JP2017507966A - 悪心、嘔吐または下痢の症状を処置するためのオンダンセトロン徐放固形製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
非イオン性ポリマーを含んでなるマトリックス、該マトリックス内に分散した第1の量のオンダンセトロンおよび該マトリックス内に分散した塩を含有してなるコアであって、オンダンセトロンの第1の量が約9mg〜約28mgの範囲であり;
前記コアを覆い、非イオン性ポリマーマトリックスからなる第1のシールコート;および
前記第1のシールコートを覆い、非イオン性ポリマーおよびその中に分散している第2の量のオンダンセトロンを含有してなる即放性薬物層であって、該第2の量のオンダンセトロンが約3mg〜約8mgの範囲である即放性薬物層を含んでなり、前記固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出によって最低16時間オンダンセトロンへの暴露をもたらし、嘔吐、悪心、下痢、またはそれらの組合せのいずれかの頻度の減少をもたらす、
固形経口製剤を投与することを含んでなる。
非イオン性ポリマーを含んでなるマトリックス、該マトリックスに分散した第1の量の第1の制吐薬またはその薬学的に許容し得る塩、および該マトリックス内に分散した塩を含んでなるコア;コアを覆い非イオン性ポリマーマトリックスからなる第1のシールコート;および該第1のシールコートを覆う即放性薬物層であって、該薬物層は非イオン性ポリマーおよびその中に分散した第2の量の第2の制吐薬またはその薬学的に許容し得る塩を含んでなり、薬物層は少なくとも1時間にわたって第2の量の制吐薬を放出するように十分に設計されており、前記固形経口製剤は第1の量の第1の制吐薬および第2の量の第2の制吐薬約を最低16時間に渡って放出するように十分に設計されている。
固形経口製剤を開示する。
a)試験器にて2時間半測定後、総オンダンセトロンの約15%〜30%が放出されている;
b)試験器にて5時間測定後、総オンダンセトロンの約30%〜50%が放出されている;および
c)試験器にて15時間測定後、総オンダンセトロンの約75%以上が放出されている。
本明細書において記載する態様によれば、胃腸炎または胃炎の患者の入院期間を短くする固形経口製剤を開示する。
「ハイドロパシー」は、アミノ酸の疎水性および親水性を組み合わせた溶解性の特徴を示す尺度を意味する。より詳細には、この用語は、アミノ酸の疎水性成分と親水性成分との間の相対的なバランスを表す相対的な数値を割り当て、pH値と同様に、変動する尺度を意味する。典型的な尺度は、Pliska et al.、J. Chromatog. 216、79、1981(タイトル:Relative Hydrophobic Character of Amino Acid Side Chains)に記載されており、その文献によれば、グリシンは、疎水性成分と親水性成分との間で相対的に等価な平衡を表す0の値を有し、相対的に「中性である」、「平衡である」、「わずかに親水性である」、または「弱い疎水性である」と称することができ、イソロイシンは、1.83の正の値を有し、強い疎水性であり、前記尺度の対極に位置するアスパラギン酸は、−2.15の負の値を有し、強い親水性であると特徴付けることができる。本明細書に記載するこのような尺度とハイドロパシーの特徴は、当業者に周知であり理解されている。
オンダンセトロンは有効な制吐薬である。オンダンセトロンは、セロトニン5−HT3受容体を選択的に遮断することによって中枢および/または末梢作用を示す。オンダンセトロン塩酸塩(HCl)は、オンダンセトロンの二水和物のラセミ体である。オンダンセトロンの実験式は、C18 H19 N3O・HCl・2H2Oであり、分子量は365.9である。オンダンセトロンHCl二水和物は、水および通常の生理食塩水中に可溶性の白色から灰白色の粉末である。
錠剤がヒトの消化管を通過する際、約1.5〜約7.4の範囲のpH値にさらされる。口の唾液のpHは中性であり、胃のpHは約1.5〜4.0であり、腸のpHは約5.0〜7.5である。薬物をゼロ次放出に近づけるためには、薬物の溶出が、周囲の環境のpHから独立していなければならない。本発明の製剤の内部部分(「コア」)は、薬物のゼロ次送達を可能にすることができる。
一実施形態では、内部部分(「コア」)は、親水膨潤性マトリックスから構成され、その中に、薬学的に活性な薬剤(「API」)と1以上の電解質が配されている。「電解質コア」は、徐放性(「SR」)製剤である。1以上の電解質は、水性媒体中での反応時にAPIまたは別の塩のいずれかと一緒になって、マトリックスの硬化反応を生じる。外向きの拡散の速度は、内部部分を水性媒体に曝露させることによって制御される。水性媒体の内向きへの浸入により内部部分の外側の境界から内部部分の内側コアへの方向へ進行性の硬化を生じるにつれて、内部部分の外側境界から内側境界に向かって時間依存的に順に硬化反応が起こり、硬化した反応生成物がAPIの外向きの拡散を順に制限する。
一実施形態では、内部部分(「コア」)は、少なくとも1つのアミノ酸と共に顆粒化されたAPIの複数の顆粒が分散している親水性の顆粒外ポリマーと、顆粒内ポリマーとから構成される。「アミノ酸コア」または「AAコア」は、徐放性(「SR」)製剤である。顆粒は、親水性の顆粒外ポリマー内に分散されて、モノリシックマトリックスを形成する。顆粒外ポリマーは、顆粒内ポリマーと比較してより急速に水和する。顆粒外ポリマーの急速な水和は、薬物の放出プロファイルがほぼ線形になるのを助け、100%近い溶出を容易にしつつ、放出期間を持続させ、徐放性製剤で頻繁に生じるバースト効果を減らす。線形の放出速度は、異なる溶出速度が得られるようにポリマーを選択することによって各用途の必要性に合わせて細かく調整することができる。一実施形態では、12時間〜24時間の放出時間が達成される。
本発明の徐放性バイモーダル固形製剤の第1のコーティングおよび第2のコーティングは、加工助剤として作用する非機能性コーティングである。第1のコーティングおよび第2のコーティングは、製剤からのAPIの放出には実質的に影響を及ぼさない。一実施形態では、第1および第2のコーティングは親水性物質を含んでなる。一実施形態では、親水性物質は、ヒプロメロースである。一実施形態では、ヒプロメロースは、Methocel E5である。一実施形態では、第1および第2のコーティングには、モノステアリン酸グリセリルおよびクエン酸トリエチルの水性エマルジョンであるコーティング添加剤plasACRYL(商標)(米国Norristown、PAのEmerson Resources,Inc.により開発されたもの)をさらに含んでなる。一実施形態では、第1および第2のコーティングで用いられるplasACRYL(商標)は、T20グレードである。一実施形態では、plasACRYL(商標)T20は、粘着防止剤(anti-tacking agent)、可塑剤および安定化剤を含有する20%水性懸濁液である。ヒプロメロースは、O−メチル化された基およびO−(2−ヒドロキシプロピル化)された基で部分置換することにより形成されたpH非依存性の非イオン性ポリマーである。ヒプロメロースのグレードは、粘度に影響を及ぼす置換度によって異なる。HPMC K4Mプレミアムが3550mPasの粘度を呈する一方、HPMC E5プレミアムLVは、5mPasの粘度を有する低粘度グレードのポリマーである。ヒプロメロースは冷水に溶解し、コロイド状の粘稠液体を形成する。
