TW202224672A - 胃滯留藥物劑型 - Google Patents

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鄭愉
姚涓
霄淩 李
成森平
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Abstract

本發明涉及一種藥物劑型，其包括：包含藥物的藥物單元、至少一個展開構件和保持構件。其中，所述展開構件與所述藥物單元連接，並且被構造為具有靠近所述藥物單元的收縮形狀與遠離所述藥物單元的展開形狀。所述保持構件與至少一個展開構件連接，並且向所述至少一個展開構件施加約束力以使得所述展開構件處於所述收縮形狀。所述保持構件包含水溶性材料，並且其被構造為當所述水溶性材料溶解時，移除對所述展開構件的所述約束力，從而使得所述至少一個展開構件能夠由所述收縮形狀變化為展開形狀。

Description

胃滯留藥物劑型
本發明涉及藥物劑型，更具體地，涉及一種可在胃部或消化道其他部位實現滯留的藥物劑型。
藥物在人體待作用部位的滯留時間是影響其最終治療結果的重要因素之一，而快速的胃排空和較短的胃腸道運轉時間往往會導致傳統的口服給藥系統無法在待作用部位實現有效滯留，進而影響藥物的最終生物利用度。在某些情況下，藥物甚至在未被完全釋放前就被排出胃部或上消化道的部位，嚴重影響治療效果。為解決上述問題，人們研發出可在胃部和其他部位滯留的給藥系統，其主要依靠增大結構尺寸、提高表面黏附性或者改變整體密度的方式來實現藥物在胃腸道的滯留，從而減少給藥次數、提高藥物療效，進一步增加患者的順應性。
然而，現有可在胃腸道滯留的給藥系統通常劑型結構較為複雜且製造成本較高。同時，一些現有的可滯留給藥系統的具體施用過程還需要依賴於胃食管、胃管或者膠囊等結構的輔助，需要依賴專業的藥物施用技能或者藥物裝填步驟，影響了使用便利性和生產效率。
本發明提供了一種藥物劑型，其能夠用於在胃部或消化道其他部位實現滯留，從而延長藥物在待作用部位的滯留時間、減少給藥次數、增加患者的耐受性、提高臨床療效。
在本發明的一個方面，提供了一種藥物劑型，其包括：藥物單元，所述藥物單元包含藥物；至少一個展開構件，所述展開構件與所述藥物單元連接，並且被構造為具有靠近所述藥物單元的收縮形狀與遠離所述藥物單元的展開形狀；以及保持構件，所述保持構件與所述至少一個展開構件連接，並且向所述至少一個展開構件施加所述約束力以使得所述展開構件處於所述收縮形狀；其中，所述保持構件包含水溶性材料，並且所述保持構件被構造為當所述水溶性材料溶解時，移除對所述展開構件的所述約束力，從而使得所述至少一個展開構件能夠由所述收縮形狀變化為展開形狀。
一些實施例中，所述展開構件包括至少一個彈性部分，所述彈性部分被構造為能夠使得所述展開構件在約束力作用下呈靠近所述藥物單元的收縮形狀，並且在所述約束力撤銷時恢復為遠離所述藥物單元的展開形狀。
一些實施例中，所述保持構件至少部分地包覆所述藥物單元和至少一個展開構件，以使所述至少一個展開構件處於收縮形狀。
一些實施例中，所述保持構件配置於所述藥物單元和展開構件之間並且與所述藥物單元連接，以使所述展開構件處於收縮形狀。
一些實施例中，所述藥物劑型包括多個展開構件，所述保持構件連接至少兩個展開構件，以使所述至少兩個展開構件處於收縮形狀。
一些實施例中，所述彈性部分處於所述展開構件鄰近所述藥物單元的一端。
一些實施例中，所述展開構件在鄰近所述藥物單元的一端存在厚度減小部分。
一些實施例中，所述展開構件具有條帶狀、片狀、曲面狀、花瓣狀或者桿狀的形狀。
一些實施例中，所述藥物劑型包括多個展開構件，所述展開構件沿所述藥物單元的外周大體呈均勻分佈。
一些實施例中，所述藥物單元包括中空腔室，所述中空腔室與藥物單元連接。一些實施例中，所述中空腔室與展開構建連接。一些實施例中，所述中空腔室包含在藥物單元中。
一些實施例中，所述藥物單元包括外殼和含藥內核。
一些實施例中，所述藥物單元外殼與所述展開構件包含相同的主體材料。
在本發明的另一個方面，提供了一種採用三維列印技術製備藥物劑型的方法，其特徵在於，所述方法包括：列印包含藥物的藥物單元和至少一個展開構件，以使所述展開構件與所述藥物單元連接，將所述展開構件由展開形狀構造為具有靠近所述藥物單元的收縮形狀；直接列印保持構件，以使所述保持構件與所述至少一個展開構件連接，並且向所述至少一個展開構件施加所述約束力以使得所述展開構件處於所述收縮形狀；其中，所述保持構件包含水溶性材料，並且所述保持構件被構造為當所述水溶性材料溶解時，移除對所述展開構件的所述約束力，從而使得所述至少一個展開構件能夠由所述收縮形狀變化為所述展開形狀。
一些實施例中，所述至少一個展開構件被列印為包括至少一個彈性部分，所述彈性部分被構造為能夠使得所述展開構件在約束力作用下呈靠近所述藥物單元的收縮形狀，並且在所述約束力撤銷時恢復遠離所述藥物單元的展開形狀。
一些實施例中，所述列印保持構件包括：列印所述保持構件，以使所述保持構件至少部分地包覆或黏連所述藥物單元和至少一個展開構件，從而使所述至少一個展開構件處於收縮形狀。
一些實施例中，所述列印保持構件包括：列印所述保持構件，以使所述保持構件置於所述藥物單元和展開構件之間並且與所述藥物單元連接，從而使所述展開構件處於收縮形狀。
一些實施例中，列印至少一個展開構件與列印保持構件的步驟是由不同的列印頭同時或交替進行的。
一些實施例中，所述展開構件被列印為在其鄰近所述藥物單元的一端存在厚度減小部分。
一些實施例中，所述列印至少一個展開構件包括：列印呈展開形狀的至少一個展開構件；移動所述至少一個展開構件，使得所述展開構件處於收縮形狀。
一些實施例中，所述藥物單元包括包含藥物的第一部分和不包含藥物的第二部分，在所述列印保持構件的步驟完成後，列印所述包含藥物的第一部分。
在本發明的又一個方面，提供了一種藥物劑型，其特徵在於，所述藥物劑型包括：藥物單元，所述藥物單元包含藥物，所述藥物單元的至少一部分的形狀是彎曲或折疊的；保持構件，所述保持構件與所述藥物單元連接，並且向所述藥物單元施加約束力以使得所述藥物單元的至少一部分保持所述彎曲或折疊的形狀；其中，所述保持構件包含水溶性材料，並且所述保持構件被構造為當所述水溶性材料溶解時，移除對所述藥物單元的約束力，從而允許所述藥物單元的至少一部分從所述彎曲或折疊的形狀展開。
一些實施例中，所述藥物單元被構造為具有由內向外逐漸變大的曲率半徑的螺線形狀，並且所述保持構件至少部分地填充所述藥物單元的螺線形狀的間隙。
一些實施例中，所述藥物單元包括外殼層和藥物層，並且所述外殼層由疏水性材料構成。
一些實施例中，所述藥物層包含親水性材料。
一些實施例中，所述藥物層包括第一部分和第二部分，所述第一部分和第二部分所包含的藥物不同。
一些實施例中，所述藥物單元在展開時大體呈細長形狀。
在本發明的再一個方面，提供了一種採用三維列印技術製備藥物劑型的方法，其特徵在於，所述方法包括：列印包含藥物的藥物單元，以使所述藥物單元的至少一部分的形狀是彎曲或折疊的；列印保持構件，以使所述保持構件與所述藥物單元連接，並且向所述藥物單元施加約束力從而使得所述藥物單元的至少一部分保持所述彎曲或折疊的形狀；其中，所述保持構件包含水溶性材料，並且所述保持構件被構造為當所述水溶性材料溶解時，移除對所述藥物單元的約束力，從而允許所述藥物單元的至少一部分從所述彎曲或折疊的形狀展開。
一些實施例中，所述藥物單元被構造為具有由內向外逐漸變大的曲率半徑的螺線形狀，並且所述保持構件至少部分地填充所述藥物單元的螺線形狀的間隙。
一些實施例中，所述藥物單元包括外殼層和藥物層，並且所述外殼層由疏水性材料構成。
在本發明的一個方面，提供了一種藥物劑型，其包括：展開構件，所述展開構件包括至少一個彈性部分，所述彈性部分被構造為能夠使得所述展開構件在約束力作用下呈收縮形狀，並且在所述約束力撤銷時恢復為展開形狀；保持構件，所述保持構件圍繞所述展開構件配置並向所述展開構件施加約束力，從而使得所述展開構件保持在收縮形狀；其中，所述保持構件包含水溶性材料，並且所述保持構件被構造為當所述水溶性材料溶解時，移除對所述展開構件的約束力，從而允許所述展開構件至少部分地展開。
一些實施例中，所述保持構件包括第一部分和第二部分，所述展開構件與所述第一部分連接，並且所述第二部分包含水溶性材料，並且當所述第二部分的水溶性材料的溶解時，所述保持構件移除對所述展開構件的約束力，從而允許所述展開構件至少部分地展開。
一些實施例中，所述第一部分包括第一藥物，並且所述第二部分包括第二藥物。
一些實施例中，所述第一部分包括至少一個隔室，所述第一藥物被配置於所述隔室中。
一些實施例中，所述展開構件包括第一部分和第二部分，並且所述展開構件的第一部分在胃液中的溶解速率小於所述保持構件的第二部分在胃液中的溶解速率。
一些實施例中，所述展開構件的第一部分包括藥物。
一些實施例中，所述展開構件還包括第三部分，所述展開構件的第一部分藉由所述展開構件的第三部分連接至所述展開構件的第二部分，並且所述第三部分溶解時，所述展開構件的第一部分與第二部分的連接斷開。
一些實施例中，所述展開構件的所述展開構件的第二部分和第三部分包含疏水性材料和腸溶性材料。
一些實施例中，所述展開構件的第一部分大體沿第一方向延伸，而所述展開構件的第二部分大體沿第二方向延伸，並且所述展開構件的第一部分和第二部分彼此交叉連接。
一些實施例中，所述展開構件的第一部分包括至少一個內部隔室，並且所述內部隔室中配置有藥物。
一些實施例中，當處於所述收縮構造時，所述展開構件的彈性部分被構造為大體上沿平面延伸。
一些實施例中，當所述保持構件的水溶性材料至少部分地溶解時，所述藥物劑型至少沿一個方向的長度大於或等於16mm。
一些實施例中，所述展開構件被構造為在進入胃液後至少10分鐘內完全展開。
在本發明的一個方面，提供了一種採用三維列印技術製備藥物劑型的方法，其特徵在於，所述方法包括：列印展開構件，所述展開構件包括至少一個彈性部分，所述彈性部分被構造為能夠使得所述展開構件在約束力作用下呈收縮形狀，並且在所述約束力撤銷時恢復為展開形狀；向所述展開構件施加約束力，從而使得所述展開構件保持在收縮形狀；列印保持構件，以藉由所述保持構件保持對所述展開構件的約束力，從而使得所述展開構件保持在所述收縮形狀；其中，所述保持構件包含水溶性材料，並且所述保持構件被構造為當所述水溶性材料溶解時，移除對所述展開構件的約束力，從而允許所述展開構件至少部分地展開。
一些實施例中，所述保持構件包括第一部分和第二部分，所述方法進一步包括：在列印展開構件之後，列印所述保持構件的第一部分，使得所述展開構件與所述保持構件的第一部分連接；藉由所述保持構件的第一部分向所述展開構件施加約束力，從而使得所述展開構件保持在所述收縮形狀。
一些實施例中，所述方法進一步包括：列印所述保持構件的第二部分，其中所述第二部分包含水溶性材料，並且當所述第二部分的水溶性材料的溶解時，所述保持構件移除對所述展開構件的約束力，從而允許所述展開構件至少部分地展開。
在本發明的一個方面，提供了一種採用三維列印技術製備藥物劑型的方法，其特徵在於，所述方法包括：列印保持構件；在所述保持構件圍繞的範圍內列印處於所述保持構件的約束力作用下的展開構件，以使所述展開構件與所述保持構件連接，所述展開構件包括至少一個彈性部分，所述彈性部分被構造為當所述保持構件施加的約束力作用被移除時，使得所述展開構件至少部分地展開；其中，所述保持構件包含水溶性材料，並且所述保持構件被構造為當所述水溶性材料溶解時，移除對所述展開構件的約束力，從而允許所述展開構件至少部分地展開。
一些實施例中，對列印完成後的展開構件進行熱處理，以增加彈性部分的彈性。
以上為本發明的概述，可能有簡化、概括和省略細節的情況，因此所屬技術領域中具有通常知識者應該認識到，該部分僅是示例說明性的，而非旨在以任何方式限定本發明範圍。本概述部分既非旨在確定所請標的名稱的關鍵特徵或必要特徵，也非旨在用作為確定所請標的名稱的範圍的輔助手段。
在下面的詳細描述中，參考了構成其一部分的圖式。詳細描述、圖式和申請專利範圍中描述的說明性實施方式並非旨在限定。在不偏離本發明的標的的精神或範圍的情況下，可以採用其他實施方式，並且可以做出其他變化。在對本發明進行更加詳細的描述之前，應理解本發明不限於所描述的特定實施方式，並且其當然是可以改變的。還應理解本發明中使用的術語僅用於描述特定實施方式的目的，並不旨在限制，因為本發明的範圍僅由所附的申請專利範圍限定。
在提供數值範圍時，應理解在該範圍的上限和下限之間每個居中值和任何其他表述或該表述範圍內的居中值，到下限的單位的十分之一，都被包括在本發明的範圍內，除非上下文另有明示。這些更小範圍的上限和下限可以獨立地包括在更小的範圍中，並且也被包括在本發明的範圍內，服從所述範圍中任何特定排除的極限值。在所述的範圍包括一個或兩個極限值時，排除一個或兩個在內的極限值的範圍也被包括在本發明的範圍內。本文中對「約」」值或參數的提及包括（並描述）針對該值或參數本身的變化。例如，提及「約X」」的描述包括對「X」的描述。
在本說明書中引用的所有出版物和專利都藉由引用併入本發明，相當於每篇出版物或專利都特別地和單獨地被指出藉由引用併入，並且其藉由引用併入本發明以披露和描述與所引用的出版物有關的方法和/或材料。所引用的任何出版物均在本發明提交日之前公開，所提供的公開日可能不同於實際的公開日，其可能需要單獨確認。
所屬領域具有通常知識者在閱讀本發明後將理解，本發明中所描述和解釋的各個實施方式均具有離散的組成和特性，在不脫離本發明範圍或主旨的前提下，可以容易地將其分離或者與任意其他若干實施方式的特性組合。任何所述的方法均可以所敘述的事件順序或者邏輯上可能的任何其他順序進行。
在對本發明的實施方式進行詳細描述之前，除非另有明示，否則應理解本發明不僅限於特定材料、試劑、反應原料、生產技術等，其是可以改變的。還應理解在本發明中使用的術語僅用於說明特定實施方式的目的，並不旨在限制。本發明中也可能以邏輯上可能的不同順序執行步驟。
本文所用的術語「包含」、「包括」、「含有」和「具有」以及其他類似形式的表述，在含義上應是等同的，並且這些詞語中後面列舉的一項或多項元件並不表示詳盡列表，也不表示僅限於所列的一項或多項。例如，「包括」組件A、B和C的物品可以由組件A、B和C組成（即僅包含），或者不僅可以包含組件A、B和C，而且可以包含一個或多個其他組件。
需要指出的是，如本說明書和所附申請專利範圍中所使用的，單數形式「一」、「一個」和「所述」包括複數對象，除非上下文另有明示。因此，例如「化合物」包括多個化合物。在本說明書和下文中的申請專利範圍中，將給出多個術語以供參考，將對其進行定義以使其具有下述含義，除非具有明顯相反的意圖。
藥物劑型 I
本發明提供了一種藥物劑型，其能夠用於在胃部或消化道其他部位實現滯留，從而延長藥物在待作用部位的滯留時間、減少給藥次數、增加患者的耐受性、提高臨床療效。一些實施例中，該藥物劑型可以是用3D列印的方法列印形成的。
圖1示出了根據本發明一個實施例的藥物劑型100在其展開構件101處於展開形狀時的透視示意圖。圖2示出了圖1所示的藥物劑型100在其展開構件101處於收縮形狀時的透視示意圖。
如圖1和2所示，藥物劑型100包括藥物單元102和與其連接的兩個展開構件101。展開構件101具有彈性部分111和非彈性部分112。其中，彈性部分111被構造為使得展開構件101在約束力的作用下呈現如圖2所示的靠近藥物單元102的收縮形狀，並且當約束力撤銷時，恢復為如圖1所示的遠離藥物單元102的展開形狀。
雖然圖2中未示出，一些實施例中，藥物劑型100還包括與展開構件101連接的保持構件。保持構件對展開構件101施加約束力，以使其處於如圖2所示的收縮形狀。該保持構件包含水溶性材料，並且其被構造為當水溶性材料溶解在水溶液或體液中時，保持構件可以被至少部分地脫離或塌陷，從而移除對展開構件101的約束力。這使得展開構件101能夠移動為如圖1所示的展開形狀。
在使用過程中，被保持構件約束為如圖2所示的收縮形狀的藥物劑型100被口服或藉由其他施用方式遞送到人體的待用藥部位（例如，胃或上消化道的其他部位）。隨後，由於保持構件中水溶性材料的快速溶解，使得展開構件101移動到如圖1所示的展開形狀，從而導致其整體結構尺寸變大。由於展開形狀的結構尺寸通常較難通過待用藥部位的相對較窄區段（例如胃部的幽門部），從而實現了該藥物劑型100在待用藥部位的滯留，延長其滯留時間，提高生物利用度。
該藥物劑型100的展開尺寸被設置為適於提供上述滯留效果。具體地，當被用於提供滯留效果時，該藥物劑型的展開尺寸為大於或等於12mm，較佳為大於或等於18mm。本文所述的「展開尺寸」是指處於展開形狀的藥物劑型100上任意兩點的直線距離的最大值。
需要說明的是，雖然如圖1和2所示的藥物劑型100包括彈性部分111以促使展開構件101在約束力被撤銷時，能夠自行從如圖2所示的收縮形狀恢復至如圖1所示的展開形狀，但是在一些實施例中，藥物劑型100也可以不包括彈性部分111，其被構造成需要在外部作用力的作用下從所述收縮形狀移動至所述展開形狀。具體地，在一些實施例中，藥物劑型100在如圖1和2所示的彈性部分111未採用彈性材料，而是將該部分的厚度設置為小於其鄰近部分的厚度，由於該厚度減小的部分相對更易彎曲，從而使得展開構件101在胃液或其他物質的作用下，依然容易從如圖2所示的收縮形狀展開至如圖1所示的展開形狀。採用該厚度減小部分構造的藥物劑型100，可以在無需特別採用彈性材料的情況下實現類似的展開效果，從而有效地降低成本。此外，由於無需採用彈性材料，當採用3D列印技術列印該藥物劑型時，其展開構件可以整體採用同一材料列印，避免列印頭的多次切換，同時該藥物劑型也可以直接以收縮形狀進行列印，從而有效地提升了最終產品的生產效率。
展開構件
如圖1和2所示的展開構件101為條帶狀，並且藉由圍繞藥物單元102的圓柱形外周壁捲繞的方式從展開形狀移動至收縮形狀。一些實施例中，展開構件101還可以具有花瓣狀、桿狀、板狀、螺旋狀的形狀，或者其他任意適於彎曲或折疊的形狀。一些實施例中，可以藉由上下彎曲或翻折、Z字形折疊、任意方向捲繞等方式將展開構件101從展開形狀移動至收縮形狀。
