KR20050001734A - 서방형 약물 전달 기구 - Google Patents

Abstract

본 발명은 서방형 전달 기구를 제공하는 것으로서, 이 서방형 전달 기구는 결정성 핵물질; 상기 결정성 핵물질 외면에 형성된 수분 흡수 촉진 층; 상기 수분 흡수 촉진 층 외면에 형성되고, 약리학적 활성 성분을 포함하는 유효성분 층; 및 상기 유효성분 층 외면에 형성된 서방성 다공성 층을 포함한다.

상기한 바와 같이, 본 발명의 서방형 약물 전달 기구는 위장관에서 효율적이고 지속적으로 약물을 방출할 수 있고, 약물 방출 시간을 조절할 수 있다. 또한, 제조된 과립의 크기 조절에 따라 안정한 형태로서 약물 함유 다층 과립 단독으로 경질 젤라틴 캡슐 등에 충진하여 경구 투여할 수 있다.

또한, 본 발명의 서방형 약물 전달 기구는 각 층을 구성하는 물질 종류와 각 층의 두께 조절에 따라 니페디핀의 방출 속도를 효율적으로 조절할 수 있어서 기존에 나오는 삼투압정(tablet)의 작용의 단점인 오리피스를 만드는 단점을 보완하고 약물이 0차 방출을 나타낸다. 아울러, 본 발명의 서방형 약물 전달 기구는 대량 생산이 가능하다.

Description

서방형 약물 전달 기구{SUSTAINED RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEM}

본 발명은 서방형 약물 전달 기구에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 다당류 고분자 물질의 수 흡수 속도에 의한 팽윤 속도 및 다공성 막을 통한 약물의 투과 속도를 조절하는 다공성 막과 약물의 확산 속도를 조절하는 작용에 의한 약물의 서방형 전달 기구에 관한 것이다.

[종래 기술]

체내에 너무 서서히 흡수되어서 약물의 생체 이용률이 낮거나 약물이 빠르게 흡수되어 지나치게 빨리 체외로 소실되는 경우에는 약물 전달 속도를 제어해야 한다. 이를 위하여 기계적 장치 또는 삼투압을 이용한 펌프, 막을 사용해 확산을 제어하는 장치, 생체 내에서 분해되거나 또는 분해되지 않는 고분자 물질을 이용한 장치 및 이들을 다양하게 조합하여 사용하고 있다.

삼투압을 이용한 막을 사용해 확산을 제어하는 삼투압 제어 시스템 중 하나인 서방형(방출 억제성: controlled release) 제형으로 미합중국특허 제 4,752,470 호에 방출 억제성 인도메타신 제형으로 한 가지 유형의 인도메타신의 코팅 펠렛을 포함하는 서방형 제형이 기재되어 있다. 또한, 미합중국 특허 제 5,133,974 호에는 0-50%의 약물, 불활성 기재 및 탈크로 코팅된 결합제의 혼합물을 함유하는 속방성 입자, 나머지 가소제 및 박막 형성제를 함유하는 용출 변경 시스템(dissolution modifying system)으로 코팅된 속방성 입자를 포함하는 장기 방출성 입자의 혼합물로 구성된 장기방출성 제형을 개시하고 있다. 선택적으로, 상기 코팅체내에는 추가의 약물이 혼입될 수 있다. 상기 미합중국 특허 제 4,752,470 호 및 제 5,133,974 호의 내용은 수불용성 약물의 서방형 방출을 위해 원하는 시간에 따라막의 조성 비율을 조절하여 약물을 전달하는 방법에 관한 것이나, 이는 즉방형 코팅 및 서방형 코팅으로 나누어 코팅하는 문제가 있다.

한편, 미합중국 특허 제 4,892,741 호(Ohm등)에는 저수용해도(low aqueous solubility)를 갖고 속방성(rapid-release) 형태의 디하이드로피리딘(예컨대, 니페디핀, 니트렌디핀, 니모디핀 및 니솔디핀)을 포함하는 코어 및 서방성 형태의 디하이드로피리딘을 포함하는 고체 약제가 기술되어 있다. 이 약제는 수성 환경에 놓이게 되면, 바로 팽창층이 팽창하여 약물을 방출하므로, 초기에 상대적으로 필요량 이상의 약물을 방출하고 방출 후기에 약물 방출량이 감소하여 지속적인 영차 방출속도를 얻기 어렵다.

미국 특허 제 6,190,692 호에 시간-특이성을 갖는 약물 전달 기구가 기재되어 있다. 상기 약물 전달 기구는 약물학적 활성 물질을 포함하는 코어와, 이 코어를 둘러싸는 팽윤성 고분자 코팅층을 포함한다. 상기 약물 전달 기구는 팽윤성 코팅층 표면이 부식되면서 약물이 서방형 방출된다. 그러나 팽윤성 고분자 부식 정도가 용출액 조건(pH)에 의해 큰 차이를 보임에 따라 원하는 시간에 약물 방출이 제대로 이루어지지 않는 문제점이 있다.

