CN114555052A - 可再注入药物的持续性药物缓释装置 - Google Patents

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伊藤勇哉
永井展裕
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Abstract

本发明提供一种可埋植且可再注入的药物缓释装置，能够实现药物释放速率可控的药物递送。本发明是一种可再注入药物的药物缓释装置，其是用于植入到体内并以植入到体内的状态使用注射器和针头可再注入药物的药物缓释装置，该装置具有胶囊结构，包括：(i)药物缓释部，其用于将药物缓释到装置外；(ii)药物储存部，其用于存放药物；以及(iii)药物引入部，其用于将药物引入到药物储存部，其中，药物缓释部具有带孔的缓释面，药物缓释部内留置有水凝胶，药物储存部与药物缓释部相邻接，在药物储存部中存放的药物通过药物缓释部从药物缓释部的孔中被缓释，通过药物引入部并使用注射器和针头将药物引入到药物储存部。

Description

可再注入药物的持续性药物缓释装置
技术领域
本发明涉及药物递送装置的领域。具体地涉及一种可埋入生物体内的药物缓释装置，进一步具体地涉及可在长时间内以恒定的持续速度缓释并可再注入药物的装置。
背景技术
在药物治疗中重要的课题是在必要时向治疗的目标部位递送所需量的药物。其作为药物递送系统(Drug Delivery System，DDS)被广泛研究。例如，在眼部疾病的药物给药中，滴眼是常见的给药方法，可是虽然对眼前段疾病有效，但对于眼后段疾病，由于角膜屏障和泪液导致的清除等而有足够量的药物未移行到眼后段的情况，因此治疗效果不佳。因此，在难治性眼后段(视网膜)疾病的老年性黄斑变性症的治疗中，可进行玻璃体注射。虽然可获得抑制视网膜变性的治疗效果，但需要约每月一次频率的频繁给药，因此有导致眼内副作用风险很大且医疗费用高的问题。在难治性视网膜疾病的视网膜色素变性症的治疗中，有报道指出异丙基乌诺前列酮有抑制视网膜变性的效果，但正在研究利用经巩膜持续给药装置的治疗法(非专利文献1)。该经巩膜给药法仅在眼球上(巩膜上)留置药物缓释装置，对眼内没有完全侵袭性，因此是安全的给药方法而受到期待。但是，装置内的药物释放完时，需要以下手术：与埋植时相同地切开结膜，从巩膜取出装置，再次埋植新装置。如果能在埋植的装置内重新填充药物，则无需取出，有可能通过可在门诊处理的重新填充处置来不间断地持续进行治疗。
据报道，为了制作可再注入药物的装置而利用了可注射凝胶(参照专利文献1)。然而，可注射凝胶的制作需要复杂的操作，在考虑临床应用时，需要一种更简单的将液状药物注射到装置内的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公布第WO2018/143481号
非专利文献
非专利文献1：Adv Healthc Mater.2014 Oct；3(10):1555-60
发明内容
发明所要解决的问题
尽管已经开发了再注入型的药物缓释装置，但使用方法很复杂。从实际使用考虑，给药时间和给药量、给药部位因疾病和个人差异而多种多样，因此如下装置很实用：能够长时间按需控制释放，并与目标部位的形状紧密贴合，制作时无需复杂的操作。
本发明的目的在于提供一种可埋植且可再注入的药物缓释装置，其能够经过数月以上的长时间，并以希望的释放速率实现药物释放速率可控的药物递送，且制作无需复杂操作，可以简单地将液状药剂注射到装置内。
解决问题的技术方案
为了解决传统的经巩膜DDS装置所具有的药剂释放后的装置取出的问题，需要向在原位置的装置内再注入药剂。据报道，利用可注射凝胶是其解决方法。然而，可注射凝胶的制作操作很复杂，在考虑临床应用时，需要一种更简单的将液状药物注射到装置内的方法。
本发明人研究了预先在装置内留置不易分解的聚乙烯醇凝胶等水凝胶，并加以有效利用。使凝胶预先在装置内固化，随后注入药剂溶液来进行药剂释放。然后，实现药剂再注入。通过多种凝胶的体外(in vitro)药剂释放试验，对所选择的水凝胶在装置内的利用进行评价，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述：
[1]一种可再注入药物的药物缓释装置，其是用于植入到体内并以植入到体内的状态使用注射器和针头可再注入药物的药物缓释装置，
该装置具有胶囊结构，包括：
(i)药物缓释部，其用于将药物缓释到装置外；
(ii)药物储存部，其用于存放药物；以及
(iii)药物引入部，其用于将药物引入到药物储存部，
其中药物缓释部具有带孔的缓释面，药物缓释部内留置有水凝胶，
药物储存部与药物缓释部相邻接，在药物储存部中存放的药物通过药物缓释部从药物缓释部的孔中被缓释，
通过药物引入部并使用注射器和针头将药物引入到药物储存部。
[2]根据[1]所述的可再注入药物的药物缓释装置，其中，具有胶囊结构的装置由聚二甲基硅氧烷(PDMS)制成。
[3]根据[1]所述的可再注入药物的药物缓释装置，其中，具有胶囊结构的装置由三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDM)和/或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDM)制成，药物引入部分中具有聚二甲基硅氧烷(PDMS)或氨基甲酸乙酯的层。
[4]根据[1]所述的可再注入药物的药物缓释装置，其中，具有胶囊结构的装置由三乙二醇二丙烯酸酯(TEGDA)和/或聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)制成，药物引入部分中具有聚二甲基硅氧烷(PDMS)或氨基甲酸乙酯的层。
