JPS6058890B2 - 抗生物質細粒剤の製造法およびそれを用いる複粒剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗生物質細粒剤の製造法に関するもので、
特に安定かつ均一な抗生物質細粒剤を得ることを目的と
し、さらにそれを用いる複粒剤を提供するものである。

従来より、アンピンリン、アモキシシリン、シクラシ
シリン、シクロキサンリン、クロキサシリン、セフアレ
キシンなどのβ−ラクタム系抗生物質、キタサマイシン
、スピラマイシン、エリスロマイシンなどのマクロラー
ド系抗生物質、その他クロラムフエニコール、テトラサ
イクリンなどの種々の経口用抗生物質は、その性質を適
宜、無水、水和物、エステルや塩化合物となして、より
良好な経口用の性質となして利用しているものであるが
、これらの抗生物質は一般に粉体状であり、極めてその
取扱いが不便であり、特に飛散し易く、他剤を汚染した
り、また苦味の著しく強いもので、さらに空気中の水分
と直接接触するためにその力価の劣化を生じ易いもので
あつた。従つて、これらの粉体について、マイクロカプ
セル化法やその他の製剤上の種々の造粒法を用いて改善
する方法が行なわれているものである。（「造粒便覧」
昭和５０年５月、株式会社オーム発行、参照）が、しカ
ルマイクロカプセル化法において得られるそのカプセル
体は、本来使用されたそのカプセル被覆材が著しい半透
性を示すために、防湿効果、安定性においても良好でな
く、特にシロツプ剤とした際に主薬の苦味や安定性を改
善したものでなく、またその他の製剤上の造粒法におい
ては、一般に粉砕した精製白精、クエン酸ソーダ、サッ
カリンソーダ、その他賦形剤などをその主薬たる抗生物
質と混合して練合機中の湿潤液とともに練合造粒するか
、または流動床造粒機中に加えて湿潤液を噴霧して造粒
する方法などが挙られるが、上記練合法では水、アルコ
ールなどの溶媒に結合剤を溶解し、この溶液を湿潤液と
して主薬、賦形剤などの混合物を練合せしめ、整粒する
ものであるが、その際長時間の練合を行なうために主薬
たる抗生物質の安定性が損われ、かつアンピシリンやア
モキシシリンでは糖類との配合禁忌もあり、また、この
糖類も微細な接触面積の大きいものであり、その保存性
は悪く、例えばアンピシリン・三水和物やアモキシシリ
ン・三水和物の場合には、その製造１週間後に８０〜９
０％、４週間後に５０〜６０％の活性しか有しておらず
、著しく安定性の悪いものであり、また流動床造粒法に
おいても、上記練合法と同様に必要とする粒径に整粒す
るものて、しかしその流動床造粒による粒子はその粒子
内結合法が弱いためにその比容積が大きく、大粒径のも
のが得られ易く、均一の粒径のものを得難く、また小粒
径のものもその結合性のために粉つぼくなるものであり
、特にこの粉つぽい場合には調剤に際して飛散し易く、
他剤を汚染することとなり、また分包剤とする際もその
シール部分に粉末が付着し易いものとなり、さらにアン
ピシリンやアモキシシリンと糖類との配合禁忌の点や、
熱風下の長時間乾燥による主薬の活性劣化の種々の不適
当な点を有しているもので、例えば製造１週間後８０％
程度、４週間後５０％程度の残存活性しか保持し得ない
ものであつた。また、β−ラクタム系抗生物質である種
々のペニシリンを用いて、これをエチルセルロースおよ
び硬化油とともに揮発性有機溶媒中に懸濁せしめ、この
懸濁液を噴霧乾燥せしめてなる方法（特公昭４６−１０
８７７号）が知られているが、この方法においても噴霧
乾燥条件ての送風温度は約１００′Ｃ以上であり、かつ
ペニシリンの懸濁液となして用いねばならず、そのため
にペニシリンの活性劣化を生じる欠点を有してなるもの
である。さらに粒子状の糖類、例えば砂糖、マンニトー
ルまたはソルビトールを核物質として、これに結合剤お
よびペニシリンを含有する溶液または懸濁液を付着せし
めてなる糖類核物質とペニシリンおよび結合剤の被覆層
よりなる経口投与用顆粒およびその製造法（特開開昭５
２一８３９１６号）が知られているが、このものは、上
記の従来の流動床造粒法を何んら異なるものでなく、ま
た主薬たるペニシリンを結合剤とともに湿潤液中に溶解
または懸濁せしめて、これを噴霧するものであるために
、主薬の活性劣化を生ぜせしめるのみでなく、噴霧する
ためにこの溶液は可能な低粘性の溶液として使用しねば
ならなく、かつその低粘性たる希釈溶液状態のために多
量の溶液を用いねば充分な被覆を行なえるものでなく、
噴霧量が著しく多くなる欠点を有し、さらに核物質の表
面がヌレを生じ難いために主薬の付着が困難であり、そ
のために多量の結合剤を必要とするもので、それらの結
果、不要の造粒が進行して整粒後の微粉発生を生じたり
、または多核性となつた大粒径の顆粒状のものも生じる
こととなり、そのために目的とする粒径の収率の低下を
生じるもので、さらにまたこの方法では７８〜８０℃の
熱風下長時間流動造粒させることを必要とし、またその
ために結晶水を有する主薬の場合には適用し難いもので
あるなどの種々の欠点を有していた。さらにまた、この
ような流動床造粒法の欠点を改善するために、使用する
湿潤液を、その蒸気となし、この蒸気と核物質との接触
を行なわせてヌレを生ぜせしめてなる方法（特開昭５１
−１１４３８０号）が知られているが、しかしこの方法
においては湿潤液たる有機溶媒を飽和の状態として使用
しねばならず、それによる操作は著しく不便なものであ
つた。

