CN103153316A - 组合药物递送方法和设备 - Google Patents

组合药物递送方法和设备 Download PDF

Info

Publication number
CN103153316A
CN103153316A CN2011800486245A CN201180048624A CN103153316A CN 103153316 A CN103153316 A CN 103153316A CN 2011800486245 A CN2011800486245 A CN 2011800486245A CN 201180048624 A CN201180048624 A CN 201180048624A CN 103153316 A CN103153316 A CN 103153316A
Authority
CN
China
Prior art keywords
therapeutic agent
inhibitor
release
reservoir
container
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800486245A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103153316B (zh
Inventor
E·德胡安
Y·阿尔斯特
K·C·法利纳斯
C·J·赖克
R·E·坎贝尔
K·A·麦克法兰
S·埃里克松
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ForSight Vision4 Inc
Original Assignee
ForSight Vision4 Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ForSight Vision4 Inc filed Critical ForSight Vision4 Inc
Publication of CN103153316A publication Critical patent/CN103153316A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103153316B publication Critical patent/CN103153316B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
    • A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
    • A61F2250/0067—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
    • A61F2250/0068—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body the pharmaceutical product being in a reservoir

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

方法和设备使用第一治疗剂和第二治疗剂提供延长时间的治疗。第一治疗剂可以包含VEGF抑制剂，且第二治疗剂可以包含抗炎药，诸如非甾体抗炎药，例如环氧合酶抑制剂。一种或多种第一治疗剂或第二治疗剂可以注射至眼内，例如，注射至植入至眼内的治疗装置中从而以延长的时间释放注射的治疗剂。

