BR112016020877B1 - Uso de ondansetron, uso de um núcleo compreendendo uma matriz polímera não iônica e comprimido - Google Patents

Abstract

FORMAS DE DOSAGEM SÓLIDA DE LIBERAÇÃO PROLONGADA DE ONDANSETRON PARA TRATAR QUAISQUER SINTOMAS DENTRE NÁUSEA, VÔMITO OU DIARREIA. Um método de tratamento de um paciente compreende administrar oralmente uma forma de dosagem oral sólida compreendendo um núcleo compreendendo uma matriz polimérica não iônica, uma primeira quantidade de ondansetron dispersa dentro da matriz, e um sal disperso dentro da matriz, em que a primeira quantidade de ondansetron varia de cerca de 9 mg a cerca de 28 mg; um primeiro revestimento de vedação circundando o núcleo, em que o primeiro revestimento de vedação é compreendido de uma matriz polimérica não iônica; e uma camada de fármaco de liberação imediata circundando o primeiro revestimento de vedação e compreendendo um polímero não iônico e uma segunda quantidade de ondansetron dispersa nela, em que a segunda quantidade de ondansetron varia de cerca de 3 mg a cerca de 8 mg, em que a liberação de ondansetron da forma de dosagem oral sólida provê a exposição a ondansetron durante um período mínimo de 16 horas a fim de resultar em uma redução na frequência de vômito, náusea, diarreia, ou uma combinação dos mesmos.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade para, e o benefício de, Pedido Provisional dos Estados Unidos No. 61/951.074, depositado em 11 de março de 2014, Pedido Provisional dos Estados Unidos No. 61/951.092, depositado em 11 de março de 2014, Pedido Provisional dos Estados Unidos No. 61/951.112, depositado em 11 de março de 2014, e Pedido Provisional dos Estados Unidos No. 62/040.136, depositado em 21 de agosto de 2014. O teor de cada um destes pedidos é incorporado aqui por referência em sua íntegra.

ANTECEDENTE

[002] Gastroenterite atribuível a viroses ou bactérias é uma condição que causa irritação e inflamação do estômago e intestinos (o trato gastrointestinal). Outras causas incluem parasitas, alérgenos alimentares, reações de fármaco a antibióticos, e ingestão de plantas tóxicas. Vômito causado por gastroenterite aguda é muito comum em crianças e adolescentes e é uma razão muito comum para crianças e adolescentes procurarem departamentos de emergência. Irritação intestinal causada por gastroenterite parece ser o estímulo principal para vômito. Quando o vírus ou bactérias invade as células mucosais do trato gastrointestinal superior, ele interrompe o equilíbrio de sódio normal e intracelular osmótico e como um resultado fluidos intracelulares excessivos são perdidos produzindo a depleção de fluido celular.

[003] Gastrite aguda é a irritação e inflamação do revestimento mucoso do estômago. Gastrite pode ser causada por um insulto químico, térmico, ou bacteriano. Por exemplo, fármacos tais como álcool, aspirina, e agentes quimioterápicos podem causar um ataque de gastrite. Da mesma forma, alimentos quentes, picantes, ásperos, ou contaminados podem provocar um ataque. Pessoas experimentando gastrite tipicamente vomitam.

[004] Hiperemese gravídican ("HG") é um distúrbio no qual náusea e vômito extremos, persistentes ocorrem durante a gravidez. Uma mulher póde ter hiperemese gravídica se ela estiver grávida e ela vomitar mais de três a quatro vezes por dia; tanto que ela perde peso; tanto que ela sente tonturas e vertigens; ou tanto que ela torna-se desidratada.

[005] Vômito, de qualquer que seja a causa, ocorre por causa da estimulação dos dois centros localizados no cérebro, a zona gatilho quimiorreceptora e o centro de vômito. Se uma pessoa não pode beber fluidos para repor esta perda, fluidos intravenosos podem ser requeridos para repor fluido em seu corpo (reidratação). Medicações antieméticas são conhecidas aliviarem vômitos inibindo a zona gatilho quimiorreceptora do corpo (CTZ) ou por uma ação mais direta sobre o centro de vômito do cérebro.

[006] Síndrome do intestino irritável (IBS) é um distúrbio gastrointestinal funcional (GI), significando sintomas que são causados por mudanças em como o trato GI funciona. IBS é um grupo de sintomas que ocorrem junto. O sintoma chave de IBS é dor e/ou desconforto abdominal. A dor ou desconforto está associado com uma mudança na frequência ou consistência das fezes. O hábito intestinal alterado pode ser diarréia crônica ou recorrente, ou constipação. Algumas pessoas têm tanto diarréia quanto constipação, justamente em diferentes momentos. Flatulência ou distenção do abdômen é também comum. A diarréia é um dos sintomas frequentes associados com IBS. IBS com diarréia é algumas vezes referida como IBS-D.

SUMÁRIO

[007] Formas de dosagem oral sólida de liberação estendida de ondansetron para tratar qualquer um dos sintomas de náusea, vômito, ou diarreia são descritas aqui.

[008] De acordo com aspectos ilustrados aqui, um método de tratar um paciente compreende administrar oralmente, a um paciente, uma forma de dosagem oral sólida compreendendo um núcleo compreendendo uma matriz polimérica não iônica, uma primeira quantidade de ondansetron dispersa dentro da matriz, e um sal disperso dentro da matriz, em que a primeira quantidade de ondansetron varia de cerca de 9 mg a cerca de 28 mg; um primeiro revestimento de vedação circundando o núcleo, em que o primeiro revestimento de vedação é compreendido de uma matriz polimérica não iônica; e uma camada de fármaco de liberação imediata circundando o primeiro revestimento de vedação e compreendendo um polímero não iônico e uma segunda quantidade de ondansetron dispersa nela, em que a segunda quantidade de ondansetron varia de cerca de 3 mg a cerca de 8 mg, em que a liberação de ondansetron da forma de dosagem oral sólida provê a exposição a ondansetron durante um período mínimo de 16 horas a fim de resultar em uma redução na frequência de qualquer um de vômito, náusea, diarreia, ou uma combinação dos mesmos.

[009] Formas de dosagem sólida de liberação estendida são descritas aqui para reduzir, tratar ou prevenir náusea, vômito ou diarreia em um indivíduo, sintomas que podem ser causados por uma variedade de condições. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de gastroenterite viral em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de gastroenterite bacteriana em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de gastrite (inflamação da parede gástrica) em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de doença do intestino inflamatória em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de síndrome do intestino irritável em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de colecistite em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de dispepsia em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de pancreatite em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de apendicite em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de um procedimento cirúrgico em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de hepatite em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de peritonite em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de doença do refluxo gastroesofágico em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de obstrução intestinal em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de intoxicação alimentar em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de um tumor em um indivíduo.

[0010] Formas de dosagem sólida de liberação estendida são descritas aqui. Em uma modalidade, formas de dosagem sólida de liberação estendida são descritas aqui para reduzir, tratar ou prevenir sintomas de gastroenterite. Em uma modalidade, o sintoma relacionado à gastroenterite é vômito. Para avaliar a redução de vômito induzido por gastroenterite após a administração de formas de dosagem oral sólida da presente invenção quando comparado com placebo, uma comparação pode ser feita entre a proporção de pacientes sem outro vômito >30 minutos após a primeira dose de medicação de estudo através da liberação do departamento de emergência. Objetivos secundários podem ser uma comparação entre os grupos de medicação de estudo e grupos de placebo de: frequência de vômito através de 4 dias após a primeira dose de medicação de estudo; proporção de pacientes recebendo terapia de antiemético de resgate; proporção de pacientes recebendo fluidos intravenosos; proporção de pacientes requerendo hospitalização; proporção de pacientes retornando para departamento de emergência/departamento de cuidado urgente após descarga inicial; tempo para retomada de atividades normais (trabalho/escola/ família); severidade de náusea; e perfis de evento adverso.

[0011] Formas de dosagem sólida de liberação estendida são descritas aqui. Mais particularmente, formas de dosagem sólida de liberação estendida são descritas aqui para tratar hiperemese gravídica (HG). Para avaliar o tratamento de HG após a administração de formas de dosagem oral sólida da presente invenção, severidade de emese pode ser medida. Em uma modalidade, severidade de emese é avaliada, por exemplo, por um escore de Quantificação Única de Gravidez de Emese (PUQE). A faixa de escore varia de 3 (melhor) a 15 (pior). Em uma modalidade, severidade de emese é avaliada, por exemplo, por um escore de Escala Analógica Visual (VAS). A faixa de escore oscila de 0 (melhor ) a 50 (pior).

[0012] Formas de dosagem sólida de liberação estendida são descritas aqui. Mais particularmente, formas de dosagem sólida de liberação estendida são descritas aqui para tratar diarreia em um indivíduo, sintomas que podem ser causados por uma variedade de condições. Em uma modalidade, diarreia é um efeito colateral de gastroenterite viral em um indivíduo. Em uma modalidade, diarreia é um efeito colateral de gastroenterite bacteriana em um indivíduo. Em uma modalidade, diarreia é um efeito colateral de alergia alimentar em um indivíduo. Em uma modalidade, diarreia é um efeito colateral de síndrome pré-menstrual (PMS) em um indivíduo. Em uma modalidade, diarreia é um efeito colateral de síndrome do intestino irritável em um indivíduo. Em uma modalidade, diarreia é um efeito colateral de intolerância à lactose em um indivíduo. Em uma modalidade, diarreia é um efeito colateral de parasitas em um indivíduo. Em uma modalidade, diarreia é um efeito colateral de uma infecção bacteriana em um indivíduo. Em uma modalidade, formas de dosagem sólida de liberação estendida da presente invenção são administradas para tratamento de síndrome do intestino irritável predominante de diarreia (IBS-D).

[0013] Em uma modalidade, para avaliar a redução de vômito após a administração de formas de dosagem oral sólida da presente invenção, sintomas de vômito, tais como, frequência, duração, volume, severidade e aflição podem ser medidos. A frequência pode ser medida, por exemplo, pelo número de episódios de vômito em um período específico, duração pode ser medida, por exemplo, pelo número de horas de vômito, o volume pode ser medido, por exemplo, em copos de vômito, a severidade pode ser medida, por exemplo, por quantificação de sintomas físicos, e a aflição que o paciente está experimentando pode ser medida, por exemplo, pelos sintomas psicológicos e de estresse resultante.

[0014] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito um comprimido de ondansetron de liberação estendida que inclui um núcleo compreendendo uma matriz dilatável hidrofílica compreendendo ondansetron, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e citrato de sódio anidroso; um primeiro revestimento de vedação compreendendo hipromelose e plasACRYL™; uma camada de fármaco de liberação imediata circundando o primeiro revestimento de vedação compreendendo ondansetron, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, hipromelose e plasACRYL™; e um segundo revestimento de vedação compreendendo hipromelose e plasACRYL™ T20, em que a camada de liberação imediata é suficientemente designada para liberar cerca de 1/4 de uma dose total de ondansetron em cerca de uma hora após a administração oral, e em que o núcleo é suficientemente designado para liberar a dose restante de ondansetron durante um período de até 24 horas por meio de liberação de ordem zero. Em uma modalidade, o núcleo compreende cerca de 18 mg de base livre de ondansetron. Em uma modalidade, o núcleo compreende cerca de 20 mg de base livre de ondansetron. Em uma modalidade, o núcleo compreende cerca de 28 mg de base livre de ondansetron. Em uma modalidade, o citrato de sódio anídrico está presente em uma concentração na faixa de cerca de 50% a cerca de 100% por peso da matriz dilatável hidrofílica. Em uma modalidade, a matriz dilatável hidrofílica do núcleo é METHOCEL™ K4M Premium CR, a hipromelose do primeiro revestimento de vedação e o segundo revestimento de vedação é METHOCEL™ E5 Premium LV, e a hipromelose da camada de fármaco de liberação imediata é METHOCEL™ E5 Premium LV. Em uma modalidade, a camada de liberação imediata compreende cerca de 6 mg de ondansetron. De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma forma de dosagem sólida de liberação estendida que inclui uma porção interna, em que a porção interna compreende uma primeira dose de pelo menos um anatagonista de serotonina; um primeiro revestimento, em que o primeiro revestimento diretamente encapsula a porção interna da forma de dosagem sólida; um revestimento de camada de fármaco, em que o revestimento de camada de fármaco diretamente encapsula o primeiro revestimento, em que o revestimento de camada de fármaco compreende uma segunda dose de pelo menos um anatagonista de serotonina, em que o revestimento de camada de fármaco é pelo menos 4% em peso da forma de dosagem sólida, em que a segunda dose é igual a pelo menos 15% em peso de uma dose total de pelo menos um anatagonista de serotonina na forma de dosagem sólida, e em que a primeira dose é igual à dose total menos a segunda dose; e um segundo revestimento, em que o segundo revestimento diretamente encapsula o revestimento de camada de fármaco, em que a porção interna tem solubilidade em água de X, em que o primeiro revestimento, o revestimento de camada de fármaco, e o segundo revestimento têm solubilidade em água de pelo menos Y, e em que X é menos do que Y. Em uma modalidade, pelo menos um antagonista de receptor de serotonina 3 é cloridrato de ondansetron. Em uma modalidade, a segunda dose é igual a pelo menos 20% em peso da dose total de pelo menos um antagonista de receptor de serotonina 3 na forma de dosagem sólida. Em uma modalidade, pelo menos um antagonista de receptor de serotonina 3 é cloridrato de ondansetron. Em uma modalidade, a segunda dose é igual a pelo menos 25% em peso da dose total de pelo menos um antagonista de receptor de serotonina 3 na forma de dosagem sólida. Em uma modalidade, o primeiro revestimento e o segundo revestimento compreendem um material hidrofílico. Em uma modalidade, a camada de fármaco também compreende um material hidrofílico. Em uma modalidade, o material hidrofílico é hipromelose. Em uma modalidade, o primeiro revestimento e o segundo revestimento são cada um pelo menos 1,5% em peso da forma de dosagem sólida. Em uma modalidade, a relação da hipromelose para pelo menos um antagonista de receptor de serotonina 3 na camada de fármaco é cerca de 4:6. Em uma modalidade, uma quantidade total de hipromelose no primeiro revestimento, a camada de fármaco, e o segundo revestimento é menos do que 4% em peso da forma de dosagem sólida. Em uma modalidade, o núcleo também compreende citrato de sódio em uma quantidade de menos do que 15% em peso do núcleo. Em uma modalidade, X é suficientemente menos do que Y de modo que a segunda dose seja substancialmente liberada da forma de dosagem sólida dentro de menos do que 12 horas após a forma de dosagem sólida ser exposta a um ambiente aquoso, e a primeira dose ser substancialmente liberada da dosagem sólida em um perfil de liberação de ordem zero durante um período de 12 a 24 horas após a forma de dosagem sólida ser exposta ao ambiente aquoso. Em uma modalidade, o ambiente aquoso tem um pH na faixa de pH 1,5 a pH 7,5. Em uma modalidade, a forma de dosagem sólida é compactada em um comprimido. Em uma modalidade, a forma de dosagem sólida é formada como uma cápsula. Em uma modalidade, o núcleo também compreende glicina em uma quantidade de menos do que 20% em peso do núcleo.

[0015] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito um comprimido de ondansetron de liberação estendida preparado comprimindo um comprimido de núcleo de liberação sustentada e em seguida revestindo o comprimido de núcleo com um primeiro revestimento de vedação seguido por revestimento de fármaco e finalmente um segundo revestimento de vedação, em que o comprimido de núcleo compreende uma matriz dilatável hidrofílica compreendendo cloridrato de ondansetron e citrato de sódio anidroso, em que o primeiro revestimento de vedação compreende hipromelose e plasACRYL™, em que o revestimento de fármaco compreende cloridrato de ondansetron, hipromelose e plasACRYL™, e em que o segundo revestimento de vedação compreende hipromelose e plasACRYL™ T20.

[0016] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma forma de dosagem oral sólida que inclui um núcleo compreendendo uma matriz polimérica não iônica, uma primeira quantidade de um primeiro fármaco antiemético ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma disperso dentro da matriz, e um sal disperso dentro da matriz; um primeiro revestimento de vedação circundando o núcleo, em que o primeiro revestimento de vedação é compreendido de uma matriz polimérica não iônica; e uma camada de fármaco de liberação imediata circundando o primeiro revestimento de vedação, em que a camada de fármaco de liberação imediata compreende um polímero não iônico e uma segunda quantidade de um segundo fármaco antiemético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesma dispersa nela, em que a camada de fármaco é suficientemente designada para liberar a segunda quantidade do fármaco antiemético durante um período de pelo menos 1 hora, em que a forma de dosagem oral sólida é suficientemente designada para liberar da primeira camada do primeiro fármaco antiemético e a segunda quantidade do segundo fármaco antiemético durante um período mínimo de 16 horas.

[0017] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma forma de dosagem oral sólida que inclui um núcleo compreendendo hipromelose, 18 mg de ondansetron ou uma quantidade equivalente de um sal de ondansetron da mesma, e citrato de sódio anidroso; um primeiro revestimento de vedação circundando o núcleo e compreendendo hipromelose; e uma camada de fármaco de liberação imediata circundando o primeiro revestimento de vedação e compreendendo hipromelose e 6 mg de ondansetron ou uma quantidade equivalente de um sal de ondansetron da mesma, a camada de fármaco de liberação imediata suficiente para liberar o ondansetron durante um período de pelo menos 1 hora, em que a quantidade total de ondansetron na forma de dosagem é liberada durante 24 horas.

[0018] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma forma de dosagem oral sólida que inclui um núcleo compreendendo uma matriz polimérica não iônica, uma primeira quantidade de ondansetron ou uma quantidade equivalente de um sal de ondansetron da mesma dispersa dentro da matriz, e um sal disperso dentro da matriz; um primeiro revestimento de vedação circundando o núcleo, em que o primeiro revestimento de vedação é compreendido de uma matriz polimérica não iônica; e uma camada de fármaco de liberação imediata circundando o primeiro revestimento de vedação, em que a camada de fármaco de liberação imediata compreende um polímero não iônico e uma segunda quantidade de ondansetron ou uma quantidade equivalente de um sal de ondansetron da mesma dispersa nela, em que a forma de dosagem oral sólida resulta em um perfil de dissolução de ondansetron in vitro quando medida em um aparelho de dissolução de pá tipo 2 a 37°C em solução aquosa contendo água destilada a 50 rpm que exibe: a) de cerca de 15% a 30% do ondansetron total são liberados após duas horas e meia de medição no aparelho; b) de cerca de 30% a 50% do ondansetron total são liberados após cinco horas de medição no aparelho; e c) não menos do que cerca de 75% do ondansetron total são liberados após quinze horas de medição no aparelho.

[0019] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma preparação farmacêutica embalada que inclui uma pluralidade das formas de dosagem oral sólida da presente invenção em um recipiente selado e instruções para administrar as formas de dosagem oralmente para efeito de prevenção de náusea e vômito.

[0020] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma preparação farmacêutica que inclui uma pluralidade das formas de dosagem oral sólida da presente invenção cada em um recipiente selado discreto, e instruções para administrar as formas de dosagem oralmente para efeito de prevenção de náusea e vômito.

[0021] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma preparação farmacêutica embalada que inclui uma pluralidade das formas de dosagem oral sólida da presente invenção em um recipiente selado e instruções para administrar as formas de dosagem oralmentepara efeito de tratamento de diarreia.

[0022] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma preparação farmacêutica que inclui uma pluralidade das formas de dosagem oral sólida da presente invenção cada em um recipiente selado discreto, e instruções para administrar as formas de dosagem oralmente para efeito de tratamento de diarreia.

[0023] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma forma de dosagem oral sólida que reduz sintomas de vômito em um indivíduo. De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma forma de dosagem oral sólida que reduz a necessidade para fluidos intravenosos em indivíduos com gastroenterite ou gastrite. De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma forma de dosagem oral sólida que reduz admissões hospitalares em indivíduos com gastroenterite ou gastrite. De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma forma de dosagem oral sólida que reduz a duração de um internamento hospitalar em indivíduos com gastroenterite ou gastrite.

[0024] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma forma de dosagem oral sólida que reduz vômito em pacientes com hiperemese gravídica ("HG"). Um método para reduzir sintomas de vômito em um paciente com hiperemese gravídica compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção a um paciente uma vez por dia; e observar uma redução em sintomas de vômito. Em uma modalidade, o observar uma redução em sintomas de vômito inclui uma avaliação de escore com base no escore de PUQE score ou o escore de VAS.

[0025] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma forma de dosagem oral sólida que reduz sintomas de diarreia em um indivíduo.

[0026] Um método para reduzir sintomas associados com gastroenterite ou gastrite em um paciente compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção a um paciente uma vez por dia; e observar uma redução nos sintomas. Em uma modalidade, o observar uma redução nos sintomas inclui monitorar o paciente para quantificar pelo menos uma de frequência de vômito, se o paciente requerer terapia de resgate, se o paciente receber fluidos intravenosos, se o paciente requerer hospitalização, se o paciente for admitido a um departamento de emergência/departamento de cuidado urgente, tempo para resumir atividades normais, e severidade de náusea.

[0027] Um método para reduzir sintomas associados com doença do intestino inflamatória em um paciente compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção a um paciente uma vez por dia; e observar uma redução nos sintomas. Em uma modalidade, o observar uma redução nos sintomas inclui monitorar o paciente para quantificar pelo menos uma de frequência de vômito, se o paciente requerer terapia de resgate, se o paciente receber fluidos intravenosos, se o paciente requerer hospitalização, se o paciente for admitido a um departamento de emergência/departamento de cuidado urgente, tempo para resumir atividades normais, e severidade de náusea.

[0028] Um método para reduzir sintomas associados com síndrome do intestino irritável em um paciente compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção a um paciente uma vez por dia; e observar uma redução nos sintomas. Em uma modalidade, o observar uma redução nos sintomas inclui monitorar o paciente para quantificar pelo menos uma de frequência de vômito, se o paciente requerer terapia de resgate, se o paciente receber fluidos intravenosos, se o paciente requerer hospitalização, se o paciente for admitido a um departamento de emergência/departamento de cuidado urgente, tempo para resumir atividades normais, e severidade de náusea.

[0029] Um método para reduzir sintomas associados com dispepsia em um paciente compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção a um paciente uma vez por dia; e observar uma redução nos sintomas. Em uma modalidade, o observar uma redução nos sintomas inclui monitorar o paciente para quantificar pelo menos uma de frequência de vômito, se o paciente requerer terapia de resgate, se o paciente receber fluidos intravenosos, se o paciente requerer hospitalização, se o paciente for admitido a um departamento de emergência/departamento de cuidado urgente, tempo para resumir atividades normais, e severidade de náusea.

[0030] Um método para reduzir sintomas associados com hiperemese gravídica ("HG") em um paciente compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção a um paciente uma vez por dia; e observar uma redução nos sintomas. Em uma modalidade, o observar uma redução nos sintomas inclui monitorar o paciente para quantificar pelo menos uma de frequência de vômito, se o paciente requerer terapia de resgate, se o paciente receber fluidos intravenosos, se o paciente requerer hospitalização, se o paciente for admitido a um departamento de emergência/departamento de cuidado urgente, tempo para resumir atividades normais, e severidade de náusea.

[0031] Um método para reduzir sintomas associados com diarreia em um paciente compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção a um paciente uma vez por dia; e observar uma redução nos sintomas. Em uma modalidade, o observar uma redução nos sintomas inclui monitorar o paciente para quantificar pelo menos uma de frequência de diarreia, severidade de diarreia e duração de diarreia.

[0032] Um método para reduzir sintomas de diarreia associados com Síndrome do Intestino Irritável Predominante de Diarreia (IBS-D) em um paciente compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção a um paciente uma vez por dia; e observar uma redução nos sintomas. Em uma modalidade, o observar uma redução nos sintomas inclui monitorar o paciente para quantificar pelo menos uma de frequência de diarreia, severidade de diarreia, duração de diarreia e consistência das fezes.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0033] As modalidades recentemente descritas serão também explicadas com referência aos desenhos ligados. Os desenhos mostrados não são necessariamente para escala, com ênfase em lugar de geralmente ser colocado em ilustração dos princípios das modalidades presentemente descritas.