[5]根据[1]或[2]所述的可再注入药物的药物缓释装置，其中，在药物缓释部内留置的水凝胶是琼脂糖凝胶(AGA凝胶)、聚乙烯醇凝胶(PVA凝胶)、聚丙烯酰胺凝胶(AAm凝胶)或双网络凝胶(DN凝胶)。
[6]根据[1]～[4]中任一项所述的可再注入药物的药物缓释装置，其中，在药物缓释部内留置的水凝胶是聚乙烯醇凝胶(PVA凝胶)、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDM)与三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDM)的混合物、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)与三乙二醇二丙烯酸酯(TEGDA)的混合物或具有多孔结构的聚二甲基硅氧烷(多孔PDMS)。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的可再注入药物的药物缓释装置，其中，能够将作为药物的液剂存放在药物储存部中。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的可再注入药物的药物缓释装置，其中，内置有用于改变和稳定形状的金属丝。
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的可再注入药物的药物缓释装置，其是用于植入到巩膜中的巩膜留置型装置。
[10]根据[1]～[8]中任一项所述的可再注入药物的药物缓释装置，其是用于埋植到皮下的皮下埋植型装置。
本说明书包括作为本申请优先权基础的日本专利申请号2019-138248号的公开内容。
发明效果
当使用通过在内部引入聚乙烯醇凝胶等水凝胶而制作的药物缓释装置时，即使重复再注入也能观察到线性的药剂缓释。
附图简要说明
图1是表示使用PVA凝胶的药剂释放与药剂注入的机构图。
图2是表示使用PVA凝胶的药剂释放与药剂注入的机构图(引入部分PVA凝胶)。
图3是表示4种凝胶的体外(in vitro)药剂释放试验的结果图。
图4是表示PVA凝胶的SEM图像图。
图5是表示在体外药剂释放试验中的装置的随时间变化的图。
图6是表示PDMS胶囊-PVA凝胶在体外药剂释放试验的结果图。
图7是表示再注入FL水溶液后的PDMS胶囊-PVA凝胶的状态图。
图8是表示PDMS胶囊-PVA凝胶在体外的再注入药剂释放试验的结果图。
图9是表示PDMS胶囊-部分PVA凝胶在体外药剂释放试验的结果图。
图10是表示具有圆柱形的药物缓释装置(实施方式2和3)的结构的图。
图11表示具有圆柱形的药物缓释装置的药物缓释部和药物引入部。
图12是表示药物从使用3D打印机制作的圆柱形的药物缓释装置的缓释图。
图13：图13A是表示含有制作的FITC-ALB的兔用装置，图13B是表示释放到DPBS中的FITC-ALB的累积量图。
图14是表示埋植装置后在第2周取出的眼球和装置的照片(各N＝4)。
图15是表示埋植装置后在第2周从取出的眼球中分离的视网膜(Retina)、脉络膜/视网膜色素上皮(Choroid/RPE)、巩膜(Sclera)、虹膜(Iris)、前房水(Aqueous humor)、玻璃体(Vitreous)中的FITC-ALB组织中浓度的(N＝4)图。
具体实施方式
下面，将详细描述本发明。
本发明是一种用于植入到体内的持续性药物缓释装置，其在内部含有药物并能够缓释药物，而且，本发明是一种可再注入的持续性药物缓释装置，其能够再注入药物，即能够重新填充药物。此外，本发明的装置也是一种药物递送装置，其用于递送药物。
1.本发明的药物缓释装置的结构和材料
可再注入药物的持续性药物缓释装置具有胶囊结构。这里，胶囊结构是指能够在内部容纳药物等的结构、即具有如下空隙的结构，所述空隙是作为用于在内部含有物质的储存器而发挥作用的空隙。胶囊结构例如是盒状的储存器被片状盖(盖子)封闭的胶囊结构。在胶囊内部可以填充药物。这里，盒状是指能够在内部含有物质的形状。此外，当没有盖的情况时，胶囊被称为储存器。此外，本发明的药物缓释装置的结构也可以称为在前端和后端带孔的圆柱形的胶囊结构。
本发明的药物缓释装置中以留置的状态在装置内含有不易分解的水凝胶，并利用该水凝胶释放药物。
本发明的药物缓释装置由药物缓释部、药物储存部和药物引入部构成。
药物缓释部在内部含有上述的水凝胶，此外具有缓释面并从缓释面缓释药物。
药物储存部在内部含有液状的药物。
药物引入部是与药物储存部相邻接的部分，通过该药物引入部并利用注射器等将药物注入到药物储存部。
本发明的药物缓释装置的例子示于图2和图10中。这里，如图2所示的药物缓释装置被称为实施方式1的药物缓释装置，如图10所示的药物缓释装置被称为实施方式2的药物缓释装置。使用由3D打印机成型的筒形TEGDM胶囊的装置被称为实施方式3的药物缓释装置。
本发明的药物缓释装置具有胶囊结构，构成胶囊结构的表面的一部分具有缓释面。缓释面具有用于使药物通过的孔(ポア)。孔可以仅设置在装置的一个特定表面上，也可以设置在2个以上的表面上。此外，可以设置为存在于整个表面上，或者可以设置在表面的一部分上。由于药物从带孔的表面缓释，所以带孔的表面被称为缓释面。孔的孔径大小为0.001μm～10mm，孔的密度为1～2000个/cm2。
将水凝胶引入到药物缓释部，并使之固化。在此过程中，将水凝胶引入并固化在药物缓释装置具有缓释面的部分上。实际上，存在固化的水凝胶的部分成为药物缓释部。药物缓释部占药物缓释装置的内部空间体积的10％～80％，优选为25％～75％，进一步优选为40％～60％，进一步优选为50％。药物缓释部与药物储存部相邻接，可以通过有无水凝胶来区分药物缓释部与药物储存部。药物储存部中注入液状的药物，即注入药物的溶液。胶囊结构的装置之中，与药物储存部相邻接的部分是药物引入部。将水凝胶引入到药物缓释部并固化时的状态如图2中心所示。
