ES2977944T3 - Composiciones farmacéuticas orales con retención gástrica a base de baclofeno - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a un comprimido matricial farmacéutico que puede administrarse por vía oral una o dos veces al día con liberación controlada gastrorretentiva de Baclofeno. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas orales con retención gástrica a base de baclofeno
La presente invención se refiere a una formulación galénica oral de una molécula BCS de clase III, como el baclofeno, en forma de comprimido con liberación controlada por retención gástrica. Estas composiciones pueden administrarse una o dos veces al día.
La vía oral es la primera que se tiene en cuenta a la hora de formular una nueva entidad farmacéutica debido al cumplimiento del tratamiento que induce. Sin embargo, esta vía se ha abandonado para muchas moléculas en desarrollo debido a su baja biodisponibilidad oral. Esto puede deberse a diversos factores derivados de las propiedades de la propia molécula o de la fisiología del tracto gastrointestinal(Fasinu, et al., 2011).En los últimos diez años se han explorado diversos enfoques para mejorar la biodisponibilidad oral de estas moléculas, incluidos medios físicos y químicos.
La clasificación de moléculas BCS (Biopharmaceutics Classification System) es una herramienta importante utilizada para el desarrollo de formas orales en la industria farmacéutica y ha sido adoptada en particular por la FDA, la EMEA y la OMS(Dahan, et al., 2009).Se divide en cuatro categorías de moléculas y se basa en los elementos fundamentales que controlan la absorción oral, a saber, la permeabilidad de la membrana intestinal y la solubilidad de una molécula en el medio gastrointestinal. Una molécula se considera soluble si la dosis máxima de una forma de liberación inmediata es soluble en 250 ml o menos de un medio acuoso con un pH comprendido entre 1,2 y 6,8 y se considera permeable si su absorción a través de la membrana intestinal es superior o igual al 90%. Una molécula BCS perteneciente a la clase III es muy soluble y poco permeable. Este es el factor limitante de la biodisponibilidad oral, y puede conducir al abandono del desarrollo de formulaciones orales de compuestos con alto potencial terapéutico. El baclofeno (abajo) es una molécula BCS perteneciente a la clase III. Sus características fisicoquímicas se resumen en la tabla 1.
Tabla 1: Características fisicoquímicas del baclofeno (informe interno)
A las dosis terapéuticas habituales, se sabe que el baclofeno tiene una buena biodisponibilidad oral. Sin embargo, su bajo log P indica una cierta hidrofilia y, por tanto, una baja permeabilidad. Esta observación puede explicarse por la presencia de transportadores específicos en el intestino delgado que permiten el paso de la molécula. Esto es especialmente importante en el yeyuno. Además, el escaso paso a través del colon implica la presencia de otro mecanismo de paso a través de la barrera intestinal(Merino, et al., 1989).Esta zona del aparato digestivo no contiene transportadores, pero como la molécula es hidrófila y de pequeño tamaño, es posible un pequeño paso pasivo a través de las uniones estrechas. Así pues, parece que cuando se requiere una mayor concentración plasmática de baclofeno, tomar una dosis más alta no es eficaz debido a la saturación de los transportadores. La solución utilizada en las clínicas consiste en tomar dosis bajas a intervalos cortos, lo que puede resultar rápidamente restrictivo para el paciente.
Se ha observado un aumento de la solubilidad en los lípidos del baclofeno y, por tanto, de su permeabilidad transcelular gracias a la producción de profármacos de éster de baclofeno(Leisen, et al., 2003).Estas propiedades hacen que se encuentre una mayor concentración del profármaco en el tejido diana, el cerebro, gracias a un paso más fácil a través de la barrera hematoencefálica. Sin embargo, existe una mayor afinidad por la bomba de eflujo P-gp y una hidrólisis parcial del profármaco en baclofeno, lo que en última instancia conduce a un menor nivel de baclofeno en el lugar de acción tras la administración del profármaco en comparación con la administración de baclofeno solo.
Se ha demostrado una ventana de absorción del baclofeno en el intestino delgado debido a la presencia de transportadores(Merino, et al., 1989).Con el fin de aumentar la biodisponibilidad, esta ventana de absorción podría aprovecharse mediante técnicas galénicas para retener la forma oral en la ventana o aguas arriba(Davis, 2005).En teoría, un tiempo de residencia más largo en el lugar de absorción debería permitir que más moléculas atravesaran la barrera intestinal si no es probable que sufran una degradación presistémica antes de la absorción. En los últimos años han aparecido en el desarrollo farmacéutico formas bioadhesivas que se adhieren a la mucosa intestinal utilizando polímeros catiónicos como el quitosano, o formas de retención gástrica que se hinchan y flotan en el estómago.