本発明者らは、種々の抗生物質について、日本抗生物質
基準における細粒剤の規定（３２メッシュ径５％以下、
３２〜１５０メッシュ径７５％以上、２００メッシュ径
１０％以下）に良好に適すし、かつ主薬の力価を劣化せ
しめない、優れた抗生物質細粒剤について種々研究した
結果、４２〜８０メッシュ径の結晶性物質をその核物質
として用い、これに、水、アセトンー水、アルコ−ルー
水、アセトン−アルコール、アセトン−アルコールー水
系の媒体またはこれらの媒体とメチレンクロライドやク
ロロホルムとの混合媒体、さらにこれらの媒体に結合剤
を溶解した溶液を湿潤液として添加し、その結晶性核物
質の表面にヌレを生せせしめ、次いでこれに抗生物質を
添加、混合し、これを室温下、フニキユラー（Ｆｕｎｉ
ｃｕＩａｒ）状態にて旋回流動し、乾燥することによつ
て、その個々の結晶性核物質の表面上に良好に抗生物質
は保持された単核性の抗生物質細粒剤が得られ、かつ抗
生物質の力価劣化を生じることなく、さらに糖類核物質
を用いても、通常の配合禁忌の性質を有するにかかわら
ず、極めて保存性の良好なものであり、さらにまた得ら
れた剤は上記の細粒剤の規定に良く合致する極めて良好
なものであることを見い出した。

また密封系の状態においては、その結晶性核物質に、抗
生物質を加え、それに湿潤液を添加せしめてもほぼ同様
に良好な剤が得られることを見い出した。さらにこのよ
うにして得られた細粒剤は、必要に応じて公知の被覆剤
を用いて被覆することにより、使用した被覆剤の目的、
性質に合致した良好な細粒剤か得られ、特に被覆剤とし
て生体内において不溶性または腸溶性の被覆剤を用いて
得られる細粒剤の被覆処理物とその細粒剤とよりなる複
粒剤か極めて良好な特好性効果を示す優れた製剤である
ことを見い出した。本発明は上記の知見に基いて完成さ
れたもので、４２〜８０メッシュ径を有する結晶性核物
質に、湿潤液を添加しながら、抗生物質の存在下旋回流
動して該結晶性核物質の表面上に抗生物質を保持させて
、抗生物質：該結晶性核物質＝１：９〜５：４の比率の
抗生物質細粒剤を得ることを特徴とする抗生物質細粒剤
の製造法てある。

次に本発明を実施するに当つて、まず使用される４２〜
８０メッシュ径を有する結晶性核物質とは、好ましくは
白糖結晶、結晶性の乳糖、マンニトールやソルビトール
などの結晶性糖類の４２〜８０メッシュ径になしたもの
が使用されるもので、上記の糖類は例示であつて、その
他上記の粒径を有する結晶性物質であれば使用し得るも
ので、またこれらの結晶性核物質は好ましくは単一種の
ものを用いるもので、さらに粒径が大きい場合にはボー
ルミル、ハンマーミルまたはロータリーグラニユーレー
ターなどの公知の装置を用いて目的とする粒径までに粉
砕または整粒処理すればよい。

この際に、４２メッシュより大きい粒径の核物質を用い
れば、何んら目的とする細粒剤は得られす、また得られ
た剤においては良好に抗生物質が設こされるものでなく
、さらに８０メッシュより小さい粒径の核物においては
、核同志の付着や得られた剤の付着を生ずるものである
。次いで、この核物質に、抗生物質を加えて、次いで湿
潤液を添加するか、または該核物質に湿潤液を添加し、
次いで抗生物質を加えてなるものであるが、使用される
抗生物質としては、特に限定されるものではないが、経
口用抗生物質であればよく、例えば後述実施例の如くの
アンピシリン、アモキシシリン、クロキサシリン、ジク
ロキサシリン、シクラシリン、カルペニシリン、セフア
レキシンなどがβ−ラクタム系抗生物質やマクロライド
系やテトラサイクリン系抗生物質などが挙られ、これら
は適宜無水、水和物、エステル誘導性などの形にて使用
されるもので、該核物質表面上に付着せしめるために、
この核物質よりも小さい粒径の微粉末状のものが用いら
れるものて、通常抗生物質の結晶または非晶系物質を公
知の粉砕装置を用いて微粉末化せしめた１００〜２００
メッシュ程度のものを用いるか、または微末化せしめた
抗生物質を結合剤を用いて造粒して５０〜１０メッシュ
径程度に整粒したものを用いればよい。

