WO2019004155A1 - 錠剤 - Google Patents

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WO2019004155A1
WO2019004155A1 PCT/JP2018/024081 JP2018024081W WO2019004155A1 WO 2019004155 A1 WO2019004155 A1 WO 2019004155A1 JP 2018024081 W JP2018024081 W JP 2018024081W WO 2019004155 A1 WO2019004155 A1 WO 2019004155A1
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tablet
curved surface
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diameter
curvature
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PCT/JP2018/024081
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和久 関根
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第一三共株式会社
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    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to tablets, and more particularly to tablets characterized in shape.
  • a common tablet has a circular, oval (oval) shape, an oblong shape, a spherical shape, a polygonal shape, a polyhedral shape or the like in a plan view.
  • the convex bulging portion of the tablet is generally referred to as the "cup".
  • the outer surface of the conventional cup part was comprised by the curved surface of single curvature, or the combination of the curved surface of single curvature, and a plane.
  • Patent Document 1 discloses a tablet having a cup portion formed of a curved surface with a single curvature.
  • Japanese Patent No. 5564040 discloses a tablet in which the peripheral portion of the cup portion is a flat surface and the central portion of the cup portion is a curved surface with a single curvature.
  • Japanese Patent No. 5820847 discloses a tablet in which the peripheral portion of the cup portion is a curved surface with a single curvature, and the central portion of the cup portion is a horizontal plane.
  • Tablets may be subjected to impact and friction at various points from production to administration, and may cause defects (cracks, chips, abrasions, etc.).
  • the tablet is moved between tableting and packaging.
  • the shipped tablets are dropped in the pharmacy's automatic packaging machine.
  • the tablets are pushed out of the PTP (Press Through Pack) package when taken by the user.
  • the tablet receives a shock and friction to cause a defect.
  • the cup portion of the tablet is susceptible to chipping by impact.
  • the edge formed at the boundary between the side portion of the tablet and the cup portion is easily damaged by friction.
  • tablet defects may occur during the actual production stage and delivery of the produced tablets.
  • the tablet may be subjected to a strong impact, or the compression molding performance may differ for each of a plurality of tableting machines.
  • unexpected impacts may be applied to the tablets.
  • FIG. 1 is a partially enlarged view showing a half of a tablet (hereinafter referred to as “double-radius tablets”) in which the outer surface of the cup portion is formed of two curved surfaces having different curvature radii R.
  • the two-stage R tablet 100 has a configuration in which cup portions 102 are formed above and below the side portion 101.
  • Periphery of the cup portion 102 includes a first curved surface 102a of the radius of curvature R 1. Central portion of the cup portion 102, and a second curved surface 102b of the radius of curvature R 2.
  • the radius of curvature R 1 is smaller than the radius of curvature R 2.
  • the two-stage R tablet 100 includes the following shape parameters shown in FIG.
  • the following shape parameters relate to the occurrence of defects in the two-stage R tablet 100.
  • a) rising angle ⁇ of the first curved surface 102a b) Cup depth De
  • the inflection point P in the above e) is a point located at the boundary between the first curved surface 102 a and the second curved surface 102 b.
  • FIG. 2 is a plan view showing a specific example of a defect of the two-stage R tablet 100. As shown in FIG. FIG. 2A shows the loss of the cup due to impact. FIG. 2B shows edge loss due to friction.
  • the inventor repeated the test of the two-stage R tablet 100 by changing the shape parameters described above. As a result, it is found that the loss of the cup portion 102 due to impact (the gray portion in FIG. 2A) is less likely to occur as the distance Di is longer, ie, the position of the inflection point P is closer to the top of the cup portion 102. did. However, even with such a two-stage R tablet 100, there has been a problem that edge defects due to friction (gray portions in FIG. 2B) occur.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and an object of the present invention is to provide a tablet which is excellent in resistance to impact and friction and can effectively prevent the loss of the cup portion and the edge. .
  • the tablet of the present invention is a tablet in which a cup portion is formed on at least one of the upper and lower sides of a side portion, and the outer surface of the cup portion
  • the first curved surface is continuous with at least the second curved surface
  • the second curved surface is continuous with the first curved surface and the third curved surface
  • the third curved surface is at least including the second and third curved surfaces. It is configured to be continuous with the second curved surface.
  • the outer surface of the cup portion comprises only the first, second and third curved surfaces.
  • the horizontal cross section of the side portion is circular.
  • the horizontal cross section of the side portion has a shape other than a circle.
  • the horizontal cross section of the side portion is elliptical.
  • the horizontal cross section of the side portion is oblong.
  • the range of the value obtained by dividing the radius of curvature R 1 of the first curved surface from 1.27 to 3.32 Become.
  • a value obtained by dividing a cup depth which is a height dimension of the cup portion by a diameter or a major diameter of the tablet is 0.14. It is in the range of ⁇ 0.18.
  • a distance from a first inflection point which is a boundary between the first curved surface and the second curved surface to an end of the side portion is The value divided by the diameter or major axis of the tablet is in the range of 0.033 to 0.067.
  • a distance from a second inflection point which is a boundary between the second curved surface and the third curved surface to an end of the side portion is in the range of 0.33 to 0.34.
  • the diameter or the major axis is in the range of 6.0 mm to 10.5 mm.
  • the apparent density of the uncoated tablet constituting the tablet is in the range of 1.1 mg / mm 3 to 1.4 mg / mm 3
  • the apparent density of the uncoated tablet constituting the tablet is in the range of 1.1 mg / mm 3 to 1.4 mg / mm 3
  • the surface of an uncoated tablet constituting the tablet is coated.
  • the surface of an uncoated tablet constituting the tablet is coated with a film.
  • a value obtained by dividing a cup depth which is a height dimension of the cup portion by a diameter or a major diameter of the tablet is 0.13. It is in the range of ⁇ 0.18.
  • a distance from a first inflection point located at a boundary between the first curved surface and the second curved surface to an end of the side portion Divided by the diameter or major diameter of the tablet is in the range of 0.030 to 0.067.
  • the distance from the second inflection point located at the boundary between the second curved surface and the third curved surface to the end of the side portion Divided by the diameter or major diameter of the tablet is in the range of 0.25 to 0.40.
  • the diameter or the major axis is in the range of 6.0 mm to 10.5 mm.
  • the apparent density of the uncoated tablet constituting the tablet is in the range of 1.1 mg / mm 3 to 1.4 mg / mm 3
  • the apparent density of the uncoated tablet constituting the tablet is in the range of 1.1 mg / mm 3 to 1.4 mg / mm 3
  • the surface of the uncoated tablet constituting the tablet is coated with a film.
  • the tablet is an orally disintegrating tablet.
  • the outer surface of the cup portion is made of the first, second, third and fourth curved surfaces.
  • the horizontal cross section of the side portion is circular.
  • the horizontal cross section of the side portion is a shape other than a circle.
  • the horizontal cross section of the side portion is elliptical.
  • the horizontal cross section of the side portion is oblong.
  • the (26) - (30) In any one of the tablets, the radius of curvature R 2 of the second curved surface, divided by the radius of curvature R 1 of the first curved surface is 1.27 ⁇ It is within the range of 15.14.
  • the range of the value obtained by dividing the radius of curvature R 1 of the first curved surface from 1.27 to 3.32 Become.
  • a value obtained by dividing a cup depth which is a height dimension of the cup portion by a diameter or a major diameter of the tablet is 0.14. It is in the range of ⁇ 0.18.
  • a distance from a first inflection point, which is a boundary between the first curved surface and the second curved surface, to an end of the side portion is in the range of 0.033 to 0.067.
  • a distance from a second inflection point which is a boundary between the second curved surface and the third curved surface to an end of the side portion is The value divided by the diameter or major axis of the tablet is in the range of 0.33 to 0.34.
  • the diameter or the major axis is in the range of 6.0 mm to 10.5 mm.
  • the apparent density of the uncoated tablet constituting the tablet is in the range of 1.1 mg / mm 3 to 1.4 mg / mm 3.
  • the surface of a core tablet constituting the tablet is coated with a film.
  • the tablet is an orally disintegrating tablet.
  • a value obtained by dividing a cup depth which is a height dimension of the cup portion by a diameter or a major diameter of the tablet is 0.13. It is in the range of ⁇ 0.18.
  • a distance from a first inflection point located at the boundary between the first curved surface and the second curved surface to an end of the side portion Divided by the diameter or major diameter of the tablet is in the range of 0.030 to 0.067.
  • a distance from a second inflection point located at the boundary between the second curved surface and the third curved surface to an end of the side portion Divided by the diameter or major diameter of the tablet is in the range of 0.25 to 0.40.
  • the diameter or the major axis is in the range of 6.0 mm to 10.5 mm.
