WO2015072442A1 - 錠剤 - Google Patents
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- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Definitions
- the present invention relates to a tablet, and more particularly to a tablet having a feature in shape.
- Tablet is a solid preparation molded into a certain shape, and is the most frequently used dosage form among pharmaceuticals.
- tablets are often produced by compression molding (called “tablet”).
- tablette formed by the tableting process are transported to a coating machine for coating, and then inspected and packed. Will be shipped.
- tip a chip, a crack, abrasion, etc.
- the tablet may be subjected to a physical impact and cause a defect.
- Patent Document 1 discloses a sugar-coated element in which the curvature diameter of the upper and lower surfaces of an uncoated tablet (tablet without coating) is 1.7 to 2.0 times the uncoated tablet diameter in order to prevent the occurrence of tablet defects.
- Patent Document 2 proposes a tablet in which the peripheral surface of the cup portion has a rising angle of 35 to 50 ° with respect to the upper and lower surfaces of the body portion in order to prevent the occurrence of tablet defects.
- the peripheral portion of the cup portion is chamfered in order to prevent the occurrence of tablet defects, and the chamfered portion dimensions and rise angle, and the cup portion depth that is the height dimension of the cup portion are predetermined. Tablets specified within the numerical range of are proposed.
- JP 2002-332227 A International Publication No. 2007/007659 International Publication No. 2010/122996
- Patent Documents 1 to 3 has specifically analyzed the types of defects, and reliably suppress the occurrence of various types of defects in the actual production scale manufacturing process. It is uncertain whether it can be done.
- an object of the present invention is to solve the above-mentioned problems and provide a tablet having a shape parameter that can reliably suppress the occurrence of defects that occur in the production process of an actual production scale, based on the analysis corresponding to the type of defect. There is.
- one embodiment of the tablet of the present invention is a tablet having a body portion and a cup portion formed in a convex shape from at least one of the upper and lower surfaces of the body portion. And when the cup part depth which is the height dimension of the cup part is D and the diameter of the body part is L, the value of D / L is 0.13 or more and 0.50 or less. It is a tablet.
- Another embodiment of the tablet of the present invention is a tablet having an R / L value of 0.50 or more and 1.00 or less, where R is the radius of curvature at the top of the cup.
- Step 1 for identifying the type of defect occurring in the tablet;
- Step 2 for determining a defect testing method corresponding to the type of defect identified in Step 1;
- Step 3 of manufacturing a tablet having a plurality of shape parameters and performing the test method defined in Step 2 to obtain test data;
- Step 6 for carrying out a verification test for checking the number of defects actually generated by transporting the tablets having a plurality of shape parameters determined based on the correlation equation proved in Step 5 on an actual production line.
- the tablet according to the present invention as described above has a shape parameter determined based on the analysis corresponding to the type of defect, and can reliably suppress the occurrence of the defect that occurs in the manufacturing process of the actual production scale. .
- the tablet 2 includes a barrel portion 4 having a circular cross-sectional shape (that is, a cylindrical shape), and a cup portion 6 formed in a convex shape from the upper and lower surfaces of the barrel portion 4.
- a circular cross-sectional shape that is, a cylindrical shape
- the cup part 6 should just be provided in the at least one surface, and the side which does not have the cup part 6 is For example, it may have a planar shape or a concave shape.
- the case of having a secant is also included in the embodiment of the tablet of the present invention.
- the cup portion 6 is formed of a curved surface having one radius of curvature, and the shape radius that defines the shape has a curvature radius R at the top of the cup portion 6 and a high height of the cup portion 6.
- the cup part depth D which is a thickness and the diameter L of the trunk part 4 can be mentioned.
- the radius of curvature R at the top of the cup portion 6 may be referred to as the top R.
- the cup part 6 is composed of a central part and a peripheral part, and the peripheral part has a curved surface with a radius of curvature R ′ smaller than that of the top R. And different.
- the curvature radius R ′ of the curved surface of the peripheral edge portion of the cup portion 6 may be referred to as a bottom R.
- the tablet which does not have the bottom R like FIG. 1A and the cup part 6 is formed only by the top R may be called a single R tablet.
- the tablet shown in FIG. 1C is different from the tablet shown in FIGS. 1A and 1B in that it has a step portion called a land 8 around the cup portion 6.
- the diameter L of the body 4 is equal to the land 8 (land width ⁇ 2) compared to the case of the tablet of FIGS. 1 (a) and 1 (b). ).
- the shape of FIG. 1C having the lands 8 may have the bottom R or may not have the bottom R.
- the tablet according to the present invention has a body part 4 and a cup part 6, and the top part of the cup part 6 has a curved surface of the top R, the embodiment shown in FIGS. 1 (a) to 1 (c).
- the cup part includes not only the top R and the bottom R but also includes a curved surface having another radius of curvature, and includes a case having an aspherical curved surface. A case having a chamfered portion is also included.
- medical agent but the multi-layered tablet which made the some tablet into the layer form, and the dry-coated tablet which has an inner core and an outer layer are also contained. That is, the tablet according to the present invention can be applied to any medicine that can be produced as a tablet (solid medicine).
- Tablet manufacturing process Next, the outline of the manufacturing process for manufacturing a tablet as shown in FIG. 1 will be described. Here, the steps of a general granule tableting method are shown.
- the drug substance is first pulverized, and the pulverized drug substance, excipient, binder, disintegrant, and the like are weighed and primary mixing is performed so that they are mixed uniformly.
- the granules are sized so that the granules (powder) are the same size, and the secondary mixture is mixed with a lubricant in the granules (powder) to produce granules for tableting (powder) ).
- the granules (powder) for tableting are compression-molded by a tableting machine to form tablets (plain tablets).
- a tableting machine When it is necessary to apply a film coating to the uncoated tablet, the obtained uncoated tablet is transported to a coating apparatus using a conveying means to perform film coating, and the uncoated tablet is covered with a polymer film. After that, it is inspected, packed and shipped to the destination.
- FIG. 2 is a schematic diagram showing the manufacturing / conveying device and the flow of tablets from tableting to coating in the case of coated tablets.
- the flow of a tablet is shown by the arrow of FIG.