またこの造粒、整粒に当つては、結合剤の溶液を用いて
練合造粒、乾式造粒などの公知の手段を用いればよく、
またその際の結合剤としては例えばエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシプロピルスターチ、ポリビニルアセタールジエチ
ルアミノアセテート、セ”ルロースアセテートジブチル
アミノヒドロキシプロピルエーテル、２−メチルー５−
ビニルピリジンメタアクリレートーメタアクリル酸コポ
リマーなどが用いられ、これをアルコール、アセトン、
アルコ−ルーアセトンなどの溶媒やこれらとの含．水溶
媒さらにメチレンクロライドやクロロホルムとの混合溶
媒を用いて１〜５％液として溶解せしめて使用するもの
である。また乾式造粒においては、好ましくはステアリ
ン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウムなどの製剤
上許容される通常ノの添加剤を用いる。このようにして
抗生物質と該核物質とが使用されるものであるが、その
際両者の使用比率としては１：９〜５：４であり、この
際に１：９以上の抗生物質比率が著しく少量のときは得
られた細粒剤中の抗生物質含量が少なく、使用の際の必
要投与量が著しく大量となり不適当てあり、かつその細
粒剤における核物質表面上の抗生物質付着状態がまばら
になる欠点を有し、また５：４以下の抗生物質の比率が
大量のときは、抗生物質の核物質表面への付着が困難と
なり、そのために多量の結合剤や湿潤液を必要とし、さ
らに得られた粒も大粒経になり目的とする細粒剤を得難
いものとなるものである。さらに、使用する湿潤液とし
ては、用いる抗生物質をその結晶性核物質表面上ヘヌレ
を生せせしめて抗生物質層を設けてなるために使用する
ものであつて、揮発性の良好な媒体であればよく、例え
ば水、アルコール、アセトン、アルコ−ルーアセトン、
アルコ−ルー水、アセトンー水、アルコ−ルーアセトン
ー水などの媒体、またはこの媒体にメチレンクロライド
やクロロホルムなどを混合し、適宜界面活性剤例えばス
パン２０、スパン６０、ツイーン８０などを用いて分散
良好となした混合媒体などが挙られる。

またこの湿潤液は、目的となす抗生物質細粒剤の結合性
を良好とするために、結合剤を適宜溶解せしめることが
好ましく、またこの際に使用する結合剤としては、粘着
性を示すポリマーが使用されるもので、例えばエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
ピルスターチ、セルロースアセテート、セルロースアセ
テートジブチルアミノヒドロキシプロピルエーテルなど
のポリマーが挙られ、一般に１〜５％溶液状態にて使用
され、また５０〜７０％白糖単シロツプが２０％アラビ
アゴム溶液も使．用し得る。次いで、本発明における製
造実施操作について例示すれば、まず目的として使用す
る流動床中に、該核物質を加え、その床内に旋回流動の
ための回転を例えは１３０〜３００ｒ′Ｐｍの条件にて
与えて螺！旋状回転気流を生せせしめ、この際に湿潤液
を、例えば使用した核物質１〜１．５ｋ９当り１５０〜
３００ｍ１程度の割合にて湿潤液を使用して、例えば湿
潤液噴霧条件として５〜１５ｍＬ／分程度にて該核物質
の表面に、抗生物質を添加した際にフニキユラー・（Ｆ
ｕｒｌｌｃｕＩａｒ）状態になる程度のヌレを生ぜせし
める。

また、上記の螺旋状回転気流を生せせしめるに当つては
、床内に少なくとも上下２段の羽根例えば長さ１５Ｃ７
ｙ１１巾２〜５Ｃ７１の羽根を有し、少なくとも下段の
羽根は床平面に対し約４５℃の角度のねじれを有し、ま
たその上段の羽根は床平面に平行であつて、この攪拌羽
根による攪拌の際の室温度の空気攪拌せしめるか、床下
部よりの室温度のスリットによる空気注入の際の空気攪
拌せしめてなる２種の回転と攪拌による気流の変化をも
つて行なわせしめるものであつて、床内において、核物
質の粒子に上下動とともに遠心求心動を与えるものであ
る。次いでこの状態下、抗生物質の粉末状ノ物を、使用
した該核物質の比率に応じた量を例えば１０〜５０ｙ／
分の条件下にて加えればよく、次いでさらに必要に応じ
て湿潤液を加えてその核物質と抗生物質、またはその抗
生物質層中の結合性を良好にせしめるために行なつても
よく、次いでこ・れを室温にて乾燥すればよく、このよ
うにして得られた抗生物質細粒剤は、個々の核物質ごと
に、その表面に抗生物質の層を湿潤被覆せしめて設した
単核性の抗生物質細粒剤であつて、その設された層は通
常核物質の厚さの約１紛の１〜１０紛の１程度の層を形
成しているものであり、なおこの厚さ以上の層を形成す
ることは湿潤液と抗生物質の使用料によつて適宜なし得
るもので、またこの抗生物質細粒剤は従来の造粒物に比
べて極めて良好な安定性を有し、かつ細粒として良好な
粒子分布を有するものであつた。さらに、この抗生物質
細粒剤は、必要に応じて被覆剤を用いて、その表面に被
覆せしめるのであるが、その際は上記の製造実施操作と
同様の操作に従つて、その床中にこの抗生物質細粒剤を
加えて螺旋状回転気流下被覆剤を溶解した溶液を噴霧せ
しめて被覆すれはよく、また使用される被覆剤としては
通常製剤上許容されている被覆剤を用いればよく、例え
ばエチルセルロース、２−メチルー５−ビニルピリジン
メチルアリレートーメタアクリル酸コポリマー、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロース
アセテートフタレートなどの生体内不溶性または腸溶性
ポリマーが有利に使用され、これらの被覆剤はアセトン
、アルコールまたは含水状態の溶媒を用いてなる１〜５
％液として使用される。