  • the apparent density of the uncoated tablet constituting the tablet is in the range of 1.1 mg / mm 3 to 1.4 mg / mm 3
  • the apparent density of the uncoated tablet constituting the tablet is in the range of 1.1 mg / mm 3 to 1.4 mg / mm 3
  • the surface of the core tablet constituting the tablet is coated with a film.
  • the tablet is an orally disintegrating tablet.
  • the tablet of this invention it is excellent in impact and friction tolerance, and it becomes possible to prevent the loss of a cup part and an edge effectively.
  • FIG. 1 is a partially enlarged view showing a half of a two-stage R tablet.
  • FIG. 2A is a plan view showing the loss of the cup portion due to impact.
  • FIG. 2B is a top view which shows loss of the edge by friction.
  • FIG. 3 is a partially enlarged view showing a half of the three-stage R tablet according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 4A to FIG. 4D are plan views showing specific examples of the shape of the 3-step R tablet.
  • a tablet according to an embodiment of the present invention will be described with reference to the drawings.
  • the tablet of this invention is not limited to the structure of embodiment and drawing demonstrated below.
  • a tablet hereinafter referred to as "triple-radius tablets” in which the outer surface of the cup portion is formed of three curved surfaces having different curvature radii R is exemplified.
  • the outer surface of the cup portion may be constituted by four or more curved surfaces having different radii of curvature R.
  • starts up from the side part of a cup part may be a flat inclined surface.
  • the top of the tablet cup may be flat.
  • cup portions 12 are formed on the upper and lower sides of the side portion 11.
  • the outer surface of the cup portion 12 comprises a first curved surface 12a of a radius of curvature R 1, and a second curved surface 12b of the curvature radius R 2, a third curved surface 12c of the radius of curvature R 3.
  • the radii of curvature R 1 , R 2 and R 3 are different from one another.
  • the first curved surface 12a is continuous with the side portion 11 and the second curved surface 12b.
  • the second curved surface 12 b is continuous with the first curved surface 12 a and the third curved surface 12 c.
  • the third curved surface 12 c is continuous with only the second curved surface 12 b and forms a top located at the center of the three-stage R tablet 1.
  • the cup portion 12 of the three-tiered R tablet 1 has first and second inflection points P 1 and P 2 .
  • the first inflection point P 1 is a point located at the boundary between the first curved surface 12a and the second curved surface 12b.
  • the second inflection point P 2 is a point located at the boundary between the second curved surface 12b and the third curved surface 12c.
  • the shape in plan view of the three-tiered R tablet 1 is not particularly limited.
  • the shape of the 3-step R tablet 1 is circular, oval (oval), oblong, or triangular, square, pentagonal, hexagonal, rhombus, etc. It may be any of the polygons of
  • Such a three-tiered R tablet 1 includes the following shape parameters shown in FIG. A) The rising angle ⁇ of the first curved surface 12a B) Cup depth De C) Tablet diameter (tablet diameter or major diameter) TD D) Radius of curvature R 1 , R 2 , R 3 E) the distance Di 1 to the end of the first inflection point P 1 from the side 11 (However, of the distance to the two ends of the side 11 from the first inflection point P 1, more shorter distance Show) F) the distance Di 2 to the end of the second inflection point P 2 from the side 11 (However, of the distance to the two ends of the side 11 from the second inflection point P 2, a more shorter distance Show)
  • the 3-stage R tablet 1 exhibits excellent resistance to impact and friction by setting the above-mentioned shape parameters to appropriate values.
  • preferable setting values of the above-mentioned shape parameters will be exemplified.
  • the radius of curvature R 2 of the second curved surface 12b it is preferable that a value obtained by dividing the radius of curvature R 1 of the first curved surface 12a is set to be within a range of 1.27 to 15.14 (set 1). More preferably, the radius of curvature R 2 of the second curved surface 12b, divided by the radius of curvature R 1 of the first curved surface 12a is set to be in the range of 1.27 to 4.18. Even more preferably, the radius of curvature R 2 of the second curved surface 12b, divided by the radius of curvature R 1 of the first curved surface 12a is set to be in the range of 1.27 to 3.32.
  • the radius of curvature R 3 of the third curved surface 12c it is preferable that a value obtained by dividing the radius of curvature R 2 of the second curved 12b is set to be within a range of from 0.75 to 0.97 (setting 2). More preferably, the radius of curvature R 3 of the third curved surface 12c, it is preferable that a value obtained by dividing the radius of curvature R 2 of the second curved 12b is set to be within a range of 0.88 to 0.97. Even more preferably, the radii of curvature R 1 , R 2 , R 3 satisfy both of the settings 1 and 2 above.
  • the value obtained by dividing the cup depth De which is the height dimension of the cup portion 12 by the diameter or the major diameter of the three-stage R tablet 1 is in the range of 0.13 to 0.18 ( Setting 3). More preferably, the cup depth De which is the height dimension of the cup portion 12 is set so that the value obtained by dividing the diameter or the major diameter of the 3-step R tablet 1 is in the range of 0.14 to 0.18. Is preferred.
  • the diameter or the major diameter of the three-tiered R tablet 1 is in the range of 6.0 mm to 10.5 mm (setting 6).
  • the above settings 1 to 6 all affect the resistance to impact and friction of the 3-stage R tablet 1. By applying one or more of the above settings 1 to 6 to the shape parameters of the 3-stage R tablet 1, the resistance to impact and friction of the 3-stage R tablet 1 is improved. Then, by applying all of the above settings 1 to 6 to the shape parameter of the three-stage R tablet 1, the three-stage R tablet 1 exhibits excellent resistance to impact and friction.
  • the apparent density of the uncoated tablet constituting the three-stage R tablet 1 is in the range of 1.1 mg / mm 3 to 1.4 mg / mm 3 (setting 7). More preferably, it is preferable to set the apparent density of the uncoated tablet constituting the three-stage R tablet 1 to be in the range of 1.14 mg / mm 3 to 1.32 mg / mm 3 .
  • the three-stage R tablet 1 of the present embodiment is manufactured by, for example, a tableting machine provided with a die provided with a cylinder and a pair of upper and lower punches. In the upper and lower pair of crucibles, a three-step R concave portion for molding the cup portion 12 is provided. The side portion 11 is molded by the inner circumferential surface of the die cylinder. The powdery preparation is placed in a cylinder of a die, and the powdery preparation is compression molded with a pair of upper and lower scissors. Thereby, the 3-stage R tablet 1 is manufactured.
  • the abrasion resistance of the 3-stage R tablet 1 can be measured by a commercially available Friability tester.
  • the friability tester calculates tablet friability, for example, by vibrating or rotating a container containing a plurality of tablets. A plurality of uncoated locks are used for the friability test. These uncoated tablets are placed in the container of the friability tester after undergoing precise mass measurement. The container is then vibrated or rotated. After vibration or rotation of the container is finished, the mass of all uncoated tablets is accurately measured, and the degree of friability (percentage of reduced mass to initial mass) is calculated.
  • the friability of the uncoated tablet of the 3-step R tablet 1 it is possible to set the friability of the uncoated tablet of the 3-step R tablet 1 to 3% to 1% or less (see Examples to be described later).
  • the friability is preferably 3% or less.
  • the impact resistance performance of the 3-stage R tablet 1 can be measured by a drop test. In the drop test, the 3-stage R tablet 1 is dropped from a predetermined height, and the height at which cracking and chipping do not occur is measured (see Examples to be described later).
  • the impact resistance performance of the 3-stage R tablet 1 is determined based on the situation in each stage of production, distribution, sales and consumption. For example, in the production stage, the 3-stage R tablet 1 may be dropped from a high place by a lifter. In such a case, it is preferable to give the three-stage R tablet 1 impact resistance that does not cause cracking or chipping even when dropped from about 200 cm.
  • the 3-stage R tablet 1 may be dropped in the automatic dispensing and packaging machine. In such a case, it is preferable to give the three-stage R tablet 1 an impact resistance that causes no cracking or chipping even when dropped from about 130 cm. Furthermore, in any stages of production, distribution, and sales, when the 3-stage R tablet 1 is not dropped from a high place, it has an impact performance that causes no cracking or chipping even when dropped from about 50 cm, 3-stage R It may be given to the tablet 1. When the 3-stage R tablet 1 is an orally disintegrating tablet, the 3-stage R tablet 1 may be provided with impact resistance of about 50 cm or about 130 cm.
  • the three-stage R tablet 1 of this embodiment is characterized by its shape. Therefore, the formulation raw material of the 3-stage R tablet 1 is not particularly limited, and the characteristic shape of the 3-stage R tablet 1 can be widely applied to general pharmaceutical ingredients.
  • the pharmaceutically active ingredient contained in the 3-stage R tablet 1 of the present embodiment is also not particularly limited.
  • the manufacturing method of 3 step R tablet 1 of this embodiment is not specifically limited, It can manufacture by the same manufacturing method as a general tablet.
  • the characteristic shape of the 3-stage R tablet 1 can be molded by a tableting machine.