[0034] FIG. 1 ilustra os perfis de dissolução de ondansetron de duas modalidades de formas de dosagem sólida de liberação estendida da presente descrição como medido usando um sistema de dissolução de USP tipo 2 (pá) a 50 rpm, em uma temperatura de 37±0,5° com água destilada como um meio de dissolução.

[0035] FIG. 2 ilustra o perfil de dissolução de ondansetron de uma modalidade de uma forma de dosagem sólida de liberação estendida da presente descrição como medido usando um sistema de dissolução de USP tipo 2 (pá) a 50 rpm, em uma temperatura de 37±0,5° com HCL a 0,1 N e tampão de fosfato de pH 6,8 como um meio de dissolução.

[0036] FIG. 3 ilustra o perfil de dissolução de ondansetron de uma modalidade de uma forma de dosagem sólida de liberação estendida da presente descrição como medido usando um sistema de dissolução de USP tipo 2 (pá) a 50 rpm, em uma temperatura de 37±0,5° com HCL a 0,1 N e tampão de fosfato de pH 6,8 como um meio de dissolução.

[0037] FIG. 4 ilustra os perfis de dissolução de ondansetron de uma modalidade de uma forma de dosagem sólida de liberação estendida da presente descrição como medido usando um sistema de dissolução de USP tipo 2 (pá) a 50 rpm, em uma temperatura de 37±0,5° com meios fisiologicamente relevantes dentro de uma faixa de pH de 1,2 a 7,2, aproximando níveis encontrados através do trato de GI.

[0038] FIG. 5 ilustra a concentração plasmática medida média versus perfil de tempo de ondansetron, derivados da administração de várias modalidades de formas de dosagem sólida de liberação estendida da presente descrição e um produto de referência.

[0039] FIG. 6 ilustra a concentração média transformada por pol. versus perfil de tempo de ondansetron, derivados da administração de várias modalidades de formas de dosagem sólida de liberação estendida da presente descrição e um produto de referência.

[0040] FIG. 7 mostra um diagrama de fluxo de processo para formular números de lote de cloridrato de ondansetron de liberação estendida L004-04001, -04003, -04005 e -04007 de uma modalidade da presente descrição.

[0041] FIG. 8 mostra um diagrama de fluxo de processo para formular números de lote de cloridrato de ondansetron cronodosado de liberação estendida L004-04002, -04004, -04006 e -04008 de uma modalidade da presente descrição.

[0042] FIG. 9 mostra um diagrama de fluxo de processo para preparação de solução de revestimento selado de uma forma de dosagem de liberação estendida de uma modalidade da presente descrição.

[0043] FIG. 10 mostra um diagrama de fluxo de processo para preparação de suspensão de revestimento entérico de uma forma de dosagem de liberação estendida de uma modalidade da presente descrição.

[0044] FIG. 11 mostra um diagrama de fluxo de processo para preparação de suspensão de camada de liberação imediata de uma forma de dosagem de liberação estendida de uma modalidade da presente descrição.

[0045] FIG. 12 mostra um diagrama de fluxo de processo para preparação de suspensão cronodosada para números de lote L004- 04002A a -04002E de uma modalidade da presente descrição.

[0046] FIG. 13 mostra um diagrama de fluxo de processo para preparação de suspensão cronodosada para números de lote L004- 04002F a -040021, -04004A a -040040, -04006A a -04006F e para - 04008A e -04008B de uma modalidade da presente descrição.

[0047] FIG. 14 ilustra os perfis de dissolução para comprimidos biomodais de ondansetron, 28 mg -04001 e -04001A, e comprimidos biomodais de ondansetron 36 mg -04003.

[0048] FIG. 15 ilustra o perfil de dissolução para comprimidos de núcleo de ondansetron 28 mg -04005.

[0049] FIG. 16 ilustra os perfis de dissolução para comprimido de núcleo de ondansetron -04007 28 mg e comprimidos biomodais de ondansetron 36 mg -04007A.

[0050] FIG. 17 ilustra os perfis de dissolução (em mg) para comprimidos biomodais de ondansetron, 28 mg -04001 e -04001A, e comprimidos biomodais de ondansetron 36 mg -04003, -04007A e - 04007B.

[0051] FIG. 18 ilustra os perfis de dissolução (em %) para comprimidos biomodais de ondansetron, 28 mg -04001 e -04001A, e comprimidos biomodais de ondansetron 36 mg -04003, -04007A e - 04007B.

[0052] FIG. 19 ilustra os perfis de dissolução para comprimidos de ondansetron cronodosado, 8 mg -040020, -040020--042HC, -04002E, - 04002F--042HC e -040021.

[0053] FIG. 20 ilustra os perfis de dissolução para comprimidos de ondansetron cronodosado, 8 mg -04004A a -040040.

[0054] FIG. 21 ilustra os perfis de dissolução para comprimidos de ondansetron cronodosado, 8 mg -04006A a -04006D.

[0055] FIG. 22 ilustra os perfis de dissolução para comprimidos de ondansetron cronodosado, 8 mg -04008A a -04008B.

[0056] FIG. 23 ilustra a concentração plasmática medida média linear versus perfil de tempo de produto de teste no dia 1, derivados da administração de uma modalidade de uma forma de dosagem sólida de liberação estendida da presente descrição e um produto de referência.

[0057] FIG. 24 ilustra a concentração plasmática medida média linear versus perfil de tempo de produto de teste no dia 2, derivados da administração de uma modalidade de uma forma de dosagem sólida de liberação estendida da presente descrição e um produto de referência.

[0058] FIG. 25 ilustra a concentração média transformada por pol. versus perfil de tempo de produto de teste no dia 1, derivados da administração de uma modalidade de uma forma de dosagem sólida de liberação estendida da presente descrição e um produto de referência.

[0059] FIG. 26 ilustra a concentração média transformada por pol. versus perfil de tempo de produto de teste no dia 2, derivados da administração de uma modalidade de uma forma de dosagem sólida de liberação estendida da presente descrição e um produto de referência.

[0060] FIG. 27 ilustra o perfil geral linear da concentração plasmática medida média versus perfil de tempo de produto de teste e produto de referência, derivados da administração de uma modalidade de uma forma de dosagem sólida de liberação estendida da presente descrição e o produto de referência.

[0061] FIG. 28 ilustra o perfil geral transformado por pol. da concentração plasmática medida média versus perfil de tempo de produto de teste e produto de referência, derivados da administração de uma modalidade de uma forma de dosagem sólida de liberação estendida da presente descrição e o produto de referência.

[0062] Ao mesmo tempo em que os desenhos acima identificados estabeleceram modalidades recentemente descritas, outras modalidades são também contempladas, como notado na discussão. Esta descrição apresenta modalidades ilustrativas por meio de representação e não limitação. Numerosas outras modificações e modalidades podem ser concebidas por aqueles versados na técnica incluírem-se no escopo e espírito dos princípios das modalidades recentemente descritas.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0063] Como usado aqui, os seguintes termos têm as definições estabelecidas abaixo.

[0064] "Hidropatia" refere-se a uma escala de características de solubilidade combinando hidrofobicidade e hidrofilicidade de aminoácidos. Mais particularmente, este termo refere-se a uma escala móvel, similar a uma escala de pH, que atribui valores relativos que representam o balanço relativo entre componentes hidrofóbicos e hidrofílicos de um aminoácido. Uma escala típica é estabelecida em Pliska e outro, J. Chomatog. 216, 79, 1981, intitulado Relative Hydrophobic Character of Amino Acid Side Chains, em que Glicina tem um valor de 0, representando um balanço relativamente igual entre componentes hidrofóbicos e hidrofílicos e pode ser referido como relativamente 'neutro', 'balanceado', 'ligeiramente hidrofílico'; ou 'fracamente hidrofóbico', iso-leucina tem um valor positivo de 1,83 e é fortemente hidrofóbico, e sobre a terminação oposta da escala, ácido aspártico tem um valor negativo de 2,15 e pode ser caracterizado como fortemente hidrofílico. Tal escala e as características de hidropatia descritas aqui são bem conhecidas e entendidas por aqueles versados na técnica.

[0065] "Monolítico" refere-se aos comprimidos que não requerem camadas múltiplas, formas especiais, compartmentos osmóticos e/ou revestimentos especializados, tipicamente sem juntas ou costuras, e são capazes de ser prensados em equipamento de formação de comprimido de alta velocidade de modem.

[0066] O termo "bimodal" como usado aqui refere-se a perfis de liberação de fármaco bimodal (liberação rápida/liberação lenta).

[0067] Um "antagonista de serotonina" ou "antagonista receptor de 5-HT3 " refere-se a uma classe de medicações úteis na prevenção e alívio de náusea e vômito. É acreditado que antagonistas de serotonina trabalham bloqueando os efeitos da serotonina química, que é produzida no cérebro e estômago. Antagonistas receptores de 5-HT3 eficazes na prevenção e alívio de náusea e vômito incluem, porém não são limitados a, dolasetron, granisetron, ondansetron, palonosetron, tropisetron.

[0068] O termo "fármaco antiemético" destina-se a incluir um fármaco antiemético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando "ondansetron" for usado, ele inclui o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (HCl de ondansetron).

[0069] Formas de dosagem sólida de liberação estendida são fornecidas. Mais particularmente, a presente descrição refere-se às formas de dosagem sólida bimodal de liberação estendida para a redução de vômito induzido por gastroenterite. "Redução de vômito induzido por gastroenterite" pode ser medida monitorando a frequência (quando medida, por exemplo, pelo número de episódios de vômito em um período específico), a duração (quando medida, por exemplo, pelo número de horas de vômito), o volume (quando medido, por exemplo, em copos de vômito), a severidade (quando medido, por exemplo, por quantificação de sintomas físicos) e/ou a aflição que o paciente está experimentando (quando medida, por exemplo, pelos sintomas psicológicos e de estresse resultante). Em uma modalidade, uma forma de dosagem sólida de liberação estendida inclui uma porção interna, em que a porção interna compreende uma primeira dose de ondansetron; um primeiro revestimento, em que o primeiro revestimento diretamente encapsula a porção interna da forma de dosagem sólida; um revestimento de camada de fármaco, em que o revestimento de camada de fármaco diretamente encapsula o primeiro revestimento, em que o revestimento de camada de fármaco compreende uma segunda dose de ondansetron, em que o revestimento de camada de fármaco é pelo menos 4% em peso da forma de dosagem sólida, em que a segunda dose é igual a pelo menos 15% em peso de uma dose total do ondansetron na forma de dosagem sólida, e em que a primeira dose é igual à dose total menos a segunda dose; e um segundo revestimento, em que o segundo revestimento diretamente encapsula o revestimento de camada de fármaco, em que a porção interna tem solubilidade em água de X, em que o primeiro revestimento, o revestimento de camada de fármaco, e o segundo revestimento têm solubilidade em água de pelo menos Y, e em que X é menos do que Y. Em uma modalidade, a forma de dosagem sólida de liberação estendida é capaz de produzir uma explosão de aproximadamente 25% de ondansetron, seguido por uma liberação de ordem zero do ondansetron restante durante um período de entre 16 - 20 horas. Em uma modalidade, a forma de dosagem sólida de liberação estendida é capaz de produzir uma explosão de aproximadamente 25% de ondansetron, seguido por uma liberação de ordem zero do ondansetron restante durante um período de entre 20-30 horas.

Ondansetron

[0070] Ondansetron é um agente antivômito efetivo. Ondansetron mostra ação central e/ou periférica preferencialmente bloqueando os receptores de serotonina 5-HT3. Cloridrato de ondansetron (HCl) é o di- hidrato, a forma racêmica de ondansetron. Ondansetron tem a fórmula empírica C18 H19 N3O^HCL2H20, representando um peso molecular de 365,9.

[0071] Di-hidrato de HCl de Ondansetron é um pó branco a off-white que é solúvel em água e salina normal.

Porção Interna ("Núcleo") de Formas de Dosagem Sólida de uma Modalidade da Presente Descrição

[0072] Quando um comprimido passa através do trato digestivo humano, ele é submetido a valores de pH variando de cerca de 1,5 a cerca de 7,4. A saliva da boca tem um pH neutro, o estômago tem um pH variando de cerca de 1,5 - 4,0, e o pH dos intestinos transporta um pH entre cerca de 5,0 - 7,5. Para um fármaco abordar liberação de ordem zero, a dissolução de fármaco pode ser independente do pH no ambiente circundante. A porção interna ("núcleo") de uma forma de dosagem da presente descrição pode abordar liberação de ordem zero de um fármaco.

Porção Interna - Plataforma de Eletrólito

[0073] Em uma modalidade, a porção interna ("núcleo") é compreendida de uma matriz dilatável hidrofílica, em que é disposto um agente farmaceuticamente ativo ("API") e um ou mais eletrólitos. O "núcleo de eletrólito" é uma formulação de liberação lenta ("SR"). Um ou mais eletrólitos, em combinação com o API ou outro sal na reação em um meio aquoso, causa uma reação de endurecimento da matriz. A taxa de difusão externa é controlada expondo a porção interna a um meio aquoso. Isto, por sua vez, causa a reação de endurecimento para ocorrer de uma maneira dependente de tempo dos limites exteriores em direção aos limites interiores de uma porção interna; o produto de reação endurecido, por sua vez, limita difusão externa do API como o para dentro do meio aquoso causa um endurecimento progressivo dos limites exteriores da porção interna em uma direção em direção ao núcleo interno ali.

[0074] A porção interna emprega o fenômeno de química coloidal de "precipitação por saturação" para moderar os cinéticos de erosão e intumescimento de uma matriz polimérica não iônica contendo o API e um ou mais eletrólitos. A presença destes compostos eletrolíticos na forma de sais ionizáveis permite canais de difusão não desmontáveis formarem-se; agentes de canalização usados no passado foram não ionizáveis, portanto, os canais de difusão foram imprevisíveis levando a perfis de liberação ruins e falta de controle. Os eletrólitos também contribuem para uma microambiente de contração dentro do comprimido, cujo pH é mediado pelo pKa do eletrólito, desse modo, realçando ou suprimindo a solubilidade do API em si. Como os hidratos de matriz, os eletrólitos e polímero competem por água de hidratação com o API, resultando em uma taxa programável de liberação. A porção interna é desse modo capaz de liberação independente de pH de ordem zero de um API durante até 24 - 30 horas, sem considerar a solubilidade do API em si.

[0075] Através de processos de molecular/complexação/interação iônica e/ou auto associação entre a fármaco e um eletrólito ou combinações de eletrólito/fármaco, homogeneamente dispersos em um polímero expansível, tal como, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), modifica-se os dinâmicos da taxa de dilatação matriz e erosão do polímero expansível, de acordo com variações em um ambiente de pH externo variando de cerca de 1,5 - 7,0. Estas interações resultam em endurecimento de matriz controlado. Tal endurecimento é responsável pelo controle de dissolução/erosão de polímero e taxas de liberação de fármaco. Por predefinição, o solvente penetra a periferia do comprimido e uma rápida interação inicial entre fármaco e eletrólito incorporados na matriz polimérica causa imediato endurecimento do limite de comprimido exterior, a taxa de endurecimento consistentemente diminui em direção ao centro do núcleo de matriz de uma maneira dependente de tempo durante um longo período de tempo (por exemplo, 24 horas).

[0076] A taxa diferencial de endurecimento de matriz é o princípio de direção na porção interna, que é dependente de e controlada pela taxa de ingresso de líquido a um núcleo de porção interna. Com a diminuição dependente de tempo simultânea em integridade de camada de gel, a taxa de difusão de fármaco diminui. Este fenômeno compensa o aumento em comprimento de trilha de difusão e diminuição na área de superfície que antecede o núcleo que surge a partir da propriedade de dilação do polímero. Consequentemente, liberação de fármaco de ordem zero preferencialmente, melhor controlada é ativada. O processo de liberação de fármaco pode ser adaptado durante até 24 horas. Controle das mudanças em endurecimento de núcleo e sincronização de emborrachamento/dilatação frontal e limites de fase precedente descritos, bem como, erosão do limiar frontal de dissolução (isto é, erosão da periferia de comprimido) resultam em liberação de fármaco controlada, preferencialmente incluindo cinéticos de ordem zero. Opcionalmente, endurecimentos de matriz de polímero são também facilmente ativáveis através de interação de sal dupla. Esta combinação de sal binária é também uniformemente dispersa na matriz polimérica, que através de molecular/complexação/interação iônica e/ou auto associação, aumenta a intensidade relativa e rigidez da matriz, resultando em liberação de fármaco controlada com um mecanismo similar àquele descrito acima.

[0077] Um material de matriz hidrofílico útil na porção interna é HPMC K4M. Isto é um polímero hidrofílico dilatável não iônico fabricado por "The Dow Chemical Company" sob o nome comercial "Methocel". HPMC K4M é também abreviado como HPMC K4MP, em que o "P" refere-se a éter de celulose prêmio designado para formulações de liberação controlada. O "4" na abreviação sugere que o polímero tem uma viscosidade nominal (2% em água) de 4000. As porcentagens de grupos metoxila e hidroxiproprila são 19-24 e 7-12, respectivamente. Em sua forma física, HPMC K4M é um pó off-white de fluxo livre com uma limitação de tamanho de partícula de 90% < peneira de 100 malhas. Existem outros tipos de HPMC, tais como, K100LVP, K15MP, K100MP, E4MP e E10MP CR com viscosidades nominais de 100, 1500, 100000, 4000, e 10000 respectivamente.

[0078] Porque a porção interna consiste em uma matriz não covalentemente ligada, o processo de fabricação é um processo de duas etapas fundamentalmente de mistura a seco e compressão direta.

[0079] Em uma modalidade, um sal é disperso na matriz em uma concentração na faixa de cerca de 50% a cerca de 100% por peso da matriz polimérica. Em uma modalidade, o sal é selecionado de um ou dois membros do grupo consistindo em cloreto de sódio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, citrato de sódio, bissulfato de sódio, sulfito de sódio, sulfato de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de potássio, e carbonato de sódio.

[0080] É acreditado que uma interação entre fármaco e sal forma um complexo na matriz dilatável circundante de um modo em camadas, porque isto ocorre de uma maneira dependente de tempo quando o meio de solvente para liberação de fármaco penetra o comprimido interiormente. Da mesma forma, porque o catalisador para a iniciação de liberação de fármaco é ingresso de líquido, assim também é a taxa de liberação de fármaco controlada pelo endurecimento progressivo interiormente do complexo de sal.

[0081] Um sistema de sal binário (por exemplo, cloreto de cálcio e carbonato de sódio) pode também ser usado, caso em que, a reação de endurecimento pode ser uma função de interação entre os sais. Cloreto de cálcio pode ser incorporado para formar um complexo com carbonato de sódio. Com esta combinação, os produtos de reação são carbonato de cálcio insolúvel e formador de canal solúvel, cloreto de sódio. Consequentemente, o carbonato de cálcio incorpora-se em si na matriz de polímero, inicia endurecimento e lentamente dissolve-se com ingresso de líquido e a subsequente criação de canais de difusão como fármaco difunde-se. De uma maneira similar, outras combinações de sal binárias mostram comportamento de "endurecimento / amolecimento" dependente do tempo.

[0082] A quantidade de sal a ser usada pode ser determinada levando em consideração a solubilidade da droga, a natureza do polímero e o grau necessário do endurecimento desejado da matriz. No caso de cloridrato de diltiazem em uma matriz de HPMC, 100 mg de bicarbonato de sódio fornecem adequado endurecimento da matriz para a liberação controlada de ordem zero, ao passo que no caso da mesma quantidade de droga em um polímero diferente, tal como óxido de polietileno, 50 mg de bicarbonato de sódio parecem ser ideais para a obtenção da liberação controlada de ordem zero.

[0083] O igrediente farmaceuticamente ativo pode ser selecionado do grupo que consiste em Aprepitante (Emend), Dexametasona, Dolassetrona (Anzemet), Dronabinol (Marinol), Droperidol (Insapsine), Granissetrona (Kytril), Haloperidol (Haldol), Metilprednisolona (Medrol), Metoclopramida (Reglan), Nabilona (Cesamet), Ondansetrona (Zofran), Palonossetrona (Aloxi), Proclorperazina (Procomp), e sais famaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou combinações dos mesmos.

[0084] Em uma modalidade, a porção interna de uma forma de dosagem sólida da presente descrição é uma matriz polimérica dilatável hidrofílica tendo dispersado dentro da matriz uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um antagonista da serotonina, cujo grau de solubilização é substancialmente independente do pH ao longo de um de um pH na faixa de 1,5 a 7,5, e um sal inorgânico, em que o sal inorgânico está presente numa concentração na faixa de 50% a 100% em peso da matriz polimérica. Em uma modalidade, o sal inorgânico é o citrato de sódio. Em uma modalidade, a matriz polimérica dilatável hidrofílica é hidroxipropilmetilcelulose ou óxido de polietileno.

[0085] Uma porção interna como descrita acima pode ser preparada por um processo como descrito na Patente dos Estados Unidos No.: 6,090,411, que é aqui incorporado por referência para os ensinamentos aqui revelados.

Porção interna - Plataforma de Aminoácidos

[0086] Em uma modalidade, a porção interna ("núcleo") é constituída de um polímero extragranular hidrofílico no qual é disperso uma pluralidade de grânulos de uma API, granulado com pelo menos um aminoácido, e um polímero intragranular. O "núcleo de aminoácido" ou "núcleo de AA" é uma formulação de liberação lenta ("SR"). Os grânulos são dispersos dentro de um polímero extragranular hidrofílico para formar uma matriz monolítica. O polímero extragranular hidrata mais rapidamente em relação ao polímero intragranular. A rápida hidratação do polímero extragranular auxilia na aproximação de um perfil de liberação linear da droga e facilita a perto de 100% de dissolução, enquanto estende a duração da liberação e reduz o efeito de explosão frequentemente encontrado com formas de dosagem de liberação prolongada. A taxa de liberação linear pode ser adaptada para atender as necessidades de cada aplicação selecionando polímeros para diferentes taxas de dissolução. Em uma modalidade, um tempo de liberação de 12 a 24 horas é alcançado.

[0087] O polímero intragranular é combinado com uma API, e no mínimo um aminoácido para formar grânulos. O polímero intragranular pode ser um ou mais dos seguintes: acetato de polivinila, um polissacarídeo de galactomananas tal como hidroxipropil guar, goma guar, goma de alfarroba, pectina, goma de acácia, goma de tragacanto, goma de caraia, outras celuloses tais como hidroxiproplimetil celulose (HPMC), bem como outras gomas e éteres de celulose a serem escolhidos por alguém versado na arte com propriedades coerentes com o ensinamento dessa invenção. Em uma modalidade, o polímero intragranular é um polissacárido de galactomanana, goma guar (com viscosidade na faixa de 75 a 6000 cps por 1% de solução a 25° C em água e um tamanho de partícula de 10 a 300μm).

[0088] O polímero intragranular na porção interna está presente em quantidades entre 4% e 45% do peso total da forma de dosagem. O tipo específico de polímero intragranular e a quantidade de polímero intragranular utilizado são escolhidos em função da taxa desejada de liberação da droga, da viscosidade do polímero, da carga de droga desejada, e da solubilidade da droga. O polímero intragranular hidrata menos rapidamente que o polímero extragranular. A diferença relativa nas taxas de hidratação entre os dois polímeros cria um polímero intragranular menos viscoso e um polímero extragranular mais viscoso. Ao longo do tempo, a diferença na viscosidade contribui para a erosão contínua e desintegração da forma de dosagem sólida.

[0089] Os aminoácidos são úteis na presente modalidade por duas razões principais. Em primeiro lugar, os aminoácidos são um fator na determinação da viscosidade dos polímeros. Como observado acima, ao longo do tempo a diferença na viscosidade entre os polímeros extragranulares e intragranulares contribui para a erosão contínua e a desintegração do núcleo, facilitando em cerca de 100% de liberação do fármaco. Outro aspecto importante de se utilizar um aminoácido no grânulo é que a hidropatia do aminoácido pode ser explorada para modular a solubilidade e a liberação de um fármaco.

