에 따른 24시간 동안의 최악의 복통 강도
장 운도 빈도수
11점 리커트 척도에 따른 24시간 동안의 최악의 불쾌감
5점 리커트 척도에 따른, IBS의 일반 기능 방해
약동학적 성질: 멧칼프(Metcalf)의 방사선 불투과성 마커 기법을 이용한 대변 체류 시간
안전성: 임상적 및 실험실 둘 모두에서의 유해 사례 발생
통계학적 성질
연구 집단
안전성 평가는 활성제든 또는 위약이든, 임의의 연구 약물을 받은 모든 환자로부터 얻은 결과에 기초할 것이다.
약동학적 성질 결과는 기준선에서, 및 연구 중 1회 이상 체류 시간이 측정된 모든 환자를 사용하여 계산할 것이다.
효능 데이터는 치료 목적으로 무작위화되고, 활성제든 또는 위약이든, 임의의 연구 약물을 1회 이상 투약받은 모든 환자에 기초하여 계산될 것이다. 프로토콜에 따른 분석은 적어도 제1 처리 기간 동안 계획된 연구 약물 중 75% 이상을 받고, 기준선 및 연구시 적어도 일주일 전 기간(6일 이상의 데이터)을 포함하거나, 또는 문서상 효능 부족으로 보고된 것에 기인하여 그 이전에 중단한 환자 모두를 포함할 것이다.
약동학적 성질
기준선 측정치에서부터 각 처리 기간 동안의 측정치까지의 변화 뿐만 아니라, 각 처리군 사이의 처리 중 비교를 계산하게 될 것이다.
효능
반응자는 제1 처리 기간 중 처음 2주 동안, 또는 제2 처리 기간 중 마지막 2주 동안 하기 기준(IBS에 관한 FDA 가이던스)을 충족시키는 환자이다:
1. 대변 굳기: 타입 6 또는 7 굳기의 대변이 ≥1회로 주당 일수가 기준선과 비교하였을 때 ≥50% 감소, 및
상기의 각 파라미터 뿐만 아니라, 각각의 2차 효능 파라미터에 대한, 기준선으로부터 각 처리 기간 중 후반 2주로의 변화를 계산하게 될 것이다.
유해 사례는 MedDRA 버전 13을 사용하여 기관계 분류(SOC: system organ class) 및 선호 용어(PT: preferred term)에 의해 표로 작성될 것이다. 유해 사례는 NCI-CTCAE v4 기준에 따라 1-4 등급으로 등급화될 것이다.
실시예 24-설사 우세형 과민성 대장 증후군(IBS-D)을 위한 본 발명의 고체 제형에 관한 (예언적) 무작위, 이중 맹검, 3 아암 시험
하기 시험을 고려하다
연구 약물 온단세트론 12 mg 바이모달 정제
비교 대상 1 온단세트론 4 mg 정제
비교 대상 2 위약
이론적 근거 과민성 대장 증후군(IBS)은 복통 또는 불쾌감이 배변 장애와 관련된 것인, 기능성 대장 장애이다. IBS의 주요 유형 중 하나는 설사 우세형, IBS-D이다. 5-HT3 길항제는 동물 및 인간에서 장 체류 시간을 저속화시키는 것으로 밝혀졌다.
연구 약물은 온단세트론으로 이루어진 바이모달 방출 제제이다. 이는 속방 온단세트론과 유사한 초기 방출을 제공한 후, 이어서, 24시간 동안에 걸쳐 연장 방출을 제공한다. 그의 연장 방출형 특성 때문에, 본 약물은 IBS-D 치료용으로서 탁월한 후보물질인 것으로 보인다.
목적 기준선과 비교하여 3주째 내지 4주째 동안의 대변 굳기가 개선된 환자의 비율:
1차 목적: 대변 굳기 반응자는 브리스톨 대변 형태 타입 6 또는 7 굳기의 대변이 ≥1회로 주당 일수가 기준선과 비교하였을 때 50% 이상 감소를 경험한 환자로서 정의되고, 복통은 기준선과 비교하였을 때, 변함이 없거나, 개선되는 것이다.
2차 목적: 복통 감소
복부 불쾌감 감소
배변 빈도 감소
유해 사례 발생 및 안전성
집단 IBS-D에 대한 롬 III 기준은 충족시키지만, 그의 징후의 원인이 될 수 있는 다른 위장관 질환에 대한 증거는 없는 환자.
중요한 포함 기준: 7. 남성 및 여성 환자 연령 ≥18세(연구시 최소 33%는 남성이다)
8. 환자는 IBS-D에 대한 롬 III 기준을 충족시킨다:
a. ≥6개월 동안에 걸쳐 재발성 복통 또는 불쾌감, 하기 중 ≥2개의 것과 관련하여 마지막 3개월 동안 빈도가 ≥3일/월인 경우:
i. 배변 개선
ii. 대변 빈도 변화와 관련된 발병
iii. 대변 형태 변화와 관련된 발병
b. 무른 대변 또는 물통(브리스톨 대변 형태 척도 6 또는 7) ≥25% 및 된똥 또는 덩어리진 대변 <25%(장 운동의 것)
9. 하기 제한 내에서 주요 실험실 파라미터(NCI-CTCAE v4에 따르면 1등급 비정상보다 더 나쁜 경우는 없다):
a. i. 헤모글로빈 >10 g/dL
ii. ANC 1.5-10 x 109/L
iii. 혈소판 ≥100 x 109/L로 측정되는 바, 적절한 혈액학적 기능
b. i. AST 및 ALT 각각 ≤3.0 x ULN
ii. 총빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN
iii. 크레아티닌 ≤1.5 X ULN에 의해 입증되는 바, 적절한 간 및 신장 기능
10. 정상 범위 내의 실험실용 C 반응성 단백질
11. 모든 환자는 사전 동의서에 서명하여야 한다.