  • the weight of the three-stage R tablet 1 to be produced is not particularly limited, but it is preferably in the range of 80 mg to 500 mg, and more preferably in the range of 80 mg to 400 mg.
  • the characteristic shape of the three-tiered R tablet 1 of the present embodiment can be applied to either a coated tablet or an uncoated tablet, and exhibits excellent resistance to impact and friction.
  • the coating of the 3-stage R tablet 1 may be, for example, any of film coating, sugar coating, enteric coating and the like, and is not particularly limited.
  • Example of the tablet of this invention is described. Note that the present invention is not limited to the embodiments described below, and the language of the claims is not to be interpreted in a limited manner in any sense.
  • Edoxaban tosylate hydrate, D-mannitol, partially pregelatinized starch and crospovidone were placed in a fluid bed granulator and granulated using aqueous hydroxypropyl cellulose solution.
  • the obtained granulated product and magnesium stearate were mixed to obtain granules for tableting.
  • the obtained granules for tableting were tableted to produce a plain tablet.
  • D-mannitol and magnesium stearate were mixed to obtain a mixed powder for tableting.
  • the obtained mixed powder for tableting was compressed to produce a plain tablet.
  • Table 4 shows the composition of each tablet of Examples and Comparative Examples.
  • Each tablet had a circular shape in plan view (see FIG. 4A) and was manufactured by a common manufacturing method.
  • TD (mm) is tablet diameter
  • TW (mg) tablet weight
  • De (mm) is cup depth
  • Di 1 is the distance from the first inflection point P 1 to the side end
  • Di 2 the distance to the edge of the side from the second inflection point P 2
  • R 1 is the radius of curvature of the first curved surface radius
  • R 2 is the curvature of the second radius of curvature
  • R 3 is the radius of curvature of the fourth surface.
  • ⁇ Conditions of friability test> 10 tablets of the same constitution were used. The initial mass of 10 tablets was measured and then placed in a plastic syringe. The syringe is cylindrical with a diameter of about 2 cm and a length of about 7 cm. The syringe was vibrated longitudinally at about 20 cm at 250 times / min for 2 minutes with a shaker. After the end of the vibration of the syringe by the vibrator, the reduced mass of 10 tablets was measured. The friability (%) was calculated based on the initial mass and the reduced mass of 10 tablets.
  • the drop test was conducted one by one using five tablets of the same constitution.
  • a tablet was fitted to the tip of the probe, and the probe was allowed to freely fall along the guide in the vertical direction and collide with the metal plate.
  • the probe is a plastic cylinder about 2 cm in diameter, about 15 cm in length, and about 23 g in weight.
  • the tip of the probe is provided with a recess for fitting a tablet.
  • the appearance of the tablet after the drop test was visually observed, and a tablet with a chipping of 1 mm 2 or more was regarded as a defective tablet.
  • the drop test of one tablet is repeated by increasing the drop height of the probe by 5 mm, and ends when the tablet becomes a defective tablet.
  • Equivalent drop height actual drop height ⁇ (tablet mass + probe mass) / tablet mass ... (1)
  • the unit of mass is mg, and the unit of height is cm.
  • Table 5 shows the evaluation results of the physical properties of the 3-stage R tablets of Examples 1-1, 1-2 and 1-3 and the 2-stage R tablets of Comparative Examples 1-1, 1-2 and 1-3. Indicates Example 1-1 and Comparative Example 1-1, Example 1-2 and Comparative Example 1-2, and Example 1-3 and Comparative Example 1-3 are manufactured according to the same formulations 1 to 3, respectively. All the examples and comparative examples in Table 5 have the same tablet diameter TD (mm), tablet weight TW (mg), cup depth De (mm), and rising angle ⁇ .
  • the friability (%) of Examples 1-1, 1-2, and 1-3 is the same value as the friability (%) of Comparative Examples 1-1, 1-2, and 1-3.
  • the results show that the three-step R shapes of Examples 1-1, 1-2, and 1-3 exhibit the same anti-friction performance as the two-step R shapes of Comparative Examples 1-1, 1-2, and 1-3. It shows that you do.
  • the strength of the tablet is related to the rising angle ⁇ of the first curved surface of the cup portion and the cup depth De (Patent Document 1).
  • All the examples and comparative examples in Table 5 have the same rising angle ⁇ and the cup depth De.
  • the equivalent drop heights (cm) of Examples 1-1, 1-2, and 1-3 are all greater than the equivalent drop heights (cm) of Comparative Examples 1-1, 1-2, and 1-3. high.
  • the results show that the three-step R shapes of Examples 1-1, 1-2, and 1-3 exhibit impact resistance performance superior to that of the two-step R shape of the comparative example.
  • Table 6 shows the three-stage R tablets of Examples 1-1, 1-2, and 1-3 and the single R tablets (single-radius tablets) of Comparative Examples 2-1, 2-2, and 2-3.
  • the evaluation results of the physical properties of Example 1-1 and Comparative Example 2-1, Example 1-2 and Comparative Example 2-2, and Example 1-3 and Comparative Example 2-3 are manufactured according to the same formulations 1 to 3, respectively.
  • All the examples and comparative examples in Table 6 have the same tablet diameter TD (mm) and tablet weight TW (mg), but differ from each other in the cup depth De (mm).
  • the friability (%) of Examples 1-1, 1-2, and 1-3 is the same value as the friability (%) of Comparative Examples 2-1, 2-2, and 2-3.
  • the results show that the three-step R shapes of Examples 1-1, 1-2, and 1-3 exhibit the same anti-friction performance as the single R shapes of Comparative Examples 2-1, 2-2, and 2-3. It is shown that.
  • the equivalent drop heights (cm) of Examples 1-1, 1-2, and 1-3 are all greater than the equivalent drop heights (cm) of Comparative Examples 2-1, 2-2, and 2-3. high.
  • the results show that the three-step R shapes of Examples 1-1, 1-2, and 1-3 exhibit impact resistance performance superior to the single R shapes of Comparative Examples 2-1, 2-2, and 2-3. It shows that you do.
  • Table 7 shows the evaluation results of the physical properties of the 3-stage R tablets of Examples 2, 3, 4 and 5 and the 2-stage R tablets of Comparative Examples 3 and 4. All the examples and comparative examples in Table 7 are manufactured with the same formulation 3, and have the same tablet diameter TD (mm) and tablet weight TW (mg). Examples 2, 3, 4, 5 and Comparative Example 3 have different cup depths De (mm). Example 3 and Comparative Example 4 have the same cup depth De (mm). Furthermore, in all the examples and comparative examples in Table 7, the curved surface shapes (R 2 / R 1 and R 3 / R 2 in Table 4) of the cup portions are different from each other.
  • the friability (%) of Examples 2, 3, 4 and 5 is a value equivalent to the friability (%) of Comparative Examples 3 and 4.
  • the three-step R shape of Examples 2, 3, 4 and 5 is the two-step R shape of Comparative Examples 3 and 4 It shows that the same friction resistance performance is exhibited.
  • the equivalent drop heights (cm) of Examples 2, 3, 4 and 5 are all significantly higher than the equivalent drop heights (cm) of Comparative Examples 3 and 4.
  • the cup depth De (mm) and the curved surface shape of the cup portion are different, the three-step R shape of Examples 2, 3, 4 and 5 is better than the two-step R shape of Comparative Examples 3 and 4 It also shows that it exhibits excellent impact resistance performance.
  • Table 8 shows the evaluation results of physical properties of the 3-stage R tablets of Examples 6, 7, 8 and 9 and the 2-stage R tablets of Comparative Example 1-3. All the examples and comparative examples in Table 8 are manufactured with the same formulation 3, and have the same tablet diameter TD (mm) and tablet weight TW (mg). Examples 6, 7 and 8 have the same cup depth De (mm) as Comparative Example 1-3, but Example 9 has a cup depth De (mm) different from Comparative Example 1-3. Have. Furthermore, in all the Examples and Comparative Examples in Table 8, the curved surface shapes (R 2 / R 1 and R 3 / R 2 in Table 4) of the cup portions are different from each other.
  • the friability (%) of Examples 6, 7, 8 and 9 is the same value as the friability (%) of Comparative Example 1-3.
  • the three-step R shape of Examples 6, 7, 8 and 9 is the two-step R shape of Comparative Example 1-3. It shows that the same friction resistance performance is exhibited.
  • the equivalent drop heights (cm) of Examples 6, 7, 8 and 9 are all significantly higher than the equivalent drop height (cm) of Comparative Example 1-3.
  • the cup depth De (mm) and the curved surface shape of the cup portion are different, the three-step R shape of Examples 6, 7, 8 and 9 is more than the two-step R shape of Comparative Example 1-3. It also shows that it exhibits excellent impact resistance performance.
  • the step R shape exhibits impact resistance performance superior to the single R shape and the two step R shape of all the comparative examples.