作为水凝胶，使用生物相容性材料且不易分解的凝胶，可以使用琼脂糖凝胶(AGA凝胶)、聚乙烯醇凝胶(PVA凝胶)、聚丙烯酰胺凝胶(AAm凝胶)或双网络凝胶(DN凝胶)。琼脂糖凝胶含有1wt％～5wt％、优选为1wt％～3wt％、进一步优选为2wt％的琼脂糖。聚乙烯醇凝胶含有5wt％～30wt％、优选为10wt％～20wt％、进一步优选为15wt％的聚乙烯醇。聚丙烯酰胺凝胶是丙烯酰胺与亚甲基双丙烯酰胺混合而得到的凝胶，是将100～200mg/mL、优选为150～210mg/mL、进一步优选为180mg/mL的丙烯酰胺与0.05～0.25mg/mL、优选为0.08～0.15mg/mL、进一步优选为0.118mg/mL的亚甲基双丙烯酰胺混合并聚合而得到的。聚合添加数μL/10mL～数十μL/10mL的APS(过硫酸铵)等聚合剂、数十μL/10mL～数百μL/10mL的TEMED(四甲基乙二胺)等聚合促进剂即可。双网络凝胶是指2个不同要素组合而得到的含有约90％水分的超高强度的凝胶。可以使用公知的双网络凝胶，例如，将丙烯酰胺甲基丙烷磺酸与亚甲基双丙烯酰胺的聚合溶液通过紫外交联得到的凝胶浸入到丙烯酰胺与亚甲基双丙烯酰胺的聚合溶液中再次进行紫外交联，从而可以得到DN凝胶。
而且，作为水凝胶，可举出：二甲基丙烯酸酯(DM)的混合物、二丙烯酸酯(DA)的混合物或具有多孔结构的聚二甲基硅氧烷(多孔PDGM)。作为二甲基丙烯酸酯(DM)的混合物，可举出：聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDM)与三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDM)的混合物，作为二丙烯酸酯(DA)的混合物，可举出：聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)与三乙二醇二丙烯酸酯(TEGDA)的混合物。作为PEGDM与TEGDM的混合物，可举出：30％～70％(w/w)PEGDM与70％～30％(w/w)TEGDM的混合物，优选为40％(w/w)PEGDM与60％(w/w)TEGDM的混合物。此外，作为PEGDA与TEGDA的混合物，可举出：30％～70％(w/w)PEGDA与70％～30％(w/w)TEGDA的混合物，优选为40％(w/w)PEGDA与60％(w/w)TEGDA的混合物。此外，PEGDM或PEGDA可以通过与水混合来控制释放性。作为PEGDM或PEGDA与水的混合物，可举出：1％～99％(w/w)PEGDM或PEGDA与99％～1％(w/w)水的混合物。PEGDM或PEGDA的分子量没有限制，但可以使用分子量330(4G)、536(9G)、736(14G)、1136(23G)等。优选为分子量330(4G)、536(9G)、736(14G)。
可以将水凝胶引入到药物缓释装置的药物缓释部，并固化形成干凝胶即可。例如，在聚乙烯醇凝胶的情况下，将聚乙烯醇凝胶水溶液引入到药物缓释部，重复进行冷冻干燥，药物缓释部可以用聚乙烯醇凝胶填满，形成干凝胶即可。
在将水凝胶留置在药物缓释装置中时，水凝胶中不含药物。在药物被存放到药物储存部之后，当药物通过药物缓释部的水凝胶从存在于药物缓释部的缓释面的孔缓释时，从而在药物缓释部中药物包含在水凝胶中。
作为本发明的可再注入药物的持续性药物缓释装置的材料，优选使用不粘附于生物体的材料。不粘附于生物体的材料是指在生物体内溶解，且与生物体组织不附着、不结合的物质。
而且，为了能够再注入药物，装置具有柔性和可塑性，能够被用于再注入的针头刺入，即使刺入针头，该孔也能快速闭合，而且需要针头能够反复刺入。或者，装置的大部分可以由更硬的材质制成，但如果该材料非常坚硬以致不能被针头刺入时，刺入针头以再注入药物的药物引入部需要由针头能够反复刺入的材质制成。
作为能够被反复刺入针头的胶囊外侧的材料，可举出作为有机硅系热固化性树脂的聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
另外，作为难以刺入针头的硬质材料，可举出：三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDM)、聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGDM)、三乙二醇丙烯酸酯(TEGDA)或聚乙二醇丙烯酸酯(PEGDA)。当用TEGDM和PEGDM、或者TEGDA和PEGDA制作时，作为药物引入部的材料，优选能够反复刺入针头的PDMS或氨基甲酸乙酯。
实施方式1的药物缓释装置是整个胶囊结构由聚二甲基硅氧烷(PDMS)制成的药物缓释装置。
作为实施方式2的药物缓释装置中留置的水凝胶，优选琼脂糖凝胶(AGA凝胶)、聚乙烯醇凝胶(PVA凝胶)、聚丙烯酰胺凝胶(AAm凝胶)或双网络凝胶(DN凝胶)。
另外，实施方式2的药物缓释装置中，胶囊结构由三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDM)和/或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDM)，或者，由三乙二醇二丙烯酸酯(TEGDA)和/或聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)制成，药物引入部分中具有PDMS或氨基甲酸乙酯的层。实施方式2的药物缓释装置中，也与药物储存部相邻接而具有药物引入部，由于实施方式2的药物缓释装置的药物引入部由不被注射器刺入的材质制成，因此在内部包含被针刺入素材的层。
形成胶囊结构的膜厚度为0.01mm～5mm，优选为0.2mm～0.6mm。