また、その使用量としては、得られる抗生物質細粒剤の
被覆剤処理物の重量当り２〜５％程度の被覆剤量を用い
ることが好ましい。このようにして得られた抗生物質細
粒剤の被覆剤処理物は抗生物質自体の苦味の改良や吸湿
による力価の劣化の改善をもたらすものであり、さらに
この抗生物質細粒剤の被覆処理物はその抗生物質細粒剤
と同様に単核性状のものであり、その処理による被覆剤
は通常全量に対し２〜５％程度が投与後に良好な主薬の
溶出を与えるものであり、またこの抗生物質細粒剤とこ
の抗生物質細粒剤の被覆剤処理物とよりなる複粒剤、通
常２：８〜８：２、好ましくは５：５の比率からなる複
粒剤において、特にその被覆剤としてエチルセルロース
、セルロースアセテートフタレートなどの生体内不溶性
または腸溶性ポリマーを使用した場合に良好な持効性作
用を有する優れた製剤が得られるものてある。

さらにこれらの細粒剤や複粒剤において、この抗生物質
を例えばジクロキサシリン１重量部に対しアンピシリン
０．５〜２重量部の比率からなるものとしての合剤やア
ンピシリン１重量部に対してセフアレキシン０．５〜２
重量部の比率からなるものとしての合剤などの種々の合
剤として、また持効性の合剤として使用してもよい。さ
らにこれらの抗生物質細粒剤やその複覆剤処理物は、単
一剤または合剤として、カプセル剤やシロツプ剤の形で
経口用製剤となせばよく、またこれらの製剤は適宜１０
０ｍｇ力価、１２５ｍｇ力価、２５０ｍｇ力価、５００
ｍｇ力価などの種々の力価を有する製剤として製品化さ
れるものてあり、その際には製剤上許容されている色素
、香味料、甘味料、増量剤、安定化剤、賦形剤などを必
要に応じて混合すれはよく、通常成人１回当り５００ｍ
ｇ力価〜１０００ｍ９力価程度を経口投与するものてあ
る。次に本発明を具体的に述べるに当つて種々の実施例
を挙けるが、本発明は何んらこれらの実施例にて限定さ
れるものではない。

実施例１ 白糖（４２〜８０メッシュ径指品）１５９５ｇをニユー
グラニュルマシンＮＧＭＫ−３６０（大和化工機社製）
中に加えてこれを平面に対し４５℃のねじれ角度を有す
る不投羽根（長さ１５ＣＴｒ１１巾５ｃｍ）と平行な上
段羽根（長さ１５ｃｍ１巾２〜５ｃｍ）からなる攪拌用
羽根にて３００ｒ′Ｐｍの回転条件下旋回流動せしめ、
これに７０％アセトンー水混液よりなる湿潤液１５０ｍ
１を２分間で加えて白糖を均一に湿潤せしめ、次いでこ
れにアモキシシリン・３水和物（２００メッシュ径以下
）２００ｇ力価（重量２５４ｑ）を加え、さらにアモキ
シシリン・３水和物の粉が飛散しない状態までに湿潤液
を加え（１００ｍ１使用）、その湿潤複覆物を得、これ
をミゼツトドライヤー（不二パウダル社製）にて乾燥し
てアモキシシリン・３水和物の細粒剤を得た。

なお上記の温度条件は２８℃付近にて行なつたものであ
る。この様にして得られたアモキシシリン・３水和物の
細粒剤は第１図に示す顕微鏡写真（倍率４０倍）の通り
、その白糖結晶の表面にアモキシシリン・３水和物の層
を設した単核状のものであることが明らかである。

なお、対象として、核物質である白糖結晶の顕微鏡写真
（倍率４＠）は第２図に示す通りであり、また従来の多
核状の造粒物（色素使用：Ｙ−５）の顕微鏡写真（倍率
４皓）は第３図に示す通りである。また、この本発明の
アモキシシリン・３水和物の細粒剤と、公知の練合造粒
や流動床造粒による造粒剤とを比較すれば、次の通りで
ある。

（１）各々の比容積、粒度分布、溶解性〔造粒物（１０
０ｍｇ力価相当）をＬ型試験管（頚２亡、高７８萌、長
さ１５８７ｒ＄Ｌ径）に入れ、蒸留水１５ｍ１を加えて
３７±１℃の恒温浴中で振盪し、経時的にサンプリング
几、これをろ過後？液について２６２ｒ１ｍ波長にて吸
光度を測定してその溶解時間を示めた〕第１表に示す。