  • the 3-step R shape satisfying the parameters in Table 4 exhibits friction resistance equivalent to that of the 2-step R shape regardless of the size of the lock diameter TD (mm), and is superior to the 2-step R shape. Demonstrate impact performance.
  • the three-step R shape of the present invention represented by the examples is various formulations 1 to 3, tablet diameter TD (mm), tablet weight TW (mg), cup depth De (mm), cup
  • TD tablet diameter
  • TW tablet weight
  • mm cup depth De

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Abstract

本発明は、衝撃及び摩擦に対する耐性に優れ、カップ部及びエッジの欠損を効果的に防止することが可能な錠剤を提供する。　側部１１の上下の少なくとも一方にカップ部１２が形成された錠剤１であって、カップ部１２の外面は、曲率Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の異なる第１、第２及び第３曲面１２ａ、１２ｂ、１２ｃを含み、第１曲面１２ａは、少なくとも第２曲面１２ｂに連続し、第２曲面１２ｂは、第１曲面１２ａと第３曲面１２ｃとに連続し、第３曲面１２ｃは、少なくとも第２曲面１２ｂに連続する。

Description

錠剤
　本発明は、錠剤に関し、より詳細には、形状に特徴を有する錠剤に関する。
　一般的な錠剤は、平面視したときの形状が、円形、楕円形（オーバル）、長楕円形（オブロング）、球形、多角形及び多面形等となっている。また、上下の面が凸状に膨らんだ形状の錠剤もある。錠剤の凸状に膨らんだ部分は、一般に「カップ部」と呼ばれる。従来のカップ部の外面は、単一曲率の曲面、又は単一曲率の曲面と平面との組み合わせで構成されていた。
　例えば、特開２００２－３３２２２７号公報（特許文献１）には、単一曲率の曲面からなるカップ部が形成された錠剤が開示されている。特許第５５６４０４０号公報（特許文献２）には、カップ部の周縁部が傾斜する平面からなり、カップ部の中央部が単一曲率の曲面からなる錠剤が開示されている。特許第５８２０８４７号公報（特許文献３）には、カップ部の周縁部が単一曲率の曲面からなり、カップ部の中央部が水平な平面からなる錠剤が開示されている。
特開２００２－３３２２２７号公報 特許第５５６４０４０号公報 特許第５８２０８４７号公報
　錠剤は、製造から投与されるまでの様々な場面で衝撃や摩擦を受けて、欠損（割れ、欠け、摩損等）が生じることがある。例えば、錠剤は、打錠されてから包装されるまでの間に移動される。また、出荷された錠剤は、薬局の自動分包機内で落下される。さらに、錠剤は、使用者が服用するときに、ＰＴＰ（Press Through Pack）包装から押し出される。このような様々な場面において、錠剤は、衝撃や摩擦を受けて欠損を生じる。例えば、錠剤のカップ部は、衝撃によって欠損しやすい。また、錠剤の側部とカップ部との境界に形成されるエッジは、摩擦によって欠損しやすい。
　錠剤の欠損を防止するためには、製剤の開発段階において、錠剤の成形が良好となる処方を開発すること、及び造粒条件、打錠条件等の製造パラメータを適切に管理することが重要になる。
　しかし、研究段階及び試験段階において、錠剤の欠損が生じないとの確証が得られたとしても、実際の生産段階及び生産された錠剤の搬送中に、錠剤の欠損が生じてしまう場合がある。実際の生産段階では、例えば、錠剤により強い衝撃が加えられる場合や、複数の打錠機ごとに圧縮成形の性能が異なる場合があるからである。また、生産された錠剤の搬送中には、予測しなかった衝撃が錠剤に加えられる場合があるからである。
　そこで、本発明者は、衝撃及び摩擦に対する耐性に優れた錠剤を開発するため、図１に示される構成の錠剤に着目した。図１は、カップ部の外面が曲率半径Ｒの異なる２つの曲面からなる錠剤（以下「２段Ｒ錠剤（double-radius tablets）」という）の半分を示す部分拡大図である。
　図１に示されるように、２段Ｒ錠剤１００は、側部１０１の上下にカップ部１０２が形成された構成となっている。カップ部１０２の周縁部は、曲率半径Ｒ１の第１曲面１０２ａからなる。カップ部１０２の中央部は、曲率半径Ｒ２の第２曲面１０２ｂからなる。曲率半径Ｒ１は、曲率半径Ｒ２よりも小さい。
　そして、２段Ｒ錠剤１００は、図１に示される下記の形状パラメータを含む。下記の形状パラメータは、２段Ｒ錠剤１００の欠損発生に関係する。
ａ）第１曲面１０２ａの立ち上がり角度α
ｂ）カップ深さＤｅ
ｃ）錠径（錠剤の直径又は長径）ＴＤ
ｄ）曲率半径Ｒ１、Ｒ２
ｅ）変曲点Ｐから側部１０１の端までの距離Ｄｉ
　なお、上記ｅ）の変曲点Ｐは、第１曲面１０２ａと第２曲面１０２ｂとの境界に位置する点である。
　ここで、図２は、２段Ｒ錠剤１００の欠損の具体例を示す平面図である。図２Ａは、衝撃によるカップ部の欠損を示す。図２Ｂは、摩擦によるエッジの欠損を示す。
　本発明者は、上記の形状パラメータを変更して２段Ｒ錠剤１００の試験を繰り返し行った。その結果、衝撃によるカップ部１０２の欠損（図２Ａ中の灰色部分）は、距離Ｄｉが長いほど、すなわち、変曲点Ｐの位置がカップ部１０２の頂部に近いほど、生じにくくなることが判明した。しかし、そのような２段Ｒ錠剤１００であっても、摩擦によるエッジの欠損（図２Ｂ中の灰色部分）が生じる問題があった。
　本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、衝撃及び摩擦に対する耐性に優れ、カップ部及びエッジの欠損を効果的に防止することが可能な錠剤を提供することを目的とする。
（１）上記目的を達成するために、本発明の錠剤は、側部の上下の少なくとも一方にカップ部が形成された錠剤であって、前記カップ部の外面は、曲率の異なる第１、第２及び第３曲面を含み、前記第１曲面は、少なくとも前記第２曲面に連続し、前記第２曲面は、前記第１曲面と前記第３曲面とに連続し、前記第３曲面は、少なくとも前記第２曲面に連続する構成としてある。
（２）好ましくは、上記（１）の錠剤において、前記カップ部の外面が、前記第１、第２及び第３曲面のみからなる。
（３）好ましくは、上記（１）又は（２）の錠剤において、前記側部の水平断面を円形とする。
（４）好ましくは、上記（１）又は（２）の錠剤において、前記側部の水平断面を円形以外の形状とする。
（５）好ましくは、上記（４）の錠剤において、前記側部の水平断面を楕円形とする。
（６）好ましくは、上記（４）の錠剤において、前記側部の水平断面を長楕円形とする。
（７）好ましくは、上記（１）～（６）のいずれかの錠剤において、前記第２曲面の曲率半径Ｒ２を、前記第１曲面の曲率半径Ｒ１で除した値が１．２７～１５．１４の範囲内となる。
（８）好ましくは、上記（７）の錠剤において、前記第２曲面の曲率半径Ｒ２を、前記第１曲面の曲率半径Ｒ１で除した値が１．２７～３．３２の範囲内となる。
（９）好ましくは、上記（７）又は（８）の錠剤において、前記第３曲面の曲率半径Ｒ３を、前記第２曲面の曲率半径Ｒ２で除した値が０．８８～０．９７の範囲内となる。
（１０）好ましくは、上記（７）～（９）のいずれかの錠剤において、前記カップ部の高さ寸法であるカップ深さを、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．１４～０．１８の範囲内となる。
（１１）好ましくは、上記（７）～（１０）のいずれかの錠剤において、前記第１曲面と前記第２曲面との境界である第１変曲点から前記側部の端までの距離を、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．０３３～０．０６７の範囲内となる。
（１２）好ましくは、上記（７）～（１１）のいずれかの錠剤において、前記第２曲面と前記第３曲面との境界である第２変曲点から前記側部の端までの距離を、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．３３～０．３４の範囲内となる。