Description

组合药物递送方法和设备
相关申请的交叉引用
本PCT申请要求于2010年8月5日提交的美国临时专利申请系列号61/371168的优先权，该申请的全部公开内容通过引用并入本文。
有关在联邦资助的研发下完成的发明的权利声明
不适用。
背景技术
本发明涉及将治疗剂递送到眼的后段。虽然具体涉及将包括抗体或抗体片段的大分子递送到眼的后段，但是本发明的实施方案能够用来将多种治疗剂递送到身体的多种组织。例如，本发明的实施方案能用来将治疗剂递送到下列的一种或多种组织：血管内组织、关节内组织、鞘内组织、心包组织、腔内组织和肠组织。
眼对于视力来说是至关重要的。眼具有角膜和在视网膜上形成图像的晶状体。视网膜上形成的图像被视杆和视锥检测到。视网膜的视杆和视锥检测到的光经视神经传送到大脑枕叶皮质，从而使得个体能够看到在视网膜上形成的图像。视敏度与视网膜上的视杆和视锥的密度相关。视网膜包括具有高密度的视锥的黄斑，以使用户能够以高视敏度感知彩色图像。
遗憾地是，疾病可能影响视力。在一些情况下，影响视力的疾病可导致对视网膜的损伤，至少在一些情况下甚至导致失明。可能影响视力的疾病的一个例子是老年性黄斑变性(下文称为AMD)。虽然已知有可以提供用于将视网膜的变性降到最小程度的治疗药物，但是至少在一些情况下，这些药物的递送可能是欠理想的。
在一些情况下，经巩膜将药物注射到眼中。用于AMD治疗的有前景的一类药物是血管内皮生长因子VEGF抑制剂。遗憾的是，至少在一些情况下，药物的注射对于患者来说是痛苦的(至少涉及一些感染和出血以及视网膜脱落的风险)，并且对于医生和患者来说是耗时的。因此，至少在一些情况下，药物可能递送得常常不够理想，使得至少在一些情况下，至少一些患者接受到的药物可能比理想情况要少。
与本发明的实施方案相关的工作还表明，使用针头注射药物导致药物的快速推注递送，这种递送至少在一些情况下可能比理想情况要差。例如，通过药物的快速推注，患者的玻璃体液中的药物浓度的峰值可能达到所需的治疗量的数倍，然后在下一次注射之前降低到治疗量以下。
虽然已经提出了一些植入装置，但是至少在一些情况下，至少在一些方面许多已知的装置是有缺陷的。至少一些已知的植入装置不能提供延长时段的治疗药物的持续释放。例如，至少一些已知的植入装置可能依赖于聚合物膜或聚合物基质来控制药物释放的速率，并且至少在一些情况下，许多已知的膜和基质可能与至少一些治疗剂(如离子药物和大分子量蛋白药物)不相容。对于如抗体或抗体片段的大分子量蛋白的延长释放，至少一些已知的半渗透性聚合物膜的渗透率可能低于理想情况。此外，与本发明的实施方案相关的工作还表明，至少一些已知的半渗透性膜可能具有随时间而变化的对大分子的渗透率，并且至少一些已知的半渗透性膜在某种程度上是易碎的，从而至少在一些情况下，使得延长时段的药物释放可能是欠理想的。虽然已提出将毛细管用于药物释放，但是与本发明的实施方案相关的工作表明，至少在一些情况下，例如可能由于气泡的形成和局部的阻塞，经毛细管的流量可能少于理想情况。
至少在一些情况下，当递送足够的药物量来治疗眼病症时，至少一些已知的可植入装置可使得患者产生副作用。例如，至少在一些情况下，至少一些可商业性获得的的小分子药物递送装置可使得患者产生诸如白内障、高眼压、头晕或视力模糊的副作用。虽然可以用植入式装置递送皮质类固醇及其类似物来治疗炎症，但是药物递送特性可能是欠理想的，从而至少在一些情况下，使得患者可能发生白内障。
虽然至少一些提出的植入式装置可以向装置中注射，但是一个潜在问题是，至少在一些情况下，向植入式装置中注射可能导致患者至少具有一些感染的风险。此外，至少在一些情况下，植入式装置的药物释放速度可能随时间不同而改变，从而至少在一些情况下，注射之后，药物释放速度可能是欠理想的。至少一些提出的植入式装置可以不进行植入，以便使患者感染的风险降到最低。例如，至少一些提出的依赖于孔隙和毛细管的装置可让如细菌的微生物穿过毛细管和/或孔隙，从而至少在一些情况下可将感染扩散。此外，与本发明的实施方案相关的工作还表明，至少一些提出的植入式装置不提供针对患者的免疫系统(例如针对巨噬细胞和抗体)的足够保护，从而至少在一些情况下限制了疗效。
鉴于上文，期望提供克服已知疗法的上述缺陷中的至少一些的改进的治疗装置和方法，例如通过在植入时能够维持延长时间的改进的药物释放。
发明内容
本发明的实施方案提供持续延长时间，例如至少约1个月的延长时间地将治疗量的一种或多种第一治疗剂或第二治疗剂递送到眼的后段的治疗装置。第一治疗剂可以包含抗肿瘤药，诸如抑制新生血管形成的药剂，例如VEGF抑制剂。第二治疗剂可以包含抗炎药，例如环氧合酶(此后称为“COX”)抑制剂。尽管第一治疗剂和第二治疗剂可以以许多方式递送持续延长的时间，但治疗装置可以有助于减少与直接眼内注射相关的不利的副作用(如疼痛、视网膜脱落、出血和感染)的发生次数，因为这样能够减少注射次数，并且能够注射到装置的储器室中而非注射到眼中。该治疗装置可以被构造成在装置至少部分地植入到患者的眼内时更换治疗剂。该治疗装置可以被植入眼中以延伸穿过眼的巩膜，并且该治疗装置可以包括被构造成接收一定量的治疗剂的容器和开口或可渗透的屏障。治疗剂能够以多种方式置于容器中，例如通过开口将固体插入物置于容器内或通过可渗透的屏障将治疗剂的制剂注射到容器中。
一个或多个治疗装置能够以多种方式被构造成递送一种或多种治疗剂持续延长的时间，使得患者能够以较少的注射次数进行治疗。第一治疗装置可以以第一治疗剂注射，并且与以第二治疗剂的多次注射相结合注射至玻璃体液中以治疗眼。可选地或组合地，第一治疗装置可以与第二治疗装置植入至眼的睫状体平坦部上或附近，并且当第一装置释放第一治疗剂持续延长时间，且第二治疗装置释放第二治疗剂持续第二延长时间时第一装置可以与第二装置沿眼的睫状体平坦部对齐。第一治疗装置可以包含第一治疗剂和第二治疗剂,使得第一治疗剂和第二治疗剂可以从第一治疗装置递送，并且在许多实施方案中可以不使用第二治疗装置。第一治疗剂可以包含抗肿瘤药诸如VEGF抑制剂，并且第二治疗剂可以包含抗炎药诸如非甾体抗炎药,例如环氧合酶抑制剂。
在多个实施方案中，将治疗装置构造成提供持续至少3个月(例如6个月)的延长时间地连续释放治疗量的一种或多种治疗剂，以便能够显著降低注射到治疗装置中的次数和感染的风险。在其它的实施方案中，将治疗装置构造成提供持续至少12个月或至少2年或至少3年的延长时间地连续释放治疗量的至少一种治疗剂。
治疗装置可以以多种方式被构造成持续延长时间地释放一种或多种治疗剂，并且可以包括大小如此设计以包括开口、长形结构、多孔结构或多孔表面中的至少一个，以便持续延长时间地释放治疗剂。例如，治疗装置可以包括多孔结构，通过该多孔结构持续延长时段地释放治疗剂。多孔结构可以包括具有多个通道(例如互连通道)的烧结材料，所述多个通道围绕着彼此粘附的多个颗粒而延伸。多孔结构可以包括第一侧和第二侧，所述第一侧包括连接到储器的多个第一开口，所述第二侧包括与玻璃体液相连的多个第二开口。互连通道可以在第一侧的多个第一开口中的每个与第二侧的多个第二开口中的每个之间延伸，从而例如在至少一些开口被阻塞时，保持治疗剂经多孔结构的释放。多孔结构可以是刚性的，并且例如在将多孔结构植入持续延长的时间并且再次填充药物储器时，当组织或细胞覆盖开口的至少一部分时保持治疗剂经互连通道的释放。
在多个实施方案中，治疗装置的储器是可冲洗和/或可再填充的。这提供了额外的优点：医生可以通过从治疗装置的储器冲洗药剂来从患者移除治疗剂而不是等待治疗剂从患者体内被清除。这种移除在患者有不良药物反应的情况下是有利的，或能够从有时称为药物假期的治疗暂停中获益。储器的容积和多孔结构的释放速度可以被调制，以便接收一定量的商业性获得的的制剂，使得治疗剂能够释放持续延长的时间。例如，商业性获得的的治疗剂的量可以对应于具有例如一个月的疗程的推注，并且被调制以接收所述制剂量的储器容积和释放速度可以延长所注射量的疗程至少约2倍，例如从一个月延长到二个月或二个月以上。
在第一个方面，实施方案提供了一种治疗具有巩膜和玻璃体液的眼的方法。第一治疗量的第一治疗剂被递送至眼的玻璃体液，其中第一治疗剂起效持续第一延长时间。递送第二治疗量的第二治疗剂，且第二治疗剂起效持续第二延长时间。
在许多实施方案中，第一治疗剂包括抗肿瘤药并且起效持续第一延长时间，并且其中第二治疗剂包括COX抑制剂、LOX抑制剂、TNF抑制剂或抗组织胺药中的一种或多种。
在许多实施方案中，第一治疗剂包括起效持续第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中第二治疗剂包括起效持续第二延长时间的炎症反应抑制剂。
在许多实施方案中，血管生长抑制剂包括一种或多种VEGF抑制剂。
在许多实施方案中，炎症反应抑制剂包括环氧合酶(此后称为“COX”)抑制剂。
在许多实施方案中，COX抑制剂包括水杨酸衍生物、丙酸衍生物、乙酸衍生物和烯醇酸(此后称为“昔康类”)衍生物、芬那酸衍生物、选择性COX-2抑制剂(此后称为“昔布类”)中的一种或多种。
在许多实施方案中，炎症反应抑制剂包括丙酸衍生物，并且其中所述丙酸抑制剂包括布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬或奥沙普秦中的一种或多种。
在许多实施方案中，炎症反应抑制剂包括乙酸衍生物，并且其中乙酸衍生物包括吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸或萘丁美酮中的一种或多种。
在许多实施方案中，炎症反应抑制剂包括烯醇酸(此后称为“昔康类”)衍生物，并且其中所述烯醇酸衍生物包括吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康或伊索昔康中的一种或多种。
在许多实施方案中，炎症反应抑制剂包括芬那酸衍生物，并且其中所述芬那酸衍生物包括甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸或托芬那酸中的一种或多种。
在许多实施方案中，炎症反应抑制剂包括选择性COX-2抑制剂(此后称为“昔布类”)，并且其中所述选择性COX-2抑制剂包括塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、罗美昔布(Lumiracoxib)或依托昔布(Etoricoxib)中的一种或多种。
在许多实施方案中，第一治疗剂注射至眼的玻璃体液中。
在许多实施方案中，第二治疗剂注射至眼的玻璃体液中。
在许多实施方案中，将容器至少部分地引入通过巩膜以将该容器与玻璃体液和巩膜相连。
在许多实施方案中，当容器与玻璃体液和巩膜相连时将第一治疗剂注射至容器的腔室中，并且其中容器被构造成具有用于从该腔室将第一治疗量的第一治疗剂释放至玻璃体液中持续第一延长时间的多孔结构和容积。
在许多实施方案中，当容器与玻璃体液和巩膜相连时将第二治疗剂注射至容器的腔室中。
在许多实施方案中，第一治疗剂包括VEGF抑制剂，且第二治疗剂包括环氧合酶抑制剂。
在许多实施方案中，环氧合酶抑制剂包括与容器相连的固体，以持续延长时间释放第二治疗剂。
在许多实施方案中，固体环氧合酶抑制剂位于容器的腔室内并且通过多孔结构释放。
在许多实施方案中，固体环氧合酶抑制剂位于容器的第二腔室内并且通过第二多孔结构释放。
在许多实施方案中，第二腔室与第一腔室是分开的。
在许多实施方案中，第二腔室以第一多孔结构与第一腔室连接，并且以第二多孔结构与玻璃体相连，使得第一治疗剂通过第一多孔结构和第二多孔结构从而到达玻璃体液。
在许多实施方案中，固体环氧合酶抑制剂远离腔室并且与玻璃体液相连。
在许多实施方案中，容器被构造成将治疗量的第一治疗剂释放至玻璃体液中持续第一延长时间。
在许多实施方案中，第一治疗剂包括起效持续第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中第二治疗剂包括起效持续第二延长时间的脂氧合酶途径(此后称为“LOX”)抑制剂。
在许多实施方案中，LOX抑制剂包括5-LOX抑制剂。
在许多实施方案中，第一治疗剂包括起效持续第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中第二治疗剂包括起效持续第二时间段的抗纤维化剂。
在许多实施方案中，第一治疗剂包括起效持续第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中第二治疗剂包括起效持续第二延长时间的肿瘤坏死因子(此后称为“TNF”)抑制剂。
在许多实施方案中，TNF抑制剂包括起效持续第二延长时间的己酮可可碱。
在许多实施方案中，第一治疗剂包括起效持续第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中第二治疗剂包括起效持续第二延长时间的双重COX/LOX抑制剂。
在许多实施方案中，双重COX/LOX抑制剂包括利克飞龙(Licofelone)。
在许多实施方案中，第一治疗剂包括起效持续第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中第二治疗剂包括抗组织胺药。
在许多实施方案中，抗组织胺药包括氮卓斯汀(azelastine)。
在许多实施方案中，抗组织胺药包括H1-受体拮抗剂。
在许多实施方案中，H1-受体拮抗剂包括氯马斯汀、苯海拉明(Benadryl)、多西拉敏、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、依巴斯汀、异丙嗪、氯苯那敏、左西替利嗪、奥洛他定、喹硫平、美克洛嗪、茶苯海明、恩布拉敏、二甲茚定或右氯苯那敏中的一种或多种。
在许多实施方案中，抗组织胺药包括H2-受体拮抗剂。
在许多实施方案中，H2-受体拮抗剂包括西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、罗沙替丁、拉呋替丁中的一种或多种。
在许多实施方案中，抗组织胺药包括H3-受体拮抗剂。
在许多实施方案中，H3-受体拮抗剂包括A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit或噻普酰胺(Thioperamide)中的一种或多种。
在许多实施方案中，抗组织胺药包括H4-受体拮抗剂。
在许多实施方案中，H4-受体拮抗剂包括噻普酰胺、JNJ7777120或VUF-6002中的一种或多种。
在另一个方面，实施方案提供用于治疗具有巩膜和玻璃体液的眼的设备。治疗装置被构造成与巩膜相连。该治疗装置包括用于保留第一治疗剂的第一容器，并且所述第一容器具有在容器中的第二治疗剂从而在所述治疗装置被插入至眼中时将治疗量的第二治疗剂释放至玻璃体液中持续第二延长时间。
在另一个方面，实施方案提供用于治疗具有巩膜和玻璃体液的眼的设备。治疗装置被构造成与巩膜相连。该治疗装置包括用于保留第一治疗剂的第一容器和用于保留第二治疗剂的第二容器。所述第一容器被构造成将第一治疗量的所述第一治疗剂释放至玻璃体液中持续第一延长时间，且所述第二容器被构造成将第二治疗量的所述第二治疗剂释放至玻璃体液中持续第二延长时间。
在另一个方面，用于治疗具有巩膜和玻璃体液的眼的设备包括第一治疗装置和第二治疗装置。第一治疗装置包括被构造成与巩膜相连并且保留第一治疗剂的第一容器。所述第一容器被构造成将第一治疗量的所述第一治疗剂释放至玻璃体液中持续第一延长时间。第二治疗装置包括被构造成与巩膜相连并且保留第二治疗剂的第二容器。所述第二容器被构造成将第二治疗量的所述第二治疗剂释放至玻璃体液中持续第二延长时间。
在许多实施方案中，第一治疗装置和第二治疗装置各自包括与巩膜相连的一部分，所述部分具有其大小适合沿睫状体平坦部延伸的切口的卵形截面。
在许多实施方案中，第一治疗剂包括VEGF抑制剂，且第二治疗剂包括COX抑制剂。
在许多实施方案中，治疗装置包括用于接收所述第一治疗剂的注射的第一腔室，且所述第一腔室与第一多孔结构相连以容纳所述第一治疗剂并以第一释放速度曲线释放治疗量的所述第一治疗剂持续所述第一延长时间。
在许多实施方案中，COX抑制剂包括以第二释放速度曲线释放所述治疗剂持续所述第二延长时间的基本上不溶于水的COX抑制剂。
在许多实施方案中，还包括与所述不溶于水的COX抑制剂相连的第二腔室和与所述第二腔室连接的第二多孔结构，从而通过所述第二多孔结构释放所述不溶于水的COX抑制剂。
在许多实施方案中，第一腔室以所述第一多孔结构与所述第二腔室连接，所述第一多孔结构具有第一释放速度指数，所述第二多孔结构具有第二释放速度指数，其中所述第一释放速度指数小于所述第二释放速度指数，使得所述第一治疗剂的释放速度曲线基本上基于所述第一释放速度指数确定，并且所述第二治疗剂的释放速度曲线基本上基于所述第二释放速度指数确定。
在另一个方面，用于治疗患者的治疗装置，该装置包括用于释放治疗量的治疗剂持续延长时段的设备。
在另一个方面，药物缓释制剂包括第一治疗剂和第二治疗剂，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂容纳/布置于至少一个权利要求42至51中任一项所述的设备/治疗装置的储器中，并且所述第一治疗剂和所述第二治疗剂中的至少一种在植入时具有储器内半衰期，所述储器内半衰期基本上大于在直接注射至眼的玻璃体中时所述第一治疗剂和所述第二治疗剂中的至少一种的相应半衰期。
在许多实施方案中，该装置可以通过选择储器容积和具有适宜的释放速度指数的多孔结构来构造以达到所需的有效半衰期。
在许多实施方案中，所述释放速度指数为约0.01至约5。
在许多实施方案中，所述第一治疗剂是VEGF-抑制剂，且所述第二治疗剂是炎症反应抑制剂。
在许多实施方案中，VEGF抑制剂选自兰尼单抗、贝伐单抗(Bevacizumab)和阿柏西普TM(AfliberceptTM)。
在许多实施方案中，VEGF抑制剂是兰尼单抗。
在许多实施方案中，炎症反应抑制剂选自：吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸和托芬那酸。
在许多实施方案中，炎症反应抑制剂选自：环氧合酶(COX)抑制剂、脂氧合酶(LOX)抑制剂和肿瘤坏死因子(TNF)。
在许多实施方案中，cox抑制剂选自：塞来昔布、伐地昔布、罗非昔布、帕瑞昔布、罗美昔布、依托昔布、阿司匹林、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、酮咯酸、氟比洛芬、溴芬酸、奈帕芬胺和氨芬酸。
在许多实施方案中，lox抑制剂选自氮卓斯汀和齐留通。
在许多实施方案中，TNF选自：安非他酮、己酮可可碱、英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗和依那西普。
在许多实施方案中，第一治疗剂的浓度大于约40mg/ml。
在许多实施方案中，第一治疗剂的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml。
在许多实施方案中，第一治疗剂的浓度为约100mg/ml至约250mg/ml。
在许多实施方案中，第一治疗剂的浓度为约150mg/ml至约200mg/ml。
在许多实施方案中，第一治疗剂的量大于约50mg。
在许多实施方案中，第一治疗剂或第二治疗剂中的至少一种以亚治疗剂量给药。
在许多实施方案中，第一治疗剂或第二治疗剂中的至少一种容纳/布置于胶束中。
在许多实施方案中，第一治疗剂和第二治疗剂中的至少一种通过吸附在能够从眼上被冲洗掉的固体基质或大分子上而稳定。
在许多实施方案中，第一治疗剂和第二治疗剂容纳/布置于一个设备/治疗装置中。
在许多实施方案中，第一治疗剂容纳/布置于第一设备/治疗装置中，且第二治疗剂容纳/布置于第二设备/治疗装置中。
在许多实施方案中，第一治疗剂和第二治疗剂同时给药。
在许多实施方案中，第一治疗剂和第二治疗剂相继给药。
附图简述
图1显示根据本发明的实施方案适宜于加入治疗装置的眼；
图1A-1显示至少部分地植入到如图1所示的眼的巩膜内的治疗装置；
图1A-1-1和图1A-1-2显示根据本发明实施方案植入结膜下并穿过巩膜延伸以便将治疗剂释放到眼玻璃体液中来治疗眼的视网膜的治疗装置；
图1A-2显示根据本发明实施方案如图1A-1和图1A-1-1所示被构造用于置于眼中的治疗装置的结构；
图1A-2-1显示装入插管中的治疗装置，其中该装置包括用于插入到巩膜中的长形窄形状，并且其中该装置被构造成扩展成第二长形宽形状以便至少部分地保持在巩膜中。
图1A-2-2显示适宜于装在插管中的包括储器的治疗装置；
图1B显示根据本发明实施方案被构造用于置于如图1A-1和图1A-1-1中所示的眼中的治疗装置；
图1C显示根据本发明实施方案被构造用于置于如图1A-1和图1A-1-1中所示的眼中的治疗装置；
图1C-A显示根据本发明实施方案的至少一个出口；
图1C-1显示根据本发明实施方案移除结合材料的方法；
图1C-2显示通过其上结合有治疗剂(TA)的第二插入物插入治疗剂；
图1C-3显示根据实施方案以用于注射到治疗装置中的治疗剂的商业可得的制剂填充的注射器；
图2显示用于治疗患者的容纳在第一注入器中的第一治疗剂和容纳在第二注入器中的第二治疗剂；
图3显示直接注射到眼的玻璃体液中的容纳在第一注入器中的第一治疗剂和注射到治疗装置中以便治疗患者的容纳在第二注入器中的第二治疗剂；
图4显示植入至眼中以递送治疗量的第一治疗剂和第二治疗剂的多个治疗装置；
图5显示具有多个并联的储器的治疗装置，所述多个储器包括第一储器和第二储器；
图6A显示具有以串联配置的多个储器的治疗装置，所述多个储器包括第一储器和第二储器；
图6B显示被构造成用如图6A所示的装置进行持续释放的刚性多孔结构；
图6B-1显示从如图6B所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道；
图6B-2显示沿着从如图6B和图6B1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的治疗剂的多个路径；
图6B-3显示用盖子将开口阻塞以及沿着从如图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的治疗剂的多个路径；
图6B-4显示用颗粒将开口阻塞以及沿着从如图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的治疗剂的多个路径；
图6B-5显示对应于沿着从如图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的治疗剂的多个路径的有效横截面尺寸和面积；
图6C显示如图6B所示的整合入巩膜钉(scleral tack)中的刚性多孔结构；
图6D显示如图6B所示的与用于持续释放的储器连接的刚性多孔结构；
图6E显示如图6B所示的包括用于持续释放的空心体或管的刚性多孔结构；
图6F显示如图6B所示的包括用于持续释放的非线性螺旋状结构的刚性多孔结构；
图6G显示根据实施方案的多孔纳米结构；
图7显示根据实施方案的连接到注入器的治疗装置，该注入器从该装置移除材料，并且将治疗剂注射到该装置中；
图7A显示具有储器的治疗装置，所述储器被调制成接收第一量的第一治疗剂和第二量的第二治疗剂的注射；
图7A-1显示根据实施方案的连接到注入器针头的治疗装置，该注入器针头包括限位件，该限位件将针头的远端定位在装置的近端附近以便通过经多孔性釉料结构喷出液体制剂来冲洗储器；
图7A-2显示根据实施方案的包括可渗透屏障的治疗装置，该可渗透屏障连接到注入器以将材料注射到装置并从该装置移除材料，以便以注射的制剂交换储器中的液体；
图7B-1显示治疗装置的侧面剖视图，该治疗装置包括保持结构，该保持结构具有大小被设计成适合长形切口的横截面；
图7B-2显示如图7B-1所示的治疗装置的等距视图；
图7B-3显示如图7B-1所示的治疗装置的俯视图；
图7B-4显示沿着如图7B-1所示的治疗装置的保持结构的短边的侧面剖视图；
图7B-5显示植入巩膜中的如图7B-1所示的治疗装置的仰视图；
图7B-5A显示包括刀片的切削工具，该刀片具有对应于屏障的周长和窄部分的周长的宽度；
图8A和图8A1分别显示治疗装置的侧面剖视图和俯视图，该治疗装置用于基本上放置于结膜和巩膜之间；
图8A2显示植入的治疗装置，其中储器在结膜和巩膜之间使得长形结构通过巩膜延伸以将储器室与玻璃体液相连；
图9显示位于至容器的腔室的开口附近的通道中的治疗剂装置的多孔结构；
图10显示位于容器的腔室内并与长形结构的第一开口相连以便提供释放速度曲线的多孔结构；
图11显示多个注射口，所述多个注射口间隔开以便注射和交换容器的腔室的液体并且将治疗剂注射至容器的储器室中；并且
图12显示远离容器中心并且靠近和位于容器的一端附近的与容器连接的长形结构；
图13显示BSA蛋白通过烧结多孔钛筒的累积释放；
图13-1显示测量到180天的经测量的图13的BSA的累积释放；
图14显示根据实验实施方案在条件1下BSA蛋白通过掩蔽的烧结多孔钛筒的累积释放；
图15显示根据实验实施方案在条件2下BSA蛋白通过掩蔽的烧结多孔钛筒的累积释放；
图16显示根据实验实施方案在条件3下BSA蛋白通过掩蔽的烧结多孔钛筒的累积释放；
图17显示BSA通过0.1介质等级的烧结多孔不锈钢筒的累积释放；
图18A显示BSA通过0.2介质等级的烧结多孔不锈钢筒的累积释放；
图18B显示BSA通过0.2介质等级的烧结多孔不锈钢筒持续180天的累积释放；
图19A将计算的LucentisTM药代动力学特性与对实施例8中的装置预测的药代动力学特性进行比较；
图19B显示根据实施方案，对于第一次注射50uL LucentisTM到25uL装置的储器中并且90天时第二次注射50uL所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；
图19C显示根据实施方案，对于第一次注射50uL LucentisTM到32uL装置的储器中并且90天时第二次注射50uL所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；
图19D显示根据实施方案，对于第一次注射50uL LucentisTM到50uL装置的储器中并且90天时第二次注射50uL所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；
图19E显示根据实施方案，对于第一次注射50uL LucentisTM到50uL装置的储器中并且130天时第二次注射50uL所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；
图19F显示根据实施方案，对于注射50uL LucentisTM到释放速度指数为0．05的50uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；
图19G显示根据实施方案，对于注射50uL LucentisTM到释放速度指数为0.05的75uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；
图19H显示根据实施方案，注射50uL LucentisTM到释放速度指数为0.05的100uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；
图19I显示根据实施方案，注射50uL LucentisTM到释放速度指数为0.05的125uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；
图19J显示根据实施方案，注射50uL LucentisTM到释放速度指数为0.05的150uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；
图19K显示根据实施方案，注射50uL LucentisTM到释放速度指数为0.1的100uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；
图19L显示根据实施方案，注射50uL LucentisTM到释放速度指数为0.105的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度分布曲线；
图19M显示根据实施方案，注射50uL LucentisTM到释放速度指数为0.095的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度分布曲线；
图19N显示根据实施方案，注射50uL LucentisTM到释放速度指数为0.085的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度分布曲线；
图19O显示根据实施方案，注射50uL LucentisTM到释放速度指数为0.075的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度分布曲线；
图19P显示根据实施方案，注射50uL LucentisTM到释放速度指数为0.065的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度分布曲线；
图19Q显示根据实施方案，对于注射10uL浓缩的LucentisTM(40mg/mL)到释放速度指数为0.01的10uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃体液中的半衰期为约9天；
图19R显示根据实施方案，对于注射10uL浓缩的LucentisTM(40mg/mL)到释放速度指数为0.01的10uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃体液中的半衰期为约5天；
图19S显示根据实施方案，对于注射10uL标准LucentisTM(10mg/mL)到释放速度指数为0.01的10uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃体液中的半衰期为约9天；
图19T显示根据实施方案，对于注射10uL标准LucentisTM(10mg/mL)到释放速度指数为0.01的10uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃体液中的半衰期为约5天；
图20显示根据实施方案计算的储器中治疗剂混悬液的时间释放分布曲线；
图21显示利用包括基本类似的多孔性釉料结构以及16uL储器和33uL储器的治疗装置的AvastinTM的累积释放；
图22A显示利用0.049’’厚度的多孔性釉料结构的AvastinTM的累积释放；
图22B-1显示利用0.029’’厚度的多孔性釉料结构的AvastinTM的累积释放；
图22B-2显示如图22B-1所示的利用0.029’’厚度的多孔性釉料结构的AvastinTM的释放速度；
图23A显示利用20uL储器容积的AvastinTM的累积释放；
图23A-1显示利用如图23A所示的20uL储器容积的AvastinTM至约90天的累积释放；
图23B显示如图23A所示的释放速度；
图23B-1显示如图23A-1所示的释放速度；
图24A显示利用0.1介质等级多孔性釉料结构的AvastinTM的累积释放；
图24A-1显示利用如图24A所示的0.1介质等级多孔性釉料结构的AvastinTM至约90天释放的的累积释放；
图24B显示如图24A所示的装置的释放速度；
图24B-1显示如图24A-1所示的装置的释放速度；
图25A显示荧光素通过0.2介质等级多孔性釉料结构的累积释放；
图25A-1显示荧光素通过如图25A所示的0．2介质等级多孔性釉料结构的至约90天的累积释放；
图25B显示如图25A所示的装置的释放速度；
图25B-1显示如图25A-1所示的装置的释放速度；
图25C显示LucentisTM通过直径为0．038英寸并且长度(厚度)为0.029英寸的0.2介质等级多孔性釉料结构的至约30天的累积释放；
图25D显示如图25C所示的装置的释放速度；
图25E显示对于RRI为约0.015至约0.090的30uL装置LucentisTM的至约30天的累积释放；
图25F显示如图25E所示的装置的释放速度；
图26A和26B显示根据实施方案来自多孔性釉料结构断缘的扫描电子显微镜图像，以便显示用于释放治疗剂的多孔结构的结构；
图27A和图27B显示根据实施方案来自多孔性釉料结构表面的扫描电子显微镜图像；
图28显示根据本文描述的实施方案的压力衰减测试和与多孔结构一起使用以便找出适宜于与治疗装置一起使用的多孔性釉料结构的测试设备；
图29显示根据本文描述的实施方案的压力流量测试和适宜于与多孔结构一起使用以便找出适宜于与治疗装置一起使用的多孔性釉料结构的测试设备；
具体实施方式
虽然特别提到将包括抗体或抗体片段的大分子递送到眼睛的后段，但是本发明的实施方案能够用来将多种治疗剂递送到身体的多个组织。例如，本发明的实施方案能用来将治疗剂递送到下列的一种或多种组织持续延长时段：血管内组织、关节内组织、鞘内组织、心包组织、腔内组织和肠组织。
如本文所述的治疗剂和装置可以用来持续延长时间地递送治疗剂的组合。组合的治疗剂可以用来治疗许多眼部疾病，例如，老年性黄斑变性(此后称为“AMD”)。
如本文所述的实施方案可以将下列文献中所述的方法和设备中的一个或多个组成部分并入：于2010年1月29日提交的美国申请系列号12/696,678,题目为“后段药物递送”,以美国专利申请公开号2010/0255061(代理机构案卷号026322-003750US)公布;PCT/US2010/022631,以W02010/088548公布,题目为“后段药物递送”；以及优先权美国临时专利申请系列号61/371168,于2010年8月5日提交，这些文献的全部公开内容通过引用合并本文。
本发明的实施方案提供将治疗剂持续地释放到眼睛的后段或眼睛的前段或它们的组合。可以将治疗量的治疗剂释放到眼睛的玻璃体液中，以使治疗剂可以通过扩散或对流中的至少一种转运到视网膜或其他眼组织，诸如脉络膜或睫状体以达到疗效。
如本文所用，释放速度指数涵盖(PA/FL)，其中P包括孔隙度，A包括有效面积，F包括与有效长度对应的曲线拟合参数并且L包括多孔结构的长度或厚度。除非另外指明，否则释放速度指数(RRI)的单位包括mm单位，并且能够由本领域普通技术人员根据本文描述的教导来确定。
如本文所用，持续释放涵盖持续延长时段地释放治疗量的治疗剂的活性成分。持续释放可以涵盖活性成分的一级释放、活性成分的零级释放或其他的释放动力学如中间级至零级和一级，或它们的组合。
如本文所用，以商品名提及的治疗剂涵盖以商品名商业性获得的的治疗剂制剂、商业性获得的制剂的活性成分、活性成分的通用名或包含该活性成分的分子中的一种或多种。
如本文所用，类似的附图标记表示类似的结构和/或类似的步骤。
如本文所用，根据本文所述的教导和实施方案，术语第一和第二标识为组合的各组分并且可以为任何次序，例如，相反的，或同时的。
如本文所用，植入眼中的治疗装置涵盖置于眼的结膜下的治疗装置的至少一部分。
可以将治疗剂包含在容器的腔室内，例如在包括容器和腔室的储器内。例如，治疗剂可以包括如治疗剂的溶液、治疗剂的混悬液或治疗剂的分散体的制剂。本文描述了适合于根据该治疗装置的实施方案使用的治疗剂的例子，例如下表IA及他处所述的。
治疗剂可以包括大分子，例如抗体或抗体片段。该治疗大分子可以包括VEGF抑制剂，例如商业性获得的的LucentisTM。VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂能够在被释放到眼的玻璃体液中时使异常血管消退并且改善视力。VEGF抑制剂的例子包括LucentisTM、AvastinTM、MacugenTM和VEGF Trap。
治疗剂可以包括小分子，如皮质类固醇及其类似物。例如，治疗用皮质类固醇可以包括曲安西龙、曲安奈德、地塞米松、醋酸地塞米松、氟轻松、醋酸氟轻松或其类似物中的一种或多种。可选地或组合地，小分子的治疗剂可以包括酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂包括例如阿西替尼、伯舒替尼、西地尼布、达沙替尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、司马沙尼、舒尼替尼、托西尼布、凡德他尼或瓦他拉尼中的一种或多种。
治疗剂可以包括抗VEGF治疗剂。抗VEGF疗法和药剂可以用于治疗某些癌症和老年性黄斑变性。根据本文描述的实施方案适用的抗VEGF治疗剂的例子包括一种或多种如贝伐单抗(AvastinTM)的单克隆抗体或如兰尼单抗(LucentisTM)抗体衍生物，或抑制由VEGF刺激的酪氨酸激酶的小分子，如拉帕替尼(TykerbTM)、舒尼替尼(SutentTM)、索拉非尼(NexavarTM)、阿西替尼或帕唑帕尼中的一种或多种。
治疗剂可以包括适宜于治疗干性AMD的治疗剂，如西罗莫司TM(雷帕霉素)、CopaxoneTM(醋酸格拉替雷)、OtheraTM、补体C5aR阻断剂、睫状神经营养因子、芬维A胺(Fenretinide)或Rheopheresis中的一种或多种。
治疗剂可以包括适宜于治疗湿性AMD的治疗剂，如REDD14NP(Quark)、西罗莫司TM(雷帕霉素)、ATG003；RegeneronTM(VEGFTrap)或补体抑制剂(POT-4)中的一种或多种。
治疗剂可以包括激酶抑制剂，如贝伐单抗(单克隆抗体)、BIBW2992(靶向EGFR/Erb2的小分子)、西妥昔单抗(单克隆抗体)、伊马替尼(小分子)、曲妥珠单抗(单克隆抗体)、吉非替尼(小分子)、兰尼单抗(单克隆抗体)、哌加他尼(pegaptanib)(小分子)、索拉非尼(小分子)、达沙替尼(小分子)、舒尼替尼(小分子)、埃罗替尼(小分子)、尼罗替尼(小分子)、拉帕替尼(小分子)、帕尼单抗(单克隆抗体)、凡德他尼(小分子)或E7080(可从Esai公司商业性获得的获得的靶向VEGFR2/VEGFR2的小分子)中的一种或多种。
在治疗装置内治疗剂的量可以包括从约0．01mg至约1mg，例如LucentisTM，以便提供持续延长时间，例如至少30天的治疗量的治疗剂。该延长时间可以包括至少90天或更长，例如至少180天或例如至少1年、至少2年或至少3年或更长。玻璃体中的治疗剂如LucentisTM的目标阈值治疗浓度可以包括至少0.1ug/mL的治疗浓度。例如，该目标阈值浓度可以包括持续延长时间的约0.1ug/mL至约5ug/mL，其中上限值基于在实施例9中所示的使用已发表数据的计算。目标阈值浓度是药物依赖的，并且因此对于其他治疗剂可能会有所变化。
可以采用多种方式来配置递送模式以便从持续释放装置获得治疗益处。例如，可以按每月一次的间隔将一定量的治疗剂注入容器中，以便确保治疗装置的浓度高于该治疗剂的安全治疗方案或有效治疗方案，例如，以每月一次或更长间隔注射到容器中。持续释放能够改善递送模式并且可以提高疗效。例如，治疗剂的浓度可以一直保持在阈值量(例如0.1ug/mL)以上持续达延长时间。
注入方法可以包括将一次剂量注入到治疗装置的容器中。例如可以将单次注射的LucentisTM注射到治疗装置中。
治疗剂的持续递送的持续时间可以从将装置插入到患者眼中时将治疗剂单次注入到装置中起延续12周或更长，例如4至6个月。
可以采用多种方式递送该治疗剂以便提供持续释放持续达延长时间。例如，该治疗装置可以包含治疗剂和结合剂。该结合剂可以包含小颗粒，这些小颗粒被构造成以可释放或可逆的方式与治疗剂结合，以便在注射到玻璃体液中之后持续延长时间地释放治疗剂。可设计这些颗粒的大小使得这些颗粒保留在眼的玻璃体液中持续达延长时间。
治疗剂可以通过植入至眼中的装置来递送。例如，该药物递送装置能够至少部分地被植入至眼的巩膜内，以便将药物递送装置连接到眼的巩膜持续延长时段。该治疗装置可以包括药物和结合剂。该药物和结合剂可被构造成提供持续释放持续以延长时间。膜或其他扩散屏障或机构可以是该治疗装置的部件以持续延长时间地释放药物。
针对患者治疗，能够对治疗装置的使用寿命和注射次数进行优化。例如，装置可以保留就位达30年的使用寿命，例如对于AMD患者，为约10至15年。例如，装置可被构造成用于至少2年的植入持续时间、8次注射(每3个月一次)以便在这2年的持续时间内持续释放治疗剂。该装置可被构造成用于至少10年的植入、40次注射(每3个月一次)以便持续释放治疗剂。
能够采用多种方式对该治疗装置再次填充。例如，能够在医生办公室内将治疗剂再次填充到该装置中。
治疗装置可以具有多种构造和物理属性，例如该治疗装置的物理特性可以包括通过缝合、定位和大小设计从而不致损害视力的药物递送装置和生物相容材料中的至少一种。该装置可以包括约0.005cc至约0.2cc(例如约0.01cc至约0.1cc)的储器容量，并且装置容积不大于约2cc。对于大于0.1cc的装置容积，可以执行玻璃体切割手术。该装置的长度不会影响患者的视力，并且可以取决于该装置的形状以及植入的装置相对于眼的位置。该装置的长度还可以取决于该装置插入的角度。例如，该装置的长度可以包括约4至6mm。因为眼的直径为约24mm，所以从巩膜延伸进入玻璃体中不超过约6mm的装置对患者视力影响可以最小。
实施方案可以包括植入的药物递送装置的多种组合。该治疗装置可以包括药物和结合剂。该装置还可以包括膜、开口、扩散屏障、扩散机构中的至少一种以便持续延长时间地释放治疗量的治疗剂。
图1显示适宜于加入治疗装置的眼10。眼具有被构造来在视网膜26上形成图像的角膜12和晶状体22。角膜可以延伸到眼的角膜缘14，角膜缘可以连接到眼的巩膜24。眼的结膜16可以位于巩膜上。晶状体可以调节来聚焦患者看到的物体。眼具有可以响应光而扩大和收缩的虹膜18。眼还包括位于巩膜24和视网膜26之间的脉络膜28。视网膜包括黄斑32。眼包括睫状体平坦部25，其包括眼中适宜于本文描述的治疗装置100的置入和保持(例如锚固)的区域的例子。睫状体平坦部区域可以包括位于视网膜与角膜之间的巩膜和结膜。将该治疗装置定位以从睫状体平坦部区域延伸到玻璃体液30中来释放治疗剂。可以将治疗剂释放到玻璃液状30中，以使治疗剂到达视网膜和脉络膜以达到对黄斑的治疗效果。眼的玻璃体液包括位于晶状体和视网膜之间的液体。玻璃体液可以包括对流以将治疗剂递送到黄斑。
图1A-1显示至少部分地植入如图1所示的眼10的巩膜24内的治疗装置100。该治疗装置可以包括保持结构(例如突起)以便将装置连接到巩膜。治疗装置可以穿过巩膜延伸到玻璃体液30中，以便治疗装置能够将治疗剂释放到玻璃体液中。
图1A-1-1和图1A-1-2显示在结膜16下植入并穿过巩膜24延伸以便将治疗剂110释放到眼10的玻璃体液30中来治疗眼视网膜的治疗装置100。治疗装置100可以包括保持结构120(如平滑突起)，其被构造用于沿着巩膜并在结膜下放置，以使结膜能够覆盖治疗装置并保护治疗装置100。当将治疗剂110注入装置100中时，可以用针头将结膜抬离、切入或穿刺来放入治疗装置。眼可以包括插入上直肌的肌腱27以便将眼的巩膜连接到上直肌。该装置100可以定位在睫状体平坦部区域的多个位置中，例如远离肌腱27，以及肌腱后边、肌腱后边、肌腱下方中的一个或多个位置，或采用治疗装置的鼻部放置或颞部放置。
虽然能够以多种方式将植入体定位于眼中，但是与实施方案相关的工作表明在睫状体平坦部区域中的放置能够将治疗剂释放到玻璃体中以治疗视网膜，例如包含由大分子组成的活性成分的治疗剂。
适宜于与装置100一起使用的治疗剂110包括多种治疗剂，例如下文中的表1A中所列出的。装置100的治疗剂110可以包含治疗剂的活性成分、治疗剂的制剂、治疗剂的商业性获得的制剂、医生制备的治疗剂制剂、药剂师制备的治疗剂制剂、或具有赋形剂的治疗剂的商业性获得的制剂中的一种或者多种。该治疗剂可以用通用名或商品名来提及，例如如表1A所示。
只要对患者有助且有益，可以将治疗装置100植入眼中来治疗眼。例如，可以将该装置植入至少约5年，例如在患者有生之年永久地植入。可选地或组合地，当对于患者的治疗不再有助或有益时，该装置能够被移除。
图1A-2显示被构造用于放置如图1A-1、图1A-1-1和图1A-1-2所示的眼中的治疗装置100的结构。该装置可以包括保持结构120(例如布置在装置的近端的突起)以便将装置100连接到巩膜。装置100可以包括附接于保持结构120的容器130。可以将活性成分(例如治疗剂110)容纳在储器140内，例如容纳在由该装置的容器130限定的腔室132内。容器130可以包括包含多孔材料152(例如多孔玻璃釉料154)的多孔结构150以及用于抑制治疗剂的释放的屏障160(例如不可渗透膜162)。不可渗透膜162可以包含基本上不可渗透的材料164。不可渗透膜162可以包括大小被设计来持续延长时间地释放治疗量的治疗剂110的开口166。多孔结构150可以包括结合开口166构造以便持续延长时间地释放治疗量的治疗剂的厚度150T和孔径。容器130可以包括储器140，储器140具有大小被设计用来容纳治疗量的治疗剂110以用于在延长时间内释放的容积的腔室142。该装置可以包括针头限位件170。玻璃体液中的蛋白质可以进入该装置，并竞争多孔结构上的吸附位点，从而可以有助于治疗剂的释放。储器140中容纳的治疗剂110能够与玻璃体液中的蛋白质平衡，以使系统趋于平衡并且按治疗量来释放治疗剂110。
不可渗透膜162、多孔材料152、储器140和保持结构120可以包括多种构造以递送治疗剂110。不可渗透膜162可以包括通过盘连接的环形管，其上形成有至少一个开口以释放治疗剂。多孔材料152可以包括环形多孔玻璃釉料154和设置在其上的圆形端。储器140的形状可以改变以易于插入，即，其可以在穿过巩膜的插入期间呈现细的长形形状，然后一旦填充治疗剂，则呈现扩大的膨胀形状。
多孔结构150可以采用多种方式构造来根据预期的释放模式来释放治疗剂。例如，该多孔结构可以包括这样的多孔结构：其在面向储器的第一侧上具有多个开口并且在面向玻璃体液的第二侧上具有多个开口、两侧之间设置多个互连通道以便连接第一侧的开口与第二侧的开口，例如烧结的刚性材料。多孔结构150可以包括可渗透膜、半渗透膜、其中设置有至少一个孔的材料、纳米通道、在刚性材料中蚀刻的纳米通道、激光蚀刻的纳米通道、毛细管通道、多个毛细管通道、一个或多个弯曲通道、弯曲微通道、烧结的纳米颗粒、开孔泡沫或水凝胶(例如开孔水凝胶)中的一种或多种。
图1A-2-1显示装入至插入设备200的插管210中的治疗装置100，其中装置100包括用于插入到巩膜中的长形窄形状，并且其中该装置被构造来扩展成第二长形宽形状以便至少部分地保持在巩膜中；
图1A-2-2显示治疗装置100，其包括适宜于在插管中装入的储器140，其中储器140包括扩张的构造。
图1B显示被构造来用于置于如图1A-1和图1A-1-1中所示的眼中的治疗装置100。该装置包括保持结构120以连接到巩膜(例如，与巩膜齐平)并且包括屏障160，屏障160包括管168。包含治疗剂110的活性成分112容纳在管168内，管168包括不可渗透材料164。将多孔材料152设置在管168的远端处以便持续延长时段地按治疗浓度提供治疗剂的持续释放。不可渗透材料164可以围绕着多孔材料152向远侧延伸，以便在将装置插入到眼中时限定将多孔材料152连接到玻璃体液的开口。
管168和保持结构120可被构造来接收经表面处理的玻璃棒，并且该玻璃棒能够与治疗剂一起注射。当治疗剂完成洗脱后持续延长时间时，可以用新玻璃棒更换该玻璃棒。
装置100可以包括治疗剂和载体，例如包含结合剂的结合介质以递送治疗剂。用包含被腐蚀掉的固体支持物的柱子包绕该治疗剂。