雖然如圖所示的藥物劑型100中包括兩個展開構件101，但在一些實施例中，該藥物劑型可以包括其他任意數量的展開構件101，例如1個、2個、3個、4個、6個、7個、8個、9個等等。如圖1所示的兩個展開構件101大體圍繞藥物單元102的外周壁均勻分佈。一些實施例中，藥物劑型101可以包括4個沿藥物單元外周大體呈均勻分佈的條帶狀展開構件，其藉由圍繞藥物單元102的圓柱形外周捲繞的方式從展開形狀移動至收縮形狀。
圖3示出了根據本發明一個實施例的藥物劑型200在其展開構件201未完全處於收縮形狀時的透視示意圖。圖4示出了圖3所示的藥物劑型200在其展開構件201處於收縮形狀時的透視示意圖。
具體在如圖3和4所示的實施例中，藥物劑型200具有一個相對較長的條帶狀展開構件201，該條帶狀展開構件201沿一個方向繞藥物單元202外周捲繞，以從展開形狀移動至如圖4所示的收縮形狀。
圖5示出了根據本發明一個實施例的藥物劑型300在其展開構件301處於展開形狀時的透視示意圖。圖6示出了圖5所示的藥物劑型300在其展開構件301處於收縮形狀時的透視示意圖。
具體在如圖5和6所示的實施例中，藥物劑型300具有五個花瓣狀的展開構件301，每個花瓣狀展開構件301的一端附接在藥物單元302下表面（或者附接在藥物單元302外周壁的下半部），並且其另一端可以朝向藥物單元302翻折。多個花瓣狀展開構件301的上端相互聚攏，以從如圖5所示的展開形狀移動到如圖6所示的收縮形狀。
圖7示出了根據本發明一個實施例的藥物劑型400在其展開構件401處於展開形狀時的透視示意圖。圖8示出了圖7所示的藥物劑型400在其展開構件401處於收縮形狀時的透視示意圖。
具體在如圖7和8所示的實施例中，藥物劑型400具有四個條帶狀的展開構件401，每個展開構件401的一端附接在立方體或長方體形狀的藥物單元402底部的一條邊上，該條帶狀的展開構件401的另一端可以朝向藥物單元402翻折以從如圖7所示的展開形狀移動到如圖8所示的收縮形狀。
雖然圖中未示出，一些實施例中，藥物劑型還可以設置漂浮構件，漂浮構建有一個或多個空腔，另一些實施例中，漂浮構件可以被構造為填充率小於100%的蜂窩狀或網格狀，其填充率可以採用10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%等，以在胃液中為藥物劑型提供浮力，從而進一步提高藥物劑型的滯留效果。一些實施方式中，漂浮構件和藥物單元相連接。一些實施方式中，漂浮構件和展開機構相連接。一些實施方式中，漂浮構件位於藥物單元內部。一些實施方式中，展開機構表面為疏水性材料。一些實施方式中，展開構件也可以包含藥物。一些實施例中，展開構件是藉由3D列印技術列印獲得的。
繼續參照圖1和2，展開構件101的彈性部分111處於展開構件101鄰近藥物單元102的一端，從而便於展開構件101圍繞該彈性部分111在展開形狀和收縮形狀之間樞轉，並且使得展開構件101整體能夠具有較大的樞轉角度，例如60度至180度，或者較佳地，90度至120度。另一些實施例中，該彈性部分也可以位於展開構件101的其他位置，比如位於展開構件101的中間部或者遠離所述藥物單元102的另一端。此外，一些實施例中，每個展開構件101可以包括多個彼此間隔的彈性部分，並且每個彈性部分允許其所連接的展開構件101的非彈性部分以相同或不同的方向偏轉。另一些實施例中，展開構件101可以整體由彈性體材料構成，以使得展開構件能夠收縮至任意所需的收縮形狀，並且在保持構件的水溶性材料溶解後，更容易自動恢復至展開形狀。可以理解，展開形狀可以藉由調整彈性材料的應力分佈、密度等方式來實現。
雖然如圖1和2所示的展示構件101的彈性部分111的厚度比非彈性部分112的厚度薄，但在一些實施例中，彈性部分111也可以具有與非彈性部分112相同的厚度。需要說明的是，一些實施例中，展開構件101的彈性部分111可以採用與非彈性部分112不同的材料，並且彈性部分111可以包括彈性係數較高的彈性材料；但在另一些實施例中，彈性部分111也可以採用與非彈性部分112相同的材料，並且在彈性部分，展開構件101可以具有厚度減小部分，該厚度減小部分能夠提供約束展開構件101時所需的彈性變形，以及釋放展開構件101時移動展開構件101所需的支持力。換言之，由於該厚度減小部分相對更易彎曲，從而使得展開構件101在胃液或其他物質的作用下，依然容易從如圖2所示的收縮形狀展開至如圖1所示的展開形狀。
一些實施例中，展開構件101的彈性部分111所採用的材料可以是適於3D列印的任意彈性材料。具體地，該彈性材料可以具有較低的玻璃轉化溫度(Tg)，常溫下通常具有較好的彈性、較低的彈性模量、較大的最大伸長量、較高的韌性或較低的剛性，從而使其兼具塑膠和橡膠的性能。包括該彈性材料的彈性部分111在外力作用下可以改變為任意其他形狀，而當外力卸去時可以最大限度的向其初始形狀靠攏。此外，該彈性材料在高溫下可加工成熔體並且具有較不明顯的蠕變性能，從而適於藉由3D列印的方法，列印出任意所需形狀或結構的展開構件的彈性部分。
具體地，彈性部分111所採用的材料中包含高分子彈性材料，該高分子材料可以是以下列舉的材料中的任意一種或其組合：形狀記憶聚合物（SMP）、液晶彈性體（LCE）、水凝膠（例如，Lubrizol生產的TecophilicTM）、熱塑性彈性體（Thermoplastic elastomer, TPE）（例如，苯乙烯嵌段共聚物（Styrenic block copolymers, TPS (TPE-s)）、熱塑性聚烯烴彈性體（Thermoplastic polyolefinelastomers, TPO (TPE-o)）、熱塑性硫化橡膠（Thermoplastic Vulcanizates, TPV (TPE-v or TPV)）、熱塑性聚氨酯（Thermoplastic polyurethanes, TPU）、熱塑性共聚酯（Thermoplastic copolyester, TPC (TPE-E)）、熱塑性聚醯胺（Thermoplastic polyamides, TPA (TPE-A)）、聚乳酸（PLA）、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三元共聚物（ABS）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、高抗沖聚苯乙烯（HIPS）、聚己二酸/對苯二甲酸丁二酯（PBAT）、丙烯腈-丁二烯-丙烯酸酯（ASA）、聚醯胺（PA）、聚丁烯（PB）、聚對苯二甲酸乙二酯（PET）、聚偏氟乙烯（PVDF）。
其中，TPE類聚合物主要有CAWITON、THERMOLAST K、THERMOLAST M、Arnitel、Hytrel、Dryflex、Mediprene、Kraton、Pibiflex、Sofprene和Laprene。同時，苯乙烯嵌段共聚物有CAWITON、THERMOLAST K、THERMOLAST M、Sofprene、Dryflex和aprene。熱塑性聚氨酯有Laripur、Desmopan和Elastollan。熱塑性硫化橡膠有Sarlink、Santoprene、Termoton、Solprene、THERMOLAST V、Vegaprene和Forprene。熱塑性烯烴彈性體有For-Tec E、Engage和Ninjaflex。
除了上述彈性材料，一些實施例中，彈性部分111所採用的材料中還包含增塑劑。該增塑劑可以是以下列舉的材料中的任意一種或其組合：檸檬酸三乙酯（TEC）、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）、醋精、乙醯化檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、鄰乙醯基檸檬酸三丁酯、聚羥基15羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯-40氫化蓖麻油、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、4-羥基苯甲酸甲酯、蓖麻油、油酸、三醋精、聚亞烷基二醇。
此外，彈性部分111所採用的材料中還可以進一步包含其他添加劑，該添加劑可以是以下列舉的材料中的任意一種或其組合：金合歡、藻酸鹽、藻酸、乙酸鋁、對羥基苯甲酸丁酯、丁基羥基甲苯、檸檬酸、碳酸鈣、小燭樹蠟、交聯羧甲基纖維素鈉、糖果糖、膠體二氧化矽、纖維素、普通或無水磷酸鈣、巴西棕櫚蠟、玉米澱粉、羧甲基纖維素鈣、乙二胺四乙酸二鈉鈣（EDTA）、磷酸氫二鈣脫水物、鯨蠟基吡啶、磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、磷酸氫二鈣、磷酸氫二鈉、二甲矽油、赤蘚紅酸鈉、乙二胺四乙酸（EDTA）、明膠、甘油單油酸酯、鐵氧化物、氧化鐵、氧化鐵黃、氧化鐵紅、乳糖（含水、無水、一水合物或噴霧乾燥）、微晶纖維素、碳酸鎂、氧化鎂、對羥基苯甲酸甲酯、聚山梨酯80、對羥基苯甲酸丙酯、碳酸氫鉀、山梨酸鉀、馬鈴薯澱粉、磷酸、聚氧乙烯（40）硬脂酸酯、鈉羥基乙酸阿魏酸酯、澱粉預糊化、交聯纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、澱粉、二氧化矽、苯甲酸鈉、蔗糖、山梨酸、碳酸鈉、糖精鈉、藻酸鈉、矽膠、脫水山梨醇單油酸酯、氯化鈉、焦亞硫酸鈉、檸檬酸鈉脫水、澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、琥珀酸、丙酸鈉、二氧化鈦、滑石粉。
在一些實施方式中，彈性部分111可以被溶蝕，以便藥物劑型可以從胃部排出。在一些實施方式中，彈性部分在胃中8~72h被完全溶蝕。在一些實施方式中，彈性部分在胃中至少8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h、36h、48h、72h被完全溶蝕。
藥物單元
如圖1和圖2所示的藥物單元102被構造成圓柱體，但在一些實施例中，藥物單元102也可以是其他任何形狀，包括但不限於膠囊體、圓柱體、球體、橢球體、三棱柱、五棱柱、子彈狀、箭頭狀、四面體、圓錐體、圓臺體、杏仁體、長方體、正方體或其組合。在一些實施方式中，所述藥物單元的尺寸和形狀被構造為適合於個體口服施用。
一些實施例中，藥物單元包括外殼、含藥內核，進一步的包括不含藥的塞子或中間層；藥物單元由熱塑性材料製成，包括親水聚合物、疏水性聚合物、可膨脹聚合物、非溶脹聚合物、多孔聚合物、非多孔聚合物、可溶蝕聚合物或者非可溶蝕聚合物製成。
在一些實施方式中，在此揭露的藥物劑型在藥物單元中包含至少一個隔室。本文中的「隔室」指的是由藥物單元限定或隔開的空間、部分或腔室。一個隔室既可以是封閉的也可以是開放的（即帶有孔洞）。一個隔室可以是便於裝載藥物的任意幾何形狀。在一些實施方式中，隔室形狀可以是餅狀、金字塔狀、柱狀或圓錐狀。在一些實施方式中，特殊設計的隔室形狀使得其可以以特定速率釋放藥物。在一些實施方式中，隔室形狀可以是膠囊狀、楔狀、三角棱狀、餅狀、金字塔狀、柱狀、立方體狀、橢圓形狀或圓錐狀。
在一些實施方式中，本文所述的藥物單元包括由外殼形成不封閉的隔室，隔室內部為含藥內核，含藥內核包括藥物和緩釋材料；當施與人體藥物時，藥物緩慢釋放。在一些實施方式中，藥物至少8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h、36h、48h、72h釋放完全。
在一些實施方式中，本文所述的藥物單元包括由外殼材料形成的不封閉隔室，隔室內部為含藥內核，隔室藉由不含藥塞子封閉；當施與人體藥物時，塞子率先與胃液接觸並溶蝕，塞子溶蝕完畢之後暴露含藥內核，實現藥物延遲釋放。在一些實施方式中，含藥內核有多層結構，所述多層結構包括多個含藥層和中間層堆疊，實現藥物脈衝釋放。
在一些實施方式中，本文所述的藥物單元包括由外殼材料形成不封閉的多個隔室，這些隔室並排放置或背對背接觸。在一些實施方式中，含藥內核被外殼部分包圍。在一些實施方式中，含藥物內核被部分殼或中間層分隔。在一些實施方式中，不同隔室藉由不含藥的塞子封閉，在一些實施方式中，塞子長度相同；在一些實施方式中，塞子長度不同；在一些實施方式中，塞子材料相同；在一些實施方式中，塞子材料不同。在一些實施方式中，隔室不含塞子。
含藥內核
在一些實施方式中，含藥內核包括藥物和緩釋材料。在一些實施方式中，含藥內核藉由藥物和緩釋材料混合、熱熔擠出、列印成型。
在一些實施方式中，含藥內核具有多層結構，所述多層結構包括含藥層和中間層，所述含藥層和中間層交替堆疊。在一些實施方式中，含藥層為速釋（IR）層，所述IR層包括所述藥物並具有速釋曲線；在一些實施方式中，含藥層為緩釋（ER）層，所述ER層包括所述藥物並具有緩釋曲線。在一些實施方式中，中間層不含藥，用以分隔含藥層，避免藥物交叉污染，或實現脈衝釋藥效果。在一些實施方案中，所述各藥物層藥物相同。在一些實施方案中，所述各藥物層藥物不同。在一些實施方案中，藥物層材料置於第一列印頭中，中間層材料置於第二列印頭中，第一列印頭和第二列印頭交替逐層列印含藥內核。
在一些實施方式中，藥物單元含有多個隔室，第一含藥內核、第二含藥內核分別置於第一隔室和第二隔室中；所述第一隔室和第二隔室並排放置或背對背接觸。
一些實施例中，含藥內核中與藥物混合的材料為熱塑性材料。在一些實施方式中，所述熱塑性材料為可溶蝕材料，所述可溶蝕材料可以選自以下列舉的材料中的任意一種或其組合：
共聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物（PVP-VA）、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物（PVP-VA）60/40）、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素或羥丙甲纖維素（HPMC）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）、甲基纖維素（MC）、甲基丙烯酸共聚物、比例為1：2：1的聚[甲基丙烯酸丁酯，（2-二甲基氨基乙基）甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®E 100、EUDRAGIT ®E 12,5、EUDRAGIT ®E PO）、比例為2：1的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®NE 30 D、EUDRAGIT ®NE 40 D、EUDRAGIT ®NM 30 D）、比例為1：1的聚[甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®L 100、EUDRAGIT ®L 12,5、EUDRAGIT ®L 12,5 P）、比例為1：1的聚[甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯]（例如Acryl-EZE、Acryl-EZE 93A、Acryl-EZE MP、EUDRAGIT ®L 30 D -55、EUDRAGIT ®L 100-55、Eastacryl ®30 D、Kollicoat ®MAE 30 DP、Kollicoat ®MAE 100 P）、比例為1：2的聚[甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®S 100、EUDRAGIT ®S 12,5、EUDRAGIT ®12,5 P）、比例為7：3：1的聚[丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸]（例如EUDRAGIT ®FS 30 D）、比例為1：2：0.2的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸氯化三甲銨乙酯]（例如EUDRAGIT ®RL 100、EUDRAGIT ®RL PO、EUDRAGIT ®RL 30 D、EUDRAGIT ®RL 12,5）、比例為1：2：0.1的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸氯化三甲銨乙酯]（例如EUDRAGIT ®RS 100、EUDRAGIT ®RS PO、EUDRAGIT ®RS 30 D、EUDRAGIT ®RS 12,5）、聚環氧乙烷（PEO）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯乙二醇接枝共聚物57/30/13、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75（Kollicoat ®IR）、Kollicoat ®IR-聚乙烯醇60/40（Kollicoat ®Protect）、聚乙烯醇（PVA）、琥珀酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、乙基纖維素（EC）、聚乙酸乙烯酯（PVAc）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）80/20、聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乳酸酯（AEA）、羧甲乙纖維素（CMCE）、卡波姆、磷脂、環糊精。