（１３）好ましくは、上記（７）～（１２）のいずれかの錠剤において、直径又は長径が、６．０ｍｍ～１０．５ｍｍの範囲内となる。
（１４）好ましくは、上記（１）～（１３）のいずれかの錠剤において、前記錠剤を構成する素錠の見かけ密度が、１．１ｍｇ／ｍｍ３～１．４ｍｇ／ｍｍ３の範囲内となるようにする。
（１５）好ましくは、上記（１）～（１４）のいずれかの錠剤において、前記錠剤を構成する素錠の表面が、コーティングされる。
（１６）好ましくは、上記（１５）の錠剤において、前記錠剤を構成する素錠の表面が、フィルムによってコーティングされる。
（１７）好ましくは、上記（７）又は（８）の錠剤において、前記第３曲面の曲率半径Ｒ３を、前記第２曲面の曲率半径Ｒ２で除した値が０．７５～０．９７の範囲内となる。
（１８）好ましくは、上記（７）～（９）のいずれかの錠剤において、前記カップ部の高さ寸法であるカップ深さを、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．１３～０．１８の範囲内となる。
（１９）好ましくは、上記（７）～（１０）のいずれかの錠剤において、前記第１曲面と前記第２曲面との境界に位置する第１変曲点から前記側部の端までの距離を、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．０３０～０．０６７の範囲内となる。
（２０）好ましくは、上記（７）～（１１）のいずれかの錠剤において、前記第２曲面と前記第３曲面との境界に位置する第２変曲点から前記側部の端までの距離を、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．２５～０．４０の範囲内となる。
（２１）好ましくは、上記（１７）～（２０）のいずれかの錠剤において、直径又は長径が、６．０ｍｍ～１０．５ｍｍの範囲内となる。
（２２）好ましくは、上記（１７）～（２１）のいずれかの錠剤において、前記錠剤を構成する素錠の見かけ密度が、１．１ｍｇ／ｍｍ３～１．４ｍｇ／ｍｍ３の範囲内となるようにする。
（２３）好ましくは、上記（１７）～（２２）のいずれかの錠剤において、前記錠剤を構成する素錠の表面が、コーティングされる。
（２４）好ましくは、上記（２３）の錠剤において前記錠剤を構成する素錠の表面が、フィルムによってコーティングされる。
（２５）好ましくは、上記（１）～（２４）のいずれかの錠剤において、前記錠剤が、口腔内崩壊錠である。
（２６）好ましくは、上記（１）の錠剤において、前記カップ部の外面が、前記第１、第２、第３及び第４曲面からなる。
（２７）好ましくは、上記（２６）の錠剤において、前記側部の水平断面を円形とする。
（２８）好ましくは、上記（２６）の錠剤において、前記側部の水平断面を円形以外の形状とする。
（２９）好ましくは、上記（２８）の錠剤において、前記側部の水平断面を楕円形とする。
（３０）好ましくは、上記（２８）の錠剤において、前記側部の水平断面を長楕円形とする。
（３１）好ましくは、上記（２６）～（３０）のいずれかの錠剤において、前記第２曲面の曲率半径Ｒ２を、前記第１曲面の曲率半径Ｒ１で除した値が１．２７～１５．１４の範囲内となる。
（３２）好ましくは、上記（３１）の錠剤において、前記第２曲面の曲率半径Ｒ２を、前記第１曲面の曲率半径Ｒ１で除した値が１．２７～３．３２の範囲内となる。
（３３）好ましくは、上記（３１）又は（３２）の錠剤において、前記第３曲面の曲率半径Ｒ３を、前記第２曲面の曲率半径Ｒ２で除した値が０．８８～０．９７の範囲内となる。
（３４）好ましくは、上記（３１）～（３３）のいずれかの錠剤において、前記カップ部の高さ寸法であるカップ深さを、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．１４～０．１８の範囲内となる。
（３５）好ましくは、上記（３１）～（３４）のいずれかの錠剤において、前記第１曲面と前記第２曲面との境界である第１変曲点から前記側部の端までの距離を、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．０３３～０．０６７の範囲内となる。
（３６）好ましくは、上記（３１）～（３５）のいずれかの錠剤において、前記第２曲面と前記第３曲面との境界である第２変曲点から前記側部の端までの距離を、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．３３～０．３４の範囲内となる。
（３７）好ましくは、上記（３１）～（３６）のいずれかの錠剤において、直径又は長径が、６．０ｍｍ～１０．５ｍｍの範囲内となる。
（３８）好ましくは、上記（２６）～（３７）のいずれかの錠剤において、前記錠剤を構成する素錠の見かけ密度が、１．１ｍｇ／ｍｍ３～１．４ｍｇ／ｍｍ３の範囲内となるようにする。
（３９）好ましくは、上記（２６）～（３８）のいずれかの錠剤において、前記錠剤を構成する素錠の表面が、コーティングされる。
（４０）好ましくは、上記（３９）の錠剤において、前記錠剤を構成する素錠の表面が、フィルムによってコーティングされる。
（４１）好ましくは、上記（２６）～（４０）のいずれかの錠剤において、前記錠剤が、口腔内崩壊錠である。
（４２）好ましくは、上記（３１）又は（３２）の錠剤において、前記第３曲面の曲率半径Ｒ３を、前記第２曲面の曲率半径Ｒ２で除した値が０．７５～０．９７の範囲内となる。
（４３）好ましくは、上記（３１）～（３３）のいずれかの錠剤において、前記カップ部の高さ寸法であるカップ深さを、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．１３～０．１８の範囲内となる。
（４４）好ましくは、上記（３１）～（３４）のいずれかの錠剤において、前記第１曲面と前記第２曲面との境界に位置する第１変曲点から前記側部の端までの距離を、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．０３０～０．０６７の範囲内となる。
（４５）好ましくは、上記（３１）～（３５）のいずれかの錠剤において、前記第２曲面と前記第３曲面との境界に位置する第２変曲点から前記側部の端までの距離を、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．２５～０．４０の範囲内となる。
（４６）好ましくは、上記（４２）～（４５）のいずれかの錠剤において、直径又は長径が、６．０ｍｍ～１０．５ｍｍの範囲内となる。
（４７）好ましくは、上記（４２）～（４６）のいずれかの錠剤において、前記錠剤を構成する素錠の見かけ密度が、１．１ｍｇ／ｍｍ３～１．４ｍｇ／ｍｍ３の範囲内となるようにする。
（４８）好ましくは、上記（４２）～（４７）のいずれかの錠剤において、前記錠剤を構成する素錠の表面が、コーティングされる。
（４９）好ましくは、上記（４８）の錠剤において前記錠剤を構成する素錠の表面が、フィルムによってコーティングされる。
（５０）好ましくは、上記（４２）～（４９）のいずれかの錠剤において、前記錠剤が、口腔内崩壊錠である。
　本発明の錠剤によれば、衝撃及び摩擦に対する耐性に優れ、カップ部及びエッジの欠損を効果的に防止することが可能となる。
図１は、２段Ｒ錠剤の半分を示す部分拡大図である。 図２Ａは、衝撃によるカップ部の欠損を示す平面図である。図２Ｂは、摩擦によるエッジの欠損を示す平面図である。 図３は、本発明の実施形態に係る３段Ｒ錠剤の半分を示す部分拡大図である。 図４Ａ～図４Ｄは、３段Ｒ錠剤の形状の具体例を示す平面図である。
＜錠剤の構成＞
　以下、本発明の実施形態に係る錠剤について、図面を参照して説明する。なお、本発明の錠剤は、以下に説明する実施形態及び図面の構成に限定されるものではない。例えば、本実施形態では、カップ部の外面が曲率半径Ｒの異なる３つの曲面からなる錠剤（以下「３段Ｒ錠剤（triple-radius tablets）」という）を例示する。しかし、カップ部の外面は、曲率半径Ｒの異なる４つ以上の曲面によって構成されてもよい。また、カップ部の側部から立ち上がる部分が平らな傾斜面であってもよい。さらに、錠剤のカップの頂部が平面であってもよい。