- the tableting pressure, the tableting speed, etc. affect the quality. For example, if the tableting pressure is low, the strength of the tablet is reduced, and if it is too high, a tableting failure that causes a defect occurs. Sometimes. Thereafter, the tablets (uncoated tablets) are transported in the horizontal direction by the horizontal conveyor 12, transported upward by the lifter 14, and then slide down in the down chute (conveyance path) 16 by gravity to reach the tablet container 18. In some cases, the uncoated tablet that has slipped down in the down chute (conveyance path) 16 due to gravity collides with the inner wall of the tablet container 18 or the uncoated tablet retained in the tablet container 18, thereby causing a defect.
- the uncoated tablet staying in the tablet container 18 again slides down in the down chute (conveyance path) 16 due to gravity and reaches the coating apparatus 20 disposed below the floor 22.
- the uncoated tablets that have slid down in the down chute (conveying path) 16 due to gravity collide with the uncoated tablets that have stayed in the inner wall of the coating apparatus 20 or in the tablet receiving area of the coating apparatus 20, so that a defect may occur.
- Type of tablet defect If the main defect
- small edge cracking in which a relatively small defect occurs in the peripheral part of the tablet cup as shown in FIG.
- the friability is a physical property value that quantitatively expresses the brittleness and ease of shaving of a tablet, and is specifically expressed as a mass percentage of a reduced mass with respect to the initial mass of the tablet.
- the measurement of the friability is appropriate, and an example of a method for measuring the friability is shown below.
- W0 this weight is defined as W0
- the tablets are filled into a glass tube (for example, a total length of 33.6 cm, an outer diameter of 3.5 cm, and an inner diameter of 2.65 cm).
- a glass cylinder having a metal sieve (diameter 4 cm, size 5.5 mesh, linear 0.5 inch) at the center of the total length is attached to the tablet friability test. For example, a vertical motion with a vibration width of 12.2 cm is 1 Operate for 2 minutes at 250 reciprocations per minute. After the operation is completed, the tablet is taken out from the glass tube, shaken lightly with a sieve, and after removing powder and tablet fragments, the total mass of the tablet on the sieve is accurately measured (this weight is defined as W). If there are capping cracks or broken tablets, specify the number of tablets as necessary.
- Friction degree (%) (W0 ⁇ W) ⁇ W0 ⁇ 100 Since it is considered that the smaller the degree of friability can reduce the occurrence of small edge cracks, it can be evaluated that the tablet is less prone to defects such as small edge cracks.
- the stress relaxation time is an evaluation of the temporal change in elasticity as a tablet lump.
- the measurement of “stress relaxation time” as shown below is appropriate.
- An example of the stress relaxation time measurement method is shown below. First, the tablet to be tested is placed on a horizontal surface, the probe having a flat bottom is lowered, and after coming into contact with the tablet, the descent is continued until the reaction force becomes P (for example, 1 kg). When the time reaches P, the descent is stopped (time T0), and the probe is held at that position for a time T (for example, 10 seconds). By measuring the reaction force P0 at time T0 and the reaction force P after time T, the initial stress S0 at time T0 and the stress S after time T can be calculated.
- P for example, 1 kg
- ⁇ Acquisition of test data that is the basis for constructing the correlation equation> Specifically, first, various tablets having different shapes, masses, densities, physical properties, and the like were actually manufactured, and a plurality of test data were obtained by actually obtaining the friability and the stress relaxation time.
- shape parameters indicating the shape specification
- 110 tablets having different mass, density, physical property values, etc. were produced for 38 shapes having different shape parameters, and test data (friability and stress relaxation time) were obtained.
- the PLS regression analysis is an analysis method for selecting a latent variable that maximizes the inner product of an output variable and an input variable, and can be said to have an intermediate property between multiple regression analysis (OLS) and principal component analysis (PCR).
- OLS multiple regression analysis
- PCR principal component analysis
- -Output variables can be estimated using fewer latent variables compared to Principal Component Analysis (PCR). -Stable results can be obtained even with a small number of test data.
- shape parameters for example, the mass and the diameter L of the trunk portion (for example, the diameter of the trunk portion tends to increase as the mass increases), the cup portion depth D and the top R (see FIG. 9 for details). Since it has a certain correlation, it is appropriate to model using PLS regression analysis.
- a correlation formula (prediction formula) was constructed with the tablet shape parameters as input data and the friability and stress relaxation time as output data.
- the following can be exemplified as the constructed correlation equation, but is not limited thereto.
- Friction residual + (regression coefficient ⁇ top R) + (regression coefficient ⁇ cup part depth D) +.
- Friction residual + (regression coefficient ⁇ top R) + (regression coefficient ⁇ cup part depth D) +.
- validation of the calculated value based on the constructed correlation equation and the above test data is confirmed, and validation is performed to verify that the error is within the allowable range, and the tablet shape parameters, friability and stress relaxation time are verified.
- the correlation equation between was established.
- tablet data in which the values of the cup part depth D, the top R, the bottom R, and the body diameter L are variously changed are input as input data into a determined correlation equation, and a number of friability and Stress relaxation time (output data) was calculated.
- a large number of output data calculated by the correlation equation is plotted.
- the mass, density, granule physical property value, etc. were the same, and the tendency of the friability and stress relaxation time due to the difference in only the shape parameter was examined.
- the horizontal axis indicates the friability (%)
- the vertical axis indicates the stress relaxation time (s).
- R / L when R / L is large, the output data is located on the upper side of the graph, and as R / L becomes smaller, the output data tends to move to the lower side of the graph. I found out.
- the output data when the D / L is small, the output data is located on the upper right side of the graph, and as the D / L increases, the output data becomes larger. There is a tendency to move to the lower left side of the graph.
- R / L When R / L is large, the output data is located on the upper side of the graph, and as R / L becomes smaller, the output data moves to the lower side of the graph. I found out that there is a tendency to go.
- the friability and stress relaxation time tend to increase as the diameter L of the trunk portion increases. A similar trend was observed between / L and R / L and friability and stress relaxation time.
- the output data on the lower left side of the graph has a lower friability and a shorter stress relaxation time, so it can be said that the tablet is stronger against defects.
- D / L is changed from a small value to a large value
- R / L is changed from a large value to a small value
- the convex portion of the cup portion is raised from a flat shape.
