JPH10500658A - 制御された放出を伴うヒドロゲル調合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はヒドロゲルからの薬剤の放出速度を改良するための方法にかかり、この方法は有効量の薬学的に受容可能な可イオン性化合物であって、ヒドロゲルからの薬剤の略ゼロ−オーダーの放出速度を提供し得るものの利用に基づくものである。

Description

【発明の詳細な説明】 制御された放出を伴うヒドロゲル調合物発明の背景 本発明はヒドロゲルベースの薬学的投与システムであって、持続する放出を伴 う製剤を製造するためのコストを付加することになる特別なコーティングや構造 を必要としないものに関する。 改良されていないヒドロゲルを、数多くの多岐にわたる種類の薬剤のための薬 学的担体として使用する場合、試験管内の放出速度はゼロ−オーダーの放出速度 ではない。それは薬剤放出の初期速度が薬剤放出の引き続く速度より可成り大き くなる傾向があるからである。 従来技術において、ヒドロゲルは持続性放出調合物を調製するために用いられ て来た。これらの調合物は一般的に「初期バースト（burst）効果」を示し、薬 剤の非直線的放出速度を生ずる。初期バースト効果を回避するために、ヒドロゲ ルは機械的工夫および高分子コーティングとの組み合わせで使用されて、放出速 度特性を改良し、かつ略ゼロ−オーダーの制御された放出を伴う調合物を提供す るために薬剤放出速度を制御して来た。 本発明は有効量の可イオン性化合物をヒドロゲルおよび薬剤調合物に添加する ことによってヒドロゲルの放出特性を改良するための方法を提供する。発明の概要 本発明はヒドロゲルからの薬剤の放出速度を改良するための方法を含み、この 方法は有効量の薬学的に受容可能な可イオン性化合物であって、ヒドロゲルから 薬剤の略ゼロ−オーダーの放出速度を提供し得るものの使用に基づいている。 従って、本発明の主要目的はヒドロゲルからの薬剤放出速度を改良するための 方法を提供することである。 更に、本発明の目的はヒドロゲルからの薬剤の放出速度に関する改質剤であっ て、そのヒドロゲルからの薬剤放出速度を改良するものを提供することである。 また、本発明の目的は新規な、制御された放出を伴う薬学的な投薬量ユニット を提供することである。 本発明のこれらおよび他の目的は添付明細書を読むことにより明らかとなるで あろう。図面の簡単な説明 図１はディルチアゼムヒドロクロリド（diltiazem hydrochloride）から成る 錠剤の放出速度を示すグラフであり、これらの錠剤は未改質のヒドロゲル、すな わちヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび改質されたヒドロゲルであって 、一種の可イオン性化合物で、ヒドロゲルからの薬剤放出速度を改良し得る化合 物を添加することによって改質されたものに基づいている。 図２は実施例２に記載されるように調製された錠剤の放出速度を示すグラフで ある。発明の詳細な説明 本発明の調合物に基づくヒドロゲルは、そのヒドロゲルが、有効量の非毒性で 薬学的に受容可能な可イオン性化合物でヒドロゲルからの薬剤放出速度を改良し 得るものを添加することによって改質される場合、略実質的にゼロ−オーダーの 放出速度を呈示せしめるあらゆるヒドロゲルを含む。 適切なヒドロゲルには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナ トリウム、キサンタンガム等がある。 可イオン性化合物はあらゆる非毒性無機または有機化合物であって、ヒドロゲ ルと適合性があり、そして薬剤、ヒドロゲルおよび前記可イオン性化合物を含む 錠剤とした薬剤の溶解速度に影響を及ぼすものならばよい。可イオン性化合物は 、水１リットル中に１モル当量を溶解したとき、水中でｐＨ約２乃至約１１未満 、そして好ましくはｐＨ４−８を有するべきである。