一些實施例中，含藥內核中與藥物混合的材料還可以進一步包括增塑劑和其他添加劑。其中，增塑劑可以選自以下列舉的材料中的任意一種或其組合：檸檬酸三乙酯（TEC）、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）、醋精、乙醯化檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯化檸檬酸三丁酯、聚羥基15羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯-40氫化蓖麻油、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、4-羥基苯甲酸甲酯、蓖麻油、油酸、三醋精、聚亞烷基二醇、硬脂酸、棕櫚酸、單硬脂酸甘油酯。其他添加劑可以是以下列舉的材料中的任意一種或其組合：金合歡、海藻酸鹽、海藻酸、乙酸鋁、對羥基苯甲酸丁酯、丁基羥基甲苯、檸檬酸、碳酸鈣、小燭樹蠟、交聯羧甲基纖維素鈉、糖果糖、膠體二氧化矽、纖維素、普通或無水磷酸鈣、巴西棕櫚蠟、玉米澱粉、羧甲基纖維素鈣、乙二胺四乙酸二鈉鈣（EDTA）、磷酸氫二鈣脫水物、鯨蠟基吡啶、磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、磷酸氫二鈣、磷酸氫二鈉、二甲矽油、赤蘚紅酸鈉、乙二胺四乙酸（EDTA）、明膠、甘油油酸酯、氧化鐵、三氧化二鐵、氧化鐵黃、氧化鐵紅、乳糖（含水、無水、一水合物或噴霧乾燥）、微晶纖維素、碳酸鎂、氧化鎂、對羥基苯甲酸甲酯、聚山梨酯80、對羥基苯甲酸丙酯、碳酸氫鉀、山梨酸鉀、馬鈴薯澱粉、磷酸、聚氧乙烯（40）硬脂酸酯、鈉電弧羥乙酸、預糊化澱粉、交聯纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、澱粉、二氧化矽、苯甲酸鈉、蔗糖、山梨酸、碳酸鈉、糖精鈉、藻酸鈉、矽膠、脫水山梨糖醇單油酸酯、氯化鈉、焦亞硫酸鈉、檸檬酸鈉脫水、澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、琥珀酸、丙酸鈉、二氧化鈦、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣。
塞子或中間層
在一些實施方式中，本文所述的藥物單元進一步包括一個或多個塞子或中間層，塞子或中間層用於實現藥物的延遲釋放或脈衝釋放。在一些實施方式中，所述塞子或中間層不與藥物混合。在一些實施方式中，所述塞子或中間層與所述含藥層直接接觸。在一些實施方式中，所述塞子或中間層與所述殼直接接觸。在一些實施方式中，所述塞子與所述外殼和所述含藥層直接接觸。在一些實施方式中，所述中間層與所述外殼、所述含藥層直接接觸。在一些實施方式中，所述塞子位於含藥層之上，當施入人體內時，塞子率先與胃液接觸並溶蝕。在一些實施方式中，所述中間層位於所述多個含藥層之間。
在一些實施方式中，塞子或中間層使得藥物從藥物單元中延遲釋放或脈衝釋放。在一些實施方式中，塞子或中間層完全溶蝕的時間為約1分鐘至約12小時，諸如約1分鐘至10分鐘、約10分鐘至約30分鐘、約30分鐘至約1小時、約1小時至約3小時、約3小時至約6小時、約6小時至約9小時、或約9小時至約12小時中任一項。在一些實施方式中，中間層可以減少或避免接觸中間層的兩個或更多個含藥層之間的干擾。
在一些實施方式中，中間層的溶出速率（或溶蝕速率）為約0.1 mm/小時至約50 mm/小時。在一些實施方式中，中間層的溶出速率（或溶蝕速率）為至少約0.1 mm/小時，諸如至少約1 mm/小時、5 mm/小時、10 mm/小時、20 mm/小時、30 mm/小時或40 mm/小時中任一項。在一些實施方式中，中間層的溶出速率（或溶蝕速率）為小於約50 mm/小時，諸如小於約40 mm/小時、30 mm/小時、20 mm/小時、10 mm/小時、5 mm/小時或1 mm/小時中任一項。
在一些實施方式中，中間層堆疊在含藥層之上，其中中間層具有上表面和下表面，其中含藥層具有上表面和下表面，並且其中殼與中間層和含藥層均直接接觸。在一些實施方式中，含藥層堆疊在中間層之上。在一些實施方式中，殼使中間層的上表面暴露。
在一些實施方式中，與所述含藥層相比，所述塞子或中間層具有更慢的溶出速率。在一些實施方式中，與所述含藥層相比，所述塞子或中間層具有更快的溶出速率。在一些實施方式中，與所述含藥層相比，所述塞子或中間層具有相同的溶出速率。
在一些實施方式中，塞子或中間層由熱塑性材料組成。在一些實施方式中，塞子或中間層的熱塑性材料為溶蝕性材料，在一些實施方式中，所述可溶蝕材料選自聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物（PVP-VA）、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物（PVP-VA）60/40、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）、聚乙酸乙烯酯（PVAc）和聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）80/20、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物（VA64）、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75、kollicoat IR-聚乙烯醇60/40、聚乙烯醇（PVA或PV-OH）、聚（乙酸乙烯酯）（PVAc）、比例為1：2：1的聚[甲基丙烯酸丁酯，（2-二甲基氨基乙基）甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®E 100、EUDRAGIT ®E 12,5、EUDRAGIT ®E PO）、比例為2：1的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®NE 30 D、EUDRAGIT ®NE 40 D、EUDRAGIT ®NM 30 D）、比例為1：1的聚[甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®L 100、EUDRAGIT ®L 12,5、EUDRAGIT ®L 12,5 P）、比例為1：1的聚[甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯]（例如Acryl-EZE、Acryl-EZE 93A、Acryl-EZE MP、EUDRAGIT ®L 30 D -55、EUDRAGIT ®L 100-55、Eastacryl ®30 D、Kollicoat ®MAE 30 DP、Kollicoat ®MAE 100 P）、比例為1：2的聚[甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®S 100、EUDRAGIT ®S 12,5、EUDRAGIT ®12,5 P）、比例為7：3：1的聚[丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸]（例如EUDRAGIT ®FS 30 D）、比例為1：2：0.2的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸氯化三甲銨乙酯]（例如EUDRAGIT ®RL 100、EUDRAGIT ®RL PO、EUDRAGIT ®RL 30 D、EUDRAGIT ®RL 12,5）、比例為1：2：0.1的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸氯化三甲銨乙酯]（例如EUDRAGIT ®RS 100、EUDRAGIT ®RS PO、EUDRAGIT ®RS 30 D、EUDRAGIT ®RS 12,5）、聚環氧乙烷（PEO）、聚乙二醇（PEG）、超支化聚醯胺酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素或羥丙甲纖維素（HMPC）、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯或羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）、卡波姆、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、纖維素或纖維素衍生物、羥丙基纖維素（HPC）、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、甲基纖維素（MC）、乙基纖維素（EC）、泊洛沙姆、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP）、泊洛沙姆、氫化蓖麻油和大豆油、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、聚乙醇酸（PGA）、乙酸丁酸纖維素（CAB）、膠體二氧化矽、糖類、葡萄糖、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP）、蠟、蜂蠟、水凝膠、明膠、氫化植物油、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯（AEA）、石蠟、蟲膠、海藻酸鈉、鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）、脂肪油、阿拉伯樹膠、黃原膠中的一種或組合。
在一些實施方式中，所述熱塑性材料與增塑劑或其他添加劑混合。在一些實施方式中，所述增塑劑或其他添加劑選自檸檬酸三乙酯（TEC）、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）、醋精、乙醯化檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯化檸檬酸三丁酯、聚羥基15羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯-40氫化蓖麻油、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、4-羥基苯甲酸甲酯、蓖麻油、油酸、三醋精、聚亞烷基二醇、羥基硬脂酸酯、聚乙二醇（例如PEG400）、聚乙二醇十六十八烷基醚12、聚乙二醇20十六十八醇醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、丙三醇、4-羥基苯甲酸甲酯、甘油、蓖麻油、油酸、甘油三乙酸酯、聚亞烷基二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、金合歡、海藻酸鹽、海藻酸、乙酸鋁、對羥基苯甲酸丁酯、丁基羥基甲苯、檸檬酸、棕櫚酸、碳酸鈣、小燭樹蠟、交聯羧甲基纖維素鈉、糖果糖、膠體二氧化矽、纖維素、普通或無水磷酸鈣、巴西棕櫚蠟、玉米澱粉、羧甲基纖維素鈣、乙二胺四乙酸二鈉鈣（EDTA）、磷酸氫二鈣脫水物、鯨蠟基吡啶、磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、磷酸氫二鈣、磷酸氫二鈉、二甲矽油、赤蘚紅酸鈉、乙二胺四乙酸（EDTA）、明膠、甘油油酸酯、氧化鐵、三氧化二鐵、氧化鐵黃、氧化鐵紅、乳糖（含水、無水、一水合物或噴霧乾燥）、微晶纖維素、碳酸鎂、氧化鎂、對羥基苯甲酸甲酯、聚山梨酯80、對羥基苯甲酸丙酯、碳酸氫鉀、山梨酸鉀、馬鈴薯澱粉、磷酸、聚氧乙烯（40）硬脂酸酯、鈉電弧羥乙酸、預糊化澱粉、交聯纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、澱粉、二氧化矽、苯甲酸鈉、蔗糖、山梨酸、碳酸鈉、糖精鈉、藻酸鈉、矽膠、脫水山梨糖醇單油酸酯、氯化鈉、焦亞硫酸鈉、檸檬酸鈉脫水、澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、琥珀酸、丙酸鈉、二氧化鈦、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣中的一種或組合。
在一些實施方式中，塞子或中間層藉由熱熔擠出材料進行列印。
殼
在一些實施方式中，藥物單元包括殼。在一些實施方式中，殼部分地包圍含藥內核。
在一些實施方式中，殼未與藥物混合。在一些實施方式中，殼與不同的藥物混合。
在一些實施方式中，所述殼不可溶蝕。在一些實施方式中，與所述ER層相比，所述殼具有更慢的溶蝕速率。在一些實施方式中，直到基本上已經從其中釋放了ER層中的所有藥物之後，所述殼才基本上被溶蝕。在一些實施方式中，在向個體施用劑量單元後，殼在至少約6小時（諸如至少約7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時、22小時、24小時、30小時、36小時、48小時或72小時中任一項）的時間內基本上不溶蝕。在一些實施方式中，殼包括pH敏感材料，諸如在特定pH範圍內溶蝕的材料。
在一些實施方式中，殼是不可滲透的，諸如對水或胃腸液不可滲透。在一些實施方式中，所述殼基本上不滲透。
在一些實施方式中，殼體部分的材料中可以包括熱塑性聚合物，該熱塑性聚合物可以是以下列舉的材料中的任意一種或其組合：醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯（CAP），比例為1：2：1的聚[甲基丙烯酸丁酯，（2-二甲基氨基乙基）甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®E 100、EUDRAGIT ®E 12,5、EUDRAGIT ®E PO）、比例為2：1的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®NE 30 D、EUDRAGIT ®NE 40 D、EUDRAGIT ®NM 30 D）、比例為1：1的聚[甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®L 100、EUDRAGIT ®L 12,5、EUDRAGIT ®L 12,5 P）、比例為1：1的聚[甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯]（例如Acryl-EZE、Acryl-EZE 93A、Acryl-EZE MP、EUDRAGIT ®L 30 D -55、EUDRAGIT ®L 100-55、Eastacryl ®30 D、Kollicoat ®MAE 30 DP、Kollicoat ®MAE 100 P）、比例為1：2的聚[甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®S 100、EUDRAGIT ®S 12,5、EUDRAGIT ®12,5 P）、比例為7：3：1的聚[丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸]（例如EUDRAGIT ®FS 30 D）、比例為1：2：0.2的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸氯化三甲銨乙酯]（例如EUDRAGIT ®RL 100、EUDRAGIT ®RL PO、EUDRAGIT ®RL 30 D、EUDRAGIT ®RL 12,5）、比例為1：2：0.1的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸氯化三甲銨乙酯]（例如EUDRAGIT ®RS 100、EUDRAGIT ®RS PO、EUDRAGIT ®RS 30 D、EUDRAGIT ®RS 12,5）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物（EVA）、聚乙烯（PE）、聚己內酯（PCL）、聚乳酸（PLA）、醋酸丁酸纖維素（CAB）、醋酸纖維素（CA）、聚醋酸乙烯酯（PVAc）、聚乙烯縮醛二乙基氨基乙酸鹽（AEA）、乙基纖維素（EC）、羧甲乙纖維素（CMCE）、卡波姆、磷脂、環糊精。
一些實施例中，殼體部分的材料中還可以包括膨脹材料，該膨脹材料包括以下列舉的材料中的任意一種或其組合：高分子量羥丙基纖維素（HPC）、高分子量羥丙基甲基纖維素或羥丙甲纖維素（HPMC）、甲基纖維素（MC）、高分子量聚環氧乙烷（PEO）、高分子聚乙烯醇（PVA）、聚乙酸乙烯酯（PVAc）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）80/20、比例為1：2：1的聚[甲基丙烯酸丁酯，（2-二甲基氨基乙基）甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®E 100、EUDRAGIT ®E 12,5、EUDRAGIT ®E PO）、比例為2：1的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®NE 30 D、EUDRAGIT ®NE 40 D、EUDRAGIT ®NM 30 D）、比例為1：1的聚[甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®L 100、EUDRAGIT ®L 12,5、EUDRAGIT ®L 12,5 P）、比例為1：1的聚[甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯]（例如Acryl-EZE、Acryl-EZE 93A、Acryl-EZE MP、EUDRAGIT ®L 30 D -55、EUDRAGIT ®L 100-55、Eastacryl ®30 D、Kollicoat ®MAE 30 DP、Kollicoat ®MAE 100 P）、比例為1：2的聚[甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®S 100、EUDRAGIT ®S 12,5、EUDRAGIT ®12,5 P）、比例為7：3：1的聚[丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸]（例如EUDRAGIT ®FS 30 D）、比例為1：2：0.2的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸氯化三甲銨乙酯]（例如EUDRAGIT ®RL 100、EUDRAGIT ®RL PO、EUDRAGIT ®RL 30 D、EUDRAGIT ®RL 12,5）、比例為1：2：0.1的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸氯化三甲銨乙酯]（例如EUDRAGIT ®RS 100、EUDRAGIT ®RS PO、EUDRAGIT ®RS 30 D、EUDRAGIT ®RS 12,5）、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）、聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乳酸（AEA）或其組合。