12. 가임 환자 및 가임 여성의 남성 파트너는 허용되는 피임 수단을 사용하여야 한다.
a. 가임 여성은 지난 12개월 동안 생리를 한 여성이되, 단 예외적으로, 외과적 불임 수술을 받은 여성은 제외된다.
중요한 배제 기준: 9. 대장 질환에 대한 다른 원인이 입증된 경우:
a. 스크리닝 시작 [6]개월 이내에 생검과 함께 결장경 검사를 받은 경우
b. 소아 지방변증에 대한 혈청학적 검사에서 양성 반응을 보인 경우
c. 락토스 수소 호흡 검사로 객관적으로 입증된 락토스 불내증인 경우
10. 맹장 수술 또는 담낭 절제술 이외의 다른 수술을 받은 이력이 있는 경우
11. 연구 참가 6주 이내에 SSRI, SNRI, 또는 트리사이클릭 항우울제를 사용한 경우
12. 연구 참가 4주 이내에 임의의 5-HT3 길항제를 사용한 경우
13. 연구 참가 4주 이내에 임의의 적응증에 대한 임의의 연구 시험용 작용제를 사용한 경우
14. 임신 중이거나, 또는 수유 중인 경우
15. 환자가 연구 참가 또는 결과 해석을 방해할 수 있는 신체적이든 또는 정신적이든, 다른 주요 질병을 앓는 경우
디자인 무작위 이중 맹검, 3 아암 병행 군 연구이다. 본 연구를 위해 자격을 검정한 후, 환자는 2주간의 관찰 기간을 얻게 될 것이며, 그 기간 동안 대변 굳기 및 빈도 데이터 및 증상 데이터를 수집하게 될 것이다. 이어서, 환자는 연구 약물, 비교 대상 1 또는 비교 대상 2로 1:1:1로 무작위화될 것이다. 환자는 4주 동안 계속 처리될 것이다. 각 약물은 1일 1회 제공될 것이다.
Figure pct00051
방법론 모든 환자는 기준선에서 전체 이력 및 신체, 특히, 집중적으로는 위장관 징후 및 소견, 표준 세트의 안전성 실험실 검사(CBC 및 혈소판 계수, 생화학적 프로파일, 소변 검사), 및 12 유도 ECG를 비롯한 평가를 받게 될 것이다. 추가로, 위장관 증상의 다른 원인은 배제시키기 위해 하기 연구를 수행할 것이다:
● C 반응성 단백질 및 글루텐 감수성에 대한 혈청 시험
● 연구에 동의하기 전 [6]개월 이내에 수행된 바 없다면, 결장경 검사 실시
● 지난 6개월 이내에 수행된 바 없다면, 락토스 수소 호흡 검사
● 기준선 관찰 기간 동안 출발하여 모든 환자는 징후 및 대변 빈도 및 굳기에 관한 일지를 작성하게 될 것이다. 대변 굳기는 브리스톨 형태 척도에 따라 평가될 것이다.
환자는 연구 전 기간 동안 대변 빈도 및 굳기, 증상, 연구 약물 컴플라이언스, 및 구조 약물 사용에 관한 일지를 작성하게 될 것이다.
4주 처리 기간 종료시에, 및 처리 중단 후 2주간의 추적 조사 방문시에 안전성 실험실 검사를 수행할 것이다.
환자는 공동 약물 사용 및 유해 사례 발생에 관하여 주기적으로 질의를 받게 될 것이다.
종점 브리스톨 대변 형태 척도에 따른 각 대변의 대변 굳기
효능: 11점 리커트 척도에 따른 24시간 동안의 최악의 복통 강도
장 운도 빈도수
11점 리커트 척도에 따른 24시간 동안의 최악의 불쾌감
5점 리커트 척도에 따른, IBS의 일반 기능 방해
안전성: 임상적 및 실험실 둘 모두에서의 유해 사례 발생
통계학적 성질 하기 파라미터는 각 처리 아암의 예상되는 치료 효과를 나타낸다:
샘플 크기
계산 A군(연구 약물)-80% 반응자
B군(비교 대상 1)-65% 반응자
C군(비교 대상 2)-40% 반응자
연구 집단 샘플 크기는 90% 감정력, p≤0.05를 이용하여 A군 및 C 군 사이의 1차 종점에서의 예상되는 변화에 기초하여 계산할 것이다.
B군은 용량 반응 성향에 대해 평가될 것이며, 통계학적 유의도에 대한 연구를 검정하는 데에는 사용되지 않는다.