Por lo tanto, las formas farmacéuticas convencionales de liberación sostenida son difíciles de utilizar.
El principio de las formas de retención gástrica consiste en atrapar la formulación en el estómago durante un período prolongado y liberar lentamente el principio activo en el estómago, es decir, inmediatamente antes de la ventana de absorción, lo que permite una absorción prolongada del principio activo.
Para conseguirlo, las formas de retención gástrica deben flotar en el bolo alimenticio contenido en el estómago para evitar el vaciado gástrico e hincharse lo suficiente para no atravesar el píloro.
Generalmente, el tiempo de vaciado gástrico en estado de ayuno se produce en un intervalo de tiempo de 0 a 2 horas y después de comer en un intervalo de tiempo de 4 a 6 horas.
Las formulaciones de retención gástrica son conocidas en el estado de la técnica.
El documento US 6,797,283 divulga el uso de comprimidos multicapa que constan de una capa con alto poder de hinchamiento y una capa que contiene el principio activo. Esto mantiene el comprimido en el estómago durante un periodo prolongado.
El documento US 6, 635,280 divulga comprimidos suficientemente pequeños para ser tragados que se hinchan tras su ingestión.
El documento EP2262484 describe composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos de retención gástrica de liberación sostenida que contienen dos principios activos, un opioide combinado con paracetamol. Estos comprimidos son comprimidos monolíticos de liberación lenta que se degradan por erosión o combinan una parte de liberación rápida y otra de liberación lenta en forma de comprimido bicapa. La acción retentiva la proporciona una matriz polimérica formada por al menos un polímero hidrófilo que se hincha al empaparse de líquido hasta alcanzar un tamaño suficiente para la retención gástrica. Sin embargo, estos comprimidos pueden ser evacuados por vaciado gástrico incluso antes de que se hayan hinchado lo suficiente como para no pasar por el píloro. Por esta razón, deben administrarse con una comida.
El documento EP 1745775 describe composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos de retención gástrica que comprenden un principio activo granulado con una mezcla de un agente gelificante débil, un agente gelificante fuerte y un agente generador de gas. Sin embargo, se ha observado que estos comprimidos también pueden ser evacuados por vaciado gástrico porque el tiempo tras el cual los comprimidos flotan es demasiado largo.
S. Grande et al: " Sustained-release effervescence floating matrix tablets of baclofen : development, optimization andin vitro-in vivoévaluation in healthy human volunteers " describe un comprimido matricial de baclofeno de liberación controlada fabricado por compresión directa de gránulos de baclofeno, celulosa microcristalina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y bicarbonato sódico.
El objeto de la invención es proporcionar comprimidos de matriz de liberación controlada de Baclofeno que permanezcan en el estómago durante al menos 2 horas, preferiblemente 4 horas, ya que flotan, en menos de unos minutos.
Sorprendentemente, los inventores han descubierto que un generador de gas es esencial para la formulación de una tableta de matriz de este tipo. Sin embargo, se ha observado que a medida que disminuye la cantidad de generador de gas hasta el 5% en peso del peso total del comprimido, mejoran las propiedades de flotación (tiempo de flotación).
Además, los inventores han descubierto que un superdisgregante es esencial para la formulación de dicho comprimido matriz.
Por otra parte, los inventores han descubierto que la presencia de un 10% en peso del peso total del comprimido de alginato de sodio es desfavorable para la flotación.
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica tal como se define en las reivindicaciones, que se presenta en forma de un comprimido residente gástrico con flotación mejorada, que contiene baclofeno, adecuado para la administración una vez al día o dos veces al día en función de la matriz utilizada. Estas composiciones superan las desventajas mencionadas anteriormente.
La invención se caracteriza por el hecho de que, en contacto con el líquido gástrico, la composición flota rápidamente. Esto garantiza que el comprimido tenga un mayor tiempo de permanencia en el estómago y que la mayor proporción del principio activo contenido en la composición farmacéutica se libere y absorba en la parte superior del tracto. La presente invención se refiere a un comprimido de matriz farmacéutica como se define en las reivindicaciones, que es administrable por vía oral de una a dos veces al día con liberación controlada de Baclofeno por retención gástrica que comprende gránulos de Baclofeno y uno o más diluyentes dentro de una matriz que comprende al menos un agente gelificante, un agente generador de gas y un superdisgregante.