图1C显示被构造来用于置于如图1A-1和图1A-1-1中所示的眼中的治疗装置。可以在经入口180注射到装置中之前将包含结合剂190的结合介质192(如玻璃棉)与治疗剂110一起装入。装置100可以包括结合、渗漏和屏障功能以便持续延长时间地递送治疗剂。结合介质192和治疗剂110能够被吸出以便更换结合介质和治疗剂。在至少大部分治疗剂已释放时，结合介质能够至少被冲洗或被更换，以便能够从注射的包含治疗剂的第二结合介质递送另外的治疗剂。可以在治疗装置100的外周上设置膜195。膜195可以包括甲基纤维素、再生纤维素、醋酸纤维素、尼龙、聚碳酸酯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚醚砜以及聚偏氟乙烯(PVDF)。该治疗装置可以包括屏障160，其被成形来使得开口166包括出口。治疗剂可以通过扩散机制或对流机制中的至少一种来释放。出口的数量、大小和构造可以决定治疗剂的释放速度。该出口可以包括对流口，例如渗透压驱动的对流口或弹簧驱动的对流口中的至少一种。该出口还可以包括治疗剂可以临时性与之附着、然后在某种物理或化学条件下释放的管状路径。
图1C-A显示至少一个出口167，可以将该出口设置在装置100上以使液体能够从装置内向外流动，例如在将液体注射到装置的注射口182中时或在将插入体如玻璃釉料插入到装置中时。该治疗装置可以包括用于注射和/或移除的入口180，例如隔。另外地或可选地，当再次填充治疗装置时，可以将该装置的内含物冲进眼的玻璃体中。
图1C-1显示移除结合剂194的方法。可以将连接到注入器187的注射器188的针头189插入到治疗装置100的入口180中。可以用针头将结合剂194吸出。
图1C-2显示用其上结合有治疗剂110的第二结合剂190插入治疗剂110的方法。可以将该治疗剂注射到该装置的容器130中以用于在延长时间内持续释放。
图1C-3显示以治疗剂的制剂填充注射器以用于注射到治疗装置中。可以使用连接到注入器187的注射器188的针头189来从容器110C中抽出治疗剂110。容器110C可以包括商业性获得的的容器，例如具有隔的瓶子、单次剂量的容器或适宜于混合制剂的容器。可以将量110V的治疗剂110抽进注入器187以用于注射到定位在眼内的治疗装置100中。该量110V可以包括预定的量，例如基于治疗装置110的容器的容积和往玻璃体液中的预期注射量。示例的量110V可以超过容器的容积以便经治疗装置将第一部分的量110V注射到玻璃体液中并且将第二部分的量110V容纳在治疗装置110的容器内。容器100C可以包含治疗剂110的制剂110F。制剂110F可以包括治疗剂的商业性获得的制剂，例如本文中描述的并在表1A提到的治疗剂。可适合根据本文描述的实施方案使用的商业性获得的制剂的非限制性例子包括例如LucentisTM和曲安西龙。制剂110F可以是商业性获得的的治疗剂例如AvastinTM的浓缩或稀释制剂。玻璃体液的渗透压和张力可以在约290至约320的范围内。例如，可以将商业性获得的的AvastinTM制剂稀释以便包含具有与玻璃体液的渗透压和张力基本相似的渗透压和张力的制剂，例如在约280至约340的范围内，例如约300mOsm。虽然治疗剂110可以包括与玻璃体液基本相似的渗透压和张力，但是，治疗剂110还可以包括相对于玻璃体液高渗的溶液或相对于玻璃体液低渗的溶液。本领域普通技术人员可以基于本文描述的教导进行实验，以便通过实验确定治疗剂的制剂和渗透压以提供治疗剂的释放持续以延长时间。
例如，在美国，以不含防腐剂、无菌溶液的形式在一次性玻璃小瓶中提供LucentisTM(活性成分兰尼单抗)，其被设计来递送0.05mL的10mg/mL LucentisTM含水溶液，该水溶液pH5.5、含有10mM组氨酸HCl、10％α,α-海藻糖二水合物、0.01％聚山梨醇酯20。在欧洲，LucentisTM制剂与美国的制剂基本相似。
例如，由Genentech和/或Novartis公司正在开发的LucentisTM的持续释放制剂可能包含注射到装置100中的治疗剂。该持续释放制剂可以包括含活性成分的颗粒。
例如，在美国，AvastinTM(贝伐单抗)获批准作为抗癌药物，并且对AMD正在临床试验中。对于癌症，商业溶液为用于静脉输注的pH6.2的溶液。AvastinTM是在100mg和400mg无防腐剂、一次性小瓶中提供以便递送4mL或16mL的AvastinTM(25g/mL)。将100mg的产品配制在240mgα,α-海藻糖二水合物、23.2mg磷酸钠(磷酸二氢钠、一水合物)、4.8mg磷酸钠(磷酸氢二钠、无水的)、1.6mg聚山梨醇酯20和注射用水(美国药典(USP))中。将400mg产品配制在960mgα,α-海藻糖二水合物、92.8mg磷酸钠(磷酸二氢钠、一水合物)、19.2mg磷酸钠(磷酸氢二钠、无水的)、6.4mg聚山梨醇酯20和注射用水(USP)中。给药前将商业制剂稀释在100mL的0.9％氯化钠中，所使用的商业制剂的量因患者和适应证而有所不同。基于本文描述的教导，本领域技术人员能够确定要注射到治疗装置100中的AvastinTM的制剂。在欧洲，AvastinTM制剂与美国的制剂基本相似。
例如，在美国，有两种形式的曲安西龙在可注射溶液中使用：曲安奈德和己曲安西龙。在美国，乙酰胺获批准用于玻璃体内注射。乙酰胺是TRIVARIS药物(A11ergan)中的活性成分，为赋形剂中的0.1mL(8％混悬液)中的8mg曲安奈德，该赋形剂含有重量/重量百分比为2.3％的透明质酸钠；0.63％氯化钠；0.3％磷酸氢二钠；0.04％磷酸二氢钠；以及水，pH7.0至7.4，以用于注射。乙酰胺也是TriesenceTM(Alcon)中的活性成分，为40mg/ml的混悬液。
本领域普通技术人员能够确定如本文所述的制剂的渗透压。能够确定溶液中活性成分的离解度并将其用于确定这些制剂中渗透压与摩尔浓度之差。例如，考虑至少一些制剂可以是浓缩的(或混悬液)，摩尔浓度会不同于渗透压。
可以注射到治疗装置100中的治疗剂的制剂可以包括治疗剂的多种公知制剂，并且这些治疗剂制剂具有适宜于持续延长时间地从装置100释放的渗透压。表1B显示盐水以及表1A中的一些商业制剂的渗透压(Osm)的例子。
表1B.
计算的汇总
Figure BDA00003019058900261
*如产品说明书中所述
眼睛的玻璃体液包括约290mOsm至约320mOsm的渗透压。相对于眼的玻璃体液，具有约280mOsm至约340mOsm的渗透压的治疗剂制剂是基本等张的且基本等渗的。虽然表1B中列出的制剂相对于眼的玻璃体是基本等渗的且等张的，并且适宜于注射到治疗装置中，但注射到该治疗装置中的治疗剂制剂可以相对于玻璃体的张力和渗透性是高渗的(高渗透性)或低渗的(低渗透性)。与实施方案相关的工作表明，高渗制剂可以在注射的制剂的溶质与玻璃体的渗透压平衡时开始稍快地将治疗剂的活性成分释放到玻璃体中，低渗制剂(如AvastinTM)可以在注射的制剂的溶质与玻璃体的渗透压平衡时开始稍慢地将治疗剂的活性成分释放到玻璃体中。本领域普通技术人员能够基于本文描述的教导进行实验，以便通过实验确定对于设置在储器腔室中的治疗剂制剂而言适合的储器腔室容积和多孔结构，以便持续延长时间地释放治疗量的治疗剂并且持续延长时间地在玻璃体中提供治疗浓度的治疗剂，所述治疗浓度在最小抑制浓度以上的治疗浓度范围内。
治疗装置可以包括被构造来提供安全预防措施的至少一种结构。该装置可以包括至少一种结构以防止巨噬细胞或其他免疫细胞在储器体内；细菌渗透；或视网膜脱落中的至少一种。
治疗装置可被构造来用于体内的其他应用。给药的其他途径可以包括眼内给药、口服给药、皮下给药、肌内给药、腹腔内给药、鼻内给药、经皮肤给药、鞘内注射、血管内给药、关节内给药、心包给药、器官的腔内给药以及经肠给药等中的至少一种。
可以使用本文描述的药物递送装置和方法治疗和/或预防的病症可以包括如下病症中的至少一种：血友病和其他血液病、生长障碍、糖尿病、白血病、肝炎、肾衰、HIV感染、遗传性疾病(如脑苷酶缺乏症和腺苷脱氨酶缺乏症)、高血压、脓毒性休克、自身免疫性疾病(如多发性硬化症)、格雷夫斯病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎、休克和消耗症、囊性纤维化病、乳糖不耐受、克隆病、炎性肠病、胃肠癌症或其他癌症、退化病、外伤、多发系统性病症(如贫血)以及眼疾(诸如，例如视网膜脱落、增殖性视网膜病、增殖性糖尿病视网膜病变)、退化性疾病、血管疾病、阻塞、穿通外伤引起的感染、眼内炎(如内源性/全身性感染)、术后感染、炎症(如后葡萄膜炎、视网膜炎或脉络膜炎)以及瘤(如肿瘤和视网膜母细胞瘤)。
表1A中描述了可以由治疗装置100递送的治疗剂110的例子，并且治疗剂110的例子可以包括曲安奈德、贝美前列素(卢美根)、兰尼单抗(LucentisTM)、曲伏前列素(速为坦，Alcon)、噻吗洛尔(Timoptic，Merck)、左布诺洛尔(贝他根，Allergan)、溴莫尼定(阿法根，Allergan)、多佐胺(舒露瞳，Merck)、布林佐胺(派立明，Alcon)。可以通过治疗装置递送的治疗剂的其他例子包括抗生素，如四环素、金霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、头孢氨苄、土霉素、氯霉素、卡那霉素、利福平、环丙沙星、妥布霉素、庆大霉素、红霉素和青霉素；抗真菌药物，如两性霉素B和咪康唑；抗菌药物，如磺胺类药、磺胺嘧啶、醋酰磺胺、磺胺甲噻二唑和磺胺异噁唑、呋喃西林和丙酸钠；抗病毒药物，如碘苷、曲氟胸苷、阿昔洛韦、更昔洛韦和干扰素；抗过敏药，如色甘酸钠、安他唑啉、美沙吡林、氯苯那敏、吡拉明、西替利嗪和非尼拉敏；抗炎药，如氢化可的松、醋酸氢化可的松、地塞米松、21-磷酸地塞米松、氟轻松、甲羟松、泼尼松龙、21-磷酸泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、氟米龙、倍他米松、以及曲安西龙；非甾体类抗炎药，如水杨酸酯、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬和吡罗昔康；减充血药，如去氧肾上腺素、萘甲唑啉和四氢唑林；缩瞳剂和抗胆碱酯酶，如毛果芸香碱、水杨酸酯、氯化乙酰胆碱、毒扁豆碱、依色林、卡巴胆碱、氟磷酸二异丙酯、碘磷灵和地美溴铵；散瞳剂，如硫酸阿托品、环喷托酯、后马托品、东莨菪碱、托吡卡胺、尤卡托品和羟苯丙胺；拟交感神经药，如肾上腺素；抗肿瘤药，如卡莫司汀、顺铂和氟尿嘧啶；免疫药物，如疫苗和免疫刺激剂；激素试剂，如雌激素、雌二醇、孕激素、孕酮、胰岛素、降钙素、甲状旁腺激素和肽以及下丘脑加压素释放因子；β肾上腺素能阻断药，如，马来酸噻吗洛尔、盐酸左布诺洛尔和盐酸倍他洛尔；生长因子，如表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子β、垂体生长激素和纤连蛋白；碳酸酐酶抑制剂，如双氯磺酰胺、乙酰唑胺和醋甲唑胺，以及其他药物(如前列腺素、抗前列腺素和前列腺素前体)。本领域技术人员公知的能够以本文描述的方式实现可控地、持续地释放到眼中的其他治疗剂也适宜于根据本发明的实施方案来使用。
治疗剂110可以包括如下的一种或多种：阿巴瑞克、阿巴西普、阿昔单抗、阿达木单抗、阿地白介素、阿来法赛、阿仑珠单抗、α-1-蛋白酶抑制剂、阿替普酶、阿那白滞素、阿尼普酶、抗血友病因子、抗胸腺细胞球蛋白、抑肽酶、阿西莫单抗、门冬酰胺酶、巴利昔单抗、贝卡普勒明、贝伐单抗、比伐卢定、A型肉毒杆菌毒素、B型肉毒杆菌毒素、卡罗单抗、西曲瑞克、西妥昔单抗、绒促性素α、凝血因子IX、凝血因子VIIa、胶原酶、促肾上腺皮质激素、替可克肽、环孢菌素、达克珠单抗、达依泊汀α、去纤苷、地尼白介素2、去氨加压素、阿法链道酶、替加色罗α、依库珠单抗、依法珠单抗、恩夫韦肽、阿法依伯汀、依替巴肽、依那西普、艾塞那肽、苯赖加压素、非格司亭、促卵泡素β、加硫酶、吉妥珠单抗奥佐米星、醋酸格拉替雷、重组胰高血糖素、戈舍瑞林、人血清白蛋白、透明质酸酶、替伊莫单抗、艾杜硫酸酯酶、免疫球蛋白、英夫利昔单抗、重组甘精胰岛素、重组赖脯胰岛素、重组胰岛素、胰岛素、猪胰岛素、重组干扰素α-2a、重组干扰素α-2b、复合干扰素-1、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-1b、干扰素γ-1b、来匹卢定、亮丙瑞林、促黄体素α、美卡舍明、尿促性素、莫罗单抗、那他珠单抗、奈西立肽、奥曲肽、奥马珠单抗、奥普瑞白介素、OspA脂蛋白、催产素、帕利夫明、帕利珠单抗、帕尼单抗、牛牛腺苷脱氧酶、哌加他尼、培门冬酶、培非司亭、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、培维索孟、普兰林肽、兰尼单抗、拉布立酶、瑞替普酶、利妥昔单抗、鲑降钙素、沙格司亭、胰泌素、舍莫瑞林、碘化血清白蛋白、重组生长激素、链激酶、替奈普酶、特立帕肽、促甲状腺素α、托西莫单抗、曲妥珠单抗、尿促卵泡素、尿激酶或加压素。下文表1A中指定了这些治疗剂的分子的分子量和适应证。
治疗剂110可以包括通过细胞蛋白的免疫亲和素家族的结合成员发挥作用的一种或多种化合物。此类化合物称为“免疫亲和素结合化合物”。免疫亲和素结合化合物包括但不限于“莫司”家族化合物。可以使用的莫司化合物的例子包括但不限于亲环素和FK506结合蛋白(FKBP)，包括西罗莫司(雷帕霉素)及其水溶性类似物SDZ-RAD、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779(Wyeth)、AP23841(Ariad)以及ABT-578(AbbottLaboratories)。
莫司家族化合物可以用于针对眼中血管生成介导的疾病和病症(包括脉络膜新血管形成)的治疗、预防、抑制、延迟其发作或使之消退的组合物、装置及方法。莫司家族化合物可用于AMD(包括湿性AMD)的预防、治疗、抑制、延迟其发作或使之消退。雷帕霉素可用于眼中血管生成介导的疾病和病症(脉络膜新血管形成)的预防、治疗、抑制、延迟其发作或使之消退。雷帕霉素可用于AMD(包括湿性AMD)的预防、治疗、抑制、延迟其发作或使之消退。
治疗剂110可以包括如下制剂中的一种或多种：吡咯烷、二硫代氨基甲酸酯(NFκB抑制剂)；角鲨胺；TPN470类似物和夫马洁林；PKC(蛋白激酶C)抑制剂；Tie-1和Tie-2激酶抑制剂；VEGF受体激酶抑制剂；蛋白体抑制剂，如用于注射的万珂TM.(硼替佐米)；兰尼单抗(Lucentis.TM.)以及针对相同靶位的其他抗体；哌加他尼(Macugen.TM.)；玻连蛋白受体拮抗剂(如玻连蛋白受体型整联蛋白的环肽拮抗剂)；α-v/β-3整联蛋白拮抗剂；α-v/β-1整联蛋白拮抗剂；噻唑烷二酮，如罗格列酮或曲格列酮；干扰素，包括γ-干扰素或使用右旋糖酐和金属配位的靶向CNV的干扰素；色素上皮衍生因子(PEDF)；内皮抑素；血管抑素；肿瘤抑素；血管能抑素；醋酸阿奈可他；丙酮化合物；曲安西龙；四硫钼酸盐；血管生成因子的RNA沉默或RNA干扰(RNAi)，包括靶向VEGF表达的核糖酶；Accutane.TM.(13-顺式视黄酸)；ACE抑制剂，包括但不限于奎诺普利、卡托普利以及培哚普利；mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)的抑制剂；3-氨基沙利度胺；己酮可可碱；2-甲氧基雌二醇；秋水仙碱；AMG-1470；环氧合酶抑制剂，如奈帕芬胺、罗非昔布、双氯芬酸、罗非昔布、NS398、塞来昔布、万络(vioxx)以及(E)-2-烷基-2(4-甲磺酰基苯基)-1-苯乙烯；t-RNA合酶调节剂；金属蛋白酶13抑制剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂；钾通道阻断剂；endorepellin；6-硫鸟嘌呤的嘌呤类似物；环过氧化物ANO-2；(重组)精氨酸脱亚胺酶；表没食子儿茶素-3-没食子酸酯；西立伐他汀；舒拉明的类似物；VEGF捕获分子；细胞凋亡抑制剂；维速达尔TM、snET2和可以与光动力治疗(PDT)一起使用的其他光敏感剂；肝细胞生长因子的抑制剂(对该生长因子或其受体的抗体，c-met酪氨酸激酶的小分子抑制剂，HGF的截短形式(如NK4))。
治疗剂110可以包括与其他治疗剂和疗法的组合，包括但不限于对血管生成或新血管形成(尤其是CNV)的治疗有用的药剂和疗法。此类附加药剂和疗法的非限制性例子包括吡咯烷、二硫代氨基甲酸酯(NF.κ.B抑制剂)；角鲨胺；TPN470类似物和夫马洁林；PKC(蛋白激酶C)抑制剂；Tie-1和Tie-2激酶抑制剂；VEGF受体激酶抑制剂；蛋白体抑制剂，如用于注射的万珂TM(硼替佐米)；兰尼单抗(Lucentis.TM.)以及针对相同靶标的其他抗体；哌加他尼(Macugen.TM.)；玻连蛋白受体拮抗剂，如玻连蛋白受体型整联蛋白的环肽拮抗剂；α-v/β-3整联蛋白拮抗剂；α-v/β-1整联蛋白拮抗剂；噻唑烷二酮，如罗格列酮或曲格列酮；干扰素，包括γ-干扰素或使用右旋糖酐和金属配位的靶向CNV的干扰素；色素上皮衍生因子(PEDF)；内皮抑素；血管抑素；肿瘤抑素；血管能抑素；醋酸阿奈可他；丙酮化合物；曲安西龙；四硫钼酸盐；血管生成因子的RNA沉默或RNA干扰(RNAi)，包括靶向VEGF表达的核糖酶；Accutane.TM.(13-顺式视黄酸)；ACE抑制剂，包括但不限于奎诺普利、卡托普利以及培哚普利；mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)的抑制剂；3-氨基沙利度胺；己酮可可碱；2-甲氧基雌二醇；秋水仙碱；AMG-1470；环氧合酶抑制剂，如奈帕芬胺、罗非昔布、双氯芬酸、罗非昔布、NS398、塞来昔布、万络(vioxx)以及(E)-2-烷基-2(4-甲磺酰基苯基)-1-苯乙烯；t-RNA合酶调节剂；金属蛋白酶13抑制剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂；钾通道阻断剂；endorepellin；6-硫鸟嘌呤的嘌呤类似物；环过氧化物ANO-2；(重组)精氨酸脱亚胺酶；表没食子儿茶素-3-没食子酸酯；西立伐他汀；舒拉明的类似物；VEGF捕获分子；肝细胞生长因子的抑制剂(对该生长因子或其受体的抗体，c-met酪氨酸激酶的小分子抑制剂，HGF的截短形式(如NK4))；细胞凋亡抑制剂；维速达尔TM.、snET2和配合光动力治疗(PDT)的其他光敏感剂；以及激光光凝术。
这些治疗剂可以结合药学可接受的载体来使用，所述载体诸如，例如淀粉、凝胶、糖、如阿拉伯树胶的天然胶、海藻酸钠和羧甲基纤维素之类的固体；如硅橡胶的聚合物；诸如无菌水、盐水、右旋糖、在水或盐水中的右旋糖的液体；蓖麻油和环氧乙烷的缩合产物、较低分子量脂肪酸的液体甘油三酯；低级链烷醇；诸如玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等的油类，配合诸如脂肪酸单或双甘油酯的乳化剂或诸如卵磷脂、聚山梨醇酯80等的磷脂；二醇类和聚亚烷基二醇；存在悬浮剂的含水介质，例如羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮和类似化合物，单独使用或与适合的分散剂(如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯等)配合使用。该载体还可以包括辅料，如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂或其他相关物质。
治疗装置可以包括被构造来保持至少一种治疗剂的容器，该容器包括腔室和多孔结构150，其中所述腔室保持至少一种治疗剂且具有至少一个开口以将该至少一种治疗剂释放到玻璃体液，所述多孔结构150放置在至少一个开口内。多孔结构150可以包括固定的弯曲、多孔材料(如烧结的金属、烧结的玻璃或烧结的聚合物)，其具有控制将至少一种治疗剂递送到玻璃体液的速度的限定的孔隙度和弯曲度。作为用于控制从治疗装置释放治疗剂或药剂的机构，这些刚性多孔结构提供优于毛细管、可溶蚀聚合物和膜的某些优点。这些优点包括刚性多孔结构能够包括针头限位件，制造较为简单且更具成本效率，可冲洗以便植入前或植入后清洗或清除阻塞，通过结构内迷宫式的不规则路径提供对微生物的高效深度过滤，以及由于该结构比膜或可溶蚀聚合物基质具有更大的硬度和厚度而更加稳定。此外，当由烧结的金属、陶瓷、玻璃或某些塑料制造成该刚性多孔结构时，它能够经受可能损坏聚合物和其他膜的灭菌和清洁过程，如基于加热或放射的灭菌和除热原。在某些实施方案中，如实施例9所示，该刚性多孔结构可被构造来持续至少6个月地在玻璃体中提供治疗有效浓度的治疗剂。这些刚性多孔结构的某些构造所提供的释放模式允许装置更小，这在小器官如眼(在此处较大装置可能改变或损害视力)中是优选的。
根据制剂的注射来调制治疗装置来实现持续释放
治疗装置100能够根据注射到装置中的制剂的体积来调制以便递送目标治疗浓度分布，例如，如在美国专利申请系列号12/696,678，公开号2010/0255061中所述，该申请的全部公开内容已经在前面通过引用并入。注射的体积可以包括基本固定的体积，例如预期的预定目标体积的约+/-30％内。可以结合释放速度指数对储器的容积的大小设计，使得持续以比对应的推注的治疗时间更长的延长时间释放治疗剂。还可以根据治疗剂在眼中的半衰期来调制该装置以释放治疗剂。该装置容积和释放速度指数包括能够根据注射的制剂的体积和治疗剂在眼中的半衰期来一起进行调制的参数。可以使用下面的等式来确定适宜于调节该装置的治疗装置参数。
速度＝Vr(dCr/dt)＝-D(PA/TL)Cr
其中速度＝治疗剂从装置释放的速度
Cr＝储器中治疗剂的浓度
Vr＝储器的容积
D＝扩散常数
PA/TL＝RRI
P＝孔隙度
A＝面积
T＝曲率＝F＝通道参数。
对于基本固定体积的注射，
Cr0＝(注射体积)(制剂浓度)/Vr
其中Cr0＝制剂注射之后储器中的初始浓度
对于注射体积＝50uL
Cr0＝(0.05mL)(10mg/mL)/Vr(1000ug/1mg)=500ug/Vr
速度＝x(500ug)exp(-xt)
其中t＝时间
x＝(D/Vr)(PA/TL)
用玻璃体中质量平衡的原理
Vv(dCv/dt)＝从装置释放的速度＝kVvCv
其中Vv＝玻璃体的体积(约4.5m1)
Cv＝玻璃体中治疗剂的浓度
k＝药物从玻璃体离开的速度(与1/药物在玻璃体的半衰期成比例)
对于适宜于本文描述的实施方案的情况，其中Cv保持基本恒定且随时间缓慢变化(即dCv/dt为约0)，
Cv＝(从装置释放的速度)/(kVv)
因为kVv是基本恒定，所以Cv的最大值将对应于使从装置释放的速度最大化的条件。在自注射到装置中起的给定时间(例如，180天)，在提供最大速度的x值上找到最大Cv。X的最优值满足以下等式：
在给定时间时，d(速度)/dx＝0。
速度＝500(x)exp(-xt)＝f(x)g(x)，其中f(x)＝500x以及g(x)=exp(-xt)
d(速度)/dx＝f’(x)g(x)+f(x)g’(x)＝500(1-xt)exp(-xt)
对于给定时间t，当1-xt＝0和xt＝1时，d(速度)/dx＝0
当(D/Vr)(PA/TL)t＝1时，该速度为最大值。
对于给定的容积，最优PA/TL＝最优RRI＝Vr/(Dt)
因此，对于给定Vr，对于最优RRI＝(PA/FL)，在给定时间t处出现最高Cv。
而且，比值(Vr)/(RRI)＝(Vr)/(PA/TL)＝Dt将确定此时间处的最优速度。
在与数值模拟组合时，以上等式提供近似优化值，其可提供Vr和PA/TL的最优值。最终的最优值可能取决于其它参数(如填充效率)。
以上参数可用来确定最优RRI，并且可以结合装置储器容积和释放速度指数，将治疗装置调制为注射到该装置中的制剂的体积在其最优值的约+/-50％(例如最优值的+/-30％)内。例如，针对多孔结构的最优释放速度指数和大小被设计为接收预定量(例如，50uL)的治疗剂的最优储器容积，以便达到最小抑制浓度以上的治疗浓度持续预定的延长时间(例如90天)，可以将储器的最大容积限制于不大于最优体积的约两倍。这种将储器容积和多孔结构调节到可商业性获得的制剂的注射体积，与接收相同体积的可商业性获得的的可注射制剂的远远更大储器容积相比，能够延长从该装置释放治疗量的时间。虽然本文描述的多个实施例显示经一起调制以接收一定量制剂并提供持续延长时间的释放的多孔性釉料结构和储器容积，但是与储器一起调制的多孔结构还可以包括多孔性釉料、可渗透膜、半渗透膜、毛细管或弯曲通道、纳米结构、纳米通道或烧结的纳米颗粒中的一种或多种，并且本领域普通技术人员能够确定释放速度特征，例如释放速度指数，以便将一种或多种多孔结构和容积调制为接收该制剂的量并持续延长时间地释放治疗量。
例如，对于约125uL的储器容积，能够确定180天时的最优RRI。根据以上等式(Vr/Dt)＝最优RRI，从而对于注射到装置的50uL制剂容积，180天时的最优RRI为约0.085。基于180天时从装置释放的药物的速度和从玻璃体离开的药物的速度，对应的Cv为在180天时约3.19ug/mL(k对应于约9天的半衰期)。具有63uL的容器储器容积和0.044的RRI的装置也将提供180天时的最优Cv，因为Vr与PA/TL的比值也是最优的。虽然能够确定最优值，但是能够用最优值附近，例如最优值的约+/-50％内的多个储器容积的值和多个释放速度指数的值将治疗装置调制为在目标时间(例如180天时)时提供治疗量的药物。虽然储器的容积是基本固定的，但是当采用如气囊储器的可膨胀储器时，储器的容积可以变化，例如在约+/-50％内进行变化。
可以基于治疗剂和眼的类型例如人、兔或猴，确定药物在眼的玻璃体液中的半衰期，以便可以基于例如眼的种类确定该半衰期。采用至少一些动物模型，治疗剂在玻璃体液中的半衰期可能短于人眼，例如在至少一些情况中比人眼中半衰期短2倍。例如，治疗剂LucentisTM(兰尼单抗)的半衰期在人眼中为约9天，而在兔和猴动物模型中为约2至4天。对于小分子，人眼的玻璃体液中的半衰期为约2至3小时，而在猴和兔动物模型中为约1小时。可以基于治疗剂在人玻璃体液或动物玻璃体液或二者组合中的半衰期来调制治疗装置接收制剂的体积。基于本文描述的教导，本领域普通技术人员能够基于眼和治疗剂的类型来根据经验确定治疗剂在眼中的半衰期，从而可以一起调制储器和多孔结构以便接收所述体积的制剂并持续延长时间地提供治疗量。
联合治疗剂治疗
如本文所述的治疗剂和装置可以用来递送治疗剂的组合持续延长时间。组合的治疗剂可以用来治疗许多眼疾病，例如老年性黄斑变性(以下称为“AMD”)。
如本文所述的实施方案可以结合下列文献中所述的方法和设备中的一个或多个组成部分：于2010年1月29日提交的美国申请系列号12/696,678,题目为“后段药物递送”,美国专利申请公开号2010/0255061(代理机构案卷号026322-003750US)，这些文献的全部公开内容通过引用合并。
如本文所用，根据本文所述的实施方案，类似的数字和字母表示类似的设备结构和类似的方法步骤，例如如与美国申请系列号12/696,678中的类似结构和方法步骤结合。
用于治疗AMD的联合疗法可以用来通过不同的疾病阶段治疗患者。AMD疾病早期，炎症和氧化应激在疾病的早期和中期阶段的发展中具有一定作用。当晚期阶段的AMD发展时，晚期阶段可以包括被VEGF活性和炎性成分增强。当脉络膜新血管形成(此后称为“CNV”)被治疗医生成功地控制时，由于正在发生的炎症应激，可能对控制瘢痕发展和CNV的复发(-50%)有益处。
用于治疗AMD的联合疗法可以包括用于放置一个或多个如本文所述的持续释放治疗装置100的设备，所述持续释放治疗装置100可以基于疾病阶段和靶向治疗性处置联合地或相继地管理多种化合物或其组合。
例如：患有早期阶段AMD的处于进展至中期或晚期AMD的风险中的患者可以受益于抗炎治疗诸如单独的补体抑制剂或补体抑制剂与抗氧化剂的联合。如果疾病进展至CNV，则相同的装置可以单独用抗VEGF或与任何抗炎剂联合进行注射。随后当CNV处于成功控制下时，可以将控制局部炎症的药剂如COX抑制剂注射至该装置中以减少纤维化和复发的机率。
用于治疗AMD的各阶段的治疗剂。
1.AMD患者可能经历很少的不同疾病阶段，并且可以使用治疗装置的一种或多种组合来治疗疾病的各个阶段。适合于眼的状况，可以注射一种或多种相应的治疗剂以治疗新血管形成和炎症。
a.早期/中期AMD-主要表现为玻璃疣(也称为干性AMD)
b.晚期AMD(也称为湿性AMD)
i.CNV
1.新发CNV
2.成功治疗周期后的CNV复发
ii.地图样萎缩(Geographic Atrophy)
2.炎症在所有这些阶段中均起一定作用，并且抗炎治疗剂可以在各个阶段使用
a.补体系统的遗传变异性可能导致补体系统的调节缺陷。补体活性增强可能增强炎症，这又增加VEGF表达和CNV发生。注射至装置100中的治疗剂可以基于患者对治疗的反应来进行注射。
b.已经在玻璃疣和CNV两者中发现了补体因子，并且其可能促成细胞凋亡。
c.在CNV消退的同时存在炎性成分，并且炎性成分可能促成瘢痕形成，瘢痕形成可能导致额外的视网膜损害。可以向其中注射抗炎药以抑制瘢痕形成。
3.氧化应激可以导致早期阶段AMD并且可能与中期至晚期AMD的转变相关。
4.对湿性阶段的AMD有作用并且适合于注射至治疗装置100中的抗炎剂包括下列中的一种或多种：
a.甾体类
b.肿瘤坏死因子(此后称为“TNF”)抑制剂
c.COX抑制剂
5.根据本文所述的实施方案可以联合补体系统抑制剂用于治疗早期、中期和晚期阶段的AMD。
用于治疗AMD的联合疗法可以包括将治疗剂110从针头直接注射至玻璃体液、将治疗剂注射至治疗装置100中以将治疗剂保存在装置100中，将治疗剂注射至装置100中并且通过多孔结构递送单次推注剂量的治疗剂100并将治疗剂保存在装置100中、将第一治疗剂110注射至第一装置100中并将第二治疗剂110注射至第二治疗装置100中的一种或多种。下表2显示了根据实施方案的联合治疗。
表2.治疗剂注射和装置的组合
Figure BDA00003019058900371
表2中显示的组合可以以多种方式使用来治疗患者。
图2显示容纳在第一注入器187中的第一治疗剂110A和容纳在第二注入器187中用于治疗患者的第二治疗剂110B。第一治疗剂110A可以与第二治疗剂110B联合治疗眼。第一治疗剂110A和第二治疗剂110B可以注射至眼的玻璃体液中。第一治疗剂110A可以包括用于抑制肿瘤形成，例如抑制新血管形成的治疗剂诸如VEGF抑制剂。第二治疗剂110B可以包括抗炎药,例如甾体或非甾体抗炎药诸如COX抑制剂。尽管第一治疗剂和第二治疗剂可以以多种方式递送，但第一治疗剂和第二治疗剂可以各自用注入器的针头直接注射至玻璃体液中。
图3显示直接注射至眼的玻璃体液中的容纳在第一注入器187中的第一治疗剂110A和注射至治疗装置100中以治疗患者的容纳在第二注入器187中的第二治疗剂110B。如本文所述治疗装置可以被构造成持续延长时间地释放第一治疗剂110A。第一治疗剂可以包括用于抑制肿瘤形成的药剂，且第二治疗剂可以包括抗炎药。可选地，第二治疗剂可以包括用于抑制肿瘤形成的药剂，且第一治疗剂可以包括抗炎药。
图4显示植入至眼中以递送治疗量的第一治疗剂110A和第二治疗剂110B的多个治疗装置。所述多个治疗装置包括第一治疗装置100和第二治疗装置100。第一治疗装置100可以以一定的容积和释放速度指数构造从而当第一治疗剂110A被注射至在眼中植入的第一装置100中时提供第一治疗剂的持续释放，并且第二治疗装置100可以以第二容积和第二释放速度指数构造从而当第二装置100在眼中植入时提供第二治疗剂110B的持续释放。
图5显示具有包括第一储器140A和第二储器140B的多个并联的储器的治疗装置。第一储器140A包括第一容器130A，所述第一容器130A具有与第一多孔结构150X相连的第一腔室132A。第二储器140B包括第二容器130B，所述第二容器130B具有与第二多孔结构150Y相连的第二腔室132B。第一注入器187A可以包含第一量的治疗剂110A并且可以与第一储器140A相连以递送治疗量的第一治疗剂110A。第二注入器187B可以包含第二量的第二治疗剂110B并且可以与第二储器140B相连以递送治疗量的第二治疗剂110B。第一容器和第二容器中的每一个都可以被调制为如本文所述注射至各容器中的治疗剂的量。第一腔室132A可以以一定的容积构造并且第一多孔结构150X以一定的释放速度指数构造使得当第一治疗剂110A被注射至在眼中植入的第一装置100中时提供第一治疗剂110A的持续释放。第二腔室132B可以以第二容积构造，并且第二多孔结构150Y可以以第二释放速度指数构造使得当第二治疗剂110B被注射至在眼中植入的装置100中时提供第二治疗剂110B的持续释放。屏障160可以在第一腔室132A和第二腔室132B之间延伸。基于本文所述的教导，本领域普通技术人员可以确定每个腔室的容积和释放速度指数以便持续延长时间地释放治疗剂。
图6A显示具有串联配置的多个储器的治疗装置，所述多个储器包括第一储器140A和第二储器140B。第一储器140A包括第一容器130A，所述第一容器130A具有与第一多孔结构150X相连的第一腔室132A。第二储器140B包括第二容器130B，所述第二容器130B具有与第二多孔结构150Y相连的第二腔室132B。注入器187A可以包含第一量的治疗剂110A并且可以与第一储器140A相连以注射治疗量的第一治疗剂110A。第二注射器132B可以包含第二量的包含固体的第二治疗剂110B，其位于第二储器140B中以便递送治疗量的第一治疗剂110A。第一容器可以被调制为注射至腔室132A中的治疗剂的量。第一腔室132A可以以一定的容积构造并且第一多孔结构150X以一定的释放速度指数构造使得当第一治疗剂110A被注射至在眼中植入的第一装置100中时提供第一治疗剂110A的持续释放。第二腔室132B可以以第二容积构造，并且第二多孔结构150Y以第二释放速度指数构造以便提供固体第二治疗剂110B和第一治疗剂110A的持续释放。第一多孔结构150X可以在第一腔室132A和第二腔室132B之间延伸，并且第一多孔结构150X的孔隙度和RRI可以小于第二多孔结构150Y的孔隙度和RRI，使得第一治疗剂110A的释放速度基本上基于第一多孔结构的孔隙度和RRI确定，并且第二治疗剂的释放速度基本上基于第二多孔结构的孔隙度和RRI确定。尽管第一治疗剂110A可以连续地通过第一多孔结构150X释放紧接着通过第二多孔结构150Y释放，但第二多孔结构150Y的孔隙度和RRI可以基本上大于第一多孔结构150X使第一治疗剂的释放速度模式可以基本上基于第一多孔结构150X的第一RRI和第一孔隙度确定。第二腔室132B可以包含足量的固体第二治疗剂使得当装置100在眼中植入时，固体可以仍然在第二腔室中保留以进行第一治疗剂的多次注射，例如，可以在第二腔室132B中保留至少约1年。第一腔室可以包含抗肿瘤剂，例如VEGF抑制剂诸如LuentisTM，且第二腔室可以包含抗炎药,例如非甾体抗炎药诸如COX抑制剂,例如诸如塞来昔布。基于本文描述的教导，本领域普通技术人员可以进行实验和模拟以确定第一释放速度指数、第一腔室的容积，和第一注射量以释放第一治疗剂110A持续第一延长时间，并且确定第二释放速度指数、第二腔室的容积和第二量的第二治疗剂110B以释放第一治疗剂110A持续第一延长时间，释放第二治疗剂110B持续第二延长时间。
图6B显示图6A所示的刚性多孔结构。刚性多孔结构158包括多个互连通道156。该多孔结构包括由材料的互连颗粒155构成的烧结材料。这些互连的材料颗粒限定了穿过该多孔材料延伸以释放治疗剂的通道。通道可以围绕着这些烧结的材料颗粒延伸，以使这些通道包括穿过多孔材料延伸的互连通道。
刚性多孔结构可被构造来用于以多种方式将治疗剂注射到容器中。该刚性多孔结构的通道可以包括在用压力将治疗剂注射到储器中时基本固定的通道。该刚性多孔结构包括约160维氏至约500维氏的范围内的硬度参数。在一些实施方案中，该刚性多孔结构由烧结的不锈钢制成，并且包括约200维氏至约240维氏的范围内的硬度参数。在一些实施方案中，优选在用液体对治疗装置的储器填充或再次填充期间，抑制治疗剂穿过多孔结构喷出。在这些实施方案中，该刚性多孔结构的通道包括注射的溶液或混悬液通过三十号规格针头的流动阻力，使得当将所述溶液或混悬液注射到治疗装置的储器中时，基本上抑制所述溶液或混悬液经刚性多孔结构的喷出。此外，这些实施方案可以任选地包括在真空下的排放口或排放储器或二者兼有以便有助于填充或再次填充储器。
储器和多孔结构能够被构造来以多种方式释放治疗量的治疗剂。该储器和多孔结构能够被构造来持续至少约3个月的延长时段地释放对应于每ml玻璃体液至少约0.1ug的浓度的治疗量的治疗剂。该储器和多孔结构能够被构造来持续至少约3个月的延长时段地释放对应于每ml玻璃体液至少约0.1ug且每ml不大于约10ug的浓度的治疗量的治疗剂。该治疗剂可以包括抗体的至少一个片段以及至少约10k道尔顿的分子量。例如，该治疗剂可以包括兰尼单抗或贝伐单抗中的一种或多种。可选地或组合地，该治疗剂可以包括适宜于持续释放的小分子药物。该储器和多孔结构可被构造来持续至少约3个月或至少约6个月的延长时段地释放对应于每ml玻璃体液至少约0.1ug且每ml不大于约10ug的浓度的治疗量的治疗剂。该储器和多孔结构能够被构造来持续至少约12个月或至少约2年或至少约3年的延长时段地释放对应于每ml玻璃体液至少约0.1ug且每m1不大于约10ug的浓度的治疗量的治疗剂。该储器和多孔结构还可被构造来持续至少约3个月或6个月或12个月或24个月的延长时段地释放对应于每ml玻璃体液至少约0.01ug且每ml不大于约300ug的浓度的治疗量的治疗剂。
刚性多孔结构的通道包括水凝胶，将该水凝胶被配置成限制一定大小的分子通过刚性多孔结构的通道。例如，可以在通道内形成该水凝胶，并且该水凝胶可以包括丙烯酰胺凝胶。该水凝胶包含至少约70％的含水量。例如，该水凝胶可以包含不大于约90％的含水量以将治疗剂的分子量限制于约30k道尔顿。该水凝胶包含不大于约95％的含水量以将治疗剂的分子量限制于约100k道尔顿。该水凝胶可以包含约90％至约95％的范围内的含水量，使得将该多孔材料的通道构造来使LucentisTM通过而基本不让AvastinTM通过。
刚性多孔结构可以包括复合多孔材料，该复合多孔材料能够容易地以宽范围的不同形状和构造来形成或形成为宽范围的不同形状和构造。例如，该多孔材料可以是金属、气凝胶或陶瓷泡沫的复合材料(即，网状晶胞间结构，其中内部晶胞互连以提供穿过该结构的容积的多个孔，这些晶胞壁本身是基本连续且无孔的，并且这些晶胞的容积相对于形成晶胞壁的材料的容积设为使晶胞间结构的总密度小于约30％的理论密度)，其通孔浸渍以烧结的粉末或气凝胶。最终复合多孔材料的厚度、密度、孔隙度和多孔特征可以改变以符合治疗剂的所需释放。
实施方案包括制造一体式(即单一部件)多孔结构的方法。该方法可以包括将颗粒引入至具有多孔结构的所需形状的模子中。该形状包括限定多个近侧多孔通道开口以连接到储器的近端、限定多个出口通道开口以连接到眼的玻璃体液的远端、从近侧开口延伸到过滤器的多个入口不通的腔、以及从出口通道开口延伸到多孔结构的多个出口不通的腔。该方法还包括对该模子施压，从而使这些颗粒粘合并形成单一部件，并将该部件烧结以形成多孔结构。这些颗粒可以被压制并粘合以形成部件而不使用聚合结合剂，并且该多孔结构可以基本无需机械加工就能形成。
可以将该模子竖直放置，其开口的另一端向上设置，并且将具有小于20微米粒径的金属粉经模子的开口端引入到腔内，同时振动模子以达到金属粉在该腔内基本均匀的填塞。可以在模子的开口的另一端上放置罩子，并对模子施压，并且由此对腔内的金属粉施压以使得金属粉粘合并形成杯子形状的粉末状金属结构，该结构具有对应于模子的形状。可以从模子中移除成形的粉末状金属结构，并将其烧结以得到多孔烧结的金属多孔结构。
可以通过压配合到具有开口的不可渗透结构中来将金属多孔结构结合到装置中，所述开口被构造来提供与多孔结构的紧密配合。还可以使用本领域技术人员公知的其他方式，如焊接将多孔结构结合至装置中。可选地或组合地，可以在模子中形成粉末状金属结构，其中模子的一部分与成形的粉末状金属结构保持在一起并成为装置的一部分。这在实现多孔结构与装置之间的良好密封上是有利的。
治疗剂经多孔体(如烧结多孔金属结构或多孔玻璃结构)的释放速度可以通过治疗剂在具有通道参数的多孔结构内的扩散来描述，并且其中有效扩散系数等于填充储器的液体中治疗剂的扩散系数乘以多孔体的孔隙度和通道参数:
释放速度＝(D P/F)A(CR-CV)/L，其中
CR＝储器中的浓度
CV＝储器外侧或玻璃体中的浓度
D＝治疗剂在储器溶液中的扩散系数
P＝多孔结构的孔隙度
F＝可对应于多孔结构的通道的曲率参数的通道参数
A＝多孔结构的面积
L＝多孔结构的厚度(长度)
累积释放＝1-cR/cR0＝1-exp((-DPA/FL VR)t)，其中
t＝时间，Vr＝储器容积
该释放速度指数(此后称为RRI)可用于确定治疗剂的释放。可以将RRI定义为(PA/FL)，并且除非另外指明，否则本文中RRI值将具有mm的单位。本文描述的治疗递送装置中使用的多个多孔结构具有不大于约5.0的RRI，通常不大于约2.0，并且可以不大于约1.2mm。
通道参数可以对应于经多孔结构释放的治疗剂的路径的伸长率。多孔结构可以包括多个互连通道，并且该通道参数可以对应于治疗剂在释放时沿着多孔结构的这些互连通道从储器侧行进到玻璃体侧的有效长度。将通道参数乘以多孔结构的厚度(长度)可以确定治疗剂沿着这些互连通道从储器侧行进到玻璃体侧的有效长度。例如，约1.5的通道参数(F)对应于在治疗剂行进长度上提供约50％的有效增加的互连通道，并且对于1mm厚的多孔结构，治疗剂沿着互连通道从储器侧行进到玻璃体侧的有效长度对应于约1.5mm。至少约2的通道参数(F)对应于在治疗剂行进长度上提供约100％的有效增加的互连通道，并且对于1mm厚的多孔结构，治疗剂沿着互连通道从储器侧行进到玻璃体侧的有效长度对应于至少约2.0mm。因为多孔结构包括为治疗剂的释放提供许多可选路径的多个互连通道，所以通道中的一些阻塞不会实质性改变经过多孔结构的有效路径长度，因为有这些可选的互连通道可用，从而使得治疗剂经多孔结构的扩散速度以及治疗剂的释放速度在一些通道被阻塞时基本保持不变。
如果储器溶液是含水的或具有与水相似的粘度，则可以使用目的温度下治疗剂(TA)在水中的扩散系数值。可以根据20°C下牛血清白蛋白在水中测得的值DBSA,20C=6.1e-7cm2/s(Molokhia等人，Exp Eye Res2008)使用如下等式来估算37°C下的扩散系数：
DTA,37C=DBSA,20C(η20C/η37C)(MWBSA MWTA)1/3，其中
MW是指BSA或测试化合物的分子量，且η是水的粘度，并且表3列出目的蛋白质的扩散系数。
表3.扩散系数
化合物 MW 温度C 扩散系数(cm^2/s)
BSA 69,000 20 6.1E-07
BSA 69,000 37 9.1E-07
兰尼单抗 48,000 20 6.9E-07
兰尼单抗 48,000 37 1.0E-06
贝伐单抗 149,000 20 4.7E-07
贝伐单抗 149,000 37 7.1E-07
小分子具有与荧光素相似的扩散系数(MW＝330，D＝4.8至6e-6cm2/s，数据来自Stay，MS等人的Pharm Res2003，20(1)，第96-102页)。例如，该小分子可以包括糖皮质激素如具有约435的分子量的曲安奈德。
多孔结构包括被构造来持续延长时段地释放治疗量的孔隙度、厚度、通道参数和表面积。该多孔材料可以包括对应于在材料内延伸的通道的空隙空间的分数的孔隙度。该孔隙度包括约3％至约70％的范围内的值。在其他实施方案中，该孔隙度包括约5％至约10％的范围内的值或约10％至约25％的范围内的值，或例如约15％至约20％的范围内的值。可以根据重量和宏观体积来确定孔隙度或可以通过氮气吸附来测量孔隙度。
多孔结构可以包括多个多孔结构，并且上文等式中使用的面积可以包括多个多孔结构的组合面积。
通道参数可以包括对应于通道的曲率的拟合参数。对于表面参数的已知的孔隙度、表面积和厚度，可以基于实验测量值来确定可对应于通道曲率的曲线拟合参数F。可以使用参数PA/FL来确定期望的持续释放模式，以及确定P、A、F和L的值。该治疗剂的释放速度对应于孔隙度与通道参数的比率，并且孔隙度与通道参数的比率可以小于约0.5，以使多孔结构持续延长时段地释放治疗剂。例如，孔隙度与通道参数的比率小于约0.1或例如小于约0.2，会使该多孔结构持续延长时段地释放治疗剂。该通道参数可以包括至少约1的值，例如至少约1.2的值。例如，通道参数的值可以包括至少约1.5，例如至少约2，并且可以包括至少约5。该通道参数可以在约1.1至约10的范围内，例如在约1.2至约5的范围内。本领域技术人员能够基于本文所述的教导进行实验，以便根据经验确定用于释放治疗剂达到预想的释放速度模式的通道参数。
模型中的面积源自以流量为单位转移的质量的描述，即每单位面积质量转移的速度。对于简单的几何形状，如安装在等厚度的不可渗透套筒中的多孔盘，该面积对应于盘的一面，并且厚度L是该盘的厚度。对于较复杂的几何形状，如截锥体的多孔体，有效面积是在治疗剂进入多孔体所在的面积与治疗剂离开多孔体的面积之间的值。
可以通过将储器中浓度的变化与上述的释放速度相关联来推导模型来描述与时间成函数关系的释放速度。此模型假定储器中的浓度是基本均匀的治疗剂的溶液。此外，接收流体或玻璃体中的浓度视为可忽略的(cV＝0)。求解该微分等式和重排得到描述对于治疗剂从储器中的溶液经多孔结构释放，储器中的浓度与时间t以及储器的容积VR成函数关系的下列等式
cR=cR0exp((-D PA/FL VR)t)
以及累积释放=1-cR/cR0
当储器包含混悬液时，储器中的浓度CR是与固体平衡的已溶解浓度(即，治疗剂的溶解度)。在此情况中，储器中的浓度随时间是恒定的，释放速度是零级，累积释放随时间成线性增加，直到固体耗尽时为止。
许多眼科治疗剂的治疗浓度可以通过测量玻璃体液中发挥疗效的浓度来根据实验确定。因此，将释放速度的预测延伸到玻璃体中浓度的预测是有价值的。可以使用一室模型来描述治疗剂从眼组织中的清除。
目前如LucentisTM的治疗剂的玻璃体内给药包括推注。可以将至玻璃体内的推注建模成单一指数模型，其中速度常数k＝0.693/半衰期，cmax＝剂量/Vv，其中VV是玻璃体体积。例如，在兔子和猴子体内，兰尼单抗的半衰期是约3天(Gaudreault等人)并且在人体内是约9天(LucentisTM产品说明书)。对于兔子和猴子，玻璃体体积约是1.5mL，人眼则约是4.5mL。该模型预测对于0.5mg LucentisTM到猴子的眼中的推注，初始浓度为333ug/mL。约一个月之后，此浓度衰减到0.1ug/mL的玻璃体浓度。
对于采用延时释放的装置，玻璃体中的浓度随时间缓慢改变。在此情况下，可以根据质量平衡使从装置的释放速度(由上文等式描述)与从眼的清除速度相等导出模型k cV Vv。重排得到用于玻璃体中的浓度的如下等式：
CV＝从装置的释放速度/k Vv
因为从具有治疗剂的溶液的装置的释放速度随时间呈指数地下降，所以玻璃体中的浓度按相同的速度常数呈指数地下降。换言之，玻璃体浓度按等于DPA/FL VR的速度常数下降，并因此取决于多孔结构的特性和储器的容积。
因为从具有治疗剂的混悬液的装置的释放速度是零级，所以玻璃体浓度也是时间依赖性的。该释放速度将通过比率PA/FL取决于玻璃体的特性，但是不依赖于储器的容积，直到药物耗尽为止。