안전성 평가는 활성제든 또는 위약이든, 임의의 연구 약물을 받은 모든 환자로부터 얻은 결과에 기초할 것이다.
효능(1차 종점): 효능 데이터는 치료 목적으로 무작위화되고, 활성제든 또는 위약이든, 임의의 연구 약물을 1회 이상 투약받은 모든 환자에 기초하여 계산될 것이다. 프로토콜에 따른 분석은 계획된 연구 약물 중 75% 이상을 받고, 기준선 및 연구시 적어도 일주일 전 기간(6일 이상의 데이터)을 포함하거나, 또는 문서상 효능 부족으로 보고된 것에 기인하여 그 이전에 중단한 환자 모두를 포함할 것이다.
대변 굳기 반응자(IBS에 관한 FDA 가이던스)는 처리 3주째 내지 4주째 동안 타입 6 또는 7 굳기의 대변이 ≥1회로 일수가 기준선과 비교하였을 때 50% 이상 감소를 경험한 환자로서 정의되고, 복통은 기준선과 비교하였을 때, 변함이 없거나, 개선되는 것이다.
반응자는 처리 기간 중 두번째 2주 동안 하기 기준(IBS에 관한 FDA 가이던스)을 충족시키는 환자이다:
● 복통 강도 주 1회 반응자: 3주째 내지 4주째 동안 평균 주 1회 최악의 복통에 관한 지난 24시간 점수가 기준선과 비교하였을 때 30% 이상 감소한 것을 경험한 환자.
및
● 대변 굳기 반응자는 상기 정의된 바와 같다.
상기의 각 파라미터 뿐만 아니라, 각각의 2차 효능 파라미터에 대한, 기준선으로부터 각각의 후반 2주로의 변화.
유해 사례는 MedDRA 버전 13을 사용하여 기관계 분류(SOC) 및 선호 용어(PT)에 의해 표로 작성될 것이다. 유해 사례는 NCI-CTCAE v4 기준에 따라 1-4 등급으로 등급화될 것이다.
본원에서는 구역, 구토, 설사 증상을 치료하기 위한 온단세트론 연장 방출형 고체 경구 제형을 개시한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 환자의 치료 방법은 환자에게, 비이온성 중합체 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 제1 양의 온단세트론, 및 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하는 코어로서, 상기 온단세트론의 제1 양은 약 9 mg 내지 약 28 mg 범위인 코어; 상기 코어를 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체 매트릭스로 이루어져 있는 제1 밀봉 코트; 및 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체 및 거기에 분산되어 있는 제2 양의 온단세트론을 포함하는 속방 약물층으로서, 상기 온단세트론의 제2 양은 약 3 mg 내지 약 8 mg 범위인 속방 약물층을 포함하는 고체 경구 제형을 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출이 구토, 구역, 설사, 또는 그의 조합의 빈도를 감소시키도록, 최소 16시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공한다.
본원에서는 피험체에서, 다양한 병태에 의해 유발될 수 있는 증상인 구역, 구토 또는 설사를 감소, 치료 또는 예방하기 위한 연장 방출형 고체 제형을 개시한다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 바이러스성 위장염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 박테리아성 위장염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 위염(위벽 염증)의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 염증성 장 질환의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 과민성 대장 증후군의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 담낭염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 소화 불량의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 췌장염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 충수염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 외과적 시술의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 간염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 복막염의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 위 식도 역류 질환의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 장 폐색증의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 식중독의 부작용이다. 한 실시양태에서, 구역, 구토 또는 설사는 피험체에서의 종양의 부작용이다.
본원에 예시된 측면에 따라, 비이온성 중합체 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 제1 양의 제1 구토 억제 약물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하는 코어; 상기 코어를 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체 매트릭스로 이루어져 있는 제1 밀봉 코트; 및 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체 및 거기에 분산되어 있는 제2 양의 제2 구토 억제 약물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 속방 약물층으로서, 여기서, 약물층은 1시간 이상의 기간에 걸쳐 제2 양의 구토 억제 약물을 방출시키기에 충분하도록 디자인되어 있는 속방 약물층을 포함하는 고체 경구 제형으로서, 상기 고체 경구 제형은 제1 양의 제1 구토 억제 약물과 제2 양의 제2 구토 억제 약물을 최소 16시간의 기간에 걸쳐 방출하기에 충분하도록 디자인되어 있는, 고체 경구 제형을 개시한다. 한 실시양태에서, 고체 경구 제형은 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있는 장용성 코팅을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 고체 경구 제형은 속방 약물층을 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체로 이루어진 제2 밀봉 코트를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 밀봉 코트는 코팅 첨가제, 예컨대, 플라스아크릴™을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 코어 내 염은 매트릭스의 50중량% 내지 100중량% 범위의 농도로 매트릭스에 분산되어 있다. 한 실시양태에서, 상기 고체 제형이 수성 매질에 노출시, 상기 염은 매트릭스의 주변 주위의 경화된 경계면을 유발하고, 수성 매질이 매트릭스로 침투함에 따라 상기 경계면은 연속해서 그의 중앙쪽으로 안쪽으로 진행하여, 경화된 경계면이 매트릭스 내의 구토 억제 약물이 정제로부터 방출되는 속도를 제한한다. 한 실시양태에서, 고체 경구 제형은 20시간의 최소 기간에 걸쳐서 제1 양의 구토 억제 약물과 제2 양의 구토 억제 약물을 방출시키기에 충분하도록 디자인되어 있다. 한 실시양태에서, 상기 고체 경구 제형은 24시간의 최소 기간에 걸쳐서 제1 양의 구토 억제 약물과 제2 양의 구토 억제 약물을 방출시키기에 충분하도록 디자인되어 있다. 한 실시양태에서, 제1 구토 억제 약물 및 제2 구토 억제 약물은 동일한 약물이다. 한 실시양태에서, 제1 구토 억제 약물 및 제2 구토 억제 약물은 각각 온단세트론 또는 등가량의 그의 온단세트론 염이다.