또한, 미국 특허 제 6,030,641 호에는 제일 바깥 층에 사용되는 젤라틴 경질 캡슐과 이를 코팅하는 서방형 고분자 물질을 포함하는 서방형 방출 캡슐이 기재되어 있다. 그러나 상기 캡슐은 서방형 고분자 물질을 코팅할 때 캡슐의 캡 부분 또는 굴곡진 부분에 코팅이 불완전하게 되어 약물의 과잉방출이 이루어지는 문제가 있고 이로 인하여 코팅시간이 많이 소요되는 문제점이 있다.

미합중국 특허 제 6,524,615 호에는 약물학적 조성물의 방출조절(controlled release pharmaceutical composition)에는 약물 방출을 지속시키기 위한 방법으로 불용성 약제와 높은 녹는점의 지방족 에스테르, 저점도 오일, 셀룰로오스 폴리머 그리고 비이온 계면활성제로 구성된 약물 전달 시스템이 기술되어 있고, 미합중국 제 6,168,806 호에는 니페디핀을 함유하는 코어에 의해 약물의 방출을 빠르게 할 뿐만 아니라 지속성 약물 방출을 나타내는 펠렛 제형을 제공하고 있다. 이 방법은 이러한 지방족 에스테르에서 약물이 확산되는 속도를 조절하는 것으로서, 약물 방출이 완료될 때까지 약물 방출속도를 일정하게 유지하기가 어려울 뿐만 아니라 초기에 약물의 발현이 늦을 경우에 초기에 약물 복용 효과를 감소시키므로, 일정한 약물의 치료 유효 농도를 달성하기 어렵다는 단점이 있다.

대한민국 특허 공개 제 1994-7003667 호에 폴리비닐피롤리돈, 또는 N-비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 및 약학적으로 허용가능한 아크릴계 중합체와의 혼합물 형태의 수용성 담체상에 니페디핀을 코팅한 조성물 및 이들의 제조 방법이 기술되어 있고, 대한민국 특허 공개 제 1992-9395 호에는 경질 캡슐 제제에 니페디핀과, 액상인 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈 액상 조성물로 경질 캡슐을 충진하여 제조한 경질 캡슐제제가 기술되어 있다. 이는 수용성의 고분자 필름에 약물을 담지시켜 약물을 가용화시키는 방법으로서 방출 시간이 12시간 이상 지속하지 못한다.

대한민국 특허 공개 제 2001-23358 호에는 다층의 서로 다른 층으로 구성된 3층의 서방형 약물 전달 장치가 기술되어 있다. 이는 약물이 여러층으로 구성된층을 통과 또는 확산하는 속도를 조절하는 방법이다. 대한민국 특허 공개 제 2000-69800 호에는 다공성의 매트릭스형 약물 전달 제제를 제조하는 방법으로 약물이 포함된 수용액을 고분자화합물과 계면활성제를 유기용매에 용해시킨 후 분산, 교반시켜 에멀젼을 제조한 후 원하는 메트릭스 형태로 제조하고 즉시 동결건조하여 상온에서 일정한 시간 동안 건조하거나 동결건조기를 이용하는 방법으로 다공성 매트릭스 제조방법이 기재되어 있다.

본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 약물 방출이 위장관에서 서서히 진행될 수 있는 서방형 약물 전달 기구를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 약물 방출 시간을 조절할 수 있는 서방형 약물 전달 기구를 제공하는 것이다.

도 1은 본 발명의 서방형 약물 전달 기구의 단면 구조를 개략적으로 나타낸 단면도.

도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 니페디핀 포함 서방형 약물 전달 기구의 시간에 따른 약물 방출 경향을 나타낸 그래프.

도 3은 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 니페디핀 포함 서방형 약물 전달 기구의 시간에 따른 약물 방출 경향을 나타낸 그래프.

도 4는 본 발명의 실시예 4에 따라 제조된 니페디핀 포함 서방형 약물 전달 기구의 시간에 따른 약물 방출 경향을 나타낸 그래프.

도 5는 본 발명의 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 니페디핀 포함 서방형 약물 전달 기구와 비교예 1의 약물 전달 기구의 시간에 따른 약물 방출 속도를 나타낸 그래프.

도 6은 본 발명의 서방형 약물 전달 기구에서 약물방출이 모두 이루어진 후의 수불용성 서방형 막의 전자주사현미경 사진.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 결정성 핵물질; 상기 결정성 핵물질 외면에 형성된 수분 흡수 촉진층; 상기 수분 흡수 촉진층 외면에 형성되고, 약리학적 활성 성분을 포함하는 유효성분 층; 및 상기 코팅층 외면에 형성된 서방성 다공성 층을 포함하는 서방형 약물 전달 기구를 제공한다.