本発明の徐放固形製剤の薬物層オーバーコートは、即時放出(「IR」)薬物層である。一実施形態では、薬物層オーバーコートは、約25%のAPIのバーストが得られるように十分に設計されており、それにより固形製剤が経口摂取されると約25%のAPIが胃の中で放出されることになる。一実施形態では、薬物層オーバーコートまたは即時放出薬物層は、オンダンセトロン塩酸塩、ヒプロメロースおよびplasACRYL(商標)を含んでなる。一実施形態では、IR層中で使用されるヒプロメロースは、Methocel E5である。
一実施形態では、本発明の徐放固形製剤は腸溶コーティングをさらに含む。一実施形態では、腸溶コーティング層は、第1のコーティングと薬物層オーバーコートとの間に位置する。一実施形態では、腸溶コーティング層は、EUDRAGIT(登録商標)L30D−55である。一実施形態では、腸溶コーティング層は、EUDRAGIT(登録商標)FS30Dである。一実施形態では、腸溶コーティング層は、SURETERIC(登録商標)である。
一実施形態では本発明の固形経口製剤は、合計24mgのオンダンセトロン(または等価な量のオンダンセトロン塩酸塩)を含有する。一実施形態では18mgのオンダンセトロンが製剤のコアに存在し、6mgのオンダンセトロンが薬物オーバーコートに存在する。
一実施形態では、合計24mgのオンダンセトロン(等価量のオンダンセトロン塩酸塩として)を含有する本発明の固形経口製剤を、急性胃腸炎を発症している成人又は子供(12歳以上)に投与し、症状を迅速に軽減し、症状が続いている間(通常約1日)再投与の必要なしに軽減を維持する。固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出により最低16時間オンダンセトロンに暴露させて、患者における嘔吐、悪心、または下痢のいずれかの頻度を減少させる。
オンダンセトロンHCl錠のコアは、乾燥−混合および直接圧縮によって調製した。製剤原料の詳細をTable 11およびTable 12に示す。この調製物についての溶出プロファイル(腸溶コーティングおよび6mg即時放出薬物コーティングと仮定)を図3に示す。
インビトロでの溶出は、pH範囲が、胃腸管で見られるpHに近い1.2〜7.2の生理的に意味のある溶媒を用いて実施した。オンダンセトロン塩酸塩のAPIは多様なpHにおいて溶解性に差があることから、水中のAPIで作成した較正曲線ではなく、最大吸光度を用いて溶出放出率(dissolution release)を計算した。pH1.2、4.5、6.8、7.2の溶媒およびdiH2Oについての溶出試験結果を図4に示す。
健康な男女被験者を対象に、単一施設、ランダム化、実験室盲検(laboratory-blinded)、4期4群クロスオーバー計画試験を実施した。次に挙げる治験製剤(investigational product)を絶食条件下で投与することとした:
試験−1:1×オンダンセトロン24mgバイモーダル錠(アミノ酸コア) バッチNo.19401.001A
試験−2:1×オンダンセトロン24mgバイモーダル錠(電解質コア) バッチNo.19404.001A
試験−3:1×オンダンセトロン24mgバイモーダル錠(腸溶コーティングを施した電解質コア) バッチNo.19403.001A
対照:3×ゾフラン(登録商標)8mg錠(8mg錠×1を8時間間隔で1日3回:10時間夜間絶食した翌朝、午後、および夜に投与した)
製剤は、Table 13に従い、28名の健康な男女被験者に投与することとした。
用量は、市販されている即時放出製剤[ゾフラン(登録商標)8mg]を1日3回投与した際に得られる曝露量と同程度の曝露量が達成されるように選択した。
各被験者についての用量の選択および投与のタイミング
被験者は、朝の薬物投与前に、夜間少なくとも10時間にわたって絶食した。
試験1〜3
割り当てた試験製剤の1回用量を、周囲温度の水の約240mLを経口投与した。投与は07:30に開始し、1分につき被験者1名に行った。
対照
割り当てた対照製剤を、周囲温度の水およそ240mLを用いて経口投与した(8時間間隔で1日3回)。投与は07:30に開始し、1分につき被験者1名に行った。その続きの薬物投与は、午後は15:30、夜は23:30にそれぞれ行った。
朝の薬物投与後少なくとも4時間は絶食し、その後、標準化された昼食を出した。昼食は、朝の薬物投与から5時間が経過する前に完了させるようにした。その後、すべての食事は適切な時間に出したが、朝の薬物投与後9時間が経過しないうちには出さなかった。夕食は、朝の薬物投与後11時間が経過しないうちは出さないようにし、朝の薬物投与から13時間が経過する前に完了させるようにした。さらに、軽食は、朝の薬物投与後13時間が経過する前に完了させるようにした。水については、投薬前1時間までと、各薬物投与後の1時間までは、自由な摂取を許可した。
薬物動態学的評価
薬物動態学的測定用の血液試料を、朝の薬物投与毎に、投与前および投与の32時間後の時点まで採取した[経時的試料採取(serial sampling)]。この試験の直接の測定値は、オンダンセトロンの血漿中濃度であった。これらの濃度は、この試験の期間中に採血された血液試料に由来する血漿の解析によって得た。被験者1名につき採取した血液の総容量(男性の場合は639mL、女性の場合は653mL)が薬物の薬物動態プロファイルおよび生物学的同等性評価に及ぼす影響は、無視できる程度のものであるか、またはないと考えられる。さらに、それが被験者の安全性に及ぼす影響は、無視できる程度のものであると考えられる。
薬物濃度測定
試験1〜3(21個の血液試料):
各期間の1回目の血液試料、すなわちブランク血漿試料は薬物投与前に採取し、その他の血漿試料は、薬物投与後0.25時間、0.5時間、1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、3.5時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、12時間、16時間、20時間、24時間、および32時間の時点で、6mLのチューブ(K2 EDTA Vacutainer)1本の中に採取した。
対照製剤(33個の血液試料):
各期間の1回目の血液試料、すなわちブランク血漿試料は朝の薬物投与前に採取し、その他の血漿試料は、朝の薬物投与から0.25時間、0.5時間、1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、4時間、6時間、8時間、8.25時間、8.5時間、9時間、9.5時間、10時間、10.5時間、11時間、12時間、14時間、16時間、16.25時間、16.5時間、17時間、17.5時間、18時間、18.5時間、19時間、20時間、22時間、24時間、28時間、および32時間が経過した時点で、6mLのチューブ(K2 EDTA Vacutainer)1本の中に採取した。8時間の時点および16時間の時点の試料は、薬物投与(午後および夜の投与)前5分以内に採取した。
試験1と対照との比較には、26名の被験者を含めた。薬物動態学的パラメーターの要約およびバイオアベイラビリティー比較のための標準データを、Table 14およびTable 15に示す。試験1および対照の各製剤の投与により得られた測定された血漿中濃度の平均対時間のプロファイルを図5に示し、ln変換された平均濃度対時間のプロファイルを図6に示す。
試験2と対照との比較には26名の被験者を含めた。薬物動態学的パラメーターの要約およびバイオアベイラビリティー比較のための標準データを、Table 16およびTable 17に示す。試験2および対照の各製剤の投与により得られた血漿中濃度の平均対時間のプロファイルを図5に示し、ln変換された平均濃度対時間プロファイルを図6に示す。