　図３に示されるように、本実施形態の３段Ｒ錠剤１は、側部１１の上下にカップ部１２が形成された構成となっている。カップ部１２の外面は、曲率半径Ｒ１の第１曲面１２ａと、曲率半径Ｒ２の第２曲面１２ｂと、曲率半径Ｒ３の第３曲面１２ｃとからなる。曲率半径Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに異なる。
　第１曲面１２ａは、側部１１と第２曲面１２ｂとに連続する。第２曲面１２ｂは、第１曲面１２ａと第３曲面１２ｃとに連続する。第３曲面１２ｃは、第２曲面１２ｂのみに連続し、３段Ｒ錠剤１の中央に位置する頂部を形成する。
　３段Ｒ錠剤１のカップ部１２は、第１及び第２変曲点Ｐ１、Ｐ２を有する。第１変曲点Ｐ１は、第１曲面１２ａと第２曲面１２ｂとの境界に位置する点である。第２変曲点Ｐ２は、第２曲面１２ｂと第３曲面１２ｃとの境界に位置する点である。
　ここで、３段Ｒ錠剤１の平面視したときの形状は、特に限定されない。例えば、図４Ａ～図４Ｄに示されるように、３段Ｒ錠剤１の形状は、円形、楕円形（オーバル）、長楕円形（オブロング）、又は三角形、四角形、五角形、六角形、菱形などの多角形のいずれであってもよい。
＜形状パラメータの設定＞
　このような３段Ｒ錠剤１は、図３に示される下記の形状パラメータを含む。
Ａ）第１曲面１２ａの立ち上がり角度α
Ｂ）カップ深さＤｅ
Ｃ）錠径（錠剤の直径又は長径）ＴＤ
Ｄ）曲率半径Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
Ｅ）第１変曲点Ｐ１から側部１１の端までの距離Ｄｉ１（但し、第１変曲点Ｐ１から側部１１の２つの端までの距離のうち、より短い方の距離を示す）
Ｆ）第２変曲点Ｐ２から側部１１の端までの距離Ｄｉ２（但し、第２変曲点Ｐ２から側部１１の２つの端までの距離のうち、より短い方の距離を示す）
　３段Ｒ錠剤１は、上記の形状パラメータを適切な値に設定することにより、衝撃及び摩擦に対する優れた耐性を発揮する。以下、上記の形状パラメータの好ましい設定値を例示する。
　第２曲面１２ｂの曲率半径Ｒ２を、第１曲面１２ａの曲率半径Ｒ１で除した値が１．２７～１５．１４の範囲内となるように設定することが好ましい（設定１）。より好ましくは、第２曲面１２ｂの曲率半径Ｒ２を、第１曲面１２ａの曲率半径Ｒ１で除した値が１．２７～４．１８の範囲内となるようにする。さらにより好ましくは、第２曲面１２ｂの曲率半径Ｒ２を、第１曲面１２ａの曲率半径Ｒ１で除した値が１．２７～３．３２の範囲内となるようにする。
　第３曲面１２ｃの曲率半径Ｒ３を、第２曲面１２ｂの曲率半径Ｒ２で除した値が０．７５～０．９７の範囲内となるように設定することが好ましい（設定２）。より好ましくは、第３曲面１２ｃの曲率半径Ｒ３を、第２曲面１２ｂの曲率半径Ｒ２で除した値が０．８８～０．９７の範囲内となるように設定することが好ましい。さらにより好ましくは、曲率半径Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が上記の設定１、２の両方を満たすようにする。
　カップ部１２の高さ寸法であるカップ深さＤｅを、３段Ｒ錠剤１の直径又は長径で除した値が、０．１３～０．１８の範囲内となるように設定することが好ましい（設定３）。より好ましくは、カップ部１２の高さ寸法であるカップ深さＤｅを、３段Ｒ錠剤１の直径又は長径で除した値が、０．１４～０．１８の範囲内となるように設定することが好ましい。
　第１変曲点Ｐ１から側部１１の端までの距離Ｄｉ１を、３段Ｒ錠剤１の直径又は長径で除した値が、０．０１～０．０９の範囲内となるように設定することが好ましい（設定４）。より好ましくは、第１変曲点Ｐ１から側部１１の端までの距離Ｄｉ１を、３段Ｒ錠剤１の直径又は長径で除した値が、０．０３０～０．０６７の範囲内となるように設定することが好ましい。さらにより好ましくは、第１変曲点Ｐ１から側部１１の端までの距離Ｄｉ１を、３段Ｒ錠剤１の直径又は長径で除した値が、０．０３３～０．０６７の範囲内となるように設定することが好ましい。
　第２変曲点Ｐ２から側部１１の端までの距離Ｄｉ２を、３段Ｒ錠剤１の直径又は長径で除した値が、０．２５～０．４０の範囲内となるように設定することが好ましい（設定５）。より好ましくは、第２変曲点Ｐ２から側部１１の端までの距離Ｄｉ２を、３段Ｒ錠剤１の直径又は長径で除した値が、０．３３～０．４０の範囲内となるように設定することが好ましい。さらにより好ましくは、第１及び第２変曲点Ｐ１、Ｐ２が、上記の設定４、５の両方を満たすようにする。
　３段Ｒ錠剤１の直径又は長径が、６．０ｍｍ～１０．５ｍｍの範囲内となるように設定することが好ましい（設定６）。
　上記の設定１～６は、いずれも３段Ｒ錠剤１の衝撃及び摩擦に対する耐性に影響する。３段Ｒ錠剤１の形状パラメータに上記の設定１～６のうちの１以上を適用することにより、３段Ｒ錠剤１の衝撃及び摩擦に対する耐性は向上する。そして、３段Ｒ錠剤１の形状パラメータに上記の設定１～６の全てを適用することにより、３段Ｒ錠剤１は、衝撃及び摩擦に対して優れた耐性を発揮するようになる。
　さらに、３段Ｒ錠剤１を構成する素錠の見かけ密度が、１．１ｍｇ／ｍｍ３～１．４ｍｇ／ｍｍ３の範囲内となるように設定することが好ましい（設定７）。より好ましくは、３段Ｒ錠剤１を構成する素錠の見かけ密度が、１．１４ｍｇ／ｍｍ３～１．３２ｍｇ／ｍｍ３の範囲内となるように設定することが好ましい。
＜錠剤の製造＞
　本実施形態の３段Ｒ錠剤１は、例えば、シリンダが設けられた臼と、上下一対の杵とを備えた打錠機によって製造される。上下一対の杵には、カップ部１２を型成形するための３段Ｒの凹部が設けられている。側部１１は、臼のシリンダの内周面によって型成形される。臼のシリンダ内に粉末状の製剤を入れ、この粉末状の製剤を上下一対の杵によって圧縮成形する。これにより、３段Ｒ錠剤１が製造される。
＜錠剤の耐摩擦性能＞
　３段Ｒ錠剤１の耐摩擦性は、市販されている摩損度試験機(Friability tester)により測定することが可能である。摩損度試験機は、例えば、複数の錠剤を入れた容器を振動又は回転させることにより、錠剤の摩損度を算出する。摩損度試験には、複数個の素錠が用いられる。これら素錠は、精密な質量測定を経た後、摩損度試験機の容器に入れられる。その後、容器が振動又は回転される。容器の振動又は回転が終了した後、全ての素錠の質量が精密に測定され、摩損度（初期質量に対する減少質量の百分率）が算出される。
　上述した形状パラメータの設定により、３段Ｒ錠剤１の素錠の摩損度を、３％～１％以下にすることが可能である（後述する［実施例］を参照）。例えば、３段Ｒ錠剤１が口腔内崩壊錠である場合は、摩損度を３％以下にすることが好ましい。
＜錠剤の耐衝撃性能＞
　３段Ｒ錠剤１の耐衝撃性能は、落下試験により測定することが可能である。落下試験は、３段Ｒ錠剤１を所定の高さから落下させ、割れ及び欠けが生じない高さを測定する（後述する［実施例］を参照）。３段Ｒ錠剤１の耐衝撃性能は、生産、流通、販売、消費の各段階における状況に基づいて決定される。例えば、生産段階において、３段Ｒ錠剤１がリフターによって高所から落下される場合がある。このような場合は、約２００ｃｍ程度から落下させても割れ及び欠けが生じない耐衝撃性能を、３段Ｒ錠剤１に与えることが好ましい。また、薬局において、３段Ｒ錠剤１が自動分包機内において落下される場合がある。このような場合は、約１３０ｃｍ程度から落下させても割れ及び欠けが生じない耐衝撃性能を、３段Ｒ錠剤１に与えることが好ましい。さらに、生産、流通、販売のいずれの段階においても、３段Ｒ錠剤１が高所から落下されない場合は、約５０ｃｍ程度から落下させても割れ及び欠けが生じない耐衝撃性能を、３段Ｒ錠剤１に与えればよい。なお、３段Ｒ錠剤１が口腔内崩壊錠である場合は、約５０ｃｍ又は約１３０ｃｍ程度の耐衝撃性能を、３段Ｒ錠剤１に与えればよい。
＜錠剤の組成＞
　本実施形態の３段Ｒ錠剤１は、その形状に特徴がある。したがって、３段Ｒ錠剤１の製剤原料は、特に限定されるものではなく、３段Ｒ錠剤１の特徴的な形状は、一般的な製剤原料に広く適用することができる。
　本実施形態の３段Ｒ錠剤１に含有される医薬活性成分も、特に限定されるものではない。例えば、３段Ｒ錠剤１には、結晶性又は非結晶性の固体の医薬活性成分を含有させることが可能である。
＜錠剤の製造方法＞
　本実施形態の３段Ｒ錠剤１の製造方法は、特に限定されるものではなく、一般的な錠剤と同じ製造方法によって製造することができる。例えば、３段Ｒ錠剤１の特徴的な形状は、打錠機によって成型することが可能である。なお、製造される３段Ｒ錠剤１の重量は、特に限定されるものではないが、８０ｍｇ～５００ｍｇの範囲内が好ましく、８０ｍｇ～４００ｍｇの範囲内がより好ましい。