- the rising angle of the peripheral edge portion of the cup portion is increased and the strength of the tablet end portion is increased.
- the stress relaxation time is increased because the shape integrity is lower than that of the tablet having only the top R.
- the influence of the bottom R is small as compared with D / L and R / L.
- cup depth D and the top R have a correlation (details will be described below with reference to FIG. 9), for example, when one of the values of D / L or R / L is determined, The other is considered to fall within a predetermined range. Therefore, it is more preferable that both the condition where the D / L value is 0.13 or more and the condition where the R / L value is 1.00 or less are satisfied, but the D / L value is 0.00. If at least one of the conditions of 13 or more and the R / L value of 1.00 or less is satisfied, it is considered that relatively good results are exhibited in terms of friability and stress relaxation time.
- Table 2 and FIG. 6 show the results of predicting the friability and stress relaxation time of the tablets having the shape parameters shown in Table 1 using the prediction formula.
- tablets having shapes such as tablet samples 1, 2, and 5 having a D / L value smaller than 0.13 and an R / L value larger than 1.00 have high friability. It can be seen that the stress relaxation time is also long.
- a tablet having a shape such as tablet sample 1 having the smallest D / L value and the largest R / L value has the highest values of friability and stress relaxation time.
- a tablet having a shape such as tablet sample 3 having a D / L value of 0.13 or more and an R / L value of 1.00 or less has low friability and also has a stress relaxation time. You can see it is short.
- the tablet having a shape like the tablet sample 4 having a D / L value of 0.13 or more but a R / L value slightly exceeding 1.00 has low friability and stress relaxation time. Although it can be said that it is relatively short, the stress relaxation time is longer than that of the tablet sample 3.
- the lower limit value of D / L is set to a value in the range of 0.13 to 0.14, and the lower limit value of R / L is set to 0.95 to 1. It is considered appropriate to set a value in the range of .00. Therefore, it can be said that the D / L values of 0.13 to 0.14 and the R / L values of 0.95 to 1.00 are in a correspondence relationship. It is more preferable that the R / L value satisfies 0.95 to 1.00 or less and the D / L value satisfies 0.13 to 0.14 or more. If at least one of the conditions of L is satisfied, it is believed that relatively good results are obtained for both friability and stress relaxation time.
- Example 1 On the same production line as the production site, two types of tablets with different cup depth D and top R are manufactured under the same manufacturing conditions, and the final products of each of the two types of manufactured lots (Example 1 and A verification test was performed to compare the number of defects found in Comparative Example 1).
- the same conditions mean that the mass, density and hardness of the tablets are equal.
- a final product (film-coated tablet) of about 52.5 kg was manufactured as one lot, and a test was performed to confirm defects generated in the final product.
- the friability and stress relaxation time of Example 1 and Comparative Example 1 were also measured.
- Example 1 shows the components of Example 1 and Comparative Example 1.
- Compound A, D-mannitol, partially pregelatinized starch and crospovidone are put into a fluid bed granulator, granulated using a hydroxypropylcellulose solution, and the resulting granulated product and magnesium stearate are mixed to obtain The granules for tableting were tableted to produce uncoated tablets. Furthermore, the uncoated tablet is put into a coating machine, and a coating solution in which a dispersion powder for coating consisting of hypromellose, talc, macrogol 6000, titanium oxide, and yellow ferric oxide is dispersed in purified water is sprayed and coated. Carnauba wax and talc were added to obtain the final product.
- Table 4 shows the shape parameters, physical property values, R / L and D / L values, friability and stress relaxation time of Example 1 and Comparative Example 1, and the number of tablets with defects at the end of the tablet (number of serious defects). And the total number of light defects).
- FIG. 7 is a graph showing the relationship between the stress relaxation time and the friability. Defects generated at the end of the tablet include not only the above-mentioned small edge cracks but also capping cracks when cracks occur to the end. In addition, the numerical value of the defect
- Example 1 which is a tablet having R / L of 1.00 or less and D / L of 0.13 or more, R / L is greater than 1.00, D / L
- the friability is low and the stress relaxation time is short, and the same result as the examination result based on the above-mentioned correlation formula was obtained.
- the number of tablets with defects was 19 tablets / 200,000 tablets
- the number of tablets with defects was 811 tablets / 200,000 tablets. Thus, there was a significant difference in the number of defects.
- the condition that D / L is 0.13 or more and the condition that R / L is 1.00 or less are important indicators in the occurrence of tablet defects, and have the same equipment as the production line. Proven in a pilot scale verification test. Therefore, by adopting a shape with D / L of 0.13 or more and R / L of 1.00 or less, it has been demonstrated that the occurrence of defects can be sufficiently suppressed in the manufacture of tablets on an actual production scale. It was done.
- Example 2 Production path for two types of uncoated tablets (no coating) manufactured on a lab scale to have equivalent mass, density and hardness using a tableting powder or granule of common composition and a tableting machine And a verification test was performed to compare the number of defects observed in the tablets after transport.
- Example 2 and Comparative Example 2 which are tablets for verification, transporting at the production site using two kinds of tablets having a body diameter L of 10.5 mm and different cup depth D and top R The test was conducted through the path. Moreover, the friability and stress relaxation time of Example 2 and Comparative Example 2 were also measured.
- Table 5 below shows the components of Example 2 and Comparative Example 2.
- compound A, D-mannitol, partially pregelatinized starch and crospovidone are placed in a fluid bed granulator, granulated using a hydroxypropylcellulose solution, and the resulting granulated product and magnesium stearate are mixed. Then, the obtained granules for tableting were tableted to produce tablets.
- Table 6 shows the shape parameters, physical property values, R / L and D / L values, friability and stress relaxation time of Example 2 and Comparative Example 2, and the number of tablets with defects at the end of the tablet (number of serious defects). And the total number of light defects).
- FIG. 8 is a graph showing the relationship between the stress relaxation time and the friability. Defects generated at the end of the tablet include not only the above-mentioned small edge cracks but also capping cracks when cracks occur to the end.
- the numerical value described in Table 6 is represented by the number per 7500 tablets.
- Example 2 which is a tablet having D / L of 0.13 or more and R / L of 1.00 or less has D / L of less than 0.13 and R / L
- the stress relaxation time was shorter than that of Comparative Example 2 which is a tablet having a larger than 1.00, and the same result as the examination result based on the above correlation equation was obtained.
