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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft weiche, konvex geformte verpresste
Kautabletten und ein Verfahren zur Herstellung solcher Tabletten.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Kautabletten
werden in der pharmazeutischen Industrie in breitem Umfang für solche
Patienten, wie etwa Kinder, verwendet, die Schwierigkeiten haben,
herkömmliche
Tabletten oder Kapseln zu schlucken. TYLENOL®-Kautabletten
für Kinder
sind ein Beispiel einer pädiatrischen
Acetaminophen-Kautablette, die in den Vereinigten Staaten vertrieben
wird. Diese Tabletten sind in Flaschen abgepackt und haben eine
Form mit flachen Seiten und abgeschrägten Kanten. Proben dieser
Tabletten, die aus Geschäften
erhalten wurden, hatten Härten
(Durchschnitt von zehn Tabletten) im Bereich von 52–128 N (5,3–13,1 kp)
oder normalisierte Härten von
121–299
N/cm2 (12,3–30,5 kp/cm2).
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Viele
kommerziell erhältliche
pädiatrische
Kautabletten enthalten Wirkstoffe, die mit Polymeren beschichtet
sind, um ihren unangenehmen Geschmack zu maskieren. Die Kräfte, die
verwendet werden, um diese Tabletten zu verpressen, können jedoch
die Polymerbeschichtungen zerbrechen, was die Wirksamkeit des Geschmacksmarkierungssystems
verringert.
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Schnell
zerfallende Dosierformen, wie etwa diejenigen, die in
US-Patent Nr. 5,464,632 , erteilt am
7. November 1995, beschrieben sind, sind auch für Patienten, insbesondere ältere und pädiatrische
Patienten, mit Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten und
Caplets erhältlich.
Gegenwärtig
erhältliche
schnell zerfallende Dosierformen sind jedoch in hohem Maße brüchig und
erfordern die Verwendung spezieller Handhabung und teurer Verpackung,
z. B. speziell konstruierter Blisterpackungen, um Bruch oder Absplittern
der Tabletten zu verhindern. Diese Beschränkungen erhöhen die Produktionskosten signifikant.
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WO9 1/00096 zeigt die Herstellung
konvexer Aspirin-Kautabletten.
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Die
Tablettenform beeinflusst auch die Tablettenbrüchigkeit. T. Chakrabarti et
al. offenbaren in The Indian Journal of Pharmacy, Vol. 38, No. 3,
S. 62–65
(1975), dass geringere Brüchigkeit
bei abgeschrägten
flachen Tabletten beobachtet wurde, gefolgt von standardmäßigem konvexen
und ebenen flachen Tabletten. In ähnlicher Weise berichten K.
Sugimori et al. Powder Technology, Vol. 58, S. 259–264 (1989),
dass Capping öfter
bei konvex geformten Tabletten als bei Tabletten mit flachen Seiten
auftritt.
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Es
besteht daher ein Bedürfnis
nach verpressten Kautabletten mit verbessertem Geschmack, die aber geringe
Brüchigkeit
zeigen, so dass sie mit standardmäßiger Massenhandhabungsausrüstung verarbeitet
und in Flaschen verpackt werden können.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine verpresste Kautablette bereit,
die wenigstens einen aktiven Inhaltsstoff, ein in Wasser desintegrierbares,
verpressbares Kohlehydrat und ein Bindemittel enthält. Diese
Komponenten werden trockenvermischt und zu einer konvex geformten
Tablette mit einer Härte
von 90 bis 108 N/cm2 (2 bis 11 kp/cm2) verpresst. Wenigstens ein aktiver Inhaltsstoff
ist mit einem geschmacksmaskierenden Überzug beschichtet. Die Tablette
hat eine Brüchigkeit
von weniger als 1%.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird die verpresste Kautablette durch
Trockenvermischen des aktiven Inhaltsstoffes, des in Wasser desintegrierbaren,
verpressbaren Kohlehydrats und des Bindemittels und anschließendes Verpressen
zu einer konvex geformten Tablette mit einer Härte von 19 bis 108 N/cm2 (2 bis 11 kp/cm2)
hergestellt.
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Verpressen
bei verringerter Kraft verringert Bruch des Überzugs, der zum Maskieren
des unangenehmen Geschmacks des aktiven Inhaltsstoffs verwendet
wird. Diese konvex geformten Kautabletten sind weicher als herkömmliche
Kautabletten, was zu Verbesserungen in Produktgeschmack, Mundgefühl und Kauleichtigkeit
führt.