試験3には25人の観測データが含まれ、対照製剤には26人の観測データが含まれた。薬物動態学的パラメーターの要約およびバイオアベイラビリティー比較のための標準データをTable 18およびTable 19に示す。試験3および対照製剤の各製剤の投与により得られた血漿中濃度の平均対時間のプロファイルを図5に示し、ln変換された平均濃度対時間プロファイルを図6に示す。
36mg〜48mgのオンダンセトロン塩酸塩を含有する、オンダンセトロンの36〜48時間徐放経口固形製剤を開発することが所望でありうる。Table 20は、20および28mgのオンダンセトロン遊離塩基徐放コア錠剤の乾式混合直接圧縮組成物を示す。オンダンセトロン塩酸塩徐放コア錠の開発のために使用した材料は、ヒプロメロース K4M premiumの代わりにヒプロメロース K4M premium DC グレードを用いたことを除けば、実施例1Table 2の24mgバイモーダル錠製剤(コア錠中18mgのオンダンセトロン遊離塩基)について記載したものと同様である。
乾式混合は、実験室スケールの製剤L004-04001〜-04008(それぞれTable 22Aおよび22BおよびTable 23Aおよび23B)用に1.5L容のV型ブレンダーを備えたPK Blend Masterラボラトリーブレンダー(Patterson-Kelly、East Stroudsburg、PA、USA)を用いて行った。原材料はすべて、それぞれ30メッシュのふるいにかけ、V型ブレンダーに入れ、滑沢剤なしで25rpmにて15分間混合した後、滑沢剤を加えてさらに3分間混合した。時間投与コートを意図するロット-04002、-04004、-04006および-04004について同じ混合法を適応した。
徐放製剤(ロットL004-0401、-04001A、-04005および-0400)の圧縮試験を直径10.0 mmの標準凹型円形金型を備えた水圧式実験室プレスを用いて行い、ロット-04003 については8.0 X 16.0 X 2.0の深型楕円凹型「D」型金型を備えた重力落下式粉体供給装置を有するPR6型ロータリー式打錠機(SVIAC、Antony、France)(ステーション数6)を用いて行った。
-04001、-04003および-04007の製剤に由来するバイモーダル医薬品に対するシール層、腸溶層および即放層のコーティング、並びに-04002、-04004、-04006および-04008の製剤に由来する医薬品に対する時間投与フィルムコーティングは、Wursterカラムを備えたAeromatic-Fielder流動床実験室装置(Strea-1、Columbia、MD、USA)を用いて行った。コーティング懸濁液は、Masterflex tubing #16を取り付けたCole-Parmer peristaltic pump (model 77521-40、Vernon Hills、IL、USA)を用いてスプレーした。徐放腸溶コートがされた錠剤に適用する、シールおよび腸溶コートのための、並びに即放層のための、水性のコーティング組成物は、それぞれTables 24、25および26に示される。徐放製剤L004-04005の最初の圧縮試験で得た28mgコア錠はコーティングしなかった。これらは、-04003の溶出プロファイルに対してpH 6.8の媒体中での溶出プロファイルを評価し比較することを意図した。
シール水性コーティング溶液(6.12% w/w)は、図9に示すように、METHOCEL(商標)E5を水に溶解した後、船用プロペラ(直径約50.0mm)を用いてplasACRYL(商標)を添加することにより調製した。Table 28はシールコーティング調製のパラメータを示す。最終の乾燥段階の流入空気温度は46℃に設定した。
24.58%w/w水性腸溶コーティングを用い、図10に示すように、船用プロペラ(直径約50.0mm)を用いて、水、クエン酸トリエチルおよびplasACRYL(商標)を混合することにより調製した。EUDRAGIT(登録商標)分散液を加え;懸濁液を400rpmにて30分間混合し、60メッシュのふるいにかけた。腸溶コーティングのパラメータをTable 29に示す。最終の乾燥段階では、流入空気の温度を46℃に設定した。
6.18% w/wの水性の活性な懸濁液は、まずMETHOCEL(商標) E5を、用いる半分の量の水に溶解し、別途、残りの量の水にオンダンセトロンを分注し、直径50.0mmの船用プロペラを用いて高速(750〜950rpm)で90分間攪拌することにより調製した。次いで、図11に示すように、METHOCEL(商標)溶液をこの薬物懸濁液に加え、最後にplasACRYL(商標)を加えた。腸溶コーティングのパラメータをTable 30に示す。最後の乾燥段階では、流入空気の温度をL001については46℃に設定し、L001AおよびL003、並びにそれに続くバイモーダル錠製剤については56〜58℃に維持した。
種々の時間投与水性懸濁液組成物を、種々の錠剤重量増で試験し、薬物の放出をどの程度遅らせることができるかを評価した。
試験#1および#2に用いたコーティング時間投与水性懸濁液組成物(24.12% w/w)(図12)については、EUDRAGIT(登録商標)RL 30D、次いでplasACRYL(商標)を適当な容器に入れた後、混合し、直径50.0mmの船用プロペラを用いて渦を形成した。その後、EUDRAGIT(登録商標)RS 30および精製水を順次に添加し、混合した後、250ミクロン(60メッシュ)のふるいにかけた。
試験#3〜#8に用いたコーティング時間投与水性懸濁液組成物(20.0% w/w)(図13)については、精製水を適当な容器に入れ、直径50.0mmの船用プロペラを用いて攪拌し渦を形成した。次いで、タルクおよびクエン酸トリエチルを順次に加え、攪拌した。最後に、EUDRAGIT(登録商標)RS 30DおよびRL 30Dを加え、混合した後、500ミクロン(35メッシュ)のふるいにかけた。
時間投与製剤L004-04002D〜-04008Bは、適用する時間投与水性懸濁液の量のおよそ1/4から半量(ごく少量の時間投与水性懸濁液を適用する場合)に相当する少量の精製水を50℃の流出温度にてスプレーすることによる硬化プロセスを、供給元のEudragit Evonikにより推奨されるように、最後の乾燥フェーズの直前に加えた。但し、04006Eおよび04008Aについては、コート錠に対する硬化の影響を評価するために、硬化プロセスを実施しなかった。
時間投与錠の溶出に対するさらなる硬化の影響を評価するために、時間投与錠ロットL004-04002Dおよび-04002F (8mgオンダンセトロン遊離塩基)を、水をスプレーすることなく、50℃の流入空気温度にて2時間さらに硬化させ、それぞれL004-04002D-2HC (2時間硬化)および-04002F-2HCを得た。
徐放コア錠製剤L004-04001、-04003、-04005および-04007の乾式混合DCを、それぞれAPI負荷量6.64%および9.30%で調製し、時間投与コア製剤-04002、-04004、-04006および-04008はAPI負荷量12.44%で製造した。製剤はいずれも、0.1kgの実験室のバッチサイズから高収率(99.6%以上)で得られた。
図14は、オンダンセトロンバイモーダル円形凸型28mg錠剤ロット-04001および-04001A(それぞれ低硬度および高硬度で圧縮)および楕円形凸型錠剤36mgロット-04003の溶出プロファイルの比較を示す。41.30%のヒプロメロース K4M (徐放剤)を含有するバイモーダル36mg錠-04003は、36時間後の時点で80%溶出した。