＜錠剤のコーティング＞
　本実施形態の３段Ｒ錠剤１の特徴的な形状は、コーティング錠又は素錠のいずれにも適用することができ、衝撃及び摩擦に対して優れた耐性を発揮する。３段Ｒ錠剤１のコーティングは、例えば、フィルムコーティング、糖衣コーティング又は腸溶コーティング等のいずれでもよく、特に限定されるものではない。
　以下、本発明の錠剤の実施例について説明する。なお、本発明は、以下に説明する実施例に限定されるものではなく、特許請求の範囲の文言は、いかなる意味においても限定的に解釈されるものではない。
＜処方＞
　下記の表１～３の処方１～３に従って、実施例及び比較例の各錠剤を製造した。各表中に記載される処方の比率は重量％を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　高速攪拌造粒機によって、オルメサルタンメドキソミル、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースを一次混合した後、精製水を加えて練合し、得られた顆粒を製顆した。流動層乾燥機によって、製顆した顆粒を乾燥させた後、顆粒の大きさを揃える整粒を行った。得られた顆粒に結晶セルロースとステアリン酸マグネシウムを加えて二次混合し、打錠用顆粒を得た。その後、打錠用顆粒を打錠して素錠を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　エドキサバントシル酸塩水和物、Ｄ－マンニトール、部分アルファー化デンプン及びクロスポビドンを流動層造粒機に入れ、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を用いて造粒した。得られた造粒物及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を打錠して素錠を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　Ｄ－マンニトールとステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を打錠して素錠を製造した。
＜各錠剤の構成＞
　下記の表４は、実施例及び比較例の各錠剤の構成を示す。各錠剤は、いずれも平面視したときの形状が円形（図４Ａを参照）であり、通常の製造方法によって製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４中、ＴＤ（ｍｍ）は錠径、ＴＷ（ｍｇ）は錠剤重量、Ｄｅ（ｍｍ）はカップ深さ、Ｄｉ１は第１変曲点Ｐ１から側部の端までの距離、Ｄｉ２は第２変曲点Ｐ２から側部の端までの距離、Ｒ１は第１曲面の曲率半径、Ｒ２は第２曲面の曲率半径、Ｒ３は第３曲面の曲率半径である。また、表４中の錠径ＴＤの値、錠剤重量ＴＷの値は、錠剤の大きさを示している。すなわち、錠径ＴＤ＝１０．５ｍｍ、錠剤重量ＴＷ＝４００ｍｇは、実施例及び比較例が大きな錠剤であることを示している。錠径ＴＤ＝６ｍｍ、錠剤重量ＴＷ＝８０ｍｇは、実施例及び比較例が小さな錠剤であることを示している。
＜摩損度試験の条件＞
　摩損度試験には、同一構成の錠剤を１０錠用いた。１０錠の錠剤の初期質量を測定した後、プラスチック製のシリンジに入れた。シリンジは、直径約２ｃｍ、長さ約７ｃｍの円筒形である。振動機によって、シリンジを縦方向に約２０ｃｍ、２５０回／分で２分間振動させた。振動機によるシリンジの振動が終了した後、１０錠の錠剤の減少質量を測定した。１０錠の錠剤の初期質量と減少質量とに基づいて摩損度（％）を算出した。
＜落下試験の条件＞
　落下試験は、同一構成の錠剤を５錠用い、１錠ずつ試験を行った。プローブの先端に錠剤を嵌め込み、このプローブを、ガイドに沿って垂直方向に自由落下させ、金属板に衝突させた。プローブは、直径約２ｃｍ、長さ約１５ｃｍ、重量約２３ｇのプラスチック製の円筒である。プロープの先端には、錠剤を嵌めるための凹部が設けられている。落下試験を経た錠剤の外観を目視し、１ｍｍ２以上の欠けが認められた錠剤を不良錠とした。１錠の錠剤の落下試験は、プローブの落下高さを５ｍｍずつ高くして繰り返し行われ、錠剤が不良錠になった時点で終了する。５錠全ての錠剤が不良錠にならなかった落下高さの最大値を「実際の落下高さ」として記録した。「実際の落下高さ」の値は、プローブの質量の影響を受けているので、下記式（１）によって補正し、錠剤を単独で落下させたときの「相当落下高さ」の値を算出した。
相当落下高さ＝実際の落下高さ×(錠剤質量＋プローブ質量)／錠剤質量・・・（１）
但し、質量の単位はｍｇであり、高さの単位はｃｍである。
＜錠剤硬度の測定＞
　錠剤硬度の測定には、同一構成の錠剤を１０錠用いた。ファーマテスト社の全自動錠剤測定装置（ＷＨＴ－３ＭＪ）を使用し、１０錠の錠剤の硬度を測定した。
＜物性の評価結果１＞
　下記の表５は、実施例１－１、１－２、１－３の３段Ｒ錠剤と、比較例１－１、１－２、１－３の２段Ｒ錠剤との物性の評価結果を示す。実施例１－１と比較例１－１、実施例１－２と比較例１－２、実施例１－３と比較例１－３は、それぞれ同一の処方１～３によって製造されている。表５中の全ての実施例、比較例は、同じ錠径ＴＤ（ｍｍ）、錠剤重量ＴＷ（ｍｇ）、カップ深さＤｅ（ｍｍ）、立ち上がり角度αを有している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　実施例１－１、１－２、１－３の摩損度（％）は、比較例１－１、１－２、１－３の摩損度（％）と同等の値である。この結果は、実施例１－１、１－２、１－３の３段Ｒ形状が、比較例１－１、１－２、１－３の２段Ｒ形状と同等の耐摩擦性能を発揮することを示している。
　一方、錠剤の強度は、カップ部の第１曲面の立ち上がり角度αと、カップ深さＤｅとに関係する（特許文献１）。上述したように、表５中の全ての実施例、比較例は、同じ立ち上がり角度αとカップ深さＤｅとを有している。そして、実施例１－１、１－２、１－３の相当落下高さ（ｃｍ）は、いずれも比較例１－１、１－２、１－３の相当落下高さ（ｃｍ）よりも高い。この結果は、実施例１－１、１－２、１－３の３段Ｒ形状が、比較例の２段Ｒ形状よりも優れた耐衝撃性能を発揮することを示している。
　以上のように、錠剤のカップ部を３段Ｒ形状とすることによって、２段Ｒ形状と同等の耐摩擦性能が発揮され、且つ２段Ｒ形状よりも優れた耐衝撃性能が発揮されることが確認された。
＜物性の評価結果２＞
　下記の表６は、実施例１－１、１－２、１－３の３段Ｒ錠剤と、比較例２－１、２－２、２－３の単Ｒ錠剤（single-radius tablets）との物性の評価結果を示す。実施例１－１と比較例２－１、実施例１－２と比較例２－２、実施例１－３と比較例２－３は、それぞれ同一の処方１～３によって製造されている。表６中の全ての実施例、比較例は、同じ錠径ＴＤ（ｍｍ）及び錠剤重量ＴＷ（ｍｇ）を有しているが、互いのカップ深さＤｅ（ｍｍ）が異なっている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　実施例１－１、１－２、１－３の摩損度（％）は、比較例２－１、２－２、２－３の摩損度（％）と同等の値である。この結果は、実施例１－１、１－２、１－３の３段Ｒ形状が、比較例２－１、２－２、２－３の単Ｒ形状と同等の耐摩擦性能を発揮することを示している。
　一方、実施例１－１、１－２、１－３の相当落下高さ（ｃｍ）は、いずれも比較例２－１、２－２、２－３の相当落下高さ（ｃｍ）よりも高い。この結果は、実施例１－１、１－２、１－３の３段Ｒ形状が、比較例２－１、２－２、２－３の単Ｒ形状よりも優れた耐衝撃性能を発揮することを示している。
　以上のように、錠剤のカップ部を３段Ｒ形状とすることによって、単Ｒ形状と同等の耐摩擦性能が発揮され、且つ単Ｒ形状よりも優れた耐衝撃性能が発揮されることが確認された。
＜物性の評価結果３＞
　下記の表７は、実施例２、３、４、５の３段Ｒ錠剤と、比較例３、４の２段Ｒ錠剤との物性の評価結果を示す。表７中の全ての実施例、比較例は、同一の処方３で製造され、同じ錠径ＴＤ（ｍｍ）及び錠剤重量ＴＷ（ｍｇ）を有している。実施例２、３、４、５及び比較例３は、互いに異なるカップ深さＤｅ（ｍｍ）を有している。実施例３と比較例４とは、同じカップ深さＤｅ（ｍｍ）を有している。さらに、表７中の全ての実施例、比較例は、互いのカップ部の曲面形状（表４中のＲ２／Ｒ１及びＲ３／Ｒ２）が異なっている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　実施例２、３、４、５の摩損度（％）は、比較例３、４の摩損度（％）と同等の値である。この結果は、カップ深さＤｅ（ｍｍ）、カップ部の曲面形状が異なっていても、実施例２、３、４、５の３段Ｒ形状が、比較例３、４の２段Ｒ形状と同等の耐摩擦性能を発揮することを示している。