[0090] Assim, o aminoácido é selecionado para as características de hidropatia dependendo das características de solubilidade do composto ativo. Quando o composto é, pelo menos fracamente solúvel em água, que é, por exemplo, fracamente solúvel, solúvel ou com o maior nível de solubilidade, tal como definido pela United States Pharmacopeia, é utilizado um aminoácido que tem um saldo relativamente igual entre componentes hidrofílicos e componentes hidrofóbicos, por exemplo, é neutro ou equilibrado ou nas proximidades de neutralidade, ou é relativamente mais fortemente hidrofílico.

[0091] Por exemplo, a dissolução e liberação de fármacos ionizáveis solúveis ou pouco solúveis, tal como o HCl de verapamil podem ser controladas através da inclusão de um ou mais aminoácidos nos grânulos. Sem subscrever uma teoria particular de liberação e dissolução de drogas, acredita-se que a natureza do processo de granulação é tal que à medida que os componentes da formulação entram em contato molecular estreito, a granulação reduz a área de superfície disponível das partículas, reduzindo assim a taxa inicial de hidratação. Nas formulações granuladas, existe tempo suficiente para os grupos carboxila do aminoácido (COOH--) e grupos amino (NH2 /NH3+) interagirem com grupos hidroxila no polímero, desse modo mediando a inchação, viscosidade, e propriedades de gel do polímero, e desse modo exercendo controle sobre a difusão de fármaco mediada por inchação. Simultaneamente, os grupos carboxila de aminoácidos também podem interagir com substituintes polares adequados na molécula da droga, tais como aminas secundárias ou terciárias. Além disso, a natureza hidrofílica e iônica de aminoácidos resulta na sua extensa hidratação em solução aquosa. Por conseguinte, o aminoácido promove a erosão, mas também compete com ambos, o polímero e a droga, para absorção de água necessária para a hidratação e a dissolução.

[0092] No entanto, quando o composto ativo é menos do que fracamente solúvel, incluindo compostos ativos que são ligeiramente solúveis a insolúveis, uma combinação de pelo menos dois aminoácidos é utilizada, um dos quais é fortemente hidrofóbico, o outro dos quais é relativamente mais hidrofílico do que o componente hidrofóbico, ou seja, cerca de neutro ou equilibrado a fortemente hidrofílico.

[0093] O componente de aminoácidos dos grânulos pode compreender quaisquer ácidos α-amino ou β-amino farmaceuticamente aceitáveis, sais de ácidos β-amino, ou qualquer combinação dos mesmos. Exemplos de ácidos α-amino adequados são a glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina, arginina, histidina, serina, treonina, cisteína, asparagina, e glutamina. Um exemplo de um ácido β-amino é o ácido β- alanina.

[0094] Os tipos de aminoácidos utilizados nessa modalidade da porção interna podem ser descritos como hidrofílicos, hidrofóbicos, sais de aminoácidos hidrofílicos ou hidrofóbicos, ou qualquer combinação dos mesmos. Aminoácidos hidrofóbicos apropriados para utilização incluem, mas não estão limitados a, isoleucina, fenilalanina, leucina e valina. Além disso, os aminoácidos hidrofílicos, tais como glicina, aspartato e glutamato podem ser utilizados no grânulo. Em última análise, qualquer aminoácido e qualquer aminoácido em combinação com outro aminoácido, podem ser empregues na presente invenção para melhorar a solubilidade de um fármaco. Para uma lista detalhada de aminoácidos que podem ser utilizados na presente invenção e a hidropatia de cada um, ver Albert L. Lehninger et al., Principles of Biochemistry 113 (2a ed. Worth Publishers 1993).

[0095] O tipo e a quantidade de aminoácidos podem ser escolhidos dependendo da carga de droga desejada, a taxa desejada de liberação da droga, e da solubilidade do fármaco. O aminoácido na forma de dosagem é tipicamente entre 4% e 45% do peso total da forma de dosagem. Em uma modalidade, a quantidade de aminoácidos é entre 11% e 29% por peso da forma de dosagem total.

[0096] Os grânulos podem ser opcionalmente misturados com um material de revestimento, por exemplo, estearato de magnésio ou outros derivados hidrofóbicos do ácido esteárico. A quantidade de material de revestimento utilizada pode variar de 1% a 3% do peso total da forma de dosagem. Normalmente, o estearato de magnésio é utilizado para facilitar o processamento, por exemplo, como um auxiliar de escoamento, mas no presente invento o estearato de magnésio tem o benefício adicional de retardamento da dissolução, devido à natureza hidrofóbica do material de revestimento. Portanto, o estearato de magnésio pode ser utilizado para ajustar ainda mais a solubilidade da forma de dosagem e retardar ainda mais a liberação da droga a partir dos grânulos.

[0097] Para melhorar as propriedades mecânicas e/ou para influenciar ainda mais a taxa de liberação da droga, os grânulos também podem conter pequenas quantidades de agentes de cargas farmacêuticas inertes e agentes ligantes/granulação como é convencional na arte. Exemplos de agentes de cargas farmacêuticas inertes incluem: lactose, sacarose, maltose, maltodextrina, dextrina, amido, celulose microcristalina, frutose, sorbitol, fosfato de di e tri-cálcio. Exemplos de agentes/ligantes de granulação incluem amido, metilcelulose, hidróxipropil- ou hidroxipropilmetil celulose, carboximetil celulose de sódio, ou pirrolidona de polivinilo, goma de acácia tragacanto e sacarose. Outras cargas adequadas também podem ser empregues como entendido por um perito na arte. Dependendo das propriedades físicas e/ou propriedades químicas da droga, um procedimento de granulação por via húmida (quer usando um fluido de granulação aquosa ou orgânica) ou um procedimento de granulação a seco (por exemplo, formação de balas ou compactação por rolos) podem ser empregues.

[0098] Após a granulação do composto farmaceuticamente ativo, polímero intragranular, aminoácidos, e, opcionalmente, cargas e materiais de revestimento hidrofóbicos, o grânulo é então misturado e dispersado num polímero extragranular.

[0099] O polímero extragranular pode ser um ou mais dos seguintes: óxido de polietileno, um polissacarídeo de galactomanana tais como hidroxipropil guar, goma guar, goma de alfarroba, pectina, goma de acácia, goma de tragacanto, goma de caráia, éteres de celulose tais como hidroxipropilmetil celulose (HPMC), bem como outras gomas e éteres de celulose a serem escolhidos por alguém versado na arte. O polímero extragranular pode ser um polissacarídeo de galactomanana tal como goma guar (com uma viscosidade na faixa de 75 a 6000 cps por 1% de solução a 25°C em água e um tamanho de partícula de 10 a 300μm). Como observado acima, o polímero extragranular deve hidratar rapidamente e atingir um nível elevado de viscosidade num período de tempo mais curto em relação ao polímero intragranular.

[00100] A diferença nas taxas de hidratação entre o polímero extragranular e polímero intragranular é conseguido por três meios principais, (1) escolhendo polímeros com base em diferenças de tamanho das partículas, (2) por escolha de polímeros com base em diferenças no peso molecular e composição química e (3) escolhendo os polímeros à base de uma combinação de (1) e (2). Embora esta descrição se concentre principalmente em polímeros escolhidos para as diferenças de tamanho das partículas, é possível alcançar os resultados da presente invenção usando um polímero intragranular com um peso molecular diferente e/ou a composição química do polímero extragranular. Por exemplo, óxido de polietileno pode ser utilizado como o polímero intragranular e goma de guar como o polímero extragranular.

[00101] O tamanho de partícula é outra característica da goma guar comercial porque as partículas mais grossas asseguram dispersão rápida, enquanto que as partículas mais finas são ideais para a hidratação rápida. Por conseguinte, a fim de alcançar o resultado desejado da presente invenção. Em uma modalidade, as partículas mais finas são utilizadas para o polímero extragranular e partículas menos finas são utilizadas para as partículas de polímero intragranulares. A brochura incorporada por HERCULES, entitulada "Supercol® Guar Gum, 1997" contém as propriedades típicas de goma guar de diferentes tipos e tamanhos de partículas. Outros polímeros extragranulares rapidamente hidratantes que podem ser utilizados incluem: óxido de polietileno (PEO), éteres de celulose e polissacarídeos tais como hidroxipropil guar, pectina, goma de acácia e tragacanto, goma de caraia, misturas dos polímeros acima mencionados e quaisquer outros polímeros a serem escolhidos por alguém versado na arte com propriedades coerentes com o ensinamento desta invenção. As quantidades e os tipos de polímero extragranular são escolhidos dependendo da carga de droga desejada, a taxa de liberação e dissolução da droga e a solubilidade do fármaco. Um intervalo de cerca de 4 a 47% (por peso total do comprimido) de polímero extragranular foi encontrado para ser viável. Em uma modalidade, uma variação de polímero extragranular é de cerca de 15% a cerca de 47% (por peso total do comprimido).

[00102] Uma quantidade terapêutica de uma API, por exemplo, até cerca de 75% do peso total da forma de dosagem, pode ser incluído na porção interna. Com esta carga de fármaco, a porção interna aproxima- se de um perfil de liberação linear, com um mínimo, ou eliminação do efeito de explosão. No entanto, se desejado, por um perito na técnica, o polímero extragranular pode conter quantidades adicionais do composto farmaceuticamente ativo para conseguir uma liberação mais rápida da droga ou um efeito de explosão induzido, bem como conter aminoácidos para mediar a dissolução do composto farmaceuticamente ativo, tal como descrito acima.

[00103] O comprimido oral de forma de dosagem de liberação prolongada, opcionalmente pode ser revestido com polímeros, plastificantes, opacificantes e corantes, como é convencional na arte.

[00104] Em uma modalidade, a porção interna de uma forma de dosagem sólida da presente invenção é uma pluralidade de grânulos compreendendo: (A) pelo menos um antagonista de serotonina; (B) pelo menos um aminoácido; e (c) um polímero intragranular; o polímero intragranular compreendendo 4% a 45% da forma de dosagem total em peso e, (2) um polímero extragranular hidrofílico em que os grânulos são dispersos, o polímero extragranular compreendendo 4% a 47% da forma de dosagem total em peso e sendo mais rapidamente hidratado do que o polímero intragranular, em que o aminoácido é selecionado para as características de hidropatia dependendo das características de solubilidade de pelo menos um antagonista da serotonina e compreende 11% a 29% da forma de dosagem total em peso. Em uma modalidade, quando ao menos um antagonista da serotonina é, pelo menos, fracamente solúvel em água, o aminoácido tem um saldo relativamente igual entre componentes hidrofóbicos e hidrofílicos ou é relativamente mais hidrofílica em uma modalidade, quando ao menos um antagonista de serotonina é inferior a fracamente solúvel em água, o aminoácido é uma combinação de pelo menos dois aminoácidos, um dos quais é moderadamente ou fortemente hidrofóbico e o outro dos quais é relativamente mais hidrofílico. Em uma modalidade, o polímero intragranular compreende pelo menos um dos seguintes: acetato de polivinila, um polissacárido de galactomanana selecionado do grupo que consiste em hidroxipropil guar, goma guar, goma de alfarroba, pectina, goma de acácia, goma de tragacanto, goma de caraia, ou éteres de celulose. Em uma modalidade, o aminoácido é selecionado do grupo que consiste em: a) a-aminoácidos b) e—aminoácidos c) uma combinação de α- e e—aminoácidos. Em uma modalidade, o α- aminoácido é, pelo menos, um membro selecionado do grupo que consiste de glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina, arginina, histidina, serina, treonina, cisteína, asparagina e glutamina. Em uma modalidade, a combinação de α e e-aminoácidos compreendem β-alanina e, pelo menos, um a-aminoácido selecionado entre o grupo que consiste em glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina, arginina, histidina, serina, treonina, cisteína, asparagina, e glutamina. Em uma modalidade, o aminoácido é selecionado do grupo que consiste em: a) um aminoácido equilibrado possuindo um saldo relativamente igual entre componentes hidrofóbicos e hidrofílicos ou um aminoácido relativamente mais hidrofílico, ou b) uma combinação de (i) um equilibrado aminoácido ou de um aminoácido relativamente mais hidrofílico e (ii) um aminoácido hidrofóbico. Em uma modalidade, o aminoácido equilibrado compreende glicina. Em uma modalidade, a porção interna compreende glicina e um aminoácido hidrofóbico selecionado a partir de isoleucina, valina e fenilalanina. Em uma modalidade, a pluralidade de grânulos é misturada com um material de revestimento hidrofóbico. Em uma Modalidade, o material de revestimento hidrofóbico é o estearato de magnésio. Numa forma de realização, o material de revestimento hidrofóbico é de 1% a 3% do peso total da forma de dosagem.

[00105] Uma porção interna tal como descrito acima pode ser preparado por um processo tal como revelado na Patente dos Estados Unidos No.: 6.517.868, que é aqui incorporado por referência para os ensinamentos aqui descritos.

Primeiro e Segundo revestimentos

[00106] O primeiro revestimento e o segundo revestimento de uma forma de dosagem sólida bimodal de liberação prolongada da presente invenção são revestimentos não funcionais que agem como as auxiliares de processamento. O primeiro revestimento e o segundo revestimento não afetam substancialmente a liberação do API da forma de dosagem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo revestimento compreendem um material hidrofílico. Em uma modalidade, o material hidrofílico é Hipromelose. Em uma modalidade, a Hipromelose é Metocel E5. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo revestimento tamém compreende o aditivo de revestimento plasACRYL™, uma emulsão aquosa de monoestearato de glicerila e citrato de trietila (desenvolvido por Emerson Resources, Inc. of Norristown, PA, USA). Em uma modalidade, o plasACRYL™ usado no primeiro e segundo revestimento é grau T20. Em uma modalidade, o PlasACRYL™T20 é uma suspensão aquosa a 20%, contendo um agente anti-aderente, um plastificante e um estabilizador. Hipromelose é um polímero não iônico de pH independente formado por substituição parcial com grupos 0- metilados e 0-(2-hidroxipropilados). Os graus de Hipromelose podem variar de extensão para substituição que afeta a viscosidade. HPMC K4M Premium exibe uma viscosidade de 3550 mPas, enquanto HPMC E5 premium LV é um polímero de baixo grau de viscosidade tendo uma viscosidade de 5 mPas. Hipromelose é solúvel em água fria e forma um líquido viscoso coloidal.

Sobrecamada de Fármaco

[00107] A Sobrecamada de Fármaco de uma forma de dosagem sólida de liberação prolongada da presente invenção é uma camada de fármaco de liberação imediata ("IR"). Em uma modalidade, a Sobrecamada de Fármaco é suficientemente designado para produzir uma explosão de cerca de 25% de API, que, quando a forma de dosagem sólida é ingerida oralmente, resultará em cerca de 25% de API sendo liberado no estômago. Em uma modalidade, a sobrecamada de fármaco, ou camada de fármaco de liberação imediata, compreende cloridrato de ondansetron, Hipromelose e plasACRYL™. Em uma modalidade, a Hipromelose usada na camada IR é Metocel E5.

Camadas adicionais - Revestimento entérico

[00108] Em uma modalidade, uma forma de dosagem sólida de liberação prolongada da presente invenção também inclui um revestimento entérico. Em uma modalidade, uma camada de revestimento entérico está posicionada entre o primeiro revestimento e a sobrecamada de fármaco. Em uma modalidade, a camada de revestimento entérico é EUDRAGIT® L30D-55. Em uma modalidade, a camada de revestimento entérico é EUDRAGIT® FS 30 D. Em uma modalidade, a camada de revestimento entérico é SURETERIC®.

Formas de Dosagem Oral Sólidas da Presente Invenção

[00109] Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção inclui a total de 24 mg de ondansetron (ou uma quantidade equivalente de ondansetron HCL). Em uma modalidade, 18 mg de ondansetron estão presentes no núcleo da forma de dosagem e 6 mg de ondansetron estão presentes no sobrerrevestimento de fármaco.

[00110] Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção inclui a total de 12 mg de ondansetron (ou uma quantidade equivalente de ondansetron HCL). Em uma modalidade, 9 mg de ondansetron estão presentes no núcleo da forma de dosagem e 3 mg de ondansetron estão presentes no sobrerrevestimento de fármaco.

[00111] Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção inclui a total de 28 mg de ondansetron (ou uma quantidade equivalente de ondansetron HCL). Em uma modalidade, 20 mg de ondansetron estão presentes no núcleo da forma de dosagem e 8 mg de ondansetron estão presentes no sobrerrevestimento de fármaco.

[00112] Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção inclui a total de 36 mg de ondansetron (ou uma quantidade equivalente de ondansetron HCL). Em uma modalidade, 28 mg de ondansetron estão presentes no núcleo da forma de dosagem e 8 mg de ondansetron estão presentes no sobrerrevestimento de fármaco.

Regime de Dosagem

[00113] Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção incluindo um total de 24 mg de ondansetron (como uma quantidade equivalente de ondansetron HCl) é administrada em um adulto ou uma criança (12 anos de idade) sofrendo de gastroenterite aguda para fornecer alívio rápido dos sintomas e mantendo o alívio sem precisar administrar nova dosagem ao longo do curso da doença, que é geralmente aproximadamente um dia. Liberação de ondansetron da forma de dosagem oral sólida provê a exposição de ondansetron durante um período mínimo de 16 horas a fim de resultar em uma redução na frequência de qualquer um de vômito, náusea, ou diarreia no paciente.

[00114] Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção incluindo um total de 12 mg de ondansetron (como uma quantidade equivalente de ondansetron HCl) é administrada a uma criança (idade < 12) sofrendo de gastroenterite aguda para fornecer alívio rápido de sintomas e manter alívio sem precisar administrar nova dosagem ao longo do curso da doença, que é geralmente aproximadamente um dia. Liberação de ondansetron da forma de dosagem oral sólida provê a exposição de ondansetron durante um período mínimo de 16 horas a fim de resultar em uma redução na frequência de qualquer um de vômito, náusea, ou diarreia no paciente.

[00115] Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção incluindo um total de 24 mg de ondansetron (como uma quantidade equivalente de ondansetron HCl) é administrada a uma adulto ou uma criança (12 anos de idade) sofrendo de gastroenterite prolongada para fornecer alívio rápido de sintomas e manter alívio. Administração de nova dose ao longo do curso da doença, uma vez por dia, pode ser necessária. Liberação de ondansetron da forma de dosagem oral sólida provê a exposição de ondansetron durante um período mínimo de 16 horas a fim de resultar em uma redução na frequência de qualquer um de vômito, náusea, ou diarreia no paciente.

[00116] Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção incluindo um total de 12 mg de ondansetron (como uma quantidade equivalente de HCl de ondansetron HCL) é administrada a uma criança (idade < 12) sofrendo de gastroenterite prolongada para fornecer alívio rápido de sintomas e manter alívio. Administração de nova dose ao longo do curso da doença pode ser necessária. Liberação de ondansetron da forma de dosagem oral sólida provê a exposição de ondansetron durante um período mínimo de 16 horas a fim de resultar em uma redução na frequência de qualquer um de vômito, náusea, ou diarreia no paciente.

[00117] Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção incluindo um total de 28 mg de ondansetron (como uma quantidade equivalente de ondansetron HCl) é administrada a um adulto ou uma criança (12 anos de idade) sofrendo de gastroenterite prolongada para fornecer alívio rápido de sintomas e manter o alívio. Administração de nova dosagem ao longo do curso da doença pode ser necessária. Liberação de ondansetron da forma de dosagem oral sólida provê a exposição de ondansetron durante um período mínimo de 16 horas a fim de resultar em uma redução na frequência de qualquer um de vômito, náusea, ou diarreia no paciente.

[00118] Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção incluindo um total de 36 mg de ondansetron (como uma quantidade equivalente de ondansetron HCl) é administrada a um adulto ou uma criança (12 anos de idade) sofrendo gastroenterite prolongada para fornecer alívio rápido de sintomas e manter alívio. Administração de nova dose ao longo do curso da doença pode ser necessária. Administração de nova dose de ondansetron da forma de dosagem oral sólida provê a exposição de ondansetron durante um período mínimo de 16 horas a fim de resultar em uma redução na frequência de qualquer um de vômito, náusea, ou diarreia no paciente.

[00119] Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção incluindo um total de 12 mg de ondansetron (como uma quantidade equivalente de ondansetron HCl). A forma de dosagem é cortada ao meio, e é administrada a uma criança com 4 a 12 anos de idade, sofrendo de gastroenterite prolongada para fornecer alívio rápido de sintomas e manter alívio. Administração de nova dose ao longo do curso da doença, por exemplo, a cada 8 horas, pode ser necessária. Liberação de ondansetron da forma de dosagem oral sólida provê a exposição de ondansetron durante um período mínimo de 16 horas a fim de resultar em uma redução na frequência de qualquer um de vômito, náusea, ou diarreia no paciente.

[00120] Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção incluindo um total de 24 mg de ondansetron (como uma quantidade equivalente de HCL de ondansetron HCl) é administrada a uma paciente do sexo feminino gestante sofrendo hiperemese gravídica para fornecer alívio rápido de sintomas e manter alívio. Administração de nova dose ao longo do curso da doença pode ser necessária. Liberação de ondansetron da forma de dosagem oral sólida provê a exposição de ondansetron durante um período mínimo de 16 horas a fim de resultar em uma redução na frequência de qualquer um de vômito, náusea, ou diarreia no paciente.

[00121] Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção incluindo um total de 28 mg de ondansetron (como uma quantidade equivalente de HCL de ondansetron HCl) é administrada a uma paciente do sexo feminino gestante sofrendo de hiperemese gravídica para fornecer alívio rápido de sintomas e manter alívio. Administração de nova dose ao longo do curso da doença pode ser necessária. Liberação de ondansetron da forma de dosagem oral sólida provê a exposição de ondansetron durante um período mínimo de 16 horas a fim de resultar em uma redução na frequência de qualquer um de vômito, náusea, ou diarreia no paciente.

[00122] Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção incluindo um total de 36 mg de ondansetron (como uma quantidade equivalente de ondansetron HCl) é administrada a uma paciente do sexo feminino gestante sofrendo de hiperemese gravídica para fornecer alívio rápido de sintomas e manter alívio. Administração de nova dose ao longo do curso da doença pode ser necessária. Liberação de ondansetron da forma de dosagem oral sólida provê a exposição de ondansetron durante um período mínimo de 16 horas a fim de resultar em uma redução na frequência de qualquer um de vômito, náusea, ou diarreia no paciente.

[00123] Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção incluindo um total de 12 mg de ondansetron (como uma quantidade equivalente de ondansetron HCl) é administrada a um paciente tendo diarreia predominante da síndrome do intestino irritável (IBS-D) para fornecer alívio rápido de sintomas e manter alívio. Administração de nova dose ao longo do curso da doença pode ser necessária. Liberação de ondansetron da forma de dosagem oral sólida provê a exposição de ondansetron durante um período mínimo de 16 horas a fim de resultar em uma redução na frequência de qualquer um de vômito, náusea, ou diarreia no paciente.

[00124] Em uma modalidade, uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção incluindo um total de 24 mg de ondansetron (como uma quantidade equivalente de ondansetron HCl) é administrada a um paciente tendo diarreia predominante da síndrome do intestino irritável (IBS-D) para fornecer alívio rápido de sintomas e manter alívio. Administração de nova dose ao longo do curso da doença pode ser necessária. Liberação de ondansetron da forma de dosagem oral sólida provê a exposição de ondansetron durante um período mínimo de 16 horas a fim de resultar em uma redução na frequência de qualquer um de vômito, náusea, ou diarreia no paciente.