徐放剤を34.30%に減らしたコア28mg錠-04005は、36時間後の時点で87%溶出した(図15)。ロット-04007Aおよび-04007B(図16および17)は30.0%のヒプロメロース(徐放剤)で製剤化した。図16は、オンダンセトロンコア錠-04007 28mgおよびバイモーダル-04007Aの溶出プロファイルの比較を示す。コーティングは溶出プロファイルに実際に影響を及ぼすと考えられ、腸溶コーティング重量増の減少を試験すべきである。
溶出時間36時間の時点で、ロット-04007A (硬度24.4 kP)および-04007B (硬度20.2 kP)は、36mgのうち30mgをわずかに超える最大のAPI溶出を示した。ロット-04007Bは、-04007Aと比較してより速い溶出プロファイルを示した。
ロット-04009A (硬度12.6kP)および-04009B (硬度16.7kP)は、新しい楕円形コンケーブ金型(7.6 X 14.0 mm)を用いて圧縮し、コア錠の平均重量はそれぞれ、376.40mgおよび386.87mgであった。硬度の差が約4kPでしかないことに関して、ロット04009Aおよび04009Bについてそれぞれ圧縮力を5倍に高め400 Kgfから2200 Kgfにしたところ、高硬度での錠剤のコアの塑性変形が示唆され、これはより速い放出を説明し得る。図16は、バイモーダル製剤04003、04007A、04007B、04009Aおよび04009Bの溶出プロファイル(mg/時間)を示す。予想した36mgのうち32mgを超える量が、バイモーダル錠04009Bから回収され、ロット04007Bよりもやや良好であったが放出は少し速かった。図17は同じ結果(溶出した%で表示)を示す。
健康な男女ボランティア/絶食状態を対象とした、本発明の固形製剤を1日1回5日間投与した場合と、オンダンセトロン8mg即放錠を1日2回2日間投与した場合と、オンダンセトロン24mg即放錠を単回投与した場合との、3群クロスオーバー比較バイオアベイラビリティー試験
目的:
本試験の主要な目的は、市販のオンダンセトロン8mg即放錠のFDA認可された2つの投与法[ゾフラン(登録商標)8mgを1日2回2日間投与する投与レジメン、および、ゾフラン(登録商標)8mg錠3錠を一度に服用する形でゾフラン(登録商標)24mgを投与する単回投与による投与レジメン]と、試験製剤である本発明のオンダンセトロン24mg徐放錠(1日1回投与)との間で相対的バイオアベイラビリティーならびにピーク濃度およびトラフ濃度を比較することであった。本試験の副次的な目的は、
1.試験製剤を絶食条件下で1日用量を連続5日間投与した場合のオンダンセトロンの血漿中における蓄積を評価すること
2.健康なボランティアに対する本徐放製剤の安全性および忍容性を評価すること
であった。
単一施設、ランダム化、非盲検、3期3シーケンス群クロスオーバー計画。
被験者数(計画時および解析時):
組入れ計画時:18名
組入れ時:18名
脱落数:0名
解析時:18名
薬物動態および統計解析における検討対象:18名
安全性解析における検討対象:18名
非喫煙者または元喫煙者の少なくとも18歳の男女のボランティア(体格指数18.50kg/m2以上30.00kg/m2未満)を本試験に組み入れた。被験者は、既往歴、全身の身体検査(バイタルサインを含む)、12誘導心電図(ECG)および通常の臨床検査(一般的な生化学的検査、血液学的検査、尿検査)において健康状態が良好で、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、B型肝炎およびC型肝炎検査において陰性、ならびに、アルコール、コチニンおよび乱用薬物の尿中薬物スクリーニングにおいて陰性、ならびに、β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)による定性的な血清妊娠検査(女性被験者の場合)において陰性であった。
名称:オンダンセトロン
剤形/投与経路:本発明のバイモーダル錠(電解質CDTコア)/経口(「試験製剤」)
治療1の投与レジメン:1回用量24mg(24mg×1)を1日1回連続5日間
対照製剤(Reference Product)、用量および投与方法:
名称:ゾフラン(登録商標)
剤形/投与経路:錠剤/経口
治療2の投与レジメン:1回用量8mg(8mg×1)を1日2回、第1日には8時間間隔、第2日には12時間間隔
治療3の投与レジメン:1回用量24mg(8mg×3)
治療1:試験製剤を1日1回連続5日間投与
治療2:対照製剤を第1日には8時間間隔、第2日には12時間間隔で1日2回投与
治療3:対照製剤錠剤3錠を一度に服用する形で1回用量24mgを投与
治療期間:
期間1:2013/08/08から2013/08/12まで(治療1)
期間1:2013/08/08から2013/08/09まで(治療2)
期間1:2013/08/08(治療3)
期間2:2013/08/17から2013/08/21まで(治療1)
期間2:2013/08/17から2013/08/18まで(治療2)
期間2:2013/08/17(治療3)
期間3:2013/08/26から2013/08/30まで(治療1)
期間3:2013/08/26から2013/08/27まで(治療2)
期間3:2013/08/26(治療3)
治療継続期間
治療1:1回用量24mgのオンダンセトロン[24mgバイモーダル錠(電解質CDTコア)×1](「試験製剤」)を1日1回、10時間にわたり夜間絶食した翌朝に、連続5日間経口投与した。
治療2:1回用量8mgのゾフラン(登録商標)(8mg錠×1)を1日2回、第1日には8時間間隔、第2日には12時間間隔で連続2日間[1回目の投薬は各日とも、10時間にわたり夜間絶食した翌朝に、2回目の投薬は、午後(第1日)または夜(第2日)に]経口投与した(合計4回の薬物投与)。
治療3:1回用量24mgのゾフラン(登録商標)(8mg錠×3)を、10時間にわたる夜間絶食に続いて経口投与した。
各試験期間の1回目の薬物投与から次の試験期間の1回目の薬物投与までのウォッシュアウト期間は、9暦日とした。
試験期間中、次のとおり合計98の血液試料を採取した:
治療1:投薬第1日および第2日には、1日当たり13の血液試料を採取した。1回目の血液試料は薬物投与前(5分以内)に採取し、他の血液試料は、薬物投与後1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、および20時間の時点で採取した。
投薬第3日および第4日には、1日当たり8の血液試料を採取した。1回目の血液試料は薬物投与前(5分以内)に採取し、他の血液試料は、薬物投与後2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、14時間、および18時間の時点で採取した。
投薬第5日には、10の血液試料を採取した。1回目の血液試料は薬物投与前(5分以内)に採取し、他の血液試料は、薬物投与後2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、14時間、18時間、24時間、および48時間の時点で採取した。
この治療については、被験者1名当たり合計52サンプルの試料とした。
治療2:投薬第1日には、15の血液試料を採取した。1回目の血液試料は朝の薬物投与前(5分以内)に採取し、他の血液試料は、朝の薬物投与から1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、14時間、16時間、および20時間が経過した時点で採取した。8時間の時点の血液試料は、午後の投与前5分以内に採取した。