作为实施方式2的药物缓释装置中留置的水凝胶，除了聚乙烯醇之外，作为水凝胶，优选聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDM)和三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDM)的混合物、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)和三乙二醇二丙烯酸酯(TEGDA)的混合物、具有多孔结构的聚二甲基硅氧烷(多孔PDGM)。
本发明的药物缓释装置在药物缓释部具有缓释面。“装置的缓释面”是指在装置的多个表面中，能够使药物通过以进行缓释的面。缓释面可以仅存在于一个表面上，或者可以存在于多个表面上。缓释面具有孔并通过该孔释放药物。
可再注入药物的药物缓释装置的形状具有上面、下面和侧面，上面和下面优选为近似圆形的近似圆盘形、或者上面和下面优选为近似长方形的近似立方体形状。此外，只要具有用于缓释存放于内部的物质的表面，则形状没有限定，可以具有平板状、近似球状、近似圆柱形、近似圆筒形等形状。在近似圆盘形的情况下，近似圆形的上面和下面的直径为数十mm，优选为5～500mm，进一步优选为10～300mm，特别优选为20～300mm。在近似立方体形状的情况下，近似长方形的上面和下面的一片长度为数十mm，优选为5～500mm，进一步优选为10～300mm，特别优选为20～300mm。上面和下面的面积约为20mm2～200000mm2左右，厚度为数mm，优选为1～7mm，进一步优选为2～5mm。
上述的尺寸是一例，可根据与植入部位和治疗目的相应的药物装载量，适当设计装置的尺寸。
而且，本发明的药物缓释装置中可以内置铜或不锈钢丝用以稳定形状。对于包含丝的装置，在制作胶囊结构时在成为模具的容器中沉入弯曲成胶囊形状的丝并固化胶囊结构即可。可以通过在装置中内置金属丝来使装置的形状自由变形，并能够根据生物体的复杂形状进行变形并植入，从而与巩膜或皮下组织无缝隙地接触。
实施方式3的药物缓释装置中，使用的胶囊是利用3D打印机进行成型加工而成的。材料可以使用光固化性树脂的TEGDM或PEGDM等。形状可以是任何形状，只要具有药物缓释部、药物储存部、药物注入部即可。当用于眼后段局部给药时，优选使用具有与眼球曲面相匹配的曲率的拱形胶囊。优选在装置前端(眼后段侧)具有药物缓释部，在装置后端(眼前段侧)具有药物引入部。药物缓释部、药物储存部、药物注入部的构成可以使用上述物。3D打印机可以使用任意装置。使用3D打印机制作的药物缓释装置的形状没有限制，但例如具有与图10所示的实施方式2的药物缓释装置相同或类似的形状。
2.本发明的药物缓释装置的制造方法
下面，对本发明的实施方式1的药物缓释装置的制作方法进行说明。
构成外侧的胶囊是在具有胶囊形状的PDMS模具中加入热固化性树脂(PDMS预聚物)，并通过热固化而制作。PDMS模具是在切削加工成装置形状的丙烯酸板上加入热固化性树脂(PDMS预聚物)并通过热固化而制作。而且，PDMS模具进行氧等离子体处理和硅烷化处理以容易剥离铸造的素材(PDMS)。在丙烯酸板上的装置形状的切削加工例如可以用CAD-CAM微细加工机进行切削来制作，可以利用3D打印机进行三维成型来制作。
当药物缓释装置具有储存器部和片状盖部分时，构成外侧的盒状储存器的盖是在具有盖形状的PDMS模具中加入上述的热固化性树脂(PDMS预聚物)，并通过热固化而制作。PDMS模具的制作与上述相同。
可再注入的药物缓释装置具有用于缓释药物的孔(微孔)。孔可以通过在用于制作缓释装置部件的模具的上面或下面、或者在上面和下面设置针状突起来形成。或者，也可以在制作缓释装置部件或缓释装置之后使用针或激光等开孔。带孔的部分由于胶囊内部的药物从孔中缓释，因此被称为缓释膜。
引入到药物缓释装置的药物缓释部的水凝胶可以按照上文的“本发明的药物缓释装置的结构和材料”中所述地引入并固化即可。
可以在药物缓释部中引入水凝胶并固化之后，将含药物的溶液注入药物储存部即可。药物储存部溶液中的药物浸入到药物缓释部，并从药物缓释部的缓释面被缓释。
当用3D打印机成型时，利用CAD软件设计具有胶囊结构的装置或者同时具有储存器和盖的装置。在此过程中，在一部分中确保药剂缓释部用的孔和药剂引入部用的空间。对其利用立体光刻型3D打印机进行成型。作为基材，可举出TEGDM和PEGDA基材。在成型后，通过将水凝胶引入到药剂缓释部，将PDMS引入到药剂引入部来完成装置。
3.本发明的药物缓释装置的使用方法
可再注入的持续性药物缓释装置可根据用途进行分类，例如有以利用眼巩膜经巩膜向眼内给药为目的的巩膜留置型装置和以皮下全身给药为目的的皮下埋植型装置。
下面，对这些装置的结构和使用方法进行说明。
(1)巩膜留置型装置
巩膜留置型装置是作为植入物植入或埋植到巩膜中的眼病治疗用装置。这里所说的巩膜是指自脉络膜以上且结膜以下的部分，即，巩膜下、巩膜内、巩膜上、结膜下、脉络膜上。植入无需玻璃体手术，能够安全且简便地植入。巩膜留置型装置以留置于眼外侧的巩膜的方式植入即可。巩膜留置型装置可以仅在胶囊一面具有孔，也可以将带孔的缓释面与巩膜接触的方式植入即可。从巩膜留置型装置释放的药物不会扩散至其他部分，通过巩膜到达眼内部。通过在装置底面放入不锈钢片来防止针头的误刺穿，可以向埋植在巩膜上的装置中安全地注入药物。
(2)皮下埋植型装置
皮下埋植型装置是能够埋入在皮下组织的埋入式装置，具有用于在内部含有物质的胶囊而发挥作用的空间。也称为皮下植入型装置。通过皮下埋植型装置埋入在皮下，可以在皮下长时间地缓释药物，并也能够通过血管系统使药物到达全身。
在药物缓释装置的药物缓释部中固化并留置水凝胶，当在作为与药物缓释部相邻接的自由空间的药物储存部中加入药物液剂并存放，则药物从药物储存部透过水凝胶并移动，从而从药物缓释部的缓释面被缓释。即，药物缓释部的水凝胶具有使药物透过的特性。