이하 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명은 서방형 약물 전달 기구(controlled drug delivery system)에 관한 것으로서, 이 전달 기구는 약제학적 활성 성분을 거의 영차(zero order) 속도로 조절하여 전달할 수 있으며, 다공성 막을 통하여 24시간동안 일정한 속도로 약물을 방출할 수 있다. 또한, 위장관에 일정한 방출속도로 방출되어 약리학적 효과를 장시간 지속시키며, 제조된 약리학적 활성성분 함유 과립의 각 층을 구성하는 고분자의 종류, 수흡수 및 팽윤속도를 조절하는 물질, 다당류의 고분자 물질의 양, 각 층의 두께, 수불용성 다공성 서방형 막의 두께와 수불용성 서방형막의 다공성의 정도을 조절하는 물질의 종류 및 양 조절에 따라 약제학적 활성성분의 방출 속도를 효율적으로 조절할 수 있어서 기존에 나오는 삼투압정(tablet)의 작용의 단점인 오리피스를 제조하는 번거러움과 생산성 향상, 제조를 간소화 할 수 있다. 기존 정제에서 수팽윤 고분자 물질의 팽윤 속도에 의해 나타나는 초기의 약물 방출이 지연되는 문제를 해결할 수 있다. 또한 정제에 비해 일정한 속도로 개개인의 편차를 줄일 수 있는 큰 장점을 포함한다. 많은 경구용 제형의 최장 효과지속시간은 기껏해야 수 시간이어서 반복적으로 시간에 따라 복용을 해야 하는 문제점이 있다. 환자의 순응(compliance)을 최대화하기 위해서는 투약빈도를 감소시켜 환자가 유효한 치료 효과를 수득하기 위해 취해야 하는 제형(예컨대, 정제 등)의 횟수를 감소시키는 것이 매우 바람직하다.

본 발명에서, 약물 전달 기구란 약제학적 활성 성분을 필요로 하는 대상에게 전달해주는 제형을 의미하며, 본 발명의 서방형 약물 전달 기구를 첨부된 도 1을 참조하여 설명한다.

본 발명의 서방형 약물 전달 기구(1)는 결정성 핵물질(seed, A), 이 결정성 핵물질(A) 외면에 형성된 수분 흡수 촉진층(B), 이 수분 흡수 촉진층(B) 외면에 형성된 유효성분 층(C) 및 이 유효성분 층(C) 외면에 형성된 서방성 다공성 층(D)을 포함하는 다층으로 구성된다.

상기 결정성 핵물질(A)로는 비중이 1 이상인 결정성 물질을 사용할 수 있다. 이러한 결정성 물질로는 펠렛(pellet) 타입의 설탕, 설탕을 이용하여 제조된 과립 또는 견과류로서 논파레일 등을 사용할 수 있다. 결정성 핵물질로 사용되는 펠렛의 크기에 따라서 전체 과립의 크기를 결정할 수 있다. 바람직한 결정성 핵물질 펠렛의 직경은 100 내지 825㎛이고, 250 내지 500㎛가 보다 바람직하다. 상기 결정성 핵물질의 직경이 100㎛ 보다 작으면 코팅시 부형제 사용량이 많아지고, 또한 코팅물질이 결정성 핵물질에 많이 고착되지 않는 등의 코팅상의 수율이 문제가 된다. 또한, 825㎛를 초과하면 다층 코팅으로 제조된 결과물인 과립의 크기가 커져서 캡슐로의 충진이 힘들고, 충진되는 양이 불충분할 수 있으며, 이로 인하여 생산에 문제가 발생할 수 있다. 즉, 결정성 핵물질을 매쉬를 이용하여 100 내지 825 ㎛ 범위의 일정한 크기로 쉬빙하는데, 결정성 물질의 크기가 작으면 개별 과립의 약제학적 활성 성분의 유효 함량이 매우 적어서 많은 양의 과립이 투여되어야 하는 문제가 있으므로 경질캅셀과 함께 경구 투여되는 과립의 크기는 상기 범위가 적당하다.

상기 결정성 핵물질(A)의 외면을 구형으로 둘러싸는 수분 흡수 촉진층(B)은 수분 흡수 촉진제를 포함한다. 이 수분 흡수 촉진제는 수용액의 흡수 속도를 촉진하는 물질로서, 이러한 역할을 하는 물질로 당해 분야에 알려진 물질은 모두 사용가능하나, 그 대표적인 예로 염, 당류, 우레아 또는 타르타르산을 들 수 있다. 상기 염으로는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산마그네슘, 염화마그네슘 또는 중탄산칼슘을 포함할 수 있고, 상기 당류로는 만니톨, 글루코스, 락토스, 플락토스 또는 수크로스를 포함할 수 있다.