投薬第2日には、17の血液試料を採取した。1回目の血液試料は朝の薬物投与前(5分以内)に採取し、他の血液試料は、朝の薬物投与から1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、18時間、20時間、24時間、および48時間が経過した時点で採取した。12時間の時点の血液試料は、夜の投与前5分以内に採取した。
この治療については、被験者1名当たり合計32サンプルの試料とした。
治療3:投薬第1日に、14の血液試料を採取した。1回目の血液試料は薬物投与前(5分以内)に採取し、他の血液試料は、薬物投与から1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、10時間、12時間、16時間、20時間、24時間、および48時間が経過した時点で採取した。
解析方法:
解析対象物:ヒト血漿中のオンダンセトロン
方法:MS/MS検出によるHPLC
アッセイ範囲:0.500ng/mL〜300.000ng/mL
安全性:
安全性は、有害事象、標準的な臨床検査評価、バイタルサイン、ECGおよび身体検査の評価を通して評価した。
対数線形的な終末相を仮定したノンコンパートメント法を用いた、主要な吸収および体内動態パラメーター。曲線下面積を推定する台形則、決定係数の最大化に基づいた終末相の推定。本試験に関連する薬物動態学的パラメーターは、各投薬日におけるCmax、各投薬日におけるAUC0−24、各投薬日におけるCmin、および各投薬日におけるC24とした。Tmaxを含む各投薬日における他のパラメーター、すなわちAUCT、AUC∞、AUCT/∞、Kel、およびT1/2elは、算出することとした。
すべての薬物動態学的パラメーターの統計解析は、パラメトリックでランダムなANOVAモデルに基づいて行った。幾何最小二乗平均値の比率の両側の90%信頼区間は、ln変換された薬物動態学的パラメーターから得た。
試験製剤による治療中、反復投薬による蓄積を評価するために、第2日から第5日までのCmaxおよびAUC0−24を第1日におけるCmaxおよびAUC0−24と比較することとした。
試験製剤の蓄積は、変換されたCmaxおよびAUC0−24を用いて評価することとした。分散分析(ANOVA)モデルは、日を固定効果、被験者をランダム効果として適合させることとした。
治療群間比較のためのANOVAモデル:
固定因子:シーケンス、期間、治療
ランダム因子:被験者(シーケンス内にネストされる)
蓄積についてのANOVA:
固定因子:日
ランダム因子:被験者
バイオアベイラビリティー比較のための標準データ:
試験製剤投薬後の時間の経過に伴うオンダンセトロンの濃度を、対照レジメンにて投薬した場合と比較することとした。試験製剤投薬後のオンダンセトロンの濃度が、試験した最初の24時間にわたって大半の時点で対照レジメンの一方または両方の投薬した場合と同程度であるかまたはそれより高ければ、本試験製剤は、嘔吐および悪心のための現行レジメンによる効果的な治療と比較して少なくとも同程度に有効であると結論付けることができる。
安全性:
記述統計。
安全性に関する結果:
本試験に組み入れられた18名の被験者のうち9名(50.0%)において合計28例の有害事象があった。試験期間中に報告された28例の有害事象はすべて軽度であった。下記の表は、重症度および因果関係により分類された、治療別の有害事象の数を示す:
いずれの治療条件においても、2名以上の被験者に発現した有害事象(治療1、治療2、治療3)は、便の異常(2、0、0)、便秘(2、0、1)、血管穿刺部位血腫(2、3、2)、血管穿刺部位疼痛(0、1、1)、頭痛(0、1、1)、および傾眠(0、1、1)であった。さらに、いずれの治療条件においても、2名以上の被験者に発現した因果関係のある有害事象(治療1、治療2、治療3)は、便秘(2、0、1)、頭痛(0、1、1)、および傾眠(0、1、1)であった。
本試験期間中には、重篤な有害事象も死亡も報告されなかった。さらに、本試験期間中、臨床検査評価、バイタルサイン、ECG、および身体検査についても、臨床的に重要なものは観測されなかった。
1回目の投薬後に医薬品の使用を必要とする有害事象はなかった。
安全性を理由に本試験から離脱した被験者はいなかった。
治療間比較:
各治療についての主要な薬物動態学的パラメーター(Cmin、Cmax、C24、およびAUC0−24)を、各投薬日について測定した。試験製剤を投与した最初の2日間とゾフラン 8mg bidを投与した2日間との比較、ならびに、試験製剤を投与した1日目とゾフラン 24mgの投与との比較を実施した。これらの比較の結果の概要を、図23〜28およびTable 29〜Table 32に示す。
試験製剤の投薬後の、選択された時点でのオンダンセトロンの濃度を、ゾフラン 8mg bidおよびゾフラン 24mg×1の投薬後のものと比較した。試験製剤の場合は第1日については投薬後10時間、12時間、14時間、および16時間の時点、ならびに、第2日については投薬後20時間の時点で達成された濃度測定値を、他の治療の投与の場合に達成されたオンダンセトロンの濃度測定値のそれぞれと比較した。これらの比較の結果の概要を、以下の表に示す。
試験製剤の複数回投与後のオンダンセトロンの蓄積を評価するために、投薬した連続5日間についてCmaxおよびAUC0−24を測定し、第1日における試験製剤の1回用量投与と比較した。結果の概要を、以下の表に示す。
治療間比較:
−試験製剤対ゾフラン 8mg bid:
本明細書に示した結果は、24時間にわたるCminおよびCmaxならびにAUC0−24は、試験製剤を投与した最初の2日間の方が、ゾフラン 8mg bidを投与した両日と比較して高かったことを示す。
C24は、治療初日は試験製剤の方が高いことが見出され、治療2日目は試験製剤とゾフラン 8mg bidとでは同等であることが見出された。
−試験製剤対ゾフラン 24mg×1:
また、ゾフラン 24mg×1の投与と比較しても、CminおよびC24は試験製剤の投与1日目の方が高かった。
しかし、試験製剤を投与した場合に達成されたCmaxおよびAUC0−24は、ゾフラン 24mg×1を投与した場合に達成されたCmaxおよびAUC0−24より約60%(比率は38%)および40%(比率は59%)低かった。
濃度比較:
−試験製剤対ゾフラン 8mg bid:
初回投与後3時間から8時間までの濃度測定値は、試験製剤の投与後の方が高かった。10時間および12時間の時点での濃度は、治療1日目については試験製剤を投与した場合の方が低いことが見出されたが、その後の濃度は、1日目においては2群間で同程度であった。
追って第2日に2回目の投薬を行ったため、ゾフラン 8mg bidについての濃度曲線の形状は、1日目とはいくらか異なるものであったが、全体の結果は類似していた。
−試験製剤対ゾフラン 24mg×1:
10時間を通じた濃度測定値は、試験製剤を投与してからの方が低いことが見出された。12時間および16時間の時点での濃度測定値は、2つの治療間において同等であり、20時間および24時間の時点では試験製剤の方が高いことが見出された。
蓄積評価
Cmaxについて実施した蓄積評価は、第1日から第2日までに最初の15%が増大し、および第3日から第5日までを通して最小二乗平均値の差の逆変換に基づいて推定される比が均一に増大し(第1日に観測されたCmaxの118〜125%)、試験製剤を複数回投与するとオンダンセトロンが蓄積されることが示された。AUC0−24については、第1日から第2日までに22%増大したのに続いて、第3日および第4日についても同様の増大が観測された(第1日に観測されたAUC0−24の125〜131%)。