内部含有的药物从如上所述的装置的缓释面被缓释。当内部的药物全部被释放时，可以再注入含药物的液剂。再注入可以利用注射器和针头(注射器)来进行。即，可以在注射器中加入含药物的液剂，将注射器针头刺入装置中，再注入到装置内部的药物储存部中。针头因用于刺穿皮肤而适合细针头，可以使用14G至32G的针头。优选为18G至25G。针头的形状可以根据植入部位选择适合的形状。可以使用长针、短针、弯尖型和钝针、此外，适于反复刺穿的Huber针。针头是当实施方式1的药物缓释装置时，在装置的各表面中，只要刺入由具有柔性的PDMS制成的表面即可，当实施方式2的药物缓释装置时，只要刺入设在药物引入部的PDMS或氨基甲酸乙酯的层即可。储存部由于具有为了高密封性而抑制药物注入的情况，也可以在药物注入时为了消除内压而用另1支针头指着来泄漏内压。这样，本发明的装置因能够再注入而可以持续地给予药物，从而能够持续治疗疾病。药物的再注入可以反复进行，因此能够重复进行药物的释放与再注入。
而且，本发明的装置由于使用与生物体反应弱的PDMS和TEGDM、PEGDM等，因此粘附弱，也容易去除，当不需要治疗或出现副作用时，可无需手术即可取出。即，本发明的装置是容易装卸的装置。
药物的给药量、给药时间可根据从装置释放的控制程度进行适当设定即可。例如，通过使用本发明的装置，0.01～10g的药物历时给药至少1个月，优选为至少3个月，进一步优选为至少6个月，进一步优选为至少1年，进一步优选为至少2年，进一步优选为至少3年，进一步优选为至少4年，进一步优选为至少5年。
4.药物
本发明的药物缓释装置的治疗对象疾病没有特别限制，但可举出希望在体内持续给药的疾病、特别是希望局部持续给药的疾病。作为这种疾病，可举出：癌症、炎症性疾病、变性疾病等。
例如可举出眼病，在眼病治疗中可以使用巩膜留置型装置。作为眼病，例如可举出：基因或环境因子等多因子参与的视网膜色素变性、老年性黄斑变性、青光眼等、视网膜动脉阻塞、视网膜静脉分支阻塞、糖尿病性视网膜病变等视网膜血管病变，进一步葡萄膜炎等引起脉络膜、视网膜和玻璃体炎症或障碍的疾病。视网膜色素变性症是一种原因不明的视网膜神经细胞进行性障碍性疾病，被指定为疑难病(特定疾病)。视网膜色素变性症是一种进行性的视细胞变性的眼病，因各种基因异常、炎症、免疫反应等导致视细胞发生细胞凋亡(细胞死亡)等。老年性黄斑变性是一种随着年龄的增长而在黄斑部出现新生血管等的眼病，视网膜外侧的脉络膜产生新生血管，血液渗出，视网膜障碍的指定疾病。青光眼是一种呈现特征性的视神经乳头变化与视野异常的进行性疾病。曾被认为是高眼压引起的，但已证实很多患者即使眼压在正常范围内也会患青光眼，视神经乳头弱化也被认为是青光眼的病因。然而，眼压是青光眼进展的最大危险因素，青光眼的基本治疗方法是通过药物降低眼压来阻止视野受损的进展。现在占日本失明原因的第一位。此外，治疗对象也包括难治性的视网膜动脉阻塞、视网膜静脉分支阻塞、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎等。通过在巩膜上留置本发明的装置，能够向眼组织缓释药物，特别是能够向视网膜、脉络膜/视网膜色素上皮(RPE)缓释。
在本发明的装置中，作为用于治疗上述眼病等疾病的药物，可举出：抑制血管生成的药物、促进神经细胞生长的药物、保护神经细胞的药物、类固醇药、青光眼治疗药、抗炎药、抗真菌药、抗癌药、免疫抑制剂等。进一步，作为视网膜色素变性症的治疗药，可举出异丙基乌诺前列酮(UNO)，作为血管生成抑制剂，可举出Vasohibin等，作为神经细胞成长促进剂，可举出BDNF(脑源性神经营养因子)等，作为类固醇药，可举出倍他米松、氢化可的松等。作为青光眼治疗药，主要是着眼于使眼压下降的药物，可举出：前列腺素相关药(拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素、乌诺前列酮等)、交感神经阻滞药(马来酸噻吗洛尔、噻吗洛尔凝胶、盐酸卡替洛尔、盐酸倍他洛尔、盐酸左布诺洛尔、尼普洛尔、盐酸布那唑嗪等)、碳酸酐酶抑制剂(盐酸多佐胺、布林佐胺等)等。皮下埋植型装置中，除了上述药物之外，还可举出用于血管床形成的血管生成诱导因子，以创造细胞植入用空间。作为血管生成诱导因子，只要是能够诱导血管生成的因子就没有特别限制，例如可举出：碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板源生生长因子、转化生长因子-β(TGF-β)、肝细胞生长因子(HGF)、骨粘连蛋白(Osteonectin)、血管生长素等。此外，血管生成诱导因子可以与免疫抑制剂一起包含，以便在形成血管床和细胞植入用空间后的细胞植入中，当进行同种植入的情况下不被排斥。作为免疫抑制剂，可举出：环孢素、他克莫司、西罗莫司和它们的衍生物等。作为生理活性物质(激素)，可举出控制血糖值的胰岛素。
药物可以包含在1.的可注射凝胶中，也可以包含其他药学上可接受的载体、赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂等。作为赋形剂，可举出：乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨糖醇、结晶纤维素等，作为润滑剂，可举出：滑石、硬脂酸镁、固化植物油等，作为粘合剂，可举出：二甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，作为崩解剂，可举出：淀粉、海藻酸钠、明胶粉、碳酸钙、柠檬酸钙、糊精等。此外，在药物为液剂的情况下，可以含有缓冲液、生理盐水等。
在本发明中，药物也称为药物组合物。
实施例
通过下面的实施例来具体说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
[实施例1]