その結果、本発明の細粒剤は、何んら整粒工ノ 程を
要すことなく、３２〜１００メッシュの範囲で粒径の整
つた粒を高収率で得たものであつた。（Ｉｉ）各々の安
定性〔造粒物をガラスピンに各々１００Ｖすつ入れ、密
閉状態にて６５゜Ｃ保存による残存活性（Ｂａｃｌｌｌ
ｕｓｓｕｂｔｉｌｌｓＡＴＣＣ６６３３菌によるバイオ
アツセイ法）を測定〕を第２表に示す。（なお、各々製
造時の活性値を１００％としたものである。

）その結果、本発明の細粒剤は、特に公知方法と同様に
白糖を用いているものであるが、本発明では結晶の大な
る白糖を使用したために、そのアモキシシリンの劣化を
著しく改善した保存性の良好なものであると認められる
。

なお、対照として用いた公知の練合造粒および流動床造
粒に関しては、次の通り行なつたものである。公知の練
合造粒について、 アモキシシリン・３水和物１１９．０５ｆＩ１精製白糖
〔サンプルミルＫｎｗ−１型（不二パウダル社製）にて
の１０〜２０μ粉砕物〕７８０．２５ｙ１サッカリン酸
ソーダ（１０〜２０μ粉砕物）６．０ｙ１クエン酸ソー
ダ（１０〜２０μ粉砕物）２．０ｙ１安息香酸ソーダ２
．０ｙおよびスプレードライアラビアゴム５６．３ｙを
練合機（品川練合機ＡＭ２？）に加えて５分間混合せし
め、これにシリコンＫＭ−６８−１Ｆ（信．越化学社製
）０．３ｆＩを溶解した３０％メタノール水溶液２００
ｍ１を加えて１紛間練合し、次いてこれを４０′Ｃｌ２
時間乾燥し、サンプルミルＤ−０２型（３．５喘径：岡
田精工社製）にて破砕して練合造粒による造粒剤を得た
（その力価は９６．７ｍ９力価／．ｙ１理論値は１００
．３ｍｇ力価／Ｍｇてある）。

公知の流動床造粒についてアモキシシリン・３水和物１
１９０．５ｙ１精製白糖（１０〜２０μ粉砕物）７８０
２．５ｙ１スプレードライアラビアゴム５００．０ｙ１
サッカリン酸ソーダ（１０〜４２０ｐ粉砕物）６０．０
ｇ、クエン酸ソーダ（１０〜２０μ粉砕物）４０．０ｙ
１および安息香酸ソーダ２０．０ｆをミックスウェル■
型（徳寿工作所社製）にて２紛間混合した後、これをニ
ュースピードドライヤーＦＤ−ＳＴＲＥＡ−７型（富土
産業社製）に加えた。

一方クエン酸２０．０ｙ１スプレードライアラビアゴム
６３．０ｙを３０％メタノール水溶液２′に溶解し、さ
らにこれにシリコーンＫＭ−錦−１Ｆ３．０ｆを溶解し
て湿潤液を上記のニュースピードドライヤー内に噴霧せ
しめ（条件：噴霧時間６０８？、液流量計４０〜５０ｍ
１／分、ミキシングタイム５分、送風温度７０℃、停止
温度４５〜４８℃、時間３５〜４０分間）、次いで乾燥
して流動床造粒による造粒剤を得た（そ）の力価は９８
．４ｍ９力価／′、理論値は１００．３ｍｇ力価／ダで
ある）。実施例２ 実施例１のアモキシシリン・３水和物の代りにアンピシ
リン・３水和物（２００メッシュ径以下）・を用いて、
実施例１と同様にしてアンピシリン・３水和物の細粒剤
を得た。

このアンピシリン・３水和物の細粒剤の粒度分布は３２
〜４８メッシュ７４％、４８〜１００メッシュ２２％、
１００メッシュ以下４％であり、極めて良好な製剤てあ
つた。また、実施例１のアモキシシリン・３水和物の代
りにアンピシリン・３水和物を用いて、公知の練合造粒
および流動床造粒を行なつて、各々のアンピシリン・３
水和物の造粒物を得、各々の安定性（ＳａｒＣｌｒｌａ
ｌｕｔｅａＡＴＣＣ９３４ｌ菌によるバイオアツセイ法
）を求めた結果、第３表に示す通りであつて、本発明の
アンピシリン・３水和物の細粒剤は極めて良好な安定性
を示すものであつた。

実施例３アモキシシリン・３水和物（２００メッシュ径
以下）５０ｙ力価、ヒドロキシプロピルスターチ１８６
ｙ１およびサッカリンソーダとグリチルリチン酸よりな
る矯味剤５ｙを■型混合機に加えてｌ紛間混合した。

一方、白糖（４２〜８０メッシュ径結晶）２５０ｙを遠
心流動型コーティング造粒機ＣＦ−３６０（フロイント
産業社製）に加え、ローターを回転させながら、これに
４％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を７ｍ１／分
の条件下３分間噴霧し、その白糖が均一に湿潤したとき
に、上記の先に調整したアモキシシリン・３水和物混合
末を１２．５Ｖ／分の条件下で散布しつつ湿潤液を７ｍ
１／分にて噴霧せしめて造粒し、アモキシシリン・３水
和物の細粒剤を得た。上記の実施条件は次の通りである
。