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Die
konvexe Tablettengeometrie verringert die Tablettenbrüchigkeit
bei einer gegebenen Verpresskraft signifikant. Diese Verringerung
der Tablettenbrüchigkeit
ermöglicht
die Verwendung niedrigerer Verpresskräfte und niedrigerer Tablettenhärte, während die
Fähigkeit
erhalten bleibt, die Tabletten mit herkömmlicher Massenhandhabungsausrüstung zu
verarbeiten und sie in herkömmlichen
Flaschen zu verpacken.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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1a und 1b sind
Vorder- bzw. Seitenansichten einer bikonvexen Tablette der vorliegenden
Erfindung.
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2 ist
ein Diagramm der Brüchigkeit
(Gew.-% Verlust) gegen Härte
(N/cm2)(kp/cm2)
für eine
Tablette mit flachen Seiten und abgeschrägten Kanten (Kontrolle) und
eine konkave Tablette der vorliegenden Erfindung.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
verpressten Kautabletten der vorliegenden Erfindung umfassen wenigstens
einen aktiven Inhaltsstoff, ein in Wasser desintegrierbares, verpressbares
Kohlehydrat und ein Bindemittel. Diese Inhaltsstoffe werden trockenvermischt
und dann zu einer konvex geformten Tablette mit einer Harte von
19 bis 108 N/cm2 (2 bis 11 kp/cm2), vorzugsweise 49 bis 83 N/cm2 (5
bis 8,5 kp/cm2) verpresst. Die Tablettenbrüchigkeit
ist auch vorzugsweise niedriger als 1%.
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Tablettierungsmaschinen,
vorzugsweise diejenigen, die getrennte Vorverpress- und Hauptverpresskräfte aufbringen
können,
werden verwendet, um die Inhaltsstoffe zu Tabletten zu verpressen.
Da die Inhaltsstoffe trockenvermischt werden, können wasserlösliche ebenso
wie wasserunlösliche
aktive Inhaltsstoffe in der Tablette verwendet werden. Wenn die
aktiven Inhaltsstoffe einen beanstandbaren Geschmack haben, können sie
mit einer Geschmacksmaskierungszusammensetzung beschichtet werden.
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Das
in Wasser desintegrierbare, verpressbare Kohlehydrat, das in der
vorliegenden Erfindung verwendet wird, schließt Kohlehydratmaterialien ein,
die herkömmlicherweise
in Tabletten verwendet werden. Die Kohlehydrate erleichtern das
Aufbrechen der Dosierform nach oraler Verabreichung und sind beschrieben
in Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker,
Inc., New York, 2. Ausg., Vol. 1, S. 205–209 (1990). Bevorzugte, in
Wasser desintegrierbare, verpressbare Kohlehydrate schließen Mannitol,
Sorbitol, Maltitol, Dextrose, Saccharose, Xylitol, Lactose und Mischungen
davon ein.
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Das
Bindemittel in der vorliegenden Erfindung wird verwendet, um der
Formulierung Kohäsivität zu verleihen,
wodurch die notwendige Bindung bereitgestellt wird, um eine kohäsive Masse
oder kompakte Masse bei Verpressung zu bilden. Diese Bindemittel
werden herkömmlicherweise
in Direktverpressungstabletten verwendet und sind in Lieberman et
al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2. Ausg., Vol. 1, S. 209–214 (1990)
beschrieben. Bevorzugte Bindemittel schließen Cellulose, Cellulosederivate,
Polyvinylpyrrolidon, Stärke,
modifizierte Stärke
und Mischungen davon ein und insbesondere mikrokristalline Stärke, die
von FMC Corp. unter der Marke AVICEL® PH
101 erhältlich
ist.
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Die
Tabletten der vorliegenden Erfindung werden verwendet, um eine breite
Vielfalt von aktiven Inhaltsstoffen oral zu verabreichen. Geeignete
aktive Inhaltsstoffe schließen
Pharmazeutika, Mineralstoffe, Vitamine und andere Nutraceuticals
ein. Geeignete Pharmazeutika schließen Analgetika, Entstauungsmittel,
Expektorantien, Hustenmittel, Antihistaminika, Magen-Darm-Mittel,
Diuretika, Bronchodilatatoren, schlafinduzierende Mittel und Mischungen
davon ein. Bevorzugte Pharmazeutika schließen Acetaminophen, Ibuprofen, Flurbiprofen,
Naproxen, Aspirin, Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin, Chlorpheniramin-Maleat,
Dextromethorphan, Diphenhydramin, Famotidin, Loperamid, Ranitidin,
Cimetidin, Astemizol, Terfenadin, Terfenadin-Carboxylat, Cetirizin,
Mischungen davon oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein.
