CN102688215B - 一种伊拉地平控释片、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伊拉地平控释片，所述控释片由含有伊拉地平的控释片芯和缓释包衣两部分组成；本发明提供了一种具有延迟释放时间的控释片剂，解决了心血管疾病具有明显的时辰依赖性的给药问题，同时在片剂中添加了磷脂酰胆碱，控释片剂对糖尿病肾病具有一定的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，更具体的说涉及一种伊拉地平控释片、制备方法及其应用。
技术背景
伊拉地平（又名：依拉地平、易拉地平），化学名：异丙基甲基(±)-4-(4-苯骈呋咱基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,6-吡啶二羧酸酯。是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，如其它二氢吡啶类药物一样，通过阻滞跨膜钙离子内流，有效地选择性抑制去极化引起的收缩.而在心肌和血管平滑肌上发挥作用。本品具有较强的血管扩张作用，而无心脏抑制作用，几乎不引起反射性心动过速。临床和动物实验证明，该药具有明显的降压作用和抗动脉粥样硬化作用，通过维持或恢复左心室内皮下的血流，防止局部缺血性损害，改善心绞痛及充血性心力衰竭病人的运动量，在治疗高血压的同时，对心脏有保护作用。伊拉地平能增加钠离子和水的排泄，有利尿作用，能扩张肾输出动脉和输出动脉，减少肾毛细血管压，对肾有保护作用。
中国专利申请（201110308497.X）公开了一种伊拉地平缓释片及其制备方法，通过将伊拉地平加入适当的辅料制备成单室双层型渗透泵制剂，使的伊拉地平以近似恒定的速度释放，达到血药浓度稳定持久，降低峰谷现象，减少服药次数的目的。该制剂的特点是：由半透膜包裹，内含由伊拉地平及可吸收水分的雾药理活性的成分制成的含药层、由可溶胀物质组成的助推层，药片在吸收水分后膨胀，伊拉地平从激光打制的小孔释放出来。择时释药系统是近年来发展的新型控释制剂，该系统可在疾病发作的重要时刻，自动释放有效剂量的药物，保证疗效，并降低毒副作用。心血管类疾病具有明显的时辰依赖性，科学家通过大量的临床实验发现，从凌晨特别是起床前后至中午11，12点钟左右，此类疾病的发作频率较高。专家建议最好在这段时间内提供有效血浓，以达到预防和治疗的效果。目前研究较多的脉冲式释药系统虽然具有择时效果，但释药时间很短，无法满足治疗需求，因而延迟起释型控释片(成为口服择时释药系统研究的新方向。
发明内容
为解决治疗心血管疾病药物需要择时释药的问题，本发明提供了一种片芯缓释骨架与外出控释包衣相结合的延时控释片剂；控释包衣的存在，不仅造成释药时滞，而且可影响内芯片的释放动力学。当该释药系统置于溶出介质中，在溶媒的作用下，外衣层不断被溶蚀剥落，当溶蚀到一定厚度时，溶媒渗入片芯，片芯表面药物溶解，扩散通过残存的外衣层释放，随着溶媒的进一步渗入，整个骨架不断溶蚀，药物在骨架的溶蚀过程中近似于恒速释放。通过改变外衣层的组成，可调节外衣层的水化速度、溶蚀速度及溶胀速度，最终制得具有不同释药时滞和释药速率的伊拉地平控释片。同时，作为片芯缓释材料的磷脂酰胆碱还具有分解油脂的作用，可增进血液循环，改善血清脂质，清除过氧化物，使血液中胆固醇及中性脂肪含量降低，减少脂肪在血管内壁的滞留时间，促进粥样硬化斑的消散，防止由胆固醇引起的血管内膜损伤。研究证明，服用磷脂酰胆碱对高血脂和高胆固醇具有显著的功效，因而可预防和治疗高血压、心肌梗塞、脑溢血等动脉硬化症。另外，磷脂酰胆碱不但可以预防脂肪肝，还能促进肝细胞再生，同时，磷脂酰胆碱可降低血清胆固醇含量，防止肝硬化并有助于肝和肾脏功能的恢复。
本发明所提供的控释片通过延缓水分渗入片芯的时间来控制释药时滞，为此需要在外衣层中加入大量疏水性物质，鉴于脂蜡类物质在胃肠道中溶蚀不规则，且消耗胆汁，增加胃肠道负担，我们选用了乙基纤维素(EC)。考虑到EC偏于刚性，片芯的轻微膨胀即可将其撑破，需要在外衣层中加入适量的亲水凝胶类物质如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，利用凝胶的弹变性改善外衣层的物理性质，以达到预期的释药效果。处方中大量的EC造成了制粒的困难，适量聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的加入可明显改善这种状况，微晶纤维素(MCC)的加入改善了衣层的可压性及光洁度。