このようにして得られたアモキシシリン●３水和物の細
粒剤の比容積は１．３ｍＵ９、粒度分布は３２〜４８メ
ッシュ９０％、４８〜１００メッシュ１０％、溶解性は
５″００″であり、さらにその保存性において６５℃下
、造製後１週間にて９９．５％、２週間にて−１０１．
０％、３週間にて１００．２％、４週間にて９９．７％
であり、特に極めて良好な粒度分布性を示し、かつ安定
なものであつた。

実施例４ 実施例３のアモキシシリン・３水和物の代りにアンピシ
リン・３水和物を用いて、以下同様に行なつて、アンピ
シリン●３水和物の細粒剤（粒度分布：３２〜４８メッ
シュ８９％、４８〜１００メッシュ９％、１００メッシ
ュ以下２％、保存性：１週間後１０１．３％、２週間後
９９．７％、３週間後１００．９％、４週間後９９．４
％）を得た。

実施例５ 実施例１の湿潤液の代りに、下記の種々の湿潤液を用い
て、実施例１と同様に行なつて、良好なアモキシシリン
・３水和物の細粒剤（粒度分布：３２〜４８メッシュ７
０〜７５％、４８〜１００メッシュ１８〜２１％、保存
性：４週間後約１００％残存活性有り）を得た。

１１％ヒドロキシプロピルセルロース含有アセトンー水
溶液（アセトンニ水＝７：３）２５０ｍ１２１％ヒドロ
キシプロピルセルロース含有メチレンクロライド−アセ
トンー水溶液（メチレンクロライドニアセトンニ水＝２
：５：３）２５０ｍ１３３．６％スパン６へ２．５％ツ
イーン８０を用いて乳化せしめたメチレンクロライド−
アセトンー水溶液（メチレンクロライドニアセトンニ水
＝２：５：３）２５０ｍＬ４５％スパン２０を用いて乳
化せしめたメチレンクロライドニアセトンー水溶液（メ
チレンクロライドニアセトンニ水＝２：５：３）２５０
７ｎ１５５０％白糖単シロツプ２００ｍ１実施例６ シクラシリン無水物（２００メッシュ径以下）４００ｙ
力価（重量４００ｙ）とステアリン酸マグネシウム４ｙ
とを混合し、これをダイケンプレス（ダイケン社製）に
て乾式造粒し、これを５０メッシュ整粒した。

また、白糖（４２〜８０メッシュ径結晶）１４２０Ｖを
ニユーグラニユールマシンＮＧＭＫ−３６０に加え、３
００ｒｐｍの条件下、旋回流動せしめながら７０％アセ
トンー水溶液よりなる湿潤液２００ｍｔを２分間で加え
、白糖を均一に湿潤せしめ、これに上記の５０メッシュ
整粒したシクラシリンを加えて、その後乾燥してシクラ
シリン無水物の細粒剤（粒度分布：３２〜４８メッシュ
７４％、４８〜１００メッシュ１６％）を得た。

また湿潤液は合計３００ｍｔ使用した。

実施例７ ヒドロキシプロピルセルロース６ダを７０％メタノール
水溶液２００ｍ１に溶解し、これをアモキシシリン・３
水和物（２００メッシュ径以下）４００ダカ価に加えて
練合、乾燥し、これを５０メッシュ整粒し″た。

白糖結晶（４２〜８０メッシュ径）１３６０ｑをニユー
グラニユールマシンＮＧＭＫ−３６０内に加え、これを
３００ｒｐｍの条件下、旋回流動せしめながら、７０％
アセトンー水溶液よりなる湿潤液を徐々に注加・し、白
糖を均一に湿潤せしめたとき、上記の５０メッシュ整粒
したアモキシシリン・３水和物を加え、さらに粉が飛散
しなくなるまで湿潤液を注加せしめて、アモキシシリン
・３水和物の細粒剤（粒度分散：３２〜４８メッシュ７
６％、４８〜１００メツシフユ２１％、１００メッシュ
以下３％）を得た。

使用湿潤液量は３００ｍＬであつた。実施例８ 白糖（４２〜８０メッシュ径結晶）１６４２ｑ１７０％
アセトンー水溶液よりなる湿潤液、アンピシリン無水物
（２００メッシュ径以下）２００ｙ力価を用いて、実施
例１と同様に行なつて、アンピシリン無水物の細粒剤（
粒度分布：３２〜４８メッシュ７３％、４８〜１００メ
ッシュ１９％、１００メッシュ以下８％）を得た。

また使用湿潤液量は、前半にて１５０ｍ１、後半にて１
００ｍ１を使用した。実施例９ 実施例５のアモキシシリン・３水和物の代りにシクラシ
リン無水物（２００メッシュ径以下）２００ｙ力価、白
糖（４２〜８０メッシュ径結晶）１６３０ｙを用い、そ
の種々の湿潤液を用いて同様に行なつて、良好な粒度分
布を有するシクラシリン無水物の細粒剤を得た。