El agente generador de gas genera burbujas de gas atrapadas en el superdisgregante que, a su vez, se hincha al entrar en contacto con el fluido gástrico hasta duplicar su volumen inicial. Los agentes gelificantes crean una red de liberación prolongada del principio activo.
La formulación de la invención es particularmente ventajosa por el tiempo extremadamente corto que tarda en flotar. Si la formulación tarda demasiado en flotar, se escurre. La formulación de la invención ha mejorado la flotabilidad. Por tiempo de flotación se entiende el tiempo tras el cual los comprimidos suben a la superficie del medio (tiempo cronometrado por observación visual) durante la prueba de disolución de tipo II bajo agitación con paletas (a una velocidad de rotación de 100rpm), tal como se describe en la 7a edición de la Farmacopea Europea (monografía 2.9.3). A continuación, los comprimidos permanecen en la superficie mientras dura la prueba de disolución.
Por flotación mejorada, entendemos un tiempo de flotación inferior a 30 minutos en un medio gástrico alimentado (pH entre 3 y 5) e inferior a 10 minutos en un medio gástrico en ayunas (pH entre 1 y 2).
El término "liberación sostenida" en la presente solicitud se utiliza para designar un perfil de liberación modificado del principio activo en comparación con el que habría presentado el principio activo por sí solo en un sistema de liberación inmediata.
Preferentemente, la liberación sostenida según la invención es de entre 4 horas y 24 horas dependiendo de la composición de la matriz polimérica.
Por "comprimido matriz" se entiende una composición farmacéutica para administración oral que contiene un principio activo uniformemente disperso en uno o más excipientes que, tras la compresión, permiten la formación de una matriz capaz de frenar la liberación del principio activo.
Diluyentes adecuados para la granulación de Baclofeno son derivados de celulosa como la celulosa microcristalina como Avicel PH102 y polioles como el manitol. El Baclofeno se granula preferentemente con manitol.
Por "agente gelificante" o "agente que controla la liberación" se entienden gomas de origen vegetal de naturaleza carbohidrato, polisacáridos lineales (extractos de algas), polisacáridos lineales sustituidos (galactomananos, goma xantana), polietilenglicol (óxidos de polietileno), metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa. La función de este agente gelificante en la presente invención es formar una red capaz de retener la formación de gas que se genera al contacto del comprimido con el medio gástrico y asegurar una liberación controlada. El comprimido según la invención también puede comprender una mezcla de agentes gelificantes.
El comprimido según la invención comprende de 5 a 50% en peso de agente gelificante con relación al peso total del comprimido, preferentemente de 8 a 40%, particularmente preferentemente de 10 a 30% en peso con relación al peso total del comprimido.
Según la invención, los agentes gelificantes preferidos son goma xantana, óxidos de polietileno (PEO), con un peso molecular de aproximadamente 4.000.000 g/mol (Polyox™ WSR301), con un peso molecular de aproximadamente 900.000 g/mol (Polyox™ WSR1105), con un peso molecular de aproximadamente 700.000 g/mol (Polyox™ WSR303). El comprimido según la invención comprende menos del 5% en peso del peso total del comprimido de alginato de sodio.
De manera particularmente preferente, el comprimido según la invención no comprende alginato de sodio.
Por "agente generador de gas" según la invención se entiende un compuesto que genera gas cuando entra en contacto con un medio ácido como el jugo gástrico. El agente generador de gas según la invención se selecciona del grupo que comprende carbonatos tales como carbonato sódico y carbonato sódico de glicina, bicarbonatos tales como bicarbonato sódico (NaHCO<3>), bicarbonato potásico, sulfitos tales como sulfito sódico, bisulfito sódico, metabisulfito sódico, y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, el agente generador de gas es bicarbonato sódico.
El comprimido según la invención comprende de 3 a 15% en peso de generador de gas en relación con el peso total del comprimido, preferentemente de 4 a 10%, particularmente preferentemente 5% en peso en relación con el peso total del comprimido.