- both Example 2 and Comparative Example 2 were almost the same low value. This is considered due to the fact that D / L of Comparative Example 2 is a value close to 0.13.
- the number of tablets with defects was 3/7500 tablets, and in Comparative Example 2, the number of tablets with defects was 10/7500 tablets.
- tableting is performed by vertically placing a heel 30 having a recessed portion whose concavo-convex shape is reversed to the tablet in the cylinder of the mortar 32.
- a powder or granule is put between the upper and lower ridges 30 facing each other, and a load F is applied to the ridge 30 to compress and mold the powder or granules between the upper and lower ridges 30.
- the center angle ⁇ is preferably 120 ° or less.
- the central angle ⁇ is 120 °
- the force effective for compression molding at the peripheral edge of the cup portion is 0.5 f
- the lateral force unfavorable for compression molding is 0.87 f. That is, the lateral force that is not preferable for compression molding is larger than the force toward the center effective for compression molding.
- the central angle ⁇ is 90 °
- the force effective for compression molding at the peripheral edge of the cup portion is 0.7 f
- the lateral force unfavorable for compression molding is 0.7 f. That is, the force toward the center effective for compression molding is substantially equal to the lateral force that is not preferable for compression molding.
- the central angle ⁇ is 60 °
- the effective force for compression molding at the peripheral portion of the cup portion is 0.87f
- the lateral force unfavorable for compression molding is 0.5f. That is, the force toward the center effective for compression molding is greater than the lateral force that is not preferable for compression molding.
- the central angle is 60 °
- R / L 1 and D / L ⁇ 0.13
- the lower limit of the central angle is when the central angle ⁇ is 60 °.
- the central angle at which the force toward the center and the lateral force are substantially equal is 90 °. It can be said that the upper limit of the central angle is more preferable. Thus, when the central angle ⁇ is 90 °, R / L ⁇ 0.71 D / L ⁇ 0.21 It becomes.
- the central angle ⁇ is in the range of 60 ° to 180 °. And is preferably in the range of 60 ° to 120 °, more preferably in the range of 60 ° to 90 °. Note that this condition can be applied in the same manner whether the bottom R is provided or not. In addition, when the bottom R is provided, the friability is slightly reduced and the stress relaxation time tends to be slightly increased as compared with the case where the bottom R is not provided.
- D / L which is a value obtained by dividing the cup part depth D by the body part diameter L, needs to be in the range of 0.13 to 0.50, and may be in the range of 0.13 to 0.29. Preferably, it is in the range of 0.13 to 0.21. In consideration of the presence or absence of the bottom R and land and the results in the examples, it is more preferable that D / L is in the range of 0.14 to 0.16.
- R / L which is a value obtained by dividing the top R by the body diameter L, needs to be in the range of 0.50 to 1.00, preferably in the range of 0.58 to 1.00, 0 More preferably, it is in the range of .71 to 1.00. In view of the presence or absence of the bottom R and the land and the results in the examples, it is more preferable that R / L is in the range of 0.82 to 0.95.
- the D / L range is preferably 0.13 to 0.50, the R / L range is preferably 0.50 to 1.00, and the D / L range is 0.13 to 0.29. More preferably, the R / L range is 0.58 to 1.00, the D / L range is 0.13 to 0.21, and the R / L range is 0. It is even more preferable that the range is 0.71 to 1.00, the range of D / L is 0.14 to 0.16, and the range of R / L is particularly 0.82 to 0.95. preferable.
- Table 9 shows formulation examples.
- Compound A, D-mannitol, partially pregelatinized starch and crospovidone are put into a fluid bed granulator, granulated using a hydroxypropylcellulose solution, and the resulting granulated product and magnesium stearate are mixed to obtain Tablets are produced by tableting the granules for tableting so that the D / L value is 0.13 to 0.50 and the R / L value is 0.50 to 1.00.
- Step 1 for identifying the type of defect occurring in the tablet
- Step 2 for determining a defect testing method corresponding to the defect type identified in Step 1
- Step 3 in which a tablet having a plurality of shape parameters is manufactured, and the test method defined in Step 2 is performed to obtain test data
- a statistical method for example, PLS regression analysis
- Step 4 of defining possible correlation equations (5)
- the test method defined in step 2 is performed on a tablet having a plurality of shape parameters determined based on the correlation equation defined in step 4, and a test for demonstrating the correlation equation defined in step 4 is performed.
- a method for determining the shape of a tablet comprising
- the tablet according to the present invention having the shape as described above is, for example, an anticancer drug, an antithrombotic drug, an antibacterial drug, an anti-influenza drug, an antidiabetic drug, an antihypertensive drug, an antihyperlipidemic drug or the like. It can be used as a medicine. However, the present invention is not limited to this.
- the tablet according to the present invention includes a case where the uncoated tablet is coated or not.