상기 수분 흡수 촉진제의 사용량에 따라 또는 사용되는 수분 흡수 촉진제의 종류와 조성에 따라 약물의 방출을 빠르게 조절할 수 있으며 또는 느리게 조절할 수 있다. 이는 수분의 흡수속도가 서로 다르기 때문으로 기인된다. 상기 수분 흡수 촉진층 형성도 결정성 핵물질에 코팅기를 이용하여 형성하였으며, 수분 흡수 촉진층이 형성된 생성물 형상도 펠렛 타입이다. 이때, 제조된 펠렛의 직경은 250 내지 1500㎛가 바람직하며, 400㎛ 내지 700㎛가 더욱 바람직하다. 상기 펠렛의 크기가 상기 범위를 벗어나는 경우에는 충진시의 문제, 코팅시의 과립의 유동성이 감소되는 문제가 발생할 수 있어 바람직하지 않다.

본 발명의 서방형 약물 전달 기구에서 유효성분 층(C)은 상기 수분 흡수 촉진층(B) 외면에 코팅되어 있으며, 약리학적 활성 성분을 포함한다.

상기 약리학적 활성 성분은 약물 및 이의 등가물로 지칭되는 화합물을 의미하며, 이에는 동물에서 국부 또는 전신 효과를 일으키는 생리적 또는 약리적 활성 성분이 포함된다. 상기 유효성분 층에 상기 약제학적 활성 성분은 하나 이상 포함될 수 있으며, 전하를 띠지 않는 분자, 복합체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 또한 체내 pH 또는 효소 등에 의해서 용이하게 가수분해될 수 있는, 상기 활성 성분의 단순한 유도체(예컨대, 에테르, 에스테르, 아미드 등) 등을 포함한다.

본 발명에서 사용가능한 약제학적 활성 성분으로는 고혈압치료제 및 심혈관계용 약제, 항생제, 진정제, 비스테로이성 소염제, 고지혈증치료제, 거담제, 스테로이드제, 항히스타민제, 진통제, 항관절염제, 항우울제, 해열제, 면역억제제, 단백질, 펩티드, 항암제, 항종양제, 신경안정제, 호르몬, 수면제, 마취제, 항당뇨병제, 항파킨슨제, 항편두통제, 면역억제제 및 기타약물이 사용될 수 있고, 크게는 무제한적인 무기 또는 유기 화합물로 말초신경, 신경계, 심장혈관계, 혈액순환계, 호르몬계, 면역계, 생식계, 소화 및 분비계, 골격근, 평활근, 아드레날린 및 콜린 수용체, 억제성 히스타민계, 중추신경계에 작용하는 약제 및 그에 상응하는 물질 등이 포함된다. 가장 바람직한 약리학적 활성 성분은 니페디핀이다.

상기 약리학적 활성 성분은 서방형 약물 전달 기구 전체 중량의 1 내지 70 중량%로 존재한다. 상기 약리학적 활성 성분 사용량이 1 중량% 미만이면 유효물질의 농도가 적어 투여되는 과립의 양이 많아야 하고, 70 중량%를 초과하면 유효물질의 농도가 높아 서방성을 조절하기 어려운 문제가 있다.

상기 약리학적 활성성분은 약리적으로 허용 가능한 담체를 더욱 포함할 수도 있다. 상기 담체로는 필요에 따라 부형제, 탈크를 포함하는 활택제, 색소 및 감미료 등을 사용할 수 있다. 또한, 분산제, 유화제 또는 습윤제 및 염료를 추가로 포함할 수도 있다. 기타 부형제, 예를 들면 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 미세결정 셀룰로오스, 전분, 스테아르산, 인산칼슘, 글리세롤 모노스테아레이트, 수크로스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 및 통상적으로 안정제로 이용되거나 약물 제제에사용되는 다른 성분을 포함할 수 있다. 상기 담체는 필요에 따라 0 내지 80 중량% 사용할 수 있다.

상기 유효성분 층은 결합제를 더욱 포함할 수 있다. 상기 결합제로는 수 팽윤성 물질로 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체 또는 폴리비닐피롤리돈 중에서 하나 이상을 사용할 수 있다. 상기 결합제는 상기 유효성분 사용량의 50 중량% 이하의 범위로 사용하며, 사용량이 50 중량%를 초과하면 코팅액의 점도가 증가하여 코팅액의 이송이 어려우며 또한 건조가 잘 이루어지지 않기 때문에 과립끼리 붙는 현상이 발생한다.

상기 유효성분 층까지 형성된 생성물은 펠렛 타입으로서, 이 펠렛의 직경은 350 내지 1800㎛인 것이 바람직하다.