在一些實施方式中，殼溶出具有pH依賴性。在一些實施方式中，殼溶出在約5.5至約7的pH以上發生溶蝕。在一些實施方式中，在高於約5.5、約6、約6.5或約7的pH時發生溶蝕。在一些實施方式中，所述殼包括腸溶材料。
在一些實施方式中，殼藉由熱熔擠出殼材料進行列印。
本文所述的「藥物單元」結構和材料可以是專利號為US10258575和US10363220的美國專利、申請號為US2019192440、US2019321299和US2020315971的美國專利申請以及公開號為WO2019137200、WO2016192680、WO2017193099、WO2018137686、WO2019137199的國際專利申請及其對應國家階段專利申請中描述的任何藥物單元結構、隔室結構、中間層結構、劑量單元結構及其組合。上述專利和專利申請之全文以引用的方式併入本文中。
需要說明的是，一些實施例中，藥物單元殼部分可以與展開構件採用相同的材料，從而有效提高藥物劑型的製造效率。
本文所述「藥物」包括但不限於藥物、前藥、生物製劑和任何其它可以施用以抑制疾病或帶來有益健康效果的物質。
一些實施例中，藥物單元102中的藥物是通過胃腸道施用的藥物，該藥物可以是選自以下藥物的一種或其組合：他汀，例如瑞舒伐他汀；非甾體抗炎藥（NSAID），例如美洛昔康；血液稀釋劑，例如氯吡格雷；鎮痛劑，例如丁丙諾啡；阿片拮抗藥，例如納洛酮；抗哮喘劑，例如孟魯司特；類固醇，例如潑尼松；抗精神病劑，例如阿立呱唑和利培酮；強心昔，例如地高辛；α阻斷劑，例如坦洛新；膽固醇吸收抑制劑，例如依澤替米貝；抗組胺劑，例如氯雷他定和西替利嗪；質子泵抑制劑，例如奧美拉唑；抗病毒劑，例如恩替卡韋；抗生素，例如多西環素、環丙沙星和阿奇黴素；物質濫用治療劑，例如美沙酮和伐尼克蘭；避孕劑；興奮劑，例如咖啡因；抗痛風治療劑，例如秋水仙堿。一些實施例中，藥物基礎質可以是營養素，包括但不限於：葉酸、鈣、碘、鐵、鋅、尼克酸、維生素C、維生素D、生物素、植物提取物、植物激素和其它維生素或礦物質。
保持構件
保持構件與至少一個展開構件連接，並且向至少一個展開構件施加約束力以使展開構件處於收縮形狀，其中，保持構件包含水溶性材料，並且被構造為當水溶性材料溶解時，移除對展開構件的約束力，從而使得至少一個展開構件能夠由收縮形狀變化為展開形狀，以實現在胃腸道的有效滯留。在一些實施例中，特別是約束力從展開構件外側施加的情況下，為了實現對展開構件的約束力，保持構件通常應當具有較高的剛性。
在一些實施方式中，保持構件材料是熱塑性材料。在一些實施方式中，水溶性速釋熱塑性材料選自聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物（PVP-VA）、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物（PVP-VA）60/40、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）、聚乙酸乙烯酯（PVAc）和聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）80/20、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物（VA64）、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75、kollicoat IR-聚乙烯醇60/40、聚乙烯醇（PVA或PV-OH）、聚環氧乙烷（PEO）、聚乙二醇（PEG）、纖維素或纖維素衍生物、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯或羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、卡波姆、羥丙基纖維素（HPC）、泊洛沙姆、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP）、泊洛沙姆、聚乙醇酸（PGA）、糖類、葡萄糖、水凝膠、明膠、海藻酸鈉、阿拉伯樹膠、黃原膠中的一種或組合。
在一些實施方式中，保持構件材料還包括增塑劑或其他添加劑，所述增塑劑或其他添加劑選自檸檬酸三乙酯（TEC）、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）、醋精、乙醯化檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯化檸檬酸三丁酯、聚羥基15羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯-40氫化蓖麻油、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、4-羥基苯甲酸甲酯、蓖麻油、油酸、三醋精、聚亞烷基二醇、羥基硬脂酸酯、聚乙二醇（例如PEG400）、聚乙二醇十六十八烷基醚12、聚乙二醇20十六十八醇醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、丙三醇、4-羥基苯甲酸甲酯、甘油、蓖麻油、油酸、甘油三乙酸酯、聚亞烷基二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、金合歡、海藻酸鹽、海藻酸、乙酸鋁、對羥基苯甲酸丁酯、丁基羥基甲苯、檸檬酸、棕櫚酸、碳酸鈣、小燭樹蠟、交聯羧甲基纖維素鈉、糖果糖、膠體二氧化矽、纖維素、普通或無水磷酸鈣、巴西棕櫚蠟、玉米澱粉、羧甲基纖維素鈣、乙二胺四乙酸二鈉鈣（EDTA）、磷酸氫二鈣脫水物、鯨蠟基吡啶、磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、磷酸氫二鈣、磷酸氫二鈉、二甲矽油、赤蘚紅酸鈉、乙二胺四乙酸（EDTA）、明膠、甘油油酸酯、氧化鐵、三氧化二鐵、氧化鐵黃、氧化鐵紅、乳糖（含水、無水、一水合物或噴霧乾燥）、微晶纖維素、碳酸鎂、氧化鎂、對羥基苯甲酸甲酯、聚山梨酯80、對羥基苯甲酸丙酯、碳酸氫鉀、山梨酸鉀、馬鈴薯澱粉、磷酸、聚氧乙烯（40）硬脂酸酯、鈉電弧羥乙酸、預糊化澱粉、交聯纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、澱粉、二氧化矽、苯甲酸鈉、蔗糖、山梨酸、碳酸鈉、糖精鈉、藻酸鈉、矽膠、脫水山梨糖醇單油酸酯、氯化鈉、焦亞硫酸鈉、檸檬酸鈉脫水、澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、琥珀酸、丙酸鈉、二氧化鈦、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣中的一種或組合。
在另一些實施例中，保持構件可以至少部分地位於展開構件與藥物單元之間以黏結這兩者，從而將展開構件保持在收縮形狀；這時，保持構件可以部分地從藥物劑型的表面露出，從而運行液體溶解保持構件並最終移除展開構件與藥物單元之間的黏結。
一些實施例中，保持構件至少部分地包覆藥物單元和至少一個展開構件，以使至少一個展開構件處於收縮形狀。
圖9和10分別示出了根據本發明實施例的藥物劑型500和600的俯視示意圖。藥物劑型500和600具有大體類似於圖1和2所示的藥物劑型100的藥物單元和展開構件的結構。如圖9所示，細長狀的保持構件503位於展開構件501和藥物單元502的上方，並與二者同時連接，從而將其保持在如圖所示的展開構件501圍繞藥物單元502的外周壁貼合的收縮形狀。如圖10所示，保持構件503也可以是位於展開構件501和藥物單元502的上方，並離散地沿著二者彼此貼合的縫隙處附接的多個點塊狀結構。一些實施方式中，為提供可靠的約束效果，保持構件503也可以是沿著展開構件501和藥物單元502的接合縫隙上方附接的環狀結構。
圖13至16示出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型800在保持構件移除後處於展開形狀時的俯視圖和正視圖，以及藥物劑型的正視圖和剖視俯視圖。如圖所示，當處於收縮形狀時，展開構件801向上翻折貼合覆蓋藥物單元802的外周側壁的一部分，保持構件不僅覆蓋了藥物單元802的外周側壁上的其他部分，同時覆蓋連接了展開構件801和藥物單元802的上部，從而提供了有效可靠的約束。一些其他實施方式中，保持構件803也可以僅覆蓋藥物單元802的外周側壁而不覆蓋展開構件801和藥物單元802的上部或下部。
圖17至20示出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型900在保持構件移除後其分別處於展開形狀和收縮形狀的透視示意圖，以及藥物劑型900的透視示意圖和剖視示意圖。如圖17和18所示，藥物劑型900的展開構件901為從藥物單元902的外周壁延伸而出的一個條帶狀構件，當處於收縮形狀時，其圍繞藥物單元902的外周側壁捲繞，並部分覆蓋藥物單元902的外周側壁。如圖19和20所示，保持構件903包覆藥物單元902的外周側壁的其他部位，並且覆蓋了收縮形狀的展開構件901的上部和外周側壁。圖21所示的實施例1000中的結構大體類似於實施例900，其中圍繞藥物單元1002捲繞的展開構件1001大體覆蓋圓柱形藥物單元1002的外周側壁，保持構件1003整體包覆藥物單元1002和處於收縮形狀的展開構件1001所形成結構的上壁和外周側壁。另一些實施方式中，保持構件1003也可以完全包覆藥物單元1002和處於收縮形狀的展開構件1001所形成的整體結構。
圖22至25示出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型1100在保持構件移除後其分別處於展開形狀和收縮形狀的透視示意圖，以及藥物劑型1100的俯視示意圖和剖視示意圖。如圖22和23所示，藥物劑型1100的展開構件1101為藥物單元1102的外周壁兩個條帶狀構件，當處於收縮形狀時，兩個展開構件1101分別圍繞藥物單元1102的外周側壁捲繞，並部分覆蓋藥物單元1102的外周側壁。如圖24和25所示，保持構件1103包覆藥物單元1102的外周側壁的其他部位，並且覆蓋了收縮形狀的兩個展開構件1101的上部和外周側壁。另一些實施方式中，保持構件1103也可以完全包覆藥物單元1102和處於收縮形狀的展開構件1101所形成結構、或者包覆該結構的上壁和外周側壁。
一些實施例中，藥物單元可以包括包含藥物部分和不包含藥物部分，並且所述含藥物部分被構造為可以獨立於其他部分形成。
如圖26所示的藥物劑型1200的展開構件1201、藥物單元1204和保持構件1203的結構大體類似於實施例1。其區別在於，所示藥物單元1204上附接有漂浮構件1207。其中，藥物單元1204限定三個隔室1206，每個隔室可裝填如上所示的含藥內核材料，比如藥物或者藥物與可溶蝕材料或其他輔料的混合物等。藥物單元1204的殼體材料可以採用如上殼部分所採用的材料，其上部設置有上文所述的塞子結構1205，從而在胃腸液中溶蝕，從而使得隔室內的藥物能夠暴露於胃腸液。一些實施例中，如圖26所示的三個塞子結構1205可以採用不同的溶解速度的材料或設置有不同的尺寸（例如厚度、大小等），從而實現以隔室1206內的含藥內核材料的脈衝釋放。一些實施例中，漂浮構件1207可以被構造成空腔、蜂窩狀結構、腳手架狀結構，從而提供浮力來更好地實現滯留效果。上述藥物單元1204可以獨立於其他部分藉由三維列印或增材製造的方式形成。雖然圖26示出了藥物單元1204的具體結構，但其也可以是任何可用的3D列印藥物劑型構造。由於含藥物部分可以獨立於其他結構被列印，例如先列印藥物單元1204以下的部分，隨後獨立地列印藥物單元1204，所以該藥物單元1204可以採用藉由列印或增材製造藥物劑型的現有的任何程序、方法或結構設計，而無需對其進行進一步改造以適應胃滯留的要求，從而降低了具體產品的研發和製造成本。
例如，在一些實施例中，藥物單元1204的單個隔室內可以設置有不同溶解速率的可溶蝕材料所形成的多個藥物層，其層疊位置、形狀和尺寸的不同組合可以實現一種或多種藥物的目標釋放曲線。另一些實施例中，該隔室數量也可以是其他任意多個，比如1個、2個、4個、5個、6個等等。有一些實施例中，多個隔室中可以裝填有相同或不同的藥物材料、且其可以具有不同的位置關係，例如層疊、交錯等。另一些實施例中，一些隔室也可以是空置的，從而能夠為藥物劑型提供額外的浮力，以更好地實現滯留效果。
雖然如圖所示的藥物單元1204與漂浮構件1207和保持構件1203連接，另一些實施方式中，藥物單元1204也可以同時與展開構件1201連接，或者僅與漂浮構件1207和展開構件1201中的任意一個連接，從而在處於展開後的展開構件1201的協助下，實現藥物單元1204能夠在胃腸道空間的有效滯留。
圖27和28出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型1300的俯視示意圖、剖視示意圖。其中，藥物劑型1300具有如圖22和23所示的類似的藥物單元和展開構件的構形，在此不再詳述。如圖27和28所示，其展開構件1301在處於收縮形狀時，大體包覆藥物單元1302的側壁的下半部分，而保持構件1303則包覆附接至藥物單元1302的外周側壁的上半部，並且同時與其下側的展開構件1301的上側面連接，從而將展開構件1301保持在收縮形狀。上述配置可以在保持對展開構件的約束效果的同時，儘量減小最終藥物劑型的尺寸並降低成本。
圖29所示的藥物劑型1400的展開構件1401、漂浮構件1407和保持構件1403的結構大體類似於實施例3。其區別在於，所示藥物單元由外殼1404、含藥層1406、塞子或中間層1405組成。其中藥物單元中限定了兩個層疊的隔室1406，隔室中可裝填的藥物層或藥物材料與隔室1206的相似，在此不再贅述。隔室上部設置有類似藥物劑型1200上的蓋子結構1205的蓋子結構1405。類似於上圖28所示的含藥物部分1204的結構，圖29所示的藥物劑型1400的藥物單元也可以獨立於其他部分被形成。因此，其也可以採用現有成熟的3D列印藥物劑型設計或製造程序。
一些實施例中，保持構件配置於藥物單元和展開構件之間並且與藥物單元連接，以使所述展開構件處於收縮形狀。具體地，一些實施例中，處於收縮形狀的展開構件與藥物單元之間存在間隙，保持構件被用於至少部分地填充這些間隙，並使得展開構件處於收縮形狀。一些實施例中，所述藥物劑型包括多個展開構件，所述保持構件連接至少兩個展開構件，以使至少兩個展開構件處於收縮形狀。
圖12示出了根據本發明一個實施例的藥物劑型700的俯視示意圖。圖11則示出了該藥物劑型700在保持構件被移除後展開構件701處於展開形狀時的俯視示意圖。如圖11所示的藥物劑型700在展開形狀的結構大體與圖1所示的實施例相似，具有從圓柱形藥物單元702延伸而出的兩個展開構件701。如圖12所示的藥物劑型700的保持構件703包括多個部分，兩個展開構件701遠離藥物單元702的一端彼此鄰近處藉由保持構件731彼此連接，以將兩個展開構件701約束在收縮狀態。此外，藥物劑型700的保持構件703還包括如圖所示的兩個保持構件732，該保持構件732設置於展開構件701和藥物單元702之間，以協助將展開構件701保持在收縮形狀。可以理解，保持構件732可以從藥物劑型700的至少一部分外表面露出，從而允許當藥物劑型700被置於水溶液中時，液體能夠接觸該保持構件732以逐步溶解該保持構件732。
需要說明的是，雖然圖12中雖然示出了保持構件703包括兩種類型的保持構件731和732。在一些實施例中，該保持構件也可以僅包括其中的一種。另一些實施例中，保持構件703也可以採用上文所述的幾種保持構件設置形式的結合。
藥物劑型 II
本發明還提供了另一種藥物劑型。該藥物劑型包括包含藥物的藥物單元和保持構件。其中，藥物單元的至少一部分的形狀是彎曲或折疊的，而保持構件與藥物單元連接，並且向藥物單元施加約束力以使得藥物單元的至少一部分保持彎曲或折疊的形狀。該保持構件包含水溶性材料，並且被構造為當水溶性材料溶解時，移除對藥物單元的約束力，從而允許藥物單元的至少一部分從彎曲或折疊的形狀展開。一些實施例中，該藥物劑型可以是用3D列印的方法列印形成的。
該藥物劑型並不需要設置複雜的展開構件結構，當保持構件在胃腸液中至少部分地溶解後，藥物單元自身可以從彎曲或折疊形狀展開以延展擴大其整體尺寸，從而實現在胃部或上消化道其他部位的滯留，以延長藥物在待作用部位的滯留時間、減少給藥次數、提高生物利用度。
一些實施例中，該藥物劑型的藥物單元可以整體具有彈性或者包括如上文圖1和2所述的彈性部分，在該彈性部分的作用下，藥物單元在失去保持構件對其的約束後，迅速恢復至未彎曲或折疊狀態，以實現滯留效果。另一些實施例中，藥物劑型的藥物單元可以不包括彈性部分或彈性材料，當保持構件被溶蝕後，藥物單元在胃腸液或胃部腸部組織的外力作用下，自然展開成未彎曲或折疊的形狀。又一些實施例中，藥物單元可以設置成具有不同厚度，從而形成至少一個如上文所述的厚度減小部分。上述構造中由於未採用彈性材料，當採用3D列印技術列印該藥物劑型時，可以直接以收縮形狀列印藥物單元，從而有效地提升了列印效率。
圖30示出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型1500的俯視示意圖。圖31示出了圖30所示藥物劑型1500在保持構件被移除後展開呈條帶狀的透視示意圖。如圖30和31所示，藥物劑型1500包括藥物單元1502和保持構件1503。其中，藥物單元1502具有由內向外逐漸變大的曲率半徑的螺線形狀，而白色區域的保持構件1503填充藥物單元1502的螺線形狀的間隙。