　一方、実施例２、３、４、５の相当落下高さ（ｃｍ）は、いずれも比較例３、４の相当落下高さ（ｃｍ）よりも顕著に高い。この結果は、カップ深さＤｅ（ｍｍ）、カップ部の曲面形状が異なっていても、実施例２、３、４、５の３段Ｒ形状が、比較例３、４の２段Ｒ形状よりも優れた耐衝撃性能を発揮することを示している。
　ここで、表７中の全ての実施例、比較例は、錠径ＴＤ（ｍｍ）＝６の小さい錠剤である（表４を参照）。表７の評価結果は、錠剤の錠径ＴＤ（ｍｍ）が小さい場合でも、表４のパラメータを満たす３段Ｒ形状が、２段Ｒ形状と同等の耐摩擦性能を発揮し、且つ２段Ｒ形状よりも優れた耐衝撃性能を発揮することを示している。
＜物性の評価結果４＞
　下記の表８は、実施例６、７、８、９の３段Ｒ錠剤と、比較例１－３の２段Ｒ錠剤との物性の評価結果を示す。表８中の全ての実施例、比較例は、同一の処方３で製造され、同じ錠径ＴＤ（ｍｍ）及び錠剤重量ＴＷ（ｍｇ）を有している。実施例６、７、８は、比較例１－３と同じカップ深さＤｅ（ｍｍ）を有しているが、実施例９は、比較例１－３と異なるカップ深さＤｅ（ｍｍ）を有している。さらに、表８中の全ての実施例、比較例は、互いのカップ部の曲面形状（表４中のＲ２／Ｒ１及びＲ３／Ｒ２）が異なっている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　実施例６、７、８、９の摩損度（％）は、比較例１－３の摩損度（％）と同等の値である。この結果は、カップ深さＤｅ（ｍｍ）、カップ部の曲面形状が異なっていても、実施例６、７、８、９の３段Ｒ形状が、比較例１－３の２段Ｒ形状と同等の耐摩擦性能を発揮することを示している。
　一方、実施例６、７、８、９の相当落下高さ（ｃｍ）は、いずれも比較例１－３の相当落下高さ（ｃｍ）よりも顕著に高い。この結果は、カップ深さＤｅ（ｍｍ）、カップ部の曲面形状が異なっていても、実施例６、７、８、９の３段Ｒ形状が、比較例１－３の２段Ｒ形状よりも優れた耐衝撃性能を発揮することを示している。
　ここで、表８中の全ての実施例、比較例は、錠径ＴＤ（ｍｍ）＝１０．５の大きい錠剤である（表４を参照）。表８の評価結果は、錠剤の錠径ＴＤ（ｍｍ）が大きい場合でも、表４のパラメータを満たす３段Ｒ形状が、２段Ｒ形状と同等の耐摩擦性能を発揮し、且つ２段Ｒ形状よりも優れた耐衝撃性能を発揮することを示している。
＜まとめ＞
　表５、表６、表７及び表８の摩損度（％）を総合すると、錠径ＴＤ（ｍｍ）及び錠剤重量ＴＷ（ｍｇ）が異なっていても、全ての実施例の３段Ｒ形状が、全ての比較例の単Ｒ形状及び２段Ｒ形状と同等の耐摩擦性能を発揮することが理解される。
　また、表５、表６、表７及び表８の相当落下高さ（ｃｍ）を総合すると、錠径ＴＤ（ｍｍ）及び錠剤重量ＴＷ（ｍｇ）が異なっていても、全ての実施例の３段Ｒ形状が、全ての比較例の単Ｒ形状及び２段Ｒ形状よりも優れた耐衝撃性能を発揮することが理解される。特に、表４のパラメータを満たす３段Ｒ形状は、錠径ＴＤ（ｍｍ）の大小に関わらず、２段Ｒ形状と同等の耐摩擦性能を発揮し、且つ２段Ｒ形状よりも優れた耐衝撃性能を発揮する。
　以上のように、実施例に代表される本発明の３段Ｒ形状は、種々の処方１～３、錠径ＴＤ（ｍｍ）、錠剤重量ＴＷ（ｍｇ）、カップ深さＤｅ（ｍｍ）、カップ部の曲面形状において、単Ｒ形状及び２段Ｒ形状と同等の耐摩擦性能を発揮し、且つ単Ｒ形状及び２段Ｒ形状よりも優れた耐衝撃性能を発揮することが確認された。
　１　錠剤（３段Ｒ錠剤）
　１１　側部
　１２　カップ部
　１２ａ　第１曲面
　１２ｂ　第２曲面
　１２ｃ　第３曲面

Claims (24)

  1. 　側部の上下の少なくとも一方にカップ部が形成された錠剤であって、
    　前記カップ部の外面は、曲率の異なる第１、第２及び第３曲面を含み、
    　前記第１曲面は、少なくとも前記第２曲面に連続し、
    　前記第２曲面は、前記第１曲面と前記第３曲面とに連続し、
    　前記第３曲面は、少なくとも前記第２曲面に連続する、錠剤。
  2. 　前記カップ部の外面が、前記第１、第２及び第３曲面のみからなる請求項１に記載の錠剤。
  3. 　前記側部の水平断面が円形である請求項１又は２に記載の錠剤。
  4. 　前記側部の水平断面が円形以外の形状である請求項１又は２に記載の錠剤。
  5. 　前記側部の水平断面が楕円形である請求項４に記載の錠剤。
  6. 　前記側部の水平断面が長楕円形である請求項４に記載の錠剤。
  7. 　前記第２曲面の曲率半径Ｒ２を、前記第１曲面の曲率半径Ｒ１で除した値が１．２７～１５．１４の範囲内となる請求項１～６のいずれか１項に記載の錠剤。
  8. 　前記第２曲面の曲率半径Ｒ２を、前記第１曲面の曲率半径Ｒ１で除した値が１．２７～３．３２の範囲内となる請求項７に記載の錠剤。
  9. 　前記第３曲面の曲率半径Ｒ３を、前記第２曲面の曲率半径Ｒ２で除した値が０．８８～０．９７の範囲内となる請求項７又は８に記載の錠剤。
  10. 　前記カップ部の高さ寸法であるカップ深さを、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．１４～０．１８の範囲内となる請求項７～９のいずれか１項に記載の錠剤。
  11. 　前記第１曲面と前記第２曲面との境界に位置する第１変曲点から前記側部の端までの距離を、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．０３３～０．０６７の範囲内となる請求項７～１０のいずれか１項に記載の錠剤。
  12. 　前記第２曲面と前記第３曲面との境界に位置する第２変曲点から前記側部の端までの距離を、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．３３～０．３４の範囲内となる請求項７～１１のいずれか１項に記載の錠剤。
  13. 　直径又は長径が、６．０ｍｍ～１０．５ｍｍの範囲内となる請求項７～１２のいずれか１項に記載の錠剤。
  14. 　前記錠剤を構成する素錠の見かけ密度が、１．１ｍｇ／ｍｍ３～１．４ｍｇ／ｍｍ３の範囲内である請求項１～１３のいずれか１項に記載の錠剤。
  15. 　前記錠剤を構成する素錠の表面が、コーティングされた請求項１～１４のいずれか１項に記載の錠剤。
  16. 　前記錠剤を構成する素錠の表面が、フィルムによってコーティングされた請求項１５に記載の錠剤。
  17. 　前記第３曲面の曲率半径Ｒ３を、前記第２曲面の曲率半径Ｒ２で除した値が０．７５～０．９７の範囲内となる請求項７又は８に記載の錠剤。
  18. 　前記カップ部の高さ寸法であるカップ深さを、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．１３～０．１８の範囲内となる請求項７～９のいずれか１項に記載の錠剤。
  19. 　前記第１曲面と前記第２曲面との境界に位置する第１変曲点から前記側部の端までの距離を、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．０３０～０．０６７の範囲内となる請求項７～１０のいずれか１項に記載の錠剤。
  20. 　前記第２曲面と前記第３曲面との境界に位置する第２変曲点から前記側部の端までの距離を、前記錠剤の直径又は長径で除した値が、０．２５～０．４０の範囲内となる請求項７～１１のいずれか１項に記載の錠剤。
  21. 　直径又は長径が、６．０ｍｍ～１０．５ｍｍの範囲内となる請求項１７～２０のいずれか１項に記載の錠剤。
  22. 　前記錠剤を構成する素錠の見かけ密度が、１．１ｍｇ／ｍｍ３～１．４ｍｇ／ｍｍ３の範囲内である請求項１７～２１のいずれか１項に記載の錠剤。
  23. 　前記錠剤を構成する素錠の表面が、コーティングされた請求項１７～２２のいずれか１項に記載の錠剤。
  24. 　前記錠剤を構成する素錠の表面が、フィルムによってコーティングされた請求項２３に記載の錠剤。
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