Por superdisgregantes entendemos polímeros capaces de absorber rápidamente el líquido circundante, por ejemplo polímeros de celulosa reticulados, carboximetilcelulosa reticulada o croscarmelosa, crospovidona o polivinilpolipirrolidona reticulada que es un homopolímero reticulado de N-vinil-2-pirrolidinona. Algunos ejemplos son la crospovidona comercializada con el nombre de Kollidon®CLo también con el nombre de Polyplasdone™.
El comprimido según la invención comprende de 1 a 30% en peso de superdisgregante en relación con el peso total del comprimido, preferentemente de 1 a 20%, de 2 a 15%, particularmente preferentemente de 3 a 10% en peso en relación con el peso total del comprimido.
Según la invención, el superdisgregante preferido es croscarmelosa, crospovidona o polivinilpolipirrolidona reticulada que es un homopolímero reticulado de N-vinil-2-pirrolidinona, crospovidona comercializada como Kollidon®CL o también como Polyplasdone™.
Según una realización preferente de la invención, el comprimido según la invención comprende el agente gelificante y el generador de gas en una proporción de peso de agente gelificante:generador de gas de 1:10 a 10:1.
De manera particularmente preferente, el comprimido según la invención comprende un superdisgregante que es croscarmelosa o crospovidona en proporciones comprendidas entre el 3% y el 8% en peso del peso total del comprimido, un agente generador de gas que es bicarbonato sódico en proporciones comprendidas entre el 4% y el 8% en peso del peso total del comprimido, un agente gelificante que es goma xantana o polyox™ en proporciones comprendidas entre el 10% y el 30% en peso del peso total del comprimido.
Por regla general, la matriz del comprimido de la invención comprende también uno o más diluyentes seleccionados entre derivados celulósicos como la celulosa microcristalina, polioles como el manitol y carbonato cálcico.
Así, la matriz del comprimido de la invención puede comprender de 5 a 75%, preferentemente de 10 a 60%, particularmente preferentemente de 15 a 50% en peso, con relación al peso total del comprimido, de uno o más diluyentes.
La matriz del comprimido de la invención puede así comprender cualquier excipiente conocido para modular la liberación controlada del principio activo. El experto en la materia podrá ajustar la composición para que sea adecuada para su administración una o dos veces al día.
El comprimido de la invención también puede comprender cualquier excipiente adecuado necesario para la fabricación del comprimido, como lubricantes como estearato de magnesio o estearil fumarato de sodio y agentes de fluidez como talco o sílice.
Según la invención, cuando las composiciones farmacéuticas comprenden un agente de fluidez y/o un lubricante, el agente de fluidez o el lubricante están presentes en proporciones que oscilan entre el 0,2% y el 2%, preferentemente en proporciones que oscilan entre el 0,5 y el 1,5% en peso del peso total del comprimido.
La composición farmacéutica según la invención puede comprender cualquier excipiente adicional utilizado convencionalmente en la formulación, así como aromatizantes y colorantes.
También puede aplicarse un recubrimiento de materiales poliméricos a la composición farmacéutica según la invención, cuya finalidad es simplemente proteger la composición de la humedad, o proporcionar coloración para diferenciar las dosis, o modular la cinética de liberación del principio activo a partir de la matriz polimérica según técnicas conocidas por el experto en la materia.
Los comprimidos según la invención se obtienen mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la materia.
En particular, los gránulos se obtienen por granulación húmeda poniendo el Baclofeno en contacto con uno o más diluyentes y opcionalmente en presencia de un aglutinante. Tras el secado, estos gránulos se mezclan uniformemente con los excipientes que componen la matriz y el conjunto se comprime.
La formulación según la invención comprende de 10 mg a 300 mg de Baclofeno por dosis unitaria, preferentemente de 30 mg a 150 mg, que puede tomarse una o dos veces al día.
La invención también se refiere a un comprimido según la invención para su uso como medicamento, preferiblemente tomado por vía oral como dosis única una vez al día o dos veces al día.
Otro objeto de la invención se refiere a un comprimido según la invención para su uso en el tratamiento de la dependencia del alcohol o el mantenimiento de la abstinencia en alcohólicos.
Ejemplos
1. Ejemplo de composición según la patente EP 1745775 (ejemplo comparativo)
En este ejemplo, la composición de los comprimidos respeta las cantidades descritas en la patente EP 1745775.