[00125] Os seguintes exemplos são apresentados de modo a prover aqueles versados na técnica com uma invenção completa e descrição de como realizar e usar a invenção descrita, e não se destinam a limitar o escopo do qual os inventores consideram como sua invenção e nem estão destinados a representar que os experimentos abaixo são todos ou os únicos experimentos realizados. Esforços têm sido feitos para garantir a precisão com respeito aos numerous usados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros e desvios experimentais devem ser contabiliazados. A menos que de outro modo indicado, partes são partes por peso, peso molecular é peso molecular médio em peso, temperatura é em graus centígrados, e pressão é atmosférica ou próxima desta. [1] EXEMPLOS [2] Exemplo 1 - Fabricação de Núcleos Internos de Ondansetron de 18 mg [3] Tabela 1. Núcleo Interno de Ondansetron, 18mg; Núcleo de Aminoácido ("Núcleo AA")

[00126] A formulação de aminoácido ("Núcleo AA") foi fabricada usando granulação úmida de baixo cisalhamento. A cellulose microcristalina Avicel® PH-102, HCl de ondansetron, Glicina e HPMC K15M foram misturados em um misturador em V de 1 cu ft, durante 10 minutos, descarregados e desaglomerados usando um Comil equipado com uma peneira de 20 malhas. A pré-mistura foi em seguida granulada no Hobart D300 adicionando água à mistura enquanto misturando. Após a água ser adicionada o material foi misturado durante mais 2 minutos. O material foi granulado adequadamente, porém não demasiadamente úmido, portanto, nenhuma água adicional foi adicionada. A massa úmida foi peneirada por meio de uma peneira de 8 malhas, emseguida secada em forno. A granulação seca foi moída usando um Comil com uma peneira de 18 malhas, misturada com o extragranular HPMC K100LV e lubrificante. Compressão da mistura final foi conduzida em uma prensa Kikusui de 36 estações usando a ferramenta oval modificada de 0,32" x 0,58". [4] Tabela 2. Porção Interna de Ondansetron, 18 mg; Núcleo de eletrólito ("Núcleo de eletrólito")

[00127] A formulação de eletrólito ("Núcleo de eletrólito") foi preparada por mistura e compressão. Todos os materiais foram peneirados separadamente por meio de uma peneira manual de 30 malhas, carregados no misturador em Ve misturados durante 15 minutos em seguida lubrificados. A compressão foi conduzida em uma prensa Kikuaui de 36 estações usando a ferramenta oval modificada 0,28" x 0,50". [5] Exemplo 2 - Primeiro e Segundo Revestimentos de Vedação; Revestimento Entérico Opcional [6] Tabela 3. Fórmula de Revestimento de Vedação (sub- revestimento e revestimento de topo)

7]*tamanho de batelada é para um revestimento de vedação, com ~30% de excesso [8]Tabela 4. Fórmula de Revestimento Entérico

9]*tamanho de batelada inclui 30% de excesso

[00128] A solução de revestimento de vedação foi preparada dissolvendo o Methocel E5 em água, em seguida adicionando o PlasACRYL™. A suspensão de revestimento entérico foi preparada misturando a água, citrato de trietila e PlasACRYL™. A dispersão de EUDRAGIT® foi adicionada; a suspensão foi misturada durante 30 minutos em seguida peneirada por meio de uma peneira de 60 malhas. A suspensão ativa foi preparada primeiro dissolvendo o Methocel E5 em água, e separadamente dispersando o ondansetron em água e homogeneizando. A solução de Methocel foi em seguida adicionada à suspensão de fármaco, e o PlasACRYL™ foi adicionado. [10]Exemplo 3 - Sobrecamada de Fármaco [11]Tabela 5. Fórmulas de revestimento de camada de fármaco

12] *Tamanhos de batelada incluem um excesso de 18% para compensar as perdas de fabricação.

[00129] Os comprimidos foram revestidos com os revestimentos requeridos como listado nas Tabelas 6-8. O ganho de peso foi monitorado medindo o peso de 50 comprimidos a cada 10 minutos. Devido à disponibilidade do equipamento, as primeiras duas bateladas foram revestidas usando uma revestidora de comprimido R&D (O'Hara LabMX). A terceira batelada foi fabricada usando o equipamento cGMP que sera usado para os fabricantes CTM. [13]Tabela 6. Parâmetros de Revestimento; Produto 1

[14]Tabela 7. Parâmetros de Revestimento; Produto 2

[15]Tabela 8. Parâmetros de Revestimento; Produto 3

[16] Tabela 9. Bateladas Totais

Exemplo 4 - Perfil de Dissolução Tabela 10. Dissolução (Comprimidos de Liberação Bimodal de Ondansetron, 24 mg)

[00130] A Tabela 10 em conjunto com FIG. 1 e FIG. 2 mostram o Perfil de Dissolução para os Produtos 1,2 e 3. Para o Produto 1, houve uma explosão inicial de 25%, seguida por uma liberação prolongada durante 24 horas. Para o Produto 2, houve uma explosão inicial de 25%, seguida por uma liberação prolongada durante 24 horas. Para o Produto 3, houve explosão inicial de 25%, seguido por um atraso em liberação enquanto em ácido.

[17] Exemplo 5 - Fabricação de Núcleo de eletrólito interno de ondansetron

[00131] Núcleos de comprimido de HCl de ondansetron foram preparados por meio de mistura seca e compressão direta. Detalhes dos ingredients da formulação são representados nas Tabelas 11 e 12. O Perfil de Dissolução (assumindo revestimento entérico e revestimento de fármaco de liberação imediata de 6 mg) para esta formula é mostrado na FIG. 3. Tabela 11. eletrólito 11 de ondansetron - núcleo de comprimido

[18]Tabela 12. Formulação 11 de HCl de ondansetron a 22,5 mg

[19]Exemplo 6 - Perfil de Dissolução

[00132] Dissolução in vitro foi realizada com meios fisiologicamente relevantes dentro de uma faixa de pH de 1,2 a 7,2, aproximando os níveis encontrados no trato GI. Devido a diferenças em solubilidade em vários pH do HCl de ondansetron API, absorvência maxima foi usada para calcular a liberação de dissolução em vez da curva de calibração criada com o API em água. Resultados do teste de dissolução para os meios: pH 1,2, 4,5, 6,8, 7,2 e diH2O podem ser observados na FIG. 4. [20] Exemplo 7 - Teste In Vivo de Formas de Dosagem Sólidas

[00133] Um estudo de planejamento de cruzamento, 4 sequências, 4 períodos, cegado em laboratório, randomizado, de único centro foi realizada em indivíduos machos e fêmeas sadios. Os seguintes produtos investigacionais devem ser administrados sob condições de fastio: Teste 1: comprimido bimodal de 1 x Ondansetron 24 mg (núcleo de aminoácido) Batelada no.: 19401.001 A Teste 2: comprimido bimodal de 1 x Ondansetron 24 mg (núcleo de eletrólito) Batelada no.: 19404.001 A Teste 3: comprimido bimodal de 1 x Ondansetron 24 mg (núcleo de eletrólito revestido por entérico) Batelada no.: 19403.001A [21] Referência: 3 x comprimidos de 8 mg de Zofran® (1x comprimido de 8 mg administrado três vezes ao dia, em intervalos de 8 horas: na manhã seguinte um jejum durante a noite de 10 horas, à tarde e à noite)

[00134] Os produtos devem ser administrados a 28 indivíduos machos e fêmeas sadios, de acordo com a Tabela 13.

[22]SELEÇÃO DE DOSES NO ESTUDO

[00135] A dose foi escolhida para obter exposição similar àquela obtida com a formulação de liberação imediata comercializada (Zofran® 8 mg) quando administrada três vezes ao dia. [23]SELEÇÃO E PERÍODO DA DOSE PARA CADA INDIVÍDUO

[00136] Os indivíduos jejuaram durante a noite por pelo menos 10 horas antes da administração de fármaco pela manhã.

[24]Testes 1-3

[00137] Uma única dose da formulação teste designada foi administrada oralmente com aproximadamente 240 mL de água em temperatura ambiente, iniciando às 07:30, a um indivíduo por minuto.

[25]Referência

[00138] A formulação de referência designada foi administrada oralmente (três vezes ao dia, em intervalos de 8 horas) com aproximadamente 240 mL de água em temperatura ambiente, iniciando às 07:30, a um indivíduo por minuto. Subsequentes administrações de fármaco ocorrem à tarde e à noite, às 15:30 e 23:30, respectivamente.

[00139] O jejum continuou durante pelo menos 4 horas após a administração de fármaco pela manhã, após o que um almoço padronizado foi servido. O almoço devia ser concluído não mais tarde do que 5 horas após a administração de fármaco matinal. Todas as refeições foram servidas em tempos apropriados posteriormente, porém não antes de 9 horas após a administração de fármaco matinal. A ceia não deveria ser servida antes das 11 horas após a administração de fármaco matinal e devia ser concluída não mais tarde do que 13 horas após a administração de fármaco matinal. Além disso, o lanche leve devia ser concluído não mais tarde do que 13 horas após a administração de fármaco matinal. Água foi deixada ad libitum até 1 hora pré-dose e começando 1 hora após cada administração de fármaco.

MEDIÇÕES DE EFICÁCIA E SEGURANÇA AVALIADAS E FLUXOGRAMA Avaliações Farmacocinéticas

[00140] Amostras de sangue para medições farmacocinéticas foram coletadas antes de e até 32 horas (amostragem serial) após cada administração de fármaco matinal. As medições diretas deste estudo foram as concentrações plasmáticas de ondansetron. Estas concentrações foram obtidas por análise do plasma derivado das amostras de sangue tiradas durante este estudo. O volume total de sangue coletado por indivíduo (639 mL para machos e 653 mL para fêmeas) é considerado ter um insignificante ou nenhum impacto sobre os perfis farmacocinéticos dos fármacos e a avaliação de bioequivalência. Além disso, é considerado ter um impacto insignificante sobre a segurança dos indivíduos. [26]MEDIÇÕES DE CONCENTRAÇÃO DE FÁRMACO [27] Testes 1-3 (21 amostras de sangue):

[00141] A primeira amostra sanguínea de cada período, isto é, a amostra plasmática vazia, foi coletada antes da administração de fármaco enquanto as outras foram coletadas 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 20, 24 e 32 horas após a administrção de fármaco em um tubo de 6 mL (K2 EDTA Vacutainers) [28]Referência (33 amostras de sangue):

[00142] A primeira amostra de sangue de cada período, isto é, a amostra de plasma em branco, foi coletada antes da administração de fármaco matinal enquanto as outras foram coletadas 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 8,25, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 12, 14, 16, 16,25, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 20, 22, 24, 28 e 32 horas após a administração de fármaco matinal em um tubo de 6 mL (Vacutainers K2 EDTA). Amostras a 8 horas e 16 horas foram coletadas dentro de 5 minutos antes da administração de fármaco (as administrações vespertina e noturna). [29]Ondansetron - Teste 1 versus Referência

[00143] Vinte e seis (26) indivíduos foram incluídos na comparação entre o Teste 1 e Referência. Um sumário dos parâmetros farmacocinéticos e os padrões para biodisponibilidade comparativa são apresentados nas Tabelas 14 e 15. A concentração plasmática medida média versus perfil de tempo, derivada da administração dos produtos de Teste 1 e de Referência, é representada na FIG. 5, ao passo que a concentração média transformada por pol. versus perfil de tempo é representada na FIG. 6. [30] Tabela 14. Sumário de Resultados de Estudo Principal - Ondansetron - Teste 1 versus Referência

[31]§ Para Tmax, a média é apresentada [32] Tabela 15. Comparação de Resultados com Padrões para Bioequivalência - Ondansetron - Teste 1 versus Referência

[33]*unidades são ng/mL para Cmax e ng.h/mL para AUCT e AUC»

[00144] O número de indivíduos incluído na análise estatística destes parâmetros foi n = 24 para o Teste 1 e n = 26 para a Referência. A Cmax média foi respectivamente, 50,669 ng/mL e 50,731 ng/mL para as formulações de Teste 1 e de Referência. A relação de Teste 1 para Cmax de referência de média LS geométrica foi de 99,05% (90% de CI: 92,89 a 105,62%). Este resultado desse modo demonstra que a relação e correspondente intervalo de confidência 90%> da média LS geométrica Cmax relativa da Formulação de Teste 1 para de Referência inclui-se na faixa pré-especificada de 80,00 para 125,00%. A Tmax média foi de 3,50 e 17,50 horas para as formulações de Teste 1 e de Referência, respectivamente. As AUCT médias foram respectivamente, 659,098 ng.h/mL e 854,517 ng.h/mL para as formulações de Teste 1 e de Referência. A relação de Teste 1 para Referência AUCT de média LS geométrica foi de 77,54%> (90% de CI: 73,60 a 81,68%). Este resultado desse modo demonstra que a relação e correspondendo a 90%> intervalo de confidência da média LS geométrica AUCT relativa da Formulação de Teste 1 para a de Referência esão for a da faixa pré- especificada de 80,00 a 125,00%. A média Kel foi de 0,0671 horas-1 para a formulação Teste 1 e 0,1391 horas-1 para a formulação de Referência. O valor médio T1/2ei foi de 11,72 e 5,40 horas, para as formulações de Teste 1 e de Referência, respectivamente. As médias AUC» foram respectivamente, 795,397 ng.h/mL e 946,030 ng.h/mL para as formulações de Teste 1 e de Referência. A relação de Teste 1 para Referência AUC<» de média LS geométrica foi de 83,95% (90% de CI: 78,46 a 89,82%). Este resultado desse modo demonstra que o intervalo de confidência de 90% da média LS geométrica AUC<» relativa da Formulação de Teste 1 para a de Referência esta foram da faixa pré- especificada de 80,00 a 125,00%. As médias AUCT sobre AUC» individual (AUCT/TO) foram respectivamente, 84,61% e 92,07% para as formulações de Teste 1 e de Referência. [34] Ondansetron - Teste 2 versus Referência

[00145] Vinte e seis (26) indivíduos foram incluídos na comparação entre Teste 2 e Referência. Um sumário dos parâmetros farmacocinéticos e os padrões para biodisponibilidade comparative são apresentados nas Tabelas 16 e 17. A concentração plasmática medida média versus perfil de tempo, derivada da administração dos produtos de Teste 2 e Referência, é representada na FIG. 5, ao passo que a concentração média transformada por pol. versus perfil de tempo é representada na FIG. 6. [35] Tabela 16. Sumário de Resultados de Estudo Principal - Ondansetron - Teste 2 versus Referência

[36] § Para Tmax, a média é apresentada [37] Tabela 17. Comparação de Resultados com Padrões para Bioequivalência - Ondansetron - Teste 2 versus Referência

[38]* unidades são ng/mL para Cmax e ng.h/mL para AUCT E AUC»

[00146] As médias Cmax foram respectivamente, 55,718 ng/mL e 50,731 ng/mL para as formulações de Teste 2 e Referência. A relação de Teste 2 para Referência Cmax de média LS geométrica foi de 110,93% (90% de CI: 104,03 a 118,30%). Este resultado desse modo demonstra que a relação e correspondente intervalo de confidência de 90% da média LS geométrica Cmax relativa da formulação de Teste 2 para Referência incluem-se na faixa pré-especificada 80,00 a 125,00%. O Tmax médio foi de 4,00 e 17,50 horas para as formulações de Teste 2 e de Referência, respectivamente. As AUCT médias respectivamente, 730,199 ng.h/mL e 854,517 ng.h/mL para as formulações Teste 2 e de Referência. A relação de Teste 2 para Referência AUCT de média LS geométrica foi de 86,79% (90% de CI: 82,38 a 91,43%). Este resultado desse modo demonstra que a relação e correspondente intervalo de confidência de 90% da média LS geométrica AUCT relativa da formulação Teste 2 para Referência incluem-se na faixa pré- especificada de 80,00 a 125,00%. A média Kel foi de 0,0676 horas-1 para a formulação Teste 2 e 0,1391 horas-1 para a formulação de Referência. O valor T1/2el médio foi de 10,84 e 5,40 horas, para as formulações Teste 2 e Referência, respectivamente. As AUC» médias foram respectivamente, 847,660 ng.h/mL e 946,030 ng.h/mL para as formulações Teste 2 e Referência. A relação de AUC<» Teste 2 para Referência de média LS geométrica foi 91,38% (90% de CI: 85,57 a 97,58%). Este resultado desse modo demonstra que a relação e correspondente intervalo de confidência de 90% média LS geométrica AUCTO relativa da formulação Teste 2 para Referência incluem-se na faixa pré-especificada de 80,00 a 125,00%. A relação de AUCT média sobre AUC» individual (AUCT/TO) foi respectivamente, 87,44% e 92,07% para as formulações Teste e de Referência. [39] Ondansetron - Teste 3 versus Referência

[00147] Vinte e cinco (25) observações foram incluídas para o T este 3 e 26 observações foram incluídas para a Referência. Um sumário dos parâmetros farmacocinéticos e os padrões para biodisponibilidade comparativa são apresentados nas Tabelas 18 e 19. A concentração plasmática média medida versus perfil de tempo, derivada dos produtos de Teste 3 e de referência, é representada na FIG. 5, ao passo que a concentração média 1n-transformada versus o perfil de tempo é representada na FIG.6. [40] Tabela 18. Sumário de Resultados de Estudo Principal - Ondansetron - Teste 3 versus Referência

[41]§ Para Tmax, a média é apresentada [42] Tabela 19. Comparação de Resultados com Padrões para Bioequivalência - Ondansetron - Teste 3 versus Referência

[43]*as unidades são ng/mL para Cmax e ng.h/mL para AUCT e AUC/

[00148] O número de indivíduos incluídos na análise estatística destes parâmetros foi de n = 23 para o Teste 3 e n=26 para a Referência. As médias Cmax foram respectivamente, 32,958 ng/mL e 50,731 ng/mL para as formulações Teste 3 e de Referência. A relação de Cmax de Teste 3 para Referência de médias LS geométricas foi de 65,67% (90%CI: 61,54 a 70,09%). Este resultado desse modo demonstra que a relação e correspondente intervalo de confidência de 90% das médias LS geométricas de Cmax relativa da formulação Teste 3 para Referência estão fora da faixa pré-especificada de 80,00 para 125,00%. O Tmax médio foi de 5,00 e 17,50 horas para as formulações Teste 3 e de Referência, respectivamente. As AUCT médias foram respectivamente, 646,611 ng.h/mL e 854,517 ng.h/mL para as formulações Teste 3 e de Referência. A relação de AUCT de Teste 3 para Referência de médias LS geométricas foi de 76,47%> (90% de CI: 72,54 a 80,61%). Este resultado desse modo demonstra que a relação e correspondente intervalo de confidência de 90%> da médias LS geométricas AUCT relativas da formulação Teste 3 para Referência estão fora da faixa pré-especificada de 80,00 para 125,00%. A média Kel foi de 0,0640 horas-1 para a formulação Teste 3 e 0,1391 horas-1 para a formulação de Referência. O valor T1/2el médio foi de 12,73 e 5,40 horas, para as formulações Teste 3 e de Referência, respectivamente. As AUCTO médias foram respectivamente, 830,321 ng.h/mL e 946,030 ng.h/mL para as formulações Teste 3 e de Referência. A relação de AUCTO de Teste 3 para Referência de médias LS geométricas foi de 88,38%) (90% de CI: 82,53 a 94,65%). Este resultado desse modo demonstra que a relação e correspondente intervalo de confidência de 90% das médias LS geométricas AUC<» relativas da formulação Teste 3 para Referência incluem-se na faixa pré-especificada de 80,00 a 125,00%. A relação de AUCT média sobre AUC<» individual (AUCT/TO) foram respectivamente, 80,15% e 92,07% para as formulações Teste 3 e de Referência. [44] Exemplo 8 - Desenvolvimento de Formulação de Forma de Dosagem Sólida Oral de Liberação Prolongada de 36 a 48 Horas de Ondansetron

[00149] Pode ser desejável desenvolver uma forma de dosagem sólida oral de liberação prolongada de 36 a 48 horas ondansetron compreendendo 36 mg a 48 mg de cloridrato de ondansetron.

[00150] A Tabela 20 apresenta a composição de compressão direta de mistura seca de formulações de comprimido de núcleo de liberação prolongada de 20 e 28 mg de base livre de ondansetron. Materiais usados para desenvolvimento de comprimido de núcleo de liberação prolongada de cloridrato de ondansetron foram similares àqueles listados no Exemplo 1, Tabela 2 da formulação de comprimido bimodal de 24 mg (18 mg de base livre de ondansetron em comprimido de núcleo) exceto para o Hipromelose K4M premium grau DC utilizado em lugar de Hipromelose K4M premium. [45] Tabela 20: Composição de Método de Formulação de Ondansetron de Liberação Prolongada de Compressão Direta de Mistura Seca

[46]*: Antes do ajuste da potência

[00151] A Tabela 21 apresenta a composição de compressão direta de mistura seca de comprimido de núcleo de 8 mg de formulação base livre de ondansetron avaliada para ser revestida cronodosada. [47] Tabela 21: Composição de Formulação de Ondansetron de Comprimido de Núcleo de Compressão Direta de Mistura Seca a ser Método de Revestimento cronodosado

[48]Exemplo 9 - Descrição de Processo de M flétodo de M listura

[00152] Uma mistura seca foi processada usando um misturador de laboratório PK Blend Master (Patterson-Kelly, East Stroudsburg, PA, USA) equipado com misturador V de 1,5 L de capacidade para a formulação de escala de laboratório L004-04001 a -04008 (Tabelas 22A e 22B e Tabelas 23A e 23B respectivamente). Todos os materiais foram peneirados separadamente por meio de uma peneira manual de 30 malhas, carregados no misturador em Ve misturados durante 15 minutos a 25 rpm sem o lubrificante que foi então adicionado e misturados durante 3 minutos adicionais. O mesmo método de mistura foi aplicado aos lotes -04002, -04004, -04006 e -04004 destinados a ser revestidos cronodosados. [49] Tabela 22A: Método de Composição de Formulação de Núcleo de Ondansetron de Liberação Prolongada L004-04001 e L003

[50] Tabela 22 B: Método de Composição de Formulação de N úcleo de Ondansetron de Liberação Prolongada L005 e L007

[51] Tabela 23A: Composição de Formulação de Núcleo de

[52] Tabela 23B: Composição de Formulação de Núcleo de ondansetron a ser Método de Revestimento Cronodosado L006 e LQQ8

[00153] Os fluxos de processos de formulações cronodosadas e de comprimido bimodal de liberação prolongada são apresentados nas FIG. 7 e FIG. 8 respectivamente. [53] Exemplo 10 - Descrição de Processo de Método de Compressão de Comprimido de Núcleo

[00154] As experiências de compressão de formulação de liberação prolongada lotes L004-0401, -04001A, -04005 e -04007 foram realizadas usando uma prensa manual de laboratório hidráulica com ferramenta redonda côncava padrão com 10,0 mm de diâmetro enquanto no lote -04003 a compressão foi conduzida usando uma máquina de prensa de comprimido rotatória de 6 estações tipo PR6 (SVIAC, Antony, France) equipada com uma alimentadora de pó de gravidade com ferramenta tipo ‘D’ concave oval de profundidade 8,0 X 16,0 X 2,0. Os comprimidos de núcleo -04007B foram também prensados usando máquina de prensa de comprimido rotatória de 6 estações tipo PR6 com cápsula modelo ferramenta tipo ‘D’ 7,0 X 14,0 mm com o número "20" embutido na punção superior. Os comprimidos de núcleo L004-04002, -04002C, -04004, -04006 e -04008 destinados a ser revestidos cronodosados foram também prensados usando também o SVIAC com ferramenta tipo ‘D’ côncaca padrão circular de 6,0 mm. [54] Exemplo 11 - Revestimento para Comprimidos

[00155] Revestimento de camada de liberação imediata e entérica, de vedação, para produto de fármaco bimodal de formulações -04001, -04003 e -04007, bem como para revestimento de película cronodosada para produtos de fármaco de formulação -04002, -04004, -04006 e - 04008 foi realizado usando uma unidade de laboratório de leito fluido Aeromatic-Fielder (modelo Strea-1, Columbia, MD, USA) equipada com uma coluna Wurster. As suspensões de revestimento foram vaporizadas usando uma bomba peristáltica Cole-Parmer (modelo 77521-40, Vernon Hills, IL, USA) com tubo Masterflex #16.