本例中，预先在装置内留置不易分解的水凝胶，并对其有效利用进行了研究。凝胶预先在装置内固化。随后注入药剂溶液以释放药剂。然后，实现药剂再注入。通过多种凝胶的体外药剂释放试验，对所选择的聚乙烯醇凝胶在装置内的利用，进行了实验和评价。
1所使用的试剂
聚二甲基硅氧烷(Polydimethylsiloxane)(PDMS，东丽道康宁)
琼脂糖(Agarose)(Agarose-I，同仁化学)
PVA(聚乙烯醇(poly(vinyl alcohol))，Mw＝～145000，SIGMA-ALDRICH)
AAm(丙烯酰胺(Acrylamide)，Mw＝71.08，和光纯药)
MBAAm(N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(N,N'-methylenebisacrylamide)，Mw＝154.17，和光纯药)
APS(过硫酸铵(Ammonium persulfate)，Mw＝228.2，和光纯药)
TEMED(N,N,N',N'-四甲基乙二胺(N,N,N',N'-tetramethyl-ethylenediamine)，Mw＝116.2，和光纯药)
AMPS(2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(2-Acrylamide-2-methylpropansulfonicacid)，Mw＝207.25，和光纯药)
2-氧代戊二酸(2-Oxoglutaric Acid)(Mw＝146.1，和光纯药)
荧光素(游离酸)(Fluorescein(free acid))(Mw＝332.31，SIGMA-ALDRICH)
DPBS(-)(pH＝7.4；2.68mM KCL，1.47mM KH2PO4，136.9mM NaCl，8.06mM Na2HPO4，和光纯药)
2方法
在本实施例的实验中，进行了缓释试验，以用于评价制作的装置随时间的药剂缓释特性。所有的样品使用荧光酶标仪(Gemini EM，Molecular Device)进行测量，并利用预先绘制的校准曲线求出浓度。予以说明，测量中使用黑色96孔板，用200μL样品溶液进行测量。
2.1水凝胶的选定
2.1.1水凝胶的制作
在本实施例中，通过在装置内中留置不易分解的水凝胶，从而实现了药剂释放和再注入。作为候选而制作的4种水凝胶的制作操作步骤，详见下文。
(1)琼脂糖凝胶(AGA凝胶)
(i)以2wt％将琼脂糖粉末加入蒸馏水中。
(ii)在混合(i)的液体的同时，在75℃加热至琼脂糖粉末完全搅拌进去。(iii)将在(ii)中制作的溶胶倒入培养皿中，冷却(4℃)而得到琼脂糖凝胶。然后，将其切成合适的尺寸来使用。
(2)聚乙烯醇凝胶(PVA凝胶)
(i)在螺旋管中，将PVA粉末以15wt％加入到蒸馏水中。
(ii)烧杯中加入水，煮沸在(i)中制作的溶液。予以说明，煮沸环境为加热板温度120℃～130℃、转数50rpm。
(iii)当PVA溶液完全溶解后，通过倒入培养皿中进行冻融，形成凝胶。冻融以1小时冷冻(-30℃)、10～15分钟解冻(室温)重复3次。
(3)聚丙烯酰胺凝胶(AAm凝胶)
(i)将AAm和MBAAm分别以180mg/mL、0.118mg/mL的浓度加入到蒸馏水10mL中，制作单体水溶液。
(ii)将聚合引发剂(APS，10μL/10mL)、聚合促进剂(TEMED，100μL/10mL)加入到在(i)中制作的水溶液中，充分混合来制作AAm聚合溶液。
(iii)将在(ii)中制作的溶液倒入培养皿中，静置在70℃环境下，得到AAm凝胶。
(iv)将在(iii)中制作的AAm凝胶用蒸馏水洗涤，从凝胶内部完全去除未反应的化学物质。然后将其切成合适的尺寸来使用。
(4)双网络凝胶(DN凝胶)
(i)AMPS(2.07g，单体)、MBAAm(61.6mg，交联剂)、2-氧代戊二酸(2-oxoglutaricacid)(3mg，光聚合引发剂)的粉末中加入去离子水至10mL，得到AMPS聚合溶液。
(ii)AAm(2.84g，单体)、MBBAm(6.16mg，单体)、2-氧代戊二酸(2-oxoglutaricacid)(3mg，光聚合引发剂)的粉末中加入去离子水至40mL，得到AAm聚合溶液。
(iii)通过对在(i)中制作的聚合溶液进行氮气鼓泡(10min)，充分去除溶解氧。然后将溶液倒入模具中并在氮气环境下进行紫外线照射(265nm，8W，6h)，得到PAMPS凝胶。
(iv)将在(iii)中制作的PAMPS凝胶浸入在(ii)中制作的PAAm单体溶液中24小时(遮光状态，4℃)。需要注意的时，在浸入过程中，PAMPS凝胶会吸收溶液而导致体积显著增加。
(v)将在AAm单体溶液中浸入24小时的PAMPS凝胶夹在玻璃板之间，并在氮气环境下用紫外线照射，得到DN凝胶。
(vi)将在(v)中制作的DN凝胶用蒸馏水洗涤，从凝胶内部完全去除未反应的化学物质。
2.1.2水凝胶的体外(in vitro)药剂释放
对于在2.1中制作的4种水凝胶，为了确定何种凝胶适合引入到装置内而进行了体外药剂释放试验。首先，将制作的凝胶切成任意的尺寸。接着，将荧光素溶液(50mg/mL)滴加到凝胶上，使荧光素浸透。过夜后，将各种凝胶放入DPBS(-)10mL中，使用读板仪测量荧光强度。予以说明，每1～3日进行测量直到荧光强度与DPBS相同。
2.2从PVA凝胶引入装置的体外药剂释放和向装置的药剂再注入
如后文所述，由2.1.2的结果可知，最适合引入到装置内的是PVA凝胶。作为使用PVA凝胶的药剂释放和再注入的机构之一，制作如图1所示的机构。该机构中将PVA凝胶在装置内固化并形成干凝胶后注入药剂溶液，使溶液包含在凝胶内。然后，进行药剂释放，再次在装置内注入药剂溶液，从而实现药剂再注入与药剂释放。
2.2.1扫描电子显微镜观察