Tabla 1: Composición centesimal similar a la descrita en la patente EP 1745775
El baclofeno se granula con goma xantana, Avicel CL611, manitol SD200 y HPMC mediante un proceso de granulación húmeda en un mezclador granulador de alto cizallamiento con la adición de una mezcla de agua/etanol en una proporción de 1:1: 1% (p/p). Tras secarlo y clasificarlo en un tamiz oscilante de malla de 425 |jm, el principio activo granulado se mezcla con los excipientes en una mezcladora multidireccional (Turbula 2L) durante 10 minutos y, a continuación, se lubrica con estearato de magnesio durante 1 minuto más. A continuación, la mezcla final se comprime en una prensa rotativa (SVIAC PR12) equipada con punzones redondos de 12 mm de diámetro y un sistema de alimentación forzada.
Los comprimidos se fabrican con una fuerza de compresión de 18kN y tienen una dureza de 105N.
La Tabla 2 muestra los resultados de disolución en 500 ml de medio a pH 4,5, según la prueba USP II (agitación con paletas a 100rpm con un disco presente).
Tabla 2: prueba de disolución del comprimido
Durante la prueba de disolución, se observó la flotación del comprimido después de 1h45 minutos.
2. Ejemplo de composición con alginato de sodio (ejemplo comparativo)
En este ejemplo, se ha añadido alginato de sodio a la composición.
Tabla 3: composición centesimal de los comprimidos que contienen alginato de sodio
El baclofeno se granula con manitol SD200 mediante un proceso de granulación húmeda en una mezcladora granuladora de alto cizallamiento (Diosna P/VAC 10) con adición de agua purificada. Tras el secado y el calibrado en un tamiz oscilante de 425jmde malla, el principio activo granulado se mezcla con los excipientes de la mezcla (excepto el lubricante) en un mezclador multidireccional (Turbula 2L) durante 10 minutos y, a continuación, se lubrica con estearato de magnesio durante 1 minuto más. A continuación, la mezcla final se comprime en una prensa rotativa (Sviac PR12) equipada con punzones redondos de 12 mm de diámetro y un sistema de alimentación forzada. Los comprimidos fabricados con una fuerza de compresión de 20 kN tienen una dureza media de 103 N.
La Tabla 4 muestra los resultados de la disolución en 500ml de medio tampón de pH 4,5, según la prueba USP II (agitación con paletas a 100rpm con un disco presente).
Tabla 4: Prueba de disolución en 500 ml de medio a ph 4,5
La flotación de los comprimidos durante la prueba de disolución se observó después de 55 a 75 minutos. Un 10% p/p de alginato ralentiza el tiempo de flotación.
3. Ejemplo de composiciones sin bicarbonato sódico (ejemplo comparativo)
En este ejemplo, la mezcla se prepara del mismo modo que en el ejemplo 2. A continuación, se comprime en una prensa rotativa (Sviac PR12) equipada con punzones redondos de 12 mm de diámetro y un sistema de alimentación forzada. La composición centesimal figura en la tabla 5.
Tabla 5: composición centesimal de los comprimidos sin bicarbonato sódico
Los comprimidos se fabrican con una fuerza de compresión de 16kN y tienen una dureza media de 147N. La tabla 6 muestra los resultados de disolución en 500 ml de medio tampón de pH 4,5, según la prueba USP II (agitación con paletas a 100rpm con un disco presente).
Tabla 6: Prueba de disolución en 500 ml de medio a pH 4,5
Los comprimidos no flotan en ningún momento durante la prueba de disolución. Nunca se alcanza la flotación. Por tanto, la formulación del ejemplo 3 no resuelve el problema técnico.
4. Ejemplo con 5% de gelificante (ejemplo comparativo)
En este ejemplo, la mezcla se prepara del mismo modo que en el ejemplo 2. A continuación, se comprime en una prensa rotativa (Sviac PR12) equipada con punzones redondos de 12 mm de diámetro y un sistema de alimentación forzada.
La composición se muestra en la Tabla 7.
Tabla 7: Composición centesimal del comprimido con 5% de gelificante
Los comprimidos se fabrican con una fuerza de compresión de 21KN y tienen una dureza media de 125N. Los resultados de la prueba de disolución en tampón pH 4,5 utilizando la prueba USP II (agitación con paletas a 100rpm con un disco presente) se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8: Prueba de disolución en 500 ml de medio a pH 4,5
Se observó la flotación de los comprimidos durante la prueba de disolución después de 30 segundos.