본원에 예시된 측면에 따라, 하이프로멜로스, 18 mg의 온단세트론 또는 등가량의 그의 온단세트론 염, 및 시트르산 나트륨 무수물을 포함하는 코어; 상기 코어를 둘러싸고 있고, 하이프로멜로스를 포함하는 제1 밀봉 코트; 및 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있고, 하이프로멜로스 및 6 mg의 온단세트론 또는 등가량의 그의 온단세트론 염을 포함하는 속방 약물층으로서, 상기 속방 약물층은 1시간 이상의 기간에 걸쳐 온단세트론을 방출시키기에 충분한 것인 속방 약물층을 포함하는 고체 경구 제형으로서, 여기서, 제형 중 온단세트론의 총량은 24시간 동안에 걸쳐 방출되는 것인, 고체 경구 제형을 개시한다. 한 실시양태에서, 고체 경구 제형은 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있는 장용성 코팅을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 고체 경구 제형은 속방 약물층을 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체로 이루어진 제2 밀봉 코트를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 밀봉 코트는 코팅 첨가제, 예컨대, 플라스아크릴™을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 코어 중 시트르산 나트륨 무수물은 하이프로멜로스의 50중량% 내지 100중량% 범위의 농도로 하이프로멜로스에 분산되어 있다. 한 실시양태에서, 상기 고체 제형이 수성 매질에 노출시, 상기 시트르산 나트륨 무수물은 하이프로멜로스의 주변 주위의 경화된 경계면을 유발하고, 수성 매질이 하이프로멜로스로 침투함에 따라 상기 경계면은 연속해서 그의 중앙쪽으로 안쪽으로 진행하여, 경화된 경계면이 하이프로멜로스 내의 온단세트론이 정제로부터 방출되는 속도를 제한한다. 한 실시양태에서, 상기 고체 경구 제형을 공복 상태의 환자에게 투여하였을 때, 50 ng/ml 이상의 Cmax를 달성한다. 한 실시양태에서, 상기 고체 경구 제형을 공복 상태의 환자에게 투여하였을 때, 700 ng·hr/ml 이상의 AUC를 달성한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 비이온성 중합체 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 제1 양의 온단세트론 또는 등가량의 그의 온단세트론 염, 및 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하는 코어; 상기 코어를 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체 매트릭스로 이루어져 있는 제1 밀봉 코트; 및 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체 및 거기에 분산되어 있는 제2 양의 온단세트론 또는 등가량의 그의 온단세트론 염을 포함하는 속방 약물층을 포함하는 고체 경구 제형으로서, 고체 제형은 증류수를 포함하는 수용액 중 37℃의 타입 2 패들 용해 장치에서 50 rpm으로 측정시 a) 전체 온단세트론의 약 15% 내지 30%가 상기 장치에서의 2시간 30분의 측정 후 방출되는 것; b) 전체 온단세트론의 약 30% 내지 50%가 상기 장치에서의 5시간의 측정 후 방출되는 것; 및 c) 전체 온단세트론의 약 75% 이상이 상기 장치에서의 15시간의 측정 후 방출되는 것을 나타내는, 시험관내 온단세트론 용해 프로파일을 초래하는, 고체 경구 제형을 개시한다. 26. 한 실시양태에서, 상기 고체 경구 제형을 공복 상태의 환자에게 24 mg 온단세트론의 용량으로 투여하였을 때, 50 ng/ml 이상의 Cmax를 달성한다. 한 실시양태에서, 상기 고체 경구 제형을 공복 상태의 환자에게 24 mg 온단세트론의 용량으로 투여하였을 때, 700 ng·hr/ml 이상의 AUC를 달성한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 밀봉된 용기 내의 복수 개의 본 발명의 고체 경구 제형 중 임의의 것, 및 구역을 예방하기 위하여 상기 제형을 경구 투여하는 것에 관한 지시서를 포함하는 포장된 약학 제제를 개시한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 밀봉된 용기 내의 복수 개의 본 발명의 고체 경구 제형 중 임의의 것, 및 구토를 예방하기 위하여 상기 제형을 경구 투여하는 것에 관한 지시서를 포함하는 포장된 약학 제제를 개시한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 밀봉된 용기 내의 복수 개의 본 발명의 고체 경구 제형 중 임의의 것, 및 설사를 예방하기 위하여 상기 제형을 경구 투여하는 것에 관한 지시서를 포함하는 포장된 약학 제제를 개시한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 별개의 밀봉된 하우징에의 복수 개의 각 본 