상기 유효성분 층(C) 외면에 형성된 셀룰로오스 아세테이트 고착된 서방성 다공성층(D)은 셀룰로스 계열의 화합물, 반투성 폴리아미드, 반투성 폴리우레탄 및 반투과성 설폰화 폴리스티렌등의 반투과성 중합체를 포함한다. 이 반투과성 중합체로 대표적인 물질로는 상업적으로 구입할 수 있는 비가소화된 셀룰로오스 아세테이트, 가소화된 셀룰로오스 트리아세테이트, 아가 아세테이트, 아밀로즈 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트 셀룰로오스 아세테이트 에틸 카바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 메틸 카바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 디메틸 아미노아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 카보네이트, 셀룰로오스 아세테이트 메틸 설포네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부틸 설포네이트, 셀룰로오스에테르, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 폴리(비닐메틸) 에테르 중합체, 셀룰로오스 아세테이트 옥테이트, 셀룰로오스 아세테이트 라우레이트, 메틸 셀룰로오스, 로커스트 콩고무의 트리아세테이트, 아세틸화 하이드록시에틸 셀룰로오스를 갖는 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록실화 에틸렌비닐아세테이트, 중합체성 에폭사이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질로부터 제조된 다공성 막, 알킬렌 옥사이드-알킬 글리시딜 에테르, 폴리우레탄, 폴리글롤산 및 폴리양이온-폴리음이온막과 같은 삼투성 및 역삼투성막으로서 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 포함한다.

상기 서방성 다공성층을 형성한 최종 생성물의 형상도 펠렛 타입이며, 이때 펠렛의 직경은 450 내지 2000㎛인 것이 바람직하다.

본 발명의 서방형 약물 전달 기구는 수용액 또는 사람의 체액(위액, 장액 등)에 가소제와 붕해제들이 막으로부터 용출되어, 서방성 층에 기공(pore)를 형성하여, 이를 통하여 약물이 확산, 투과되어 방출되게 된다.

이하, 본 발명의 서방형 약물 전달 기구를 제조하는 방법을 설명한다.

결정성 핵물질을 코팅기에 넣고 수분 흡수 촉진층 조성물로 1차 코팅하여 상기 결정성 핵물질 외면에 수분 흡수 촉진층을 형성한다. 이 코팅 공정에 따라 결정성 핵물질은 구형을 나타낸다.

상기 수분 흡수 촉진층은 상기 수분 흡수 촉진제, 결합제 및 가소제를 용매에 첨가하여 제조된 수분 흡수 촉진 층으로서 이의 조성물로 상기 결정성 핵물질을 코팅하여 형성한다. 상기 수분 흡수 촉진제는 수용액의 흡수 속도를 촉진하는 물질로서, 이러한 역할을 하는 물질로 당해 분야에 알려진 물질은 모두 사용가능하나, 그 대표적인 예로 염, 당류, 우레아 또는 타르타르산을 들 수 있다. 상기 염으로는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산마그네슘, 염화마그네슘 또는 중탄산칼슘을 포함할 수 있고, 상기 당류로는 만니톨, 글루코스, 락토스, 플락토스 또는 수크로스를 포함할 수 있다. 상기 결합제로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시 하이드록시에칠 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 또는 폴리비닐피롤을 사용할 수 있고, 상기 가소제로는 폴리에틸렌글리콜 분자량 200에서 8,000, 글리세롤류 또는 지방산 글리세롤류, 글리콜류 또는 지방산 글리콜류를 사용할 수 있다. 또한 상기 용매로는 증류수, 아세톤 또는 에탄올을 사용할 수 있다. 상기 수분 흡수 촉진 조성물에서, 상기 수분 흡수 촉진제, 상기 결합제, 상기 가소제 및 용매의 혼합 비율은 중량비로 17.4 내지 17.9 : 3.5 내지 3.6 : 0.3 내지 0.5 : 50 내지 80 범위가 바람직하다.

상기 용매의 중량비가 80를 초과할 경우 용질의 양이 적어 코팅 중에 손실이 많아지며, 50 미만일 경우 코팅액의 점도가 너무 커서 코팅이 되지 않는다.

상기 코팅기로는 일반적으로 유동층 코팅기, 경우에 따라 여러 가지 코팅기를 사용할 수 있으며, 각각의 코팅 층을 제조하기 위한 유동층 코팅기의 조건은 특별히 한정하지 않는다.

수분 흡수 촉진층이 형성된 펠렛의 크기는 250 내지 1500㎛인 것을 사용할 수 있으며 더욱 바람직하게는 400㎛ 내지 700㎛가 바람직하다.

상기와 같이 결정성 물질의 외면에 1차 코팅된 수분 흡수 촉진층 외면에, 유효성분 조성물로 코팅하여 수분 흡수 촉진층 외면에 유효성분 층을 형성한다.