为了确认PVA凝胶的网络结构，利用扫描电子显微镜(KEYENCE，VE-9800)进行观察。予以说明，观察是在制作PVA凝胶样品，并使用溅射装置(SANYUELECTRON，SVC-700TMSG)，溅射Ti、Pt和Au使样品具有导电性之后进行。
2.2.2从PDMS/PVA装置的药剂释放
通过在将PVA水溶液注入未内置不锈钢片和不锈钢丝的PDMS胶囊内之后，反复冻融在胶囊内充满PVA水溶液，形成凝胶。一旦形成干凝胶，就注入含药剂的水溶液。模型药剂水溶液中使用了荧光素(Fluorescein(FL))水溶液(50mg/mL)。将胶囊放入10mL的DPBS(-)中，进行药剂释放。每1～3天进行溶剂交换，每次测定荧光强度。试验结束为荧光强度值与溶剂值相等时。此外，作为对照，对于在PDMS胶囊中注入FL水溶液的所得物也进行了同样的荧光强度测定。
2.2.3从再注入FL水溶液的PDMS/PVA装置的药剂释放
对于在2.2.2中药剂释放完成的PDMS胶囊，使用1mL注射器和25G注射针向PDMS胶囊中重新填充FL水溶液。因此，在图1中，对于完成一次“3.药剂释放”的胶囊，再实施“2.药剂溶液的注入”。将胶囊放入到10mL的DPBS(-)中，进行药剂释放。每1～3天进行溶剂交换，每次测定荧光强度。试验在荧光强度值与溶剂值相等时结束。
2.3从部分PVA凝胶引入装置的体外药剂释放和向装置的药剂再注入作为使用PVA凝胶的药剂释放和再注入的机构之一，考察了图2所示的机构。在该机构中，PVA凝胶仅在装置内的孔侧部分固化，随后药剂溶液从装置下部注入以含有溶液。然后，PVA凝胶中起到如药剂透过膜的作用来进行药剂释放。在再次在装置内注入药剂溶液的过程中，在吸出蓄积于装置内的液体之后，注入药剂溶液，从而实现药剂再注入与药剂释放。
与2.2.2同样地，在将PVA水溶液注入未内置不锈钢片和不锈钢丝的PDMS胶囊内之后，在胶囊内反复冻融使PVA水溶液形成凝胶。在此过程中，如图2所示仅在孔侧包含PVA凝胶，FL水溶液注入胶囊下部。将胶囊放入到5mL的DPBS(-)中，进行药剂释放。每1～3天进行溶剂交换，每次测定荧光强度。试验在荧光强度值与溶剂值相等时结束。
2.4统计分析
数据均以平均值±标准偏差来描述。显著性检验在两组的情况下，利用Student’s-T检验。使用Excel进行，在p<0.05时存在显著性差异。
3结果与考察
3.1水凝胶的体外药剂释放
按照2.1.1的操作步骤，成功地制作了AGA、PVA、AAm、DN这4种凝胶。按照2.1.2的操作步骤对这些凝胶进行药剂释放试验的结果如图3所示。(1)中所示的AGA凝胶在1天内释放了大部分的药剂。(2)中所示的DN凝胶在2天左右释放了大部分的药剂。其余两种凝胶((3)AAm凝胶、(4)PVA凝胶)显示出相似的释放曲线，但AAm凝胶的凝胶溶胀严重。鉴于溶胀和丙烯酰胺的生物相容性，PDMS胶囊内中所含的凝胶不适合利用AAm凝胶。由上可知，认为PVA凝胶适合利用在PDMS胶囊内，因其药剂释放缓慢，具有生物相容性且不易溶胀。
3.2扫描电子显微镜观察
图4显示PVA凝胶的SEM图像。由图像可知，PVA凝胶是具有数μm左右孔的网络结构。通常，即使药物是高分子药物也为埃(A°)级大小的尺寸，可认为PVA凝胶能透过药剂。
3.3从PDMS/PVA装置的药剂释放
为了实现图1的机构，按照2.2.2的操作步骤实施的PDMS胶囊的第1次药剂释放时的装置的随时间变化的样子如图5所示。可知，在第0天填满FL的胶囊随着从孔释放药剂，在第11天、第20天时装置中的FL逐渐减少(图5的照片中，第11天、第20天从装置中心下方可见的线表示FL的边界)，在第30天几乎所有的FL被释放的样子。
PDMS胶囊的第1次药剂释放的结果相对于最终FL的总释放量的释放比例的变化示于图6。也一并表示从2.1中所示的单独PVA凝胶的释放。■所示的PDMS胶囊中注入FL水溶液，在4天几乎完成释放。确认到从▲所示的单独PVA凝胶的药剂释放的突释显著，在5天左右基本释放100％。另一方面，在●所示的组合PDMS胶囊与PVA凝胶中，确认到FL缓释4周左右。由此可认为，可以通过组合PDMS胶囊与PVA凝胶来实现药剂缓释。
3.4从再注入FL水溶液的PDMS/PVA装置的药剂释放
图7表示FL水溶液的再注入完成的胶囊的样子。观察到药剂被再注入，胶囊充满的样子。
将药剂再注入的胶囊的药剂释放量的结果与3.3中所示的第1次药剂释放量的结果一起示于图8。可知■所示的第2次药剂释放在10天左右完成的样子。认为这是原因如下：由于在药剂再注入时向有一定程度溶胀的PVA凝胶引入药剂，因此与第1次相比药剂未进入。由此，当与PDMS胶囊组合时，认为需要利用其他PVA凝胶的方法。
3.5PDMS/部分PVA装置的药剂释放
为了实现图2的机构，按照2.3的操作步骤实施的PDMS胶囊的第1次药剂释放试验的结果示于图9。结果是确认到线性的药剂释放。确认到从胶囊持续3周超过10μg/天的释放。这高于目前已确认的兔(10μg/天)、猴(12μg/天)在使用经巩膜DDS过程的低分子药剂的有效释放量(Nagai N.et al.,Investigative Ophthalmology&Visual Science,Vol.57,6527-6538(2016)；Nagai N.et al.,Investigative Ophthalmology&Visual Science,Vol.59,644-652(2018))。由此，表明本装置在体内(in vivo)的有效性。此外，表明能够从该胶囊吸出药剂和与第1次注入相同量的药剂的再注入，因此通过利用该机构，药剂释放与药剂再注入成为可能。
4总结
在本实施例中，向PDMS胶囊内引入聚乙烯醇凝胶，研究了药剂释放与药剂可再注入性。通过含药物的聚乙烯醇凝胶在DPBS中进行释放确认到药剂释放。在整个PDMS胶囊中内置凝胶时，在形成干凝胶后注入药剂溶液的第1次释放中确认到良好的药剂释放，而在药剂再注入后的第2次药剂释放中为少于第1次的药剂释放。当聚乙烯醇凝胶内置在一半孔侧时，确认到第1次为线性的药剂释放。此外，由于胶囊下部的液体的吸出与药剂的再注入成为可能，因此认为第2次药剂释放也获得与第1次同等的药剂释放。由此可知，通过在PDMS胶囊中内置聚乙烯醇凝胶，能够使药剂释放与药剂再注入成为可能。