雖然如圖所示的保持構件1503填充了藥物單元1502的螺線形狀的整個間隙，但在另一些實施例中，該保持構件1503也可以僅填充部分間隙，從而降低成本、提高生產效率。雖然如圖31所示的藥物單元1502在完全展開時呈條帶狀，在一些實施例中，該藥物單元1502也可以被構造成便於彎曲或折疊的其他形狀的細長構件，例如、繩狀、桿狀、長方體狀。此外，雖然如圖所示的藥物單元1502捲曲呈螺線形狀，但在其他實施例中，藥物單元1502可以被折疊呈可有效減小藥物單元沿某個方向上的延伸長度的任意其他形狀，例如S形、8字形或者Z字形連續折疊形狀等等。
繼續參照圖30和31，藥物單元1502具體包括殼體部分1521以及嵌入殼體上所形成槽內的含藥物部分1522。含藥物部分1522可以由藥物、藥用輔料和可溶蝕材料構成。一些實施例中，該含藥物部分1522可以被構造成由不同溶蝕材料和/或藥物構成的如上文所述的多層重疊的含藥物部分。
一些實施例中，殼體部分1521由疏水性材料或PH依賴型材料構成，從而使其可以在胃液中為藥物單元提供浮力或表面張力，以更好地實現滯留效果。另一些實施例中，殼體部分1521的外表面上設置有疏水性材料或PH依賴型材料。具體地，上述疏水性材料或PH依賴型材料可以選自以下的藥物級聚合物中的一種或多種：醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯（CAP）、比例為1：2：1的聚[甲基丙烯酸丁酯，（2-二甲基氨基乙基）甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®E 100、EUDRAGIT ®E 12,5、EUDRAGIT ®E PO）、比例為2：1的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®NE 30 D、EUDRAGIT ®NE 40 D、EUDRAGIT ®NM 30 D）、比例為1：1的聚[甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®L 100、EUDRAGIT ®L 12,5、EUDRAGIT ®L 12,5 P）、比例為1：1的聚[甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯]（例如Acryl-EZE、Acryl-EZE 93A、Acryl-EZE MP、EUDRAGIT ®L 30 D -55、EUDRAGIT ®L 100-55、Eastacryl ®30 D、Kollicoat ®MAE 30 DP、Kollicoat ®MAE 100 P）、比例為1：2的聚[甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®S 100、EUDRAGIT ®S 12,5、EUDRAGIT ®12,5 P）、比例為7：3：1的聚[丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸]（例如EUDRAGIT ®FS 30 D）、比例為1：2：0.2的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸氯化三甲銨乙酯]（例如EUDRAGIT ®RL 100、EUDRAGIT ®RL PO、EUDRAGIT ®RL 30 D、EUDRAGIT ®RL 12,5）、比例為1：2：0.1的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸氯化三甲銨乙酯]（例如EUDRAGIT ®RS 100、EUDRAGIT ®RS PO、EUDRAGIT ®RS 30 D、EUDRAGIT ®RS 12,5）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物（EVA）、聚乙烯（PE）、聚己內酯（PCL）、聚乳酸（PLA）、醋酸丁酸纖維素（CAB）、醋酸纖維素（CA）、聚醋酸乙烯酯（PVAc）、聚乙烯縮醛二乙基氨基乙酸鹽（AEA）、乙基纖維素（EC）、羧甲乙纖維素（CMCE）、卡波姆、磷脂、環糊精。
另一些實施例中，上述含藥物部分包含親水性材料、PH依賴型材料或疏水性材料。該親水性材料，PH依賴型材料或疏水性材料可以選自以下藥物級聚合物中的一種或多種：共聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物（PVP-VA）、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物（PVP-VA）60/40）、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素或羥丙甲纖維素（HPMC）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）、甲基纖維素（MC）、甲基丙烯酸共聚物、比例為1：2：1的聚[甲基丙烯酸丁酯，（2-二甲基氨基乙基）甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®E 100、EUDRAGIT ®E 12,5、EUDRAGIT ®E PO）、比例為2：1的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®NE 30 D、EUDRAGIT ®NE 40 D、EUDRAGIT ®NM 30 D）、比例為1：1的聚[甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®L 100、EUDRAGIT ®L 12,5、EUDRAGIT ®L 12,5 P）、比例為1：1的聚[甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯]（例如Acryl-EZE、Acryl-EZE 93A、Acryl-EZE MP、EUDRAGIT ®L 30 D -55、EUDRAGIT ®L 100-55、Eastacryl ®30 D、Kollicoat ®MAE 30 DP、Kollicoat ®MAE 100 P）、比例為1：2的聚[甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯]（例如EUDRAGIT ®S 100、EUDRAGIT ®S 12,5、EUDRAGIT ®12,5 P）、比例為7：3：1的聚[丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸]（例如EUDRAGIT ®FS 30 D）、比例為1：2：0.2的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸氯化三甲銨乙酯]（例如EUDRAGIT ®RL 100、EUDRAGIT ®RL PO、EUDRAGIT ®RL 30 D、EUDRAGIT ®RL 12,5）、比例為1：2：0.1的聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸氯化三甲銨乙酯]（例如EUDRAGIT ®RS 100、EUDRAGIT ®RS PO、EUDRAGIT ®RS 30 D、EUDRAGIT ®RS 12,5）、聚環氧乙烷（PEO）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯乙二醇接枝共聚物57/30/13、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75（Kollicoat® IR）、Kollicoat ®IR-聚乙烯醇60/40（Kollicoat ®Protect）、聚乙烯醇（PVA）、琥珀酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、乙基纖維素（EC）、聚乙酸乙烯酯（PVAc）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）80/20、聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乳酸酯（AEA）、羧甲乙纖維素（CMCE）、卡波姆、磷脂、環糊精。
一些實施例中，含藥層的材料還可以進一步包括增塑劑和其他添加劑。其中，增塑劑可以選自以下列舉的材料中的任意一種或其組合：檸檬酸三乙酯（TEC）、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）、醋精、乙醯化檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、鄰乙醯基檸檬酸三丁酯、聚羥基15羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯-40氫化蓖麻油、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、4-羥基苯甲酸甲酯、蓖麻油、油酸、三醋精、聚亞烷基二醇。其他添加劑可以是以下列舉的材料中的任意一種或其組合：金合歡、海藻酸鹽、海藻酸、乙酸鋁、對羥基苯甲酸丁酯、丁基羥基甲苯、檸檬酸、碳酸鈣、小燭樹蠟、交聯羧甲基纖維素鈉、糖果糖、膠體二氧化矽、纖維素、普通或無水磷酸鈣、巴西棕櫚蠟、玉米澱粉、羧甲基纖維素鈣、乙二胺四乙酸二鈉鈣（EDTA）、磷酸氫二鈣脫水物、鯨蠟基吡啶、磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、磷酸氫二鈣、磷酸氫二鈉、二甲矽油、赤蘚紅酸鈉、乙二胺四乙酸（EDTA）、明膠、甘油油酸酯、氧化鐵、三氧化二鐵、氧化鐵黃、氧化鐵紅、乳糖（含水、無水、一水合物或噴霧乾燥）、微晶纖維素、碳酸鎂、氧化鎂、對羥基苯甲酸甲酯、聚山梨酯80、對羥基苯甲酸丙酯、碳酸氫鉀、山梨酸鉀、馬鈴薯澱粉、磷酸、聚氧乙烯（40）硬脂酸酯、鈉電弧羥乙酸、預糊化澱粉、交聯纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、澱粉、二氧化矽、苯甲酸鈉、蔗糖、山梨酸、碳酸鈉、糖精鈉、藻酸鈉、矽膠、脫水山梨糖醇單油酸酯、氯化鈉、焦亞硫酸鈉、檸檬酸鈉脫水、澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、琥珀酸、丙酸鈉、二氧化鈦、滑石粉。
如圖30和31所示的藥物劑型1500大體呈圓盤結構，一些實施例中，該圓盤結構的直徑不超過22mm，厚度不超過10mm。一些實施例中，藥物單元1502的展開尺寸最大長度大於12mm，較佳為大於18mm。
圖32示出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型1600的俯視示意圖。圖33示出了圖32所示藥物劑型1600在保持構件被移除後展開呈條帶狀的透視示意圖。藥物劑型1600的殼體部分1621和保持構件部分與藥物劑型1500類似，其區別在於，藥物單元1602殼體部分1621上限定有兩個槽，其中分別嵌入殼體上含藥物部分1622和1623。一些實施例中，含藥物部分1622和1623具有不同的藥物。另一些實施例中，含藥物部分1622和1623中的藥物分別與具有不同溶蝕速率的材料混合，從而可以藉由調節含藥物部分1622和1623在藥物單元上的比例，以實現所需的藥物釋放曲線。雖然如圖所示的含藥物部分1622和1623為單層結構，但其也可以被構造成如上所示的多層結構。
藥物劑型 III
本發明還提供了另一種藥物劑型。該藥物劑型包括保持構件和展開構件。其中，展開構件包括至少一個彈性部分，該展開構件被構造為能夠使得展開構件在約束力作用下呈收縮形狀，並且在約束力撤銷的時候恢復為展開形狀。一些實施例中，展開構件的至少一部分彈性部分的形狀是彎曲或折疊的，例如呈現為彈簧狀、連續S形彎曲、Z形彎曲或8字形狀等，從而保證其彈性壓縮效果。
保持構件被設置為圍繞展開構件設置，並向展開構件施加約束力，從而使得展開構件保持在收縮形狀。一些實施例中，保持構件可以被設置為完全包覆展開構件的殼體結構，另一些實施例中，保持構件也可以是僅圍繞展開構件的一部分設置的套筒狀結構、帶狀結構等等。該保持構件包含水溶性材料，並且被構造為當水溶性材料溶解時，移除對展開構件的約束力，從而允許展開構件至少部分地被展開。
圖34和35示出了藥物劑型III的一種示例。具體地，圖34示出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型1700的俯視示意圖。圖35示出了圖34所示藥物劑型1700在保持構件被移除後展開的俯視示意圖。如圖34和35所示，藥物劑型1700的保持構件第一部分1701和保持構件第二部分1702 共同形成圍繞展開構件1703配置並向其施加約束力的保持構件。其中，保持構件第二部分1702包含水溶性材料或者完全由水溶性材料構成。在一些實施例中，上述水溶性材料可以包括本發明藥物劑型I部分關於保持構件所採用的水溶性速釋熱塑性材料的列舉，在此不再贅述。保持構件第一部分1701與展開構件1703連接，如圖35所示，由於保持構件第二部分1702最先溶解，保持構件第一部分1701伴隨展開構件1703一起展開，並且與展開構件1703共同形成滯留於胃部或上消化道其他部分內結構。
一些實施例中，保持構件第一部分1701可以包括藥物，例如保持構件1701可以採用藥物劑型I所描述的「藥物單元」的結構和材料，從而實現藥物在胃部或上消化道其他部分內的緩慢釋放。另一些實施例中，保持構件第一部分1701也可以包括一部分腸溶性藥物或材料，從而在其隨後進入腸道時能夠實現在腸道內的進一步釋藥。一些實施例中，保持構件1702也可以包括藥物，例如一些需要在胃部或上消化道先行釋放的藥物。當然，保持構件第二部分1702可以採用類似於藥物劑型I所描述的藥物單元的載藥結構，在此不再贅述。雖然未示出，在一些實施例中，展開構件1703也可以包括藥物，具體將在以下實施例中詳述。
雖然圖34和35示出的展開構件1703為S形連續折疊形狀，但在其他實施例中，展開構件1703可以被折疊呈可有效減小藥物單元沿某個方向上的延伸長度的任意其他形狀，例如，8字形或者Z字形連續折疊形狀等等。在另一些實施例中，該展開構件1703也可以在完全展開時呈條帶狀，或被構造成便於彎曲或折疊的其他形狀的細長構件，例如、繩狀、桿狀、長方體狀。如圖34和35所示，展開構件1703被構造為大體上沿平面延伸。相比於彈簧或其他的立體設置的彈性構造，這種構造顯然更適於3D列印，並有效地提高了藥物的生產效率。
圖36示出了與圖34所示藥物劑型結構類似的三種藥物劑型結構的示意圖。為簡便起見，圖中三種藥物劑型結構均未示出對應於保持構件第二部分1702的結構。如圖所示，三種藥物劑型結構的展開構件雖然均被構造為類似於展開構件1703的S形連續折疊或彎曲結構，但其的折疊或彎曲的次數存在區別。換句話說，這三種藥物劑型結構的展開構件的每個彎曲折疊部的折疊間距均不同。具體如圖所示，彈簧模型1的折疊間距為1.5mm，彈簧模型2的折疊間距為2mm，彈簧模型3的折疊間距為3.5mm。表1是圖36所示的三種藥物劑型的原始長度、壓縮長度和在胃酸環境下一小時後打開長度的數據，而圖45顯示了具有圖36所示的三種不同藥物劑型所對應的尺寸-時間反應曲線。
表1 藥物劑型長度
原始長度 /mm 壓縮長度 /mm 打開 1h 長度 /mm
模型1 （間距1.5 mm） 21.53 13.01 22.20
模型2 （間距2 mm） 19.75 12.02 20.01
模型3 （間距3.5 mm） 23.09 13.00 21.18
如圖36所示，其三種模型的展開構件的厚度均為1mm。由表1和圖45可知，當展開構件的折疊間距與展開構件自身厚度的比值小於3:1時，藥物劑型可以以較小的尺寸施用，並在展開後穩定維持最大展開尺寸，而不會快速收縮。
一些實施例中，藥物劑型III的展開構件也包括第一部分和第二部分。圖38示出了根據本發明的另一個實施例的藥物劑型1800的俯視示意圖。圖39示出了圖38所示藥物劑型1800在保持構件的一部分被移除後展開的俯視示意圖。如圖38和39所示，藥物劑型1800包括保持構件第一部分1801和保持構件第二部分1802共同構成圍繞展開構件並向其施加約束力的保持構件。有關保持構件第一部分1801和1802的構造和材料大體與圖34的實施例中的描述類似，在此不再贅述。
繼續參照圖38和39，藥物劑型1800的展開構件包括展開構件第一部分1803和多個從展開構件第一部分1803延伸而出的展開構件第二部分1804、第三部分1805、第四部分1806、第五部分1807。展開構件第二部分1804、第三部分1805、第四部分1806、第五部分1807分別與四個保持構件第一部分1801連接。待保持構件第二部分1802先行溶解並解除對展開構件的約束後，在彈性作用下，事先處於彎曲狀態的展開構件第二部分1804、第三部分1805、第四部分1806、第五部分1807向外伸展並與四個保持構件第一部分1801共同形成一定展開尺寸（例如大於16mm）的構造，從而實現此前所述的胃滯留效果。需要說明的是，雖然如圖所示的展開構件包括四個從展開構件第一部分1803延伸而出並與保持構件第一部分1801連接的展開構件的其他部分，在其他實施例中，其也可以被構造成具有1個、2個、3個、5個、6個或8個展開構件的其他部分。