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Abstract
Description
特許文献2には、錠剤の欠損の発生を防ぐため、カップ部の周縁部の表面が、胴部の上下面に対し35~50°の立ち上り角度を有する錠剤が提案されている。
特許文献3には、錠剤の欠損の発生を防ぐため、カップ部の周縁部が面取りされており、面取部の寸法及び立ち上り角度、並びにカップ部の高さ寸法であるカップ部深さを所定の数値範囲内に規定した錠剤が提案されている。
錠剤に発生する欠損の種類を特定するステップ1と、
ステップ1で特定した欠損の種類に対応した欠損の試験方法を定めるステップ2と、
複数の形状パラメータを有する錠剤を製造して、ステップ2で定めた試験方法を実施して試験データを取得するステップ3と、
ステップ3で取得した試験データに基づいて、統計的手法(例えば、PLS回帰分析)を用いて、形状パラメータをインプットデータとして、ステップ2で定めた試験方法の結果をアウトプットデータとして算出可能な相関式を定めるステップ4と、
ステップ4で定めた相関式に基づいて定めた複数の形状パラメータを有する錠剤に対してステップ2で定めた試験方法を実施して、ステップ4で定めた相関式を実証するステップ5と、
ステップ5で実証された相関式に基づいて定めた複数の形状パラメータを有する錠剤について、実際の製造ラインで搬送して、実際に発生した欠損の個数を調べる検証試験を行なうステップ6と、を含む。
(錠剤の形状)
始めに、本発明の錠剤の実施形態の外形を、図1(a)~(c)に示す。
錠剤2は、円形の断面形状を有する(つまり円筒形である)胴部4と、胴部4の上下面から凸状に形成されたカップ部6とを有する。なお、図1に示す実施形態では、胴部4の上下面にカップ部6を有するが、少なくとも一方の面にカップ部6が設けられていればよく、カップ部6を有さない側は、例えば、平面形状を有していてもよいし、凹形状を有していてもよい。また、本発明の錠剤の実施形態には、割線を有する場合も含まれる。
図1(b)に示す錠剤では、カップ部6が中央部と周縁部とから構成され、周縁部にトップRよりも小さな曲率半径R’の曲面を有する点で、図1(a)の錠剤と異なる。なお、このカップ部6の周縁部の曲面の曲率半径R’を、ボトムRと称することがある。また、図1(a)のようなボトムRを有さず、カップ部6がトップRだけで形成される錠剤を、シングルRの錠剤と称することもある。
図1(c)に示す錠剤は、カップ部6の周囲にランド8と称する段差部を有する点で、図1(a)、(b)の錠剤と異なる。図1(c)の錠剤の場合には、原則として、胴部4の直径Lは、図1(a)、(b)の錠剤に場合に比べて、ランド8の分(ランドの幅×2)だけ長くなる。なお、ランド8を有する図1(c)の形状は、ボトムRを有する場合も、ボトムRを有さない場合もあり得る。
次に、図1に示すような錠剤を製造するための製造工程の概略を説明する。ここでは、一般的な顆粒打錠法の工程を示す。
一般的な錠剤の製造工程では、まず原薬を粉砕し、粉砕された原薬、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を秤量し、均一になるように混合する一次混合を行う。次に、造粒、乾燥の工程を経て、顆粒(粉末)の大きさをそろえる整粒を行い、顆粒(粉末)に滑沢剤を混ぜる二次混合を行って、打錠用の顆粒(粉末)を製造する。
次に、打錠用の顆粒(粉末)を打錠機で圧縮成形して錠剤(素錠)を形成する。素錠にフィルムコーティングを施す必要がある場合は、得られた素錠を、搬送手段を用いて、コーティング装置に運んでフィルムコーティングを行い、素錠を高分子の膜で覆う。その後、検査を行い、梱包を行って仕向地へ出荷する。
その後、錠剤(素錠)は水平コンベア12で横方向へ運ばれ、リフタ14で上方へ運ばれた後、重力によりダウンシュート(搬送路)16内を滑り落ちて、錠剤コンテナ18へ到達する。重力によりダウンシュート(搬送路)16内を滑り落ちた素錠が、錠剤コンテナ18の内壁または錠剤コンテナ18内に滞留した素錠に衝突した衝撃により、欠損が生じる場合がある。
以上のように、図2において斜線部で示した、打錠機10、錠剤コンテナ18及びコーティング装置20の錠剤受入領域において、錠剤に欠損が発生し易くなる。
製造工程において発生する錠剤の主な欠損を分類すると、図3(a)及び(b)に示すような欠損に分類することができる。主要な欠損の種類の1つとして、図3(a)に示すような、錠剤のカップ部の周縁部に比較的小さな欠損が生じる「スモールエッジクラック(Small edge cracking)」を挙げることができる。その他の主要な欠損の種類の1つとして、図3(b)に示すような、錠剤のカップ部の中央部を含む比較的大きな領域が帽子状に剥離した「キャッピングクラック(Capping like cracking)」を挙げることができる。
なお、一般的に、カップ部6の高さ寸法であるカップ部深さDの値が小さく、カップ部の周縁部の立ち上り角度が小さい場合に、スモールエッジクラックが生じ易く、一方、カップ部深さDの値が大きく、立ち上り角度が大きい場合には、キャッピングクラックが生じ易いと言われている。
次に、スモールエッジクラック及びキャッピングクラックといった欠損の種類に応じた錠剤の評価法について説明を行なう。
摩損度とは、錠剤の衝撃に対する脆さや削れやすさを数量的に表現した物性値であり、具体的には、錠剤の初期質量に対する減少質量の質量百分率で示される。「スモールエッジクラック」に対する錠剤の評価としては、この摩損度の測定が適切であり、摩損度の測定方法の一例を下記に示す。
まず錠剤10錠を精密に量り(この重量をW0とする)、錠剤をガラス筒(例えば、全長33.6cm、外径3.5cm、内径2.65cm)に充填する。全長の中央位置に金属製ふるい(直径4cm、サイズ5.5メッシュ、線形0.5インチ)を有するガラス筒を、錠剤摩損度試験に取り付け、例えば、振動幅12.2cmの上下運動を、1分間あたり250往復の条件にて、2分間作動させる。動作終了後、ガラス筒から錠剤を取り出し、ふるいで軽く揺すり、粉及び錠剤の破片を除いたのち、ふるい上の錠剤総質量を精密に量る(この重量をWとする)。また、キャッピングクラックや破損を起こした錠剤があれば、必要に応じて、その数を明記する。
摩損度(%)=(W0-W)÷W0×100