能够采用多种方式设计刚性多孔结构的通道的大小以释放预想的治疗剂。例如，可以将刚性多孔结构的通道的大小设计为使包含具有至少约100道尔顿或例如至少约50k道尔顿的分子量的分子的治疗剂通过。可以将该刚性多孔结构的通道的大小设计为使包含横截面大小不大于约10nm的分子的治疗剂通过。该多孔结构的通道包括互连通道，这些互连通道被构造为使治疗剂在互连通道之间通过。该刚性多孔结构包括刚性材料的颗粒，并且其中该互连通道至少部分地围绕刚性材料的颗粒延伸以使治疗剂通过多孔材料。可以在附着位点处将该刚性材料的颗粒结合在一起，并且其中这些互连通道至少部分地围绕着附着位点延伸。
可以将该多孔结构和储器构造来按糖皮质激素的治疗量释放糖皮质激素持续以至少约6个月的延长时间，其中该糖皮质激素的治疗量对应于约0.05ug/mL至约4ug/mL(例如0.1ug/mL至约4ug/mL)的范围内的以便抑制视网膜-脉络膜中的炎症的原位浓度。
多孔结构包括烧结材料。该烧结材料可以包括材料的颗粒，其中这些颗粒包括不大于约20um的平均粒径。例如，该烧结材料可以包括材料的颗粒，其中这些颗粒包括不大于约10um的平均粒径、不大于约5um的平均粒径或不大于约1um的平均粒径。基于烧结材料的粒度以及压紧力和炉内的时间和温度等加工参数将这些通道的大小设计为使治疗量的治疗剂持续延长时间地通过烧结材料。将这些通道的大小设计为抑制包括细菌和真菌孢子的微生物通过该烧结材料的渗透。
烧结材料包括用于抑制材料通道内的气泡的可润湿材料。
烧结材料包括金属、陶瓷、玻璃或塑料中的至少一种。该烧结材料可以包括烧结复合材料，并且该复合材料包括金属、陶瓷、玻璃或塑料中的两种以上。金属包括Ni、Ti、镍钛诺、包括如304、304L、316或316L的合金的不锈钢、钴铬合金、埃尔吉洛伊非磁性合金(elgiloy)、哈氏合金(hastealloy)、c-276合金或镍200合金中的至少一种。该烧结材料可以包括陶瓷。该烧结材料可以包括玻璃。塑料可以包括可润湿涂层以抑制通道中气泡的形成，并且塑料可以包括聚醚醚酮(PEEK)、聚乙烯、聚丙烯、聚酰亚胺、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯或聚酰胺中的至少一种。
刚性多孔结构可以包括多个刚性多孔结构，这些多个刚性多孔结构连接到储器且被构造来持续延长时段地释放治疗剂。例如，能够沿着容器设置附加的刚性多孔结构，例如容器的端部可以包括多孔结构，并且能够沿着容器的远侧部分，例如沿着容器的管状侧壁设置附加的多孔结构。
能够基于治疗剂的推注来将该治疗装置调制成持续延长时间地在最小抑制浓度以上释放治疗量的治疗剂。例如，能够基于推注的体积来结合多孔结构的释放速度来设计储器腔室的容积的大小。能够提供治疗剂的制剂，例如公知的玻璃体内注射制剂。该治疗剂能够通过推注来治疗眼睛，以使该制剂具有在用于治疗眼的每次推注之间的对应时期。例如，推注可以包括每月注射一次。每次推注包括制剂的体积，例如50uL。治疗剂的每次推注可以对应于在注射之间的时程内玻璃体液内治疗剂的治疗浓度范围，并且可以将该装置调制成释放治疗量的治疗剂，以使从该装置释放的治疗剂的玻璃体浓度在对应的推注的治疗浓度范围内。例如，该治疗剂可以包括治疗眼睛的最小抑制浓度，例如至少约3ug/mL，并且治疗浓度的范围值可以是至少约3ug/mL。该治疗装置可以被构造来例如经可渗透屏障，将每月一次的体积的制剂注射到该装置中来治疗眼。该容器的储器具有包含一定体积，例如35uL的治疗剂的腔室，并且具有将治疗剂从该腔室释放到玻璃体液中的机构。
可以调制容器的容积和释放机构以通过每次注射与推注对应的量来持续延长时间地以在治疗范围内的玻璃体浓度用治疗剂治疗眼，使得玻璃体液内的治疗剂的浓度保持在治疗浓度的范围内并且包括至少最小抑制浓度。该延长时间可以包括至少约两倍于推注的对应时期。该释放机构包括多孔性釉料、烧结多孔性釉料、可渗透膜、半渗透膜、毛细管或弯曲通道、纳米结构、纳米通道或烧结的纳米颗粒中的一种或多种。例如，该多孔性釉料可以包括用于持续延长时间地释放治疗剂的孔隙度、横截面积和厚度。可以采用多种方式与注射的制剂的体积关联来设计容器储器的容积大小，该容器储器的容积可以大于注射的制剂的体积、小于注射的制剂的体积或与注射的制剂的体积基本相同。例如，该容器的容积可以包括不大于制剂的容积，以使注射到储器中的制剂的至少一部分通过储器并包括推注以立即治疗患者。因为储器的容积增加，所以注射时经多孔结构释放到眼的制剂量可以与储器内治疗剂的活性成分的浓度一起下降，并且可以适当地增加释放速度指数以便持续延长时间地提供治疗量的治疗剂。例如，容器的储器的容积可以大于与推注对应的体积，以便通过对应于每月一次注射LucentisTM的注射量，持续至少约5个月(例如6个月)地提供治疗量。例如，该制剂可以包括商业性获得的的LucentisTM50uL，并且该储器可以包含约100uL的容积，并可以通过注射到储器中的50uL的LucentisTM来持续6个月地提供至少约3ug/mL的治疗性玻璃体浓度。
腔室可以包括基本固定的容积，并且释放速度机构包括基本刚性结构以通过多次注射的每次注射持续延长时间地将治疗剂的释放保持在最小抑制浓度以上。
该注射的第一部分可以在注射制剂时通过释放机构并治疗患者，并且该制剂的第二部分能够在注射制剂时被容纳在腔室中。
图6B-1显示从图6B所示的多孔结构的第一侧150S1延伸到第二侧150S2的互连通道156。互连通道156延伸到第一侧150S1上的第一开口158A1、第二开口158A2和第N开口158AN。互连通道156延伸到第二侧150S2上的第一开口158B1、第二开口158B2和第N开口158BN。第一侧上的多个通道的每个开口连接到第二侧上的多个通道的每个开口，以使沿着这些通道行进的有效长度大于厚度150T。该通道参数可以在约1.1至约10的范围内，以使有效长度在约1.1至约10倍于厚度150T的范围内。例如，该通道参数可以为约1并且孔隙度为约0.2，以使有效长度对应于至少约5倍于厚度150T。
图6B-2显示治疗剂沿着从图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧150S1延伸到第二侧150S2的互连通道的多个路径。这些多个路径包括从第一侧延伸到第二侧的第一路径156P1、从第一侧延伸到第二侧的第二路径156P2并且从第一侧延伸到第二侧的第三路径156P3，以及许多另外路径。第一路径P1、第二路径P2和第三路径P3中的每个路径的有效长度基本相同，使得第一侧上的每个开口均能够将治疗剂释放到第二侧上的每个互连的开口。基本相同的路径长度可以与烧结材料颗粒和围绕烧结材料的通道相关。该多孔结构可以包括随机定向且连接的材料颗粒、填充的材料珠或二者的组合。该通道参数可以与烧结材料颗粒的结构和对应的互连通道、材料的孔隙度和渗漏阈值相关。有关实施方案的工作显示，烧结的颗粒的渗漏阈值可以低于多孔性釉料结构的孔隙度，从而使这些通道高度互连。烧结材料颗粒可以提供互连的通道，并且可以选择颗粒以提供如本文描述的期望的孔隙度和通道参数和RRI。
可以采用多种方式来构造通道参数和从第一侧到第二侧的有效长度。该通道参数可以大于1且在约1.2至约5.0的范围内，使得有效长度在厚度150T的约1.2至5.0倍范围内，尽管该通道参数可以大于5，例如在约1.2至10之间的范围内。例如，该通道参数可以为约1.3至约2.0，以便有效长度为厚度150T的约1.3至2.0倍。例如，实验测试已经显示，通道参数可以从约1.4至约1.8，以便有效长度为厚度150T的约1.4至1.8倍，例如厚度的约1.6倍。这些值对应于围绕着烧结材料颗粒的通道的路径，并且可以对应于例如围绕着填充的材料珠的通道的路径。
图6B-3显示用盖子156B将开口阻塞以及治疗剂沿着从图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个路径。多个路径156PR从第一侧延伸到第二侧以将第一侧连接到第二侧，其中两侧之一被盖住，以便在将其中一侧部分盖住时保持流速。
图6B-4显示用颗粒156PB将开口阻塞以及治疗剂沿着从如图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个路径。多个路径156PR从第一侧延伸到第二侧以将第一侧连接到第二侧，其中两侧之一被盖住，以便在将其中一侧部分地盖住时保持流速。
图6B-5显示对应于治疗剂沿着从图6B和图6B-1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个路径的有效横截面尺寸150DE和面积150EFF。这些互连通道的有效横截面面积对应于设置在第一侧的开口与第二侧的开口之间的多孔结构的内部横截面面积，使得当在第一侧和第二侧上阻塞这些通道时能够基本保持释放速度。
可以采用多种方式例如按管形、锥形、碟形和半球形来成形和模制刚性多孔结构。该刚性多孔结构可以包括模制刚性多孔结构。该模制刚性多孔结构可以包括盘、螺旋结构或管中的至少一种，其连接到储器并被构造来持续延长时段地释放治疗剂。
图6C显示结合至如美国专利号5,466,233中描述的巩膜钉601中的图6B所示的刚性多孔结构。巩膜钉包括头部602、中部603和桩部604。该桩部可以包括如上所述的储器605和刚性多孔结构606。该多孔结构可以包括模制锥形结构，其具有被构造成用于插入患者体内的锋利尖端。可选地或组合地，该尖端可以是圆形的。
图6E显示与如美国专利号5,972,369中描述的用于持续释放的药物递送装置结合的多个图6B所示的刚性多孔结构。该治疗装置包括用于容纳治疗剂的储器613和不可渗透且无孔的外表面614。该储器连接到延伸到远端617的刚性多孔结构615。该刚性多孔结构包括远端上的外露区域616以用于释放治疗剂，以及不可渗透且无孔的外表面可以延伸到远端。
图6D显示与如美国专利公开号2003/0014036A1中描述的用于持续释放的递送装置结合的图6B所示的刚性多孔结构。该药物递送装置包括近端上的入口608和连接到该入口的空心体609。该空心体包括多个开口612，这些开口612允许注射到入口的溶液从空心体通过进入气囊610。该气囊包括与注射口相对设置的远端611。该气囊包括如上所述的多个刚性多孔结构607。多个刚性多孔结构中的每个包括暴露于气囊内部的第一表面和被构造来接触玻璃体的第二表面。计算的面积可以是上文提到的多个刚性多孔结构的组合面积。
图6F显示与如美国专利号6,719,750中描述的用于持续释放的非线性体构件618结合的图6B所示的刚性多孔结构。该非线性构件可以包括螺旋形状。该非线性构件可以在近端620上连接到罩子619。该非线性构件可以包括填充治疗剂的内腔621，从而包括储器622。可以在该非线性构件的远端624上设置多孔结构623以便释放治疗剂。该多孔结构可以位于非线性构件的其他或可选位置处。例如，可以沿着非线性构件在罩子与远端之间的位置处设置多个多孔结构，以便在罩子紧靠巩膜定位时将治疗剂释放到玻璃体液中。
图6G显示根据实施方案的多孔纳米结构。多孔结构150可以包括多个长形纳米通道156NC，多个长形纳米通道156NC从多孔结构的第一侧150S1延伸到多孔结构的第二侧150S2。多孔结构150可以包括其上形成有孔的刚性材料，并且这些孔可以包括如直径的最大交叉距离(dimension cross)。纳米通道的直径可以包括交叉距离，例如从约10nm至约1000nm或更大的对角线。可以用材料的蚀刻，例如材料的光刻蚀刻来形成多个通道。通道可以包括基本笔直的通道，以使通道参数F包括约1，并且参数面积A和厚度或长度L对应于多个通道的组合横截面面积和多孔结构的厚度或长度。
多孔结构150可以包括例如用烧结的纳米材料形成的互连纳米通道。
如本文所述的将治疗剂注射到装置100中能够在植入到眼中之前进行，或者可选地能够在将治疗装置植入到眼中时进行。
图7显示连接到注入器701的治疗装置100，该注入器701从该装置移除材料并且将治疗剂702注射到该装置中。该注入器抽取废介质703以及以新的治疗剂再次填充注入器。将该治疗剂注射到治疗装置中。废介质被吸取到注入器中。该注入器可以包括限位件机构704。
注入器701可以包括用于容纳治疗剂702的制剂的第一容器702C以及用于接收废介质703的第二容器703C。与实施方案相关的工作表明，移除包含来自治疗装置的容器储器的材料的废介质703能够从治疗装置中移除颗粒，例如由例如蛋白的凝结的治疗剂构成的颗粒。针头189可以包括双内腔针头，其具有连接到第一容器的第一内腔以及连接到第二容器的第二内腔，以使废介质703从装置100的容器储器通过进入注入器。可以在第二内腔与第二容器之间设置阀703V，例如排放口。当该阀打开且注射治疗剂时，来自治疗装置100的容器储器的废介质703传递到注入器的第二容器，以使治疗装置内的废介质的至少一部分与制剂进行交换。当阀关闭且注射治疗剂时，治疗剂的一部分从治疗装置的储器传递到眼中。例如，可以在阀打开时将治疗剂的制剂的第一部分注射到治疗装置100中，以使制剂的第一部分与位于储器内的材料进行交换；然后将阀关闭，并将制剂的第二部分注射到治疗装置100中，以使第一部分的至少一部分通过多孔结构进入眼中。可选地或组合成地，当将第二部分注射到眼中时，注射的制剂的第二部分的一部分可以通过多孔结构。阀关闭时注射的制剂的第二部分可以对应于通过多孔结构进入玻璃体液以立即治疗患者的制剂的体积。
针头189可以例如，包括双内腔针头。
图7A显示具有储器140的治疗装置，该储器140被调制为接收第一量的第一治疗剂110A和第二量的第二治疗剂110B的注射。第一量的第一治疗剂110A和第二量的第二治疗剂110B可以混合在一起并从注入器187进行注射。储器140包括容器130，容器130具有连接至多孔结构150的腔室132。容器可以用多孔结构的容积和RRI进行调制以接收第一量的第一治疗剂110A和与第一量一起注射至腔室132中的第二量的第二治疗剂110B。基于本文所述的教导，本领域普通技术人员可以进行实验和模拟以确定释放速度指数、腔室的容积、第一量和第二量以便持续第一延长时间地释放第一治疗剂110A和持续第二延长时间地释放第二治疗剂110B。
图7A-1显示根据实施方案包括可渗透屏障且连接到注入器针头189的治疗装置100，该注入器针头189包括限位件189S，该限位件189S将针头的远端设置靠近装置的储器130的近端以便通过经多孔性釉料结构喷出液体制剂来冲洗储器。例如，注射器针头可以包括具有斜面的单内腔针头，该斜面沿着针头的针杆从针头的针尖向针头的环形部延伸约0.5mm。可以设计限位件的大小以及沿着针头的轴将其定位成使得针尖延伸限位件距离189SD到储器中，限位件距离189SD由针头从限位件到针尖的长度以及可渗透屏障的厚度来限定，其中限位件距离在约0.5至约2mm的范围内。储器可以沿着治疗装置的轴延伸约4至8mm的范围内的距离。用设置在远端上的针尖能够将包含约20至约200uL的范围内(例如约50uL)的液体制剂量的体积注射到治疗装置中。储器的容积可以小于治疗剂的制剂的注射体积，以便液体通过多孔结构150冲洗。例如，储器可以具有约20至40uL的范围内的容积，并且治疗剂的液体制剂的注射体积可以包括约40至100uL，例如约50uL。
图7A-2显示包括可渗透屏障且连接到注入器701的针头189的的治疗装置，以将材料注射到装置并从该装置移除材料从而使得以注射的制剂与储器130中的液体交换。该针头包括至少一个内腔并且可以包括同心双内腔针头189DL，其远端连接到内部内腔以在注射制剂时将治疗剂的制剂注射到治疗装置，以及包括近端排放口189V以在注射制剂时将液体接收到针头中。可选地，排放口可以对应于针头的内部内腔的远端上的开口，并且外部内腔可以包括用于将治疗剂制剂注射到容器储器的近端部分中的近端开口。
与注入器实施方案相关的工作表明，用上文描述的注入器装置和针头能够实现至少约80％，例如90％或更高的填充效率。
图7B-1显示治疗装置100的侧面剖视图，该治疗装置100包括具有被设计为配合长形切口的横截面尺寸的保持结构。显示的保持结构可以与如本文所述的一种或多种治疗剂组合。例如，容积和RRI可以被调制成接收通过注射的一定量的第一治疗剂，并且第二治疗剂110B可以包括位于腔室132中的固体。腔室132的释放速度指数和容积的大小可以被设计为接收一定量的第一治疗剂110A。释放速度指数的大小可以被设计为持续第二延长时间地释放治疗量的第二治疗剂110B。基于本文所述的教导，本领域普通技术人员可以进行实验和模拟以确定释放速度指数、腔室的容积、第一量和第二量以便通过多孔结构150持续第一延长时间地释放第一治疗剂110A和持续第二延长时间地释放第二治疗剂110B。
尺寸被设计为配合长形切口的横截面可以包括尺寸比凸缘122小的保持结构120的窄部120N。大小被设计为配合长形切口的窄部120N可以包括大小被设计为配合切口的长形横截面120NE。窄部120N可以包括具有第一横截面交叉距离、或第一尺寸宽度，和第二横截面交叉距离、或第二尺寸宽度的横截面，其中第一横截面交叉距离大于第二横截面交叉距离，以使窄部120N包括长形横截剖面。
窄部120N的长形横截面120NE能够以多种方式设计尺寸以配合切口。长形横截面120NE包括比第二尺寸长的第一尺寸，并且可以包括许多形状中的一种或多种，如加宽的槽口形状、加宽的狭缝形状、透镜形状、卵圆形状、卵形状或椭圆形状。加宽的狭缝形状和加宽的槽口形状可以对应于切开和加宽时巩膜组织所呈现的形状。透镜形状可以对应于双面凸的透镜形状。窄部的长形横截面可以包括沿着第一轴的第一曲线和沿着第二轴且不同于第一曲线的的第二曲线。
与保持结构的窄部120N相似，容器储器可以具有横截剖面。
图7B-2显示如图7B-1所示的治疗装置的等距视图。
图7B-3显示如图7B-1所示的治疗装置的俯视图。
图7B-4显示沿着如图7B-1所示的治疗装置的保持结构的短边的侧面剖视图。
图7B-5显示植入巩膜中的如图7B-1所示的治疗装置的仰视图。
图7B-5A显示包括刀片714的切削工具710，该刀片714的宽度712对应于屏障160的周长160P和窄部的周长160NP。能够将切削工具的大小设计为与窄部120N相适，以便当紧靠巩膜定位窄部时以窄部密封切口。例如，宽度712可以包括屏障160的周长160P的约一半以及窄部160N的周长160NP的约一半。例如，屏障160的管部外径可以包括约3mm，以使160P的周长包括约6mm，以及窄部周长160NP可以包括约6mm。刀片710的宽度712可以包括约3mm，以使切口包括具有约6mm的周长的开口以便以窄部160P密封该切口。可选地，屏障160的周长160P可以包括稍微大于切口和窄部的周长的尺寸。
保持结构包括窄段120N，窄段120N具有短距离120NS和长距离120NL以便沿着眼的睫状体平坦部配合长形切口。该保持结构包括延伸部122。保持结构120E的延伸部包括短交叉距离122S和长交叉距离122S，短交叉距离122S和长交叉距离122S与保持结构120的窄部120N的短距离122NS和长距离122NL对齐。窄部120可以包括大小被设计为接收巩膜的凹部120I。
图8A和8A1分别显示用于基本上放置在结膜和巩膜之间的治疗装置100的侧剖视图和俯视图。如本文所述的治疗剂110可以在植入装置100时注射。治疗装置100包括如本文所述的容器130，其具有如本文所述的可渗透屏障184，所述可渗透屏障184设置在表面上以用于紧靠结膜放置。长形结构172与容器130相连。长形结构172包括从与容器的腔室相连的第一开口延伸至长形结构的远端上的第二开口176的通道174。如本文所述的多孔结构150位于长形结构172上，并与容器130相连以便持续延长时段地释放治疗剂，并且保持结构120包括从容器130向外突出以连接巩膜和结膜的延伸部分。容器可以包括如本文所述的屏障160，该屏障160限定储器的至少一部分，并且容器可以包括宽度，例如直径。屏障160可以包含刚性材料，例如刚性硅酮或刚性橡胶，或如本文所述的其他材料，使得容器130的腔室的容积包括如本文所述的基本上恒定的容积。可选地或组合地，屏障160可以包含软材料，例如当腔室尺寸减小使得在腔室尺寸减小的情况下容积可以基本上恒定。软屏障材料可以与刚性材料，例如支撑材料组合。直径的大小可以设计为在一定范围内，例如在约1至约8mm的范围内,例如在约2至6mm的范围内，并且可以例如为约3mm。
容器可以与设计成一定尺寸的长形结构172连接，并且长形结构的长度被设计成从结膜延伸至玻璃体以将治疗剂释放至玻璃体中。该长度的大小可以被设计为在定义范围内，例如在约2至约14mm的范围内,例如在约4至10mm的范围内，并且可以例如为约7mm。可渗透屏障可以包括设置在容器的近端上的隔，其中隔包括可以被尖锐物体（如针头）穿透以便注射治疗剂的屏障。多孔结构可以包括其大小被设计用来持续延长时段地释放治疗剂的横截面面积。长形结构172可以位于容器130的中心附近，或可以偏离该中心。
长形结构172可以插入至如本文所述的睫状体平坦部区域处的巩膜中。
屏障160可以具有用于放置于结膜和巩膜之间的形状轮廓。下表面可以成形为接触巩膜并且可是也包括凹形诸如凹球形或复曲面。上表面可以成形为接触结膜并且可以包括凸形诸如凸球形或复曲面。在植入并从上方观察时，屏障160可以包括卵形、椭圆形或圆形形状，并且长形结构172可以处于中心或偏心于椭圆形。当植入时，卵形的长尺寸可以排列成沿睫状体平坦部的圆周延伸。
长形结构172的截面直径大小可以设计成减小装置100的侵入性，并且可以包括不大于约1mm的直径,例如不大于约0.5mm,例如不大于约0.25mm，使得当移除长形结构172时穿透的巩膜基本上封闭，并且在移除长形结构172时眼睛可以自己封闭。长形结构172可以包括针头，并且通道174可以包括针头的内腔，例如30号规格针头。
多孔结构150可以包括如本文所述的与储器连接的第一侧和与玻璃体连接的第二侧。第一侧可以包括如本文所述的第一面积150并且第二侧可以包括第二面积。多孔结构可以具有如本文所述的厚度。多孔结构可以具有直径。多孔结构可以具有释放速度指数，并且限定储器140的容积的容器130的腔室的大小可以被设计成使得多孔结构和容积被调制为接收以治疗剂的制剂体积注射的量的治疗剂，并且被调制为持续延长时间地释放治疗量。如本文所述的许多释放速度机制可以用来将释放速度和容积调制为如本文所述注射的治疗剂的量。
由容器的腔室限定的储器140的容积可以包括约5uL至约2000uL的治疗剂，或例如约10uL至约200uL的治疗剂。
多孔结构可以包括用于限制针头穿刺的针头限位件。多孔结构可以包括被构造用来延时释放治疗剂的多个通道。多孔结构可以包括具有适合于材料的持续释放的特征的刚性烧结材料。
图8A2显示植入的治疗装置100，其中储器在结膜和巩膜之间使得长形结构172通过巩膜延伸以将储器腔室连接至玻璃体液。当植入时，多孔结构150可以位于玻璃体液中，或位于结膜和巩膜之间，或可以通过巩膜延伸，或其组合。
图9显示治疗装置100的多孔结构150，其位于通道174中至容器130的腔室的开口附近。多孔结构可以基本上沿长形结构172的长度延伸。
图10显示位于容器150的腔室内并与长形结构172的第一开口连接以便提供释放速度模式的多孔结构150。多孔结构可以遮盖长形结构172的开口使得如本文所述持续延长时间地释放治疗量。
图11显示多个注射口，它们间隔开以便注射和交换容器130的腔室的液体，并且将治疗剂注射至容器130的储器腔室中。可渗透屏障184可以包括位于在屏障160中形成的第一进入口中的第一可渗透屏障和位于在屏障160中形成的第二进入口中的第二可渗透屏障，并且第一屏障可以与第二屏障分开至少约1mm。
如本文所述的注入器701可以被构造成与如本文所述的置于结膜和巩膜之间的储器连接。注入器701可以连接至双内腔针头189L使得第二内腔189B将治疗剂110从腔室702C注射至装置100中，并且第一内腔可以与第二内腔间隔开，两者之间延伸的距离的大小被设计成将第一内腔定位在如上所述的第一隔中，并且将第二内腔定位在如上所述的第二隔中。第二容器703C可以连接到第一内腔189A，第一内腔189A延伸至储器容器的腔室并且接收来自装置100的液体，使得当储器容器的腔室位于结膜和巩膜之间时交换装置100的液体。开关阀703V交换期望量的液体和期望量的治疗剂110的制剂，并且注射期望量的治疗剂至装置100中，例如使得如上所述可以从装置100注射单次推注量的治疗剂。注射至装置100中的治疗剂制剂的一部分可以保留在装置100中以用于持续延长时间地释放。
注入器701可以用来交换包含第一治疗剂诸如抗肿瘤药，例如VEGF抑制剂，和第二治疗剂诸如COX抑制，例如酮咯酸的液体，使得第一和第二治疗剂一起被注射并且与储器中的液体交换。储器可以位于巩膜和结膜之间，或位于玻璃体内，或其组合。
图12显示远离容器130的中心并且靠近和位于容器的一端附近的与容器130连接的长形结构172。
根据如本文所述的实施方案，第一治疗装置可以包括具有储器的装置，所述储器位于玻璃体液中，并且第二治疗装置可以包括具有储器的装置，所述储器位于结膜和巩膜之间。
根据如本文所述的本发明的实施方案，提供下面的实施例作为非限制性实施例。
实施例A-使用第一抗肿瘤治疗剂和第二抗炎治疗剂的联合治疗。
包含抗肿瘤药，诸如抗新血管形成药，例如VEGF抑制剂诸如Lucentis的第一治疗剂可以与抗炎药,诸如包括曲安奈德的类固醇联合。曲安奈德混悬液的释放在前面描述于实施例10和11以及对应的图20中。第一储器可以包括约125uL的容积和约0.1的RRI使得第一储器被调制为接收50uL的Lucentis注射并提供在玻璃体液中约3ug/mL的浓度。第二储器可以包含RRI为1.2的曲安奈德，如前面实施例11中所述。第二储器可以如本文所述并联或串联地配置，并且例如，在第0天和第180天时相继注射至少2次50uL的Lucentis的时程内持续约400天地提供曲安奈德。
可以增加第二腔室中醋酸曲安奈德混悬液的量以便包括装有0.8mg商业性获得的药品(40mg/mL曲安奈德)的约20uL储器容积，使得曲安奈德可以以治疗量递送持续至少约800天的延长时间，对应于以6个月的间隔约4次相继注射50uL LucentisTM。曲安西龙的IC50可以为约1.5nM,取决于目标测定法诸如VEGF-诱导的细胞增殖，或受体结合中的一种或多种。
可以增加第一腔室中的兰尼单抗的量，例如增加至约2.5mg,例如，使得兰尼单抗的量以治疗量持续延长时间地递送，并且RRI可以相应地进行调整，例如，RRI可以为约0.02并且在约6个月时提供约10ug/mL的兰尼单抗。
实施例B:VEGF抑制剂与COX抑制剂联合。
包含抗肿瘤药，诸如抗新血管形成药，例如VEGF抑制剂诸如Lucentis的第一治疗剂可以与非甾体抗炎药,诸如COX抑制剂，例如包括塞来昔布联合。小分子塞来昔布通过多孔性釉料结构150的释放与前面在实施例10和11以及相应的图20中所述的曲安奈德相似。第一储器可以包括约125uL的容积和约0.1的RRI，使得第一储器被调制为接收50uL的Lucentis注射并提供在玻璃体液中约3ug/mL的浓度。第二储器可以包括固体塞来昔布并具有1.2的RRI，类似于前面实施例11中所述。第二储器可以如本文中所述并联或串联地配置，并且提供治疗量的塞来昔布。
第二腔室中塞来昔布固体的量可以增加以便持续延长时间地提供治疗量的塞来昔布。基于本文所述的教导，本领域普通技术人员可以确定玻璃体液中塞来昔布的浓度以实现对COX的治疗性抑制以用于治疗一个或多个阶段的AMD，并且可以确定RRI、储器容积和固体的量。塞来昔布的IC50可以为约40nM,功效比曲安奈德低约40倍。塞来昔布可以从单独的腔室释放，例如从单独的装置释放，并且从单独的装置释放的塞来昔布固体的量可以包括例如，在约200天内释放约20mg。
表3A.COX抑制剂与VEGF抑制剂兰尼单抗联合的实例
治疗递送装置
Figure BDA00003019058900581
表3A显示可以注射至治疗装置中的COX抑制剂的实例。COX抑制剂可以包括塞来昔布、酮咯酸或溴芬酸。RRI、容积和浓度显示为持续指示时间地释放治疗量，并且显示了高于IC50浓度的玻璃体浓度。
表3B.确定酮咯酸释放速度模式的系数。
扩散系数(cm2/s) 5.0E-06
溶解度(ug/mL) 25000
储器容积(ml) 0.0250
PA/FL(RRI,mm) 0.02
半衰期(hr) 3
速度常数,k(1/天) 5.545
玻璃体体积(ml) 4.5
表3C.用于以21.6ug/天的释放速度和0.9ug/mL的玻璃体浓度提供318天的酮咯酸载量
扩散系数(cm2/s) 5.0E-06
载量(mg/mL) 300.0
溶解度(mg/mL) 25.00
储器容积(ml) 0.025
半衰期(hr) 3
速度常数,k(1/day) 5.545
玻璃体体积(ml) 4.5
表3D酮咯酸混悬液持续180天的稳态释放速度模式。
Figure BDA00003019058900591
表3E.当注射包含酮咯酸的溶液时的酮咯酸释放模式。
Figure BDA00003019058900592
基于上面的各表，酮咯酸具有来自混悬液的持续318天的初始稳态释放速度模式，其玻璃体浓度为约0.9ug/mL，紧接着高于约0.07ug/mL释放剩余的酮咯酸溶液持续约70天，在0.07之上的总时间为约400天。基于本文所述的教导，本领域普通技术人员可以确定适合于与抗肿瘤药诸如VEGF抑制剂,例如Lucentis一起通过释放机制释放的许多COX抑制剂。
COX抑制剂可以在治疗装置的腔室中与VEGF抑制剂组合并且通过多孔性釉料结构一起释放。对于酮咯酸显示的0.02的RRI可以如上所述与兰尼单抗一起使用，使得可以递送治疗量持续至少约120天，例如至少约180天。例如，制剂可以包含一起注射至治疗装置中的兰尼单抗和酮咯酸。兰尼单抗的RRI和浓度以及如上所述的容积的值适合于与酮咯酸混悬液联合。制剂中兰尼单抗的浓度可以在约10mg/ml至约300至350mg/mL的稳定溶解度上限的范围内。其他的适合于联合的VEGF抑制剂和COX抑制剂可以由本领域普通技术人员基于本文所述的教导确定。
基于本文所述的教导，玻璃体半衰期(药物从眼的清除率)是可以根据经验确定的。本领域普通技术人员可以基于与曲安西龙类似的MW(塞来昔布381对曲安奈德394)进行确定并且初步估计参数基本相同。
IC50可以定义为在特定的测定中引起50%抑制的药物浓度。对于塞来昔布,IC50为约15ng/ml,对应于靶组织(视网膜、脉络膜)中所需的最小抑制浓度。作为粗略近似，目标可以是在玻璃体中此浓度之上。塞来昔布在水中的溶解度为约3ug/ml,因此这是相对“水溶性的”。曲安奈德的溶解度在0.2M氯化钾中在37°C测量为约19ug/mL并且具有代表小分子的5e-6cm2/s的扩散系数。基于上述溶解度和IC50数据，塞来昔布的RRI可以为曲安奈德的约600倍，例如RRI为约60。
可以使用多种量的兰尼单抗，例如在约0.5mg至约10mg的范围内，例如约1mg至约5mg,例如约1.5mg至约3mg，并且储器容积和释放速度指数的大小可以基于本文所述的教导进行设计以提供持续延长时间的持续释放。在腔室中兰尼单抗的量可以为约2mg,例如,使得兰尼单抗的量以治疗量递送持续延长时间，并且可以相应地调整RRI，例如RRI可以为约0.02并提供约10ug/mL的兰尼单抗至少约6个月。
实验部分
实施例1-4(连同实施例5-17C)描述在优先权美国临时专利申请系列号61/371,168中,于2010年8月5日提交；美国申请系列号12/696,678,于2010年1月29日提交，题目“后段药物递送”,公布为美国专利申请公开号2010/0255061(代理机构案卷号026322-003750US)；和PCT/US2010/022631,2010年8月5日公布为WO2010/088548,题目“后段药物递送”。
实施例5:蛋白通过圆柱状烧结多孔钛筒的释放
储器由注射器和烧结多孔钛筒(可购自Applied Porous Technologies,Inc.、Mott Corporation或Chand Eisenmann Metallurgical)制成。这些是由钛颗粒制备而成具有0.062英寸直径和0.039英寸厚度的烧结多孔筒。其孔隙度是0.17，且平均孔径为约3至5微米。根据起泡点的测量，该多孔筒表征为0.2介质等级。这些多孔筒被压配合到由迭尔林(Delrin)加工而成的套筒中。这些套筒将一个完整平面暴露于储器中的溶液并且将另一个完整平面暴露于小瓶中的受体溶液，对应于1.9平方毫米的面积。切掉1mL聚丙烯注射器的针尖，并且经机械加工以接受外径稍大于注射器的内径的聚合物套筒。将多孔筒/套筒压配合到改进的注射器中。
在磷酸盐缓冲盐水(PBS，Sigma，P3813)中制备含有300mg/mL牛血清白蛋白(BSA，Sigma，A2153-00G)的溶液。通过移动活塞并配送约200微升到注射器筒体中来将溶液导入注射器中。将气泡轻敲到顶部，并经多孔筒压出空气。然后经多孔筒压出BSA溶液，直到注射器保持如由注射器上的标记所示的100uL为止。擦去压出的BSA溶液，然后通过浸没在PBS中将其冲洗掉。然后将储器置于室温下含2mL PBS的4mL小瓶中。将从硅胶管切下的垫圈置于注射器筒体周围以将储器的顶部定位成与PBS的高度一致。硅胶管安装在小瓶内，并还用作塞子以避免蒸发。按周期性的间隔，将这些储器移到包含PBS的新小瓶。使用BCATM蛋白测定试剂盒(Pierce，23227)测量小瓶中的BSA的量来确定从储器经多孔筒传送的BSA的量。
图13显示经烧结多孔钛盘测量的BSA累积释放以及由描述经多孔体的释放的模型进行的预测。通过测量的数据与模型之间的最小平方拟合(MicroSoftExcel)确定1.7的通道参数。因为多孔筒暴露于储器和接收溶液的面积相等，所以通道参数对于由0.2介质等级制备的多孔钛筒意味着为1.7的曲率。
图13-1显示测到180天时图13的测量的BSA的累积释放。通过测量的数据与模型之间的最小平方拟合(MicroSoft Excel)确定1.6的通道参数。这对应于0.21mm的释放速度指数。因为多孔筒暴露于储器和接收溶液的面积相等，所以通道参数对应于1.6的有效路径长度通道参数并对于由0.2介质等级制备的多孔钛筒意味着为1.6的曲率。
实施例6：蛋白通过掩蔽的烧结多孔钛筒的释放
储器由与实施例5中描述的类似的注射器和多孔烧结的钛筒制成。多孔烧结钛筒(可购自Applied Porous Technologies,Inc.、Mott Corporation或ChandEisenmann Metallurgical)具有0.082英寸的直径、0.039英寸的厚度、0.2的介质等级，并且由钛颗粒制备而成。其孔隙度是0.17，且平均孔径为约3至5微米。根据起泡点的测量，该多孔筒表征为0.2介质等级。这些多孔筒被压配合到由迭尔林加工而成的套筒中。这些套筒将一个完整平面暴露于储器中的溶液并且将另一个完整平面暴露于小瓶中的受体溶液，对应于3.4平方毫米的面积。切掉1mL聚碳酸酯注射器的针尖，并且经机械加工以接受外径稍大于注射器内径的聚合物套筒。将多孔筒/套筒压配合到改进的注射器中。将附有结合剂的聚酰亚胺薄膜(kapton film)附接到暴露于接收溶液的表面以形成掩蔽物并减小暴露的面积。在第一种情况中，掩蔽物的直径是0.062英寸，对接收溶液暴露1.9平方毫米的面积。在第二种情况中，掩蔽物的直径为0.027英寸，暴露0.37平方毫米的面积。
在此研究中实施三种条件：1)0.062英寸直径的掩蔽物，100uL供者体积，在室温下，以便与实施例5中的具有无掩蔽物的多孔筒的储器比较；2)0.062英寸直径的掩蔽物，60uL供者体积，在37℃；以及3)0.027英寸直径的掩蔽物，60uL供者体积，在37℃。以溶液填充注射器，该溶液在磷酸盐缓冲盐水(Sigma，P3813)中含有300mg/mL牛血清白蛋白(BSA，Sigma，A2153-00G)，与实施例5相似。此外，将0.02wt％的叠氮化钠(Sigma，438456-5G)作为防腐剂添加到置于储器中的BSA溶液中并且添加到置于接收小瓶中的PBS中，并且这两种溶液均经过0.2微米的过滤器进行过滤。此时，对分配到注射器中的BSA溶液的量进行称重，通过冲洗并测量冲洗液中BSA的量来确定经多孔筒压出的量。在假定BSA溶液的单位密度的情况下，分配的量为113+/-2uL(条件1)和66+/-3uL(条件2)。减去冲洗液中的量得到103+/-5uL(条件1)和58+/-2uL(条件2)的最终储器容积。然后将储器置于加热块中37℃下含有1mL PBS的5mL小瓶中。按周期性间隔，将储器移到包含PBS的新小瓶中，并使用实施例5中描述的方法来确定接收溶液中的BSA浓度。
图14显示在条件1下(0.062英寸直径的掩蔽物，100uL供者体积，在室温下)BSA蛋白经具有掩蔽物的烧结多孔钛盘的累积释放，其比经由具有相同暴露面积的无掩蔽物的多孔筒的释放要快(来自实施例5的数据)。还显示使用实施例5中确定的通道参数1.7、20℃下BSA扩散系数(6.1e-7cm2/s)、100uL的储器容积、多孔筒暴露于受体溶液的面积(A＝1.9mm2)或多孔筒暴露于储器的面积(A＝3.4mm2)进行的预测。具有掩蔽物的多孔筒的数据与更大面积暴露于储器的情况更为接近。因此，对于此多孔筒的尺寸来说，具有0.7mm宽度的这种掩蔽物不足以减小此多孔筒的有效面积。
图15显示在条件2下(0.062英寸直径的掩蔽物，60uL供者体积，在37℃)BSA蛋白经有掩蔽物的烧结多孔钛筒的累积释放。该图还显示使用实施例5中确定的通道参数1.7、37℃下的BSA扩散系数(9.1e-7cm2/s)、58uL的储器容积、和多孔筒暴露于受体溶液的面积(A＝1.9mm2)或多孔筒暴露于储器的面积(A＝3.4mm2)进行的预测。此具有掩蔽物的多孔筒的数据同样也与更大面积暴露于储器的情况更为接近。两种温度下数据与模型的一致性支持了模型是如何并入了温度的影响的。
图16显示在条件3下(0.027英寸直径的掩蔽物，60uL供者体积，在37℃)BSA蛋白经具有掩蔽物的烧结多孔钛筒的累积释放。该图还显示使用实施例5中确定的通道参数1.7、37℃下的BSA扩散系数(9.1e-7cm2/s)、58uL的储器容积、和多孔筒暴露于受体溶液的面积(A＝0.37mm2)或多孔筒暴露于储器的面积(A＝3.4mm2)进行的预测。此掩蔽物获得与介于暴露于储器的面积与暴露于受体溶液的面积之间的有效面积对应的释放速度。图15和图16中的结果组合证明使用对受体溶液暴露更小面积的掩蔽物获得更慢的释放。
图13-16显示意料不到的结果。掩蔽多孔性釉料结构的面积以便减小多孔结构的暴露面积，降低了释放速度，其降低小于面积上的对应变化。经多孔结构的释放速度基本对应于设置在暴露于储器的第一侧与暴露于受体溶液的第二侧之间的多孔性釉料结构的互连通道，从而在遮盖该多孔性釉料结构的一部分时，保持释放速度不变。互连通道的释放速度基本对应于多孔性釉料结构的有效面积，并且该有效面积可以对应于上文显示的多孔结构内的互连通道的有效面积。因为释放速度取决于互连通道，所以在这些通道中的至少一些通道被阻塞，例如通过遮盖多孔结构的一部分或使用颗粒阻塞互连通道的一部分时能够保持释放速度。
实施例7：蛋白经烧结多孔不锈钢筒的释放(介质等级0.1)
原型装置由管材和烧结多孔不锈钢筒(可购自Applied Porous Technologies,Inc.、Mott Corporation或Chand Eisenmann Metallurgical)制成，该烧结多孔不锈钢筒是直径为0.155英寸和厚度为0.188英寸由316L不锈钢颗粒制备而成的筒。根据起泡点的测量，该多孔筒表征为0.1介质等级。此研究是用这些大的现成多孔筒来进行的，其具有12mm2的面积以便表征0.1介质等级不锈钢的阻性特性。
使用Teflon-FEP热缩管材(Zeus，#37950)和热风枪以在一端围绕着多孔筒热缩而在另一端使用定制制备的隔(Nusil MEDl4013硅树脂模制成0.145英寸直径)来制备这些装置。通过空系统与装入PBS的系统之间的重量差来确定储器容积(46+/-2uL)。通过将系统浸没在PBS中并抽取真空来装入PBS。然后通过加热到250°F，在15psi下持续15分钟对这些系统灭菌，并在置于高压锅(Deni，9760)中的微量离心管中将其浸没在PBS中。将两个30G针头插入隔中以用BSA溶液置换PBS。一个针头用于注射BSA溶液，而另一个针头被弯曲和用作被置换的PBS的排放口。注射足够的BSA溶液以将排放口的针头接口填到约3/4满。与实施例6相似，BSA和PBS包含叠氮化钠并且标称浓度是300mg/mL BSA。然后将装置置于含有1mL PBS的1.5mL微量离心管中，并在加热块中保持在37℃。使用多件硅胶管(与管的内侧紧密贴合，隔的孔)将装置悬浮在PBS中，其中隔的底部约与PBS等高。第一管中的浓度包含了来自填充过程的BSA，并被废弃。按周期性间隔，将这些装置移到包含PBS的新管中，并使用实施例5中描述的方法来确定接收溶液中的BSA浓度。
图17显示经0.1介质等级不锈钢烧结钛盘测量的BSA的累积释放。因为此时不能从供应商获知孔隙度P，所以通过模型对数据的最小平方拟合来确定孔隙度除以通道参数的一个参数。因为烧结多孔结构是圆柱状的，所以可以将通道参数解释为曲率T，并且将P/T确定为等于0.07。
实施例8：蛋白经烧结多孔不锈钢筒的释放(介质等级0.2)
原型装置由管材和烧结多孔不锈钢筒(可购自Applied Porous Technologies,Inc.、Mott Corporation或Chand Eisenmann Metallurgical)制成，该烧结多孔不锈钢筒是直径为0.031英寸和厚度为0.049英寸由316L不锈钢颗粒制备而成的筒。根据起泡点的测量，该多孔筒表征为0.2介质等级。此多孔筒是根据客户要求获得的，其具有用大直径0.2介质等级多孔不锈钢筒的先前研究(未显示数据)和基于本文描述的模型的预测所确定的特性。此多孔筒的每一面的面积是0.5mm2。
使用Teflon-FEP热缩管材(Zeus，0.125英寸的外径)和热风枪以在一端围绕着多孔筒热缩而在另一端使用定制制备的隔(Nusil MED14013硅树脂模制成0.113英寸的直径)来制备这些装置。通过空系统与以PBS填充的系统之间的重量差来确定储器容积(17+/-1uL)。通过将系统浸没在PBS中并抽取真空来装入PBS。在高压锅(Deni，9760)中，将干装置浸没在微量离心管中的PBS中，通过加热到250°F，在15psi下持续15分钟对其灭菌。将两个30G针头插入隔中以用PBS填充这些装置。一个针头用于注射PBS，另一个针头被弯曲并用作排放口。在对填充PBS的装置称重之后，将两个新针头穿过隔插入，并注射足够的BSA溶液以将排放口的针头接口填到约3/4满。该实验的其余细节与实施例7相同。
图18A显示经0.2介质等级烧结多孔不锈钢筒测量的BSA的累积释放。通过模型对数据的最小平方拟合将孔隙度除以通道参数的一个参数确定为0.12。因为烧结多孔结构是圆柱状的，所以可以将通道参数解释为可以对应于曲率T的互连通道的有效长度。使用由供应商确定的0.17的孔隙度，将可以对应于该曲率的通道的有效长度确定为1.4。而且，这对应于0.0475mm的PA/FL比率(释放速度指数)。
图18B显示经0.2介质等级烧结多孔不锈钢筒测量的持续180天的BSA的累积释放。通过模型对数据的最小平方拟合将孔隙度除以通道参数的一个参数确定为0.10。因为烧结多孔结构是圆柱状的，所以可以将通道参数解释为可以对应曲率T的互连通道的有效长度。使用由供应商确定的0.17的孔隙度，将可以对应于该曲率的互连通道的有效通道长度确定为1.7。而且，这对应于0.038mm的PA/FL比率(释放速度指数)。
实施例9：计算玻璃体中LucentisTM的浓度
治疗剂的玻璃体浓度能够根据本文描述的等式来预测。表4显示对于模拟1、模拟2、模拟3、模拟4和模拟5的每次模拟应用的参数值。其半衰期和玻璃体体积对应于猴子模型(J.Gaudreault等,Preclinical Pharmacokinetics ofRanibizumab(rhuFabV2)after a Single Intravitreal Administration,InvestOphthalmol Vis Sci2005;46:726-733)(Z.Yao等,Prevention of LaserPhotocoagulation Induced Choroidal Neovascularization Lesions by IntravitrealDoses of Ranibizumab in Cynomolgus Monkeys,ARVO2009摘要D906)。可改变参数PA/FL以确定释放速度模式。例如，A的值可为约1mm2，孔隙度可为约0.1(PA＝0.1mm2)以及长度可为约1mm，可对应于曲率的通道拟合参数可为约2(FL＝2mm)，从而PA/TL为约0.05mm。本领域普通技术人员可以基于本文描述的教导根据经验确定持续延长时段地延时释放治疗剂的面积、孔隙度、长度和通道拟合参数。
表4A.
Figure BDA00003019058900661
表4B显示使用本文描述的等式和表4A中列出的对猴子测量的半衰期，针对注射到猴子眼睛中的0.5mg推注的LucentisTM计算的玻璃体浓度。第一列使用测量的Cmax(Gaudreault等人)，而第二列使用基于玻璃体的剂量和体积计算的Cmax。LucentisTM的平均浓度为约46ug/ml。LucentisTM的最小治疗浓度为约0.1ug/mL，这可以对应于约100%VGEF抑制(Gaudreault等人)。表4B表明无论使用测量的还是计算的Cmax，推注0.5mg LucentisTM持续约一个月地将玻璃体浓度保持在0.1ug/mL以上。这与临床研究中显示为有疗效的每月一次剂量相符。
表4B.
表4C1、表4C2、表4C3、表4C4和表4C5分别显示对于模拟1、模拟2、模拟3、模拟4和模拟5的玻璃体液中LucentisTM的计算浓度。这些结果表明当从具有由PA/FL≤0.0225mm和储器容积≥10uL表征的多孔结构的装置释放时，LucentisTM玻璃体浓度可以持续约1年以上地保持在最小治疗水平以上。
模拟5对应于实施例8描述的实验中所使用的装置。此装置具有17uL的储器容积和由PA/FL＝0.047mm表征的多孔结构。当以LucentisTM装入此装置时，装入剂量对应于目前每月一次注射的50uL的1/3。预测玻璃体浓度的计算表明含有每月一次剂量的三分之一的装置可以持续约6个月地保持LucentisTM的治疗浓度。虽然在第一个月递送了该剂量的一半，并且在6个月时递送超过98％，但是仍可以持续6个月地保持达到治疗水平。
有效装置半衰期能够描述装置持续延长时间地释放治疗剂的能力。对于实施例8中的装置而言，有效装置半衰期对于LucentisTM的递送是29天。可通过选择储器容积和具有适合PA/FL的多孔结构来构造装置以达到期望的有效半衰期。
表4C1
Figure BDA00003019058900682
Figure BDA00003019058900691
表4C2
Figure BDA00003019058900692
Figure BDA00003019058900701
表4C3
Figure BDA00003019058900702
Figure BDA00003019058900711
表4C4
Figure BDA00003019058900712
表4C5
Figure BDA00003019058900722
Figure BDA00003019058900731