상기 유효성분 조성물은 약학적 활성 성분 3.5 내지 3.8 중량%, 수분 흡수 촉진제 중 1종 내지 2종이상의 복합물질을 3.5 내지 18.9 중량%, 결합제 0.7 내지 2 중량%, 가소제 0.05 내지 0.1 중량%를 증류수, 에탄올 및 아세톤, 28.5 : 50.1 : 21.4(중량%) 비율로 제조된 용매에 용해시켜 제조한다.

얻어진 유효성분 층이 코팅된 펠렛의 크기는 350 내지 1800㎛ 범위가 되도록 하는 것이 좋으며, 상기 범위를 벗어나면 경질캡슐의 충진 및 서방형의 제어가 어려움의 문제가 있을 수 있다. 유효성분 층의 코팅 조건은 특별하게 한정하지 않는다.

이어서, 상기 유효성분 층(C)이 코팅된 외면에 약학적 유효성분이 서서히 방출되도록 하기 위하여 서방성 다공성층(D)을 형성한다. 이 서방성 다공성층은 필름 형성 물질을 포함하고, 또한 필요에 따라 가소제, 붕해제, 가소제 등을 포함하는 서방성 다공성 조성물을 이용하여 형성한다. 상기 필름 형성 물질로는 불용성의 수 팽윤성 또는 수 투과성의 막을 형성할 수 있으며, 서방성 제제 제조시 사용되는 물질은 어떠한 것도 사용할 수 있으며, 그 대표적인 예로 셀룰로오스 아세테이트 또는 폴리메틸메타크릴레이트 공중합체, 에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 수용성 에멀젼, 쉘락(shellac)을 사용할 수 있다. 상기 폴리메틸메타크릴레이트로는 시판되고 있는 유드라짓(eudragit) RS, 유드라짓 RL100, 유드라짓 30D 또는 유드라짓 NE 30D을 사용할 수 있다. 상기 필름 형성 물질은 유효성분 층을 함유하는펠렛 양의 1 내지 50 중량%되게 하는 것이 바람직하며 더욱 바람직하게는 20중량% 이하로 사용한다. 바람직하게는 셀룰로오스 아세테이트와 유드라짓 RL을 혼합하여 사용하는 것이며, 그 혼합 비율은 2 내지 3 : 1 내지 1.5 중량비가 바람직하다. 셀룰로오스 아세테이트와 유드라짓 RL의 비율이 증가되면 약리학적 유효 물질의 용출이 지연되는 효과를 나타내었다.

상기 가소제로는 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 디에틸 프탈레이트, 평균 분자량 200 내지 8500인 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 글리세롤 유도체 및 폴리솔비탄류 중에서 선택된 것을 사용할 수 있다. 상기 가소제의 사용량은 상기 서방성층 조성물 사용량의 1 내지 40 중량%가 바람직하며, 사용량이 상기 범위를 벗어나면 서방형 막의 형성이 어렵다.

상기 결합제로는 필름을 형성할 수 있는 약물학적으로 허용된 천연 또는 합성 고분자는 어떠한 것도 사용할 수 있으며, 그 대표적인 예로 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용할 수 있고, 상기 붕해제로는 약물학적으로 허용된 수불용성 또는 수용성 저분자 물질은 어떠한 것도 사용할 수 있으며, 그 대표적인 예로 소디움 스타치 글리콜라이드 또는 칼슘-카르복시메틸셀룰로오스를 사용할 수 있다.

상기 필름 형성 물질, 결합제, 가소제 및 붕해제의 혼합 비율은 1.0 내지 1.3 : 0.4 내지 0.5 : 0.06 내지 0.07 : 0.2 내지 0.72의 범위가 바람직하다.

코팅조건은 특별하게 한정하지 않는다.

이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명하겠는바, 본발명이 다음 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

1) 1차 수분 흡수 촉진 층 조성물 코팅

설탕(펠렛 크기 300 ∼425 ㎛) 3.96 중량%을 유동층 코탕기에 넣고, 상기 유동층 코팅기에 수분 흡수 촉진층 조성물을 투입하여 상기 설탕을 1차 코팅하여 설탕 외면에 수분 흡수 촉진층을 형성하였다. 상기 수분 흡수 촉진층 조성물은 락토스 17.96 중량%, 결합제인 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 3.56 중량%, 가소제인 폴리에틸렌글리콜 0.32 중량%을 증류수 20.8 중량%, 아세톤 29.7 중량%, 에탄올 23.7 중량%에 넣고 용해 또는 분산시켜 제조하였다. 상기 코팅 공정은 스프레이 에어 1.45psi, 아울렛 에어 온도 29℃, 인렛 에어 온도 38℃, 플로우 10, 아울렛 에어 플랫 35%의 조건에서 실시하였다.