需要說明的是，一些實施例中，展開構件第一部分1803可以包括水溶性材料，並且被構造為當水溶性材料溶解時，使得展開構件第二部分至第五部分彼此分開，從而有效降低整體藥物劑型的尺寸，使其能夠被順利從胃部排出。雖然圖中未示出，一些實施例中，也可以是展開構件第一部分1803與展開構件的連接點出包括水溶性材料，從而藉由這些連接點的水溶性材料的溶解，實現如上所述的整體結構的拆解效果。一些實施例中，上述的展開構件第一部分1803的水溶性材料或者其與其他部分連接點的水溶性材料在胃液中的溶解速率被設置為小於保持構件第二部分1802的溶解速率，從而使得藥物劑型能夠順利展開成如圖39所示的可以實現胃滯留的構造，並且在完成一定時間的胃滯留後，能夠有效地分解從胃部排出。
一些實施例中，保持構件第一部分1801、保持構件第二部分1802或者展開構件第一部分1803均可以包括如上藥物劑型I中描述的「藥物單元」結構和材料，以實現載藥與釋放。另一些實施例中，從展開構件第一部分延伸而出的第二至第五部分也可以採用類似的載藥結果。一些實施例中，展開構件的第二至第五部分可以包括疏水性材料和腸溶性材料，以實現胃部滯留效果。
圖40示出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型1900的俯視示意圖。圖41示出了圖40所示藥物劑型1900在保持構件被移除後展開的俯視示意圖。如圖40和41所示，藥物劑型1900包括保持構件1901，展開構件第一部分1902和展開構件第二部分1903，保持構件1901為包覆展開構件第一部分1902和展開構件第二部分1903的殼體結構。在保持構件1901所形成的殼體內，展開構件第一部分1902與展開構件第二部分1903彼此交叉連接配置，從而當保持構件1901至少部分溶解並解除對展開構件第一部分1902與展開構件第二部分1903的約束後，由於二者的交叉設置，使其能夠更好地實現胃滯留效果。
展開構件第一部分1902可以被構造為包括藥物劑型I中描述的「藥物單元」的載藥結構和材料。例如，在一些實施例中，展開構件第一部分1902的兩端各包括至少一個隔室，隔室中各自獨立地包含相同或不同的藥物。在一些實施例中，展開構件第二部分1903中也包括藥物。另一些實施例中，保持構件1901中也包括需要預先或快速在胃中釋放的藥物，從而實現整體藥物的分批次分條件的釋放，以取得最佳治療效果。一些實施例中，展開構件第一部分1902與展開構件第二部分1903之間的連接點包括水溶性材料，從而藉由這些連接點的水溶性材料的溶解，實現一定時間後展開構件第一部分1902與展開構件第二部分1903的分離，以便於其從胃部排出。
圖42示出了圖40所示藥物劑型1900的3D模擬圖。圖43示出了圖40所示藥物劑型1900的未受約束的展開構件、列印後的藥物劑型，以及展開後的藥物劑型的實際圖片。
需要說明的是，上述藥物劑型III的各實施例中所提及的水溶性材料可以包括本發明藥物劑型I部分關於保持構件所採用的水溶性速釋熱塑性材料的列舉，在此不再贅述。此外，展開構件所採用的彈性部分的材料則可參照藥物劑型I中所定義的彈性體材料的列舉，「藥物單元」所包括的材料可以藥物劑型I中對藥物單元描述中的具體材料和選擇，在此均不再贅述。一些實施例中，該藥物劑型可以是用3D列印的方法列印形成的。一些實施例中，上述藥物劑型的展開構件或者保持構件的至少一部分還包括可溶脹材料，從而使其能夠在胃液中發生溶脹，以配合展開構件的展開，實現更好地胃滯留效果並減小產品的尺寸。
三維列印口服藥物劑型的方法
本發明提供了一種採用三維列印的方式製備本發明所述的藥物劑型I的方法。在一些實施方式中，該方法具體包括：列印包含藥物的藥物單元；列印至少一個展開構件，以使展開構件與藥物單元連接，並且包括至少一個彈性部分，該彈性部分被構造為能夠使得展開構件在約束力作用下呈靠近藥物單元的收縮形狀，並且在約束力撤銷時恢復遠離藥物單元的展開形狀；列印保持構件，以使保持構件與至少一個展開構件連接，並且向至少一個展開構件施加約束力以使得展開構件處於所述收縮形狀；其中，保持構件包含水溶性材料，並且保持構件被構造為當水溶性材料溶解時，移除對展開構件的約束力，從而使得至少一個展開構件能夠由收縮形狀變化為展開形狀。
一些實施例中，所述列印保持構件的步驟具體包括：列印保持構件，以使所述保持構件至少部分地包覆藥物單元和至少一個展開構件，從而使至少一個展開構件處於收縮形狀。需要說明的是，一些實施例中，所列印的藥物劑型的展開構件也可以不包括彈性部分，其被構造成需要在外部作用力的作用下從所述收縮形狀移動至所述展開形狀。具體地，在一些實施例中，藥物劑型的展開構件部分可以包括厚度設置為小於其鄰近部分的厚度減小部。由於該厚度減小的部分相對更易彎曲，從而使得展開構件在胃液或其他物質的作用下，依然容易從收縮形狀移動至展開形狀。採用該厚度減小部分構造的藥物劑型，可以在無需特別採用彈性材料的情況下實現類似的展開效果，從而有效地降低成本。此外，由於無需採用彈性材料，當採用3D列印技術列印該藥物劑型時，其展開構件可以整體採用同一材料列印，避免列印頭的多次切換，同時該藥物劑型也可以直接以收縮形狀進行列印，從而有效地提升了最終產品的生產效率。
一些實施例中，所述列印保持構件的步驟具體包括：列印保持構件，以使保持構件配置於藥物單元和展開構件之間並且與藥物單元連接，從而使所述展開構件處於收縮形狀。另一些實施例中，待列印的藥物劑型包括多個展開構件，所述列印保持構件的步驟具體包括：列印保持構件，以使至少兩個展開構件藉由該保持構件連接，從而將兩個展開構件約束在收縮狀態。一些實施例中，藥物劑型的藥物單元包括含藥物的部分和不含藥物的部分，在列印保持構件的步驟完成之後再列印所述含藥物的部分。
本發明還提供一種採用三維列印技術製備藥物劑型II的方法。該方法包括：列印包含藥物的藥物單元，並使藥物單元的至少一部分的形狀是彎曲或折疊的；列印保持構件，以使保持構件與藥物單元連接，並且向藥物單元施加約束力從而使得藥物單元的至少一部分保持所述彎曲或折疊的形狀；其中保持構件包含水溶性材料，並且保持構件被構造為當水溶性材料溶解時，移除對藥物單元的約束力，從而允許藥物單元的至少一部分從所述彎曲或折疊的形狀展開。
本發明還提供一種採用三維列印技術製備藥物劑型III的方法。該方法包括：列印展開構件，所述展開構件包括至少一個彈性部分，所述彈性部分被構造為能夠使得所述展開構件在約束力作用下呈收縮形狀，並且在所述約束力撤銷時恢復為展開形狀；向所述展開構件施加約束力，從而使得所述展開構件保持在收縮形狀；列印保持構件，以藉由所述保持構件保持對所述展開構件的約束力，從而使得所述展開構件保持在所述收縮形狀；其中，所述保持構件包含水溶性材料，並且所述保持構件被構造為當所述水溶性材料溶解時，移除對所述展開構件的約束力，從而允許所述展開構件至少部分地展開。
一些實施例中，所述列印保持構件的步驟具體包括：先列印展開構件，藉由夾具對列印完成的展開構件施加約束力，使其呈收縮形狀，在展開構件呈收縮狀態時，先列印與展開構件連接的保持構件的第一部分，再列印保持構件的第二部分。一些實施例中，所述列印保持構件的步驟具體包括：先列印保持構件，在保持構件圍繞的範圍內列印收縮形狀處於所述保持構件的約束力作用下的展開構件，以使展開構件與保持構件連接，所述展開構件包括至少一個彈性部分，所述彈性部分被構造為當所述保持構件施加的約束力作用被移除時，使得所述展開構件至少部分地展開，對3D列印後的展開構件進行熱處理，以增加展開構件的彈性。需要說明的是，本發明所使用的「列印」、「三維列印」、「3D列印」、「增材製造」或其同義詞是指採用數字設計藉由層層疊加製備三維物體（例如藥物劑型）的技術。專利號為US5204055、US5260009、US5340656、US5387380、US5503785和US5633021的美國專利中描述了3D列印的基本技術。此外，與3D列印相關的其他美國專利和專利申請還包括：專利號為US5490962、US5518690、US5869170、US6530958、US6280771、US6514518、US6471992、US8828411的美國專利和公開號為US2002/0015728、US2002/0106412、US2003/0143268、US2003/0198677和US2004/0005360的美國專利申請。上述美國專利和專利申請之全文以引用的方式併入本文中。
一些文章也揭露了在原材料、設備和固化方面優化的用於藥物劑型製造的3D列印方法。例如，包括黏合劑沉積（參見Gibson等，增材製造技術：3D列印，快速成型和直接數位製造，第2版，Springer，紐約，2015；Katstra等，三維列印製造口服藥物劑型，J Control Release，66，2000； Katstra等人，藉由三維列印製造複雜的口服給藥劑型，材料科學與工程學位論文，麻省理工學院，2001；Lipson等人，製造：3D 列印新世界，John Wiley＆Sons，Inc.，2013；Jonathan，Karim 3D 藥物列印：用於設計定制藥物遞送系統的新工具，Int J Pharm，499，2016）、材料噴射（參見Jonathan，Karim，製藥領域的3D列印：用於設計定制藥物輸送系統的新工具，Int J Pharm，499，2016）、擠出（參見Gibson等，增材製造技術：3D列印，快速成型和直接數字製造，第2版，Springer，紐約，2015）、和光聚合作用（參見Melchels等人，立體光刻技術及其在生物醫學工程中的應用綜述，生物材料，31，2010）。
在一些實施方式中，使用擠出法將本文揭露的藥物劑型3D列印。在一些實施方式中，3D列印的方法包含使用雙螺桿擠出方法。在擠出過程中，材料從機械驅動的列印頭通過列印噴嘴擠出。與需要粉末床的黏合劑沉積不同，擠出方法可以在任何基材上進行列印。多種材料可擠出用於三維列印，包括本文揭露的熱塑性材料、糊劑和膠體懸浮液、矽酮和其他半固體。一種常見的擠出列印是熔融沉積成型，其使用固體聚合物拉絲進行列印。在熔融沉積成型中，齒輪系統將絲材驅動到用於擠出的加熱噴嘴組件中（參見Gibson等，增材製造技術：3D列印，快速成型和直接數字製造，第2版，Springer，紐約，2015）。
在一些實施方式中，本文描述的3D列印方法包括連續進料方法。
在一些實施方式中，本文描述的3D列印方法包括分批進料方法。
在一些實施方式中，3D列印藉由熔融沉積成型（FDM）進行。在一些實施方式中，3D列印藉由非線材FDM進行。在一些實施方式中，3D列印藉由熔融擠出沉積（MED）進行。在一些實施方式中，3D列印藉由噴墨列印進行。在一些實施方式中，3D列印藉由選擇性雷射燒結（SLS）進行。在一些實施方式中，3D列印藉由立體光刻法（SLA或SL）進行。在一些實施方式中，3D列印由PolyJet、Multi-Jet Printing System (MJP)、Perfactory、Solid Object Ultraviolet-Laser Printer、Bioplotter、3D Bioprinting、Rapid Freeze Prototyping、Benchtop System、Selective Deposition Lamination (SDL)、Laminated Objet Manufacutring (LOM)、Ultrasonic Consolidation、ColorJet Printing (CJP)、EOSINT Systems、Laser Engineered Net Shaping (LENS) and Aerosol Jet System、Electron Beam Melting (EBM)、Laser CUSING ®、Selective Laser Melting (SLM)、Phenix PXTM Series、Microsintering、Digital Part Materialization (DPM)或VX System執行。
在一些實施方式中，三維列印藉由熱熔擠出結合諸如FDM的3D列印技術執行。在一些實施方式中，所述三維列印藉由熔融擠出沉積（MED）進行。
在一些實施方式中，用於製成本文所述的口服藥物劑型的方法包括3D列印技術，諸如3D列印與另一種方法的組合，例如，射出成型和3D列印的組合。在一些實施方式中，使用射出成型製成殼，並使用3D列印技術製成一個或多個部分。
本文揭露的用於3D列印藥物劑型的方法可以以多種方式生成指令，包括直接編碼、從實體CAD模型導出、或者藉由特定的其他手段到3D列印機的電腦介面和應用軟體。這些指令可能包括有關液滴數量和空間位置以及一般3D列印參數的信息，如每個線性尺寸（X，Y，Z）的液滴間距以及每個液滴的液體體積或質量。對於給定的一組材料，可以調整這些參數以改進所創建結構的質量。所產生的結構的整體分辨率是粉末顆粒尺寸、流體液滴尺寸、列印參數和材料特性的函數。
在一些實施方式中，該方法包含基於口服藥物劑型的預定參數創建該口服藥物劑型的三維圖，其中所述三維圖在電腦系統上創建。在一些實施方式中，該方法包含將口服藥物劑型的三維圖轉換（例如切片）為三維列印代碼，例如G代碼。在一些實施方式中，該方法包含使用電腦系統執行三維列印代碼，從而列印本文所述的口服藥物劑型。
實施例
下面將結合說明書中的圖式闡述採用三維列印的方法列印藥物劑型的具體實施例。
實施例 1
具體結合圖7至8來具體闡述採用三維列印的方式列印藥物劑型400的方法。
首先，列印如圖7所示的藥物劑型400的藥物單元402和處於展開形狀的展開構件401。雖然圖示藥物單元402為立方體，所屬領域具有通常知識者可以理解，藥物單元402還可以為圓柱體形、膠囊形等適宜口服的藥物形態，其具有殼體部分、含藥內核，殼體剖面為「U」型，藥物內核裝載在外殼形成的隔室中。並且其殼體部分與展開構件401的構成材料相同。藥物單元402的外殼材料由季氨基甲基丙烯酸酯共聚物B型、乙基纖維素組成；含藥內核由模型藥物、羥丙纖維素組成；保持構件的材料則是聚乙烯吡咯烷酮Kollidon VA64。具體地，分別將藥物單元402的外殼材料（同展開構件401材料）、含藥內核材料、保持構件材料放入雙螺桿擠出機，並分別地設置從出料口至進料口加熱端的不同功能塊功能的擠出溫度、螺桿轉速，物料經過混合、熱熔、擠出，分別輸送至藥物3D列印機的列印頭料筒中，熔融的外殼材料（同展開構件401材料）、含藥內核材料、保持構件材料分別進入列印頭1、列印頭2、列印頭3。
設置藥物3D列印機的料筒和噴嘴溫度，料筒溫度50至80℃，噴嘴溫度80至120℃；設置列印頭的列印壓力1至2Mpa；設置輸送螺桿轉速0.5至2rps。開啟D 3軟體，導入藥物模型三維切片設定的G-code，開始逐層如圖7所示的列印藥物單元和處於展開形狀的展開構件401。每層由列印頭1、列印頭2切換逐層列印，其中展開構件401連接至藥物單元402的底部，且連接部分藉由藥物模型設計成較薄的連接。
完成藥物單元402和展開構件401的列印後，使用夾爪、機械臂或其他機械工件使得展開構件401向上翻折以如圖8所示的形式包覆藥物劑型400。雖然圖示401全部包封藥物單元402的上表面，所屬領域具有通常知識者可以理解，藉由設置展開構件401的長度，也可以只包封藥物單元402外周側壁，而使得藥物單元402的上表面藥物內核裸露。
接著，裝載保持構件熔融物料的列印頭3在呈收縮形狀藥物劑型400的上部繼續列印封口，以列印出保持構件的塗層，使其整體或者部分包覆呈收縮形狀的藥物劑型400的外表面。藥物劑型400的保持構件也可以包覆不同展開構件401折疊後彼此相交處或靠近的位置。
實施例 2
具體結合圖11至12所示的藥物劑型700結構來具體闡述採用三維列印的方式列印藥物劑型700的方法。
首先，列印如圖11所示的藥物劑型包括藥物單元702、彈性部分711和展開部分701。該藥物單元702包括殼體部分、含藥內核和塞子，並且展開構件701和藥物單元702的殼體部分的材料相同。
藥物單元呈圓柱狀，外殼剖面為「U」型，藥物內核裝載在外殼形成的隔室中，塞子封口。所述藥物單元702的外殼材料由季氨基甲基丙烯酸酯共聚物B型、乙基纖維素組成；含藥內核由模型藥物、羥丙纖維素組成；塞子由羥丙基纖維素、檸檬酸三乙酯組成。彈性部分711的材料是苯乙烯嵌段共聚物。保持構件的材料是聚乙烯吡咯烷酮Kollidon VA64。分別將藥物單元的外殼材料（同展開構件材料）、含藥內核材料、塞子材料、彈性部分材料、保持構件材料進入雙螺桿擠出機，分別設置從出料口至進料口加熱端的不同功能塊功能的擠出溫度、螺桿轉速，物料經過混合、熱熔、擠出，分別輸送至藥物3D列印機的列印頭料筒中，熔融的外殼材料（同展開構件材料）、含藥內核材料、塞子材料、彈性部分材料、保持構件材料分別進入列印頭1、列印頭2、列印頭3、列印頭4、列印頭5。
設置藥物3D列印機的料筒和噴嘴溫度，料筒溫度50至80℃，噴嘴溫度80至120℃；設置列印頭的列印壓力1至2Mpa；設置輸送螺桿轉速0.5至2rps。開啟D 3軟體，導入藥物模型三維切片設定的G-code，開始逐層列印藥物劑型的展開結構，如圖11所示。每層可選擇的由列印頭1、列印頭2、列印頭3、列印頭4切換逐層列印。
展開結構列印完畢後，使用夾爪、機械臂或其他機械工件將兩個展開構件701移動至遠端彼此領近的收縮形狀，如圖12所示。
隨後，使用3D列印頭在兩個展開構件701的遠端之間列印保持構件731以連接兩者的遠端，並且在藥物單元702和展開構件701之間的列印保持構件732。需要說的是，實施例3中的保持構件731既可以藉由3D列印頭沿垂直方向層層列印的方式實現展開構件701的連接，也可以使用五軸3D列印頭，沿豎直方向列印保持構件731。
實施例 3
具體結合圖13至16來具體闡述採用三維列印的方式列印藥物劑型800的方法。
首先，列印如圖13和14所示的藥物劑型800的藥物單元802和處於展開形狀的展開構件801。藥物單元802具有殼體部分和含藥內核，並且其殼體部分與展開構件801的構成材料相同。藥物單元802的外殼材料由季氨基甲基丙烯酸酯共聚物B型、乙基纖維素組成；含藥內核由模型藥物、羥丙纖維素組成；保持構件801的材料則是聚乙烯吡咯烷酮Kollidon VA64。具體地，分別將藥物單元802的外殼材料（同展開構件材料）、含藥內核材料、保持構件材料放入雙螺桿擠出機，並分別地設置從出料口至進料口加熱端的不同功能塊功能的擠出溫度、螺桿轉速，物料經過混合、熱熔、擠出，分別輸送至藥物3D列印機的列印頭料筒中，熔融的外殼材料（同展開構件材料）、含藥內核材料、保持構件材料分別進入列印頭1、列印頭2、列印頭3。