実施例１０ アンピシリン・３水和物（２００メッシュ径以下）１０
００ｙ力価とステアリン酸マグネシウム１０ｙとを混合
し、これを乾式造粒し、５０メッシュ整粒した。

この５０メッシュ整粒アンピシリン・３水和物と白糖（
４２〜８０メッシュ径結晶）８００ｙとを用いて、実施
例６と同様に行なつて、アンピシリン・３水和物の細粒
剤（粒度分布：３２〜４８メッシュ７１％、４８〜１０
０メッシュ２４％、１００メッシュ以下５％）を得た。
実施例１１ アンピシリン無水物（２００メッシュ径以下）５０クカ
価、ヒドロキシプロピルスターチ１９６ｙおよび矯味剤
５ｙを■型混合機に加え、１紛間混合せしめた。

一方、白糖（５０〜８０メッシュ径結晶）２５０ｙを遠
心流動型コーティング造粒機？Ｆ−３６０に加え、ロー
ターを回転させながら、４％ヒドロキシプロピルセルロ
ース水溶液を７ｍ１／分の条件下噴霧せしめながら、そ
の白糖が均一に湿潤したときに、上記のアンピシリン無
水物混合物を１２．５Ｖ／分の条件下加え、造粒せしめ
てアンビシリン無水物のＩ細粒剤（粒度分布：３２〜４
８メッシュ９４％、４８〜１００メッシュ６％）を得た
。

また上記の各実施条件は次の通りてある。

実施例１２−″− ジクロキサシリン・ナトリウム（２００メッシュ径以下
）１４０′をヒドロキシプロピルスターチ４００ｙ１粉
末白糖４６０ｙをＶ型混合機にて混合し、これを１００
メッシュ整粒した。

一方、４２〜８０メッシュ径の白糖１０００ｑを、遠心
流動型コーティング造粒機ＣＦ−３６晒に加え、ロータ
ーを回転せしめながら、４％ヒドロキシプロビルセルロ
ース水溶液からなる湿潤液を７ｍ１／分の条件下１紛間
噴霧し、その白糖を十分に湿潤せしめた後、これに１０
０メッシュ整粒ジクロキサシリン・ナトリウム混合物を
加えつつ、これに噴霧条件１０ｍ１／分として湿潤液を
噴霧せしめながら５０ｙ／分の条件下加えて、ジクロキ
サシリン・ナトリウムの細粒剤（粒度分布：３２メッシ
ュ以上０．５％、３２〜４２メッシュ４６．７％、４２
〜４８メッシュ４２．６％、４８〜６０メッシュ８．７
％、６０メッシュ以下１．５％）を得た。

また使用した湿濶液量は１６０ｍ１であ”り、上記の実
施条件は次の通りである。噴霧空気圧０．８ｋｇＩｃＩ
ｉ１噴霧空気量２５ｅ／分、ローター回転数１６０ｒ′
Ｐｍｌスリット空気量１２０ｅ／分、スリット空気温度
２６℃。実施例１３ 実施例１２の白糖結晶の代りに、４２〜８０メッシュ径
の乳糖結晶１０００ｙを用いて、以下実施例１２と同様
に行なつて、ジクロキサシリン・ナトリウムの細粒剤（
粒度分布：３２メッシュ以上０．５％、３２〜４２メッ
シュ９．８％、４２〜４８メッシュ４０．４％、４８〜
６０メッシュ８．３％、６０メッシュ以下１．０％）を
得た。

また使用した湿潤液量は２１０ｍ１であつた。実施例１
４実施例１２の実施条件下、４２〜８０メッシュ径の白
糖結晶１０００ｙ１２０％アラビアコム含有４０％エタ
ノール水溶液からなる湿潤液７００ｍ１１アンピシリン
・３水和物３００ｙとヒドロキシプロピルスターチ７０
０ｙとを■型混合機にて混合した１００メッシュ整粒ア
ンピシリン・３水和物混合物を用いて、以下実施例１２
と同様に行なつて、３２〜６０メッシュの良好なアンピ
シリン・３水和物の細粒剤を得た。

実施例１５実施例１２の実施条件下、４２〜８０メッシ
ュ径の乳糖結晶１０００ｙ１４％ヒドロキシプロピルセ
ルロース水溶液からなる湿潤液２１０ｍ１１アンピシリ
ン・３水和物３００ダ、コーンスターチ６８０ｙ１矯味
剤２０ｙを混合してアトマイザー粉砕したアンピシリン
・３水和物混合粉末を用いて、実施してアンピシリン・
３水和物の細粒剤（粒度分布：３２メッシュ以上０．７
％、３２〜４２メッシュ３１．０％、４２〜４８メッシ
ュ５８．８％、４８〜６０メッシュ９．１％、６０メッ
シュ以下０．６％）を得た。