一种伊拉地平控释片,所述控释片由含有伊拉地平的控释片芯和控释包衣两部分组成。
所述控释片芯包括伊拉地平、磷脂酰胆碱、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
所述控释片芯由伊拉地平、磷脂酰胆碱、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷组成和硬脂酸镁。
所述控释包衣由羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和、微晶纤维素和硬脂酸镁组成。
所述的羟丙基甲基纤维素的用量为控释包衣质量的的5-20%。
一种伊拉地平控释片的制备方法，为将伊拉地平、磷脂酰胆碱、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷混合均匀，湿法制粒，干燥，加入硬脂酸镁压片制成片芯；
将控释包衣原料中的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素湿法制粒，干燥，混入硬脂酸镁，得到包衣混合料；
取包衣混合料中的一半，放入冲模内，将片芯放在在冲模中心，再放入另外一半的包衣混合料，压片的到伊拉地平控释片。
所述压片的压力为9kg·mm-1-11kg·mm-1。
上述的伊拉地平控释片在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。
本发明的有益技术效果是：本发明提供了一种具有延迟释放时间的控释片剂，解决了心血管疾病具有明显的时辰依赖性的给药问题，同时在片剂中添加了磷脂酰胆碱，控释片剂对糖尿病肾病具有一定的治疗效果。
附图说明
图1压片包衣和片芯在体外释放的比较；
图2不同浓度控释片芯（PE）对PPARβ的相对激活效应；
图3不同浓度控释片芯（PE）对PPARγ的相对激活效应。
具体实施方式
实施例1伊拉地平控释片的制备
控释片芯的处方为：伊拉地平20mg,磷脂酰胆碱40mg,HPMC K15M 40mg,EC 100cp30mg,PVP K3020mg；控释包衣的处方为：HPMC K15M 37.5mg，EC 0.01Pa·s 112.5mg，PVP K3060mg,MCC 90mg。将伊拉地平、磷脂酰胆碱、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷混合均匀，湿法制粒，干燥，加入硬脂酸镁压片制成控释片芯；将控释包衣原料中的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素湿法制粒，干燥，混入硬脂酸镁，得到包衣混合料；取包衣混合料中的一半，放入冲模内，将控释片芯放在在冲模中心，再放入另外一半的包衣混合料，压片的到伊拉地平控释片。
实施例2伊拉地平控释片和控释片芯的体外释放比较
取实施例提供的伊拉地平控释片和控释片芯，通过的用中国药典2010年版溶出度测定法第一法的装置，以蒸馏水90OmL为溶出介质，转速为10Or·min-1，温度为(37±0.5)℃，依法操作，于1，2，3，4，5，6，8，10，12和14h分别取溶液5mL，滤过，并即时补充水5mL。部分样品溶液用蒸馏水进行稀释，而后于236nm处测定紫外吸光度，通过标准曲线计算不同时间点药物释放百分率。
延迟起释型控释片中最关键的指标是释药时滞(Tlag)，释药时滞可通过如下方法确定：药物开始释放后，基本维持零级释放，将此段曲线进行线性模拟后延长，其与时间轴的交点即为Tlag另一考察指标是释药时滞后的释药速率，将体外释放数据用零级动力学方程处理：
R％＝k(t-Tlag)+b
R％为累积释放百分率，k为释药速率。
分别采用Higuchi模型、Hixson-Crowell溶蚀模型和Peppa’s方程对药物释放曲线进行拟合，根据释药参数推测释药机制。通过测定伊拉地平控释片在释药时滞后不同时间点的体积，建立体积同释药比例间的关系。体积测定：精密移取蒸馏水5mL至一洁净的离心管中，称量水的重量，得水的密度。依制备项下所述压制包芯片，按释放度测定条件进行实验，分别与加样后5，6，7，8，9，10和11h取出药片，小心放入盛有蒸馏水5mL的离心管中，记录液面体积变化。然后将该离心管洗净、烘干，加入至液面体积的水，称重，即可求得测试片在不同时刻的体积。
实施例3不同控释包衣对伊拉地平控释片释药行为的影响