5. Ejemplo con 50% de gelificante (ejemplo comparativo)
En este ejemplo, la mezcla se prepara del mismo modo que en el Ejemplo 2. A continuación, se comprime en una prensa rotativa (Sviac PR12) equipada con punzones oblongos de 19 x 7,5 mm y un sistema de alimentación forzada. La composición centesimal figura en la tabla 9.
Tabla 9: composición centesimal de los comprimidos que contienen un 50% de gelificante.
Los comprimidos se fabrican con una fuerza de compresión de 10kN y tienen una dureza media de 133N. La Tabla 10 muestra los resultados de disolución en 500ml de medio tampón pH 1,2, según el test USP II (agitación con paletas a 100rpm con un disco presente).
Tabla 10: Prueba de disolución en 500 ml de medio a pH 1,2
Durante la prueba de disolución, se observó que los 6 comprimidos flotaban después de 4 a 8 minutos.
6. Ejemplo con 30% de gelificante (ejemplo comparativo)
En este ejemplo, la mezcla se prepara del mismo modo que en el Ejemplo 2. A continuación, se comprime en una prensa rotativa (Sviac PR12) equipada con punzones redondos de 12 mm de diámetro y un sistema de alimentación forzada. La composición figura en la tabla 11.
Tabla 11: Composición centesimal del comprimido con un 30% de gelificante
Los comprimidos se fabrican con una fuerza de compresión de 16kN y tienen una dureza media de 116N. La tabla 12 muestra los resultados de la disolución en 500 ml de medio tampón pH 1,2, según la prueba USP II (agitación con paletas a 100rpm con un disco presente).
Tabla 12: Prueba de disolución en 500 ml de medio a pH 1,2
La flotación de los comprimidos durante la prueba de disolución se observó después de 15 segundos.
7. Ejemplo con 20% de gelificante
En este ejemplo, la mezcla se prepara del mismo modo que en el ejemplo 2. A continuación, se comprime en una prensa rotativa (Sviac PR12) equipada con punzones redondos de 12 mm de diámetro y un sistema de alimentación forzada. La composición figura en la tabla 13.
Tabla 13: composición centesimal del comprimido que contiene un 20% de gelificante
Los comprimidos se fabrican con una fuerza de compresión de 16kN y tienen una dureza media de 116N. La tabla 14 muestra los resultados de disolución en 500 ml de medio tampón de pH 4,5, según la prueba USP II (agitación con paletas a 100rpm con un disco presente).
Tabla 14: Prueba de disolución en 500 ml de medio a pH 4,5
La flotación de los comprimidos durante la prueba de disolución se observó después de 6 minutos.
8. Ejemplo con 10% de gelificante (ejemplo comparativo)
En este ejemplo, la mezcla se prepara del mismo modo que en el ejemplo 2. A continuación, se comprime en una prensa rotativa (Sviac PR12) equipada con punzones redondos de 12 mm de diámetro y un sistema de alimentación forzada. La composición figura en la tabla 15.
Tabla 15: composición centesimal del comprimido que contiene un 10% de gelificante
Los comprimidos se fabrican con una fuerza de compresión de 15kN y tienen una dureza media de 122N. La Tabla 16 muestra los resultados de disolución en 500 ml de medio tampón de pH 4,5, según la prueba USP II (agitación con paletas a 100rpm con un disco presente).
Tabla 16: Prueba de disolución en 500 ml de medio a pH 4,5
La flotación de los comprimidos durante la prueba de disolución se observó después de 20 segundos.
9. Ejemplo con croscarmelosa sódica (ejemplo comparativo)
En este ejemplo, la mezcla se prepara del mismo modo que en el ejemplo 2. A continuación, se comprime en una prensa rotativa (Sviac PR12) equipada con punzones redondos de 12 mm de diámetro y un sistema de alimentación forzada. La composición figura en la tabla 17.
Tabla 17: Composición centesimal del comprimido que contiene croscaramelosa sódica
Los comprimidos se producen a una fuerza de compresión de 22kN y tienen una dureza media de 141N. La Tabla 18 muestra los resultados de disolución en 500 ml de medio tampón de pH 4,5, según la prueba USP II (agitación con paletas a 100rpm con un disco presente).
Tabla 18: Prueba de disolución en 500 ml de medio a pH 4,5
La flotación de los comprimidos durante la prueba de disolución se observó después de 30 segundos.