可イオン性化合物には、塩 化アルカリ金属類、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、有機酸類、たとえばく えん酸、こはく酸、フマル酸、りんご酸、マレイン酸、グルタル酸、乳酸等、硫 酸アルカリ金属塩類、たとえば硫酸ナトリウム、硫酸アルカリ金属アルキル類で あって、アルキル基の炭素数が１乃至１４であるもの、たとえばメチル硫酸ナト リウム、ラウリル硫酸ナトリウム等ならびにジオクチルスルホこはく酸ナトリウ ム、ジヒドロゲンりん酸ナトリウムおよびモノヒドロゲンりん酸ナトリウムが ある。この可イオン性化合物は単一の化合物または所望の放出特性をもたらす２ 種類以上の物質から成る混合物であってもよいことが理解されるべきである。 本発明の実施に際して、ヒドロゲルと適合性があり、そしてこのヒドロゲルお よび有効量の非毒性で、薬学的に受容可能な可イオン性化合物と共に錠剤にした とき、略ゼロ−オーダーの制御された放出を示すものであればあらゆる薬剤を使 用することが可能である。使用し得る薬剤の例には、カルシウムチャネルブロッ キング（calcium channel blocking）薬剤、たとえばジルチアゼムヒドロクロリ ドおよびベラパミルヒドロクロリド（verapamil hydrochloride）がある。使用 すべき投薬量は患者の薬剤による治療レベルを維持するのに足るものとする。一 般に、用いられる可イオン性化合物の量はヒドロゲル生成物質、薬剤および可イ オン性化合物の合計量の１乃至５０全重量％、そして好ましくは５乃至１５重量 ％である。薬剤は通常、ヒドロゲル生成物質、薬剤および可イオン性化合物の合 計量の１０乃至９０全重量％となる。ヒドロゲルは調合物の全重量から薬剤およ び可イオン性化合物を合わせた量を減じた差となる。ヒドロキシプロピルメチル セルロースと塩化ナトリウムとを用いてジルチアゼム錠剤調合物を調製する場合 、ジルチアゼムヒドロクロリド２６．０９ｇ、塩化ナトリウム６．５ｇ、ラウリ ル硫酸ナトリウム３ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース３０ｇを使用 して、略ゼロ−オーダーの錠剤を提供し得ることが判明した。 用いられるヒドロゲルおよび可イオン化合物の量は、選択された薬剤に関する 組み合わせにおいて変動する量のヒドロゲルおよび可イオン性化合物を用いて一 連の錠剤を調製することによって決定することが出来る。放出特性は模擬胃液（ ｐＨ１．２−無酵素）、模擬腸液（ｐＨ７．５−無酵素）およびｐＨ６．２の緩 衝液を別個に使用して決定すればよい。ここに参考として引用するものとするＵ ＳＰＸＸＩＩよりの「パドル法（paddle method）」は、所定調合物の放出特性 を決定するために利用することが出来、また特定の錠剤調合物に対する可イオン 性化合物増加量の加算または減算により、特定の薬剤に関して、その放出カーブ をゼロ−オーダー放出生成物に移行させることが可能である。 本発明の薬学的組成物は有効量の薬剤ならびに或る量のヒドロゲルおよび可イ オン性化合物であって、錠剤を調製し得るものを含み、これらは選択された薬剤 の略ゼロ−オーダーの放出を伴うことになる。錠剤生成物はヒドロゲルおよび可 イオン性化合物に加えて、不活性な固体希釈剤、たとえばラクトース、ブドウ糖 、マルトース、フラクトース、コーンスターチ、米デンプン等を含有していても よい。その他従来の添加物、たとえば結合材、たとえばポリビニルピロリドン、 デンプン、ゼラチン、微結晶性セルロース等を錠剤配合物に添加してもよい。更 に、着色剤、安定剤、潤滑剤、たとえばステアリン酸、パルミチン酸、ステアリ ン酸マグネシウムを錠剤化組成物に対し、所望効果の発生が確認される量をもっ て添加可能である。 錠剤は慣用の錠剤化装置および適切な寸法としたダイスを用いることによって 調製することが出来る。好ましい実施態様の説明 以下の実施例は発明の範囲を限定することなく、本発明の例示を意図するもの である。 