固定实施1提供的伊拉地平控释片的控释片芯处方，单独考察控释包衣中聚合物的类型、规格、用量及压片压力对释药行为的影响。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)用量：按照伊拉地平控释片制备方法，分别制备衣层含5％，7.5％，10％，12.5％，15％，17.5％，20％HPMCK4M的伊拉地平控释片并测定药物释放曲线；
羟丙基甲基纤维素(HPMC)粘度：按照伊拉地平控释片的制备方法，分别用不同粘度的HPMC(E50，K4M，K15M，K100M)制备伊拉地平控释片并测定药物释放曲线；
聚乙烯吡咯烷酮K30用量：按照伊拉地平控释片的制备方法，分别制备衣层含10％，l5％，20％，25％，30％PVP K30的伊拉地平控释片并测定药物释放曲线；
乙基纤维素(EC)粘度：按照伊拉地平控释片的制备方法.分别用不同粘度的EC(ethocel7×10-3，1×10-2和10Pa·S)制备伊拉地平控释片并测定药物释放曲线；
压片压力：分别在不同压力下制备不同硬度的伊拉地平控释片并测定药物释放曲线。
处方设计的基本思路是通过延缓水分渗入片芯的时间来控制释药时滞，为此需要在外衣层中加入大量疏水性物质，鉴于脂蜡类物质在胃肠道中溶蚀不规则，且消耗胆汁，增加胃肠道负担，我们选用了乙基纤维素(EC)。考虑到EC偏于刚性，片芯的轻微膨胀即可将其撑破，需要在外衣层中加入适量的亲水凝胶类物质如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，利用凝胶的弹变性改善外衣层的物理性质，以达到预期的释药效果。处方中大量的EC造成了制粒的困难，适量聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的加入可明显改善这种状况，微晶纤维素(MCC)的加入改善了衣层的可压性及光洁度。伊拉地平伊拉地平控释片和内芯片两种制剂的体外释放曲线见图1所示。伊拉地平控释片不仅具有明显的时滞，而且释放动力学发生了变化；内芯片释放符合Higuchi模型：
R％＝0.04+34.66t1/2，γ＝0.996；
伊拉地平控释片的释放，在释药时滞后，近似于零级释放：
R％＝6.50+9.601(t-Tlag)，γ＝0.993。
用Peppa’s方程(Qt＝ktn，Qt为药物在t时刻的累积释放百分数，t为释药时间，k为释药速率常数)对两种制剂释放数据进行拟合，释药参数n分别为0.499和0.795，介于0.45～0.89，理论上都属于药物扩散和骨架溶蚀的协同作用。分别用扩散模型和溶蚀模型对以上两组数据进行拟合，可得：
内芯片：R％＝0.04+0.3466t1/2，γ＝0.996(扩散模型)
伊拉地平控释片：(1-R％)1/3＝1.03-0.0685(t-Tlag)，γ＝0.995(溶蚀模型)
内芯片的释放用扩散模型嵌合线性良好，伊拉地平控释片的释放用溶蚀模型嵌合线性良好，表明内芯片中药物释放以扩散机制为主，而经干压包衣技术制成伊拉地平控释片后，药物释放以溶蚀机制为主。
释药比例与体积之间有良好的线性关系：
-129.54V+157.48，γ＝0.996
随体积的减小，药物释放量增加，进一步证明了伊拉地平控释片中药物主要是通过溶蚀机制释放。
Tlag及释药速率(k)的结果见表1。随着HPMC用量或粘度增加，外衣层中凝胶层强度增加，溶蚀速度减慢，因而释药时滞延长，释药速率减慢。释药时滞与HPMC的含量呈线性关系，其回归方程为：
Tlag=2.20+0.2457×WHPMC,γ＝0.992
当HPMC含量小于一定范围时，无法形成连续性凝胶，反而是局部迅速水化、膨胀，使外衣层快速崩解，故而时滞很短。
Tlag及k见表1所示。PVP浓度在15％～25％时，Tlag及k几乎一致；小于15％时，Tlag延长，k减慢；大于25％时，Tlag缩短，k加快。因PVP的亲水性极强，在溶媒的作用下，可快速溶解，溶解后在外衣层中留下孔隙，PVP的量越大，孔隙数越多，孔径越大，水分的摄入速率及凝胶的溶蚀速率相应增大，因而时滞缩短、释药加快。当PVP用量在15％～25％变化时，可能不会对外衣层的溶蚀行为造成显著性影响，因而Tlag及k几乎无变化。
表1伊拉地平控释片的延时（Tlag）和释放率（k）效果
以EC为主要辅料压制的片剂，其释药行为主要受片剂硬度的影响，EC粘度的影响很小。但从实验中观察可知，低粘度EC可压性优于高粘度EC，在同样的压力下压片，低粘度EC所得片子硬度大。