設置藥物3D列印機的料筒和噴嘴溫度，料筒溫度50至80℃，噴嘴溫度80至120℃；設置列印頭的列印壓力1至2Mpa；設置輸送螺桿轉速0.5至2rps。開啟D 3軟體，導入藥物模型三維切片設定的G-code，開始逐層如圖13所示的列印藥物單元和處於展開形狀的展開構件801。每層由列印頭1、列印頭2切換逐層列印，其中展開構件801和藥物單元802的連接部分藉由藥物模型設計成較薄的連接。
展開構件801列印完畢後，使用夾爪、機械臂或其他機械工件使得展開構件801向上翻折包覆藥物單元802的外周側壁的部分。
接著，裝載保持構件熔融物料的列印頭3在藥物單元802和展開構件801的上部繼續列印，以列印出如圖15和16所示的保持構件803的結構，使其包覆藥物單元802的外周側壁的剩餘部分，並包覆處於收縮形狀的展開構件803和藥物單元802的上表面。
藥物劑型800還可以包含彈性部分，彈性部分連接展開構件801和藥物單元802。被約束成收縮形狀的藥品劑型800被施與人體後，伴隨著保持構件803的快速溶蝕，彈性部分或彈性材料能夠使得藥物劑型的展開構件自動從收縮形狀恢復至展開形狀。對於具有彈性部分的藥物劑型的列印，所屬領域具有通常知識者可以理解，增加列印頭4裝載熔融的彈性材料，藉由列印頭1、2、4切換逐層列印即可實現藥物單元802、展開構件801以及連接二者的彈性部分的列印，再藉由夾爪、機械臂或其他機械工件使得展開構件801向上翻折包覆藥物單元902的外周壁的部分，並使得彈性部分處於形變狀態。最後藉由裝載保持構件熔融物料的列印頭3將其封口、包覆或黏連，製成易於病人口服尺寸的藥片。
實施例 4
具體結合圖17至20所示的藥物劑型900結構來具體闡述採用三維列印的方式列印藥物劑型900的方法。
首先，列印如圖17、19所示的藥物單元902、展開構件901以及保持構件903，該藥物單元902包括殼體部分、含藥內核，並且展開構件901和藥物單元902的殼體部分的材料相同。藥物單元的外殼材料由季氨基甲基丙烯酸酯共聚物B型、乙基纖維素組成；含藥內核由模型藥物、羥丙纖維素組成；保持構件的材料是聚乙烯吡咯烷酮Kollidon VA64。分別將藥物單元的外殼材料（同展開構件材料）、含藥內核材料、保持構件材料進入雙螺桿擠出機，分別設置從出料口至進料口加熱端的不同功能塊功能的擠出溫度、螺桿轉速，物料經過混合、熱熔、擠出，分別輸送至藥物3D列印機的列印頭料筒中，熔融的外殼材料（同展開構件材料）、含藥內核材料、保持構件材料分別進入列印頭1、列印頭2、列印頭3。
設置藥物3D列印機的料筒和噴嘴溫度，料筒溫度50至80℃，噴嘴溫度80至120℃；設置列印頭的列印壓力1至2Mpa；設置輸送螺桿轉速0.5至2rps。開啟D 3軟體，導入藥物模型三維切片設定的G-code，開始逐層列印藥物劑型的展開結構，如圖17所示。每層由列印頭1、列印頭2切換逐層列印，其中展開構件901和藥物單元902的連接部分藉由藥物模型設計成較薄的連接。
展開結構列印完畢後，使用夾爪、機械臂或其他機械工件使得展開構件901圍繞藥物單元902捲繞至如圖18所示的收縮形狀。
接著，裝載保持構件熔融物料的列印頭3在藥物單元902的上部繼續列印，以列印出如圖19和20所示的保持構件903的結構，使其包覆藥物單元902的外周側壁的上半部以及處於收縮形狀的展開構件903的上部和外周側部。
藥物劑型還可以包含彈性部分，彈性部分連接展開構件901和藥物單元902，彈性部分或彈性材料使其列印過程中，藥物劑型從展開形狀卷成或折疊成收縮形狀，當施與人體時，彈性部分或彈性材料使藥物劑型從收縮形狀恢復至展開形狀。所屬領域具有通常知識者可以理解，增加列印頭4裝載熔融的彈性材料，藉由列印頭1、2、4切換逐層列印即可實現藥物劑型的展開結構，再藉由夾爪、機械臂或其他機械工件使得彈性構件、展開構件901形變，圍繞藥物單元902捲繞至如圖18所示的收縮形狀。最後藉由裝載保持構件熔融物料的列印頭3將其封口、包覆或黏連，製成易於病人口服尺寸的藥片。
上述實施例1中的列印步驟順序也可以進行任意適應性調整。此外，也可以在在模具中直接列印處於收縮形狀的展開構件901，而無需將展開形狀的展開構件移動至收縮形狀的步驟。
實施例 5
如前文所述，展開構件901也可以不依賴於彈性部分或彈性材料使其從收縮形狀恢復至展開形狀。例如，展開構件901可以包括相對容易彎曲的厚度減小部分，從而使展開構件在胃液或其他物質的作用下，依然容易從收縮形狀展開至展開形狀。
對於採用具有厚度減小部分的展開構件構造的藥物劑型，較佳地包括多個展開構件，例如包括3個、4個、5個、6個如圖1所示的展開構件101。這些展開構件在胃液或其他物質的作用下可以相對於各自的厚度減小部分樞轉。由於多個位於藥物單元外周壁不同位置的展開構件很少同時樞轉至收縮狀態，所以該藥物劑型在胃液中依然可以保持相對展開的形狀，以保證滯留效果。
對於藥物單元和保持構件的結構與實施例1相似，而採用多個如圖1所示的展開構件的藥物劑型，其對應的整體列印方法與實施例1相同，區別在於，列印殼體和展開構件的步驟被調整為，列印殼體和處於收縮形狀的展開構件，以省略後續將展開構件移動到收縮形狀的步驟。這裡需要強調的是，列印殼體和處於收縮形狀的展開構件具體包括，列印殼體和展開構件，以使得展開構件領近殼體但保持有一定間隙，以避免兩者之間的黏附。
實施例 6
具體結合圖22至26來具體闡述採用三維列印的方式列印藥物劑型1200的方法。
首先，列印如圖26所示的藥物劑型包括藥物單元1204、漂浮構件1207、展開構件1201、保持構件1203。該藥物單元1204、包括殼體部分、含藥內核和塞子1205，含藥內核裝載在隔室1206中；並且展開構件1201、漂浮構件1207和藥物單元1204的殼體部分的材料相同。
藥物單元1204由外殼圍成多個隔室，藥物內核裝載在外殼形成的隔室1206中，不含藥塞子1205封口。所述藥物單元1204的外殼材料由季氨基甲基丙烯酸酯共聚物B型、乙基纖維素組成；含藥內核由模型藥物、羥丙纖維素組成；塞子由羥丙基纖維素、檸檬酸三乙酯組成。保持構件的材料是聚乙烯吡咯烷酮Kollidon VA64。分別將藥物單元的外殼材料（同展開構件材料、漂浮構件材料）、含藥內核材料、塞子材料、保持構件材料進入雙螺桿擠出機，分別設置從出料口至進料口加熱端的不同功能塊功能的擠出溫度、螺桿轉速，物料經過混合、熱熔、擠出，分別輸送至藥物3D列印機的列印頭料筒中，熔融的外殼材料（同展開構件材料、漂浮構件材料）、含藥內核材料、塞子材料、保持構件材料分別進入列印頭1、列印頭2、列印頭3、列印頭4。
設置藥物3D列印機的料筒和噴嘴溫度，料筒溫度50至80℃，噴嘴溫度80至120℃；設置列印頭的列印壓力1至2Mpa；設置輸送螺桿轉速0.5至2rps。開啟D 3軟體，漂浮構件的填充率設定為10%；導入藥物模型三維切片設定的G-code，開始逐層列印藥物劑型的展開結構。每層可選擇的由列印頭1先逐層列印處一個具有網格結構得漂浮構件1207和展開構件1201。
隨後，使用夾爪、機械臂或其他機械工件將處於展開形狀的展開構件1201移動至如圖26所示的收縮形狀。接著，使用裝載保持構件熔融物料的列印頭4列印保持構件1203，以列印部分包覆漂浮構件1207的外周壁和展開構件1201的上部。
在完成漂浮構件1207、展開構件1201和保持構件1203的列印後，再列印藥物單元1204。具體地，可以採用列印頭1、列印頭2、列印頭3交替地分層列印如圖26所示外殼、裝載在隔室1206中的含藥內核和塞子1205。
需要說明的是，由於列印含藥物部分的步驟可以獨立於藥物劑型的其他結構進行，上述列印方法可採用其他任何列印3D藥物劑型的設計、方法和程序，從而快速列印該藥物釋放結構的胃滯留劑型。一些實施例中，也可以先列印含藥物部分，隨後列印藥物劑型的其他部分。
實施例 7
下面將結合圖30和31來具體闡述採用三維列印的方式列印藥物劑型1500的方法。
藥物單元1502包括的外殼材料1521、含藥層1522和保持構件1503。外殼材料由疏水性材料例如乙基纖維素、聚乙烯、蜂蠟、Eudragit RS, Eudragit RL的一種或幾種組成；含藥內核由模型包含藥物，以及聚乙烯吡咯烷酮Kollidon VA64、Soluplus、聚乙二醇（PEG200，PEG300，PEG400，PEG600，PEG1000，PEG1500）、聚丙烯酸甲酯（Eudragit E，L100，L100-55，S100）的一種或幾種；保持構件的材料是聚乙烯吡咯烷酮Kollidon VA64。
分別將藥物單元的外殼材料、含藥內核材料、保持構件材料進入雙螺桿擠出機，分別設置從出料口至進料口加熱端的不同功能塊功能的擠出溫度、螺桿轉速，物料經過混合、熱熔、擠出，分別輸送至藥物3D列印機的列印頭料筒中，熔融的外殼材料（同展開構件材料）、含藥內核材料、保持構件材料分別進入列印頭1、列印頭2、列印頭3。
設置藥物3D列印機的料筒和噴嘴溫度，料筒溫度50至80℃，噴嘴溫度80至120℃；設置列印頭的列印壓力1至2Mpa；設置輸送螺桿轉速0.5至2rps。開啟D3軟體，導入藥物模型三維切片設定的G-code，開始逐層列印藥物劑型的展開結構，如圖30所示。每層由列印頭1、列印頭2、列印頭3切換逐層列印。具體地，使用上述3個3D列印頭交替地分層的列印如圖30所示的藥物單元呈螺線形狀且保持構件填充螺線形狀的間隙的藥物劑型結構。
由於上述方法不涉及機械移動藥物單元以使其處於收縮形狀的步驟，因此可以有效地提高產品製造效率，並且保證列印後藥物單元收縮形狀構型的穩定性。此外，上述方法還便於設計人員根據需要調整藥物單元的彎曲形狀，例如如上所述的S形、Z形折疊等，從而適應不同的使用需求。當然，也可以考慮對藥物劑型1500的不同部位分別進行獨立列印，例如，先列印處於螺線形狀的藥物單元1502，隨後列印保持構件1503以填充其間的間隙。
如實施例5所述的三維列印方法所列印的藥物劑型，由於其分別具有親水性表面（含藥物部分1522）和疏水性表面（殼體部分1521），從而在保持構件1503快速溶解後，其在表面張力的作用下能夠從至少部分彎曲的形狀下展開。
實施例 8
具體結合圖34至35所示的藥物劑型1700結構來具體闡述採用三維列印的方式列印藥物劑型1700的方法。
首先，列印如圖34所示的藥物劑型包括保持構件第一部分1701、保持構件第二部分1702和展開構件1703。
展開構件1703的材料是聚維酮Kollidon SR，呈S形連續折疊形狀。保持構件第一部分1701呈馬蹄形柱狀，內部具有隔室，藥物裝載在隔室中。所述保持構件第一部分1701的材料包括但不限於如藥物劑型I中所定義的可溶蝕材料。保持構件第二部分1702與保持構件第一部分1701連接，一起組成橢圓形柱體，包圍收縮狀態的展開構件1703。所述保持構件第二部分1702包括但不限於如藥物劑型I中所定義的水溶性材料。分別將展開構件材料、保持構件第一部分材料、保持構件第二部分材料進入雙螺桿擠出機，分別設置從出料口至進料口加熱端的不同功能塊功能的擠出溫度、螺桿轉速，物料經過混合、熱熔、擠出，分別輸送至藥物3D列印機的列印頭料筒中，熔融的展開構件材料、保持構件第一部分材料、保持構件第二部分材料分別進入列印頭1、列印頭2、列印頭3。
設置藥物3D列印機的料筒和噴嘴溫度，料筒溫度50至80℃，噴嘴溫度80至120℃；設置列印頭的列印壓力1至2Mpa；設置輸送螺桿轉速0.5至2rps。開啟D 3軟體，導入藥物模型三維切片設定的G-code，開始逐層列印藥物劑型的展開結構，如圖35所示。
展開構件列印完畢後，列印保持構件第一部分，使用夾爪、機械臂或其他機械工件將展開構件和保持構件第一部分移動至遠端彼此鄰近的收縮形狀，如圖34所示。
隨後，使用3D列印頭在保持構件第一部分1701的遠端之間列印保持構件第二部分1702以連接兩者的遠端。
實施例8的列印過程也可以以下順序進行：
先列印保持構件第一部分1701和第二部分1702，在保持構件圍繞的範圍內列印處於保持構件的約束力作用下的展開構件1703，以使展開構件1703與保持構件第一部分1701連接。列印完成後，對展開構件進行熱處理，以增加彈性部分的彈性。
需要說的是，實施例8中的保持構件第二部分1702既可以藉由3D列印頭沿垂直方向層層列印的方式實現保持構件第一部分1701的連接，也可以使用五軸3D列印頭，沿豎直方向列印保持構件第二部分1702。
實施例 9
具體結合圖38至39所示的藥物劑型1800結構來具體闡述採用三維列印的方式列印藥物劑型1800的方法。
首先，列印如圖38所示的藥物劑型包括保持構件第一部分1801、保持構件第二部分1802、展開構件第一部分1803、展開構件第二部分1804和展開構件第三部分1805。
展開構件第一部分1803、展開構件第二部分1804的材料包括但不限於如藥物劑型I中所定義的彈性材料，呈S形連續折疊形狀。展開構件第一部分1803與展開構件第二部分1804藉由展開構件第三部分1805彼此交叉連接。展開構件第三部分1805的材料包括但不限於如藥物劑型I中所定義的可溶蝕材料，內部具有隔室，藥物裝載在隔室中。保持構件第一部分1801和保持構件第二部分1802呈圓弧形，內部具有隔室，藥物裝載在隔室中。所述保持構件第一部分1801的材料包括但不限於如藥物劑型I中所定義的可溶蝕材料。所述保持構件第二部分1801的材料包括但不限於如藥物劑型I中所定義的水溶性材料。保持構件第二部分1802與保持構件第一部分1801連接，一起組成圓形，包圍收縮狀態的展開構件。分別將展開構件第一部分、第二部分、第三部分的材料和保持構件第一部分、第二部分的材料進入雙螺桿擠出機，分別設置從出料口至進料口加熱端的不同功能塊功能的擠出溫度、螺桿轉速，物料經過混合、熱熔、擠出，分別輸送至藥物3D列印機的列印頭料筒中，熔融的展開構件第一部分、第二部分、第三部分的材料和保持構件第一部分、第二部分的材料分別進入列印頭1、列印頭2、列印頭3、列印頭4、列印頭5。
設置藥物3D列印機的料筒和噴嘴溫度，料筒溫度50至80℃，噴嘴溫度80至120℃；設置列印頭的列印壓力1至2Mpa；設置輸送螺桿轉速0.5至2rps。開啟D 3軟體，導入藥物模型三維切片設定的G-code，開始逐層列印藥物劑型的展開結構第三部分、第二部分和第一部分，如圖39所示。每層可選擇的由列印頭1、列印頭2、列印頭3切換逐層列印。
展開構件列印完畢後，列印保持構件第一部分，使用夾爪、機械臂或其他機械工件將展開構件和保持構件第一部分移動至遠端彼此鄰近的收縮形狀，如圖38所示。
隨後，使用3D列印頭在保持構件第一部分1801的遠端之間列印保持構件第二部分1802以連接兩者的遠端。
實施例9的列印過程也可以以下順序進行：
先列印保持構件第一部分1801和第二部分1802，在保持構件圍繞的範圍內列印處於保持構件的約束力作用下的展開構件第一部分1803、展開構件第二部分1804和展開構件第三部分1805，以使展開構件與保持構件第一部分1801連接。列印完成後，對展開構件進行熱處理，以增加彈性部分的彈性。
需要說的是，實施例9中的保持構件第二部分1802既可以藉由3D列印頭沿垂直方向層層列印的方式實現保持構件第一部分1801的連接，也可以使用五軸3D列印頭，沿豎直方向列印保持構件第二部分1802。
實施例 10
具體結合圖40至43所示的藥物劑型1900結構來具體闡述採用三維列印的方式列印藥物劑型1900的方法。
首先，列印如圖34所示的藥物劑型包括保持構件1901、展開構件第一部分1902和展開構件第二部分1903。
展開構件第二部分1903的材料是聚維酮Kollidon SR，呈S形連續折疊形狀。展開構件第一部分1902呈啞鈴狀，內部具有隔室，藥物裝載在隔室中。所述展開構件第一部分1902的材料包括乙基纖維素（EC）、山梨糖醇（DBS）、二氧化鈦（TiO 2）。保持構件1901包覆收縮狀態的展開構件。所述保持構件1901的材料包括聚乙烯吡咯烷酮Kollidon VA64、羥丙基纖維素（HPC）、檸檬酸三乙酯（TEC）。分別將展開構件第一部分材料、展開構件第二部分材料、保持構件材料進入雙螺桿擠出機，分別設置從出料口至進料口加熱端的不同功能塊功能的擠出溫度、螺桿轉速，物料經過混合、熱熔、擠出，分別輸送至藥物3D列印機的列印頭料筒中，熔融的展開構件第一部分材料、展開構件第二部分材料、保持構件材料分別進入列印頭1、列印頭2、列印頭3。
設置藥物3D列印機的料筒和噴嘴溫度，料筒溫度50至80℃，噴嘴溫度80至120℃；設置列印頭的列印壓力1至2Mpa；設置輸送螺桿轉速0.5至2rps。開啟D 3軟體，導入藥物模型三維切片設定的G-code，開始逐層列印藥物劑型的展開結構第二部分1903和展開結構第一部分1902，如圖41所示。
展開構件列印完畢後，使用夾爪、機械臂或其他機械工件將展開構件第二部分1903移動至遠端彼此鄰近的收縮形狀，如圖40所示。
隨後，使用3D列印頭在收縮狀態下的展開構件上直接列印保持構件，填充展開構件中的空隙，使其包覆收縮狀態的展開構件。
實施例10的列印過程也可以以下順序進行：
先列印保持構件1901的外周，在保持構件的外周圍繞的範圍內列印處於保持構件的約束力作用下的展開構件第一部分1902和展開構件第二部分1903，以使展開構件與保持構件的外周連接。在展開構件列印完成後，在收縮狀態下的展開構件上直接列印保持構件，填充展開構件中的空隙，使其包覆收縮狀態的展開構件。
實施例 11
模擬人體胃酸條件，在37℃下，於900mL的pH為1.0的磷酸鹽緩衝溶液中，對實施例10的藥物劑型進行滯留效果的驗證。
表2 模擬人體胃酸條件下藥物劑型尺寸
原始長度 /mm 壓縮長度 /mm 打開 1h 長度 /mm
13.01 9.19 16.19
如圖43-44和表2所示，實施例10的藥物劑型在所述磷酸鹽緩衝液中逐漸展開，達到大於16mm的尺寸，並能夠維持至少10小時，證實良好的胃滯留效果。
本發明所揭露的藥物劑型可以進行商業化規模的列印。例如，在一些實施方式中，本揭露所述的3D列印方法可每小時列印口服片劑約10000至約100000片。在一些實施方式中，一個商業化批次的口服藥物劑型具有或基本上符合本揭露所述的一種或多種預定劑型特徵，所述劑型特徵包括列印均一性、層厚度的精度、層表面積的精度、每層活性成分質量分數的精度、劑型的形狀、尺寸和重量的精度、活性成分含量的精度、以及活性成分釋放曲線的精度。在一些實施方式中，一個商業化批次的口服藥物劑型中至少約80％，例如至少約85％、90％或95％中的任何一個，具有或基本上符合本揭露所述的一種或多種預定劑型特徵，所述劑型特徵包括列印均一性、層厚度的精度、層表面積的精度、每層活性成分質量分數的精度、劑型的形狀、尺寸和重量的精度、活性成分含量的精度、以及活性成分釋放曲線的精度。