実施例 １ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中に分散したジルチアゼム ヒドロクロリドのブレンド（水中の２ｗｔ％溶液において測定したとき、１００ ，０００ｃｐｓ）を、先ず成分を＃４０米国規格メッシュ篩に別々に通過させ、 その後混合物をＶ−ブレンダー中で５分間ブレンドすることによって調製した。 このブレンドをブレンドＡとし、このブレンドは下記の配合を有していた： 成分 ディルチアゼムＨＣｌ ３６．９ｗｔ％ ＨＰＭＣ（Mcthoccl KlOOM） ２７．０ｗｔ％ ラクトース、無水 ３５．１ｗｔ％ ステアリン酸マグネシウム １．０ｗｔ％ 粉末をブレンドし、そして２トンにセットした圧縮力でカプセル形状の錠剤（ ０．７０”ｘ０．２９”）に圧縮した。試験管内溶解試験を実質的にＵＳＰＸＸ ＩＩ中に記載されるように、無酵素模擬胃液（ｐＨ１．２）９００ｍｌ、無酵素 腸液（ｐＨ７．５）９００ｍｌおよび緩衝液（ｐＨ６．２）を別々に使用して 行った。用いられたＵＳＰＸＸＩＩは装置No.２であった。 溶解曲線は予め設定した間隔をもって溶解したジルチアゼムの量を測定するこ とにより作成した。その結果は曲線Ａとして図１中に示す。 上記したのと同一の手順を用いて、錠剤を調製した。それは（Ｂ）塩化ナトリ ウム１０重量％、（Ｃ）Ｎａ２ＨＰＯ４１０重量％、ブレンドＡで使用された無 水ラクトース１０重量％の代わりに（Ｄ）ラウリル硫酸ナトリウム１０重量％を 含有していた。溶解特性は上に述べた手順に従って測定され、それらの特性はそ れぞれ図１の曲線Ｂ、ＣおよびＤである。可イオン性化合物の存在は、非改質Ｈ ＰＭＣから調製された錠剤をジルチアゼムヒドロクロリドと共に使用した際に生 ずる活性な薬剤の初期バーストを阻止することによって放出曲線を平坦にする効 果を有している。 実施例 ２ 実施例１に述べた手順を利用して、下記の配合から錠剤を調製した： 成分 ディルチアゼムＨＣｌ ２６．０９ｗｔ％ ＨＰＭＣ（Methocel KlOOM） ３０．００ｗｔ％ ラクトース、無水 ３３．３９ｗｔ％ 塩化ナトリウム ６．５２ｗｔ％ ラウリル硫酸ナトリウム ３．００ｗｔ％ ステアリン酸マグネシウム １．００ｗｔ％ 実施例１に記載した手順を用いて、これらの成分をブレンドし、０．２８”の 丸い錠剤に圧縮した。これらの錠剤を実施例１の手順に従って試験した。そして その溶解曲線を図２に示す。それらの結果は、実施例２に従って生成された錠剤 が略ゼロ−オーダーの放出速度を有することを示している。 実施例 ３ 成分 ベラパミルＨＣｌ ４０．００ｗｔ％ ＨＰＭＣ ２２．２２ｗｔ％ 塩化ナトリウム １０．００ｗｔ％ ラクトース、無水 ２６．７８ｗｔ％ ステアリン酸マグネシウム １．００ｗｔ％ 実施例１に記載した手順を用いて、これらの成分をブレンドし、圧縮する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年１月１６日 【補正内容】 請求の範囲 １．（ａ）薬剤と、ヒドロゲル形成剤あって、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、アルギン酸ナトリウムおよびキサンタンから成る群から選択されるもの とを組み合わせて混合物を形成する工程であって、前記ヒドロゲルが、有効量の 非毒性で薬学的に受容可能な可イオン性化合物であり、前記ヒドロゲルに対しゼ ロ−オーダーの放出特性を付与するに足るものであり、前記可イオン性化合物は 塩化アルカリ金属類、有機酸類、硫酸アルカリ金属塩類および硫酸アルカリ金属 アルキル類ならびにジヒドロゲンりん酸ナトリウムおよびモノヒドロゲンりん酸 ナトリウムから成る群から選択され、前記組成物はワックスまたは水に不溶の樹 脂を含まない工程と （ｂ）その後、前記混合物を錠剤化して略ゼロ−オーダーの放出特性を有 する錠剤を形成する工程とから成ることを特徴とする拡張されたゼロ−オーダー の制御された放出性錠剤調合物を製造する方法。 ２．ヒドロゲルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１記載の 方法。 ３．