Z.Yao等(Prevention of Laser Photocoagulation Induced ChoroidalNeovascularization Lesions by Intravitreal Doses of Ranibizumab in CynomolgusMonkeys,ARVO2009摘要D906)进行了临床前研究，以确定猕猴体内导致100％预防激光光凝术治疗诱发的IV级脉络膜新血管形成(CNV)病变的最低有效LucentisTM剂量。已经证实此模型与AMD有关。在所有测试的剂量下的LucentisTM的玻璃体内注射均完全抑制IV级CNV病变的发展。表4D显示使用本文描述的等式和表4A中列出的药代动力学参数对于研究的LucentisTM最低总量(按1、6、11、16、21和26天的5ug玻璃体内注射)的LucentisTM玻璃体浓度的预测。此数据表明要达到疗效，无需达到0.5mg单次推注的高Cmax。
图19A将此预测的模式与对实施例8中的装置预测的模式进行比较。此数据还支持来自根据本发明的实施方案的装置的释放模式可以持续至少约6个月有疗效。500ug的单次注射对应于能够按每月一次间隔时间给药的LucentisTM的50uL推注，并且例如，玻璃体中LucentisTM(兰尼单抗)的治疗浓度范围从约100ug/mL达到约1个月时的约0.1ug/mL的最小抑制(治疗)浓度。本领域普通技术人员能够根据本文描述的实施例根据实验确定对应于玻璃体液中治疗浓度的范围的低限的最小抑制浓度。例如，一系列6次LucentisTM注射的低剂量研究，可以每次给药5ug以便在玻璃体中提供至少约1ug/mL的浓度，和如本文所述评估的注射的治疗益处。
表4D
Figure BDA00003019058900741
基于本文描述的教导以及用LucentisTM在人眼中9天的药物半衰期，按下文所示确定包含LucentisTM的治疗剂的浓度分布。下文针对可商业性获得的的制剂LucentisTM的注射以及9天半衰期所示的实施例显示了意料不到的结果，并且显示与如本文描述的每月一次推注到装置所对应的制剂的体积可提供至少约2个月的治疗益处。该装置容积和多孔结构能够被调制为接收预定体积的制剂并提供持续延长时间的持续释放。对该装置的其他调制可包括治疗剂在眼中的半衰期，例如对于LucentisTM为9天，以及基于本文描述的教导确定的治疗剂的最小抑制浓度。
图19B显示对于第一次50uL注射到25uL装置中以及90天时第二次50uL注射所确定的玻璃体液中LucentisTM的浓度。这些计算显示FDA批准的每月一次推注的50uL剂量能够用于持续约90天地治疗眼睛，并且能够重复注射来治疗眼睛，例如按约90天间隔重复注射。LucentisTM可以包括注射到装置中的预定量的可商业性获得的制剂。虽然可商业性获得的LucentisTM制剂具有10mg/mL的兰尼单抗的浓度，但是也能使用其他浓度，例如下文所述提到的注射的40mg/mL兰尼单抗溶液。该预定量对应于每月一次推注的量，例如50uL。该治疗装置可以包括基本固定容积的容器储器(具有25uL的容积)，从而50uL注射的第一个25uL部分被容纳在储器中以用于持续和/或受控释放，而使50uL注射的第二个25uL部分通过多孔结构并按25uL的单次剂量释放到玻璃体中。注射到装置中的填充效率可以包括小于100％，并且能够根据本文描述的教导基于此填充效率来调节储器容积和注射体积。例如，该填充效率可以包括约90％，从而第一部分包括容纳在容器储器的腔室中的约22.5uL，而第二部分包括注射到治疗装置中的50uL中通过装置的约27.5uL。玻璃体液中LucentisTM的初始浓度对应于注射到储器装置中即刻的约60ug/mL。玻璃体液中LucentisTM的浓度在90天时下降到约3.2ug/mL。在第一次注射之后约90天第二次注射50uL LucentisTw，将该浓度增加到约63ug/mL。玻璃体液中LucentisTM的浓度在第一次注射之后180天时以及第二次注射之后90天时下降到约3.2ug/mL。这些计算显示在将50uL注射到装置的情况下，LucentisTM的浓度能够持续地保持在每m1约3ug的最小抑制浓度以上。可以进行另外的注射，例如持续几年地每90天注射以便递送治疗剂来治疗患者。
图19C显示对于第一次50uL注射到32uL装置中以及在大于90天的时间第二次50uL注射所确定的玻璃体液中LucentisTM的浓度。这些计算显示FDA批准的每月一次推注的50uL剂量能够用于持续约90天地治疗眼睛，并且能够重复注射来治疗眼睛，例如按约90天间隔重复注射。LucentisTM可以包括注射到装置中的预定量的可商业性获得的的制剂。该预定量对应于每月一次推注的量，例如50uL。该治疗装置可以包括基本固定容积的容器储器(具有32uL的容积)，从而50uL注射的第一个32uL部分被容纳在储器中以用于持续和/或受控释放，而使50uL注射的第二个18uL部分通过多孔结构并按18uL的单次剂量释放到玻璃体中。注射到装置中的填充效率可以包括小于100％，并且能够根据本文描述的教导基于此填充效率来调节储器容积和注射体积。例如，该填充效率可以包括约90％，从而第一部分包括容纳在容器储器的腔室中的约29uL，而第二部分包括注射到治疗装置中的50uL LucentisTM中通过装置的约2luL。玻璃体液中LucentisTM的初始浓度对应于注射到储器装置中即刻的约45ug/mL。玻璃体液中LucentisTM的浓度在90天时下降到约4ug/mL。在第一次注射之后约90天第二次注射50uL LucentisTM，将该浓度增加到约50ug/mL。玻璃体液中LucentisTM的浓度在第一次注射之后180天时以及第二次注射之后90天时下降到约4ug/mL。这些计算显示在将50uL注射到装置的情况下，LucentisTM的浓度能够持续地保持在每ml约4ug的最小抑制浓度以上。可以持续几年地每120天进行另外的注射，以便递送治疗剂来治疗患者。可以更多次数或更少次数地进行注射，取决于最小抑制浓度、释放速度模式和治疗医师的考虑。
图19D显示对应于第一次50uL注射到50uL装置以及90天时第二次50uL注射所确定的玻璃体液中LucentisTM的浓度。这些计算显示FDA批准的每月一次推注的50uL剂量能够用于持续约90天地治疗眼睛，并且能够重复注射来治疗眼睛，例如按约90天间隔重复注射。LucentisTM可以包括注射到装置中的预定量的可商业性获得的的制剂。注射到装置中的填充效率可以包括小于100％，并且能够根据本文描述的教导基于此填充效率来调节储器容积和注射体积。例如，该填充效率可以包括约90％，从而第一部分包括容纳在容器储器的腔室中的约45uL，而第二部分包括注射到治疗装置中的50uL LucentisTM中通过装置的约5uL。玻璃体液中LucentisTM的初始浓度对应于注射到储器装置中即刻的约11ug/mL。玻璃体液中LucentisTM的浓度在90天时下降到约5.8ug/mL。在第一次注射之后约90天第二次注射50uL LucentisTM，将该浓度增加到约17ug/mL。玻璃体液中LucentisTM的浓度在第一次注射之后180天时以及第二次注射之后90天时下降到约5.8ug/mL。这些计算显示在将50uL注射到装置的情况下，LucentisTM的浓度能够持续地保持在每m1约5ug的最小抑制浓度以上。可以进行另外的注射，例如持续几年地每90天注射以便递送治疗剂来治疗患者。
图19E显示对应于第一次50uL注射到50uL装置以及90天时第二次50uL注射所确定的玻璃体液中LucentisTM的浓度。这些计算显示FDA批准的每月一次推注的50uL剂量能够用于持续约130天地治疗眼睛，并且能够重复注射来治疗眼睛，例如按约120天间隔重复注射。LucentisTw可以包括注射到装置中的预定量的可商业性获得的的制剂。注射到装置中的填充效率可以包括小于100％，并且能够根据本文描述的教导基于此填充效率来调节储器容积和注射体积。例如，该填充效率可以包括约90％，从而第一部分包括容纳在容器储器的腔室中的约45uL，而第二部分包括注射到治疗装置中的50uL LucentisTM中通过装置的约5uL。玻璃体液中LucentisTM的初始浓度对应于注射到储器装置中即刻的约11ug/mL。玻璃体液中LucentisTM的浓度在133天时下降到约4ug/mL。在第一次注射之后约130天第二次注射50uL LucentisTM，将该浓度增加到约15ug/mL。基于这些计算，玻璃体液中LucentisTM的浓度在第一次注射之后266天时以及第二次注射之后90天时下降到约4ug/mL。这些计算显示在将50uL注射到装置的情况下，LucentisTM的浓度能够持续地保持在每m1约4ug的最小抑制浓度以上。可以进行另外的注射，例如持续几年地每90天注射以便递送治疗剂来治疗患者。
虽然图19B至图19P涉及的是可商业性获得的现成的LucentisTM制剂的注射，但是治疗装置100能够以相似方式被构造来如本文所述释放治疗剂的多种制剂，例如参考表1A以及FDA批准制剂的橙皮书以及在多个国家、联盟和管辖区(如欧盟)中对批准药物的类似书籍。例如，基于本文描述的教导，人们能够根据经验确定治疗装置100的参数以便将装置调制成接收对应于每月一次推注的可商业性获得的的制剂的注射并持续至少约2个月，例如至少约3个月，例如或约4个月地以高于最小抑制浓度的量释放注射的治疗剂。
图19F显示对于50uL LucentisTM注射到释放速度指数为0.05的50uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度。玻璃体液中兰尼单抗的浓度在约9ug/mL处达到峰值，并且持续约145天处于或高于约4ug/mL。该浓度持续约300天保持在约1ug/mL以上。该浓度在360天时为约0.6ug/mL，并且基于约0.5的最小抑制浓度，能够适宜于通过一次注射长达1年的治疗。本领域技术人员能够基于本文描述的教导根据经验确定最小抑制浓度。
图19G显示对于50uL LucentisTM注射到释放速度指数为0.05的75uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度。玻璃体液中兰尼单抗的浓度在约6.5ug/mL处达到峰值，并且持续约140天处于或高于约4ug/mL。该浓度持续约360天保持在约1ug/mL以上。
图19H显示对于50uL LucentisTM注射到释放速度指数为0.05的100uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度。玻璃体液中兰尼单抗的浓度在约5ug/mL处达到峰值，并且持续约116天处于或高于约4ug/mL。该浓度持续超过360天保持在约1ug/mL以上，并且在360天时为约1.5ug/mL。
图19I显示对于50uL LucentisTM注射到释放速度指数为0.05的125uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度。玻璃体液中兰尼单抗的浓度在约4.3ug/mL处达到峰值，并且不会等于或超过4ug/mL。该浓度持续超过360天保持在约1ug/mL以上，并且在360天时为约1.5ug/mL。
图19J显示对于50uL LucentisTM注射到释放速度指数为0.05的150uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度。玻璃体液中兰尼单抗的浓度在约3.5ug/mL处达到峰值，并且不会等于或超过4ug/mL。该浓度持续超过360天保持在约1ug/mL以上，并且在360天时为约1.5ug/mL。
图19K显示对于50uL LucentisTM注射到释放速度指数为0.1的100uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度。这些确定的浓度与图19F的确定的浓度相似，并且显示能够用装置容积来调制多孔结构的释放速度指数以持续延长时间地提供治疗浓度分布。例如，通过将储器的容积加倍以便将玻璃体中的治疗剂的浓度减半，能够将释放速度指数加倍以便提供相似的治疗浓度分布。玻璃体液中兰尼单抗的浓度在约9ug/mL处达到峰值，并且持续约145天处于或高于约4ug/mL。该浓度持续约300天保持在约1ug/mL以上。该浓度在360天时为约0.6ug/mL。
图19L至图19P显示其RRI从约0.065改变到约0.105的125uL的储器装置，由此将这些装置调制为接收50uL的LucentisTM注射，并持续至少约180天高于最小抑制浓度提供持续释放的情况下的释放速度模式的例子。这些计算使用玻璃体中9天的药物半衰期来确定这些模式和100％的注射效率。
图19L显示对于50uL LucentisTM注射到释放速度指数为0.105的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度分布。玻璃体中兰尼单抗的浓度在180天时为约3.128ug/mL。
图19M显示对于50uL LucentisTM注射到释放速度指数为0.095的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中雷尼单抗的浓度分布。玻璃体中雷尼单抗的浓度在180天时为约3.174ug/mL。
图19N显示对于50uL LucentisTM注射到释放速度指数为0.085的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中雷尼单抗的浓度分布。玻璃体中雷尼单抗的浓度在180天时为约3.185ug/mL。
图19O显示对于50uL LucentisTM注射到释放速度指数为0.075的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中雷尼单抗的浓度分布。玻璃体中雷尼单抗的浓度在180天时为约3.152ug/mL。
图19P显示对于50uL LucentisTM注射到释放速度指数为0.065的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中雷尼单抗的浓度分布。玻璃体中雷尼单抗的浓度在180天时为约3.065ug/mL。
基于本文描述的等式，能够计算对于125uL的储器容积和50uL LucentisTM注射在180天时的雷尼单抗的浓度的最优RRI，其为约0.085。虽然最优值是0.085，但是以上的图表显示能够通过RRI和储器容积的多个值来调制储器和释放速度指数以提供3ug/mL的最小抑制浓度以上的治疗量的雷尼单抗，例如在对于预定量的LucentisTM制剂的最优值的约+/-30％至+/-50％内的值。
表4E显示用于确定图19K至19P中所示的雷尼单抗的浓度分布的参数值。
表4E.
扩散系数(cm2/s) 1.0E-06
初始载量(ug/mL) 10000
储器容积(ml) 0.125
PA/TL(mm) 改变的
半衰期(天数) 9
速度常数,k(1/天) 0.077
玻璃体体积(ml) 4.5
注射的体积(mL) 0.05
时间步长(天数) 0.1
再次填充之间的时间(天数) 180
再次填充的效率 100%
用在人眼的玻璃体液中药物9天的半衰期来确定图19B至图19P的例子的治疗浓度分布。根据治疗剂在眼中的半衰期，能够按比例计算这些治疗浓度分布。例如，在18天半衰期的情况下，在延长时间时这些例子中的浓度是图表中所示值的约两倍，以及在4.5天半衰期的情况下，在延长时间时这些浓度为所示值的约一半。例如，18天而非9天的药物半衰期在360天时对应于约1.4ug/mL的浓度，而非图19F和图19K所示的约0.6ug/mL。基于玻璃体中的药物半衰期，这种浓度分布的成比例缩放能够用于，例如与最小抑制浓度结合来调制治疗装置的容积和持续释放结构。虽然上面的例子是针对LucentisTM计算的，但是对于如本文所述的治疗剂和制剂，例如如本文参考表1A所述的治疗剂和制剂也能进行相似的计算。
基于本文描述的教导，本领域技术人员能够根据注射到装置中的制剂的体积和最小抑制浓度来确定治疗剂的释放速度指数和容积。这种根据注射的制剂体积调制装置容积和释放速度指数能够产生意料不到的结果。例如，在临床有利的最小抑制浓度为约4ug/mL的情况下，对应于1个月注射的单次推注能够提供持续意料不到的3个月或更长，如4个月的治疗益处。对于至少为约1.5ug/mL的临床有利的最小抑制浓度，对应于1个月注射的单次推注能够提供持续意料不到的12个月或更长的治疗益处。临床有利的最小抑制浓度能够基于本文描述的临床研究来根据经验确定。
虽然图19F至图19K的例子假定100％的填充效率，但是本领域技术人员基于本文描述的教导能够确定小于100％的填充效率，例如上文所示的90％的填充效率的释放速度模式。用上文描述的注射器设备和针头，例如参照图7、图7A、图7A1和图7A2描述的注射器设备和针头来实现此类填充效率。
图19Q显示对于10uL浓缩的LucentisTM(40mg/mL)注射到释放速度指数为0.01的10uL装置中所确定的玻璃体液中雷尼单抗的浓度，并且其中该雷尼单抗在玻璃体液中有约9天的半衰期。这些数据显示，当LucentisTM在玻璃体中的半衰期至少为约9天时，将10uL浓缩的(40mg/mL)LucentisTM注射到10uL储器装置中能够持续至少约180天地将LucentisTM的浓度保持在至少约2ug/mL以上，并且当最小抑制浓度包括不大于约2ug/mL时，该装置能够持续至少约180天的延长时间地提供治疗浓度。
图19R显示对于10uL浓缩的LucentisTM(40mg/mL)注射到释放速度指数为0.01的10uL装置中所确定的玻璃体液中雷尼单抗的浓度，并且其中该雷尼单抗在玻璃体液中有约5天的半衰期。这些数据显示，当LucentisTM在玻璃体中的半衰期至少为约5天时，将10uL浓缩的(40mg/mL)LucentisTM注射到10uL储器装置中能够持续至少约180天地将LucentisTM的浓度保持在至少约1ug/mL以上，并且当最小抑制浓度包括不大于约1ug/mL时，该装置能够持续至少约180天的延长时间地提供治疗浓度。
图19S显示对于10uL标准LucentisTM(10mg/mL)注射到释放速度指数为0.01的10uL装置中所确定的玻璃体液中雷尼单抗的浓度，并且其中该雷尼单抗在玻璃体液中有约9天的半衰期。这些数据显示，当LucentisTM在玻璃体中的半衰期至少为约9天时，将10uL标准可商业性获得的的(10mg/mL)LucentisTM注射到10uL储器装置中能够持续至少约180天地将LucentisTM的浓度保持在至少约0.5ug/mL以上，以及当最小抑制浓度包括不大于约0.5ug/mL时，该装置能够持续至少约180天的延长时间地提供治疗浓度。
图19T显示对于10uL标准LucentisTM(10mg/mL)注射到释放速度指数为0.01的10uL装置中所确定的玻璃体液中雷尼单抗的浓度，并且其中该雷尼单抗在玻璃体液中有约5天的半衰期。这些数据显示，当LucentisTM在玻璃体中的半衰期至少为约5天时，将10uL标准可商业性获得的的(10mg/mL)LucentisTM注射到10uL储器装置中能够持续至少约180天地将LucentisTM的浓度保持在至少约0.25ug/mL以上，以及当最小抑制浓度包括不大于约0.25ug/mL时，该装置能够持续至少约180天的延长时间地提供治疗浓度。
实施例10：对从混悬液释放药物的装置的目标装置特征的计算
曲安奈德是用于治疗葡萄膜炎和累及眼部炎症的其他疾病的皮质类固醇。对局部类固醇无反应的患者可以采用4mg曲安奈德混悬液的玻璃体内注射来给药。如本文所述进行计算确定持续延长时段地释放治疗量的装置的特征。
考虑使用商业可得的药品(40mg/mL曲安奈德)以0.4mg装入的10uL储器容积的装置的情况。对37℃下在0.2M氯化钾中测量的曲安奈德的溶解度使用19ug/mL的值以及表示小分子的扩散系数5e-6cm2/s来进行计算。基于公布的临床数据，目标释放速度是1ug/天。例如，考虑实施例8中以P/F＝0.12和0.5mm的厚度表征的0.2介质等级不锈钢的情况。使用这些值，这些计算表明可以用包括具有5mm2的面积的多孔筒的装置来实现治疗释放速度。这可以用具有2mm内径以及1mm的多孔管材长度的筒状装置来实现。可选地，该装置的端部可以是具有0.8mm高度(0.5mm厚度多孔面加上0.3mm长度)的多孔管材的多孔杯。
假定小分子在玻璃体中的半衰期为3个小时的典型值，这些计算表明该装置将达到0.12ug/mL的稳态曲安奈德玻璃体浓度。
实施例11：对设置在储器中并经多孔性釉料结构释放的治疗剂混悬液的释放速度曲线的计算
图20显示如实施例10的储器中治疗剂混悬液的计算的时间释放曲线。针对RRI为1.2mm的10uL装置确定并显示人玻璃体中的曲安奈德浓度。这些计算是基于上文所示用于混悬液的等式。用数值模拟来生成释放曲线。假定在T＝0时瞬间开始的1ug/天的恒定递送速度，人眼的玻璃体中的浓度可以在1天中达到稳态值的99％内。在药物释放曲线的另一端，模拟显示当所有固体药物均基本消失时的玻璃体浓度；在一天内递送大于99％的溶解药物。
假定小分子在玻璃体中的半衰期为3个小时的典型值，这些计算表明该装置在兔子或猴子体内(1.5mL的玻璃体体积)达到0.12ug/mL的基本稳态曲安奈德玻璃体浓度或在人眼(4.5mL的玻璃体体积)中达到0.04ug/mL的基本稳态曲安奈德玻璃体浓度。该稳态玻璃体浓度保持不变直到储器中不再有混悬液的固体曲安奈德存在为止。如图20所示，具有10uL储器容积和1.2mm的释放速度指数的装置能够持续约400天在人玻璃体中产生基本恒定的药物浓度量。可以基于本文描述的教导进行附加的实验和临床研究以确定人患者体内的原位释放速度模式，以及适当配置成用于实现目标时间的药物释放的治疗益处的药物储器容积和释放速度指数。基本恒定的药物浓度量能够提供实质性的治疗并减少副作用。可以用本文描述的多种治疗剂的多种混悬液，例如本文描述的类固醇及其类似物的混悬液来进行相似的研究。
实施例12：对通过连接到不同大小的储器的多孔性釉料结构的AvastinTM测量的释放速度模式以及对释放速度模式与储器大小的依赖性
图21显示包括基本相似的多孔性釉料结构以及16uL储器和33uL储器的治疗装置的释放速度模式。每个釉料的释放速度指数为约0.02。显示各包括16uL储器的两个治疗装置的释放速度以及各包括33uL储器的两个治疗装置的释放速度。包括33uL储器的装置按大约两倍于包括16uL储器的装置的速度释放AvastinTM。这些测量的数据显示，释放速度指数和储器大小能够决定释放速度模式，使得能够将释放速度指数和储器配置成持续延长时间地释放治疗剂。
第一个研究：该数据是用16uL容积储器按如下条件测量的：25mg/mLAvastinTM；釉料#2(0.031x0.049’’，介质等级0.2um，316LSS，Mott Corporation)；与上文实施例8基本相似的材料(特氟纶热缩管材和硅树脂隔)；37C；当两次重复实验中的一次形成气泡时，删截数据。参见下表5A中的数据。
第二个研究：该数据是用33uL容积储器按如下条件测量的：25mg/mLAvastinTM；釉料#2(0.031x0.049’’，介质等级0.2um，316L SS，Mott Corporation)；由金属棒包封的固体珠机械加工而成；37C；当两次重复实验中的一次形成气泡时，删截数据。
表5A.测量的AvastinTM的释放和RRI
容积(uL) 装置 RRI(mm) SS(ug/天)2
33 1 0.015 0.35
33 2 0.018 0.16
16 1 0.018 0.05
16 2 0.022 0.06
平均值 0.018
%CV 16%
SS是预测的速度与测量的速度之间的平方差的平均值，以及％CV是指变异系数，公知的统计学参数。
实施例13：对通过多孔性釉料结构的AvastinTM测量的释放速度模式
图22A显示采用具有0.049’’厚度的多孔性釉料结构的AvastinTM的累积释放。该实验用到：25mg/mL AvastinTM；釉料#2(0.031x0.049’’，介质等级0.2um，316L SS，Mott Corporation)；机械加工的带螺钉的聚碳酸酯替代物；储器容积37uL；37C。下表5B中列出装置编号以及每个被测装置对应的RRI。基于测量确定的RRI是0.02，与本文描述的治疗剂的释放模型相符。虽然关于每个测试装置测量的RRI观察到一些波动，但是能够使用每个装置的RRI来确定治疗剂的释放，并且能够如本文所述用气流进一步表征多孔结构以在置于患者体内之前确定RRI。
表5B
装置 RRI(mm) SS(ug/天)2
1 0.029 26.0
2 0.027 8.5
5 0.018 3.7
30 0.013 0.1
31 0.013 0.1
32 0.015 0.7
33 0.022 30.5
平均值 0.020
%CV 34%
图22B1显示采用具有0.029’’厚度的第一多孔性釉料结构的AvastinTM的累积释放。该实验用到：25mg/mL AvastinTM；釉料#3(0.038x0.029”，介质等级0.2um，316L SS，Mott Corporation)；机械加工的带螺钉的聚碳酸酯替代物；储器容积37uL；37C。下表5C中列出装置编号以及每个被测装置对应的RRI。基于测量确定的RRI是0.034，与本文描述的治疗剂的释放模型相符。虽然关于每个测试装置测量的RRI观察到一些波动，但是能够使用每个装置的RRI来确定治疗剂的释放，并且能够如本文所述用气流进一步表征多孔结构以在置于患者体内之前确定RRI。
表5C
Figure BDA00003019058900851
表5D显示对表5B的更新，显示长达130天的实验结果。类似地，表5E是对表5C的更新。在这两种情况中，通过拟合来自每个装置的速度数据来确定RRI。为了分析长达130天的数据，从拟合中排除第一数据点，因为模型假定在时间零处发生最大递送速度，但是存在经常与测量的释放模式关联的某个起始时间。该起始时间可能与置换在釉料中的所有空气所花的时间相关。使用不同的技术来置换釉料中的空气可能会缩减起始时间。
此早期数据含有看上去与实验问题相关的某些噪声，这些实验问题诸如实验开始时填充装置时存在于螺钉上并且未被完全冲洗掉的过量蛋白的污染。该污染看上去随机地发生，因为在某些时间点处将装置从一个小瓶转移到另一个小瓶时，受体液体可能冲洗掉蛋白，但是其他时间点时又并未如此。使用具有很少或没有异常值的装置(由SS的低值所指示)能够获得RRI的更精确评估。当完成后，表5D和表5E中的RRI分别为0.014和0.030mm。从长达45天和长达130天的数据获得RRI的相似值，从而支持模型的有效性。
表5D
Figure BDA00003019058900861
表5E
Figure BDA00003019058900862
图22B2显示如图22B1中所示采用具有0.029’’厚度的多孔性釉料结构的AvastinTM的释放速度。根据测量和累积释放能够确定释放的速度。此数据中的异常值可能与测量误差有关，如在mBCA蛋白测定中提供信号的污染物。
图23A显示用20uL的储器容积的AvastinTM的累积释放。该实验用到：25mg/mLAvastinTM；釉料#6(0.038x0.029”，介质等级0.2um，316L SS，MottCorporation)；机械加工的带螺钉的聚碳酸酯替代物；37C。基于测量确定的RRI是0.05mm，与本文描述的治疗剂的释放模型相符。
图23A-1显示如图23A所示的采用20uL的储器容积的AvastinTM至约90天的累积释放。0.053mm的RRI基本对应于图23的0.05的RRI，并说明治疗剂经多孔结构的释放的稳定性。
图23B显示如图23A所示的释放速度。该释放速度数据显示从每天约5ug到每天约8ug的释放速度。虽然在第一天的初始释放速度稍微低于后续的速度，但是该释放速度足够高从而根据药物释放模型提供治疗效果。虽然对于释放速度模式的显现可能存在约数天的初始时段，这可能与多孔结构的互连通道的润湿有关，但是释放速度模式基本对应于0.05的释放速度指数(RRI)。基于本文描述的教导，本领域普通技术人员能够用其它数据来确定至少约1个月的延长时间，例如至少约3个月、6个月或更长的释放速度模式，以便确定延长时间的释放速度模式。
图23B-1显示如图23A-1所示的释放速度。
图24A显示用0.1介质等级多孔性釉料结构的AvastinTM的累积释放。该实验用到：25mg/mL AvastinTM；釉料#5(0.038x0.029”，介质等级0.1um，316L SS，Mott Corporation)；机械加工的带螺钉的聚碳酸酯替代物；储器容积20uL；37C。基于测量确定的RRI是0.03，与本文描述的治疗装置的释放模型相符。
图24A-1显示如图24A所示的用0.1介质等级多孔性釉料结构的AvastinTM的至约90天的累积释放。0.038mm的释放速度基本对应于图24A的0.03的释放速度，并说明治疗剂经多孔结构的释放的稳定性。
图24B显示如图24A所示的释放速度。该释放速度数据显示从每天约2ug到每天约6ug的释放速度。虽然在第一天的初始释放速度稍微低于后续的速度，但是该释放速度足够高从而根据药物释放模型提供治疗效果。虽然对于释放速度模式的显现可能存在约数天的初始时段，这可能与多孔结构的互连通道的湿润有关，但是释放速度模式基本对应于0.03的释放速度指数(RRI)。基于本文描述的教导，本领域普通技术人员能够用其它数据来确定至少约1个月的延长时间，例如至少约3个月、6个月或更长的释放速度模式，以便确定延长时间的释放速度模式。
图24B-1显示如图24A-1所示的释放速度。
实施例14：基于治疗剂在体内的最小抑制浓度确定治疗装置尺寸和使用时间
进行数值计算以确定治疗装置尺寸、释放速度模式和储器中期望的治疗剂浓度。储器中的浓度可以对应于装置的有效使用时间或将治疗剂注射到储器或治疗剂的其他置换之间的时间。
图6A显示治疗剂从装置以处于或高于MIC的浓度数值释放的天数。此天数对应于装置的有效使用时间或注射至装置中之间的有效时间。这些计算显示基于其中置有10mg/m1的药物浓度的20uL储器容积的RRI和MIC的延长时间释放的天数。其RRI的范围从0.01至0.1，以及其MIC的范围从0.1至10，并且能够用本文描述的实验和临床研究来确定。基于人的数据，将玻璃体中治疗剂的半衰期建模为9天。Cmax表明例如在装置中放置或注射治疗剂的几天内，治疗剂在玻璃体液中的最大浓度。这些数据表明装置能够持续约756天、385天、224天和62天分别保持对应于0.1、0.5、1、2和4ug/ml的MIC的治疗剂的浓度。例如，治疗剂可以包含MIC为约0.5的LucentisTM，并且该装置可以持续1年地保持该药剂的治疗浓度。这些数值数据还显示在目前临床推注的范围内从装置释放的治疗剂的浓度。例如，分别基于从0.01至0.1的RRI，Cmax的范围从2.1至11.9，由此如LucentisTM的治疗剂的最大释放在患者的安全范围内。
本领域普通技术人员可以进行实验以确定如LucentisTM的治疗剂在储器中的稳定性，并调节储器的尺寸、注射或清除之间的时间。可以选择并配制治疗剂以包含适宜于在该治疗装置中使用的稳定性。
表6A对高于MIC的时间(天数)的计算(20μL储器容积、T1/2=9天、储器中的药物浓度＝10mg/m1)
Figure BDA00003019058900891
表6B显示对于包括20μL容积、玻璃体T1/2＝9天、以及储器中的药物浓度＝40mg/ml的治疗装置的高于MIC的时间(天数)的计算。表6B的实施方案包括与表6A的实施方案相似的部件和用40mg/m1的浓度实现的改善的高于MIC的时间。例如，高于MIC的时间对应于0.1、0.5、1、2、4和7ug/m1的MIC分别可以是1079、706、546、385、225、95。例如，治疗剂可以包含MIC为约0.5的LucentisTM，并且该装置可以持续约2年地保持该治疗剂的治疗浓度。这些数值数据还显示在目前临床推注的范围内从装置释放的治疗剂的浓度。例如，分别基于从0.01至0.1的RRI，Cmax的范围从8.4至47.6，由此如LucentisTM的治疗剂的最大释放在患者的安全范围内。
本领域普通技术人员可以进行实验以确定如LucentisTM的治疗剂在储器中的稳定性，并调节储器的尺寸、注射或清除之间的时间。可以选择并配制治疗剂以包含适宜于在该治疗装置中使用的稳定性。
表6B．对高于MIC的时间(天数)的计算(20μL储器容积、T1/2＝9天、储器中的药物浓度＝40mg/ml)
Figure BDA00003019058900901
表6C显示对于包括50μL容积、玻璃体T1/2＝9天、以及储器中的药物浓度＝40mg/ml的治疗装置的高于MIC的时间(天数)的计算。表6B的实施方案包括与表6A的实施方案相似的部件和用40mg/m1的浓度实现的改善的高于MIC的时间。例如，高于MIC的时间对应于0.1、0.5、1、2、4和7ug/m1的MIC分别可以是2706、1737、1347、944、542和218。例如，治疗剂可以包含MIC为约0.5的LucentisTM，并且该装置可以持续约2年多地保持该治疗剂的治疗浓度。这些数值数据还显示在目前临床临床推注的范围内从装置释放的治疗剂的浓度。例如，分别基于从0.01至0.1的RRI，Cmax的范围从9.1至64.7ug/m1，由此如LucentisTM的治疗剂的最大释放在患者的安全范围内。
本领域普通技术人员可以进行实验以确定如LucentisTM的治疗剂在储器中的稳定性，并调节储器的尺寸、注射或清除之间的时间。可以选择并配制治疗剂以包含适宜于在该治疗装置中使用的稳定性。
表6C对于高于MIC的时间(天数)的计算(50μL储器容积、T1/2＝9天、储器中的药物浓度＝40mg/ml)
Figure BDA00003019058900911
本领域技术人员能够基于本文描述的教导以多种方式修改表6A至表6C中所示的例子。例如，50uL储器可以包括治疗装置注射之后储器的扩展的构造。能够调节储器和/或治疗剂的量来持续期望的延长时间地提供释放。
本文描述的多孔性釉料结构能够与多种治疗剂一起使用，并且例如可以限制已经降解而形成颗粒的治疗剂的释放。与实施方案相关的工作表明，至少一些治疗剂可能降解而形成颗粒，包含降解的治疗剂的颗粒可能对患者具有不合乎需要的作用，并且本文描述的多孔性釉料结构可以至少部分地过滤此类颗粒物以便抑制降解的治疗剂的潜在副作用。
表6D显示能够根据本文描述的教导被构造来在容器内提供适合容积的药物储器的治疗装置的尺寸的例子，并且此类装置可以包括本文描述的多种长度、宽度和结构。例如，能够以多种方式构造釉料外侧直径(此后称为“OD′’)，并且釉料外径可以包括例如约1mm，或约0.5mm。釉料的长度(厚度)可以包括约1mm。釉料的容积可以是例如约0.785uL，或例如约0.196uL。储器的容积可以是例如从约0.4uL至约160uL。治疗装置的容积可以是从约0.6uL至约157uL，并且能够以多种方式将其例如与内腔设置，并且可以包括基本固定容积的储器或可扩张的储器。该装置的横截面宽度可以对应于多种尺寸，例如，多种半径，并且该半径可以在例如约0.3mm至约3.5mm的范围内。该装置的横截面宽度和对应的直径可以在约0.6mm至约7mm的范围内。该装置的长度(包括多孔结构、容器和保持结构)可以是多种尺寸，并且可以在例如约2mm至约4mm的范围内。该装置可以包括基本固定的直径，或可选地可以是可扩张的，并且可以包括固定的或可扩张的保持结构，如本文所述的那样。
表6D
Figure BDA00003019058900921
实施例15A:对作为通过多孔性釉料结构释放的治疗剂的模型的小释放速度模式的计算和测量
进行了荧光素从储器经多孔性釉料结构释放的研究，以便确定小分子药物经多孔性釉料结构的释放。荧光素模型显示，本文描述的多孔性釉料结构和储器适合用于小分子药物递送。AvastinTM、LucentisTM和BSA的释放模式连同荧光素数据显示，这些多孔性釉料结构和储器能够用于多种分子量和大小的多种药物、分子和治疗剂的持续释放。
图25A显示荧光素经由0.2介质等级多孔性釉料结构的累积释放。该实验用到：2mg/mL荧光素钠；釉料#2(0.031x0.049’’，介质等级0.2um，316L SS，Mott Corporation)；机械加工的带螺钉的聚碳酸酯替代物；37C。用读板仪在492nm处通过UV吸收测定这些荧光素样品。基于测量确定的RRI是0.02，与本文描述的治疗装置的释放模型相符。
图25A-1显示荧光素经由如图25A所示的0.2介质等级多孔性釉料结构的至约90天的累积释放。基于前四个数据点的平均RRI是0.02mm。持续90天释放的平均RRI(排除第一个点)是0.026mm。这些数据显示释放速度的稳定性，并且该多孔性釉料结构能够用于小分子递送或大分子递送，或二者的组合。
图25B显示如图25A所示的释放速度。该释放速度数据显示从每天约1.0ug到每天约1.8ug的释放速度。虽然在第一天的初始释放速度稍微低于后续的速度，但是该释放速度足够高从而根据药物释放模型提供治疗效果。虽然对于释放速度模式的显现可能存在约一天的初始时段，这可能与多孔结构的互连通道的湿润有关，但是释放速度模式基本对应于0.02的释放速度指数(RRI)。基于本文描述的教导，本领域技术人员能够用另外的数据来确定至少约1个月的延长时间，例如至少约3个月、6个月或更长的释放速度模式，以便确定延长时间的释放速度模式。
图25B-1显示如图25A-1所示的释放速度。
实施例15B：对通过多孔性釉料结构的LucentisTM测量的释放速度模式
实验使用到：10mg/mL LucentisTM；机械加工的带螺钉的聚(甲基丙烯酸甲酯)替代物；以及储器容积30uL；37C。所有多孔性釉料结构均是Mott Corporation的316L SS。除了显示气泡生成或低受体体积外的几个样品外，所示的数据是来自所有装置的测量数据。
表6E显示在下文所示的表和图表中包含的48个装置中的39个的结果。表6E中所示的来自体外研究的数据显示能够用具有多孔性釉料结构的装置递送LucentisTM。其直径的范围在0.031”至0.038”，以及其长度的范围在0.029至0.049。介质等级的范围在0.1至0.3，以及其RRI的范围在0.014至0.090。该数据显示，适宜于在人体内治疗的非常低的变异性，其中所有情况中％CV低于10％，以及测量的5个装置构造中的4个小于3％。
虽然排除了一些测量值，但是这种排除是适宜的，并且与实质性地不同于体内模型的体外测试条件有关。5个装置由于气泡生成(10％)而被排除，4个装置由于在一个时间点上该装置的受体体积问题(8％)而被排除。后者可能是与由于从密封不足的小瓶蒸发或由于滴加操作误差导致受体的体积低于假定值相关的实验误差。在一些情况中，体外实验测试设备可能对于可能实质性地不同于体内模型的气泡形成敏感，因为活体眼睛能够从治疗装置反复吸收氧气。当受体液体被加热到37°C且37°C下气体浓度大于其溶解度时，可能形成气泡。为了将气泡形成的发生减到最小，在插入装置之前，已对受体溶液脱气。这些实验性体外研究表明将样品脱气能够有助于体外测定。
表6E
Figure BDA00003019058900941
图25C显示对应于表6E第二行所示的0.061的释放速度，LucentisTM经由直径为0.038英寸以及长度(厚度)为0.029的0.2介质等级多孔性釉料结构至约30天的累积释放。
图25D显示如图25C所示的装置的释放速度。
图25E显示LucentisTM对于RRI为约0.015至约0.090的30uL装置至约30天的累积释放。
图25F显示如图25E所示的装置的释放速度。
上文这些实验测量的数据显示，对于宽范围的釉料直径、厚度和介质等级，LucentisTM持续30天的稳定释放与本文描述的多孔结构和储器的释放速度模型相符。例如，能够调制介质等级、厚度、直径和储器容积以提供持续预定时段在预定的目标最小抑制浓度以上的持续释放。当与AvastinTM和荧光素数据结合时，这些数据显示与本文描述的释放模型相符，多种治疗剂能够持续延长时间地实现稳定释放。
实施例16：多孔性釉料结构的扫描电子显微照片
图26A和图26B分别显示从0.2介质等级和0.5介质等级的多孔材料的多孔性釉料结构的断裂边缘获得的扫描电子显微镜图像。这些可商业性获得的样品是从Mott Corporation获得，并且由316L不锈钢构成。以机械方式使这些样品断裂，以便显示材料内用于释放治疗剂的多孔结构和互连通道。显微图像显示设置在第一表面的开口与第二表面的开口之间的多个互连通道。
图27A和图27B显示从图26A和图26B的样品中分别从0.2介质等级和0.5介质等级的多孔性釉料结构的表面获得的扫描电子显微镜图像。这些图像显示表面上的与图26A和图26B所示的互连通道连接的多个开口。
实施例17：用于找出适宜于与治疗剂递送装置一起使用的多孔性釉料结构的多孔性釉料结构机械流量测试
通过使釉料经受多种机械测试包括但不限于压力衰减和流量测试能够确定样品元件的相对特征。这些测试能够与药物释放速度信息如RRI结合来确定装置的释放模式。这些测试能够与设置在治疗装置上的多孔结构结合使用，以便量化经装置的多孔结构的流量并确定适合的多孔结构。还能够使用类似的测试以在安装在治疗装置上之前对多孔结构进行量化。用安装在部分组装的治疗装置上的多孔结构的气流能够评估至少一些治疗装置，例如作为质量控制检查。在一些实施方案中，能够在将治疗剂插入到储器中之前以及插入到患者体内之前对部分组装的或基本组装的治疗装置执行流量测试，以便确保多孔结构适宜于治疗剂的释放并且附接到装置，例如附接到治疗装置的支持物。
这些测试可以用多种工作流体，但是将最可能使用容易获得的气体，如空气或氮气。迄今为止，已使用流量和压力衰减测试以找出可能与如化学或药理性能的其他测试结果相关的不同釉料特征。
夹具
上文的每种测试方法可以使用测试样品至测试硬件的机械连接，并且探索并采用了多种技术。这些夹具同时包括稳定地固定样品的装置(例如，热恢复管材、弹性管材、压配合到相对刚性的部件中等)以及连接装置(例如，接头、管接头、快速连接接头等)，从而方便且可重复地附接到测试硬件。
测试硬件
可以使用可商业性获得的的溶液或通过组装容易获得的仪器来形成定制的测试装置来开发每种期望的测试。同样，这两种方式均已被评估过。工作系统将由连接测试样品的装置、可控制源(常常但不限于压力源)、压力计(或其他压力测量装置)和用于测量测试条件和/或收集数据以供后续分析的一个或多个传感器(压力、流量等)组成。
实施例17A：压力衰减测试以找出适宜于与治疗剂递送装置一起使用的多孔结构
图28显示根据上文描述的实施方案与多孔结构一起使用的压力衰减测试和测试设备，以便找出适宜于与治疗装置一起使用的多孔性釉料结构。
用图28示意性显示的硬件执行一种压力衰减测试的方法。通过外部源(如注射器、压缩空气、压缩氮气等)对系统施加初始压力。可以将压力计配置成仅显示源计量压力或样品两端的实际压差。紧固的样品的一侧通常通向大气，从而产生按被测的釉料的特性所决定的速度衰减的压力。可以由压力传感器测量瞬时压力，压力传感器转换信号并将其提供到数据采集模块(DAQ)，DAQ将数据传送到计算机。然后记录压力下降的速度，并能够将其用来与其他釉料的性能或可接受要求/规范进行比较。这种比较可以在给定时间总体性地比较压力或直接比较输出压力衰减曲线来进行。
一个示例测试过程是对系统施压达到如压力计显示稍大于400mmHg。将计算机和DAQ构造成当压力下降到400mmHg以下时开始数据采集，约每0.109秒取一个数据点。虽然可以在任何时间停止测试，但是很可能的是，选择压力衰减数据的过程的标准离散点从而允许釉料流量性能的直接比较(例如，从400mmHg下降到300mmHg以及从400mmHg下降到200mmHg的时间)。
实施例17B：用于找出适宜于与治疗剂递送装置一起使用的多孔结构的压力衰减测试
图29显示根据上文描述的实施方案适宜于与多孔结构一起使用的压力流量测试和测试设备，以便找出适宜于与治疗装置一起使用的多孔性釉料结构。
使用类似的硬件设置，还能够表征经过测试样品的流量。在本测试中，恒定地将源压力调节为已知压力，并使工作流体流流经质量流量计，然后流经紧固的测试釉料。与压力衰减测试中一样，釉料的特定特征决定了工作流体流流经系统的速度。为了达到额外的精度，可以调节紧固的测试釉料的其他开口端处的压力以控制背压，并因此控制样品两端的压降。
由于该方法的即时特性，流量测试可能具有优于压力衰减测试的优点。不用等待压力下降，经过样品的流量应会快速地稳定，从而能够以快速的方式进行大量样品的测试。
在示例测试过程中，调节的受压筒将为系统提供30psig的恒定源压力和1psig的恒定背压。测试流体将以如通过质量流量计所测量的特征速度流经测试釉料(其取决于压力，但是预期在10-500sccm的范围内)。
实施例17C：基于气流确定治疗释放速度
表7显示可以用于基于经过多孔结构的气体(例如氧气或氮气)的流动来确定治疗剂的释放(例如RRI)的表。可以用气压的衰减时间、多孔结构两端的流速、多孔性釉料结构两端的压降来测量经过多孔结构的流量，正如本文描述的那样。可以基于材料的介质等级(例如可从Mott公司商业性获得的的介质等级材料)来确定流速和RRI。可以测量经过多孔结构的治疗剂或类似测试分子。初始测量测量带有所示的多孔性釉料结构的AvastinTM的RRI。基于本文描述的教导，本领域普通技术人员能够进行实验以根据经验确定气体的流速与治疗剂的释放速度的对应关系。
表7
Figure BDA00003019058900971
上面部分填写的表显示可以收集的釉料数据的量和特性。设想使用某种形式的无损测试(即非药物释放测试)以便能够：
a)QC接收釉料的检验测试
b)QC最终装置组装测试
本领域技术人员能够确定一个或多个“流量”测试与依赖于扩散而非强制气流的实际药物释放测试之间的相关性。该数据显示，釉料的流量测试是可重复的并且与预期相符。
初步测试还表明单独釉料的测试与作为组装的装置的釉料基本相似。
如本文所述的任何结构或结构的组合或方法步骤或部件或其组合可以基于本领域普通技术人员的知识以及本文所述的教导，根据如本文所述的实施方案进行组合。另外，如本文所述的任何结构或结构的组合或方法步骤或部件或其组合可以基于本领域普通技术人员的知识以及本文所述的教导，具体地从任何实施方案中去除。
尽管通过实施例并且为了清晰理解起见，详细地描述了示例性的实施方案，但本领域技术人员将认识到可以采用多种修改、改动和变化。因此，本发明的范围应当仅由所附权利要求来限定。
Figure BDA00003019058900991
Figure BDA00003019058901001
Figure BDA00003019058901021
Figure BDA00003019058901031
Figure BDA00003019058901041
Figure BDA00003019058901051
Figure BDA00003019058901071
Figure BDA00003019058901081
Figure BDA00003019058901091
Figure BDA00003019058901101
Figure BDA00003019058901111
Figure BDA00003019058901121
Figure BDA00003019058901151
Figure BDA00003019058901161
Figure BDA00003019058901171
Figure BDA00003019058901181
Figure BDA00003019058901191
Figure BDA00003019058901201
Figure BDA00003019058901211
Figure BDA00003019058901231