10. Ejemplo con 20% de crospovidona
En este ejemplo, la mezcla se prepara del mismo modo que en el ejemplo 2. A continuación, se comprime en una prensa rotativa (Sviac PR12) equipada con punzones redondos de 12 mm de diámetro y un sistema de alimentación forzada. La composición figura en la tabla 19.
Tabla 19: Composición centesimal del comprimido que contiene 20% de crospovidona
Los comprimidos se fabrican con una fuerza de compresión de 18kN y tienen una dureza media de 121N. La Tabla 19 muestra los resultados de disolución en 500 ml de medio tampón de pH 4,5, según la prueba USP II (agitación con paletas a 100rpm con un disco presente).
Tabla 20: Prueba de disolución en 500 ml de medio a pH 4,5
La flotación de los comprimidos durante la prueba de disolución se observó después de 9 minutos.
11. Ejemplo con 90 mg de principio activo (ejemplo comparativo)
En este ejemplo, la mezcla se prepara del mismo modo que en el ejemplo 2. A continuación, se comprime en una prensa rotativa (Sviac PR12) equipada con punzones redondos de 12 mm de diámetro y un sistema de alimentación forzada. La composición figura en la tabla 21.
Tabla 21: composición centesimal del comprimido que contiene 90 mg de principio activo
Los comprimidos se fabrican con una fuerza de compresión de 14kN y tienen una dureza media de 115N. La Tabla 22 muestra los resultados de disolución en 500ml de medio tampón pH 1,2, según el test USP II (agitación con paletas a 100rpm con un disco presente).
Tabla 22 : prueba de disolución en 500 ml de medio de pH 1,2
La flotación de los comprimidos durante la prueba de disolución a pH 1,2 se observó después de 30 segundos.
12. Ejemplo con recubrimiento coloreado (ejemplo comparativo)
En este ejemplo, la mezcla se prepara del mismo modo que en el ejemplo 2. A continuación, se comprime en una prensa rotativa (Sviac PR12) equipada con punzones redondos de 12 mm de diámetro y un sistema de alimentación forzada.
Tabla 23: composición centesimal del comprimido que contiene un recubrimiento pelicular coloreado
Los comprimidos se fabrican con una fuerza de compresión de 12kN y tienen una dureza media de 88N. A continuación, los comprimidos se recubren en una turbina perforada (Labcoat M O'hara) con un 3% de Opadry II para su coloración. Tras el recubrimiento, la dureza media de los comprimidos es de 140N.
La Tabla 24 muestra los resultados de disolución en 500 ml de medio tampón pH 1,2, según la prueba USP II (agitación con paletas a 100rpm con un disco presente).
Tabla 24: Prueba de disolución en 500 ml de medio a pH 1,2
El tiempo de flotación registrado durante la prueba de disolución a pH 1,2 fue de 4 minutos. El tiempo de flotación registrado en el medio tampón de pH 4,5 en las mismas condiciones de agitación fue de 18 minutos.
13. Ejemplo con 150 mg de principio activo y un par de gelificantes (ejemplo comparativo)
Tabla 25: composición centesimal del comprimido que contiene 150 mg de sustancia activa y un par de gelificantes
En este ejemplo, el baclofeno se granula con manitol SD 200 utilizando un proceso de granulación húmeda en un mezclador granulador de alto cizallamiento (Diosna P/VAC 10) con adición de HPMC 603 y agua purificada. Tras secarlo y clasificarlo en un tamiz oscilante de 425 |jm de malla, el principio activo granulado se mezcla con los excipientes del mismo modo que en el ejemplo 2. A continuación, se comprime en una prensa rotativa (Sviac PR12) equipada con punzones oblongos de 19x7,5 mm y un sistema de alimentación forzada.
Los comprimidos producidos a una fuerza de compresión de 8kN tienen una dureza media de 124N. La tabla siguiente muestra los resultados de la disolución en 500mL de medio tampón pH 1,2, según la prueba USP II (agitación con paletas a 100rpm con un disco presente).
Tabla 26: Prueba de disolución en 500 ml de medio a pH 1,2
El tiempo de flotación registrado durante la prueba de disolución a pH 1,2 fue de 5 segundos. El tiempo de flotación registrado en el medio tampón de pH 4,5 en las mismas condiciones de agitación fue de 20 segundos.