발명의 고체 경구 제형 중 임의의 것, 구역을 예방하기 위하여 상기 제형을 경구 투여하는 것에 관한 지시서를 포함하는 약학 제제를 개시한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 별개의 밀봉된 하우징에의 복수 개의 각 본 발명의 고체 경구 제형 중 임의의 것, 구토를 예방하기 위하여 상기 제형을 경구 투여하는 것에 관한 지시서를 포함하는 약학 제제를 개시한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 별개의 밀봉된 하우징에의 복수 개의 각 본 발명의 고체 경구 제형 중 임의의 것, 설사를 예방하기 위하여 상기 제형을 경구 투여하는 것에 관한 지시서를 포함하는 약학 제제를 개시한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 환자에게 경구 투여하기 위한, 구역 및/또는 구토 예방용 단위 제형으로서, 상기 단위 제형은 4 mg 내지 8 mg 범위의 단위 투여량의 온단세트론 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 속방 온단세트론 성분; 및 16 mg 내지 28 mg 범위의 단위 투여량의 온단세트론 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 방출 조절형 온단세트론 성분의 조합을 포함하고, 상기 방출 조절형 온단세트론 성분은 비이온성 중합체 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 온단세트론, 및 상기 메트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하며, 여기서, 상기 단위 제형은 투여 후 약 2 내지 약 5시간(Tmax)에 최대 혈장 농도(Cmax)를 나타내고, 농도-시간 곡선하 면적(AUC: area under the concentration-time curve)에 의해 정의되는 전체 약물 노출을 감소시키지 않고 1일 3회 투여되는 비방출 조절형 온단세트론 제형과 유사한 Cmax를 나타내며, 이로써, 효능 감소 없이도 농도 의존성 부작용을 감소시킬 수 있는, 단위 제형을 개시한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 환자에게 경구 투여하기 위한, 설사 예방용 단위 제형으로서, 상기 단위 제형은 4 mg 내지 8 mg 범위의 단위 투여량의 온단세트론 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 속방 온단세트론 성분; 및 16 mg 내지 28 mg 범위의 단위 투여량의 온단세트론 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 방출 조절형 온단세트론 성분의 조합을 포함하고, 상기 방출 조절형 온단세트론 성분은 비이온성 중합체 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 온단세트론, 및 상기 메트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하며, 여기서, 상기 단위 제형은 투여 후 약 2 내지 약 5시간(Tmax)에 최대 혈장 농도(Cmax)를 나타내고, 농도-시간 곡선하 면적(AUC)에 의해 정의되는 전체 약물 노출을 감소시키지 않고 1일 3회 투여되는 비방출 조절형 온단세트론 제형과 유사한 Cmax를 나타내며, 이로써, 효능 감소 없이도 농도 의존성 부작용을 감소시킬 수 있는, 단위 제형을 개시한다.
복수 개의 본 발명의 단위 제형을 포함하는 포장된 약학 제제는 밀봉된 용기 내에 포함될 수 있으며, 구역을 예방하기 위하여 경구 투여하는 것에 관한 지시서를 포함한다.
복수 개의 본 발명의 단위 제형을 포함하는 포장된 약학 제제는 밀봉된 용기 내에 포함될 수 있으며, 구토를 예방하기 위하여 경구 투여하는 것에 관한 지시서를 포함한다.
복수 개의 본 발명의 단위 제형을 포함하는 포장된 약학 제제는 밀봉된 용기 내에 포함될 수 있으며, 설사를 예방하기 위하여 경구 투여하는 것에 관한 지시서를 포함한다.
복수 개의 본 발명의 단위 제형을 포함하는 포장된 약학 제제는 별개의 밀봉된 하우징 내에 포함될 수 있으며, 구역을 예방하기 위하여 경구 투여하는 것에 관한 지시서를 포함한다.
복수 개의 본 발명의 단위 제형을 포함하는 포장된 약학 제제는 별개의 밀봉된 하우징 내에 포함될 수 있으며, 구토를 예방하기 위하여 경구 투여하는 것에 관한 지시서를 포함한다.
복수 개의 본 발명의 단위 제형을 포함하는 포장된 약학 제제는 별개의 밀봉된 하우징 내에 포함될 수 있으며, 설사를 예방하기 위하여 경구 투여하는 것에 관한 지시서를 포함한다.
구역을 예방하는 방법은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 고체 경구 제형 또는 단위 제형을 투여하는 것을 포함한다.
구토를 예방하는 방법은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 고체 경구 제형 또는 단위 제형을 투여하는 것을 포함한다.