AUC0−24の最小二乗平均値の差の逆変換に基づいて推定される比は、第4日(131%)と第5日(132%)とでは同程度であり、このことから、定常状態には、試験製剤の毎日の反復投与の第4日から第5日の間に達していたことが示された。
バイオアベイラビリティー比較:
本明細書に示した結果は、試験製剤のバイオアベイラビリティーは、中等度に催吐性の化学療法に起因する悪心および嘔吐の予防のための認可された投与レジメンであるゾフラン 8mg bidに対して非劣性(noninferior)であることを示すものである。
この比較におけるキーポイント:
・試験製剤のAUC0−24の幾何平均値は、投薬第1日においてはゾフラン 8mg bidの値より19%高く(90%CIは12〜28%)、第2日においては33%高かった(90%CIは24〜43%)。
・試験製剤のCmaxの幾何平均値は、投薬第1日においてはゾフラン 8mg bidの値より18%高く(90%CIは9〜28%)、第2日においては38%高かった(90%CIは30〜47%)。
・試験製剤のC24およびCminはいずれも、ゾフラン 8mg bidおよびゾフラン 24mg×1いずれの値よりも高かった。
・オンダンセトロンレベルは、試験製剤を用いた場合の方が、第1日における初回投薬の10時間後および12時間後の時点と第2日における14〜20時間の時点とを除くすべての時点において、ゾフラン 8mgを用いた場合と同程度であるかまたはそれより高かった。
第1日の投薬の10時間後および12時間後の時点においては、試験製剤を用いた場合のオンダンセトロンのトラフレベルは、ゾフラン 8mgの初回投薬の8時間後の時点での当該レベルより、10時間後の時点では107%、12時間後の時点では72%高かった。
第2日の初回投薬の14〜20時間後の時点においては、試験製剤を用いた場合のオンダンセトロンのトラフレベルは、ゾフラン 8mgの初回投薬の12時間後における当該レベルより、47〜159%高かった。
さらに、12時間以降は、試験製剤を用いた場合のオンダンセトロンのレベルは、高度に催吐性の化学療法に用いられる認可された投与方法であるゾフラン 24mg×1を用いた場合のレベルと同程度であるかまたはそれより高かった。
試験製剤を用いた場合のオンダンセトロンの血漿中レベルは、試験したほぼすべての時点において、ゾフラン 8mgを1日2回与えた場合の血漿中レベルと同程度であるかまたはそれより高く、他の時点における濃度は、ゾフラン 8mgを1日2回という基準投与レジメンにおける初回投薬の8時間後または12時間後の時点(それぞれ、第1日および第2日)におけるトラフレベルより相当高い。したがって、試験製剤の有効性はゾフラン 8mg1日2回の有効性と少なくとも同じくらい良好である、と結論付けることが合理的である。
絶食条件下での試験製剤の1日1回連続5日間投与によるヒト血漿中におけるオンダンセトロンの蓄積が確認された。最高血漿濃度は、第2日から第5日へは、15%〜25%へ増大した。最初に15%増大したことに続き、その後の各投薬日については最高濃度の約3%ずつ増大が観測された。AUC0−24は、第2日から第4日へは22%〜31%へ増大し、続いて第5日には32%となって安定化した。これは、定常状態に到達したことを示している。
試験製剤の安全性および忍容性:
本明細書に示す結果は、試験製剤の1日1回連続5日間の投与は、本試験に組み込まれた被験者については安全かつ忍容性が良好であったことを示す。さらに、少なくとも1例の有害事象を発現した被験者の数は、すべての治療群間で同等であり、試験中に報告された28例の有害事象はすべて重症度は軽度であったことから、本徐放性製剤、すなわち試験製剤の安全性および忍容性は他の治療薬の安全性プロファイルと同程度であることが示された。
反復投薬に伴いある程度の薬物蓄積が見られたものの、このことが何らかの安全性の問題となる徴候は認められなかった。特に、軽度のQTc延長の発現率は、1回用量24mgの即放性のゾフランを用いた場合は、試験製剤を5日間投薬した場合より高かった。
健康な男女ボランティア/絶食状態を対象とした、本発明の固形製剤の1回用量を投与した場合と、オンダンセトロン16mg坐薬を1回投与した場合との、2群クロスオーバー比較バイオアベイラビリティー試験
目的:
本試験の主要な目的は、オンダンセトロン24mgバイモーダル放出錠と、欧州の多くの国で(ゾフラン(登録商標)16mg坐薬)として承認されている1日1回オンダンセトロン坐薬との間で相対的バイオアベイラビリティーならびにピーク濃度およびトラフ濃度を比較することであった。本試験の副次的な目的は、
1.健康なボランティアに対する本徐放製剤の安全性および忍容性を評価すること
であった。
方法:
単一施設、ランダム化、1回用量、非盲検、2期2シーケンス群クロスオーバー計画。
被験者数(計画時および解析時):
組入れ計画時:20名
組入れ時:20名
脱落数:0名
解析時:20名
薬物動態および統計解析における検討対象:20名
安全性解析における検討対象:20名
試験製剤、用量および投与方法、バッチ数:
名称:オンダンセトロン
剤形/投与経路:本発明のバイモーダル錠(電解質CDTコア)/経口(「試験製剤」)
治療1の投与レジメン:1回用量24mg(24mg×1)を1日1回1日間投与
対照製剤(Reference Product)、用量および投与方法:
名称:ゾフラン(登録商標)16mg坐薬(「対照」)
剤形/投与経路:錠剤/経口
治療2の投与レジメン:1回16mg用量24mg(1×16mg)を1日1回1日間投与
ランダム化リストに従い、被検者にそれぞれ下記の試験製剤を1回投与した。
治療1:1×試験製剤(オンダンセトロン24mgバイモーダル錠(電解質CDTコア);試験
治療2:1×ゾフラン(登録商標)16mg坐薬、対照
各被験者についての用量の選択およびタイミング:
被検者は薬物投与の少なくとも10時間前に一晩絶食した。
治療1:その後、試験製剤の1回用量を常温の水約240mLで服用した。
治療2:その後、参照製剤の1回用量を直腸から投与した。水を用いずに坐薬を投与した。
朝の薬物投与後少なくとも4時間は絶食し、その後、標準化された昼食を出した。その後、すべての食事は適切な時間に出したが、朝の薬物投与後9時間が経過しないうちには出さなかった。水については、投薬前1時間までと、各薬物投与後の1時間までは、自由な摂取を許可した。
血液試料採取のスケジュール
薬物動態学的測定用の血液試料を、各薬物投与について、投与前および投与の48時間後の時点まで採取した[経時的試料採取(serial sampling)]。血液試料採取のスケジュールは、0、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、20、24および28時間後とした。
有効性の解析
試験製剤および参照製剤の平均のCminはそれぞれ2.629 ng/mLおよび0.793 ng/mLであった。試験製剤対参照製剤のCminの幾何最小二乗平均値の比は、277.21% (90%CI: 162.84%〜471.90%)であった。
試験製剤および参照製剤の平均のCminはそれぞれ53.055 ng/mLおよび24.392 ng/mLであった。試験製剤対参照製剤のCmaxの幾何最小二乗平均値の比は、219.26% (90%CI: 192.74%〜249.43%)であった。