14. Ejemplo con 150 mg de principio activo y un par de gelificantes (ejemplo comparativo)
Tabla 27: composición centesimal del comprimido que contiene 150 mg de principio activo y un par de gelificantes
En este ejemplo, el baclofeno se granula con manitol SD 200 utilizando un proceso de granulación húmeda en un mezclador granulador de alto cizallamiento (Diosna P/VAC 10) con adición de HPMC 603 y agua purificada. Tras secarlo y clasificarlo en un tamiz oscilante de 425 |jm de malla, el principio activo granulado se mezcla con los excipientes del mismo modo que en el ejemplo 2. A continuación, se comprime en una prensa rotativa (Sviac PR12) equipada con punzones oblongos de 18x9 mm y un sistema de alimentación forzada.
Los comprimidos producidas a una fuerza de compresión de 21kN tienen una dureza media de 202N. La tabla siguiente muestra los resultados de la disolución en 500mL de medio tampón pH 1,2, según la prueba USP II (agitación con paletas a 100rpm con un disco presente).
Tabla 28: Prueba de disolución en 500 ml de medio a pH 1,2
El tiempo de flotación registrado durante la prueba de disolución a pH 1,2 fue de 15 segundos. El tiempo de flotación registrado en el medio tampón de pH 4,5 en las mismas condiciones de agitación fue de 2 minutos.
15. Ejemplo con recubrimiento coloreado (ejemplo comparativo)
Tabla 29: composición centesimal del comprimido con recubrimiento coloreado
En este ejemplo, el baclofeno se granula con manitol SD 200 utilizando un proceso de granulación húmeda en un mezclador granulador de alto cizallamiento (Diosna P/VAC 10) con adición de HPMC 603 y agua purificada. Tras secarlo y clasificarlo en un tamiz oscilante de 425 |jm de malla, el principio activo granulado se mezcla con los excipientes del mismo modo que en el ejemplo 2. A continuación, se comprime en una prensa rotativa (Sviac PR12) equipada con punzones oblongos de 15x7 mm y un sistema de alimentación forzada.
Los comprimidos producidos a una fuerza de compresión de 10kN tienen una dureza media de 135N. A continuación, los comprimidos se recubren en una turbina perforada (Labcoat M O'hara) con un 3% de Opadry II para su coloración. Tras el recubrimiento, los comprimidos tienen una dureza media de 166N.
La siguiente tabla muestra los resultados de disolución en 500mL de medio tampón pH 1.2, según la prueba USP II (agitación con paletas a 100rpm con un disco presente).
Tabla 30: Prueba de disolución en 500 ml de medio a pH 1,2
El tiempo de flotación registrado durante la prueba de disolución a pH 1,2 es de 10 segundos. El tiempo de flotación registrado en el medio tampón de pH 4,5 en las mismas condiciones de agitación fue de 40 segundos.
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Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Comprimido de matriz farmacéutica que puede administrarse por vía oral una o dos veces al día con liberación controlada de Baclofeno por retención gástrica, que comprende gránulos obtenidos por granulación húmeda de Baclofeno, uno o más diluyentes seleccionados entre derivados celulósicos como la celulosa microcristalina y polioles como el manitol, y opcionalmente un aglutinante dentro de una matriz que comprende :
del 5 al 50% en peso de al menos un agente gelificante en relación con el peso total del comprimido, seleccionándose dicho gelificante entre gomas de origen vegetal de naturaleza carbohidrato, polisacáridos lineales y lineales sustituidos, polietilenglicol, metilcelulosa e hidroxipropilcelulosa;
del 3 al 15% en peso de un agente generador de gas en relación con el peso total del comprimido; y del 1 al 30% en peso de un superdisgregante en relación con el peso total del comprimido; comprendiendo dicho comprimido menos del 5% de alginato de sodio en peso en relación con el peso total del comprimido.
2. Comprimido según la reivindicación 1, que comprende gránulos de Baclofeno, manitol y opcionalmente un aglutinante dentro de una matriz que comprende al menos un agente gelificante, un agente generador de gas y un superdisgregante.
3. Comprimido según la reivindicación 1 o 2, que comprende un 5% en peso de generador de gas en relación con el peso total del comprimido.
4. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que no comprende alginato de sodio.
5. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente gelificante y el generador de gas están presentes en una proporción en peso de agente gelificante: generador de gas de 1:10 a 10:1.
6. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso como medicamento.
7. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de la dependencia del alcohol o el mantenimiento de la abstinencia en alcohólicos.
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