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Der
(Die) aktive(n) Inhaltsstoff(e) liegt (liegen) in der Tablette in
einer therapeutisch wirksamen Menge vor, was eine Menge ist, die
die gewünschte
therapeutische Reaktion bei oraler Verabreichung erzeugt und leicht
von einem Fachmann bestimmt werden kann. Bei der Bestimmung solcher
Mengen müssen
die bestimmte zu verabreichende Verbindung, Bioverfügbarkeitsmerkmale
des Inhaltsstoffes, das Dosisregime, das Alter und Gewicht des Patienten
und andere Faktoren berücksichtigt
werden.
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Wenn
der aktive Inhaltsstoff einen beanstandbaren Geschmack hat, wird
ein beschichtetes Teilchen verwendet, das den aktiven Inhaltsstoff,
beschichtet mit einem geschmacksmaskierenden Überzug, enthält. Der
Wirkstoff kann mit geschmacksmaskierenden Überzügen beschichtet sein, die im
Stand der Technik bekannt sind, wie etwa denjenigen, die in
U.S.-Patent Nr. 4,851,226 ,
erteilt am 25. Juli 1989, für
T. W. Julian et al.;
U.S.-Patent
Nr. 5,075,114 , erteilt am 24. Dezember 1991, für E. J.
Roche; und
U.S.-Patent Nr. 5,489,436 , erteilt
am 6. Februar 1996, beschrieben sind. Kommerziell verfügbare geschmacksmaskierte
aktive Inhaltsstoffe können
ebenfalls eingesetzt werden.
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Zum
Beispiel können
Acetaminophen-Teilchen in der vorliegenden Erfindung verwendet werden,
die mit Ethylcellulose oder anderen Polymeren durch ein Koazervationsverfahren
eingekapselt sind. Durch Koazervation eingekapseltes Acetaminophen
kann kommerziell von Eurand America, Inc., Vandalia, Ohio, oder von
Circa Inc., Dayton, Ohio, bezogen werden.
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Wie
in der vorliegenden Erfindung verwendet, bezieht sich "beschichtetes Teilchen" auf einen festen aktiven
Inhaltsstoff in der Form eines Kristalls oder Teilchens, eines Agglomerats
von einzelnen Teilchen oder eines granulierten Teilchens, der/das
mit der Geschmacksmaskierungszusammensetzung eingekapselt ist, entweder
durch Filmbeschichtung oder durch ein anderes Verfahren, wie etwa
Koazervation. Die Tablette kann auch sofortige oder verzögerte Freisetzung
des Wirkstoffes bereitstellen.
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Geschmacksmaskierungszusammensetzungen,
die zur Verwendung als Überzüge geeignet
sind, sind in der folgenden Tabelle angegeben:
Polymersystem | Überzugsniveau1 | Polymerverhältnis2 |
Celluloseacetat/PVP | 5–60% | 90/10
bis 60/40 |
Celluloseacetatbutyrat/PVP | 5–60% | 90/10
bis 60/40 |
Celluloseacetat/HPC | 5–60% | 90/10
bis 50/50 |
Celluloseacetatbutyrat/HPC | 5–60% | 90/10
bis 50/50 |
Celluloseacetat/EUDRAGIT
E 100 | 8–60% | Alle
Verhältnisse |
Celluloseacetatbutyrat/EUDRAGIT
E 100 | 8–60% | Alle
Verhältnisse |
Ethylcellulose/PVP | 8–60% | 90/10
bis 60/40 |
Ethylcellulose/HPC | 8–60% | 90/10
bis 50/50 |
Ethylcellulose/EUDRAGIT
E 100 | 8–60% | Alle
Verhältnisse |
HPC | 10–60% | NA |
HEC | 10–60% | NA |
Polymersystem | Überzugsniveau1 | Polymerverhältnis2 |
EUDRAGIT
E 100 | 10–60% | NA |
HPMC | 10–60% | NA |
HEC/HPMC | 10–60% | Alle
Verhältnisse |
HPC/HPMC | 10–60% | Alle
Verhältnisse |
HEC/HPC | 10–60% | Alle
Verhältnisse |
2-Vinylpyridin-Styrol-Copolymer | 10–60% | NA |
CA/2-VPS | 8–60% | Alle
Verhältnisse |
CAB/2-VPS | 8–60% | Alle
Verhältnisse |
Ethylcellulosetriacetat/2-VPS | 8–60% | Alle
Verhältnisse |
Cellulosetriacetat/PVP | 8–60% | 90/10
bis 60/40 |
Cellulosetriacetat/HPC | 8–60% | 90/10
bis 50/50 |
Cellulosetriacetat/EUDRAGIT
E 100 | 8–60% | Alle
Verhältnisse |
- 1 Gewichtsprozent
des beschichteten Teilchens in einem getrockneten Zustand.
- 2 Gewichtsbezogen.