摩損度が小さい方がスモールエッジクラックの発生を少なくすることができると考えられるので、スモールエッジクラックのような欠損が発生しにくい錠剤であると評価することができる。
応力緩和時間は、錠剤の塊としての弾力の時間的変化を評価するものであり、「キャッピングクラック」に対する錠剤の評価としては、下記に示すような「応力緩和時間」の測定が適切である。応力緩和時間測定方法の一例を下記に示す。
まず、試験を行なう錠剤を水平面上に載置し、平面状の底部を有するプローブを降下させ、錠剤と接触後、反力がP(例えば、1kg)となるまで降下を継続し、反力がPとなった時点で降下を停止して(時間T0)、時間T(例えば、10秒)だけプローブをその位置で保持する。時間T0での反力P0及び時間T経過後の反力Pを計測することにより、時間T0における初期応力S0、及び時間T経過後の応力Sを算出することができる。
応力緩和時間(s)=-loge(S/S0)/T
つまり、マクスウエルモデルに従う応力緩和曲線を時間-応力グラフに示した場合、時間応力緩和時間は、時間T0における応力緩和曲線の接線と時間軸との交点(応力がS0の1/eとなる時点)である。
応力緩和時間が短いことは、荷重を逃がす性能が高くてキャッピングクラックの発生を少なくすることができると考えられるので、キャッピングクラックのような欠損が発生しにくい錠剤であると評価することができる。
以上のように、錠剤の製造中に生じる欠損は、主に、スモールエッジクラック及びキャッピングクラックに分類することができ、欠損の種類に応じた評価法として、摩損度及び応力緩和時間を用いることが適切であることが判明した。これを踏まえ、本発明者は、実際の錠剤(素錠)の試験データに基づいて、錠剤の形状と錠剤に生じる欠損との関係をモデル化して、錠剤の形状及び欠損の相関式(予測式)を構築することを試みた。
具体的には、まず、形状、質量、密度、物性値等が異なる様々な錠剤を実際に製造し、実際に摩損度及び応力緩和時間を求めて、複数の試験データを取得した。形状的な仕様を示す形状パラメータとしては、上述のようなカップ部深さD、トップR(カップ部頂部の曲率半径)、ボトムR(周縁部曲面の曲率半径)、胴部直径L、ランドの寸法を例示することができるが、これに限られるものではない。実際に、形状パラメータの異なる38の形状について、質量、密度、物性値等が異なる110の錠剤を製造して、試験データ(摩損度及び応力緩和時間)を取得した。
次に、取得した複数の試験データに対して、PLS(Partial Least Squares:部分的最小二乗法)回帰分析を用いて、形状パラメータから摩損度及び応力緩和時間を求める相関式の構築を試みた。
PLS回帰分析は、出力変数と入力変数との内積を最大化する潜在変数を選択する分析手法であり、重回帰分析(OLS)及び主成分分析(PCR)の中間的な性質を有すると言える。PLS回帰分析は、以下のような利点を有する。
-入力変数間に強い相関がある場合でも、適切な潜在変数の数を選択することで多重共線性の問題を回避することができる。
-主成分分析(PCR)に比べて、より少ない潜在変数を用いて出力変数を推定できる。-試験データ数が少なくても安定した結果を得ることができる。
上記の形状パラメータのうち、例えば、質量及び胴部の直径L(例えば、質量が増えれば胴部の直径が増える傾向にある)や、カップ部深さD及びトップR(詳細は図9を用いて後述する)は、ある相関関係を有するので、PLS回帰分析を用いてモデル化することが適切である。
摩損度=残差+(回帰係数×トップR)+(回帰係数×カップ部深さD)+・・・
次に、構築した相関式による計算値と上述の試験データとの当てはまりを確認し、誤差が許容範囲内であることを検証するバリデーションを行って、錠剤の形状パラメータと、摩損度及び応力緩和時間との間の相関式を確定した。
各グラフにおいて、横軸に摩損度(%)を示し、縦軸に応力緩和時間(s)を示す。図4には、胴部直径L=9.5mmの様々な形状パラメータを有する錠剤における摩損度及び応力緩和時間がプロットされている。図5(a)には、胴部直径L=8.5mmの様々な形状パラメータを有する錠剤における摩損度及び応力緩和時間がプロットされ、図5(b)には、胴部直径L=10.5mmの様々な形状パラメータを有する錠剤における摩損度及び応力緩和時間がプロットされている。
本発明者は、図4及び5に示すグラフを始めとして、確定した相関式により算出したデータについて鋭意検討を行った結果、カップ部深さDを胴部直径Lで割った値であるD/L及びトップRを胴部直径Lで割った値であるR/Lと、摩損度及び応力緩和時間との間に相関があることを知見した。
例えば、図4を用いて説明すると、D/Lが小さい場合には、アウトプットデータがグラフの右上側に位置し、D/Lが大きくなるにつれて、アウトプットデータがグラフの左下側に移っていく傾向にあることを知見した。
R/Lについては、R/Lが大きい場合には、アウトプットデータがグラフの上側に位置し、R/Lが小さくなるにつれて、アウトプットデータがグラフの下側に移っていく傾向にあることを知見した。
図5(a)、(b)のグラフにおいても、同様に、D/Lが小さい場合には、アウトプットデータがグラフの右上側に位置し、D/Lが大きくなるにつれて、アウトプットデータがグラフの左下側に移っていく傾向にあり、R/Lが大きい場合には、アウトプットデータがグラフの上側に位置し、R/Lが小さくなるにつれて、アウトプットデータがグラフの下側に移っていく傾向にあることを知見した。なお、胴部の直径Lが大きくなると、質量も増える傾向にあるので、胴部の直径Lが増加すると、摩損度及び応力緩和時間が増加する傾向にあるが、同じLの値においては、D/L及びR/Lと摩損度及び応力緩和時間との間で同様な傾向を示した。
なお、同様なR/Lの値であっても、ボトムRを有する場合と有さない場合を比較すると、ボトムRを有する場合には、ボトムRがない場合に比べて、摩損度が減少し、応力緩和時間が増加する傾向にあることが判明した。これは、ボトムRを有する場合には、カップ部の周縁部の立ち上り角度が増して錠剤端部の強度が高まるので、摩損度が減少したと考えられる。一方、ボトムRを有する場合には、トップRだけの錠剤に比べて形状の一体性が低くなるので、応力緩和時間が増加したと考えられる。ただし、何れの場合も、D/L及びR/Lに比べれば、ボトムRの影響は小さいと言える。