可イオン性化合物が塩化ナトリウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物 である請求項１記載の方法。 ４．薬剤がジルヂアゼムヒドロクロリドである請求項３記載の方法。 ５．（ａ）薬剤と、 （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムおよび キサンタンから成る群から選択されるヒドロゲル形成剤と、 （ｃ）有効量の非毒性で、薬学的に受容可能な可イオン性化合物で、前記薬 剤および前記ヒドロゲルと適合性があり、前記可イオン性化合物は塩化アルカリ 金属類、有機酸類、硫酸アルカリ金属塩類および硫酸アルカリ金属アルキル類、 ジヒドロゲンりん酸ナトリウムおよびモノヒドロゲンりん酸ナトリウムから成る 群から選択され、この組成物はワックスまたは水を含まないものとから成る圧縮 て錠剤化されたブレンド混合物としてのに不溶の樹脂拡張されたゼロ−オーダー 放出性薬学的組成物。 ６．薬剤がジルチアゼムおよびベラパミルから成る群から選択される請求項５ 記載の薬学的組成物。 ７．ヒドロゲル形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項６ 記載の薬学的組成物。 ８．非毒性で、薬学的に受容可能な可イオン性化合物で、前記薬剤および前記 ヒドロゲルと適合性を有するものが塩化ナトリウムである請求項７記載の薬学的 組成物。 ９．非毒性で、薬学的に受容可能な可イオン性化合物で、前記薬剤および前記 ヒドロゲルと適合性であるものがりん酸水素二ナトリウムである請求項７記載の 薬学的組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 チャオ、チャールズ、エス、エル アメリカ合衆国 フロリダ州 33330 ク ーパー シティ サウス ウエスト ワン ハンドレット テゥエンティサード ア ベニュー 5272番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）薬剤と、 （ｂ）ヒドロゲル形成剤と、 （ｃ）有効量の非毒性で、薬学的に受容可能な可イオン性化合物であって 、前記薬剤および前記ヒドロゲルと適合性を有するものとを含有する制御された 放出を伴う薬学的組成物。 ２．ヒドロゲル形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１ 記載の薬学的組成物。 ３．非毒性で、薬学的に受容可能な可イオン性化合物であって、前記薬剤およ び前記ヒドロゲルと適合性を有するものが塩化アルカリ金属を含んでいる請求項 ２記載の薬学的組成物。 ４．薬剤がジルチアゼムヒドロクロリドである請求項３記載の薬学的組成物。 ５．薬剤がベラパミルヒドロクロリドである請求項３記載の薬学的組成物。 ６．アルキル硫酸ナトリウムを含んでいる請求項３記載の薬学的組成物。 ７．アルキル硫酸ナトリウムがラウリル硫酸ナトリウムである請求項６記載の 薬学的組成物。 ８．請求項１の配合を有する錠剤。 ９．薬剤がジルチアゼムヒドロクロリドである請求項８記載の錠剤。 １０．（ａ）薬剤とヒドロゲルとを組み合わせて混合物を形成する工程であっ て、前記ヒドロゲルが有効量の非毒性で、薬学的に受容可能な可イオン性化合物 で、前記ヒドロゲルに対しゼロ−オーダーの放出特性を付与するに足るものと、 （ｂ）その後、前記混合物を錠剤化して略ゼロ−オーダーの放出特性を有 する錠剤を形成する工程とから成ることを特徴とする略ゼロ−オーダーの放出特 性を有する、制御された放出を伴う錠剤を製造する方法。 １１．ヒドロゲルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１０記 載の方法。 １２．可イオン性化合物が塩化ナトリウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合 物である請求項１１記載の方法。 １３．薬剤がジルチアゼムヒドロクロリドである請求項１２記載の方法。