2) 2차 유효성분 층 코팅:

상기 수분 흡수 촉진층이 형성된 펠렛(크기 500 ∼600 ㎛) 10.2 중량%를 유동층 코팅기에 넣고 유효성분 층 조성물로 2차 코팅하였다. 이 유효성분 층 조성물은 락토스 13.67 중량%, 니페디핀 3.58 중량%, 결합제인 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 0.7 중량%, 플락토스 3.58 중량%, 폴리에틸렌글라이콜 0.05 중량%, 증류수 19.1 중량%, 아세톤 34.82 중량%, 에탄올 14.3 중량%를 혼합하여 제조하였다. 상기 코팅 공정은 스프레이 에어 1.55psi, 아울렛 에어 온도 359℃, 인렛 에어 온도 53℃, 플로우 12, 아울렛 에어 플랫 37%의 조건에서 실시하였다.

3) 3차 서방성 다공성 층 코팅

상기 2차 코팅된 펠렛을(600 ∼710 ㎛) 40.8 중량%를 서방성 조성물로 3차 코팅하였다. 이 서방성 조성물은 셀룰로오스 아세테이트 0.61 중량%, 유드라짓 RL 0.41 중량%, 폴리에틸렌글라이콜 0.41 중량%, 글리세롤 0.41 중량%, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 0.41 중량%, 물 0.51 중량%, 에탄올 5.1 중량%, 아세톤 51.08 중량%, 트리에틸시트레이트 0.06 중량%, 소튬 스타치글리코라이드 0.2 중량%를 혼합하여 제조하였다. 상기 코팅 공정은 스프레이 에어 1.65psi, 아울렛 에어 온도 28℃, 인렛 에어 온도 38℃, 플로우 12, 아울렛 에어 플랫 37%의 조건에서 실시하였다.

실시예 2

상기 실시예 1과 동일하게 수분 흡수 촉진층 및 유효성분 층을 형성하고, 3차 서방성 다공성 층 코팅에 있어서, 상기 2차 코팅된 펠렛을(600 ∼710 ㎛) 40.8 중량%에 셀룰로오스 아세테이트 0.495 중량%, 유드라짓 RL 0.495 중량%, 폴리에틸렌글리콜 0.41 중량%, 글리세롤 0.41 중량%, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 0.41 중량%, 물 0.51 중량%, 에탄올 5.1 중량%, 아세톤 51.08 중량%, 트리에틸시트레이트 0.09 중량%, 소디움 스타치글리코라이드 0.2 중량%를 혼합하여 제조한 서방형 다공성 조성물을 사용하여 서방형 다공성층을 형성한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 실시하였다.

실시예 3

상기 실시예 1과 동일하게 수분 흡수 촉진층 및 유효성분 층을 형성하고, 상기 2차 코팅된 펠렛을(600 ∼710 ㎛) 40.8 중량%에, 셀룰로오스 아세테이트 0.87중량%, 유드라짓 RL 0.87 중량%, 폴리에틸렌글리콜 0.4 중량%, 글리세롤 0.4 중량%, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 0.4 중량%, 물 0.51 중량%, 이소프로필알콜 11.67 중량%, 아세톤 43.75 중량%, 트리에틸시트레이트 0.13 중량%, 소디움 스타치글리코라이드 0.2 중량%를 혼합하여 제조한 서방형 다공성 조성물을 사용하여 서방형 다공성층을 형성한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 실시하였다.

실험예 1

상기 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 니페디핀 함유 다층 과립의 니페디핀의 용출량을 측정하기 위해서 HPLC를 이용하여 다음 분석 조건으로 분석하였다. 또한, 사람이 인체에 투여시 사람에 따라 위, 장의 활동성이 다르기 때문에 각 장기에서의 과립 우수성을 평가하기 위하여 용출기 패들의 회전 속도를 50rpm, 100rpm 및 150rpm으로 변경하면서 용출량을 측정하였다. 도 2에, 실시예 1의 결과를, 도 3에 실시예 2의 결과를, 도 4에 실시예 3의 결과를 나타내었다. 도 2 내지 4에 나타낸 것과 같이, 회전 속도와 상관없이 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 과립은 약물 방출이 우수함을 알 수 있다.

이동상 : 물/메탄올/메틸시아나이드 = 1 / 1 / 1 부피비

칼 럼 : ODS-C₁₈, 250 x 4.6mm, 5㎛ 유속 : 1.0 ml/분

유 속 : 1.0 mL/분

검출기 : 235 nm

용출조건 : 1%-SDS(sodium lauryl sulfate) 용액, 900mL

또한, 도 5에 실시예 1 내지 3 및 종래 시판되는 정제를 비교예 1로 하여 약물 방출율을 측정한 결과를 나타내었다. 도 5에 나타낸 것과 같이, 실시예 1의 경우 초기 2시간 동안 약물 방출이 우수한 반면 비교예 1은 초기 2시간 동안은 약물 방출이 거의 일어나지 않음을 알 수 있다. 또한 비교예 1은 약물 방출이 시간에 따라 거의 선형으로 일어나는데 반하여, 즉 약물 방출을 조절할 수 없는데 반하여, 실시예 2 및 3의 경우에는 약물 방출 패턴을 조절할 수 있음을 알 수 있다.