- PVP – Polyvinylpyrolidon
- HPC – Hydroxypropylcellulose
- HEC – Hydroxyethylcellulose
- HPMC – Hydroxypropylmethylcellulose
- CA – Celluloseacetat
- CAB – Celluloseacetatbutyrat
- 2-VPS – 2-Vinylpyridin-Styrol
- EUDRAGIT® E-100 – Methylaminoethylmethacrylat
und neutrale Methacrylsäureester,
erhältlich
von Rohm Pharma GmbH, Deutschland.
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Im
Wesentlichen der gesamte aktive Inhaltsstoff oder granulierte aktive
Inhaltststoff sollte mit einer Schicht aus einer geschmacksmaskierenden
Zusammensetzung mit einer Dicke von 3 bis 10 Mikrons beschichtet
sein. Der Überzug
sollte im Wesentlichen frei von Rissen, Löchern oder anderen Fehlern
sein, wenn untersucht unter einem Rasterelektronenmiskroskop bei
100–500 ×.
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Wenn
Geschmacksmaskierung notwendig ist, wird der aktive Inhaltsstoff
vorzugsweise mit einem Gemisch aus einem ersten Polymer, das ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Celluloseacetat und Celluloseacetatbutyrat,
und einem zweiten Polymer, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylcellulose, beschichtet.
Das Gewichtsverhältnis
des ersten Polymers zum zweiten Polymer in diesem Gemisch liegt
im Bereich von 90:10 bis 50:50 und vorzugsweise 90:10 bis 70:30.
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Das
Gemisch aus ersten und zweiten Polymeren kann direkt auf den reinen
aktiven Inhaltsstoff aufgebracht werden oder kann auf ein granuliertes
Teilchen, das den Wirkstoff enthält,
aufgebracht werden. Im Falle eines granulierten Teilchens, wie etwa
eines rotogranulierten Teilchens, wird der Wirkstoff aus 5 bis 90
Gewichtsprozent des Teilchens bestehen, wobei der Rest das Bindemittel
oder der Füllstoff
ist. Geeignete Bindemittel für
die granulierten Teilchen schließen Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose und andere pharmazeutische annehmbare Polymere
ein. Füllstoffe,
die zur Verwendung in solchen granulierten Teilchen geeignet sind,
schließen
Lactose, Süßwaren-Zucker,
Mannitol, Dextrose, Fructose, andere pharmazeutisch annehmbare Saccharide
und mikrokristalline Cellulose ein.
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Die
beschichteten Teilchen können
durch Aufsprühen
einer Lösung
des Polymergemischs in einem organischen Lösemittel auf den aktiven Inhaltsstoff
oder ein granuliertes Teilchen, das den aktiven Inhaltsstoff enthält, in einem
Wirbelbett, wie etwa einem Wurster-Beschichter oder einem Rotogranulator,
hergestellt werden. Eine breite Vielfalt von organischen Lösemitteln
kann verwendet werden, um die Lösung
des Polymergemischs herzustellen. Ein bevorzugtes Lösemittel
ist zum Beispiel eine Mischung aus Aceton und Methanol, aber andere
Lösemittelsysteme
können
eingesetzt werden, einschließlich
Methylenchlorid, Methylenchlorid-Methanol, Aceton-Ethylacetat, Toluol-Ethanol
und Aceton-Ethanol. Im allgemeinen wird der Anteil des Polymergemischs
in der Lösemittellösung im
Bereich von 5 bis 20, vorzugsweise 8 bis 15, Gewichtsprozent liegen,
abhängig
vom Lösemittel
und anderen ähnlichen
Erwägungen.
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Wenn
ein Wirbelbett-Beschichtungsprozess verwendet wird, strömt Luft,
die erwärmt
sein kann, durch ein Bett der Feststoffe des aktiven Inhaltsstoffes,
um sie zu fluidisieren, und dann wird die Lösung des Polymergemischs auf
das Wirbelbett aufgesprüht
und dadurch der Wirkstoff beschichtet. Die Luft, die durch das Bett
strömt,
trocknete die Beschichtung auf dem aktiven Inhaltsstoff, so dass
eine trockene beschichtete Granüle
erhalten wird.
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Herkömmliche
Wirbelbett-Beschichtungsausrüstung
kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um den aktiven
Inhaltsstoff oder das rotogranulierte Teilchen, das den pharmazeutischen
Wirkstoff enthält,
zu beschichten. Diese Ausrüstung
schließt
Wurster-Wirbelbettbeschichter,
bei denen die Lösung
des Polymergemischs vom Boden der Kammer her versprüht wird,
und einen Rotogranulator, bei dem die Lösung des Polymergemischs tangential
versprüht
wird, ein. Diese Beschichtungsprozesse sind weiter beschrieben in Lieberman
et al., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York,
Vol. 3, S. 138–150
(1990).