試験製剤および参照製剤の平均のC24はそれぞれ10.542 ng/mLおよび5.570 ng/mLであった。試験製剤対参照製剤のC24の幾何最小二乗平均値の比は、203.59% (90%CI: 157.81%〜262.65%)であった。
試験製剤および参照製剤の平均のTmaxはそれぞれ4.00および5.00時間であった。
試験製剤および参照製剤の平均のAUC0-24はそれぞれ629.082 ng・h/mLおよび321.115 ng・h/mLであった。試験製剤対参照製剤のAUC0-24の幾何最小二乗平均値の比は、197.68% (90%CI: 173.80%〜224.85%)であった。
試験製剤および参照製剤の平均のAUC0-Tはそれぞれ781.788 ng・h/mLおよび382.769 ng・h/mLであった。試験製剤対参照製剤のAUC0-Tの幾何最小二乗平均値の比は、212.62% (90%CI: 180.62%〜250.30%)であった。
平均のλzは、試験製剤で0.0665時間-1、参照製剤で0.0914時間-1であった。試験製剤および参照製剤の平均のThalf値はそれぞれ12.69および8.16時間であった。
試験製剤および参照製剤の平均のAUC0-∞はそれぞれ848.005 ng・h/mLおよび407.528 ng・h/mLであった。試験製剤対参照製剤のAUC0-∞の幾何最小二乗平均値の比は、212.76% (90%CI: 183.77%〜246.33%)であった。
1回用量の24mgバイモーダル錠 [Electrolyte CDT Core])を投与した場合のオンダンセトロンへの暴露の程度は、16mgゾフラン(登録商標)坐薬として投与した場合よりもおよそ113%高かった。このことは、本発明の組成物のバイオアベイラビリティーがゾフラン(登録商標)坐薬と比較して42%高いことを示唆している。さらに、評価した薬物動態パラメータすべてについて、試験製剤の被検者内の変動係数は、ゾフラン(登録商標)坐薬と同等かまたは低かった。薬物動態データは、試験製剤がゾフラン(登録商標)坐薬よりも、投与後24時間、高い血漿濃度レベルをもたらすことを示したことから、試験製剤の有効性は、少なくともゾフラン(登録商標)坐薬と同程度に高いことが示された。
本試験の副次的な目的は、健康なボランティアに対するバイモーダル放出製剤の安全性および忍容性を評価することであった。バイモーダル放出製剤に関連する有害事象の発生率と重症度は、バイモーダル放出製剤の投与後のオンダンセトロンの暴露量とピークレベルがより高かったにもかかわらず、ゾフラン(登録商標)坐薬の投与後に観察されたものと同程度であった。全体として、試験した2つの異なる製剤は安全であり本試験の被検者は十分な忍容性を示した。
急性胃腸炎は、腹痛、けいれん、悪心、嘔吐および下痢の組合せを生じる、胃、小腸または大腸の炎症である。急性胃炎は胃の炎症である;急性胃炎の患者は下痢を伴わずに嘔吐することもある。このプロトコルの目的のためには、以下に記載するように、患者は少なくとも嘔吐(他の症状のありまたはなし)を伴っていなければならない。急性胃腸炎は、世界規模の重要な健康問題である。開発途上国においては子供と高齢者の両方で最も死亡率が高く、急性胃腸炎の罹患率はすべての年齢と経済階層で共通している。米国では、急性胃腸炎の大半のケースはウイルス性であり、最も一般的にはロタウイルスおよびノロウイルスである。米国では、ウイルス性胃腸炎の症例は年間1500万〜2500万件であり、300万〜500万人が通院し、20万人が入院する。死亡率は低いものの、米国では毎年17,000人が急性胃腸炎で死亡しており、83%は65歳を超えている。
大半は自己限定的で1〜数日で治る。軽度から中等度の場合は一般に対症療法が行われる。子どもの場合、経口補水療法に関するガイドラインが存在する。
より重度で長引く場合は、病原体に関する診断試験を必要とする。
重症度と病因によっては、治療方法を、経口補水を含む食事療法から、静脈内輸液および抗生物質に変更する。制吐薬および止瀉薬を使用することは多い。
本試験の試験製剤はオンダンセトロンのバイモーダル経口製剤である。この製剤は、24mgのオンダンセトロンを含有し、即放性層に6mgと徐放マトリックスに18mgを含有する。上記のとおり、健康なボランティアを対象とする薬物動態試験では、急速な放出を示した即放性のゾフランと同様、投与から30分以内に血漿中に薬物が認められるが、24時間に渡り薬物が持続する。このように、本試験製剤は、迅速な静脈内投薬を必要とすることなく、患者の悪心や嘔吐を急速に軽減し、病気が数日間つづく間は効果を持続するため1日1回の投与を必要とするのみである。試験製剤の安全性プロファイルは、上記のボランティアを対象とする試験で示されたとおり、ゾフラン8mgと同程度である。
a病歴、バイタルサイン(心拍、呼吸数、血圧、体温、ベースラインでは身長および体重のみ)を含む身体検査、インフォームドコンセント。50歳以上の患者はすべて、50歳未満については場合により、血小板について全血球計算、生化学的プロファイル、尿検査。血液と尿サンプルは評価開始時に即時に採取するが、患者の試験の開始と治療は臨床的に必要でない限り検査結果(妊娠テストが必要な場合をのぞき)を待つ必要はない。
静脈切開術後、生食ロックを設置し患者が静脈内輸液を必要としたときに再度穿刺する必要がないようにしてもよい。患者の病歴には、憎悪因子/原因因子に関する問診結果、並びに嘔吐と下痢の回数と特徴についての記録を含む。食事制限を受けている2型糖尿病の患者は指先穿刺による血糖測定を受ける。
妊娠の可能性のある女性については、除外基準で記載したとおり:尿または血清妊娠テストを行う。試験のために患者を処置するまえに、妊娠テストで陰性の結果を得なければならない。
b患者は最低2時間救急部門でバイタルサインについて少なくとも1時間毎に観察し、摂取(経口および非経口)および排泄の回数を記録する。
嘔吐および下痢はすべて記録し、ベースラインとおよび救急部門に居る間の毎時間毎に悪心の程度を記録する。試験薬の最初の投与から最低2時間経過すれば、臨床的に問題なければ患者を退出させてもよい。
c患者は、オンラインか紙で日誌をつけるか、治療後から最大4日間の毎日、救急部門から出てから悪心や嘔吐がないか、急性胃炎の手当がさらに必要か、および病気があればその状態についての詳細について連絡を受ける。
患者の症状が試験開始後3日以上続く場合は、更に検査するため患者に戻るように指示する。
d試験開始前の7日間以内に服用した薬物、試験開始日の治療(非経口液を含む)、および試験開始じから最後の経過観察までの救急投薬を含むすべての投薬を含む。
e患者は第1の用量の試験薬をインフォームドコンセントの署名後1時間以内に服用する。
f患者は試験開始の日後、症状が続く場合は3日間毎日試験薬を服用してもよい(最大4回分の用量、最初の投与から15分以内に応答した場合はさらに1回用量)。患者は症状が解消すれば試験薬の服用を止めるが、服用を中止してから症状が再発すれば1日1回の試験薬の服用を再開してもよい。患者は、4日目以降は試験薬の服用を続けてはいけない。患者には未使用の試験薬を返送するための封筒を渡される。
胃腸炎によって引き起こされた嘔吐の本発明の固形経口製剤の投与後の減少を評価するために、嘔吐の症状(頻度、持続時間、量、重症度および苦痛)を計る。頻度は、例えば、特定の期間における嘔吐の回数によって計ることができ、持続時間は、例えば嘔吐の時間数によって計ることができ、量は嘔吐物のカップ数で計ることができ、重症度は例えば身体の症状を定量化することにより計ることができ、患者が経験している苦痛は、例えば生じたストレスや心理学的な症状によって計ることができる。