[实施例2]利用3D打印机制作的TEGDM胶囊
利用立体光刻型3D打印机，制作药剂引入部中具有空间、药剂缓释部中带孔的TEGDM胶囊。图10和图11中示出结构。结构本身与实施方式2的装置相同。图10表示装置的药物缓释部、药物储存部和药物引入部的位置关系。A表示俯视图，B表示侧视图，C表示从药物引入部经注射器使用针头注入药物的样子。图11表示装置的药物缓释部和药物引入部。药剂引入部中引入PDMS，药剂缓释部中引入PVA凝胶。PVA凝胶的冻融循环次数为3次。向完成的胶囊中引入FITC-白蛋白水溶液(250mg/mL)，并将胶囊放入到5mL的DPBS(-)中，进行药剂释放。每1～5天进行溶剂交换，每次测定荧光强度。结果显示出无突释的线性释放(图12)。
利用立体光刻型3D打印机，制作药物引入部中具有空间、药物缓释部中带孔的TEGDM胶囊。为了用于兔埋植，制成符合兔眼的尺寸(长：12mm，宽：5.4mm，厚：1.2mm，曲率直径：12mm)。药物引入部中引入PDMS，药物缓释部中引入PVA凝胶。PVA凝胶的冻融循环次数为3次。向完成的胶囊中引入FITC-白蛋白水溶液(250mg/mL)(图13A)，将胶囊放入5mL的DPBS(-)中，进行药剂释放。每1～7天进行溶剂交换，每次测定荧光强度。结果显示出无突释的线性释放(图13B)。将该FITC-白蛋白含有胶囊留置在兔眼巩膜上，在2周后取出眼球，并分离为视网膜、脉络膜/视网膜色素上皮(RPE)、巩膜、虹膜、玻璃体、前房水，制备各自的匀浆，测定荧光强度。设定对照剂装置作为对照。样品数各为N＝4。荧光强度使用已知浓度的FITC-白蛋白校准曲线换算为浓度，并除以各组织的重量，作为组织中FITC-白蛋白量进行评价。图14中表示取出后的眼球和装置。图15中表示各组织中的FITC-ALB浓度的结果。该结果是在视网膜和脉络膜/视网膜色素上皮(RPE)中检测出FITC-白蛋白。
工业上的可利用性
本发明的可再注入的持续性药物缓释装置可以用于药物的长时间持续给药。
本说明书中所引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用全文并入本说明书。

Claims (10)

1.一种可再注入药物的药物缓释装置，其是用于植入到体内并以植入到体内的状态使用注射器和针头可再注入药物的药物缓释装置，
该装置具有胶囊结构，包括：
(i)药物缓释部，其用于将药物缓释到装置外；
(ii)药物储存部，其用于存放药物；以及
(iii)药物引入部，其用于将药物引入到药物储存部，
其中，药物缓释部具有带孔的缓释面，药物缓释部内留置有水凝胶，
药物储存部与药物缓释部相邻接，在药物储存部中存放的药物通过药物缓释部从药物缓释部的孔中被缓释，
通过药物引入部并使用注射器和针头将药物引入到药物储存部。
2.根据权利要求1所述的可再注入药物的药物缓释装置，其中，具有胶囊结构的装置由聚二甲基硅氧烷(PDMS)制成。
3.根据权利要求1所述的可再注入药物的药物缓释装置，其中，具有胶囊结构的装置由三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDM)和/或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDM)制成，药物引入部分中具有聚二甲基硅氧烷(PDMS)或氨基甲酸乙酯的层。
4.根据权利要求1所述的可再注入药物的药物缓释装置，其中，具有胶囊结构的装置由三乙二醇二丙烯酸酯(TEGDA)和/或聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)制成，药物引入部分中具有聚二甲基硅氧烷(PDMS)或氨基甲酸乙酯的层。
5.根据权利要求1或2所述的可再注入药物的药物缓释装置，其中，在药物缓释部内留置的水凝胶是琼脂糖凝胶(AGA凝胶)、聚乙烯醇凝胶(PVA凝胶)、聚丙烯酰胺凝胶(AAm凝胶)或双网络凝胶(DN凝胶)。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的可再注入药物的药物缓释装置，其中，在药物缓释部内留置的水凝胶是聚乙烯醇凝胶(PVA凝胶)、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDM)与三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDM)的混合物、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)与三乙二醇二丙烯酸酯(TEGDA)的混合物或具有多孔结构的聚二甲基硅氧烷(多孔PDMS)。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的可再注入药物的药物缓释装置，其中，能够将作为药物的液剂存放在药物储存部中。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的可再注入药物的药物缓释装置，其中，内置有用于改变和稳定形状的金属丝。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的可再注入药物的药物缓释装置，其是用于植入到巩膜中的巩膜留置型装置。
10.根据权利要求1～8中任一项所述的可再注入药物的药物缓释装置，其是用于埋植到皮下的皮下埋植型装置。
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