なお、カップ部深さD及びトップRは相関関係を有するので(詳細は図9を参照して下記に説明する)、例えば、D/LまたはR/Lの値のどちらか一方が定まると、他方も所定の範囲内の値に収まると考えられる。よって、D/Lの値が0.13以上の条件、及びR/Lの値が1.00以下の条件の両方が満たされる場合が、より好ましいと言えるが、D/Lの値が0.13以上の条件、及びR/Lの値が1.00以下の条件の少なくとも一方を満たせば、摩損度及び応力緩和時間で比較的良好な結果を示すと考えられる。
一方、D/Lの値が0.13以上でありかつR/Lの値が1.00以下の錠剤である錠剤サンプル3のような形状を有する錠剤は、摩損度が低く、応力緩和時間も短いことがわかる。また、D/Lの値が0.13以上であるが、R/Lの値が1.00を僅かに越える錠剤サンプル4のような形状を有する錠剤も、摩損度が低く、応力緩和時間も比較的短いと言えるが、錠剤サンプル3に比べて応力緩和時間が長くなっている。
次に、カップ部深さD及びトップRの関係を図9に示す。図9に示す錠剤は、ボトムR及びランドが存在せず、トップRの両端部間の距離が胴部直径Lに一致するようになっている。図9において、胴部直径Lに対応する中心角をθとすると、
R=L/2×(1/sin(θ/2))
D=R-R×cos(θ/2)
の関係がある。
よって、R/L=1.00の場合には、θ=60°となり、
D/L=1-cos(60°/2)≒0.134
となる。
R/Lの値が0.95~1.00以下の条件、及びD/Lの値が0.13~0.14以上の条件の両方を満たす場合がより好ましいが、R/L及びD/Lの条件のうちの少なくとも一方が満たされれば、摩損度及び応力緩和時間の両方について比較的良好な結果が得られると考えられる。
上述の相関式に基づく検討結果を踏まえ、2つの検証試験を行った。胴部の直径L=8.5mm及び10.5mmの錠剤において、D/Lの値が0.13以上であり、R/Lの値が1.00以下となる代表的な形状パラメータを選択して実施例とし、D/Lの値が0.13より小さく、R/Lの値が1.00より大きくなる代表的な形状パラメータを選択して比較例として、検証試験を行った。
生産現場と同等の製造ラインにて、同一の製造条件で、カップ部深さD及びトップRが異なる2種類の錠剤を製造し、製造された2種類の各ロットの最終製品(実施例1及び比較例1)で認められた欠損の発生数を比較する検証試験を行った。
ここで、同一の条件とは、錠剤の質量、密度及び硬度が同等になるようにすることを意味する。以下の試験では、1ロットとして約52.5kgの最終製品(フィルムコーティング錠)を製造し、最終製品中に発生した欠損を確認する試験を行った。また、実施例1及び比較例1の摩損度及び応力緩和時間も計測した。
表4に実施例1及び比較例1の形状パラメータ、物性値、R/L及びD/Lの値、摩損度及び応力緩和時間、並びに錠剤の端部に欠損が生じた錠剤数(重欠陥数及び軽欠陥数の合計数)を示す。図7に応力緩和時間と摩損度の関係を表すグラフを示す。錠剤の端部に生じた欠損は、上述のスモールエッジクラックだけでなく、キャッピングクラックも端部までクラックが生じている場合には含まれる。なお、表4に記載された欠損の数値は、錠剤20万錠当たりの個数で表わされている。
特に、表4に示すように、実施例1では、欠損を生じた錠剤数が19錠/20万錠であり、比較例1では、欠損を生じた錠剤数が811錠/20万錠であって、欠損の発生数において顕著な差が出た。D/Lが0.13以上であるという条件、及びR/Lが1.00以下であるという条件が、錠剤の欠損の発生における重要な指標であることが、生産ラインと同等の設備を有するパイロットスケールにおける検証試験で実証された。よって、D/Lが0.13以上であり、R/Lが1.00以下である形状を採用することによって、実際の生産スケールにおける錠剤の製造において、欠損の発生を十分に抑制できることが実証された。
共通の組成の打錠用粉末または顆粒及び打錠機を用いて、同等の質量、密度及び硬度となるようにラボスケールで製造した2種類の素錠(コーティング無)について、生産現場の搬送経路を通過させ、搬送後の錠剤で認められた欠損の発生数を比較する検証試験を行った。検証用の錠剤である実施例2及び比較例2として、胴部直径Lが共に10.5mmであって、カップ部深さD及びトップRが異なる2種類の錠剤を用いて、生産現場の搬送経路を通過させて試験を行った。また、実施例2及び比較例2の摩損度及び応力緩和時間も計測した。
表6に実施例2及び比較例2の形状パラメータ、物性値、R/L及びD/Lの値、摩損度及び応力緩和時間、並びに錠剤の端部に欠損が生じた錠剤数(重欠陥数及び軽欠陥数の合計数)を示す。図8に応力緩和時間と摩損度の関係を表すグラフを示す。錠剤の端部に生じた欠損は、上述のスモールエッジクラックだけでなく、キャッピングクラックも端部までクラックが生じている場合には含まれる。なお、表6に記載された数値は、錠剤7500錠当たりの個数で表わされている。
表6に示すように、実施例2では、欠損を生じた錠剤数が3錠/7500錠であり、比較例2では、欠損を生じた錠剤数が10錠/7500錠であって、欠損の発生数において3倍を越える差が出た。D/Lが0.13以上であるという条件、及びR/Lが1.00以下であるという条件が、錠剤の欠損の発生における重要な指標であることが、生産ラインを用いた試験で実証された。よって、生産ラインを用いた検証試験においても、D/Lが0.13以上であり、R/Lが1.00以下である形状を採用することによって、実際の生産スケールにおける錠剤の製造において、欠損の発生を十分に抑制できることが実証された。
以検証試験の結果をまとめると、下記の表7のように示される。
以上のように、欠損に強い条件として、D/Lの下限値(≧0.13)及びR/Lの上限値(≦1.00)が定められたが、逆に、欠損に強い形状の条件として、D/Lの上限値やR/Lの下限値が存在するか否か、以下に検討を行う。
図9に示すようなカップ部深さD、トップR、胴部直径L及び中心角θのシングルRの錠剤を考えると、カップ部深さDが最も大きくなるのは、中心角θ=180°のカップ部が半球形を有する場合であり、このときには、
R/L=0.5
D/L=0.5
となる。
R/L≒0.58
D/L≒0.29
となる。