実施例１６ 実施例１２の実施条件下、４２〜８０メッシュ径の白糖
結晶１０００ｙ１２％エチルセルロースエタノール溶液
からなる湿潤液（エチルセルロースニ４５ｃｐＳ）２９
０ｍ１１アモキシシリン・３水和物４００ｙ１ラブリワ
ツクス６００ｙを混合して１００メッシュ整粒したアモ
キシシリン・３水和物の混合物を用いて、実施してアモ
キシシリン・３水和物の細粒剤（粒度分布：３２メッシ
ュ以上０．６％、３２〜４２メッシュ３２．５％、４２
〜４８メッシュ５７．７％、４８〜６０メッシュ８．２
％、６０メッシュ以下１．０％）を得た。

実施例１７実施例１２の実施条件下、４２〜８０メッシ
ュ径の白糖結晶１０００９、２％エチルセルロースエタ
ノール溶液からなる湿潤液３２０ｍ１、セフアレキシン
・１水和物４００ｙとラブリワツクス６００ｙを混合し
て１００メッシュ整流したセフアレキシン●１水和物の
混合物を用いて、実施してセフアレキシン・１水和物の
細粒剤（粒度分布：３２メッシュ以上０．３％、３２〜
４２メッシュ３７．４％、４２〜４８メッシュ５６．５
％、４８〜６０メッシュ５．２％、６０メッシュ以下０
．６％）を得た。

参考例１ 実施例１２の実施条件下、その湿潤液の代りに４％エチ
ルセルロースエタノール溶液からなる被覆液を１５ｍｔ
／分の条件下にて２７分間噴霧せしめ、またその被覆物
としては前記実施例１６と同様にして得られたアモキシ
シリン・３水和物の細粒剤５４０ｖを用い、かつその際
に静電防止用としてタルク３８．１ｙを用いて、実施し
てアモキシシリン・３水和物の細粒剤の３％エチルセル
ロース被覆物（粒度分布：３２メッシュ以上０．５％、
３２〜４２メッシュ３３．０％、４２〜４８メッシュ５
８．９％、４８〜６０メッシュ７．２％、６０メッシュ
以下０．４％）を得た。

本品のＰＨｌ．２およびＰＨ７．５（第一液、第二液）
による溶出試験（ビーカー法、本品４００ｍ９、試験液
１００ｍ１を用い、１００ｒ″Ｐｍの条件にて行なつた
）を行なつた結果、第４図に示す溶出曲線が得られ、図
中０−０は第一液、Δ−Δは第二液による溶出曲線を示
すものであり、その結果第一液に対しては良好に溶出を
示し、また第二液に対しては徐々に溶出を示す徐放性効
果を示すものであることがわかる。参考例２ 実施例１６と同様にして得られたアモキシシリン・３水
和物の細粒剤２５０ｍｇ力価と、実施例１８と同様にし
て得られたアモキシシリン・３水和物の細粒剤の３％エ
チルセルロース被覆物２５０ｍ９力価からなるアモキシ
シリン・３水和物の被覆剤５００ｍ９力価製剤を調剤し
た。

次いで、これを成人に経口投与してその血中濃度を測定
した結果、第５図に示す通りであつて、図中０−０は本
品の血中濃度を示す曲線で、×−×は対照としてのアモ
キシシリン・３水和物そのものを同力価量用いたときの
血中濃度を示す曲線であり、本品は良好な特効性効果を
示すものであつた。参考例３ 実施例４と同様にして得られたアンピシリン・３水和物
の細粒剤１２５ｍ９当り、実施例１２と同様にして得ら
れたジクロキサシリン・ナトリウムの細粒剤６２．５ｍ
ｇ力価、ステアリン酸マグネシウム６．０ノＭ９および
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３４．０ｍ９さらに
ヒドロキシプロピルスターチ少量を用いて散剤を調整し
た。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で得られたアモキシシリン・′）３水
和物の細粒剤の顕微鏡写真を示し、第２図は４２〜８０
メッシュ径の白糖結晶の顕微鏡写真を示し、第３図は従
来の多核状の造粒物の顕微鏡写真を示し、第４図は溶出
曲線を示し、第５図は血中濃度曲線を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ４２〜４８メッシュ径を有する結晶性核物質に、湿
   潤液を添加しながら、抗生物質の存在下、旋回流動して
   該結晶性核物質の表面上に抗生物質を保持させて抗生物
   質：該結晶性核物質＝１：９〜５：４の比率の抗生物質
   細粒剤を得ることを特徴とする抗生物質細粒剤の製造法
   。 ２ 抗生物質が、未処理の抗生物質または処理された抗
   生物質である特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ３ 処理された抗生物質が未処理の抗生物質の５０〜１
   ００メッシュ径に造粒したものである特許請求の範囲第
   ２項記載の製造法。 ４ 抗生物質が経口用抗生物質である特許請求の範囲第
   １項または第２項記載の製造法。 ５ 経口用抗生物質が、経口用β−ラクタム系抗生物質
   である特許請求の範囲第４項記載の製造法。 ６ 結晶性核物質が、糖類結晶物である特許請求の範囲
   第１項記載の製造法。 ７ 湿潤液が、結合剤を含有してもよい媒体である特許
   請求の範囲第１項記載の製造法。 ８ 抗生物質細粒剤が、単核性抗生物質細粒剤である特
   許請求の範囲第１項ないし第７項いずれかの項記載の製
   造法。