Claims (74)

1.一种治疗具有巩膜和玻璃体液的眼的方法，所述方法包括：
将第一治疗量的第一治疗剂递送至眼的玻璃体液，所述第一治疗剂起效持续第一延长时间;以及
递送第二治疗量的第二治疗剂，所述第二治疗剂起效持续第二延长时间。
2.权利要求1所述的方法，其中所述第一治疗剂包括抗肿瘤药且起效持续第一延长时间，并且其中所述第二治疗剂包括COX抑制剂、LOX抑制剂、TNF抑制剂或抗组织胺药中的一种或多种。
3.权利要求1所述的方法，其中所述第一治疗剂包括起效持续第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中所述第二治疗剂包括起效持续第二延长时间的炎症反应抑制剂。
4.权利要求3所述的方法，其中血管生长抑制剂包括一种或多种VEGF抑制剂。
5.权利要求3所述的方法，其中所述炎症反应抑制剂包括环氧合酶(此后称为“COX”)抑制剂。
6.权利要求5所述的方法，其中所述COX抑制剂包括水杨酸衍生物、丙酸衍生物、乙酸衍生物和烯醇酸(此后称为“昔康类”)衍生物、芬那酸衍生物、选择性COX-2抑制剂(此后称为“昔布类”)中的一种或多种。
7.权利要求6所述的方法，其中所述炎症反应抑制剂包括丙酸衍生物，并且其中所述丙酸抑制剂包括布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬或奥沙普秦中的一种或多种。
8.权利要求6所述的方法，其中所述炎症反应抑制剂包括乙酸衍生物，并且其中所述乙酸衍生物包括吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸或萘丁美酮中的一种或多种。
9.权利要求6所述的方法，其中所述炎症反应抑制剂包括烯醇酸(此后称为“昔康类”)衍生物，并且其中所述烯醇酸衍生物包括吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康或伊索昔康中的一种或多种。
10.权利要求6所述的方法，其中所述炎症反应抑制剂包括芬那酸衍生物，并且其中所述芬那酸衍生物包括甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸或托芬那酸中的一种或多种。
11.权利要求6所述的方法，其中所述炎症反应抑制剂包括选择性COX-2抑制剂(此后称为“昔布类”)，并且其中所述选择性COX-2抑制剂包括塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、罗美昔布或依托昔布中的一种或多种。
12.权利要求3所述的方法，其中所述第一治疗剂注射至眼的玻璃体液中。
13.权利要求3所述的方法，其中所述第二治疗剂注射至眼的玻璃体液中。
14.权利要求3所述的方法，所述方法还包括：
将容器至少部分地通过巩膜引入从而将所述容器与玻璃体液和巩膜相连。
15.权利要求14所述的方法，其中当所述容器与玻璃体液和巩膜相连时所述第一治疗剂注射至所述容器的腔室中，并且其中所述容器被构造成具有用于将所述第一治疗量的所述第一治疗剂从所述腔室释放至玻璃体液持续第一延长时间的多孔结构和容积。
16.权利要求14所述的方法,其中当所述容器与玻璃体液和巩膜相连时所述第二治疗剂注射至所述容器的腔室中。
17.权利要求15所述的方法，其中所述第一治疗剂包括VEGF抑制剂，且所述第二治疗剂包括环氧合酶抑制剂。
18.权利要求17所述的方法，其中所述环氧合酶抑制剂包括与所述容器相连以释放所述第二治疗剂持续所述延长时间的固体。
19.权利要求18所述的方法，其中所述固体环氧合酶抑制剂位于所述容器的腔室内并通过所述多孔结构释放。
20.权利要求18所述的方法，其中所述固体环氧合酶抑制剂位于所述容器的第二腔室内并且通过第二多孔结构释放。
21.权利要求20所述的方法，其中所述第二腔室与所述第一腔室是分开的。
22.权利要求20所述的方法，其中所述第二腔室以所述第一多孔结构与所述第一腔室连接，并且以所述第二多孔结构与玻璃体相连，使得所述第一治疗剂通过所述第一多孔结构和所述第二多孔结构从而到达玻璃体液。
23.权利要求18所述的方法，其中所述固体环氧合酶抑制剂远离所述腔室放置并且与玻璃体液相连。
24.权利要求14所述的方法，其中所述容器被构造成将所述治疗量的所述第一治疗剂释放至玻璃体液中持续所述第一延长时间。
25.权利要求1所述的方法，其中所述第一治疗剂包括起效持续所述第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中所述第二治疗剂包括起效持续所述第二延长时间的脂氧合酶途径(此后称为“LOX”)抑制剂。
26.权利要求25所述的方法，其中所述LOX抑制剂包括5-LOX抑制剂。
27.权利要求1所述的方法，其中所述第一治疗剂包括起效持续所述第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中所述第二治疗剂包括起效持续所述第二时间段的抗纤维化剂。
28.权利要求1所述的方法，其中所述第一治疗剂包括起效持续所述第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中所述第二治疗剂包括起效持续所述第二延长时间的肿瘤坏死因子(此后称为“TNF”)抑制剂。
29.权利要求28所述的方法，其中所述TNF抑制剂包括起效持续所述第二延长时间的己酮可可碱。
30.权利要求1所述的方法，其中所述第一治疗剂包括起效持续所述第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中所述第二治疗剂包括起效持续所述第二延长时间的双重COX/LOX抑制剂。
31.权利要求30所述的方法，其中所述双重COX/LOX抑制剂包括利克飞龙。
32.权利要求1所述的方法，其中所述第一治疗剂包括起效持续所述第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中所述第二治疗剂包括抗组织胺药。
33.权利要求30所述的方法，其中所述抗组织胺药包括氮卓斯汀。
34.权利要求30所述的方法，其中所述抗组织胺药包括H1-受体拮抗剂。
35.权利要求34所述的方法，其中H1-受体拮抗剂包括氯马斯汀、苯海拉明(Benadryl)、多西拉敏、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、依巴斯汀、异丙嗪、氯苯那敏、左西替利嗪、奥洛他定、喹硫平、美克洛嗪、茶苯海明、恩布拉敏、二甲茚定或右氯苯那敏中的一种或多种。
36.权利要求30所述的方法，其中所述抗组织胺药包括H2-受体拮抗剂。
37.权利要求36所述的方法，其中H2-受体拮抗剂包括西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、罗沙替丁、拉呋替丁中的一种或多种。
38.权利要求30所述的方法，其中所述抗组织胺药包括H3-受体拮抗剂。
39.权利要求38所述的方法，其中H3-受体拮抗剂包括A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit或噻普酰胺中的一种或多种。
40.权利要求30所述的方法，其中所述抗组织胺药包括H4-受体拮抗剂。
41.权利要求40所述的方法，其中H4-受体拮抗剂包括噻普酰胺、JNJ7777120或VUF-6002中的一种或多种。
42.一种用于治疗具有巩膜和玻璃体液的眼的设备，所述设备包括：
治疗装置，所述治疗装置被构造成与巩膜相连并且包括用于保留第一治疗剂的第一容器，所述第一容器具有在所述容器中的第二治疗剂从而在所述治疗装置被插入至眼中时将治疗量的所述第二治疗剂释放至玻璃体液中持续第二延长时间。
43.一种用于治疗具有巩膜和玻璃体液的眼的设备，所述设备包括：
治疗装置，所述治疗装置被构造成与巩膜相连并且包括用于保留第一治疗剂的第一容器和用于保留第二治疗剂的第二容器，所述第一容器被构造成将第一治疗量的所述第一治疗剂释放至玻璃体液中持续第一延长时间，所述第二容器被构造成将第二治疗量的所述第二治疗剂释放至玻璃体液中持续第二延长时间。
44.一种用于治疗具有巩膜和玻璃体液的眼的设备，所述设备包括：
第一治疗装置，所述第一治疗装置包括被构造成与巩膜相连并且保留第一治疗剂的第一容器，所述第一容器被构造成将第一治疗量的所述第一治疗剂释放至玻璃体液中持续第一延长时间；和
第二治疗装置，所述第二治疗装置包括被构造成与巩膜相连并且保留第二治疗剂的第二容器，所述第二容器被构造成将第二治疗量的所述第二治疗剂释放至玻璃体液中持续第二延长时间。
45.权利要求44中任一项所述的设备，其中所述第一治疗装置和所述第二治疗装置各自包括与巩膜相连的一部分，所述部分具有适合沿睫状体平坦部延伸的切口的大小的卵形截面。
46.权利要求42、43或44中任一项所述的设备，其中所述第一治疗剂包括VEGF抑制剂，且所述第二治疗剂包括COX抑制剂。
47.权利要求46所述的设备，其中所述治疗装置包括用于接收所述第一治疗剂的注射的第一腔室，所述第一腔室与第一多孔结构连接以容纳所述第一治疗剂并以第一释放速度曲线释放治疗量的所述第一治疗剂持续所述第一延长时间。
48.权利要求47所述的设备，其中所述COX抑制剂包括以第二释放速度曲线释放所述治疗剂持续所述第二延长时间的不溶于水的COX抑制剂。
49.权利要求48所述的设备，其还包括与不溶于水的COX抑制剂相连的第二腔室和与所述第二腔室连接的第二多孔结构，从而通过所述第二多孔结构释放所述不溶于水的COX抑制剂。
50.权利要求49所述的设备，其中第一腔室以所述第一多孔结构与所述第二腔室连接，所述第一多孔结构具有第一释放速度指数，所述第二多孔结构具有第二释放速度指数，其中所述第一释放速度指数小于所述第二释放速度指数，使得所述第一治疗剂的释放速度曲线基本上基于所述第一释放速度指数确定，并且所述第二治疗剂的释放速度曲线基本上基于所述第二释放速度指数确定。
51.一种治疗患者的治疗装置，所述装置包括：
用于释放治疗量的治疗剂持续延长时段的设备。
52.一种药物缓释递送制剂，其包括第一治疗剂和第二治疗剂，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂容纳/布置于至少一个权利要求42至51中任一项所述的设备/治疗装置的储器中，并且所述第一治疗剂和所述第二治疗剂中的至少一种在植入时具有储器内半衰期，所述储器内半衰期基本上大于在直接注射至眼的玻璃体中时所述第一治疗剂和所述第二治疗剂中的至少一种的相应半衰期。
53.权利要求52所述的制剂，其中所述装置能够通过选择储器容积和具有适宜的释放速度指数的多孔结构来构造以达到所需的有效半衰期。
54.权利要求53所述的制剂，其中所述释放速度指数为约0.01至约5。
55.权利要求52所述的制剂，其中所述第一治疗剂是VEGF-抑制剂，且所述第二治疗剂是炎症反应抑制剂。
56.权利要求55所述的制剂，其中所述VEGF抑制剂选自兰尼单抗、贝伐单抗和阿柏西普TM。
57.权利要求56所述的制剂，其中所述VEGF抑制剂是兰尼单抗。
58.权利要求55所述的制剂，其中所述炎症反应抑制剂选自：吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸和托芬那酸。
59.权利要求55所述的制剂，其中所述炎症反应抑制剂选自：环氧合酶(COX)抑制剂、脂氧合酶(LOX)抑制剂和肿瘤坏死因子(TNF)。
60.权利要求59所述的制剂，其中所述cox抑制剂选自：塞来昔布、伐地昔布、罗非昔布、帕瑞昔布、罗美昔布、依托昔布、阿司匹林、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、酮咯酸、氟比洛芬、溴芬酸、奈帕芬胺和氨芬酸。
61.权利要求59所述的制剂，其中所述lox抑制剂选自氮卓斯汀和齐留通。
62.权利要求59所述的制剂，其中所述TNF选自：安非他酮、己酮可可碱、英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普。
63.权利要求57所述的制剂，其中所述第一治疗剂的浓度大于约40mg/ml。
64.权利要求63所述的制剂，其中所述第一治疗剂的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml。
65.权利要求64所述的制剂，其中所述第一治疗剂的浓度为约100mg/ml至约250mg/ml。
66.权利要求65所述的制剂，其中所述第一治疗剂的浓度为约150mg/ml至约200mg/ml。
67.权利要求57所述的制剂，其中所述第一治疗剂的量大于约50mg。
68.权利要求52所述的制剂，其中所述第一治疗剂或所述第二治疗剂中的至少一种以亚治疗剂量给药。
69.权利要求52所述的制剂，其中所述第一治疗剂或所述第二治疗剂中的至少一种容纳/布置于胶束中。
70.权利要求52所述的制剂，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂中的至少一种通过吸附在能够从眼上被冲洗掉的固体基质或大分子上来进行稳定化。
71.权利要求52所述的制剂，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂容纳/布置于一个设备/治疗装置中。
72.权利要求52所述的制剂，其中所述第一治疗剂容纳/布置于第一设备/治疗装置中，且所述第二治疗剂容纳/布置于第二设备/治疗装置中。
73.权利要求52所述的制剂，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂同时给药。
74.权利要求52所述的制剂，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂相继给药。
CN201180048624.5A 2010-08-05 2011-08-05 组合药物递送方法和设备 Expired - Fee Related CN103153316B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37116810P 2010-08-05 2010-08-05
US61/371,168 2010-08-05
PCT/US2011/046817 WO2012019139A1 (en) 2010-08-05 2011-08-05 Combined drug delivery methods and apparatus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103153316A true CN103153316A (zh) 2013-06-12
CN103153316B CN103153316B (zh) 2015-08-19