또한 방출 실험이 완료된 후, 실시예 1의 과립을 전자 주사 현미경으로 찍은 사진을 도 6(a) 내지 도 6(d)에 나타내었다. 도 6(a) 내지 도 6(d)에 나타낸 사진을 보면, 약물이 방출된 후 표면이 다공성을 나타냄을 알 수 있다.

상기한 바와 같이, 본 발명의 서방형 약물 전달 기구는 위장관에서 효율적이고 지속적으로 약물을 방출할 수 있고, 약물 방출 시간을 조절할 수 있다. 또한, 제조된 과립의 크기 조절에 따라 안정한 형태로서 약물 함유 다층 과립 단독으로 경질 젤라틴 캡슐 등에 충진하여 경구 투여할 수 있다.

또한, 본 발명의 서방형 약물 전달 기구는 각 층을 구성하는 물질 종류와 각 층의 두께 조절에 따라 니페디핀의 방출 속도를 효율적으로 조절할 수 있어서 기존에 나오는 삼투압정(tablet)의 작용의 단점인 오리피스를 만드는 단점을 보완하고 약물이 0차 방출을 나타낸다. 아울러, 본 발명의 서방형 약물 전달 기구는 대량 생산이 가능하다.

Claims (14)

1. 결정성 핵물질;

   상기 결정성 핵물질 외면에 형성된 수분 흡수 촉진 층;

   상기 수분 흡수 촉진 층 외면에 형성되고, 약리학적 활성 성분을 포함하는 유효성분 층; 및

   상기 유효성분 층 외면에 형성된 서방성 다공성 층

   을 포함하는 서방형 약물 전달 기구.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 결정성 핵물질은 비중이 1 이상인 결정성 물질인 것인 서방형 약물 전달 기구.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 수용액 흡수 속도 촉진 물질은 염, 당류, 우레아 및 타르타산으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 서방형 약물 전달 기구.
4. 제 3 항에 있어서, 상기 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산마그네슘, 염화마그네슘 및 중탄산칼슘으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 서방형 약물 전달 기구.
5. 제 3 항에 있어서, 상기 당류는 만니톨, 글루코스, 락토스, 플락토스 및 수크로스로 이루어진 군에서 선택되는 것인 서방형 약물 전달 기구.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 약리학적 활성성분은 고혈압치료제 및 심혈관계용 약제, 항생제, 진정제, 비스테로이성 소염제, 고지혈증치료제, 거담제, 스테로이드제, 항히스타민제, 진통제, 항관절염제, 항우울제, 해열제, 면역억제제, 단백질, 펩티드, 항암제, 항종양제, 신경안정제, 호르몬, 수면제, 마취제, 항당뇨병제, 항파킨슨제, 항편두통제 및 면역억제제로 이루어진 군에서 선택되는 것인 서방형 약물 전달 기구.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분은 니페디핀인 서방형 약물 전달 기구.
8. 제 1 항에 있어서, 상기 유효성분 층은 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐피롤리돈 으로 이루어진 군에서 중에서 선택된 결합제를 더욱 포함하는 것인 서방형 약물 전달 기구.
9. 제 1 항에 있어서, 상기 유효성분 층은 약리학적으로 허용된 첨가제를 더욱 포함하는 것인 서방형 약물 전달 기구.
10. 제 1 항에 있어서, 상기 서방성 다공성 층은 셀룰로스 계열의 화합물, 반투성 폴리아미드, 반투성 폴리우레탄 및 반투과성 설폰화 폴리스티렌으로 이루어진 군에서 선택되는 반투과성 중합체를 포함하는 것인 서방형 약물 전달 기구.
11. 제 1 항에 있어서 , 상기 결정성 핵물질은 100 내지 825㎛ 크기의 펠렛을 포함하는 것인 서방형 약물 전달 기구.
12. 제 1 항에 있어서, 상기 수분 흡수 촉진 층이 형성된 결정성 핵물질은 250 내지 1500㎛의 직경을 갖는 것인 서방형 약물 전달 기구.
13. 제 1 항에 있어서, 상기 수분 흡수 촉진 층 및 유효성분 층이 형성된 결정성 핵물질은 350 내지 1800㎛의 직경을 갖는 것인 서방형 약물 전달 기구.
14. 제 1 항에 있어서, 상기 서방형 약물 전달 기구는 450 내지 2000㎛의 직경을 갖는 것인 서방형 약물 전달 기구.