[00156] Composição de revestimento aquosa para o vedação e revestimento entérico, bem como para a camada de liberação imediata aplicada sobre os comprimidos de revestimento entérico de liberação prolongada pode ser encontrada nas Tabelas 24, 25 e 26 respectivamente. Os comprimidos de núcleo de 28 mg da primeira experiência de compressão de formulação de liberação prolongada L004-04005 não foram revestidos. Eles foram destinados a avaliar e comparar o Perfil de Dissolução em meio de pH 6,8 com aqueles de -04003. [55] Tabela 24: Composição de Todas as Suspensões Aquosas de

[56] *: Removido durante o processo de revestimento e secagem. [57] Tabela 25: Composição de Todas as Suspensões Aquosas de

[58] *: Removido durante o processo de revestimento e secagem [59] Tabela 26: Composição de Todas as Suspensões Aquosas de Camadas de Liberação Imediata

[60]*: Removido durante o processo de revestimento e secagem

[00157] A Tabela 27 apresente diferente composição de diversas experiências de suspensão de revestimento aquoso cronodosado aplicada sobre o comprimido de núcleo de 8 mg. As experiências de suspensão de revestimento #1 e #2 foram formuladas sem talco. As experiências #3, #4, #7 e #9 incluídas 5,88% de talco enquanto que para as experiências #5 e #6, a relação de talco foi reduzida até 1%. Tabela 27: Várias Composições de Experiências de Suspensão

[61]Exemplo 12 - Revestimento de Vedação de Comprimidos

[00158] A solução de revestimento aquoso de vedação de 6,12% em p/p foi preparada dissolvendo o METHOCEL™ E5 em água, em seguida adicionando o plasACRYL™ usando uma hélice marítima (50,0 mm de diâmetro) como mostrado na FIG. 9. A Tabela 28 apresenta os parâmetros de processo de revestimento de vedação. Durante o estágio de secagem final, a temperatura de ar de entrada foi estabelecida a 46°C. [62] Tabela 28; Parâmetros de Processo de Revestimento de Vedação de Leito Fluido Aeromatic-Fielder

[63]Exemplo 13 - Revestimento entérico dos Comprimidos

[00159] Um sistema de revestimento entérico aquoso de 24,58% em p/p foi usado e preparado misturando a água, citrato de trietila e plasACRYL™ usando também uma hélice maritima ( 50,0 mm de diâmetro) como mostrado na FIG. 10. A dispersão de EUDRAGIT® foi adicionado; a suspensão foi misturada durante 30 minutos a 400 rpm em seguida peneirada por meio de uma peneira de 60 malhas. Os parâmetros de revestimento entérico são reportados na Tabela 29. Durante o estágio de secagem final, a temperatura de ar de entrada foi estabelecida a 46°C. [64] Tabela 29: Parâmetros de Processo de Revestimento Entérico de Leito Fluido Aeromatic-Fielder

[65] Exemplo 14 - Revestimento de Liberação Imediata de Comprimidos

[00160] Uma suspensão ativa aquosa de 6,18% em p/p foi preparada primeiro dissolvendo o METHOCEL™ E5 em água, metade da água a ser usada, e separadamente dispersando o ondansetron em água na água restante e agitando em alta velocidade (750-950 rpm) usando uma hélice maritime de 50,0 mm de diâmetro durante 90 minutos. A solução de METHOCEL™ foi em seguida adicionada à suspensão de fármaco, e finalmente o PlasACRYL™ foi adicionado como apresentado na FIG. 11. Os parâmetros de revestimento entérico são reportados na Tabela 30. Durante o estágio de secagem final, a temperatura de ar de entrada foi estabelecida a 46°C para L001 e mantida a 56 - 58°C para L001A e L003, bem como subsequentes formulações de comprimidos bimodais. [66] Tabela 30: Parâmetros de Processo de Revestimento de Camada de Liberação Imediata de Leito Fluido Aeromatic-Fielder

[67] Exemplo 15 - Revestimento Cronodosado de Comprimidos

[00161] As composições de suspensão aquosas cronodosadas diferentes foram submetidas à provação em ganho de peso de comprimido variado para avaliar quanto tempo elas poderiam atrasar o tempo do fármaco de liberação do Produto.

[00162] Para revestir composições de suspensão aquosas cronodosadas (24,12% em p/p) usadas para as experiências No.1 e No.2 (FIG. 12), a EUDRAGIT® RL 30D seguido por plasACRYL™ foram introduzidos em recipiente adequado e em seguida misturadas para formar uma vórtice usando um propulsor marinho de 50,0 mm de diâmetro. A EUDRAGIT® RS 30 e água purificada foram depois disso adicionadas sequencialmente e misturadas antes de peneirar em uma peneira de 250 mícrons (malha 60).

[00163] Para revestir composições de suspensão aquosas cronodosadas (20,0% em p/p) usadas para as experiências No.3 a No.8 (FIG. 13), a água purificada foi introduzida em um recipiente adequado e agitada usando um propulsor marinho de 50,0 mm de diâmetro para formar um vórtice. O talco e citrato de trietila foram em seguida adicionados sucessivamente e agitados. Finalmente, as EUDRAGIT® RS 30D e RL 30D foram adicionadas e misturadas antes de peneirar em uma peneira de 500 mícrons (peneira de malha 35).

[00164] A partir do produto de fármaco cronodosado L004-04002D a -04008B, uma etapa de processo de cura por vaporização de alguma quantidade de água purificada equivalente a cerca de um quarto da suspensão aquosa cronodosada total aplicado ou a metade (quando pouquíssima quantidade de aquosa cronodosada tiver sido aplicada) a temperatura de saída de 50°C, foi adicionado imediatamente antes da da fase de secagem final como recomendado pelo fornecedor Eudragit Evonik. Entretanto, para 04006E e 04008A, a etapa de cura não foi realizada para avaliar o impacto de cura em comprimidos revestidos.

Exemplo 16 - Cura Extra de Comprimidos Cronodosados

[00165] Os lotes de comprimidos cronodosaos L004-04002D e - 04002F (8 mg de base livre de Ondansetron) também foram curados sem vaporização de água durante 2 horas a temperatura de ar de entrada de 50 °C para produzir respectivamente L004-04002D-2HC (Curado 2 horas) e -04002F-2HC a fim de avaliar impacto curado prolongado na Dissolução de comprimidos de cronodose.

[00166] A mistura seca DC de formulação de comprimido de núcleo de liberação prolongada L004-04001, -04003, -04005 e -04007 foi preparada com 6,64% e 9,30% de carga de API respectivamente, ao mesmo tempo que a formulação de núcleo de cronodose -04002, - 04004, -04006 e -04008 foi preparada com 12,44% de carga de API. Todas as formulações geraram um alto rendimento de 99,6% ou mais de tamanho de bateladas de laboratório de 0,1 kg. [68] Sumário de Gráfico de Lotes

[69]Exemplo 17 - Perfis de Dissolução In Vitro

[00167] A FIG. 14 apresenta perfis de dissolução de comparação de comprimidos de 28 mg convexos redondos dimodais de Ondansetrona lotes -04001 e -04001A prensados em baixa e alta rigidez respectivamente, e os comprimidos de 36 mg convexos ovais lote - 04003. O comprimido de 36 mg bimodal -04003 com 41,30% de Hipromelose K4M (agente de liberação prolongada) produziu 80% de dissolução na 36a. hora.

[00168] O comprimido de núcleo de 28 mg -04005 com agente de liberação prolongada reduzida até 34,30% produziu 87% de dissolução na 36a. hora (FIG. 15). Os lotes -04007A e -04007B (FIGS. 16 e 17) foram formulados com 30,0% de Hipromelose (agente de liberação prolongada). A FIG. 16 apresenta perfis de dissolução de comparação de comprimidos de núcleo de Ondansetrona -04007 28 mg e bimodal - 04007A. Parece que o revestimento teve um impacto real sobre os perfis de dissolução e a redução de ganho de peso de revestimento entérico deves ser testada.

[00169] A FIG. 17 apresenta perfis de dissolução de comparação em mg de Ondansetrona bimodal das formulações -04001, -04003 e - 04007. Os produtos de fármaco -04001, -04001A e -04007A foram prensados com ferramentas padrão convexas redondas de 10,0 mm, ao mesmo tempo que o lote -04003 foi prensado com côncavas, ovais (8,0 X 16,0 X 2,0 mm) e o lote -04007B com Oblong, Capsule, (7,0 X 14,0 mm Emb. superior "20").

[00170] Nas 36 horas de tempo de dissolução, os lotes -04007A (valor de rigidez de 24,4 kP) e -04007B (valor de rigidez de 20,2 kP) mostraram o mg de API mais alto dissolvido levemente em 30 mg de 36 mg esperados. Entretanto, o lote -04007B mostrou um perfil de dissolução mais rápido comparado àquele de -04007A.

[00171] A FIG. 18 apresenta perfis de dissolução de comparação em percentagem de Ondansetrona bimodal de formulações mostradas acima na FIG. 17 com valores corrigidos dos resultados esperados, levando em consideração o peso do comprimido de núcleo de 360,0 mg.

[00172] Os lotes -04009A (com valor de rigidez de 12,6 kP) e 04009B (valor de rigidez de 16,7 kP) foram prensados usando novas ferramentas côncavas ovais (7,6 X 14,0 mm) com um peso de comprimido de núcleo médio de 376,40 mg e 386,87 mg respectivamente. Para uma diferença de rigidez de apenas cerca de 4 kP, a força de compressão aumentou cinco vezes de 400 Kgf para 2200 Kgf para os lotes 04009A e 04009B, respectivamente, sugerindo uma deformação plástica do núcleo do comprimido em rigidez mais alta que pode explicar a liberação mais rápida. A FIG. 16 apresenta os perfis de dissolução em mg/tempo dos produtos de fármaco bimodais 04003, 04007A, 04007B, 04009A e 04009B. Mais de 32 mg de 36 mg esperados foram recuperados do comprimido bimodal 04009B, um pouco melhor do que o lote 04007B, porém um pouco mais rápido. A FIG. 17 mostra os mesmos resultados em percentagem dissolvidos.

[00173] A F G. 19 apresenta perfis de dissolução de comparação de comprimidos convexos redondos cronodosados, 8 mg de -04002D e - 04002D-2HC usando experiência de composição de revestimento No.1 (relação de EUDRAGIT® RS/RL: 3-7); -04002E usando experiência de composição de revestimento No.2 (relação de EUDRAGIT® RS/RL: 73), -04002F usando experiência de composição de revestimento No.3 (relação de EUDRAGIT® RS/RL: 9-1) e L-002J usando experiência de composição de revestimento No.4 (relação de EUDRAGIT® RS/RL: 82). A formulação -04002 foi formulada com apenas MCC-102 como carga e mostrou um tempo de desintegração de núcleo durante 15 minutos.

[00174] As experiências de composições de revestimento cronodosadas No.1 e No.2 sem talco falhou em manter a dissolução durante a 2 horas de estágio ácido. Contrário a que foi esperado, uma extra cura de duas horas para -04002D--04002HC não melhorou a resistência do estágio ácido. Entretanto, a -04002F--04002HC curada 2 horas usando experiência de composição de revestimento No.3 contendo 5,9% de talco (relação de EUDRAGIT® RS/RL: 9-1) ainda ficou intacta depois da liberação de 36 horas em torno de 1% apenas. O lote -04002J revestido com cronodose com 4,9% de ganho de peso usando experiência de composição de revestimento No.4 (relação de EUDRAGIT® RS/RL: 8-2 com 5,9% mostrou liberação muito leve de API durante 36 horas.

[00175] A FIG. 20 exibe perfis de dissolução de comparação de comprimidos convexos redondos cronodosados, 8 mg de formulação - 04004 preparados com MCC-102 e Tablettose 80 com um tempo de desintegração de núcleo menor do que 8 minutos. Os lotes -04004A e - 04004B foram revestidos com cronodose usando experiência de composição de revestimento No.5 (relação de EUDRAGIT® RS/RL: 82 e 1% de talco) para um ganho de peso de 4,9 e 11,0% respectivamente, ao mesmo tempo que os lotes -04004C e -04004D foram revestidos usando experiência de composição de revestimento No.6 (relação de EUDRAGIT® RS/RL: 6-4 com 1% de talco) com um ganho de peso de 4,9 e 10,1%. Todos os quatro lotes mostraram um perfil de rápida dissolução durante as primeiras 3 horas, porém falharam para liberar mais do que 75% durante 36 horas. Por uma razão desconhecida, o lote -04004D com um ganho de peso duplo comparado ao lote -04004C mostrou perfil de dissolução mais rápido.

[00176] A FIG. 21 mostra os perfis de dissolução de comparação de comprimidos convexos redondos cronodosados, 8 mg de formulação - 04006 preparados com MCC-102, TABLETOSSE® 80 e 4% de glicolato de amido de sódio como desintegrante e cujo tempo de desintegração de núcleo foi menor do que 2 minutos. Os lotes -04006A e -04006B foram revestidos com cronodose usando experiência de composição de revestimento No.4 de acordo com -04002J, (relação de EUDRAGIT® RS/RL: 8-2 e 5,9% de talco) para um ganho de peso de 4,8 e 9,8% respectivamente, ao mesmo tempo que os lotes -04006C e -04006D foram revestidos usando a experiência de composição de revestimento No.7 (relação de EUDRAGIT® RS/RL: 7-3 com 5,9% de talco) com um ganho de peso de 4,9 e 9,8%. O API máximo liberado durante 36 horas foi 40% para -04006C.

[00177] A FIG. 22 mostra perfis de dissolução de comparação de comprimidos convexos redondos cronodosados, 8 mg de formulação - 04008 preparada com o mesmo excipiente de acordo com L-006, porém com glicolato de amido de sódio aumentado até 8% e para o qual o tempo de desintegração de núcleo foi menor que 1 minuto.

[00178] Os lotes -04008A e -04008B foram revestidos com cronodose usando experiência de composição de revestimento No.8 (relação de EUDRAGIT® RS/RL: 6-4 e 5,9% de talco) para um ganho de peso de 10,1%. A única diferença entre ambos os lotes no processo de formulação foi que o lote L-008A não foi curado depois do revestimento de película de cronodose. Os perfis de dissolução de ambos os lotes foram quase similares. Quando comparado ao L-006D (com ganho de peso similar, porém revestido usando experiência de composição de revestimento No.7 (relação de EUDRAGIT® RS/RL: 73 e 5,9% de talco), o perfil de dissolução melhorou, porém ainda não chegou a mais de 40% durante 36 horas. [70] Exemplo 18 - Estudo de Biodisponibilidade Comparativo de Cruzamento de 3 Membros de Formas de Dosagem Sólidas

[00179] O estudo de biodisponibilidade comparativo de cruzamento de 3 membros de dosagem de cinco dias de formas de dosagem sólidas da presente invenção uma vez ao dia versus dosagem de dois dias de comprimidos de liberação imediata de ondansetrona 8 mg duas vezes ao dia versus uma dose única de comprimidos de liberação imediata de ondansetrona 24 mg em Voluntários do sexo masculino e feminino saudáveis/Estágio de Jejum. [71]Objetivos:

[00180] O objetivo principal deste estudo foi comparar a biodisponibilidade relativa e concentrações de pico e baixas entre dois regimes aprovados pela FDA de comprimido de liberação imediata de ondansetrona 8 mg comercialmente disponível (regime de Zofran® 8 mg duas vezes ao dia administrado durante dois dias e uma dose única de regime de Zofran 24 mg administrado como três comprimidos de Zofran 8 mg tomados juntos) e o Produto de teste de comprimido de liberação prolongada de ondansetrona 24 mg da presente invenção (administrado uma vez ao dia).

[00181] Objetivos secundários do estudo foram:

[00182] 1. Avaliar o acúmulo de ondansetrona no plasma depois da dosagem com o Produto de teste para cinco doses diárias consecutivas, condições de jejum

[00183] 2. Avaliar a segurança e tolerabilidade da formulação de liberação prolongada em voluntários saudáveis. [72]Metodologia:

[00184] Projeto de cruzamento de centro único, randomizado, de rótulo aberto, de 3 períodos, de 3 sequências. [73]Número de Indivíduos (Planejados e Analisados): Planejados para inclusão: 18 Incluídos: 18 Desistências: 0 Analisados: 18 Considerados na análise farmacocinética e estatística: 18 Considerados na análise de segurança: 18 [74]Diagnóstico e Critérios Principais de Inclusão:

[00185] Voluntários do sexo masculino e feminino, não ou ex- fumantes, de pelo menos 18 anos de idade com um índice de massa corporal mais do que ou igual a 18,50 e abaixo de 30,00 kg/m2 foram incluídos no estudo. Os indivíduos estavam em boa saúde como determinado por uma história médica, exame físico completo (incluindo sinais vitais), Eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) e os testes de laboratório clínicos usuais (bioquímica geral, hematologia, urinálise) incluindo testes do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Hepatite B e Hepatite C negativos bem como avaliação de fármaco na urina negativa de álcool, cotinina e fármacos de abuso e teste de gravidez no soro qualitativo de beta Gonadotropina Coriônica Humana (HCG) negativo (para indivíduos do sexo feminino).

Produto de teste, Dose e Modo de Administração:

[00186] Nome: Ondansetrona

[00187] Forma de dosagem/Rotina de administração: Um comprimido bimodal da presente invenção (Electrolyte CDT Core) / Oral ("Produto de teste")

[00188] Regime para T ratamento-1: Dose única de 24 mg (1 x 24 mg) uma vez por dia por 5 dias consecutivos [75]Produto de Referência, Dose e Modo de Administração:

[00189] Nome: Zofran®

[00190] Forma de dosagem/Rotina de administração: Comprimido /

Oral

[00191] Regime para Tratamento-2: Dose única de 8 mg (1x8 mg) duas vezes por dia em um intervalo de 8 horas no dia 1 e em um intervalo de 12 horas no dia 2

[00192] Regime para Tratamento-3: Dose única de 24 mg (3x8 mg) [76]Tratamentos:

[00193] Tratamento-1: Teste administrado uma vez por dia por 5 dias consecutivos

[00194] Tratamento-2: Referência administrada duas vezes por dia, em intervalos de 8 horas no dia 1 e em intervalos de 12 horas no dia 2

[00195] Tratamento-3: Uma dose única de 24 mg administrada como três comprimidos de Referência tomados juntamente [77]Períodos de Tratamento:

[00196] Período 1: 2013/08/08 a 2013/08/12 (Tratamento-1)

[00197] Período 1: 2013/08/08 a 2013/08/09 (Tratamento-2)

[00198] Período 1: 2013/08/08 (Tratamento-3)

[00199] Período 2: 2013/08/17 a 2013/08/21 Tratamento-1)

[00200] Período 2: 2013/08/17 a 2013/08/18 (Tratamento-2)

[00201] Período 2: 2013/08/17 (Tratamento-3)

[00202] Período 3: 2013/08/26 a 2013/08/30 (Tratamento-1)

[00203] Período 3: 2013/08/26 a 2013/08/27 (Tratamento-2)

[00204] Período 3: 2013/08/26 (Tratamento-3) [78]Duração do Tratamento:

[00205] Tratamento-1: Uma dose única de 24 mg de ondansetrona (1 x 24 mg de comprimido bimodal (Electrolyte CDT Core)) ("Produto de teste") foi oralmente administrada uma vez por dia na manhã após um jejum durante a noite de 10 horas por 5 dias consecutivos.

[00206] Tratamento-2: Uma dose única de 8 mg de Zofran® (1x8 mg de comprimido) foi oralmente administrada duas vezes ao dia, por dois dias consecutivos, em intervalos de 8 horas no Dia 1 e em intervalos de 12 horas no Dia 2 (primeira dose da manhã de cada dia após um jejum durante a noite de 10 horas, e uma segunda dose à tarde (Dia 1) ou à noite (Dia 2)) (para um total de 4 administrações de fármaco).

[00207] Tratamento-3: Uma dose única de 24 mg de Zofran® (3x8 mg de comprimidos) foi oralmente administrada após um jejum durante a noite de 10 horas.

[00208] O período de intervalo entre as primeiras administrações de fármaco de cada período de estudo deve ser de 9 dias do calendário. [79]Pontos de Amostragem de Sangue:

[00209] Durante o estudo, um total de 98 amostras de sangue foi coletado como segue:

[00210] Tratamento-1: Nos Dias 1 e 2 de dosagem, 13 amostras de sangue foram coletadas por dia. A primeira amostra de sangue foi coletada antes da administração do fármaco (dentro de 5 minutos) enquanto as outras foram coletadas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16 e 20 horas após a administração do fármaco.

[00211] Nos Dias 3 e 4 de dosagem, 8 amostras de sangue foram coletadas por dia, a primeira amostra de sangue foi coletada antes da administração do fármaco (dentro de 5 minutos) enquanto os outros foram coletados 2, 4, 6, 8, 10, 14 e 18 horas após administração do fármaco.

[00212] No Dia 5 de dosagem, 10 amostras de sangue foram coletadas, a primeira amostra de sangue foi coletada antes da administração do fármaco (dentro de 5 minutos) enquanto as outras foram coletadas 2, 4, 6, 8, 10, 14, 18, 24 e 48 horas após administração do fármaco. [80] Para um total de 52 amostras por indivíduo com este tratamento.

[00213] Tratamento-2: No Dia 1 de dosagem, 15 amostras de sangue foram coletadas. A primeira amostra de sangue foi coletada antes da administração de fármaco matinal (dentro de 5 minutos) enquanto os outros foram coletados 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, e 20 horas a seguir à administração de fármaco matinal. A amostra de sangue de 8 horas foi coletada dentro de 5 minutos antes da administração da tarde.

[00214] No Dia 2 de dosagem, 17 amostras de sangue foram coletadas. A primeira amostra de sangue foi coletada antes da administração de fármaco matinal (dentro de 5 minutos) enquanto os outros foram coletados 1,2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 24 e 48 horas a seguir à administração de fármaco matinal. A amostra de sangue de 12 horas foi coletada dentro de 5 minutos antes da administração da noite. [81] Para um total de 32 amostras por indivíduo com este tratamento.

[00215] Tratamento-3: No Dia 1 de dosagem, 14 amostras de sangue foram coletadas. A primeira amostra de sangue foi coletada antes da administração de fármaco (dentro de 5 minutos) enquanto as outras foram coletadas 1,2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 e 48 horas a seguir à administração de fármaco. [82]Critérios para Avaliação [83]Método Analítico:

[00216] Analisado: Ondansetrona em plasma humano

[00217] Método: HPLC com detecção por MS/MS

[00218] Faixa de ensaio: 0,500 ng/mL a 300,000 g/mL [84]Segurança:

[00219] A segurança foi avaliada através da avaliação dos eventos adversos, avaliações de laboratório padrão, sinais vitais, ECG e exame físico.

[85] Modelo Matemático e Métodos Estatísticos de Parâmetros Farmacocinéticos

[00220] A absorção principal e parâmetros de disposição usando um método não compartimental com uma suposição de fase terminal de log- linear. A regra trapezoidal para estimar a área sob a curva, estimativa fase terminal com base na maximização do coeficiente de determinação. Os parâmetros farmacocinéticos de interesse para este estudo devem ser Cmáx para cada dia de dosagem, AUC0-24 para cada dia de dosagem, Cmín para cada dia de dosagem e C24 para cada dia de dosagem. Outros parâmetros incluindo Tmáx para cada dia de dosagem, AUCT, AUC», AUCT/», Kel e TI/2ΘI devem ser calculados.

[00221] Análise estatística de todos os parâmetros farmacocinéticos com base em um modelo ANOVA randomizado paramétrico. Intervalo de confidência de 90% de dois lados da relação de médias LS geométricas obtidas de parâmetros farmacocinéticos In-transformados.

[00222] Durante o tratamento com o produto de teste, Cmáx e AUC0- 24 nos Dias 2 a 5 devem ser comparados com Cmáx e AUC0-24 no Dia 1 para avaliar o acúmulo com a dosagem repetida.