Family

ID=45559845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180048624.5A Expired - Fee Related CN103153316B (zh) 2010-08-05 2011-08-05 组合药物递送方法和设备

Country Status (7)

Country Link
US (2) US10617557B2 (zh)
EP (1) EP2600876B1 (zh)
JP (1) JP6111194B2 (zh)
CN (1) CN103153316B (zh)
AU (1) AU2011285548B2 (zh)
CA (1) CA2807537C (zh)
WO (1) WO2012019139A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106659586A (zh) * 2014-06-19 2017-05-10 加州理工学院 用于输送药物或排除废物的小分子运输设备
CN107809977A (zh) * 2015-06-24 2018-03-16 希里奥尼克斯公司 用于治疗干型和湿型年龄相关性黄斑变性或糖尿病视网膜病变的可注射的多孔装置
CN114555052A (zh) * 2019-07-26 2022-05-27 国立大学法人东北大学 可再注入药物的持续性药物缓释装置

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8623395B2 (en) 2010-01-29 2014-01-07 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic device
SI2600930T1 (sl) 2010-08-05 2021-08-31 Forsight Vision4, Inc. Injekcijska naprava za dajanje zdravila
AU2011285548B2 (en) * 2010-08-05 2014-02-06 Forsight Vision4, Inc. Combined drug delivery methods and apparatus
WO2012068549A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
EP2726016B1 (en) 2011-06-28 2023-07-19 ForSight Vision4, Inc. An apparatus for collecting a sample of fluid from a reservoir chamber of a therapeutic device for the eye
US9883968B2 (en) 2011-09-16 2018-02-06 Forsight Vision4, Inc. Fluid exchange apparatus and methods
WO2013116061A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Forsight Vision4, Inc. Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices
WO2014152959A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
EP4302736A3 (en) 2013-03-28 2024-04-03 ForSight Vision4, Inc. Ophthalmic implant for delivering therapeutic substances
KR102416726B1 (ko) 2014-07-15 2022-07-05 포사이트 비젼4, 인크. 안구 이식물 전달 디바이스 및 방법
WO2016022750A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Forsight Vision4, Inc. Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
US10507101B2 (en) 2014-10-13 2019-12-17 W. L. Gore & Associates, Inc. Valved conduit
US10500091B2 (en) 2014-11-10 2019-12-10 Forsight Vision4, Inc. Expandable drug delivery devices and methods of use
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
US11013403B2 (en) 2015-09-29 2021-05-25 The Regents Of The University Of California Methods of diagnosing diseases of mucosal surfaces
AU2016355345A1 (en) 2015-11-20 2018-05-31 Forsight Vision4, Inc. Porous structures for extended release drug delivery devices
CN109195556B (zh) 2016-04-05 2021-03-26 弗赛特影像4股份有限公司 可植入眼睛药物递送装置
EP3448389B1 (en) 2016-06-27 2021-09-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders
IL294069B2 (en) 2017-03-01 2023-11-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Aryl, heteroaryl and heterocyclic pharmaceutical compounds for the treatment of medical disorders
US11406533B2 (en) 2017-03-17 2022-08-09 W. L. Gore & Associates, Inc. Integrated aqueous shunt for glaucoma treatment
IL308120B1 (en) 2017-06-14 2024-08-01 Vertex Pharma Devices and methods for drug administration
WO2019103906A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Forsight Vision4, Inc. Fluid exchange apparatus for expandable port delivery system and methods of use
WO2019191112A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
WO2020041301A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders
JP7504088B2 (ja) 2018-10-16 2024-06-21 ジョージア ステイト ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション インコーポレイテッド 医学的障害の治療のための一酸化炭素プロドラッグ
US11678983B2 (en) 2018-12-12 2023-06-20 W. L. Gore & Associates, Inc. Implantable component with socket
WO2021178920A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for targeted degradation of brd9
USD1033637S1 (en) 2022-01-24 2024-07-02 Forsight Vision4, Inc. Fluid exchange device

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050244472A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods
WO2007084765A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Injectable combination therapy for eye disorders