压片压力的药物释放，结果表明压力从9kg·mm-1增大到11kg·mm-1，释药行为有明显变化；从11kg·mm-1增大到15kg·mm-1对释药行为几乎无影响。这可能是因为衣层颗粒的可压性及压缩性较好，压力达到一定程度(11kg·mm-2)，衣层可到达压缩的极限，再增大压力，对外衣层的改变甚少，孔隙率没有太大变化，不致于影响释药行为。压片压力在一定范围内波动，不会影响释药效果，适于大生产的需要。
实施例4伊拉地平控释片对糖尿病肾病的活性考察
糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病微血管并发症之一，随着糖尿病发病率的上升，DN已成为终末期肾病的主要病因，探讨其发病机制与防治方法具有重要的临床意义和社会意义。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxi-some proliferator-activatedreceptor,PPAR)是核受体超家族中配体激活的转录因子之一，有3种亚型：PPARа、PPARβ、PPARγ。研究发现,PPARβ分布相当广泛,在胰岛、心肌、骨骼肌、脂肪组织、皮肤、脑组织中均有较高表达。研究还发现在骨骼肌、心肌、脂肪组织中,PPAR β均能够增强脂肪酸的氧化和利用,是脂肪酸氧化酶的上游调节因子。因此PPAR β被看作代谢综合征的新的强有力的治疗靶点。但是也有研究发现,在巨噬细胞中PPARβ能够促进胆固醇内流和脂质沉积。这些研究提示PPAR β在脂质代谢中的作用具有组织特异性。脂毒性导致的胰岛β细胞功能障碍是代谢综合征发病的中心环节之一,改善胰岛β细胞脂代谢可能对代谢综合征的防治起着重要作用。
更重要的是，PPARγ激活可抑制肾系膜细胞的各种病理变化。系膜细胞在肾脏疾病中起重要作用，在高糖刺激下，系膜细胞经历从静止期表型到肌成纤维细胞样增殖表型的去分化过程，表现为а-平滑肌肌动蛋白增加、细胞外基质合成增加，这种表现型的改变是糖尿病肾病发生的基本特征。此外，PPARγ激活剂还能影响其它一些在糖尿病肾病发病机理中起重要作用的物质，如单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)、丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)等。糖尿病肾病时，大量单核细胞在肾小球、肾小管间质浸润与细胞外基质积聚、肾小球硬化相关。高糖状态下肾小球和系膜细胞中PKC和MAPK活性升高是糖尿病肾病发病机制中的重要因素,PPARγ激活剂以剂量依赖方式抑制PKC和MAPK活性。
对实施例1中制备得到的伊拉地平控释片的控释片芯（PE）进行PPARβ及PPARγ的激活效应评价。具体结论见图2、3所示；结果显示拉地平控释片的控释片芯（PE）有激活PPARβ及PPARγ的作用效果明显。
Claims (4)
1.一种伊拉地平控释片,其特征在于：所述控释片由含有伊拉地平的控释片芯和控释包衣两部分组成；
所述控释片芯包括伊拉地平、磷脂酰胆碱、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；
所述控释片芯由伊拉地平、磷脂酰胆碱、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁组成；
所述控释包衣由羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素和硬脂酸镁组成；
所述的羟丙基甲基纤维素的用量为控释包衣质量的的5-20%。
2.一种伊拉地平控释片的制备方法，其特征在于：将伊拉地平、磷脂酰胆碱、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，湿法制粒，干燥，加入硬脂酸镁压片制成片芯；
将控释包衣原料中的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素湿法制粒，干燥，混入硬脂酸镁，得到包衣混合料；
取包衣混合料中的一半，放入冲模内，将片芯放在在冲模中心，再放入另外一半的包衣混合料，压片的到伊拉地平控释片。
3.根据权利要求3所述的伊拉地平控释片的制备方法，其特征在于：所述压片的压力为9kg·mm-1-11 kg·mm-1。
4.权利要求1所述的伊拉地平控释片在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。
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