설사를 예방하는 방법은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 고체 경구 제형 또는 단위 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 예시된 측면에 따라, 1일 1회 조성물로서, 이는 (a) 비이온성 중합체 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 제1 양의 온단세트론 또는 등가량의 온단세트론, 및 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하는 코어; (b) 상기 코어를 둘러싸고 있으며, 비이온성 중합체 매트릭스로 이루어져 있는, 제1 밀봉 코트; 및 (c) 상기 장용성 코팅을 둘러싸고 있으며, 비이온성 중합체 및 거기에 분산되어 있는 온단세트론 또는 등가량의 온단세트론 염을 포함하는 속방 약물층을 포함하며, 여기서, 상기 속방 약물층은 적어도 1시간의 기간에 걸쳐 상기 제2 양의 온단세트론을 방출하기에 충분하도록 디자인되어 있고, 여기서, 상기 속방 약물층은 인간 환자의 상부 위장관에서 제2 양의 온단세트론을 방출시키며, 여기서, 상기 코어는 인간 환자의 하부 위장관에서 제1 양의 온단세트론을 방출시키고, 여기서, 상기 조성물은 24 내지 40 mg의 온단세트론 또는 등가량의 온단세트론 염을 함유하는 정제 또는 캡슐제이며, 24 mg의 온단세트론을 함유하는 조성물의 단일 용량 투여에 기초하였을 때, (a) 50.0 ng/ml 이상의 평균 Cmax; (b) 550.0 ng·hr/ml 초과의 평균 AUC0 -24; 및 (c) 대략 2.0시간에서 5.0시간 사이의 평균 Tmax로부터 선택되는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 것인, 1일 1회 조성물을 개시한다. 한 실시양태에서, 상기 1일 1회 조성물은 공복 상태의 인간에게 투여되었을 때, 8 mg 온단세트론을 포함하는 1일 3회 단위 제형을 공복 상태의 인간에게 투여하였을 때와 생물학적 등가성을 띤다. 한 실시양태에서, 상기 생물학적 등가성은 인간에게 투여되었을 때, Cmax 및 AUC 둘 모두의 경우, 0.80 내지 1.25의 90% 신뢰 구간으로 확립된다. 한 실시양태에서, 용해도와 용해 특징은 pH 비의존적이다. 한 실시양태에서, 상기 코어는 pH 1.2-6.8의 pH 범위에 걸쳐서 pH 비의존적인 용해 방출 프로파일을 가진다. 한 실시양태에서, 각각의 코어 및 속방 약물층은 비이온성 중합체로 이루어진 밀봉 코트로 둘러싸여 있으며, 상기 밀봉 코트는 상기 조성물의 친수성을 증가시키며, 그 결과, 조성물의 용해 프로파일은 pH 비의존적이 다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공개된 참고문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 수개의 상기 개시된 특징 및 기능 및 다른 특징 및 기능, 또는 그의 대안은 바람직하게 다수의 다른 상이한 시스템 또는 적용 용도로 조합될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 현재 예상하지 못했던, 또는 예측하지 못했던 그 안의 다양한 대안, 수정, 변형, 또는 개선들은 당업자에 의해 후속적으로 이루어질 수 있다.

Claims (16)

  1. 비이온성 중합체 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 제1 양의 온단세트론, 및 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하는 코어로서, 상기 온단세트론의 제1 양은 약 9 mg 내지 약 28 mg 범위인 코어;
    상기 코어를 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체 매트릭스로 이루어져 있는 제1 밀봉 코트; 및
    상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있고, 비이온성 중합체 및 거기에 분산되어 있는 제2 양의 온단세트론을 포함하는 속방 약물층으로서, 상기 온단세트론의 제2 양은 약 3 mg 내지 약 8 mg 범위인 속방 약물층
    을 포함하는 고체 경구 제형을 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 환자의 치료 방법으로서,
    상기 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출이, 환자에서 구토, 구역, 설사, 또는 그의 조합의 빈도를 감소시키도록, 최소 16 시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공하는 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 고체 경구 제형이 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있는 장용성 코팅을 추가로 포함하는 치료 방법.
  3. 제1항에 있어서, 고체 경구 제형이 비이온성 중합체로 이루어져 있고, 속방 약물층을 둘러싸고 있는 제2 밀봉 코트를 추가로 포함하는 치료 방법.
  4. 제1항에 있어서, 고체 경구 제형의 제1 밀봉 코트가 plasACRYL™과 같은 코팅 첨가제를 추가로 포함하는 치료 방법.
  5. 제1항에 있어서, 고체 경구 제형의 코어 내 염이 매트릭스의 50 중량% 내지 100 중량% 범위의 농도로 매트릭스에 분산되어 있는 치료 방법.
  6. 제1항에 있어서, 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출이 최소 20 시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공하는 치료 방법.
  7. 제1항에 있어서, 고체 경구 제형으로부터의 온단세트론의 방출이 최소 24 시간의 기간 동안 온단세트론에 대한 노출을 제공하는 치료 방법.
  8. 제1항에 있어서, 고체 경구 제형이 약 9 mg의 제1 양의 온단세트론, 및 약 3 mg의 제2 양의 온단세트론을 포함하는 치료 방법.
  9. 제1항에 있어서, 고체 경구 제형이 약 18 mg의 제1 양의 온단세트론, 및 약 6 mg의 제2 양의 온단세트론을 포함하는 치료 방법.
  10. 제1항에 있어서, 고체 경구 제형이 약 20 mg의 제1 양의 온단세트론, 및 약 8 mg의 제2 양의 온단세트론을 포함하는 치료 방법.