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Das
beschichtete Teilchen enthält,
in einem getrockneten Zustand, im Allgemeinen 5 bis 60, vorzugsweise
10 bis 40, Gewichtsprozent des Gemisches aus den ersten und zweiten
Polymeren. Die exakten Anteile der Beschichtung zum aktiven Inhaltsstoff
können
jedoch in Abhängigkeit
vom erforderlichen Niveau der Geschmacksmaskierung und davon, ob
eine verlängerte
oder sofortige Freisetzung des Wirkstoffes gewünscht ist, variieren. Größere Anteile
der Beschichtung neigen dazu, den Effekt einer verzögerten Freisetzung
bereitzustellen und die Geschmacksmaskierung zu verstärken.
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Die
Tablette kann auch andere Inhaltsstoffe als die beschichteten Teilchen,
das Kohlehydrat und das Bindemittel enthalten. Die zusätzlichen
Inhaltsstoffe schließen
Süßungsmittel,
wie etwa Aspartame, Acesulfam-Kalium, Sucralose und Saccharin; und
Gleitmittel, wie etwa Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum und Wachse, ein.
Die Dosierform kann auch pharmazeutisch annehmbare Adjuvantien einbeziehen.
Solche Adjuvantien schließen
zum Beispiel Konservierungsstoffe, Geschmacksstoffe, Antioxidationsmittel,
Tenside und/oder Farben ein.
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Die
Tabletten umfassen, auf einer Trockenbasis, im Allgemeinen von 0,1
bis 60, vorzugsweise 12 bis 25, Gewichtsprozent des aktiven Inhaltsstoffes;
von 30 bis 90, vorzugsweise 40 bis 65, Gewichtsprozent des in Wasser
desintegrierbaren, verpressbaren Kohlehydratmaterials; von 1 bis
30, vorzugsweise 5 bis 20, Gewichtsprozent des Bindemittels; von
0,1 bis 5, vorzugsweise 0,5 bis 1,5, Gewichtsprozent des Gleitmittels;
von 0 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3,0, Gewichtsprozent des Süßungsmittels;
von 0 bis 5, vorzugsweise 0,2 bis 2,0, Gewichtsprozent des Geschmacksstoffes;
und von 0 bis 5, vorzugsweise 0,01 bis 0,4, Gewichtsprozent der Farbe.
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Das
Einheitsgewicht der Tablette wird in Abhängigkeit von der Dosierung
des aktiven Inhaltsstoffes variieren. Das Einheitsgewicht wird im
Allgemeinen von 250 bis 1000 mg reichen. Eine typische Dosierform
kann enthalten:
Inhaltsstoff | Einheitsgew.
(mg) |
Aktiver
Inhaltsstoff | 0,5–600 |
Verpressbares
Kohlehydrat | 80–900 |
Bindemittel | 10–200 |
Gleitmittel | 1–15 |
Süßungsmittel | 0–30 |
Geschmacksstoff | 0–20 |
Farbe | 0–10 |
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Wenn
Geschmacksmaskierung erforderlich ist, werden beschichtete Teilchen
des aktiven Inhaltsstoffes unter Verwendung der vorgenannten Techniken
hergestellt. Die Teilchengröße der beschichteten
Teilchen sowie der restlichen Komponenten beträgt im Allgemeinen weniger als
600 Mikrons. Die Komponenten der Tablette werden dann trockenvermischt,
um ein gleichförmiges
Pulvergemisch zu bilden. Das Gemisch wird dann zu einer Tablette
der gewünschten
Härte unter
Verwendung herkömmlicher
Verpressungstablettiertechniken verpresst.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung hat die verpresste Kautablette eine konvexe oder bikonvexe
Form und ist relativ weich, um gutes Mundgefühl und guten Geschmack und
Kauleichtigkeit bereitzustellen. Im Allgemeinen wird die Tablette
einen Durchmesser von 7 bis 19, vorzugsweise 9 bis 13, mm und eine
Dicke von 2 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8, mm besitzen.
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1a und 1b sind
Drauf- bzw. Seitenansichten einer bikonvexen Tablette 10 der
vorliegenden Erfindung. Die Tablette 10 besitzt ein Paar
gegenüberliegende
Oberflächen 12 und
eine Seitenfläche 14.