本發明所揭露的藥物劑型由於直接列印保持構件以實現對處於收縮形狀的藥物劑型結構的約束，避免了膠囊等其他裝載容器的使用，降低了成本，提高了生產效率。一些實施例中，在完成藥物劑型的保持構件的列印後，藉由噴墨列印的方式包封藥物劑型的外殼，使外表面光滑美觀。可選擇的，也可以藉由噴墨列印在藥物劑型外表面列印LOGO，例如公司名或縮寫、藥物商品名、藥物化學名或縮寫、規格或其組合。
應當注意，儘管在上文詳細描述中提及了藥物劑型的不同部分以及這些不同部分的子部分，但是這種劃分僅僅是示例性的而非強制性的。
儘管已經結合實施例對本發明的原理進行了說明，應當理解的是，這些描述僅是為了舉例而並不用來限定本發明的範圍。本揭露的內容只是為了示例與說明使用，並不能窮盡也不能以特定形式限定揭露範圍。對於所屬技術領域中具有通常知識者來說，許多調整與改變是顯而易見的。本揭露內容的選擇基礎是為了更好地解釋解釋實施例的原理與實際應用，因而所屬技術領域中具有通常知識者可以據此理解各種不同的實施例和為了特定應用所進行的調整。本揭露的內容範圍由以下申請專利範圍或其等價進行限定。
100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900:藥物劑型 101、201、301、401、501、701、801、901、1001、1101、1201、1301、1401、1703:展開構件 102、202、302、402、502、702、802、902、1002、1102、1302、1502、1602:藥物單元 111:彈性部分 112:非彈性部分 503、703、731、732、803、903、1003、1103、1203、1303、1403、1503、1901:保持構件 1204:藥物單元/含藥物部分 1205:塞子/塞子結構/蓋子結構 1206、1406:隔室 1207:漂浮構件 1404:外殼 1405:塞子或中間層/蓋子結構 1406:隔室/含藥層 1521、1621:殼體部分 1522、1622、1623:含藥物部分 1701、1801:保持構件第一部分 1702、1802:保持構件第二部分 1803、1902:展開構件第一部分 1804、1903:展開構件第二部分 1805:展開構件第三部分 1806:展開構件第四部分 1807:展開構件第五部分
藉由下面說明書和所附的申請專利範圍並與圖式結合，將會更加充分清楚地理解本發明內容的上述和其他特徵。可以理解，這些圖式僅描繪了本發明內容的若干實施方式，因此不應認為是對本發明內容範圍的限定。藉由採用圖式，本發明內容將會得到更加明確和詳細地說明。
圖1示出了根據本發明一個實施例的藥物劑型100在其展開構件101處於展開形狀時的透視示意圖。
圖2示出了圖1所示的藥物劑型100在其展開構件101處於收縮形狀時的透視示意圖。
圖3示出了根據本發明一個實施例的藥物劑型200在其展開構件201未完全處於收縮形狀時的透視示意圖；
圖4示出了圖3所示的藥物劑型200在其展開構件201處於收縮形狀時的透視示意圖。
圖5示出了根據本發明一個實施例的藥物劑型300在其展開構件301處於展開形狀時的透視示意圖；
圖6示出了圖5所示的藥物劑型300在其展開構件301處於收縮形狀時的透視示意圖；
圖7示出了根據本發明一個實施例的藥物劑型400在其展開構件401處於展開形狀時的透視示意圖；
圖8示出了圖7所示的藥物劑型400在其展開構件401處於收縮形狀時的透視示意圖；
圖9示出了根據本發明實施例的藥物劑型500的俯視示意圖；
圖10示出了根據本發明另一個實施例的藥物劑型600的俯視示意圖；
圖11則示出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型700在保持構件被移除後展開構件701處於展開形狀時的俯視示意圖；
圖12示出了圖11所示的藥物劑型700的俯視示意圖；
圖13示出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型800在保持構件移除後處於展開形狀時的俯視示意圖；
圖14示出了圖13所示的藥物劑型800在保持構件移除後處於展開形狀時的正視示意圖；
圖15示出了圖13所示的藥物劑型800的正視示意圖；
圖16示出了圖13所示的藥物劑型800的剖視俯視示意圖；
圖17示出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型900在保持構件移除後處於展開形狀的透視示意圖；
圖18示出了圖17所示藥物劑型900在保持構件移除後處於收縮形狀的透視示意圖；
圖19示出了圖17所示藥物劑型900透視示意圖；
圖20示出了圖17所示藥物劑型900剖視正視示意圖；
圖21根據本發明的一個實施例的藥物劑型1000的剖視正視示意圖；
圖22示出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型1100在保持構件移除後處於展開形狀的透視示意圖；
圖23示出了圖22所示的藥物劑型1100在保持構件移除後處於收縮形狀的透視示意圖；
圖24示出了圖22所示的藥物劑型1100的俯視示意圖；
圖25示出了圖22所示的藥物劑型1100的剖視正視示意圖；
圖26示出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型1200的剖視正視示意圖；
圖27示出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型1300的俯視示意圖；
圖28示出了圖27所示藥物劑型1300的剖視正視示意圖。
圖29示出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型1400的剖視正視示意圖；
圖30示出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型1500的俯視示意圖；
圖31示出了圖30所示藥物劑型1500在保持構件被移除後展開呈條帶狀的透視示意圖；
圖32示出了根據本發明的一個實施例的藥物劑型1600的俯視示意圖；
圖33示出了圖32所示藥物劑型1600在保持構件被移除後展開呈條帶狀的透視示意圖；
圖34示出了根據本發明實施例的藥物劑型1700的俯視示意圖；
圖35示出了圖34所示藥物劑型1700在保持構件被移除後展開構件1703處於展開形狀時的俯視示意圖；
圖36示出了與圖34所示藥物劑型結構類似的三種藥物劑型結構的示意圖；
圖37示出了圖34所示藥物劑型1700處於實際展開狀態的圖片；
圖38示出了根據本發明實施例的藥物劑型1800的俯視示意圖；
圖39示出了圖38所示藥物劑型1800在保持構件的一部分被移除後展開構件處於展開形狀時的俯視示意圖；
圖40示出了根據本發明實施例的藥物劑型1900的俯視示意圖；
圖41示出了圖40所示藥物劑型1900在保持構件被移除後展開構件處於展開形狀時的俯視示意圖；
圖42示出了圖40所示藥物劑型1900的3D模擬圖；
圖43示出了圖40所示藥物劑型1900的未受約束的展開構件、藥物劑型（c）、展開後的藥物劑型的圖片；
圖44示出了圖40所示藥物劑型1900所對應的尺寸-時間反應曲線；
圖45示出了圖36所示出的具有不同彈性部分構造的藥物劑型所對應的尺寸-時間反應曲線。
100:藥物劑型
101:展開構件
102:藥物單元
111:彈性部分
112:非彈性部分

Claims (45)

  1. 一種藥物劑型，其包括： 藥物單元，所述藥物單元包含藥物； 至少一個展開構件，所述展開構件與所述藥物單元連接，並且被構造為具有靠近所述藥物單元的收縮形狀與遠離所述藥物單元的展開形狀；以及 保持構件，所述保持構件與所述至少一個展開構件連接，並且向所述至少一個展開構件施加約束力以使得所述展開構件處於所述收縮形狀； 其中，所述保持構件包含水溶性材料，並且所述保持構件被構造為當所述水溶性材料溶解時，移除對所述展開構件的所述約束力，從而使得所述至少一個展開構件能夠由所述收縮形狀變化為展開形狀。
  2. 如請求項1所述的藥物劑型，其中所述展開構件包括至少一個彈性部分，所述彈性部分被構造為能夠使得所述展開構件在約束力作用下呈靠近所述藥物單元的收縮形狀，並且在所述約束力撤銷時恢復為遠離所述藥物單元的展開形狀。
  3. 如請求項1所述的藥物劑型，其中所述保持構件至少部分地包覆所述藥物單元和至少一個展開構件，以使所述至少一個展開構件處於收縮形狀。
  4. 如請求項1所述的藥物劑型，其中所述保持構件配置於所述藥物單元和展開構件之間並且與所述藥物單元連接，以使所述展開構件處於收縮形狀。
  5. 如請求項1所述的藥物劑型，其中所述藥物劑型包括多個展開構件，所述保持構件連接至少兩個展開構件，以使所述至少兩個展開構件處於收縮形狀。
  6. 如請求項2所述的藥物劑型，其中所述彈性部分處於所述展開構件鄰近所述藥物單元的一端。
  7. 如請求項1所述的藥物劑型，其中所述展開構件在鄰近所述藥物單元的一端存在厚度減小部分。
  8. 如請求項1所述的藥物劑型，其中所述展開構件具有條帶狀、花瓣狀或者桿狀的形狀。
  9. 如請求項1所述的藥物劑型，其中所述藥物劑型包括多個展開構件，所述展開構件沿所述藥物單元的外周大體呈均勻分佈。
  10. 如請求項1所述的藥物劑型，其中所述藥物單元包括中空隔室。
  11. 如請求項1所述的藥物劑型，其中所述藥物單元包括外殼、含藥內核，所述外殼與所述展開構件包含相同的主體材料。
  12. 一種採用三維列印技術製備藥物劑型的方法，該方法包括： 逐層列印藥物單元和展開構件，以使所述展開構件與所述藥物單元連接； 將所述展開構件由展開形狀構造為具有靠近所述藥物單元的收縮形狀； 直接列印保持構件，以使所述保持構件與所述至少一個展開構件連接，並且向所述至少一個展開構件施加所述約束力以使得所述展開構件處於所述收縮形狀； 其中，所述保持構件包含水溶性材料，並且所述保持構件被構造為當所述水溶性材料溶解時，移除對所述展開構件的所述約束力，從而使得所述至少一個展開構件能夠由所述收縮形狀變化為所述展開形狀。
  13. 如請求項12所述的方法，其中所述至少一個展開構件被列印為包括至少一個彈性部分，所述彈性部分被構造為能夠使得所述展開構件在約束力作用下呈靠近所述藥物單元的收縮形狀，並且在所述約束力撤銷時恢復遠離所述藥物單元的展開形狀。
  14. 如請求項12所述的方法，其中所述列印保持構件包括： 列印所述保持構件，以使所述保持構件至少部分地包覆或黏結所述藥物單元和至少一個展開構件，從而使所述至少一個展開構件處於收縮形狀。
  15. 如請求項12所述的方法，其中所述列印保持構件包括： 列印所述保持構件，以使所述保持構件置於所述藥物單元和展開構件之間並且與所述藥物單元連接，從而使所述展開構件處於收縮形狀。
  16. 如請求項12所述的方法，其中列印至少一個展開構件與列印保持構件的步驟是由不同的列印頭同時或交替進行的。
  17. 如請求項12所述的方法，其他中所述展開構件被列印為在其鄰近所述藥物單元的一端存在厚度減小部分。
  18. 如請求項12所述的方法，其中所述列印至少一個展開構件包括： 列印呈展開形狀的至少一個展開構件； 移動所述至少一個展開構件，使得所述展開構件處於收縮形狀。
  19. 如請求項12所述的方法，其中所述藥物單元包括包含藥物的第一部分和不包含藥物的第二部分，在所述列印保持構件的步驟完成後，列印所述包含藥物的第一部分。
  20. 一種藥物劑型，其包括： 藥物單元，所述藥物單元包含外殼層、藥物層，所述藥物單元的至少一部分的形狀是彎曲或折疊的； 保持構件，所述保持構件與所述藥物單元連接，並且向所述藥物單元施加約束力以使得所述藥物單元的至少一部分保持所述彎曲或折疊的形狀； 其中，所述保持構件包含水溶性材料，並且所述保持構件被構造為當所述水溶性材料溶解時，移除對所述藥物單元的約束力，從而允許所述藥物單元的至少一部分從所述彎曲或折疊的形狀展開。
  21. 如請求項20所述的藥物劑型，其中所述藥物單元被構造為具有由內向外逐漸變大的曲率半徑的螺線形狀，並且所述保持構件至少部分地填充所述藥物單元的螺線形狀的間隙。
  22. 如請求項20所述的藥物劑型，其中所述藥物單元包括外殼層和藥物層，並且所述外殼層由疏水性材料構成。
  23. 如請求項22所述的藥物劑型，其中所述藥物層包含親水性材料。
  24. 如請求項23所述的藥物劑型，其中所述藥物層包括第一部分和第二部分，所述第一部分和第二部分所包含的藥物不同。
  25. 如請求項20所述的藥物劑型，其中所述藥物單元在展開時大體呈細長形狀。
  26. 一種採用三維列印技術製備藥物劑型的方法，該方法包括： 列印包含藥物的藥物單元，以使所述藥物單元的至少一部分的形狀是彎曲或折疊的； 列印保持構件，以使所述保持構件與所述藥物單元連接，並且向所述藥物單元施加約束力從而使得所述藥物單元的至少一部分保持所述彎曲或折疊的形狀； 其中，所述保持構件包含水溶性材料，並且所述保持構件被構造為當所述水溶性材料溶解時，移除對所述藥物單元的約束力，從而允許所述藥物單元的至少一部分從所述彎曲或折疊的形狀展開。
  27. 如請求項26所述的方法，其中所述藥物單元被構造為具有由內向外逐漸變大的曲率半徑的螺線形狀，並且所述保持構件至少部分地填充所述藥物單元的螺線形狀的間隙。
  28. 如請求項26所述的方法，其中所述外殼層由疏水性材料構成。
  29. 一種藥物劑型，其包括： 展開構件，所述展開構件包括至少一個彈性部分，所述彈性部分被構造為能夠使得所述展開構件在約束力作用下呈收縮形狀，並且在所述約束力撤銷時恢復為展開形狀； 保持構件，所述保持構件圍繞所述展開構件配置並向所述展開構件施加約束力，從而使得所述展開構件保持在收縮形狀； 其中，所述保持構件包含水溶性材料，並且所述保持構件被構造為當所述水溶性材料溶解時，移除對所述展開構件的約束力，從而允許所述展開構件至少部分地展開。
  30. 如請求項29所述的藥物劑型，其中所述保持構件包括第一部分和第二部分，所述展開構件與所述第一部分連接，並且所述第二部分包含水溶性材料，並且當所述第二部分的水溶性材料的溶解時，所述保持構件移除對所述展開構件的約束力，從而允許所述展開構件至少部分地展開。
  31. 如請求項30所述的藥物劑型，其中所述第一部分包括第一藥物，並且所述第二部分包括第二藥物。
  32. 如請求項31所述的藥物劑型，其中所述第一部分包括至少一個隔室，所述第一藥物被配置於所述隔室中。
  33. 如請求項30所述的藥物劑型，其中所述展開構件包括第一部分和第二部分，並且所述展開構件的第一部分在胃液中的溶解速率小於所述保持構件的第二部分在胃液中的溶解速率。
  34. 如請求項33所述的藥物劑型，其中所述展開構件的第一部分包括藥物。
  35. 如請求項33所述的藥物劑型，其中所述展開構件還包括第三部分，所述展開構件的第一部分藉由所述展開構件的第三部分連接至所述展開構件的第二部分，並且所述第三部分溶解時，所述展開構件的第一部分與第二部分的連接斷開。
  36. 如請求項35所述的藥物劑型，其中所述展開構件的第二部分和第三部分包含疏水性材料和腸溶性材料。
  37. 如請求項33所述的藥物劑型，其中所述展開構件的第一部分大體沿第一方向延伸，而所述展開構件的第二部分大體沿第二方向延伸，並且所述展開構件的第一部分和第二部分彼此交叉連接。
  38. 如請求項37所述的藥物劑型，其中所述展開構件的第一部分包括至少一個內部隔室，並且所述內部隔室中配置有藥物。
  39. 如請求項29所述的藥物劑型，其中當處於所述收縮構造時，所述展開構件的彈性部分被構造為大體上沿平面延伸。
  40. 如請求項29所述的藥物劑型，其中當所述保持構件的水溶性材料至少部分地溶解時，所述藥物劑型至少沿一個方向的長度大於或等於16mm。
  41. 如請求項29所述的藥物劑型，其中所述展開構件被構造為在進入胃液後至少10分鐘內完全展開。
  42. 一種採用三維列印技術製備藥物劑型的方法，該方法包括： 列印展開構件，所述展開構件包括至少一個彈性部分，所述彈性部分被構造為能夠使得所述展開構件在約束力作用下呈收縮形狀，並且在所述約束力撤銷時恢復為展開形狀； 向所述展開構件施加約束力，從而使得所述展開構件保持在收縮形狀； 列印保持構件，以藉由所述保持構件保持對所述展開構件的約束力，從而使得所述展開構件保持在所述收縮形狀； 其中，所述保持構件包含水溶性材料，並且所述保持構件被構造為當所述水溶性材料溶解時，移除對所述展開構件的約束力，從而允許所述展開構件至少部分地展開。
  43. 如請求項42所述的方法，其中所述保持構件包括第一部分和第二部分，所述方法進一步包括： 在列印展開構件之後，列印所述保持構件的第一部分，使得所述展開構件與所述保持構件的第一部分連接； 藉由所述保持構件的第一部分向所述展開構件施加約束力，從而使得所述展開構件保持在所述收縮形狀。
  44. 如請求項43所述的方法，其中所述方法進一步包括： 列印所述保持構件的第二部分，其中所述第二部分包含水溶性材料，並且當所述第二部分的水溶性材料的溶解時，所述保持構件移除對所述展開構件的約束力，從而允許所述展開構件至少部分地展開。
  45. 一種採用三維列印技術製備藥物劑型的方法，其中所述方法包括： 列印保持構件； 在所述保持構件圍繞的範圍內列印處於所述保持構件的約束力作用下的展開構件，以使所述展開構件與所述保持構件連接，所述展開構件包括至少一個彈性部分，所述彈性部分被構造為當所述保持構件施加的約束力作用被移除時，使得所述展開構件至少部分地展開； 其中，所述保持構件包含水溶性材料，並且所述保持構件被構造為當所述水溶性材料溶解時，移除對所述展開構件的約束力，從而允許所述展開構件至少部分地展開。
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