  11. 제1항에 있어서, 고체 경구 제형이 약 28 mg의 제1 양의 온단세트론, 및 약 8 mg의 제2 양의 온단세트론을 포함하는 치료 방법.
  12. 제1항에 있어서, 환자가 12세 이상이고, 추정 급성 위장염 또는 급성 위염을 앓고, 고체 경구 제형이 약 18 mg의 제1 양의 온단세트론, 및 약 6 mg의 제2 양의 온단세트론을 포함하는 치료 방법.
  13. 제1항에 있어서, 환자가 12세 미만이고, 추정 급성 위장염 또는 급성 위염을 앓고, 고체 경구 제형이 약 9 mg의 제1 양의 온단세트론, 및 약 3 mg의 제2 양의 온단세트론을 포함하는 치료 방법.
  14. 제1항에 있어서, 환자가 임신 입덧 진단을 받은 여성이고, 고체 경구 제형이 약 18 mg의 제1 양의 온단세트론, 및 약 6 mg의 제2 양의 온단세트론을 포함하는 치료 방법.
  15. 제1항에 있어서, 환자가 12세 이상이고, 설사 우세형 과민성 대장 증후군을 앓고, 고체 경구 제형이 약 18 mg의 제1 양의 온단세트론, 및 약 6 mg의 제2 양의 온단세트론을 포함하는 치료 방법.
  16. 제1항에 있어서, 환자가 12세 미만이고, 설사 우세형 과민성 대장 증후군을 앓고, 고체 경구 제형이 약 9 mg의 제1 양의 온단세트론, 및 약 3 mg의 제2 양의 온단세트론을 포함하는 치료 방법.
KR1020167027738A 2014-03-11 2015-03-11 구역, 구토 또는 설사 증상 치료용 온단세트론 연장 방출형 고체 제형 KR20160132057A (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461951092P 2014-03-11 2014-03-11
US201461951112P 2014-03-11 2014-03-11
US201461951074P 2014-03-11 2014-03-11
US61/951,112 2014-03-11
US61/951,074 2014-03-11
US61/951,092 2014-03-11
US201462040136P 2014-08-21 2014-08-21
US62/040,136 2014-08-21
PCT/IB2015/000997 WO2015136377A2 (en) 2014-03-11 2015-03-11 Ondansetron extended release solid dosage forms for treating either nausea, vomiting or diarrhea symptoms

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160132057A true KR20160132057A (ko) 2016-11-16

Family

ID=54067752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167027738A KR20160132057A (ko) 2014-03-11 2015-03-11 구역, 구토 또는 설사 증상 치료용 온단세트론 연장 방출형 고체 제형

Country Status (17)

Country Link
US (3) US9675588B2 (ko)
EP (1) EP3116500B1 (ko)
JP (1) JP6461186B2 (ko)
KR (1) KR20160132057A (ko)
CN (1) CN106456611B (ko)
AU (1) AU2015228545B2 (ko)
BR (1) BR112016020877B1 (ko)
CA (1) CA2941829C (ko)
CL (1) CL2016002251A1 (ko)
IL (1) IL247698B (ko)
MX (1) MX2016011734A (ko)
PH (1) PH12016501756B1 (ko)
RU (1) RU2706708C2 (ko)
SG (1) SG11201607511WA (ko)
UA (1) UA121209C2 (ko)
WO (1) WO2015136377A2 (ko)
ZA (1) ZA201606276B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180014778A (ko) 2015-06-03 2018-02-09 트리아스텍 인코포레이티드 제형 및 이의 용도
CA3051614A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Triastek, Inc. Dosage forms of controlled release at specific gastrointestinal sites
JP7315383B2 (ja) * 2019-06-27 2023-07-26 株式会社Ｓｃｒｅｅｎホールディングス インクジェット用水性組成物及び固体製剤
WO2023102491A1 (en) * 2021-12-01 2023-06-08 Invea Therapeutics, Inc. Methods for treating gastrointestinal inflammatory disease

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4720353A (en) 1987-04-14 1988-01-19 Richardson-Vicks Inc. Stable pharmaceutical w/o emulsion composition
US5419917A (en) * 1994-02-14 1995-05-30 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release hydrogel formulation
BE1011045A3 (fr) * 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
US6090411A (en) * 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
US6733789B1 (en) 1999-01-21 2004-05-11 Biovail Laboratories, Inc. Multiparticulate bisoprolol formulation
CA2393601A1 (en) 1999-12-09 2001-06-14 Alza Corporation Antiviral medication
WO2003024427A1 (en) 1999-12-20 2003-03-27 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Tableted oral extended release dosage form
US6936275B2 (en) 1999-12-20 2005-08-30 Scolr, Inc. Amino acid modulated extended release dosage form
US20020044962A1 (en) 2000-06-06 2002-04-18 Cherukuri S. Rao Encapsulation products for controlled or extended release
US6500457B1 (en) 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
US20020172712A1 (en) 2001-03-19 2002-11-21 Alan Drizen Antiemetic, anti-motion sustained release drug delivery system
GB0119012D0 (en) 2001-08-03 2001-09-26 Strakan Group Plc Transdermal delivery of drugs
US20050131045A1 (en) 2002-04-30 2005-06-16 Judith Aronhime Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical, compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them
US7704527B2 (en) 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
KR20050094843A (ko) * 2003-01-13 2005-09-28 다이노젠 파마세우티컬스, 인코포레이티드 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법
PL1683526T3 (pl) * 2003-11-14 2012-09-28 Senju Pharma Co Preparat wodnego roztworu zawierający antybiotyk aminoglikozydowy i bromfenak