[00223] O acúmulo da formulação deve ser avaliado usando a Cmáx e AUC0-24 In-transformados. Um modelo de Análise de Variância (ANOVA) deve ser ajustado com o dia como um efeito fixo do indivíduo como um efeito randomizado.

Modelo ANOVA para comparações de tratamentos:

[00224] - fatores fixos: sequência, período, tratamento

[00225] - fator randomizado: indivíduo (aninhado em sequência) [86] ANOVA para Acúmulo:

[00226] - fatores fixos: dia

[00227] - fator randomizado: indivíduo [87] Padrões para Biodisponibilidade Comparativa:

[00228] As concentrações de ondansetrona com o tempo após a dosagem com a Formulação teste devem ser comparadas com aquelas após a dosagem com os regimes de referência. Se a concentração de ondansetrona após a dosagem com a formulação teste foi constatada ser similar a ou maior do que aquela após a dosagem com um ou ambos os regimes de referência na maioria dos pontos de tempo durante o primeiro período de 24 horas estudado, alguém pode concluir que o Produto de teste deveria ser pelo menos como o tratamento efetivo com os regimes existentes para vômitos e náusea. Segurança:

[00229] Estatísticas descritivas. [88]SUMÁRIO DOS RESULTADOS [89]Resultados de Segurança:

[00230] Nove (9) dos 18 indivíduos (50,0%) incluídos neste estudo experimentaram um total de 28 eventos adversos. Todos os 28 eventos adversos relatados durante o estudo foram de gravidade branda. A tabela abaixo apresenta o número de eventos adversos por tratamento classificado por gravidade e causalidade: [90]Tabela 28. Número de Pacientes com Eventos Adversos

[00231] Seis (6) indivíduos (33,3%) relataram 12 eventos adversos (2 Classes de Órgão de Sistema diferentes e 7 Termos Preferidos diferentes) após a administração do Tratamento-1,5 indivíduos (27,8%) relataram 7 eventos adversos (3 Classes de Órgão de Sistema diferentes e 5 Termos Preferidos diferentes) após a administração do Tratamento-2 e 6 indivíduos (33,3%) relataram 9 eventos adversos (4 Classes de Órgão de Sistema diferentes e 7 Termos Preferidos diferentes) após a administração do Tratamento-3. O número de indivíduos que experimentaram pelo menos um evento adverso durante o estudo foi similar para todos os 3 tratamentos.

[00232] Eventos adversos experimentados por dois ou mais indivíduos com qualquer condição de tratamento foram (Tratamento-1, Tratamento-2, Tratamento-3) fezes anormais (2, 0, 0), constipação (2, 0, 1), hematoma no local da punção do vaso (2, 3, 2), dor no local da punção do vaso (0, 1, 1), cefaleia (0, 1, 1) e sonolência (0, 1, 1). Além disso, os eventos adversos relatados experimentados por dois ou mais indivíduos com qualquer condição de tratamento foram (Tratamento-1, Tratamento-2, Tratamento-3) constipação (2, 0, 1), cefaleia (0, 1, 1) e sonolência (0, 1, 1).

[00233] Nenhum evento adverso sério ou mortes foi relatado durante este estudo. Além disso, nenhuma avaliação de laboratório clinicamente significante, sinais vitais, ECGs ou exames físicos foram observados durante este estudo.

[00234] Nenhum evento adverso requereu o uso de medicamentos a seguir à primeira dosagem.

[00235] Nenhum indivíduo foi retirado do estudo por razões de segurança.

Resultados Farmacocinéticos: [91]Comparações de Tratamento:

[00236] Os parâmetros farmacocinéticos principais (Cmín, Cmáx, C24 e AUC0-24) de cada tratamento foram medidos para cada dia de dosagem. As comparações entre os primeiros 2 dias de administração do Produto de teste com os 2 dias de administração de Zofran 8mg duas vezes ao dia foram realizadas bem como uma comparação entre o primeiro dia de administração do Produto de teste com a administração de Zofran 24 mg. Um resumo dos resultados destas comparações é apresentado nas FIGS. 23-28 e Tabelas 29-32. [92] Tabela 29. Parâmetros Farmacocinéticos Após Administração do Produto de teste

[93] Tabela 30. Parâmetros Farmacocinéticos Após Administração do Zofran 8 mg duas vezes ao dia

[94]Tabela 31. Parâmetros Farmacocinéticos Após Administração de Zofran 24 mg x 1

[95]Tabela 32. Comparações de Tratamento (Continuação)

[96] *Unidades são ng/mL para Cmáx, Cmín e C24 e ng*h/mL para AUC0-24 [97] ** Refere-se a Zofran 8 mg duas vezes ao dia ou Zofran 24 mg x 1 de acordo com a comparação [98] Comparações da Concentração:

[00237] As concentrações de ondansetrona em pontos de tempo selecionados após a dosagem com o Produto de teste foram comparadas com aquelas após a dosagem com Zofran 8 mg duas vezes ao dia e Zofran 24 mg x 1. As concentrações medidas obtidas com o Produto de teste em 10, 12 14 e 16 horas pós-dose para o Dia 1 e em 20 horas pós-dose para o Dia 2 foram comparadas às concentrações medidas respectivas de ondansetrona obtida com a administração dos outros tratamentos. Um resumo dos resultados destas comparações é apresentado nas seguintes tabelas. [99] Tabela 33. Concentração Após Administração do Produto de teste

Tabela 34. Concentração Após Administração do Zofran 8 mg duas vezes ao dia

[100] Tabela 35. Concentração Após Administração do Zofran 24 mg x 1

[101] N/AP: Não aplicável [102] Tabela 36. Comparações da Concentração Após Administração

* Refere-se a Zofran 8 mg duas vezes ao dia ou Zofran 24 mg x 1 de acordo com a comparação [103]Avaliação do Acúmulo:

[00238] Para avaliar o acúmulo de ondansetrona após múltiplas administrações do Produto de teste, Cmáx e AUC0-24 foram medidas por 5 dias consecutivos de dosagem e comparadas à administração em dose única do Produto de teste no Dia 1. Um resumo dos resultados é apresentado nas seguintes tabelas. [i04]Tabela 37. Avaliação do Acúmulo do Produto de teste - Cmáx

[105]*Refere-se ao Dia 2, 3, 4 ou 5 de acordo com a comparação [106] Tabela 38. Avaliação do Acúmulo do Produto de teste - AUC0-24

[107]*Refere-se ao Dia 2, 3, 4 ou 5 de acordo com a comparação [108]Discussão Farmacocinética: [109]Comparações de Tratamento: [110]- Produto de teste versus Zofran 8 mg duas vezes ao dia:

[00239] Os resultados apresentados aqui mostram que as Cmín e Cmáx durante 24 horas bem como AUC0-24 foram superiores durante os primeiros dois dias de administração do Produto de teste em comparação a ambos os dias de administração de Zofran 8 mg duas vezes ao dia.

[00240] A C24 foi constatada ser superior com a administração do Produto de teste para o primeiro dia de tratamento e foi constatada ser comparável entre o Produto de teste e Zofran 8 mg duas vezes ao dia para o segundo dia de tratamento. [111]- Produto de teste versus Zofran 24 mg x 1:

[00241] As Cmín e C24 foram da mesma forma superiores para o primeiro dia de administração do Produto de teste em comparação à administração de Zofran 24 mg x 1.

[00242] Entretanto, as Cmáx e AUC0-24 obtidas com a administração do Produto de teste foram cerca de 60% (relação de 38%) e 40% (relação de 59%) mais baixas do que as Cmáx e AUC0-24 obtidas com a administração de Zofran 24 mg x 1. [112]Comparações da Concentração: [113]- Produto de teste versus Zofran 8 mg duas vezes ao dia:

[00243] As concentrações medidas de 3 a 8 horas após a dosagem inicial foram superiores após a administração do Produto de teste. Em 10 e 12 horas, as concentrações foram constatadas ser inferiores com a administração do Produto de teste para o primeiro dia de tratamento; as concentrações subsequentes foram similares entre os dois grupos no primeiro dia.

[00244] Devido à administração posterior da segunda dose no dia 2, a forma da curva de concentração para Zofran 8 mg duas vezes ao dia foi um pouco diferente do que no primeiro dia, porém, os resultados totais foram similares. [114]- Produto de teste versus Zofran 24 mg x 1:

[00245] As concentrações medidas por 10 horas foram constatadas ser inferiores após a administração do Produto de teste. A concentração medida em 12 e 16 horas foram constatadas ser comparáveis entre os dois tratamentos e superiores para o Produto de teste em 20 e 24 horas. [115]Avaliação do Acúmulo

[00246] A avaliação do Acúmulo realizada em Cmax demonstrou um primeiro aumento de 15% entre o Dia 1 e Dia 2 e da mesma forma demonstrou um aumento uniforme da relação estimada com base na transformação posterior da diferença da Média LS em todo o Dia 3 ao Dia 5 (118-125% de Cmáx observada no Dia 1) indicando o acúmulo de ondansetrona após as múltiplas administrações do Produto de teste. Um aumento similar foi observado para AUC0-24 para o Dia 3 e 4 (125-131 %) de AUCO-24 observada no Dia 1) após um aumento de 22% entre o Dia 1 e Dia 2.

[00247] A relação estimada com base na transformação posterior da diferença da Média LS para a AUC0-24 foi similar para o Dia 4 (131%) e Dia 5 (132%) indicando que o estado de equilíbrio foi alcançado entre o dia 4 e 5 da administração do Produto de teste diária repetida.

Conclusões: [116]Biodisponibilidade Comparativa:

[00248] Os resultados apresentados aqui demonstram que a biodisponibilidade do Produto de teste é não inferior àquela do Zofran 8 mg duas vezes ao dia, o regime aprovado para a prevenção de náusea e vômito devido à quimioterapia moderadamente emetogênica.

[00249] Pontos principais nesta comparação:

[00250] • Média geométrica AUC0-24 do Produto de teste foi 19% maior do que aquela de Zofran 8 mg duas vezes ao dia (90% de CI 12-28%) no dia 1 de dosagem, 33% superior (90% de CI 2443%) no dia 2.

[00251] • Média geométrica Cmáx do Produto de teste foi 18% maior do que aquela de Zofran 8 mg duas vezes ao dia (90% de CI 9-28%) no dia 1 de dosagem, 38% superior no dia 2 (90% de CI 30-47%).

[00252] • Tanto a C24 quanto a Cmín do Produto de teste foram mais altas do que aquelas de ambos Zofran 8 mg duas vezes ao dia e Zofran 24 mg x1

[00253] • Níveis de ondansetrona foram similares a ou mais altos após o Produto de teste do que após Zofran 8 mg em todos os pontos de tempo exceto 10 e 12 horas após a dosagem inicial no dia 1 e 14-20 horas no dia 2.

[00254] o Em 10 e 12 horas após a dosagem no dia 1, os níveis após o Produto de teste foram 107% e 72% mais altos do que o baixo nível de ondansetrona 8 horas após a dose inicial de Zofran 8 mg.

[00255] o Em 14-20 horas após a dosagem inicial no dia 2, os níveis após o Produto de teste foram 47-159% mais altos do que o baixo nível de ondansetrona 12 horas após a dose inicial de Zofran 8 mg.

[00256] • Além disso, a partir de 12 horas em diante, os níveis de ondansetrona após o Produto de teste foram similares a ou mais altos do que os níveis após Zofran 24 mg x1, que é o regime aprovado para quimioterapia altamente emetogênica.

[00257] O nível de plasma de ondansetrona após o Produto de teste é similar a ou mais alto do que o nível de plasma após Zofran 8 mg administrado duas vezes por dia na maioria dos pontos de tempo testados, e as concentrações em outros pontos de tempo são consideravelmente mais altos do que os baixos níveis em 8 ou 12 horas (dias 1 e 2 respectivamente) após a dose inicial para um regime de Referência de Zofran 8 mg duas vezes por dia. Portanto, é razoável concluir que a eficácia do Produto de teste é pelo menos tão boa quanto aquela do Zofran 8 mg duas vezes por dia. [117]Avaliação do Acúmulo:

[00258] A administração de uma vez por dia do Produto de teste por 5 dias consecutivos sob condições de jejum confirmou um acúmulo de ondansetrona no plasma humano. As concentrações de plasma máximas aumentaram de 15%> para 25% do Dia 2 ao Dia 5. Após o primeiro aumento de 15%>, um aumento de ®3 % da concentração máxima foi observado para cada dia de dosagem subsequente. AUC0- 24 aumentou de 22 a 31% do Dia 2 ao Dia 4 e subsequentemente estabilizado a 32% para o Dia 5 indicando a chegada em uma situação de estado de equilíbrio. [118]Segurança e Tolerabilidade do Produto de teste:

[00259] Os resultados apresentados aqui mostram que a administração de uma vez por dia do Produto de teste durante dias consecutivos foi segura e bem tolerada pelos indivíduos incluídos neste estudo. Além disso, o número de indivíduos que experimentaram pelo menos um evento adverso foi comparável entre todos os grupos de tratamento e todos os 28 eventos adversos relatados durante o estudo foram brandos na gravidade, demonstrando que a segurança e tolerabilidade da formulação de liberação prolongada, Produto de teste, foram similares ao perfil de segurança de outros tratamentos.

[00260] Apesar de algum acúmulo de fármaco com dosagem repetida, não houve indicação que isto tenha resultado em quaisquer questões de segurança. Em particular, a incidência do prolongamento de QTc brando foi mais alta após uma dose única de 24 mg de Zofran de liberação imediata do que foi após 5 doses diárias de Produto de teste. [119] Exemplo 19 - Estudo de Biodisponibilidade de Cruzamento de 2 Subdivisões de Formas de Dosagem Sólidas

[00261] Estudo de biodisponibilidade comparativos de cruzamento de 2 subdivisões de uma dose única de uma forma de dosagem sólida da presente invenção versus um único supositório de 16 mg de ondansetrona em Voluntários do Sexo Masculino e Feminino Saudáveis / Estado de Jejum. [120]Objetivos:

[00262] O objetivo principal deste estudo foi explorar a biodisponibilidade relativa entre a Formulação teste em comprimido de liberação bimodal de ondansetrona 24 mg e uma formulação em supositório de ondansetrona uma vez por dia, aprovada em muitos países na Europa (supositório de Zofran® 16 mg). Os objetivos secundários do estudo foram:

[00263] Avaliar a segurança e tolerabilidade da formulação de liberação prolongada em voluntários saudáveis. [121]Metodologia:

[00264] Projeto de cruzamento de único centro, randomizado, de dose única, cego por laboratório, de 2 períodos, de 2 sequências. [122]Número de Indivíduos (Planejados e Analisados):

[00265] Planejados para inclusão: 20

[00266] Incluídos: 20

[00267] Desistências: 0

[00268] Analisados: 20

[00269] Considerados na análise farmacocinética e estatística: 20

[00270] Considerados na análise de segurança: 20 [123] Produto de teste, Dose e Modo de Administração, Número de Batelada:

[00271] Nome: Ondansetrona

[00272] Forma de dosagem/Rotina de administração: Um comprimido bimodal da presente invenção (Electrolyte 20 CDT Core) / Oral ("Produto de teste")

[00273] Regime para T ratamento-1: Dose única de 24 mg (1 x 24 mg) uma vez por dia por 1 dia [124]Produto de Referência, Dose e Modo de Administração:

[00274] Nome: Supositório de Zofran® 16 mg ("Referência")

[00275] Regime para Tratamento-2: Dose única de 16 mg (1x16 mg) uma vez por dia por 1 dia. [125]Sequências de Estudo:

[126]Tratamentos:

[00276] Indivíduos receberam cada um dos seguintes produtos investigacionais em uma ocasião de acordo com a lista de randomização:

[00277] Tratamento-1 1 x Teste (Comprimido Bimodal de 24 mg de Ondansetron [Núcleo de Eletrólito CDT]); Teste

[00278] Tratamento-2 1 x supositório de 16 mg de Zofran®, Referência [127]Seleção e Tempo de Dose para Cada Indivíduo:

[00279] Os indivíduos jejuaram durante a noite por pelo menos 10 horas antes da administração de fármaco. [128]Tratamento-1:

[00280] Posteriormente, uma única dose da formulação teste foi oralmente administrada com aproximadamente 240 mL de água em temperatura ambiente. [129]Tratamento-2

[00281] Posteriormente, uma única dose da formulação de referência foi retalmente administrada. Nenhuma água foi fornecida com a administração de supositório.

[00282] O jejum continuou durante pelo menos 4 horas após a administração de fármaco, após o que um almoço padronizado foi servido. Um jantar e um lanche leve foram também servidos em tempos apropriados posteriormente, porém não antes de 9 horas após a dosagem. Água foi deixada ad libitum até 1 hora pré-dose e começando 1 hora após a administração de fármaco. [130]Escala de Amostragem Sanguínea

[00283] Amostras de sangue para medições farmacocinéticas foram coletadas ante de e até 48 horas (amostragem serial) após cada administração de fármaco. A escala de amostragem sanguínea foi em tempo de amostragem (em horas): 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, e 28. [131]SUMÁRIO DE RESULTADOS [132]Análise de Eficácia

[00284] As médias de Cmin foram respectivamente 2,629 ng/mL e 0,793 ng/mL para as formulações Teste e de Referência. A relação de Cmin de Teste para Referências de médias LS geométricas foi de 277,21% (90%CI: 162,84% a 471,90%).

[00285] As médias Cmax foram respectivamente 53,055 ng/mL e 24,392 ng/mL para as formulações Teste e de Referência. A relação de Cmax de Teste para Referência de médias LS geométricas foi de 219,26% (90%CI: 192,74% a 249,43%)

[00286] As médias C24 foram respectivamente 10,542 ng/mL e 5,570 ng/mL para as formulações Teste e de Referência. A relação de C24 de Teste para a Referência de médias LS geométricas foi de 203,59% (90%CI: 157,81% a 262,65%).

[00287] A média Tmax foi de 4,00 e 5,00 horas para as formulações Teste e de Referência, respectivamente.

[00288] As médias AUC0-24 foram respectivamente 629,082 ngh/mL e 321,115 ng.h/mL para as formulações Teste e de Referência. A relação de AUC0-24 Teste para a Referência de médias LS geométricas foi de 197,68% (90% de CI: 173,80% a 224,85%).

[00289] As médias AUCO-T foram respectivamente 781,788 ng.h/mL e 382,769 ng.h/mL for as formulações Teste e de Referência. A relação de AUC0-T Teste para a de Referência de médias LS geométricas foi de 212,62% (90%CI: 180,62% a 250,30%).

[00290] A média foi de 0,0665 horas-1 para a formulação Teste e 0,0914 horas-1 para a formulação de Referência. O valor de Tparcial médio foi de 12,69 e 8,16 horas, para as formulações Teste e de Referência, respectivamente.

[00291] As médias AUC0-® foram respectivamente 848,005 ng.h/mL e 407,528 ng.h/mL para as formulações Teste e de Referência. A relação de AUC0-» Teste para a de Referência de médias LS geométricas foi de 212,76% (90%CI: 183,77% a 246,33%).

[00292] A extensão de exposição ao ondansetron foi em torno de 113% maior quando administrado como um único comprimido bimodal de 24 mg [Núcleo de Eletrólito CDT]) quando administrado como um supositório de 16 mg Zofran®. Isto implica em 42% maior biodisponibilidade para a composição da presente invenção quando comparado ao supositório Zofran®. Além disso, o coeficiente de variação interindivíduo para a formulação Teste foi similar a ou menor do que para o supositório Zofran® para todos os parâmetros farmacocinéticos avaliados. Os dados farmacocinéticos mostraram que a formulação Teste fornece maiores níveis de concentração plasmática do que o supositório Zofran® em todo o período de 24 horas após dosagem, portanto, inicando que a eficácia da formulação teste seria pelo menos tão alta quanto aquela do supositório Zofran®.

[00293] O objetivo secundário deste estudo foi avaliar a segurança e tolerabilidade da formulação de liberação bimodal em voluntários sadios. A incidência e severidade de eventos adversos relacionados com a formulação de liberação bimodal foi comparável àquela observada seguindo o supositório Zofran® mesmo se houver uma maior exposição e nível de pico de ondansetron após a administração da formulação de liberação bimodal. Geralmente, as duas diferentes formulações testadas foram seguras e bem toleradas pelos indivíduos incluídos neste estudo. [133] Exemplo 20 - (Profético) Experiência Controlada por Placebo, Randomizada de Formas de dosagem sólidas da Presente Invenção para Vômito devido à Gastroenterite Aguda Presumida ou Gastrite

[00294] Gastroenterite aguda é inflamação do estômago, intestino delgado ou intestino grosso, levando à combinação de dor abdominal, cólicas, náusea, vômito e diarreia. Gastrite aguda é inflamação do estômago; pacientes com gastrite aguda podem ter vômito sem diarreia. Para propósitos deste protocolo, pacientes devem apresentar pelo menos vômito, como descrito abaixo, com ou sem outros sintomas.

[00295] Gastroenterite aguda é um principal problema de saúde mundial. Embora a mortalidade seja maior em países em desenvolvimento e em ambos os muito jovens e velhos, a morbidez de gastroenterite aguda é compartilhada por todas as idades e camadas econômicas. Nos Estados Unidos, a maioria dos casos de gastroenterite aguda é viral, mais comumente rotavírus e norovírus. Nos Estados Unidos, existem entre 15 e 25 milhões de episódios de gastroenterite viral anualmente, levando a 3 a 5 milhões de visitas a consultório e 200,000 hospitalizações. Embora a mortalidade seja baixa, entre as 17.000 pessoas que morrem de gastroenterite aguda nos Estados Unidos a cada ano, 83% estão acima de 65 anos.

[00296] A maioria dos casos é autolimitado, resolvendo em um a diversos dias. Casos brandos a moderados são geralmente tratados sintomaticamente. Em crianças, existem normas para terapia de reidratação oral. Casos mais severos e prolongados podem requerer estudos diagnósticos para organismos etiológicos. Dependendo da severidade e etiologia, o tratamento varia de modificações dietéticas, incluindo terapia de reidratação oral, a fluidos intravenosos e antibióticos. Antieméticos e antidiarreicos são frequentemente usados.

[00297] O produto de teste para este estudo é uma formulação oral de liberação bimodal de ondansetron. Ele contém 24 mg de ondansetron, 6 mg de liberação imediata e 18 mg em uma matriz de liberação prolongada. Como descrito acima, estudos farmacocinéticos em voluntários sadios têm demonstrado rápida liberação precoce, com aparência de fármaco no plasma dentro de meia hora de dosagem, similarmente a Zofran de liberação imediata, porém com disponibilidade de fármaco prolongada durante 24 horas. Desse modo, o produto de teste deve fornecer rápido alívio de náusea e vômito em pacientes não requerendo medicação intravenosa imediata, embora requeira apenas uma única dosage diária para um efeito prolongado durante os diversos dias de enfermidade. O perfil de segurança do produto de teste é similar àquele de Zofran 8 mg, como demonstrado em estudos com voluntaries descritos acima.

[00298] Fármaco de estudo: Ondansetron 24 mg Bimodal Release Tablets

[00299] Comparador Placebo

[00300] Racional: Ondansetron causa efeitos colaterais em alguns pacientes, porém pacientes de gastroenterite administrados ondansetron intravenoso ou oral de liberação imediata frequentemente requerem múltiplas doses para controlar seus sintomas. Desse modo, uso de uma formulação de liberação modificada pode ser de benefício considerável fornecendo rápido alívio de sintomas e mantendo o alívio sem necessidade de nova dosage durante o curso da enfermidade, que é geralmente aproximadamente de um dia.

[00301] Uma forma de dosage sólida para este estudo é uma formulação de comprimido oral de liberação modificada de ondansetron. Ela contém 6 mg de ondansetron para liberação imediata e 18 mg em um núcleo de liberação prolongada. Ela fornece níveis de ondansetron precoces similares a um único comprimido de liberação imediata de 8 mg e liberação prolongada durante um período de 24 horas. Isto deve possibilitar dosagem de uma vez ao dia, de modo que uma única dose de uma forma de dosagem sólida presente invenção deve ser suficiente para controlar náusea e vômito de gastroenterite aguda para a maioria dos pacientes.