Die Schnittstelle der Oberflächen 12 mit
der Seitenfläche 14 definiert
die Kanten 16. Die Oberfläche 12 für die bikonvexe
Tablette 10 besitzt zwei Kurvenradien, R1 und
R2. Der Kurvenradius R1 im
Abschnitt der Oberfläche 12 benachbart
zur Kante 16 (Nebenachsen-Kugelradius) beträgt 0,7 bis
7,6, vorzugsweise etwa 2,36, mm. Der Kurvenradius R2 in
der Mitte der Tablettenfläche 12 (Hauptachsen-Kugelradius)
beträgt
7 bis 76, vorzugsweise etwa 25,2, mm. Alternativ beträgt der Nebenachsen-Kurvenradius
R1 10% bis 40% des Tablettendurchmessers,
während
der Hauptachsen-Kugelradius R2 100% bis
400% des Tablettendurchmessers beträgt. Der Kurvenradius der Oberfläche einer
einfachen konvexen Tablette der vorliegenden Erfindung (nicht dargestellt)
beträgt
5 bis 60 mm, was 75% bis 300% des Tablettendurchmessers ist. Trikonvexe
Tabletten können
ebenfalls verwendet werden.
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Der äußere Druck,
der durch die Tablettenpresse während
des Verpressschrittes ausgeübt
wird, wird so eingestellt, dass die Härte der Tablette im Bereich
von 19 bis 108, vorzugsweise 49 bis 83 N/cm2 (2
bis 11, vorzugsweise 5 bis 8,5, Kilopond (kp) pro Quadratzentimeter
(cm2)) beträgt. Tablletenbruchfestigkeit,
oder Härte,
ist abhängig
von der Querschnittsfläche
am Tablettenbruchpunkt. Um Werte über unterschiedliche Tablettengrößen zu vergleichen,
muss die Bruchfestigkeit für
die Bruchfläche
normalisiert werden. Dieser normalisierte Wert, ausgedrückt in N/cm2 (kp/cm2), wird
im Stand der Technik oft als Tablettenzugfestigkeit bezeichnet. Die
Härte wird
mit herkömmlicher
pharmazeutischer Härtetestausrüstung gemessen,
wie etwa einem Schleuniger-Härtetester.
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Während der
Tablettierung ist es bevorzugt, die Verpressungskräfte in zwei
Schritten aufzubringen. Ein Vorverpressungsdruck von 2 bis 17, vorzugsweise
5,5 bis 11,5, kN/cm2 wird aufgebracht. Der
Hauptverpressungsdruck von 3 bis 18, vorzugsweise 7 bis 13, kN/cm2 wird dann aufgebracht, um den Verpressungsvorgang
zu vervollständigen.
Alternativ kann die Tablette in einem Verpressungsschritt unter
Verwendung eines Verpressungsdrucks von 3 bis 18, vorzugsweise 7
bis 13, kN/cm2 hergestellt werden.
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Die
verpresste Kautablette hat eine Brüchigkeit von weniger als 1%,
vorzugsweise weniger als 0,5%. In der vorliegenden Erfindung wird
Tablettenbrüchigkeit
in Übereinstimmung
mit USP Method <1216> Tablet Friability,
USP 23 (1995) bestimmt und wird als prozentualer Gewichtsverlust
ausgedrückt.
Wie gezeigt in 2, steigt die Brüchigkeit
an, wenn die Härte
einer flachseitigen Tablette mit abgeschrägten Kanten verringert wird.
Wenn die Härte
einer konkaven Tablette der vorliegenden Erfindung abnimmt, bleibt
die Brüchigkeit jedoch
im wesentlichen konstant. Diese Befunde sind angesichts der Brüchigkeit,
die von Chakrabarti et al. und Sugimori et al., aaO., für konvexe
Tabletten berichtet worden sind, unerwartet.
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Diese
Befunde sind signifikant, weil die Tabletten der vorliegenden Erfindung
bei niedrigeren Verpressungskräften
verpresst werden können,
aber immer noch annehmbare Brüchigkeit
beibehalten. Dies führt
zu einer weicheren Tablette mit verbessertem Produktgeschmack, Mundgefühl und Kauleichtigkeit.
Verpressen bei verringerten Kräften
verringert auch die Wahrscheinlichkeit des Brechens der Beschichtung,
die für
die Maskierung des unangenehmen Geschmacks des aktiven Inhaltsstoffes
verwendet wird.
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Spezifische
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung werden mittels der folgenden Beispiele veranschaulicht.
Sofern nicht anders angegeben, sind die unten angegebenen Prozentanteile
und Verhältnisse gewichtsbezogen.
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BEISPIEL I
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Dieses
Beispiel liefert eine Formulierung zur Herstellung einer verpreßten, bikonvexen
Kautablette, die Acetaminophen enthält, beschichtet mit einem Gemisch
aus Celluloseacetat und Polyvinylpyrrolidon. Die hierin vorgesehenen
Gewichte beruhen auf einem Tabletteneinheitsgewicht von 385 mg.