US8512751B2 (en) 2004-12-20 2013-08-20 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compositions for sleep disorders
ATE489079T1 (de) 2005-12-29 2010-12-15 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltata Kft Mehrschichtige tablette mit dreifacher freisetzungskombination
CN101410094B (zh) * 2006-01-27 2013-04-17 阿普塔利斯制药股份有限公司 包含弱碱性选择性5-羟色胺5-ht3阻断剂和有机酸的药物递送系统
US20070190141A1 (en) 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
US20080004260A1 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions of 5-HT3 antagonists and dopamine D2 antagonists for treatment of dopamine-associated chronic conditions
ATE553754T1 (de) 2006-08-18 2012-05-15 Evonik Roehm Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung mit kontrollierter wirkstoffabgabe für wirkstoffe mit guter löslichkeit in wasser
CN100584319C (zh) * 2006-10-16 2010-01-27 北京科信必成医药科技发展有限公司 群孔释放渗透泵控释片及其制备方法
BRPI0718428A2 (pt) 2006-10-25 2013-11-12 Mcneil Ppc Inc Composição de ibuprofeno
GB0624087D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
EP2121023A1 (en) 2006-12-22 2009-11-25 3M Innovative Properties Company Controlled release composition and process
WO2009118763A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Panacea Biotec Limited Multilayered pharmaceutical compositions and processes thereof
US20100196291A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Laurence Halimi Personal care sunscreen compositions having reduced eye irritation
EP2403487A2 (en) 2009-03-04 2012-01-11 Fdc Limited Oral controlled release dosage forms for water soluble drugs
US20110003005A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Gopi Venkatesh Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions
US20110108058A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-12 Axcelis Technologies, Inc. Method and apparatus for cleaning residue from an ion source component
US20110160264A1 (en) 2009-12-28 2011-06-30 Monosol Rx, Llc Orally administrable film dosage forms containing ondansetron
EP2611435A2 (en) 2010-08-30 2013-07-10 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of milnacipran
US20120128730A1 (en) 2010-11-23 2012-05-24 Nipun Davar Compositions and methods for once-daily treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron
JP6282676B2 (ja) 2013-03-14 2018-02-21 レッド ヒル バイオファーマ リミテッドＲｅｄＨｉｌｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ． 制吐作用のある徐放性固形製剤

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016139474A3 (ko) 2018-10-26
UA121209C2 (uk) 2020-04-27
RU2016139474A (ru) 2018-04-11
US20200253933A1 (en) 2020-08-13
JP2017507966A (ja) 2017-03-23
MX2016011734A (es) 2017-02-13
AU2015228545A1 (en) 2016-09-22
US20170258768A1 (en) 2017-09-14
PH12016501756A1 (en) 2016-11-07
BR112016020877A8 (pt) 2021-07-20
JP6461186B2 (ja) 2019-01-30
WO2015136377A3 (en) 2016-01-14
AU2015228545B2 (en) 2020-03-12
CA2941829C (en) 2021-11-02
IL247698A0 (en) 2016-11-30
RU2706708C2 (ru) 2019-11-20
IL247698B (en) 2020-08-31
EP3116500A4 (en) 2017-10-25
CA2941829A1 (en) 2015-09-17
PH12016501756B1 (en) 2016-11-07
BR112016020877A2 (pt) 2017-08-15
US9675588B2 (en) 2017-06-13
CL2016002251A1 (es) 2017-11-03
SG11201607511WA (en) 2016-10-28
BR112016020877B1 (pt) 2022-11-29
WO2015136377A2 (en) 2015-09-17
US10668050B2 (en) 2020-06-02
CN106456611A (zh) 2017-02-22
CN106456611B (zh) 2021-07-20
ZA201606276B (en) 2019-04-24
EP3116500B1 (en) 2023-09-13
US20150258029A1 (en) 2015-09-17
EP3116500A2 (en) 2017-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5052602B2 (ja) 制御用量薬物送達システム
US20200253933A1 (en) Methods for treating diarrhea predominant irritable bowel syndrome
CA2642851C (en) Low flush niacin formulation
JP6566638B2 (ja) メサラミンの放出制御固形製剤
US20130344144A1 (en) Low flush niacin formulation
US20180028452A1 (en) Antiemetic extended release solid dosage forms
JP2017214352A (ja) 高負荷、制御放出マグネシウム経口剤形およびそれを作製および使用するための方法
Siraj et al. Formulation development and evaluation of highly water-soluble drug-loaded controlled release matrix tablets
Raman Development and In-Vitro Dissolution Studies of Bilayer Tablet of Metoprolol Succinate (SR) And Hydrochlorothiazide (IR).

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application