[00302] Objetivos

[00303] Primário: Comparação da proporção de pacientes sem novo vômito, sem medicação de resgate >30 minutos após a primeira dose de medicação de estudo através de liberação do departamento de emergência.

[00304] Secundário: Comparação entre os grupos de ondansetron e placebo de

[00305] • Incidência e frequência de vômito durante 4 dias após a primeira dose de medicação de estudo

[00306] • Proporção de pacientes recebendo terapia antiemética de resgate

[00307] • Proporção de pacientes recebendo hidratação intravenosa

[00308] • Proporção de pacientes requerendo hospitalização

[00309] • Proporção de pacientes retornando ao departamento de emergência / departamento de cuidados urgentes após alta inicial.

[00310] • Tempo de primeira dose de medicação de estudo para primeiro episódio de vômito após dosage (após segunda dose em ED para pacientes que recebem 2 doses)

[00311] • Severidade de náusea, avaliada por escalas Likert

[00312] • Incidência e frequência de diarreia

[00313] • Tempo de retomada de atividades normais (trabalho/escol a/d o m ésticas)

[00314] • Perfis de evento adverso

[00315] População Adultos e crianças > 12 anos de idade com vômito de gastroenterite aguda presumida ou gastrite de < 24 horas de duração

[00316] • Crianças < 18 anos de idade deve ter consentimento parental [ 134]Critérios de inclusão:

[00317] • Pacientes devem ter vomitado pelo menos duas vezes nas 4 a 6 horas que precedem a assinatura do consentimento informado.

[00318] • Êmese dever ter sido não biliosa e sem sangue

[00319] • Todos os pacientes (ou um pai ou tutor para pacientes < 18 anos de idade) devem assinar consentimento informado. [ 135]Critérios de exclusão:

[00320] • Severa desidratação

[00321] • Sinais e sintomas suficientemente severos para requerer hidratação parenteral imediata e/ou medicação antiemética parenteral

[00322] • Temperatura >39,0°C

[00323] • Igualmente etiologias para vômito agudo e diarreia que não gastrite ou gastroenterite infecciosa aguda ou tóxica

[00324] o o Isto inclui sinais de um abdômem agudo, que pode requerer intervenção cirúrgica

[00325] • Uso dentro de 24 horas a partir da entrada no estudo de medicação para o tratamento de náusea e/ou vômito

[00326] • Insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmia (incluindo pulso de linha de base < 55/min), conhecida síndrome QT longa

[00327] • Paciente de conhecido prolongamento de QTc > 480 msec, observado em ECG anterior, ou que está tomando medicação conhecida causar prolongamento de QT.

[00328] • Doença subjacente conhecida que pode afetar a avaliação de hidratação ou modificar o resultado de tratamento, por exemplo, insuficiênciarenal, diabetes melito, doença hepática, alcoolismo

[00329] o o Pacientes com diabetes melito controlada pela dieta tipo 2 cuja glucose sanguine de referência é < 200 podem ser incluídos no estudo

[00330] • Cirurgia abdominal nos últimos 3 meses

[00331] • História de cirurgia bariátrica ou obstrução intestinal em qualquer momento

[00332] • Hipersensibilidade ou outra intolerância conhecida ao ondansetron ou outros antagonistas de 5-HT3

[00333] • O paciente tomou apomorfina em 24 horas de avaliação

[00334] • O paciente participou anteriormente deste estudo

[00335] • O paciente participou em outra experiência clínica intervencionai, para qualquer indicação, nos últimos 30 dias

[00336] • Para mulheres em idade fértil: gravidez documentada ou possível

[00337] Planejamento: Estudo de grupo paralelo, controlado por placebo, duplo cego, randomizado

[00338] Metodologia Pacientes apresentando-se ao departamento de emergência que satisfaz aos critérios de inclusão serão convidados a participar. Qualificar os pacientes, assim que eles tiverem consentimento assinado, será estratificado pela idade ( > versus < idade 18) e randomizado 60:40 para formulação de teste ou comparação de placebo.

[00339] Os pacientes receberão uma dose oral de qualquer medicação de estudo o mais breve possível. Se um paciente vomitar em 15 a 30 minutos da dose inicial de medicação de estudo, ele receberá uma segunda dose. Se um paciente vomitar novamente, independente de quanto tempo após a segunda dose de medicação de estudo, nenhuma outra medicação de estudo será administrada.

[00340] Pacientes que vomitam > 30 minutos após a primeira dose de medicação de estudo pode receber antieméticos de resgate, parenteralmente ou oralmente. Além disso, a) pacientes com nausea severa >30 minutos após a dosage com medicação de estudo e que na opinião do medico atendente requer tratamento, pode receber medicação de resgate, b) Estes pacientes podem receber hidratação intravenosa em adição a, ou em lugar de antieméticos parenterais, se eles forem incapazes de tolerar a hidratação oral. Entretanto, apenas pacientes severamente sintomáticos claramente incapazes de tolerar hidratação oral podem receber hidratação intravenosa.

[00341] Metoclopramida 0,3 mg/kg, dose máxima 10 mg, administrado intravenosamente sera a medicação de resgate padrão. Metoclopramida oral ou outros antieméticos administrados intravenosamente ou oralmente podem ser usados a critério do investigador. Entretanto, os pacientes não devem receber ondansetron ou outros antagonistas de 5-HT3 por qualquer rotina durante pelo menos 24 horas após administração de medicação de estudo. Os seguintes antagonistas de 5-HT3 estão disponíveis nos Estados Unidos: alosetron (Lotronex), dolasetron (Anzemet), granisetron (Sancuso e outros), ondansetron (Zofran, Zuplenz e outros), palonsetron (Aloxi).

[00342] Fluidos orais serão administrados como tolerados, visto que um paciente não vomitou durante 30 minutos após a dosage com a medicação de estudo (segunda dose para aqueles pacientes que estão recebendo 2 doses no ED).

[00343] Os pacientes tolerando fluidos orais receberão alta, assim que acreditados estáveis pelo medico atendente, porém não antes de 2 horas após a dosagem. Na alta, os pacientes serão administrados 3 doses adicionais de medicação de estudo para tomar uma vez ao dia, se necessário.

[00344] Pacientes que não toleram fluidos orais podem receber hidratação parenteral.

[00345] Os dados serão coletados diariamente durante até 4 dias após o início do estudo (até os sintomas terem resolvido) para verificar se o paciente teve outro vômito, outras sequelas da gastroenterite aguda ou requerido outro cuidado méico para a gastroenterite. Os dados podem ser coletados na entrada pelo paciente ou um cuidador em um sistema com base na web ou em papel, ou por contato telefônico diariamente de um membro da equipe de estudo. Se durante o period de acompanhamento, os sintomas progredirem ou piorarem ou novos sintomas se desenvolverem, o paciente pode ser solicitado retornar para outra avaliação. Se no dia 4 após a alta (isto é, no dia após a última dose de medicação de estudo), o paciente ainda observa sintomas de gastroenterite, ele sera instruído a retornar para outra avaliação.

[00346] Finalidades: Primária:

[00347] Eficácia: Ausência de vômito de 30 minutos após a primeira dose de medicação de estudo por meio da liberação do departamento de emergência, sem receita de medicação de resgate.

[00348] Secundária:

[00349] • Incidência e frequência de vômito durante 4 dias após a primeira dose de estudo

[00350] • Requisito de antiemético de resgate

[00351] • Tratamento com hidratação intravenosa

[00352] • Admissão ao Hospital

[00353] • Retorno ao departamento de emergência / departamento de cuidados urgentes para sintomas gastrointestinais

[00354] • Severidade e tempo de resolução de náusea

[00355] o o Severidade de náusea sera medida em uma escala Likert de 5 pontos

[00356] • Incidência e frequência de diarreia

[00357] • Tempo de retomada de atividades normais

[00358] Farmacocinéticos:

[00359] Incidência e severidade de eventos adversos ao longo do tempo de última chamada de acompanhamento. [136]Segurança: [137] Estatísticas

[00360] Tratamento bem sucedido é a ausência de outro vômito enquanto no departamento de emergência no dia de entrada no estudo > 30 minutos após administração inicial de administração de estudo sem uso de antiemético de resgate. Espera-se que 40% do grupo placebo e 20% do grupo ondansetron falharão a terapia. Para demonstrar uma diferença estatisticamente significante com valor p bi-direcional = 0,01 e força = 90%, 320 pacientes serão incluídos no estudo, 192 randomizados para o fármaco de estudo e 128 para placebo.

[00361] Pacientes serão estratificados pela idade (< ou > 18 anos de idade) na linha de base.

[00362] Demográficas do paciente e características da doença serão sumariadas com estatísticas descritivas.

[00363] Análises de segurança e eficácia serão com base em todos os pacientes que recebem qualquer medicação de estudo.

[00364] A incidência de falência do tratamento vômito >30 minutos após administração inicial de medicação de estudo e enquanto o paciente está ainda no departamento de emergência/ cuidados urgentes) será comparada pelo teste Mantel-Haenszel.

[00365] Nenhuma análise intermediária sera conduzida. [138]Avaliações do Estudo

[139]Notas:

[00366] a História, física incluindo VS (pulso, frequência respiratória, pressão sanguínea, temperatura e, no início do estudo, apenas altura e peso), consentimento informado. Para todos os pacientes > 50 anos de idade, opcional para pacientes < 50 anos de idade: CBC com contagem de plaquetas, perfil bioquímico, urinálise. Espécimes de sangue e urina deven ser tomados rapidamente no início da avaliação, porém a entrada do paciente no estudo e tratamento não necessita esperar pelos resultados de laboratório (exceto o teste de gravidez quando requerido) a menos que clinicamente indicado. Após flebotomia, um bloqueio de solução salina pode ser colocada de modo que o paciente não requeira um picada adicional de agulha se necessitar de fluidos intravenosos subsequentemente. História de enfermidade presente deve incluir questionamento com respeito a fatores precipitantes/causativos, bem como registro de número e caráter de episódios eméticos e diarreicos. Pacientes com diabetes melito tipo 2 controlada pela dieta devem ter uma picada no dedo para verificar a glucose sanguínea.

[00367] Para mulheres em idade férfil, como definido nos critérios de exclusão: teste de gravidez de urina ou soro. O resultado do teste de gravidez negative deve ser obtido antes de tartar um paciente no estudo.

[00368] b Pacientes devem ser observados no departamento de emergência durante um mínimo de 2 horas, com VS pelo menos uma vez a cada hora e registro de ingestão (tanto oral quanto parenteral) e número de micções. Todos os episódios de vômito e diarreia devem ser registrados, e severidade de náusea na linha de base e a cada hora enquanto no ED observado. Em um mínimo de 2 horas após a administração inicial de medicação de estudo, os pacientes podem receber alta quando clinicamente apropriado.

[00369] c Os pacientes completarão uma diária on line ou em papel ou sera contatado a cada dia, após tratamento durante um máximo de 4 dias para determinar se eles tiveram mais náusea e vômito após deixar o departamento de emergência, se eles requerem cuidados adicionais para a gastroenterite aguda, e detalhes com respeito à continuação, se houver, da enfermidade. Se os sintomas persistiram durante 3 ou mais dias após entrada no estudo, o paciente deve ser instruído para retornar para nova avaliação.

[00370] d Incluir todas as medicações tomadas dentro dos 7 dias anteriores à entrada no estudo, todos os tratamentos (incluindo fluidos parenterais) no dia da entrada no estudo, e toda medicação, incluindo medicações de resgate, a partir do momento de entrada no estudo no ultimo acompanhamento.

[00371] e Os pacientes devem receber a primeira dose de medicação de estudo em uma hora após a assinatura do consentimento informado.

[00372] f Os pacientes podem tomar a medicação de estudo diariamente durante até 3 dias após a entrada no estudo (total máximo de 4 doses, mais uma adicional se o paciente vomitar dentro de 15 minutos a partir da primeira dose) se os sintomas persistirem. Os pacientes devem parar de tomar a medicação de estudo se os sintomas tiverem desaparecido, embora eles possamresumir a medicação de estudo a uma vez ao dia, se os sintomas se repetirem após descontinuação. Os pacientes não devem tomar qualquer medicação de estudo restante, após o dia 4. Eles receberão mala direta para devolverem qualquer medicação de estudo não utilizada. [140] Exemplo 21 - {Profético) Modos de Medir a Redução de Vômito Induzido por Gastroenterite Prolongada Após Administração de Formas de Dosagem Sólidas da Presente Invenção

[00373] Para avaliar a redução de vômito induzido por gastroenterite após administração de formas de dosage oral sólidas da presente invenção, sintomas de vômito, tal como frequência, duração, volume, severidade e sofrimento serão avaliados. A frequência pode ser medida, por exemplo, pelo número de episódios de vômito em um período especificado, a duração pode ser medida, por exemplo, pelo número de horas de vômito), o volume pode ser medio, por exemplo, em xícaras de vômito), a severidade pode ser medida, por exemplo, por quantificação dos sintomas físicos, e o sofrimento que o paciente esta experimentando pode ser medido, por exemplo, pelo estresse resultante e sintomas psicológicos).

[00374] Para avaliar a frequência e o sofrimento associado com o vômito, o Índice de Náusea, Vômito, e Esforço para Vomitar (INVR) pode ser usado. INVR tem questões com respeito ao número de episódios de esforço par vomitar nas anteriores 12 horas e o sofrimento sentido por estes episódios.

[00375] Aos pacientes sera administrado ou uma forma de dosagem oral sólida da presente invenção (um comprimido bimodal de 24 mg como descrito acima) ou placebo, e a redução dos vômitos induzidos por gastroenterite sera avaliada por observação de um ou mais sintomas de vômito, tal como frequência, duração, volume, severidade e sofrimento. [141] Exemplo 22 - {Profético) Estudo Intervencionai para Avaliar a Severidade de Vômito Após Administração de Formas de Dosagem Sólidas da Presente Invenção para Mulheres com Hiperemese Gravídica

[00376] Tipo de Estudo Desejado: Intervencional

[00377] Projeto de Estudo Desejado: Alocação: Randomizado

[00378] Classificação de Finalidade Desejada: Estudo de Segurança/Eficácia

[00379] Modelo de Intervenção Desejado: Atribuição Cruzada

[00380] Mascaramento Desejado: Duplo Cego (Indivíduo, Cuidador, Investigador, Avaliador dos Resultados)

[00381] Propósito Primário Desejado: Tratamento

[00382] Medidas de Resultado Primário Desejadas:

[00383] Escore PUQE para avaliação da severidade em hiperemese gravídica. PUQE em um acrônimo para Quantificação Única de Êmese de Gravidez, o único escore clínico validado para avaliação da severidade de emesis. A faixa varia de 3 (a melhor) a 15 (a pior).

[00384] Os participantes serão seguidos por todo o período de permanência no hospital, comparando a mudança da referência em um primeiro período de tempo, com um segundo período de tempo.

[00385] Escore VAS para avaliação da severidade em hiperemese gravídica

[00386] VAS é uma Visual Analogic Scale formulada de 5 itens. A faixa oscila de 0 (a melhor) a 50 (a pior).

[00387] Os participantes serão seguidos por todo o período de hospitalização, comparando um primeiro período de tempo e um segundo período de tempo.

[00388] Medidas de Resultado Secundário Desejadas:

[00389] Número de doses de fármaco antieméticos padrões (Zofran® comprimido de 8 mg) requeridas nos dois diferentes períodos de tempo.

[00390] Medidas de resultado de gravidez: peso de nascimento.

[00391] Peso de nascimento ajustado para a idade gestacional no parto é uma medida de resultado de gravidez após o tratamento de HG.

[00392] Medida de resultado de gravidez: escore APGAR.

[00393] Escore APGAR é o mais comum indicador de estado neonatal imediatamente após o parto.

[00394] Outras Medidas de Resultado Desejado:

[00395] Cetonúria da urina matinal

[00396] A cetonúria da urina matinal é um marcador direto simples de jejum associado à náusea e vômito.

[00397] 1a Ramificação: forma de dosagem sólida da primeira presente invenção - segundo placebo neste grupo os pacientes serão tratados com uma forma de dosagem sólida de ondansetron da presente invenção durante um primento período de tempo, em seguida mudando para placebo durante um segundo período de tempo.

[00398] 2a Ramificação: primeiro placebo - forma de dosagem sólida da segunda presente invenção.

[00399] neste grupo os pacientes serão tratados com placebo durante um primeiro período de tempo, em seguida com uma forma de dosagem de ondansetron sólida da presente invenção durante um segundo período de tempo. [ 142]Critérios Desejados [ 143]Critérios de Inclusão Desejados:

[00400] Idade gestacional 6 a 12 semanas e um maior grau de severidade clínica de HG definidos como segue:

[00401] Um índice de escore PUQE > 13 associado a uma ou mais das seguintes condições:

[00402] Perda de peso > 5% do peso antes da gravidez, distúrbios de eletrólito,

[00403] desidratação,

[00404] duração dos sintomas > 10 dias,

[00405] ingestão de alimento e bebida inadequada [144] Exemplo 23 - (Profético) Experiência Controlada por Placebo, Randomizada, de Formas de Dosagem Sólidas da Presente invenção for Diarreia Predominant síndrome do intestino irritável (IBS-D)

[00406] A seguinte experiência é contemplada:

[00407] Fármaco de Estudo 1 Comprimidos bimodais de 24 mg de Ondansetron

[00408] Fármaco de Estudo 2 Comprimidos bimodais de 12 mg de Ondansetron

[00409] Comparador Placebo

[00410] Racional A síndrome do intestino irritável (IBS) é um distúrbio intestinal funcional no qual a dor ou desconforto está associado com defecação desordenada. Um dos principais tipos de IBS é a diarreia predominante, IBS-D. Antagonistas de 5-HT3 foram mostrados reduzir o tempo de trânsito intestinal em animais e humanos.

[00411] Os fármacos de estudo são formulações de liberação bimodal de ondansetron. Eles fornecem uma liberação incial similar ao ondansetron de liberação imediata e em seguida liberação prolongada por 24 horas. Por causa de suas propriedades de liberação prolongada, parece ser excelentes candidatos para o tratamento de IBS-D.

[00412] Objetivos Proporção de pacientes com melhora em consistência das fezes

[00413] Primário/Secundário Decréscimo em dor abdominal

[00414] Tempo de trânsito

[00415] Decréscimo em desconforto abdominal

[00416] Decréscimo em frequência de defecação

[00417] Incidência e segurança de eventos adversos

[00418] Melhora em consistência das fezes

[00419] Dias de febre com urgência

[00420] População Pacientes que atendem aos critérios Rome III para IBS-D e não têm evidência de outras doenças gastrointestinais que podem ser responsáveis por sua sintomatologia.

[00421] Critérios de Inclusão: 1. Pacientes machos e fêmeas com idade > 18 anos

[00422] 2. O paciente atende aos critérios Rome III para IBS-D:

[00423] a. Dor ou desconforto abdominal recorrente durante > 6 meses, com frequência > 3 dias/mês nos últimos 3 meses associado com > 2 dos seguintes:

[00424] i. Melhora com defecação

[00425] ii. Início associado com uma mudança em frequência de fezes.

[00426] iii. Início associado com uma mudança na forma de fezes.

[00427] b. Fezes moles ou líquidas (escala de forma de fezes Bristol 6 ou 7) > 25% e fezes endurecidas ou fragmentadas < 25% de movimentos do intestino.

[00428] 3. Principais parâmetros de laboratório dentro dos seguintes limites (não piror do que grau 1 de anormalidades por NCI-CTCAE v4):

[00429] a. Função hematológica adequada, como demonstrado por:

[00430] i. Hemoglobina > 10 g/dL

[00431] ii. ANC > 1,5-10 x 109/L

[00432] iii. Plaquetas > 100 x 109/L

[00433] b. Função hepática e renal adequada como demonstrado por:

[00434] i. AST e ALT cada < 3,0 x ULN

[00435] ii. Bilirubina total < 1,5 x ULN

[00436] iii. Creatinina < 1,5 X ULN

[00437] 4. Proteína C reativa wnl para lab.

[00438] 5. Todos os pacientes devem assinar consentimento informado.

[00439] 6. Pacientes em idade fértil e parceiros machos de fêmeas em idade fértil devem utilizar medidas contraceptivas aceitáveis.

[00440] a. Mulheres em idade fértil são mulheres que menstruaram nos últimos 12 meses, com a exceção de mulheres que passaram por esterilização cirúrgica.

[00441] 7. E opcionalmente uma ou mais culturas de fezes negativas.

[00442] Critérios de Exclusão:

[00443] 1. Evidência de outra causa de doença intestinal:

[00444] a. Colonoscopia com biópsia dentro de 3 meses a partir da entrada no estudo.

[00445] b. Teste sorológico positivo para doença celíaca.

[00446] c. Intolerância à lactose.

[00447] 2. História de cirurgia abdominal que não apendectomia ou colecistectomia.

[00448] 3. Uso de SSRI, SNRI, ou antidepressivo tricíclico dentro de 6 meses a partir da entrada no estudo.

[00449] 4. Uso de qualquer antagonista de 5-HT3 dentro de 4 semanas a partir da entrada no estudo.

[00450] 5. Usos de qualquer agente investigacional para qualquer indicação dentro de 4 semanas a partir da entrada no estudo.

[00451] 6. Grávida ou lactante.

[00452] 7. Pacientes com outras enfermidades maiores, ou físicas ou psiquiátricas, que podem interferir com a participação no estudo ou interpretação de resultados.

[00453] 8. E opcionalmente medicação(ões) para IBS.

[00454] Planejamento: Este é um estudo controlado por placebo de 3 ramificações, randomizado. Após qualificação para o estudo, os pacientes passarão por um período de observação de uma semana, durante as quais os dados de fezes e sintoma serão coletados. Os pacientes serão então randomizados 1:1:1 para RHB-102 24 mg: RHB- 102 12 mg: placebo a ser tomado uma vez ao dia durante 4 semanas.

[00455] Metodologia: Todos os pacientes passarão por avaliação de linha de base, incluindo história completa e física, com particular atenção para sintomatologia gastrointestinal e descobertas, um conjunto padrão de exames de saboratório de segurança (CBC e contagem de plaquetas, perfil bioquímico, urinálise), e ECG de 12 derivações. Além disso, os seguintes estudos serão realizados para excluir outras causas de sintomas gastrointestinais:

[00456] • Teste sorológico para proteína C reativa e sensibilidade ao glúten

[00457] • Colonoscopia se não realizada dentro de 3 a 6 meses antes do consentimento do estudo.

[00458] •Teste para intolerância à lactose se não realizado nos últimos 6 meses.

[00459] Durante a fase de observação de linha de base, todos os pacientes passarão por avaliação do tempo de trânsito das fezes e manterão diárias de sintomatologia e frequência e consistência de fezes, A consistência das fezes será avaliada de acordo com a escala Bristol Stool Form.

[00460] Os pacientes manterão diárias de frequência e consistência das fezes, sintomas, aceitação da medicação de estudo, e udo de medicações de recuperação em todo o estudo.

[00461] O tempo de trânsito das fezes será avaliado a cada 2 semanas no estudo e 4 semanas após o tratamento ser completado ou de outro modo descontinuado.

[00462] Exames de laboratório de segurança serão realizados no término de cada período de tratamento e na visita de acompanhamento 4 semanas após a descontinuação do tratamento.

[00463] Os pacientes serão questionados periodicamente considerando o uso de medicação concomitnte e a ocorrência de eventos adversos.

[00464] Finalidades

[00465] Eficácia: Consistência das fezes a cada evacuação, pela escala Bristol Stool Form.

[00466] Pior intensidade de dor abdominal em um período de 24 horas, em uma escala Likert de 11 pontos.

[00467] Frequência de movimentos do intestino.

[00468] Pior desconforto em um período de 24 horas, em uma escala Likert de 11 pontos

[00469] Interferência de IBS com funcionamento geral, em uma escala Likert de 5 pontos.