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Eine
Beschichtungslösung,
die ein Gemisch aus Celluloseacetat und Polyvinylpyrrolidon enthält, wurde
gemäß
US-Patent Nr. 4,851,226 hergestellt
und auf Acetaminophen aufgebracht, bis beschichtete Acetaminophen-Teilchen
erhalten wurden, die ungefähr
11 Gew.-% Beschichtung enthielten. Das Verhältnis von Celluloseacetat zu
Polyvinylpyrrolidon betrug 85:15.
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Die
beschichteten Acetaminophen-Teilchen wurden mit folgenden Inhaltsstoffen
zusammengebracht, um die Tabletten herzustellen:
Inhaltsstoffe | Einheitsgew.
(mg) |
CA/PVP-beschichtete
Acetaminophen-Teilchen | 89,9 |
Mannitol
(körnig),
USP | 246,03 |
Mikrokristalline
Cellulose, NF | 30,0 |
Aspartame,
NF | 9,0 |
Farbe | 1,27 |
Zitronensäure, USP | 2,1 |
Geschmacksstoff | 2,3 |
Magnesiumstearat,
NF | 4,4 |
Tablettengewicht | 385,0 |
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Verfahren
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- 1. Zitronensäure, Aspartame und Farbe wurden
mit einer Portion mikrokristalliner Cellulose zusammengebracht und
vermischt, bis eine gleichförmige
Verteilung von Farbe erhalten wurde. Dieses Gemisch wurde dann durch
einen geeigneten Zerkleinerer hindurchgegeben.
- 2. Magnesiumstearat und eine Portion des Mannitols wurden zusammengebracht
und durch einen geeigneten Zerkleinerer hindurchgegeben.
- 3. Das restliche Mannitol wurde durch einen geeigneten Zerkleinerer
hindurchgegeben und dann in einen Mischer abgegeben.
- 4. Die Gemische aus 1 und 2 oben, Geschmacksstoff, beschichtetes
Acetaminophen und der Rest der mikrokristallinen Cellulose wurden
zum Mischer zugegeben und vermischt, bis gleichförmige Verteilung des aktiven
Inhaltsstoffes erreicht war.
- 5. Das Gemisch wurde auf einer Rotationstablettenpresse Fette
Model 3090 zu bikonkaven Tabletten mit den folgenden Spezifikationen
verpresst:
Stempel: 10,3 mm Durchmesser, bikonkav mit einem
Nebenachsenkugel-Kurvenradius
von 2,36 mm und einem Hauptachsenkugel-Kurvenradius von 25,2 mm
Vorverpressungskraft:
7,4–8,1
kN (8,5–9,4
kN/cm2)
Hauptverpressungskraft: 8,4–9,1 kN
(9,7–10,6
kN/cm2)
Dicke: Ziel 4,5 mm
Gewicht:
Ziel 385 mg
Brüchigkeit*:
Ziel 0,14
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Die
folgenden Messungen wurden an den Tabletten durchgeführt:
Physikalische
Eigenschaft | Mittelwert
von 5 | Einzelwerte |
Gewicht
(mg) | 382–389 | 379–391 |
Härte (kp/cm2) | 6,0–7,4 | 5,2–8,3 |
Dicke
(mm) | 4,44–4,49 | 4,43–4,52 |
Brüchigkeit* | - | 0,11–0,18 |
* (%-Gewichtsverlust,
20 Tabletten) |
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Massetabletten
wurden erfolgreich zwischen Puerto Rico und New Jersey in Fasertrommeln
mit einem Fassungsvermögen
von 72 l (19 Gallonen), die ungefähr 30 kg Tabletten pro Trommel
enthielten, transportiert.
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BEISPIEL II
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Dieses
Beispiel beschreibt die Brüchigkeitstests, über die
in 2 berichtet ist, für die flachseitige Tablette
mit abgeschrägten
Kanten (FFBE) (Kontrolle) und die konkave Tablette der vorliegenden
Erfindung. Das Acetaminophen wurde mit der Geschmacksmaskierungsbeschichtung
beschichtet, wie beschrieben in Beispiel I.
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Die
beschichteten Acetaminophen-Teilchen wurden mit den folgenden Inhaltsstoffen
zusammengebracht, um die FFBE- und konkaven Tabletten herzustellen:
Inhaltsstoffe | Einheitsgew.