頻度および応答に関連する苦痛を評価するために、悪心・嘔吐・空嘔吐(retching)のインデックス(INVR)を用いることができる。INVRは、過去12時間での空嘔吐の回数およびそれらによって感じた苦痛について疑問がある。
患者に本発明の固形経口製剤(上記の24mgバイモーダル錠)かまたはプラセボのいずれかを投与し、胃腸炎によって引き起こされた嘔吐の減少を、頻度、持続時間、量、重症度および苦痛などの1以上の嘔吐の症状を見ることによって評価する。
所望の試験タイプ:介入試験
所望の試験デザイン:割り付け:無作為化
所望の評価項目の分類:安全性/有効性を評価する試験
所望の介入モデル:クロスオーバー比較試験
所望の盲検:二重盲検(被験者、治験スタッフ、治験担当医師、評価者)
所望の主目的:治療
所望の主要な評価項目:
妊娠悪阻における重篤度の評価のためのPUQEスコア
PUQEは、嘔吐の重篤度の評価のための唯一の有効な臨床スコアであるPregnancy Unique Quantification of Emesisの略称
スコアは3(最良)〜15(最悪)まで。
参加者を入院の全期間について追跡し第1の期間でのベースラインからの変化を第2の期間と比較する。
妊娠悪阻における重篤度の評価のためのVASスコア
VASはVisual Analogic Scaleのことであり、5項目からなる。スコアは0(最良)〜50(最悪)まで。
参加者を入院の全期間について追跡し第1の期間と第2の期間とを比較する。
所望の副次的評価項目:
種々の2つの期間において必要な標準制吐薬(ゾフラン(登録商標)8mg錠)の投与回数
妊娠評価項目:出生時体重
出産時の在胎月齢について調整した出生時体重を妊娠悪阻の処置後の妊娠評価項目の数値とする。
妊娠評価項目:APGARスコア
APGARスコアは、出産直後の新生児の状態を示す最も一般的な指標である。
所望の他の評価項目:
早朝のケトン尿
早朝のケトン尿は、悪心および嘔吐に関連する飢餓状態を直接示す簡単なマーカーである。
第1群:最初に本発明の固形製剤−次にプラセボ
この群では、患者を第1の期間について本発明のオンダンセトロン固形製剤で処置し、次いで第2の期間についてプラセボに切り替える。
第2群:最初にプラセボ−次に本発明の固形製剤
この群では、患者を第1の期間についてプラセボで処置し、次いで第2の期間について本発明のオンダンセトロン固形製剤で処置する。
所望の基準
所望の適格基準:
妊娠期間6〜12週および妊娠悪阻の臨床的重篤度の主要なグレードは以下のとおり:
下記の状態の1以上に関してPUQEスコア指数≧13
妊娠前と比較した体重減少>5%
電解質平衡異常、
脱水、
症状の持続>10日間、
飲食不十分
一実施形態では、本固形経口製剤は、第1のシールコートを覆う腸溶コーティングをさらに含む。一実施形態では、本固形経口製剤には、即放性薬物層を覆う第2のシールコートであって、非イオン性ポリマーから構成される第2のシールコートがさらに含まれる。一実施形態では、第1のシールコートは、plasACRYL(商標)などのコーティング添加剤をさらに含む。一実施形態では、コア中のクエン酸ナトリウム無水物は、ヒプロメロースの50重量%〜100重量%の範囲の濃度でヒプロメロース中に分散している。一実施形態では、本固形経口製剤が水性媒体への曝露時に、クエン酸ナトリウム無水物が、ヒプロメロースの外縁の周囲に硬化した境界を生じ、前記境界は、水性媒体がヒプロメロースに浸透するのに従い、その中心に向かって内向きに順次進行し、硬化した境界は、ヒプロメロース中のオンダンセトロンが錠剤から放出される速度を制限する。一実施形態では、本固形経口製剤は、絶食状態にある患者に投与されると、少なくとも50ng/mlのCmaxを達成する。一実施形態では、本固形経口製剤は、絶食状態にある患者に投与されると、少なくとも700nghr/mlのAUCを達成する。
Claims (16)
- 非イオン性ポリマーを含んでなるマトリックス、該マトリックス内に分散した第1の量のオンダンセトロンおよび該マトリックス内に分散した塩を含有してなるコアであって、オンダンセトロンの第1の量が約9mg〜約28mgの範囲であり;
前記コアを覆い、非イオン性ポリマーマトリックスからなる第1のシールコート;および
前記第1のシールコートを覆い、非イオン性ポリマーおよびその中に分散している第2の量のオンダンセトロンを含有してなる即放性薬物層であって、該第2の量のオンダンセトロンが約3mg〜約8mgの範囲である即放性薬物層を含んでなる固形経口製剤であって、該固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出によって最低16時間オンダンセトロンへの暴露をもたらし、患者における嘔吐、悪心、下痢、またはそれらの組合せのいずれかの頻度の減少をもたらす、固形経口製剤を患者に経口投与することを含んでなる患者の治療方法。 - 前記固形経口製剤が前記第1のシールコートを覆う腸溶コーティングを含んでなる請求項1記載の方法。
- 前記固形経口製剤が、即放性薬物層を覆い非イオン性ポリマーからなる第2のシールコートをさらに含んでなる請求項1記載の方法。
- 前記固形経口製剤の第1のシールコートがplasACRYL(商標)等のコーティング添加剤をさらに含んでなる請求項1記載の方法。
- 前記固形経口製剤のコア中の塩が、マトリックス重量の50重量%〜100重量%の範囲の濃度でマトリックス中に分散している請求項1記載の方法。
- 前記固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出が最低20時間のオンダンセトロンの暴露をもたらす請求項1記載の方法。
- 前記固形経口製剤からのオンダンセトロンの放出が最低24時間のオンダンセトロンの暴露をもたらす請求項1記載の方法。
- 前記固形経口製剤が約9mgの第1の量のオンダンセトロンおよび約3mgの第2の量のオンダンセトロンを含有する請求項1記載の方法。
- 前記固形経口製剤が約18mgの第1の量のオンダンセトロンおよび約6mgの第2の量のオンダンセトロンを含有する請求項1記載の方法。
- 前記固形経口製剤が約20mgの第1の量のオンダンセトロンおよび約8mgの第2の量のオンダンセトロンを含有する請求項1記載の方法。
- 前記固形経口製剤が約28mgの第1の量のオンダンセトロンおよび約8mgの第2の量のオンダンセトロンを含有する請求項1記載の方法。
- 患者は少なくとも12歳であり、急性胃腸炎または急性胃炎であると推定され、固形経口製剤が約18mgの第1の量のオンダンセトロンおよび約6mgの第2の量のオンダンセトロンを含有する請求項1記載の方法。
- 患者は12歳未満であり、急性胃腸炎または急性胃炎であると推定され、固形経口製剤が約9mgの第1の量のオンダンセトロンおよび約3mgの第2の量のオンダンセトロンを含有する請求項1記載の方法。
- 患者は妊娠悪阻と診断された女性であり、固形経口製剤が約18mgの第1の量のオンダンセトロンおよび約6mgの第2の量のオンダンセトロンを含有する請求項1記載の方法。
- 患者は少なくとも12歳であり、下痢型過敏性腸症候群を有しており、固形経口製剤が約18mgの第1の量のオンダンセトロンおよび約6mgの第2の量のオンダンセトロンを含有する請求項1記載の方法。
- 患者は12歳未満であり、下痢型過敏性腸症候群を有しており、固形経口製剤が約9mgの第1の量のオンダンセトロンおよび約3mgの第2の量のオンダンセトロンを含有する請求項1記載の方法。
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