[00470] Farmacodinâmicas: Tempo de trânsito das fezes usando técnica de marcador Metcalf’s radiopaque

[00471] Segurança: Ocorrência de eventos adversos, tanto clínicos quanto de laboratório.

[00472] Estatísticas [145]Populações de estudo:

[00473] Avaliações de segurança serão com base nos resultados de todos os pacientes que recebem qualquer medicação de estudo, ou ativo ou placebo.

[00474] Resultados farmacodinâmicos serão calculados usando todos os pacientes que são submetidos à linha de base e a pelo menos uma medição em estudo de tempo de trânsito.

[00475] Os dados de eficácia serão calculados, por intenção do tratamento, com base em todos os pacientes randomizados e que recebem pelo menos uma dose de qualquer medicação de estudo, ou ativa ou placebo. Por protocolo a análise incluirá todos os pacientes que recebem pelo menos 75% da medicação de estudo planejada e têm linha de base e pelo menos uma semana completa (pelo menos 6 dias de dados) no estudo, ou descontinuam antes, devido à ausência documentada de eficácia. [146]Farmacodinâmicas

[00476] Mudanças de linha de base para medições durante cada um dos períodos de tratamento, bem como comparações em tratamento entre cada dos grupos de tratamento serão calculadas. [147]Eficácia

[00477] Um respondedor é um paciente que, durante as segundas duas semanas do primeiro período de tratamento ou durante as últimas duas semanas do segundo período de tratamento atende aos seguintes critérios (FDA Guidance re: IBS):

[00478] 1. Consistência das fezes: > 50% de redução no número de dias por semana quando comparado com a linha de base > 1 evacuação com consistência tipo 6 ou 7, e

[00479] Mudanças de linha de base para as duas últimas semanas de cada período de tratamento serão calculadas para cada um destes parâmetros, bem como para cada dos parâmetros de eficácia secundários.

[00480] Eventos adversos serão tabulados pela classe de órgão do sistem (SOC) e termo preferido (PT) usando MedDRA versão 13. Os eventos adversos serão classificados 1 a 4, de acordo com os critérios

[00481] NCI-CTCAE v4. [148] Exemplo 24 - Experiência de Formas de dosagem sólidas da presente invenção para Diarreia Predominante da Síndrome do Intestino irritável (IBS-D), de 3 Ramificações, Duplo-cega, Randomizada (Profética) [149] A seguinte experiência é contemplada

[00482] Formas de dosagem oral sólida de liberação prolongada de Ondansetron para tratar sintomas de náusea, vômito, ou diarréia são descritas aqui.

[00483] De acordo com aspectos ilustrados aqui, um método de tratar um paciente compreende oralmente administrar, a um paciente, uma forma de dosagem oral sólida compreendendo um núcleo compreendendo uma matriz polimérica não iônica, uma primeira quantidade de ondansetron dispersa dentro da matriz, e um sal disperso dentro da matriz, em que a primeira quantidade de ondansetron varia de cerca de 9 mg a cerca de 28 mg; um primeiro revestimento de vedação circundando o núcleo, em que o primeiro revestimento de vedação é compreendido de uma matriz polimérica não iônica; e uma camada de fármaco de liberação imediata circundando o primeiro revestimento de vedação e compreendendo um polímero não iônico e uma segunda quantidade de ondansetron dispersa nela, em que a segunda quantidade de ondansetron varia de cerca de 3 mg a cerca de 8 mg, em que a liberação de ondansetron da forma de dosagem oral sólida provê a exposição a ondansetron durante um período mínimo de 16 horas a fim de resultar em uma redução na frequência de vômito, náusea, diarreia, ou uma combinação dos mesmos.

[00484] Formas de dosagem sólida de liberação estendida são descritas aqui para reduzir, tratar ou prevenir náusea, vômito ou diarreia em um indivíduo, sintomas que podem ser causados por uma variedade de condições. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de gastroenterite viral em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de gastroenterite bacteriana em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de gastrite (inflamação da parede gástrica) em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de doença do intestino inflamatória em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de síndrome do intestino irritável em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de colecistite em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de dispepsia em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de pancreatite em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de apendicite em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de um procedimento cirúrgico em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de hepatite em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de peritonite em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de doença do refluxo gastroesofágico em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de obstrução intestinal em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de intoxicação alimentar em um indivíduo. Em uma modalidade, náusea, vômito ou diarreia são efeitos colaterais de um tumor em um indivíduo.

[00485] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma forma de dosagem oral sólida que inclui um núcleo compreendendo uma matriz polimérica não iônica, uma primeira quantidade de um primeiro fármaco antiemético ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma dispersa dentro da matriz, e um sal disperso dentro da matriz; um primeiro revestimento de vedação circundando o núcleo, em que o primeiro revestimento de vedação é compreendido de uma matriz polimérica não iônica; e uma camada de fármaco de liberação imediata circundando o primeiro revestimento de vedação, em que a camada de fármaco de liberação imediata compreende um polímero não iônico e uma segunda quantidade de um segundo fármaco antiemético ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma dispersa nela, em que a camada de fármaco é suficientemente designada para liberar a segunda quantidade do fármaco antiemético durante um período de pelo menos 1 hora, em que a forma de dosagem oral sólida é suficientemente designada para liberar da primeira camada do primeiro fármaco antiemético e a segunda quantidade do segundo fármaco antiemético durante um período mínimo de 16 horas. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral sólida também inclui um revestimento entérico circundando o primeiro revestimento de vedação. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral sólida também inclui um segundo revestimento de vedação circundando a camada de fármaco de liberação imediata, em que o segundo revestimento de vedação é compreendido de um polímero não iônico. Em uma modalidade, o primeiro revestimento de vedação também compreende um aditivo de revestimento, tal como plasACRIL™. Em uma modalidade, o sal no núcleo é disperso na matriz em uma concentração na faixa de 50% a 100% em peso da matriz. Em uma modalidade, na exposição da forma de dosagem sólida a um meio aquoso, o sal causa um limite endurecido em volta da periferia da matriz, o limite sequencialmente progredindo para dentro em direção ao centro da mesma quando o meio aquoso permeia a matriz, o limite endurecido limitando a taxa na qual o fármaco antiemético na matriz é liberado do comprimido. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral sólida é suficientemente designada para liberar da primeira camada do fármaco antiemético e a segunda quantidade do fármaco antiemético durante um período mínimo de 20 horas. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral sólida é suficientemente designada para liberar da primeira camada do fármaco antiemético e a segunda quantidade do fármaco antiemético durante um período mínimo de 24 horas. Em uma modalidade, o primeiro fármaco antiemético e o segundo fármaco antiemético são o mesmo fármaco. Em uma modalidade, o primeiro fármaco antiemético e o segundo fármaco antiemético são cada ondansetron ou uma quantidade equivalente de um sal de ondansetron do mesmo.

[00486] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma forma de dosagem oral sólida que inclui um núcleo compreendendo hipromelose, 18 mg de ondansetron ou uma quantidade equivalente de um sal de ondansetron da mesma, e citrato de sódio anidroso; um primeiro revestimento de vedação circundando o núcleo e compreendendo hipromelose; e uma camada de fármaco de liberação imediata circundando o primeiro revestimento de vedação e compreendendo hipromelose e 6 mg de ondansetron ou uma quantidade equivalente de um sal de ondansetron da mesma, a camada de fármaco de liberação imediata suficiente para liberar o ondansetron durante um período de pelo menos 1 hora, em que a quantidade total de ondansetron na forma de dosagem é liberada durante 24 horas. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral sólida também inclui um revestimento entérico circundando o primeiro revestimento de vedação. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral sólida também inclui um segundo revestimento de vedação circundando a camada de fármaco de liberação imediata, em que o segundo revestimento de vedação é compreendido de um polímero não iônico. Em uma modalidade, o primeiro revestimento de vedação também compreende um aditivo de revestimento, tal como plasACRIL™. Em uma modalidade, o citrato de sódio anídrico no núcleo é disperso na hipromelose em uma concentração na faixa de 50% a 100% por peso da hipromelose. Em uma modalidade, na exposição da forma de dosagem oral sólida a um meio aquoso, o citrato de sódio anídrico causa um limite endurecido em torno da periferia da hipromelose, o limite sequencialmente progredindo para dentro em direção ao centro da mesma quando o meio aquoso permeia a hipromelose, o limite endurecido limitando a taxa na qual o ondansetron na hipromelose é liberado do comprimido. Em uma modalidade, quando a forma de dosagem oral sólida é administrada a um paciente em um estado de jejum, ativa um Cmax de pelo menos 50 ng/ml. Em uma modalidade, quando a forma de dosagem oral sólida é administrada a um paciente em um estado de jejum, ativa AUC de pelo menos 700 ngh/ml.

[00487] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma forma de dosagem oral sólida que inclui um núcleo compreendendo uma matriz polimérica não iônica, uma primeira quantidade de ondansetron ou uma quantidade equivalente de um sal de ondansetron da mesma dispersa dentro da matriz, e um sal disperso dentro da matriz; um primeiro revestimento de vedação circundando o núcleo, em que o primeiro revestimento de vedação é compreendido de uma matriz polimérica não iônica; e uma camada de fármaco de liberação imediata circundando o primeiro revestimento de vedação, em que a camada de fármaco de liberação imediata compreende um polímero não iônico e uma segunda quantidade de ondansetron ou uma quantidade equivalente de um sal de ondansetron da mesma dispersa nela, em que a forma de dosagem oral sólida resulta em um perfil de dissolução de ondansetron in vitro quando medida em um aparelho de dissolução de pá tipo 2 a 37°C em solução aquosa contendo água destilada a 50 rpm que exibe: a) de cerca de 15% a 30% do ondansetron total são liberados apósduas horas e meia de medição no aparelho; b) de cerca de 30% a 50% do ondansetron total são liberados após cinco horas de medição no aparelho; e c) não menos do que cerca de 75% do ondansetron total são liberados após quinze horas de medição no aparelho. Em uma modalidade, quando a forma de dosagem oral sólida for administrada a um paciente em um estado de jejum em uma dose de 24 mg de ondansetron, ativa um Cmax de pelo menos 50 ng/ml. Em uma modalidade, quando a forma de dosagem oral sólida for administrada a um paciente em um estado de jejum em uma dose de 24 mg de ondansetron, ativa AUC de pelo menos 700 ngh/ml.

[00488] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma preparação farmacêutica embalada que inclui uma pluralidade de qualquer das formas de dosagem oral sólida da presente invenção em um recipiente selado e instruções para administrar as formas de dosagem oralmente para efeito de prevenção de náusea.

[00489] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma preparação farmacêutica embalada que inclui uma pluralidade de qualquer das formas de dosagem oral sólida da presente invenção em um recipiente selado e instruções para administrar as formas de dosagem oralmente para efeito de prevenção de vômito.

[00490] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma preparação farmacêutica embalada que inclui uma pluralidade de qualquer das formas de dosagem oral sólida da presente invenção em um recipiente selado e instruções para administrar as formas de dosagem oralmente para efeito de prevenção de diarreia.

[00491] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma preparação farmacêutica que inclui uma pluralidade de qualquer das formas de dosagem oral sólida da presente invenção cada em um recipiente selado discreto, e instruções para administrar as formas de dosagem oralmente para efeito de prevenção de náusea.

[00492] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma preparação farmacêutica que inclui uma pluralidade de qualquer das formas de dosagem oral sólida da presente invenção cada em um recipiente selado discreto, e instruções para administrar as formas de dosagem oralmente para efeito de prevenção de vômito.

[00493] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma preparação farmacêutica que inclui uma pluralidade de qualquer das formas de dosagem oral sólida da presente invenção cada em um recipiente selado discreto, e instruções para administrar as formas de dosagem oralmente para efeito de prevenção de diarreia.

[00494] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma forma de dosagem unitária para prevenir náusea e/ou vômito para administração oral a um paciente que inclui uma combinação de: um componente de ondansetron de liberação imediata contendo uma dosagem unitária de ondansetron ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na faixa de 4 mg a 8 mg; e um componente de ondansetron de liberação controlada contendo uma dosagem unitária de ondansetron ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na faixa de 16 mg a 28 mg, o componente de ondansetron de liberação controlada compreendendo uma matriz polimérica não iônica, o ondansetron dentro da matriz, e um sal disperso dentro da matriz, e em que a forma de dosagem unitária exibe uma concentração de plasma máxima (Cmax) em cerca de 2 a cerca de 5 horas (Tmax) após a administração e exibe um Cmax comparável a uma formulação de ondansetron de liberação não controlada administrada três vezes por dia sem diminuir exposição de fármaco total definida pela área sob a curva concentração-tempo (AUC), permitindo assim redução de efeitos colaterias dependentes de concentração sem uma diminuição na eficácia.

[00495] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrito uma forma de dosagem unitária para prevenir diarreia para administração oral a um paciente que inclui uma combinação de: um componente de ondansetron de liberação imediata contendo uma dosagem unitária de ondansetron ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na faixa de 4 mg a 8 mg; e um componente de ondansetron de liberação controlada contendo uma dosagem unitária de ondansetron ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na faixa de 16 mg a 28 mg, o componente de ondansetron de liberação controlada compreendendo uma matriz polimérica não iônica, o ondansetron dentro da matriz, e um sal disperso dentro da matriz, e em que a forma de dosagem unitária exibe uma concentração de plasma máxima (Cmax) em cerca de 2 a cerca de 5 horas (Tmax) após a administração e exibe um Cmax comparável a uma formulação de ondansetron de liberação não controlada administrada três vezes por dia sem diminuir exposição de fármaco total definida pela área sob a curva concentração-tempo (AUC), permitindo assim redução de efeitos colaterais dependentes de concentração sem uma diminuição na eficácia.

[00496] Uma preparação farmacêutica embalada que inclui uma pluralidade das formas de dosagem unitária da presente invenção pode ser contida dentro de um recipiente selado e inclui instruções para administrar as formas de dosagem oralmente para efeito de prevenção de náusea.

[00497] Uma preparação farmacêutica embalada que inclui uma pluralidade das formas de dosagem unitária da presente invenção pode ser contida dentro de um recipiente selado e inclui instruções para administrar as formas de dosagem oralmente para efeito de prevenção de vômito.

[00498] Uma preparação farmacêutica embalada que inclui uma pluralidade das formas de dosagem unitária da presente invenção pode ser contida dentro de um recipiente selado e inclui instruções para administrar as formas de dosagem oralmente para efeito de prevenção de diarreia.

[00499] Uma preparação farmacêutica embalada que inclui uma pluralidade das formas de dosagem unitária da presente invenção pode ser contida dentro de um recipiente selado discreto e inclui instruções para administrar as formas de dosagem oralmente para efeito de prevenção de náusea.

[00500] Uma preparação farmacêutica embalada que inclui uma pluralidade das formas de dosagem unitária da presente invenção pode ser contida dentro de um recipiente selado discreto e inclui instruções para administrar as formas de dosagem oralmente para efeito de prevenção de vômito.

[00501] Uma preparação farmacêutica embalada que inclui uma pluralidade das formas de dosagem unitária da presente invenção pode ser contida dentro de um recipiente selado discreto e inclui instruções para administrar as formas de dosagem oralmente para efeito de prevenção de diarreia.

[00502] Um método para prevenir náusea inclui a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de dosagem oral sólida ou uma forma de dosagem unitária da presente invenção a um paciente.

[00503] Um método para prevenir vômito inclui a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de dosagem oral sólida ou uma forma de dosagem unitária da presente invenção a um paciente.

[00504] Um método para prevenir diarreia inclui a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma de dosagem oral sólida ou uma forma de dosagem unitária da presente invenção a um paciente.

[00505] De acordo com aspectos ilustrados aqui, é descrita uma composição de uma vez ao dia que inclui: (a) um núcleo compreendendo uma matriz polimérica não iônica, uma primeira quantidade de ondansetron ou uma quantidade equivalente de um sal de ondansetron dispersa dentro da matriz, e um sal disperso dentro da matriz; (b) um primeiro revestimento de vedação circundando o núcleo, em que o primeiro revestimento de vedação é compreendido de uma matriz polimérica não iônica; e (c) uma camada de fármaco de liberação imediata circundando o revestimento entérico, em que a camada de fármaco de liberação imediata compreende um polímero não iônico e uma segunda quantidade de ondansetron ou uma quantidade equivalente de um sal de ondansetron dispersa nela, em que a camada de fármaco de liberação imediata é suficientemente designada para liberar a segunda quantidade de ondansetron durante um período de pelo menos 1 hora, em que a camada de fármaco de liberação imediata libera a segunda quantidade de ondansetron no trato gastrointestinal superior de um paciente humano, em que o núcleo libera a primeira camada de ondansetron no trato gastrointestinal inferior de um paciente humano, em que a composição é um comprimido ou cápsula que contém 24 a 40 mg de ondansetron ou uma quantidade equivalente de um sal de ondansetron, e fornece um perfil de plasma in vivo selecionado de: (a) um Cmax médio de pelo menos 50,0 ng/ml; (b) um AUC0-24 médio de mais do que 550,0 ngh/ml; e (c) um Tmax médio de entre aproximadamente 2,0 horas e 5,0 horas com base em uma administração de dose única de uma composição contendo 24 mg de ondansetron. Em uma modalidade, a composição de uma vez ao dia, quando administrada uma vez ao dia a um humano em um estado de jejum, é bioequivalente à administração a um humano em um estado de jejum, três vezes ao dia, uma forma de dosagem unitária compreendendo 8 mg de ondansetron. Em uma modalidade, a bioequivalência é estabelecida por um intervalo de confidência de 90% de entre 0,80 e 1,25 para tanto Cmax quanto AUC, quando administrada a um humano. Em uma modalidade, características de solubilidade e dissolução são independentes de pH. Em uma modalidade, o núcleo tem um perfil de liberação de dissolução independente de pH sobre uma faixa de pH de 1,2 - 6,8. Em uma modalidade, cada um do núcleo e a camada de fármaco de liberação imediata tem um perfil de liberação de dissolução independente de pH sobre uma faixa de pH de 1,2 - 6,8. Em uma modalidade, cada um do núcleo e a camada de fármaco de liberação imediata é circundado por um revestimento de vedação compreendido de um polímero não iônico que aumenta hidrofilicidade da composição e como um resultado, o perfil de dissolução da composição é independente de pH.

[00506] Todas as patentes, pedidos de patente, e referência publicadas citados aqui são por este meio incorporados por referência em sua totalidade. Será apreciado que diversos dos acima descritos e outras características e funções, ou alternativas dos mesmos, podem ser desejavelmente combinados em muitos outros diferentes sistemas ou aplicação. Várias alternativas, modificações, variações, ou melhoras presentemente imprevisíveis ou imprevistas aqui, podem ser subsequentemente preparadas por aqueles versados na técnica.

Claims (11)

1. Uso de ondansetron, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um comprimido oralmente administrada uma vez ao dia no tratamento de síndrome do intestino irritável (IBS-D) predominante de diarreia, sendo que o comprimido compreende: um núcleo compreendendo uma matriz polímera não iônica, uma primeira quantidade de ondansetron dispersa dentro da matriz, e um sal ionizável disperso dentro da matriz, em que a primeira quantidade de ondansetron é de 9 mg a 28 mg; um primeiro revestimento de selo não funcional circundando o núcleo, em que o primeiro revestimento de selo não funcional é compreendido de uma matriz polímera não iônica; e uma camada de fármaco de liberação imediata circundando o primeiro revestimento de selo e compreendendo um polímero não iônico e uma segunda quantidade de ondansetron dispersa nela, em que a segunda quantidade de ondansetron é de 3 mg a 8 mg; em que o primeiro revestimento de selo não funcional não afeta substancialmente a liberação do ondansetron solidado comprimido, em que o comprimido produz uma explosão de ondansetron que é imediatamente seguida de uma liberação prolongada de ordem zero de ondansetrona, em que não há atraso na liberação de ondansetron no comprimido, e em que a liberação de ondansetron solidado comprimido provê a exposição a ondansetron durante um período mínimo de 16 horas.

2. Uso de: um núcleo compreendendo uma matriz polímera não iônica, uma primeira quantidade de ondansetron dispersa dentro da matriz, e um sal ionizável disperso dentro da matriz, em que a primeira quantidade de ondansetron é de 9 mg a 28 mg; um primeiro revestimento de selo não funcional circundando o núcleo, em que o primeiro revestimento de selo não funcional é compreendido de uma matriz polímera não iônica; e uma camada de fármaco de liberação imediata circundando o primeiro revestimento de selo e compreendendo um polímero não iônico e uma segunda quantidade de ondansetron dispersa nela, em que a segunda quantidade de ondansetron é de 3 mg a 8 mg, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um comprimido para administração oral uma vez ao dia para o tratamento de síndrome do intestino irritável (IBS-D) predominante de diarreia, em que o primeiro revestimento de selo não funcional não afeta substancialmente a liberação do ondansetron solidado comprimido, em que o comprimido produz uma explosão de ondansetron que é imediatmente seguida de uma liberação prolongada de ordem zero de ondansetrona, em que não há atraso na liberação de ondansetron no comprimido, e em que a liberação de ondansetron solidado comprimido provê a exposição a ondansetron durante um período mínimo de 16 horas.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende uma primeira quantidade de ondansetron de 9 mg e uma segunda quantidade de ondansetron de 3 mg.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende uma primeira quantidade de ondansetron de 18 mg e uma segunda quantidade de ondansetron de 6 mg.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende uma primeira quantidade de ondansetron de 20 mg e uma segunda quantidade de ondansetron de 8 mg.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o comprimido a compreende uma primeira quantidade de ondansetron de 28 mg e uma segunda quantidade de ondansetron de 8 mg.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o paciente tem pelo menos 12 anos de idade, tem síndrome do intestino irritável predominante de diarreia, e o comprimido compreende uma primeira quantidade de ondansetron de 18 mg e uma segunda quantidade de ondansetron de 6 mg.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o paciente tem menos de 12 anos de idade, tem síndrome do intestino irritável predominante de diarreia, e o comprimido compreende uma primeira quantidade de ondansetron de 9 mg e uma segunda quantidade de ondansetron de 3 mg.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que na administração após uma única administração oral da forma de dosagem em adultos sob condições de jejum fornece um tempo médio para concentração plasmática máxima (Tmax) de ondansetron de 4 horas e uma concentração plasmática máxima média (Cmax) que é mais de duas vezes o nível plasmático médio de ondansetron em 24 horas (C24) após administração do comprimido, e cujo comprimido fornece tratamento efetivo durante pelo menos 24 horas após administração ao paciente.

10. Uso acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um segundo revestimento de selo não funcional circundando a camada de fármaco de liberação imediata, em que o segundo revestimento de selo não funcional é compreendido de uma matriz polímera não iônica, e em que o segundo revestimento de selo não funcional não afeta substancialmente a liberação do ondansetron solidado comprimido.

11. Comprimido para uso no tratamento síndrome do intestino irritável predominante de diarreia, em um paciente, caracterizada pelo fato de que compreende: um núcleo compreendendo uma matriz polímera não iônica, uma primeira quantidade de ondansetron dispersa dentro da matriz, e um sal ionizável disperso dentro da matriz, em que a primeira quantidade de ondansetron é de 9 mg a 28 mg; um primeiro revestimento de selo não funcional circundando o núcleo, em que o primeiro revestimento de selo não funcional é compreendido de uma matriz polímera não iônica; e uma camada de fármaco de liberação imediata circundando o primeiro revestimento de selo e compreendendo um polímero não iônico e uma segunda quantidade de ondansetron dispersa nela, em que a segunda quantidade de ondansetron é de 3 mg a 8 mg, em que o primeiro revestimento de selo não funcional não afeta substancialmente a liberação do ondansetron do comprimido, em que o comprimido produz uma explosão de ondansetron que é imediatamente seguida de uma libertação prolongada de ordem zero de ondansetrona, em que não há atraso na liberação de ondansetron no comprimido, e em que a liberação de ondansetron do comprimido provê a exposição a ondansetron durante um período mínimo de 16 horas.

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