(mg) |
Konkav | FFBE |
CA/PVP-beschichtetes | 90,7 | 90,7 |
Acetaminophen | | |
Mannitol
(körnig),
USP | 241,55 | 226,55 |
Mikrokristalline
Cellulose, NF | 30,0 | 30,0 |
Aspartame,
NF | 5,0 | 11,0 |
Acesulfam-Kalium | 6,0 | - |
Farbe | 0,35 | 0,35 |
Geschmacksstoff | 22,5 | 22,5 |
Magnesiumstearat,
NF | 3,9 | 3,9 |
Tablettengewicht | 400,0 | 385,0 |
-
Die
Inhaltsstoffe wurden vermischt und auf einer Manesty Betapress bei
unterschiedlichen Härteniveaus
durch Veränderung
der Verpressungskräfte
zu Tabletten verpresst. Die folgenden Spezifikationen wurden verwendet:
-
Konkav
-
- Stempel: Rund, kein Steg, standardmäßig konkav, 10,3 mm × 0,97 mm
(13/32 inch × 0,038
inch) Kugeltiefe
- Härtebereich:
14–59
N (1,5–6,0
kp)
- Gewicht (10 Tabletten): 4,0 g (Bereich 3,85–4,15 g)
-
FFBE
-
- Stempel: 10 mm rund, flachseitig, abgeschrägte Kante
- Härtebereich:
14–59
N (1,5–6,0
kp)
- Gewicht (10 Tabletten): 3,85 g (Bereich 3,75–3,95 g)
-
Die
Brüchigkeit
der Tabletten wurde gemäß Tablet
Friability <1216> USP 23 (1995) gemessen.
Brüchigkeit
in Gew.-% wurde dann gegen normalisierte Härte oder Tablettenzugfestigkeit
in 2 aufgetragen.
-
BEISPIEL III
-
Geschmacksmaskierte
Acetaminophen-Teilchen, hergestellt auf dieselbe Weise, die in Beispiel
I beschrieben ist, wurden mit den folgenden Inhaltsstoffen zusammengebracht,
um verpresste Kautabletten herzustellen, unter Verwendung des unten
beschriebenen Verfahrens:
Inhaltsstoffe | Einheitsgew.
(mg) |
CA/PVP-beschichtete
Acetaminophen-Teilchen | 90,7 |
Mannitol
(körnig),
USP | 243,96 |
Mikrokristalline
Cellulose, NF | 30,0 |
Aspartame,
NF | 11,0 |
Farbe | 0,04 |
Zitronensäure, USP | 2,1 |
Geschmacksstoff | 3,3 |
Magnesiumstearat,
NF | 3,9 |
Tablettengewicht | 385,0 |
-
Verfahren
-
- 1. Alle Inhaltsstoffe, mit Ausnahme von Magnesiumstearat,
wurden in einem PK-Mischer
zusammengebracht und für
10 Minuten vermischt. Das Magnesiumstearat wurde zum Mischer zugegeben
und das Mischen wurde für
weitere 5 Minuten fortgesetzt.
- 2. Tabletten wurden mit den folgenden Spezifikationen auf einer
Manesty Betapress unter Verwendung eines runden bikonkaven Werkzeugs
mit 10,3 mm (13/32 Inch) Durchmesser mit einen Nebenachsenkugelradius
von 2,36 mm und einem Hauptachsenkugelradius von 25,2 mm verpresst:
-
Ziel
-
- Vorverpressungskraft 0–0,1
kN (0–0,12
kN/cm2)
- Hauptverpressungskraft 6,5–6,9
kN (7,5–8,0
kN/cm2)
- Gewicht (Durchschnittswert von 10): 385 mg
- Dicke (Durchschnittswert von 5): 4,63 mm
- Härte
(Durchschnittswert von 5): 29 N (64 N/cm2)
(3,0 kp (6,5 kp/cm2))
-
Die
folgenden Messungen wurden an den Tabletten durchgeführt:
Physikalische
Eigenschaft | Bereich |
Gewicht
(Durchschnittswert von 10) | 383,5–386,7 mg |
Härte (Durchschnittswert
von 5) | 28,4–30,0 N
(61,4–64,8
N/cm2) (2,90–3,06 kp (6,27–6,61 kp/cm2)) |
Dicke
(Durchschnittswert von 5) | 4,62–4,66 mm |
-
Ein
Test auf sensorische Präferenz
wurde unter 130 Erwachsenen durchgeführt, die diese Tabletten im
Vergleich mit Children's
TYLENOL® 80
mg Acetaminophen-Kautabletten (mit einer durchschnittlichen Härte von
54 N (5,5 kp) oder 31 N/cm2 (13,4 kp/cm2)), erhalten aus dem Einzelhandel, probierten.
Die Tabletten in diesem Beispiel wurden gegenüber dem kommerziellen Produkt
von 77% der Teilnehmer bevorzugt, während 22% das kommerzielle
Produkt bevorzugten. Die Tabletten in diesem Beispiel wurden als
weniger bitter, süßer und
mit angenehmerem Geschmack und Mundgefühl als das kommerzielle Produkt
wahrgenommen.