Family Cites Families (390)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2585815A (en) 1947-01-16 1952-02-12 Mclintock Duncan Menzies Injection syringe
US2564977A (en) 1949-01-19 1951-08-21 Hu Quang Hsi Medical injecting apparatus
US2886497A (en) 1957-04-12 1959-05-12 United States Steel Corp Method for determining the permeability of steel to hydrogen
US3232117A (en) 1962-09-14 1966-02-01 Roger Gilmont Instr Inc Micrometer buret
US3416530A (en) 1966-03-02 1968-12-17 Richard A. Ness Eyeball medication dispensing tablet
US3618604A (en) 1969-06-09 1971-11-09 Alza Corp Ocular insert
US3641237A (en) 1970-09-30 1972-02-08 Nat Patent Dev Corp Zero order release constant elution rate drug dosage
US4034756A (en) 1971-01-13 1977-07-12 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US3831583A (en) 1971-03-05 1974-08-27 Univ California Implantable bulb for inflation of surgical implements
US3995635A (en) 1971-09-09 1976-12-07 Alza Corporation Ocular insert
US3828777A (en) 1971-11-08 1974-08-13 Alza Corp Microporous ocular device
US3845201A (en) 1972-04-24 1974-10-29 S Loucas Solid state ophthalmic medication delivery method
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3914402A (en) 1973-06-14 1975-10-21 Alza Corp Ophthalmic dosage form, for releasing medication over time
US4179497A (en) 1973-12-17 1979-12-18 Merck & Co., Inc. Solid state ophthalmic medication
US3902495A (en) 1974-01-28 1975-09-02 Cavitron Corp Flow control system
US3961628A (en) 1974-04-10 1976-06-08 Alza Corporation Ocular drug dispensing system
US3949748A (en) 1974-09-26 1976-04-13 Oscar Malmin Injection syringe having aspirating and metering capabilities
US3949750A (en) 1974-10-07 1976-04-13 Freeman Jerre M Punctum plug and method for treating keratoconjunctivitis sicca (dry eye) and other ophthalmic aliments using same
US3926188A (en) 1974-11-14 1975-12-16 Alza Corp Laminated drug dispenser
US4142526A (en) 1974-12-23 1979-03-06 Alza Corporation Osmotic releasing system with means for changing release therefrom
US4014335A (en) 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
NL188266C (nl) 1975-07-29 1992-05-18 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een oogheelkundig inplantaat.
US3977404A (en) 1975-09-08 1976-08-31 Alza Corporation Osmotic device having microporous reservoir
US4034758A (en) 1975-09-08 1977-07-12 Alza Corporation Osmotic therapeutic system for administering medicament
US4014333A (en) 1975-09-22 1977-03-29 Mcintyre David J Instrument for aspirating and irrigating during ophthalmic surgery
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4014334A (en) 1976-02-02 1977-03-29 Alza Corporation Laminated osmotic system for dispensing beneficial agent
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4111201A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility
US4111203A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system with means for improving delivery kinetics of system
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
US4186184A (en) 1977-12-27 1980-01-29 Alza Corporation Selective administration of drug with ocular therapeutic system
US4220152A (en) 1978-05-08 1980-09-02 Pfizer Inc. Delivery system
US4220153A (en) 1978-05-08 1980-09-02 Pfizer Inc. Controlled release delivery system
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4298000A (en) 1978-11-08 1981-11-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fluid dispensing device
US4300557A (en) 1980-01-07 1981-11-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for treating intraocular malignancies
EP0033042B1 (en) 1980-01-28 1984-08-22 Merck & Co. Inc. Ophthalmic inserts for lowering intraocular pressure comprising carbonic anhydrase inhibitors
US4309776A (en) 1980-05-13 1982-01-12 Ramon Berguer Intravascular implantation device and method of using the same
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4484922A (en) 1981-06-25 1984-11-27 Rosenwald Peter L Occular device
US4439198A (en) 1981-07-09 1984-03-27 University Of Illinois Foundation Biodegradable ocular insert for controlled delivery of ophthalmic medication
US4730013A (en) 1981-10-08 1988-03-08 Merck & Co., Inc. Biosoluble ocular insert
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4475916A (en) 1982-03-18 1984-10-09 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4519801A (en) 1982-07-12 1985-05-28 Alza Corporation Osmotic device with wall comprising cellulose ether and permeability enhancer
US4673405A (en) 1983-03-04 1987-06-16 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4883459A (en) 1983-07-29 1989-11-28 Reynaldo Calderon Retrograde perfusion
US4774091A (en) 1983-10-14 1988-09-27 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Long-term sustained-release preparation
US4627850A (en) 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
US4777049A (en) 1983-12-01 1988-10-11 Alza Corporation Constant release system with pulsed release
US4634418A (en) 1984-04-06 1987-01-06 Binder Perry S Hydrogel seton
US4851228A (en) 1984-06-20 1989-07-25 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic
US4634427A (en) 1984-09-04 1987-01-06 American Hospital Supply Company Implantable demand medication delivery assembly
US5053030A (en) 1984-11-07 1991-10-01 Herrick Robert S Intracanalicular implant for horizontal canalicular blockade treatment of the eye
US5049142A (en) 1984-11-07 1991-09-17 Herrick Robert S Intracanalicular implant for horizontal canalicular blockade treatment of the eye
US4712550A (en) 1985-04-08 1987-12-15 Sinnett Kevin B Retinal tack
US4609374A (en) 1985-04-22 1986-09-02 Alza Corporation Osmotic device comprising means for governing initial time of agent release therefrom
US4693886A (en) 1985-04-22 1987-09-15 Alza Corporation Osmotic device with inert core
EP0201611A1 (de) 1985-05-10 1986-11-20 B. Braun-SSC AG Zwei-Kanülen-Spritze
DE3672981D1 (de) 1985-11-27 1990-08-30 Thomas C White Gewebeimplantierbare fluessigkeitsverteileinrichtung.
US4781675A (en) 1985-11-27 1988-11-01 White Thomas C Infusion cannula
US4959217A (en) 1986-05-22 1990-09-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Delayed/sustained release of macromolecules
US5322691A (en) 1986-10-02 1994-06-21 Sohrab Darougar Ocular insert with anchoring protrusions
US5147647A (en) 1986-10-02 1992-09-15 Sohrab Darougar Ocular insert for the fornix
US4863457A (en) 1986-11-24 1989-09-05 Lee David A Drug delivery device
EP0500143A3 (en) 1986-12-23 1993-03-03 The Liposome Company, Inc. Pharmaceutical composition comprising an aminoglycoside phosphate
US4853229A (en) 1987-10-26 1989-08-01 Alza Corporation Method for adminstering tiny pills
JP2702953B2 (ja) 1988-01-30 1998-01-26 オリンパス光学工業株式会社 薬液含浸セラミックス
US4865846A (en) 1988-06-03 1989-09-12 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5174999A (en) 1988-12-13 1992-12-29 Alza Corporation Delivery system comprising fluid ingress and drug egress
AU4951690A (en) 1988-12-30 1990-08-01 David M. Anderson Stabilized microporous materials and hydrogel materials
US5141748A (en) 1989-02-17 1992-08-25 Hoffmann-La Roche, Inc. Implant drug delivery device
US5098443A (en) 1989-03-23 1992-03-24 University Of Miami Method of implanting intraocular and intraorbital implantable devices for the controlled release of pharmacological agents
US4979938A (en) 1989-05-11 1990-12-25 Iomed, Inc. Method of iontophoretically treating acne, furuncles and like skin disorders
US5164188A (en) 1989-11-22 1992-11-17 Visionex, Inc. Biodegradable ocular implants
US5171270A (en) 1990-03-29 1992-12-15 Herrick Robert S Canalicular implant having a collapsible flared section and method
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5128145A (en) 1990-06-13 1992-07-07 Alza Corporation Dosage form for Parkinson's disease, spasticity and muscle spasms
US5238687A (en) 1990-07-11 1993-08-24 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5084021A (en) 1990-11-02 1992-01-28 Baldwin Brian E Patient controlled infusion apparatus and method
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
AU650113B2 (en) 1991-04-05 1994-06-09 Eli Lilly And Company Sustained release capsule and formulations
US5334189A (en) 1991-06-03 1994-08-02 Wade Stephen E Device for controlled diffusion of a chemical substance
US5282829A (en) 1991-08-15 1994-02-01 United States Surgical Corporation Hollow body implants
FR2682090B1 (fr) 1991-10-03 1993-12-31 Holzstoff Holding Sa Systeme-reservoir pour diffusion prolongee d'un principe actif.
US5681572A (en) 1991-10-18 1997-10-28 Seare, Jr.; William J. Porous material product and process
US5178635A (en) 1992-05-04 1993-01-12 Allergan, Inc. Method for determining amount of medication in an implantable device
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5336175A (en) 1992-10-29 1994-08-09 Mames Robert N Method for the treatment of retinal detachments
US5443505A (en) 1993-11-15 1995-08-22 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
CA2140053C (en) 1994-02-09 2000-04-04 Joel S. Rosenblatt Collagen-based injectable drug delivery system and its use
US5770076A (en) 1994-03-07 1998-06-23 The Regents Of The University Of California Micromachined capsules having porous membranes and bulk supports
US5985328A (en) 1994-03-07 1999-11-16 Regents Of The University Of California Micromachined porous membranes with bulk support
US5578042A (en) 1994-03-14 1996-11-26 Cumming; J. Stuart Ophthalmic kit and method for lens insertion
US5466233A (en) 1994-04-25 1995-11-14 Escalon Ophthalmics, Inc. Tack for intraocular drug delivery and method for inserting and removing same
AUPM897594A0 (en) 1994-10-25 1994-11-17 Daratech Pty Ltd Controlled release container
PT788351E (pt) 1994-11-10 2003-06-30 Univ Kentucky Res Foundation T Dispositivo implantavel recarregavel de libertacaocontrolada para administrar medicamentos direc tamente numa porcao interna do corpo
US5725493A (en) 1994-12-12 1998-03-10 Avery; Robert Logan Intravitreal medicine delivery
US5554132A (en) 1995-03-30 1996-09-10 Abbott Laboratories Hand grip for use with syringe
IL113723A (en) 1995-05-14 2002-11-10 Optonol Ltd Intraocular implant
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US5773019A (en) 1995-09-27 1998-06-30 The University Of Kentucky Research Foundation Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
US6641708B1 (en) 1996-01-31 2003-11-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Method and apparatus for fractionation using conventional dielectrophoresis and field flow fractionation
GB2310149A (en) 1996-02-15 1997-08-20 Nomix Chipman Ltd Spray gun
US20090005864A1 (en) 1996-03-18 2009-01-01 Eggleston Harry C Modular intraocular implant
US5951512A (en) 1996-05-28 1999-09-14 Horizon Medical Products, Inc. Infusion port with modified drug reservoir
US5797898A (en) 1996-07-02 1998-08-25 Massachusetts Institute Of Technology Microchip drug delivery devices
US5928662A (en) 1996-07-31 1999-07-27 Phillips; Andrew F. Ocular drug delivery device
AU7533696A (en) 1996-12-13 1998-06-18 Ciba-Geigy Ag New materials
EP0973499B1 (en) 1997-03-31 2003-08-06 Alza Corporation Diffusional implantable delivery system
US7160687B1 (en) 1997-05-29 2007-01-09 Cellomics, Inc. Miniaturized cell array methods and apparatus for cell-based screening
US5968008A (en) 1997-08-04 1999-10-19 Grams; Guenter A. Cannula with parallel channels and sliding sheath
US5902598A (en) 1997-08-28 1999-05-11 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices
US6331523B1 (en) 1998-03-12 2001-12-18 Genentech, Inc. Method of enhancing the survival of retinal neurons and treating ocular diseases using FGF-5
US6196993B1 (en) 1998-04-20 2001-03-06 Eyelab Group, Llc Ophthalmic insert and method for sustained release of medication to the eye
FR2784296B1 (fr) 1998-09-18 2001-01-05 Imedex Biomateriaux Dispositif pour la formulation et la delivrance d'un melange, notamment pour l'application chirurgicale de ce melange
US7973068B2 (en) 1998-10-20 2011-07-05 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
DE19948783C2 (de) 1999-02-18 2001-06-13 Alcove Surfaces Gmbh Implantat
US7914442B1 (en) 1999-03-01 2011-03-29 Gazdzinski Robert F Endoscopic smart probe and method
US20050119601A9 (en) * 1999-04-26 2005-06-02 Lynch Mary G. Shunt device and method for treating glaucoma
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6472162B1 (en) 1999-06-04 2002-10-29 Thermogenesis Corp. Method for preparing thrombin for use in a biological glue
WO2000078396A2 (en) 1999-06-18 2000-12-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic mast cell stabilizers for treating allergic eye diseases
US6638263B1 (en) 1999-10-12 2003-10-28 Durect Corporation Regulation of drug delivery through flow diversion
US6413245B1 (en) * 1999-10-21 2002-07-02 Alcon Universal Ltd. Sub-tenon drug delivery
US6416777B1 (en) 1999-10-21 2002-07-09 Alcon Universal Ltd. Ophthalmic drug delivery device
AU768400B2 (en) 1999-10-21 2003-12-11 Alcon Inc. Drug delivery device
US6331313B1 (en) 1999-10-22 2001-12-18 Oculex Pharmaceticals, Inc. Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods
US20030212383A1 (en) 2001-01-05 2003-11-13 Dana Cote System and methods for reducing intraocular pressure
HUP0301786A2 (en) 2000-01-12 2003-10-28 Becton Dickinson Co Systems and methods for reducing intraocular pressure
US20050119737A1 (en) 2000-01-12 2005-06-02 Bene Eric A. Ocular implant and methods for making and using same
DE10008826C2 (de) 2000-02-25 2002-03-14 Disetronic Licensing Ag Mikroperfusionsvorrichtung mit Sammelbehältnis
US7077848B1 (en) 2000-03-11 2006-07-18 John Hopkins University Sutureless occular surgical methods and instruments for use in such methods
WO2001068377A1 (fr) 2000-03-13 2001-09-20 Seiko Epson Corporation Procede de traitement de surface, article traite en surface et dispositif de traitement de surface
US7141152B2 (en) 2000-03-16 2006-11-28 Le Febre David A Analyte species separation system
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
ATE547080T1 (de) * 2000-08-30 2012-03-15 Univ Johns Hopkins Vorrichtungen zur intraokularen arzneimittelabgabe
US20020028330A1 (en) 2000-09-06 2002-03-07 Alcon Universal Ltd. Switchable tackiness coating compositions for ophthalmic implants
US6303290B1 (en) 2000-09-13 2001-10-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Encapsulation of biomaterials in porous glass-like matrices prepared via an aqueous colloidal sol-gel process
WO2002056863A2 (en) 2000-12-29 2002-07-25 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release drug delivery devices
CA2432225C (en) 2001-01-03 2008-01-15 Michael J. Brubaker Sustained release drug delivery devices with prefabricated permeable plugs
ES2294043T3 (es) 2001-01-03 2008-04-01 BAUSCH & LOMB INCORPORATED Dispositivos de liberacion prolongada de medicamentos que comprenden nucleos recubiertos de medicamentos.
ES2320533T3 (es) 2001-01-03 2009-05-25 BAUSCH & LOMB INCORPORATED Dispositivos de administracion de farmacos de liberacion sostenida con multiples agentes.
JP4657577B2 (ja) 2001-01-09 2011-03-23 マイクロチップス・インコーポレーテッド 眼への適用および他への適用のための可撓性マイクロチップデバイス
US6872198B1 (en) 2001-01-24 2005-03-29 Arrow International, Inc. Double-y-shaped multi-lumen catheter with selectively attachable hubs
US6991808B2 (en) 2001-01-26 2006-01-31 Bausch & Lomb Inc. Process for the production of sustained release drug delivery devices
US7181287B2 (en) 2001-02-13 2007-02-20 Second Sight Medical Products, Inc. Implantable drug delivery device
FR2821672B1 (fr) 2001-03-02 2003-05-02 Scp Dosagene R & D Moyens pour l'extraction de produits a analyser et leurs applications en diagnostic et analyse
US6713081B2 (en) 2001-03-15 2004-03-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ocular therapeutic agent delivery devices and methods for making and using such devices
EP2316394B1 (en) 2001-06-12 2016-11-23 The Johns Hopkins University Reservoir device for intraocular drug delivery
HUP0401079A3 (en) 2001-07-10 2008-04-28 Teva Pharma Drug delivery system for zero order, zero order-biphasic, ascending or descending drug delivery
IL144446A0 (en) 2001-07-19 2002-05-23 Prochon Biotech Ltd Plasma protein matrices and methods for their preparation
PT1409065E (pt) 2001-07-23 2007-03-30 Alcon Inc Dispositivo de administração de fármacos oftálmicos
PT1385452E (pt) 2001-07-23 2006-12-29 Alcon Inc Dispositivo de administração de fármacos oftálmicos
JP2005501602A (ja) 2001-08-29 2005-01-20 カルバーリョ、リカルド エイ．ピー． デ 治療薬を組織に一方向送達するための封鎖可能な移殖型装置
US7749528B2 (en) 2001-08-29 2010-07-06 Ricardo Azevedo Pontes De Carvalho Implantable and sealable medical device for unidirectional delivery of therapeutic agents to tissues
EP1437143A4 (en) 2001-09-28 2007-05-09 Santen Pharmaceutical Co Ltd INJECTIONS FOR EYE TISSUE WITH POLYETHYLENE GLYCOL-BOUNDED MEDICINAL PRODUCT
US20030118649A1 (en) 2001-10-04 2003-06-26 Jinming Gao Drug delivery devices and methods
US8663687B2 (en) 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
EP1444338A4 (en) 2001-11-15 2007-07-04 Arryx Inc PASTILLE WITH SAMPLES
CA2473355C (en) 2002-01-18 2012-01-03 Michael E. Snyder Sustained release ophthalmological device and method of making and using the same
US8364229B2 (en) 2003-07-25 2013-01-29 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
EP2522319A3 (en) 2002-03-11 2013-09-25 Novartis AG Implantable drug delivery system
US7074426B2 (en) 2002-03-27 2006-07-11 Frank Kochinke Methods and drug delivery systems for the treatment of orofacial diseases
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7939094B2 (en) 2002-06-19 2011-05-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Multiphase polymeric drug release region
CA2491312C (en) 2002-07-15 2011-05-31 Alcon, Inc. Bioerodible film for ophthalmic drug delivery
US8425549B2 (en) 2002-07-23 2013-04-23 Reverse Medical Corporation Systems and methods for removing obstructive matter from body lumens and treating vascular defects
US20040019325A1 (en) 2002-07-29 2004-01-29 Medrip Ltd. Syringe Pump
KR20050047118A (ko) 2002-09-18 2005-05-19 알러간, 인코포레이티드 안과 임플란트의 수송을 위한 방법 및 장치
US7468065B2 (en) 2002-09-18 2008-12-23 Allergan, Inc. Apparatus for delivery of ocular implants
CA2689424A1 (en) 2002-09-29 2004-04-08 Surmodics, Inc. Methods for treatment and/or prevention of retinal disease
WO2004066871A2 (en) 2003-01-24 2004-08-12 Doheny Retina Institute Reservoirs with subretinal cannula for subretinal drug delivery
WO2004073551A2 (en) 2003-02-18 2004-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Transscleral drug delivery device and related methods
US20060258000A1 (en) 2003-02-26 2006-11-16 Allen Jared W Use of steady-state oxygen gradients to modulate animal cell functions
US20050255144A1 (en) 2003-04-09 2005-11-17 Directcontact Llc Methods and articles for the delivery of medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
US20050074497A1 (en) 2003-04-09 2005-04-07 Schultz Clyde L. Hydrogels used to deliver medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
US7094222B1 (en) 2003-04-28 2006-08-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Navy Syringe device for simultaneous infusion and withdrawal
JP4824549B2 (ja) 2003-05-02 2011-11-30 サーモディクス，インコーポレイティド 制御放出型の生体活性物質デリバリー・デバイス
EP1671624B1 (en) 2003-05-02 2010-08-11 SurModics, Inc. Delivery device for a controlled drug release of an active agent into the posterior section of the eye
WO2005016401A2 (en) 2003-06-13 2005-02-24 Becton Dickinson And Company Improved intra-dermal delivery of biologically active agents
US20040260380A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 D-Crown Ltd Devices for delivering multiple stenting structures in situ
US20040260381A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 D-Crown Ltd Devices and methods for forming stenting structures in situ
WO2004112653A2 (en) 2003-06-18 2004-12-29 D-Crown Ltd. Devices and methods for delivering and forming single and multiple stenting structures in situ
WO2005007233A2 (en) 2003-06-20 2005-01-27 Massachusetts Institute Of Technology Application of electrical stimulation for functional tissue engineering in vitro and in vivo
CN1805719A (zh) 2003-07-10 2006-07-19 爱尔康公司 眼药输送装置
FI120333B (fi) 2003-08-20 2009-09-30 Bioretec Oy Huokoinen lääketieteellinen väline ja menetelmä sen valmistamiseksi
CA2539324A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US20050181018A1 (en) 2003-09-19 2005-08-18 Peyman Gholam A. Ocular drug delivery
CA2540179A1 (en) 2003-09-24 2005-03-31 Medi-Stream Pty Ltd Medication holder
AU2006225241B2 (en) 2003-09-24 2008-07-17 Tianda Pharmaceuticals (Australia) Pty Limited Medication Holder
US7615141B2 (en) 2003-10-03 2009-11-10 University Of Washington Electrochemical micromanufacturing system and method
US7211272B2 (en) 2003-12-22 2007-05-01 Bausch & Lomb Incorporated Drug delivery device
WO2005079294A2 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Neo Vista, Inc. Methods and apparatus for intraocular brachytherapy
US7276050B2 (en) 2004-03-02 2007-10-02 Alan Franklin Trans-scleral drug delivery method and apparatus
WO2005091922A2 (en) 2004-03-03 2005-10-06 Becton, Dickinson And Company Methods and devices for improving delivery of a substance to skin
US8591885B2 (en) 2004-04-30 2013-11-26 Allergan, Inc. Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems
US20070059336A1 (en) 2004-04-30 2007-03-15 Allergan, Inc. Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods
US20060182783A1 (en) 2004-04-30 2006-08-17 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
US20060110428A1 (en) 2004-07-02 2006-05-25 Eugene Dejuan Methods and devices for the treatment of ocular conditions
US7117870B2 (en) 2004-07-26 2006-10-10 Clarity Corporation Lacrimal insert having reservoir with controlled release of medication and method of manufacturing the same
US20070281028A1 (en) * 2004-08-04 2007-12-06 Biocompatibles Uk Limited Drug Delivery of a Cox Inhibitor from Embolic Agents
EP1786451A4 (en) 2004-08-06 2009-07-22 Sopherion Therapeutics Inc ANTIANGIOGENIC PEPTIDES AND METHOD FOR THEIR USE
WO2006031358A2 (en) 2004-08-13 2006-03-23 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Dendritic polymers, crosslinked gels, and their uses as ophthalmic sealants and lenses
US20060104969A1 (en) 2004-08-16 2006-05-18 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for enhancing structural and functional nervous system reorganization and recovery
WO2006031388A2 (en) 2004-08-20 2006-03-23 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Dentritic polymers, crosslinked gels, and their uses in orthopedic applications
US20060052754A1 (en) 2004-09-04 2006-03-09 Fields Douglas W Thumb trigger syringe pole
WO2006031532A2 (en) 2004-09-10 2006-03-23 Surmodics, Inc. Methods, devices, and coatings for controlled active agent release
US20080038316A1 (en) 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
MX2007003968A (es) 2004-10-01 2008-03-04 Ramscor Inc Composiciones de farmaco de liberacion sostenida convenientemente implantables.
CA2583399A1 (en) 2004-10-14 2006-04-27 Sopherion Therapeutics, Inc. Anti-angiogenic peptides and methods of use thereof
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
WO2006050221A2 (en) 2004-10-29 2006-05-11 The Regents Of The University Of California Porous photonic crystals for drug delivery to the eye
US20060129215A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Helmus Michael N Medical devices having nanostructured regions for controlled tissue biocompatibility and drug delivery
US20060154981A1 (en) 2005-01-12 2006-07-13 Alcon, Inc. Method of reducing intraocular pressure and treating glaucoma
WO2006082588A2 (en) 2005-02-07 2006-08-10 Pharmalight Inc. Method and device for ophthalmic administration of active pharmaceutical ingredients
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
US20060233858A1 (en) 2005-03-08 2006-10-19 Allergan, Inc. Systems and methods providing targeted intraocular drug delivery
BRPI0609432A2 (pt) 2005-03-21 2010-04-06 Macusight Inc sistemas de distribuição de fármacos para tratamento de doenças ou condições
US20070077270A1 (en) 2005-03-28 2007-04-05 Clemson University Delivery devices and methods for long-term, targeted delivery of therapeutic agents to the eye and ear
EP1875560A4 (en) 2005-04-05 2011-02-09 Univ Ohio State DIFFUSION DELIVERY SYSTEM AND METHODS OF MAKING
US20060228390A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Williams David F Intravitreal implant
US20100168535A1 (en) 2006-04-12 2010-07-01 Mark Ries Robinson Methods and apparatuses related to blood analyte measurement system
US20060258994A1 (en) 2005-05-12 2006-11-16 Avery Robert L Implantable delivery device for administering pharmacological agents to an internal portion of a body
WO2006127962A2 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Becton, Dickinson And Comapny Particulate formulations for intradermal delivery of biologically active agents
TW200716140A (en) 2005-06-17 2007-05-01 Dynamis Therapeutics Inc Treatment of inflammatory conditions
US7893040B2 (en) 2005-07-22 2011-02-22 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
US8663673B2 (en) 2005-07-29 2014-03-04 Surmodics, Inc. Devices, articles, coatings, and methods for controlled active agent release or hemocompatibility
EP1912574A4 (en) 2005-08-10 2010-08-04 Insight Instr Inc TOOL FOR EXTRACTION OF GLASS BODY SAMPLES FROM AN EYE
US20070212397A1 (en) 2005-09-15 2007-09-13 Roth Daniel B Pharmaceutical delivery device and method for providing ocular treatment
CA2622573A1 (en) 2005-09-16 2007-03-29 (Osi) Eyetech, Inc. Ophthalmic syringe
US20070072933A1 (en) 2005-09-26 2007-03-29 Peyman Gholam A Delivery of an ocular agent
US20080003219A1 (en) 2005-09-26 2008-01-03 Minu, L.L.C. Delivery of an ocular agent
US20070071756A1 (en) 2005-09-26 2007-03-29 Peyman Gholam A Delivery of an agent to ameliorate inflammation
WO2007038453A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Advanced Ocular Systems Limited Use of an anti-vascular endothelial growth factor (vegf) agent to ameliorate inflammation
US20080167600A1 (en) * 2005-09-26 2008-07-10 Peyman Gholam A Device for delivery of an agent to the eye and other sites
TW200732347A (en) 2005-10-06 2007-09-01 Trophogen Inc VEGF analogs and methods of use
EP1948112A4 (en) 2005-10-11 2011-04-13 Podaima Blake SMART MEDICAL COMPLIANCE PROCESS AND SYSTEM
US20080125406A1 (en) 2005-10-14 2008-05-29 Robin Alan L Method for Treating Primary and Secondary Forms of Glaucoma
WO2007047744A2 (en) 2005-10-14 2007-04-26 Alcon, Inc. Method for treating primary and secondary forms of glaucoma
JP4721425B2 (ja) 2005-12-01 2011-07-13 キヤノン株式会社 流体移動方法および流体移動装置
EP1957695B1 (en) 2005-12-07 2011-02-09 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Drug-delivering composite structures
US20070131611A1 (en) 2005-12-13 2007-06-14 General Electric Company Membrane-based article and associated method
US20070131610A1 (en) 2005-12-13 2007-06-14 General Electric Company Membrane-based apparatus and associated method
ES2551782T3 (es) 2006-01-17 2015-11-23 Transcend Medical, Inc. Dispositivo para el tratamiento de glaucoma
ES2653845T3 (es) 2006-01-17 2018-02-09 Novartis Ag Dispositivo de tratamiento de administración de fármaco
US20080216736A1 (en) 2006-01-19 2008-09-11 Takeda San Diego, Inc. Microfluidic device with diffusion between adjacent lumens
US8979770B2 (en) 2006-02-24 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Extraction and diagnostic fluid devices, systems and methods of use
US7625927B2 (en) 2006-02-27 2009-12-01 Alcon Research, Ltd. Method of treating glaucoma
EP1832289A3 (en) 2006-03-08 2007-12-12 Sahajanand Medical Technologies PVT. ltd Compositions and coatings for implantable medical devices
WO2007117394A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Dynamis Therapeutics, Inc. Compositions and methods related to fructosamine-3-kinase inhibitors
CN103393483B (zh) 2006-03-31 2016-08-24 玛提治疗有限公司 用于鼻泪系统的药物释放方法、结构及组合物
US7547300B2 (en) 2006-04-12 2009-06-16 Icu Medical, Inc. Vial adaptor for regulating pressure
EP2014322A4 (en) 2006-04-18 2012-09-26 Zhongshan Botai Pharmaceutic Instr Co Ltd STERILIZED SYRINGE FOR MIXING MEDICINES
US8197435B2 (en) 2006-05-02 2012-06-12 Emory University Methods and devices for drug delivery to ocular tissue using microneedle
US7918814B2 (en) 2006-05-02 2011-04-05 Georgia Tech Research Corporation Method for drug delivery to ocular tissue using microneedle
US7981096B2 (en) 2006-05-12 2011-07-19 David Castillejos Optic nerve head implant and medication delivery system
US20070270750A1 (en) 2006-05-17 2007-11-22 Alcon, Inc. Drug delivery device
US20080124372A1 (en) 2006-06-06 2008-05-29 Hossainy Syed F A Morphology profiles for control of agent release rates from polymer matrices
WO2008003043A2 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Surmodics, Inc. Combination degradable and non-degradable matrices for active agent delivery
TW200815045A (en) 2006-06-29 2008-04-01 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof
US8104331B2 (en) 2006-07-19 2012-01-31 Noab Biodiscoveries Inc. Method and device to extract components contained in a fluid
EP2046437A2 (en) 2006-07-20 2009-04-15 Neurosystec Corporation Devices, systems and methods for ophthalmic drug delivery
WO2008016712A2 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Inframat Corporation Medical devices and methods of making and using
US9039761B2 (en) 2006-08-04 2015-05-26 Allergan, Inc. Ocular implant delivery assemblies with distal caps
JP2008054521A (ja) 2006-08-29 2008-03-13 Canon Inc 細胞培養処理装置及び細胞培養処理方法
US20080057106A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-06 Erickson Signe R Low profile bioactive agent delivery device
US8821943B2 (en) 2006-09-12 2014-09-02 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Methods and compositions for targeted delivery of therapeutic agents
US20080066739A1 (en) 2006-09-20 2008-03-20 Lemahieu Edward Methods and systems of delivering medication via inhalation
WO2008060359A2 (en) 2006-09-29 2008-05-22 Surmodics, Inc. Biodegradable ocular implants and methods for treating ocular conditions
US9149750B2 (en) 2006-09-29 2015-10-06 Mott Corporation Sinter bonded porous metallic coatings
WO2008045272A2 (en) 2006-10-06 2008-04-17 Dynamis Therapeutics, Inc. Compositions and methods for skin lightening
US9022970B2 (en) 2006-10-16 2015-05-05 Alcon Research, Ltd. Ophthalmic injection device including dosage control device
JP5595041B2 (ja) 2006-10-25 2014-09-24 リバルシオ コーポレイション 酸素富化溶液を用いる、眼および他のヒト組織の治療処置の方法
US8784898B2 (en) 2006-10-25 2014-07-22 Revalesio Corporation Methods of wound care and treatment
WO2008115290A2 (en) 2006-10-25 2008-09-25 Revalesio Corporation Methods of wound care and treatment
US8784897B2 (en) 2006-10-25 2014-07-22 Revalesio Corporation Methods of therapeutic treatment of eyes
US8609148B2 (en) 2006-10-25 2013-12-17 Revalesio Corporation Methods of therapeutic treatment of eyes
CA2668954C (en) 2006-11-10 2020-09-08 Glaukos Corporation Uveoscleral shunt and methods for implanting same
US20080111282A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Baojun Xie Process for Making Three Dimensional Objects From Dispersions of Polymer Colloidal Particles
US20100286791A1 (en) 2006-11-21 2010-11-11 Goldsmith David S Integrated system for the ballistic and nonballistic infixion and retrieval of implants
WO2008070118A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Landec Corporation Drug delivery
US20090263346A1 (en) 2006-12-05 2009-10-22 David Taft Systems and methods for delivery of drugs
WO2008073295A2 (en) 2006-12-07 2008-06-19 Surmodics, Inc. Latent stabilization of bioactive agents releasable from implantable medical articles
US20080147021A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Jani Dharmendra M Drug delivery devices
CN101563051A (zh) 2006-12-18 2009-10-21 爱尔康研究有限公司 眼用药物递送的装置与方法
CA2674076A1 (en) * 2006-12-26 2008-07-10 Qlt Plug Delivery, Inc. Drug delivery implants for inhibition of optical defects
JP5201743B2 (ja) 2007-01-09 2013-06-05 フォヴェア ファルマシューティカル 眼内注射装置
WO2008087214A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Cinvention Ag Porous, non-degradable implant made by powder molding
UY30883A1 (es) 2007-01-31 2008-05-31 Alcon Res Tapones punctales y metodos de liberacion de agentes terapeuticos
GB0702864D0 (en) 2007-02-14 2007-03-28 Benoist Girard Sas Prosthetic implant for use without bone cement
WO2008116165A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Next Safety, Inc. Methods and systems of delivering medication via inhalation
US20080249501A1 (en) 2007-04-09 2008-10-09 Medtronic Vascular, Inc. Methods for Simultaneous Injection and Aspiration of Fluids During a Medical Procedure
US20080286338A1 (en) 2007-05-15 2008-11-20 Boston Foundation For Sight Drug delivery system with scleral lens
US8231892B2 (en) 2007-05-24 2012-07-31 Allergan, Inc. Biodegradable drug delivery system
US9365634B2 (en) 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
PL2164866T3 (pl) 2007-05-29 2014-10-31 Angiochem Inc Polipeptydy podobne do aprotyniny do dostarczania skoniugowanych z nimi środków do tkanek
US20090036827A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Karl Cazzini Juxtascleral Drug Delivery and Ocular Implant System
WO2009023615A1 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Trustees Of Tufts College Tubular silk compositions and methods of use thereof
JP2010537776A (ja) 2007-09-07 2010-12-09 キューエルティー プラグ デリバリー，インク． 涙管インプラント用の挿入および抜き取り工具
CN101861135A (zh) 2007-09-07 2010-10-13 Qlt栓塞输送公司 泪道植入物检测
US20090104243A1 (en) * 2007-09-07 2009-04-23 Qlt Plug Delivery, Inc. - Qpdi Drug cores for sustained release of therapeutic agents
US8308755B2 (en) 2007-09-24 2012-11-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Elliptical retractor
US8974809B2 (en) * 2007-09-24 2015-03-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having a filter insert for controlled diffusion
US20090081272A1 (en) 2007-09-24 2009-03-26 John Clarke Medical devices having a metal particulate composition for controlled diffusion
US20090214601A1 (en) 2007-09-28 2009-08-27 Chappa Ralph A Porous Drug Delivery Devices and Related Methods
US20100100043A1 (en) 2007-10-05 2010-04-22 Racenet Danyel J Flexible Access Device For Use In Surgical Procedure
WO2009046164A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Tyco Healthcare Group Lp Seal anchor for use in surgical procedures
US20100303917A1 (en) 2007-10-25 2010-12-02 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating cystic fibrosis
US20100004189A1 (en) 2007-10-25 2010-01-07 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating cystic fibrosis
US20090263495A1 (en) 2007-10-25 2009-10-22 Revalesio Corporation Bacteriostatic or bacteriocidal compositions and methods
US9523090B2 (en) 2007-10-25 2016-12-20 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating inflammation
MX2010004549A (es) 2007-10-25 2010-07-28 Revalesio Corp Composiciones y métodos bacteriostáticos o bactericidas.
WO2010062628A1 (en) 2008-10-27 2010-06-03 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating asthma and other lung disorders
US10125359B2 (en) 2007-10-25 2018-11-13 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating inflammation
US20100008997A1 (en) 2007-10-25 2010-01-14 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating asthma and other lung disorders
US20100310665A1 (en) 2007-10-25 2010-12-09 Revalesio Corporation Bacteriostatic or bacteriocidal compositions and methods
US20100303918A1 (en) 2007-10-25 2010-12-02 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating asthma and other lung disorders
US20100009008A1 (en) 2007-10-25 2010-01-14 Revalesio Corporation Bacteriostatic or bacteriocidal compositions and methods
US20090227018A1 (en) 2007-10-25 2009-09-10 Revalesio Corporation Compositions and methods for modulating cellular membrane-mediated intracellular signal transduction
ES2402321T3 (es) 2007-11-05 2013-04-30 Bausch & Lomb Incorporated Materiales inmiscibles en agua como vehículos para el suministro de fármacos
US8114883B2 (en) 2007-12-04 2012-02-14 Landec Corporation Polymer formulations for delivery of bioactive materials
MX2010006840A (es) 2007-12-20 2010-08-12 Univ Southern California Aparato y métodos para suministrar agentes terapeuticos.
US8414646B2 (en) 2007-12-27 2013-04-09 Forsight Labs, Llc Intraocular, accommodating lens and methods of use
MX2010007382A (es) 2008-01-03 2010-12-20 Univ Southern California Dispositivos implantables para suministro de farmacos, y aparato y metodos para recargar los dispositivos.
US20100305514A1 (en) 2008-01-10 2010-12-02 Bausch & Lomb Incorporated Intravitreal injection system having coaxial cannulae and use thereof
WO2009094466A2 (en) 2008-01-22 2009-07-30 University Of Florida Research Foundation, Inc. Contact lenses for extended release of bioactive agents containing diffusion attenuators
EP2257250A2 (en) 2008-01-29 2010-12-08 Gilbert H. Kliman Drug delivery devices, kits and methods therefor
US8201752B2 (en) 2008-03-10 2012-06-19 Vapore, Inc. Low energy vaporization of liquids: apparatus and methods
TNSN08110A1 (en) 2008-03-11 2009-07-14 Rekik Raouf Dr Drug delivery to the anterior and posterior segment of the eye from drops
US20090240208A1 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Warsaw Orthopedic, Inc. Microparticle delivery syringe and needle for placing particle suspensions and removing vehicle fluid
EP2257326A2 (en) 2008-03-21 2010-12-08 Novartis AG Powder dispersion apparatus
CA3138128C (en) 2008-03-31 2024-02-13 Passport Technologies, Inc. Permeant delivery system and methods for use thereof
PT2285439E (pt) 2008-04-04 2014-03-25 Nektar Therapeutics Dispositivo de aerossolização
US8801665B2 (en) 2008-04-10 2014-08-12 Henry Ford Health System Apparatus and method for controlled depth of injection into myocardial tissue
WO2009128932A1 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system
US9132088B2 (en) 2008-04-30 2015-09-15 Mati Therapeutics Inc. Composite lacrimal insert and related methods
EP2285347A4 (en) 2008-05-01 2011-09-21 Revalesio Corp COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISORDERS OF THE DIGESTION SYSTEM
WO2009137777A2 (en) 2008-05-08 2009-11-12 Replenish Pumps, Llc Implantable drug-delivery devices, and apparatus and methods for filling the devices
KR20110017365A (ko) 2008-05-30 2011-02-21 페어필드 클리니컬 트라이얼즈 엘엘씨 피부 염증 및 변색을 위한 방법 및 조성물
US10517839B2 (en) 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
US20100197512A1 (en) 2008-07-11 2010-08-05 Intellicyt Multi-Sample Particle Analyzer and Method for High Throughput Screening
US8821870B2 (en) 2008-07-18 2014-09-02 Allergan, Inc. Method for treating atrophic age related macular degeneration
WO2010011695A1 (en) 2008-07-21 2010-01-28 Arstasis, Inc. Devices, methods, and kits for forming tracts in tissue
US20100022943A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Medtronic Vascular, Inc. Hydrodynamic Thrombectomy Catheter
US20100023033A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Medtronic Vescular, Inc. Hydrodynamic Thrombectomy Catheter
WO2010021993A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Cytori Therapeutics, Inc. Methods of using adipose tissue-derived cells in the treatment of the lymphatic system and malignant disease
US8221353B2 (en) 2008-10-21 2012-07-17 KMG Pharma, Inc Intravitreal injection device and system
US7678078B1 (en) 2008-10-21 2010-03-16 KMG Pharma LLC Intravitreal injection device, system and method
WO2010062394A2 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Surmodics, Inc. Implantable ocular drug delivery device and methods
DE102008054431B3 (de) 2008-12-09 2010-06-17 Pari Pharma Gmbh Aerosoltherapievorrichtung
US20100158980A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Casey Kopczynski Drug delivery devices for delivery of therapeutic agents
AU2009333100B2 (en) * 2009-01-02 2014-08-14 Alcon Research, Ltd. In-situ refillable ophthalmic implant
US8545554B2 (en) 2009-01-16 2013-10-01 Allergan, Inc. Intraocular injector
CN104887389B (zh) 2009-01-29 2017-06-23 弗赛特影像4股份有限公司 后段给药
US8623395B2 (en) 2010-01-29 2014-01-07 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic device
WO2010093945A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Glaukos Corporation Uveoscleral drug delivery implant and methods for implanting the same
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
WO2010101989A1 (en) 2009-03-03 2010-09-10 Alcon Research, Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE
WO2010125416A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Raouf Rekik Drug delivery to the anterior and posterior segments of the eye
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
CA2758738A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
JP2012526640A (ja) 2009-05-15 2012-11-01 アルスタシス，インコーポレイテッド 組織に経路を形成する装置、方法及びキット
AU2010249683B2 (en) 2009-05-18 2015-06-25 Dose Medical Corporation Drug eluting ocular implant
CA2764063C (en) 2009-06-03 2019-05-14 Forsight Labs, Llc Anterior segment drug delivery
US20120130300A1 (en) 2009-07-14 2012-05-24 Board Of Regents, The Univerity Of Texas System Therapeutic Methods Using Controlled Delivery Devices Having Zero Order Kinetics
WO2011008986A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 California Institute Of Technology A method applying hemodynamic forcing and klf2 to initiate the growth and development of cardiac valves
EP2464744A1 (en) 2009-08-14 2012-06-20 F. Hoffmann-La Roche AG Biological markers for monitoring patient response to vegf antagonists
AU2010289483A1 (en) 2009-09-01 2012-03-29 Northwestern University Delivery of therapeutic agents using oligonucleotide-modified nanoparticles as carriers
WO2011034627A2 (en) 2009-09-21 2011-03-24 Harvard Bioscience, Inc. Methods and apparatus for introducing cells at a tissue site
US20110238036A1 (en) 2009-12-23 2011-09-29 Psivida Us, Inc. Sustained release delivery devices
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
US8821474B2 (en) 2010-02-22 2014-09-02 Microsert Ltd. Slow release liquid drug delivery device
US20110301555A1 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 Gonzalez-Zugasti Javier P Porous matrix drug core for lacrimal insert device
AU2011285548B2 (en) 2010-08-05 2014-02-06 Forsight Vision4, Inc. Combined drug delivery methods and apparatus
SI2600930T1 (sl) 2010-08-05 2021-08-31 Forsight Vision4, Inc. Injekcijska naprava za dajanje zdravila
HUE057267T2 (hu) 2010-08-05 2022-05-28 Forsight Vision4 Inc Berendezés szem kezelésére
WO2012019047A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Forsight Vision4, Inc. Subconjunctival implant for posterior segment drug delivery
WO2012065006A2 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Forsight Vision4, Inc. Methods and apparatus to determine porous structures for drug delivery
WO2012068549A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
EP2726016B1 (en) 2011-06-28 2023-07-19 ForSight Vision4, Inc. An apparatus for collecting a sample of fluid from a reservoir chamber of a therapeutic device for the eye
US9883968B2 (en) 2011-09-16 2018-02-06 Forsight Vision4, Inc. Fluid exchange apparatus and methods
WO2013116061A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Forsight Vision4, Inc. Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050244472A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods
WO2007084765A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Injectable combination therapy for eye disorders

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106659586A (zh) * 2014-06-19 2017-05-10 加州理工学院 用于输送药物或排除废物的小分子运输设备
CN106659586B (zh) * 2014-06-19 2020-05-01 加州理工学院 用于输送药物或排除废物的小分子运输设备
CN111374821A (zh) * 2014-06-19 2020-07-07 加州理工学院 用于输送药物或排除废物的小分子运输设备
CN111374821B (zh) * 2014-06-19 2022-05-03 加州理工学院 用于输送药物或排除废物的小分子运输设备
CN107809977A (zh) * 2015-06-24 2018-03-16 希里奥尼克斯公司 用于治疗干型和湿型年龄相关性黄斑变性或糖尿病视网膜病变的可注射的多孔装置
CN114555052A (zh) * 2019-07-26 2022-05-27 国立大学法人东北大学 可再注入药物的持续性药物缓释装置

Also Published As

Publication number Publication date
US11679027B2 (en) 2023-06-20
JP2013538082A (ja) 2013-10-10
WO2012019139A1 (en) 2012-02-09
AU2011285548B2 (en) 2014-02-06
CN103153316B (zh) 2015-08-19
WO2012019139A9 (en) 2013-03-28
US10617557B2 (en) 2020-04-14
US20200405537A1 (en) 2020-12-31
EP2600876A4 (en) 2014-01-15
EP2600876A1 (en) 2013-06-12
US20130274691A1 (en) 2013-10-17
AU2011285548A1 (en) 2013-03-07
JP6111194B2 (ja) 2017-04-05
CA2807537C (en) 2018-09-18
EP2600876B1 (en) 2015-04-29
CA2807537A1 (en) 2012-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103153316B (zh) 组合药物递送方法和设备
CN103209733B (zh) 用于药物输送的注入器装置和方法
CN102365109B (zh) 后段给药
ES2894940T3 (es) Aparato para tratar un ojo
US20150297402A1 (en) Implantable Therapeutic Device
WO2013022801A1 (en) Small molecule delivery with implantable therapeutic device
WO2012019047A2 (en) Subconjunctival implant for posterior segment drug delivery
WO2012065006A2 (en) Methods and apparatus to determine porous structures for drug delivery
CN105246438A (zh) 用于输送治疗物质的眼科植入物
AU2014202463B2 (en) Combined drug delivery methods and apparatus

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Little E Hu Dean

Inventor after: Alster Yair

Inventor after: K.C. Farinas

Inventor after: C.J. Rick

Inventor after: R.E. Campbell

Inventor after: K.A. McFarland

Inventor after: Erickson Signe

Inventor before: De Juan Eugene

Inventor before: Alster Yair

Inventor before: K.C. Farinas

Inventor before: C.J. Rick

Inventor before: R.E. Campbell

Inventor before: K.A. McFarland

Inventor before: Erickson Signe

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: DE JUAN EUGENE ALSTER YAIR FARINAS KATHLEEN COGAN REICH CARY J. CAMPBELL RANDOLPH E. MACFARLANE K. ANGELA ERICKSON SIGNE TO: DE JUAN EDWARD ALSTER YAIR FARINAS KATHLEEN COGAN REICH CARY J. CAMPBELL RANDOLPH E. MACFARLANE K. ANGELA ERICKSON SIGNE

C53 Correction of patent of invention or patent application
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Little E. de Juan

Inventor after: Alster Yair

Inventor after: K.C. Farinas

Inventor after: C.J. Rick

Inventor after: R.E. Campbell

Inventor after: K.A. McFarland

Inventor after: Erickson Signe

Inventor before: Little E Hu Dean

Inventor before: Alster Yair

Inventor before: K.C. Farinas

Inventor before: C.J. Rick

Inventor before: R.E. Campbell

Inventor before: K.A. McFarland

Inventor before: Erickson Signe

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: DE JUAN EDWARD ALSTER YAIR FARINAS KATHLEEN COGAN REICH CARY J. CAMPBELL RANDOLPH E. MACFARLANE K. ANGELA ERICKSON SIGNE TO: EUGENE DE JUAN JR ALSTER YAIR FARINAS KATHLEEN COGAN REICH CARY J. CAMPBELL RANDOLPH E. MACFARLANE K. ANGELA ERICKSON SIGNE

C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150819