なお、物体の形状と物理的強度のみを考慮すれば、一般的に、中心角θが180°の半球形が最も強いと言える。しかし、粘土状にした粉を練って手でこねるようにして形成する伝統的な丸薬の製造方法は、これに適合するが、通常の錠剤の製造方法である打錠機を用いた打錠では、中心角θを大きくすると、下記のような問題が生じる。
一方、カップ部の周縁部においては、図10に示すように、カップ部の表面に対して垂直な力が、f×cos(θ/2)で表わされ、圧縮成型に好ましくない表面の接線方向にかかる力が、f×sin(θ/2)で表わされる。よって、中心角θの値が大きくなっていくと、圧縮成型に有効に加わる力について、カップ部の頂部と周縁部とで大きな差が生じることになるので、カップ部の頂部と周縁部との間で強度分布(強度の差)が大きくなることが予想される。また、中心角θの値が大きくなると、圧縮成型に好ましくない横方向の力(f×sin(θ/2))も大きくなるので、成形する粉末または顆粒が横にずれて、強度分布(強度の差)が更に大きくなることが予想される。
もし、中心角θが90°の場合には、カップ部の周縁部で圧縮成型に有効な力は0.7fであり、圧縮成型に好ましくない横方向の力が0.7fとなる。つまり、圧縮成型に有効な中心に向かう力と、圧縮成型に好ましくない横方向の力とがほぼ同等となる。
もし、中心角θが60°の場合には、カップ部の周縁部で圧縮成型に有効な力は0.87fであり、圧縮成型に好ましくない横方向の力が0.5fとなる。つまり、圧縮成型に有効な中心に向かう力の方が、圧縮成型に好ましくない横方向の力より大きくなる。なお、中心角が60°場合は、R/L=1、D/L≒0.13となり、上述の検討のように、中心角θが60°のときが中心角の下限となる。
このように中心角θが90°の場合には、
R/L≒0.71
D/L≒0.21
となる。
以上のように、カップ部深さD、トップR、胴部直径L及び中心角θの錠剤の場合(図9参照)、欠損に強い形状としては、中心角θが60°~180°の範囲にある必要があり、60°~120°の範囲にあることが好ましく、60°~90°の範囲にあることがより好ましい。なお、ボトムRを有する場合もボトム有さない場合も、この条件を同様に適用することができる。なお、ボトムRを有する場合には、有さない場合に比べて、摩損度がやや小さくなり、応力緩和時間がやや大きくなる傾向を有する。
図9に示すようなボトムR及びランドを有さない錠剤において、中心角θと、カップ部深さDを胴部直径Lで割った値であるD/L、及びトップR(カップ部頂部のにおける曲率半径)を胴部直径Lで割った値であるR/Lとの関係を表わすと、下記の表8のようになる。
下記の表9に製剤例を示す。化合物A、D-マンニトール、部分アルファー化デンプン及びクロスポビドンを流動層造粒機に入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液を用いて造粒し、得られた造粒物及びステアリン酸マグネシウムを混合し、得られた打錠用顆粒を、D/Lの値が0.13以上0.50以下、R/Lの値が0.50以上1.00以下となるように、打錠して錠剤を製造する。
上述のような、本発明における欠損の発生を抑制可能な適切な錠剤の形状を決定する方法をまとめると、以下のようになる。
(1)錠剤に発生する欠損の種類を特定するステップ1と、
(2)ステップ1で特定した欠損の種類に対応した欠損の試験方法を定めるステップ2と、
(3)複数の形状パラメータを有する錠剤を製造して、ステップ2で定めた試験方法を実施して試験データを取得するステップ3と、
(4)ステップ3で取得した試験データに基づいて、統計的手法(例えば、PLS回帰分析)を用いて、形状パラメータをインプットデータとして、ステップ2で定めた試験方法の結果をアウトプットデータとして算出可能な相関式を定めるステップ4と、
(5)ステップ4で定めた相関式に基づいて定めた複数の形状パラメータを有する錠剤に対してステップ2で定めた試験方法を実施して、ステップ4で定めた相関式を実証する試験を行なうステップ5と、
(6)ステップ5で実証された相関式に基づいて定めた複数の形状パラメータを有する錠剤について、実際の製造ラインで搬送して、実際に発生した欠損の個数を調べる検証試験を行なうステップ6と、を含む錠剤の形状の決定方法。
上述のような形状を有する本発明に係る錠剤は、例えば、抗癌薬、抗血栓薬、抗菌薬、抗インフルエンザ薬、抗糖尿病薬、降圧薬、抗高脂血症薬などの治療薬または予防薬として利用することができる。ただし、これに限られるものではない。なお、本発明に係る錠剤では、素錠にコーティングを行う場合も行わない場合も含まれる。
2 錠剤
4 胴部
6 カップ部
8 ランド(段差部)
10 打錠機
12 水平コンベア
14 リフタ
16 ダウンシュート(搬送路)
18 錠剤コンテナ
20 コーティング装置
30 杵
32 臼
Claims (12)
- 胴部と、該胴部の上下面の少なくとも一方の面から凸状に形成されたカップ部と、を有する錠剤であって、
前記カップ部の高さ寸法であるカップ部深さをDとし、
前記胴部の直径をLとする場合において、
D/Lの値が0.13以上0.50以下である、錠剤。 - 胴部と、該胴部の上下面の少なくとも一方の面から凸状に形成されたカップ部と、を有する錠剤であって、前記カップ部の頂部における曲率半径をRとし、
前記胴部の直径をLとする場合において、
R/Lの値が0.50以上1.00以下である、錠剤。 - 胴部と、該胴部の上下面の少なくとも一方の面から凸状に形成されたカップ部と、を有する錠剤であって、
前記カップ部の高さ寸法であるカップ部深さをDとし、
前記カップ部の頂部における曲率半径をRとし、
前記胴部の直径をLとする場合において、
D/Lの値が0.13以上0.50以下であり、かつ、
R/Lの値が0.50以上1.00以下である、錠剤。 - 前記D/Lの値が0.13以上0.21以下である、請求項1または3に記載の錠剤。
- 前記D/Lの値が0.14以上0.16以下である、請求項1または3に記載の錠剤。
- 前記R/Lの値が0.71以上1.00以下である、請求項2または3に記載の錠剤。
- 前記R/Lの値が0.82以上0.95以下である、請求項2または3に記載の錠剤。
- 前記カップ部が中央部と周縁部とから構成される、請求項1から7の何れか1項に記載の錠剤。
- 前記中央部が単一の曲率半径を有する、請求項8に記載の錠剤。
- 前記周縁部が単一の曲率半径を有し、前記周縁部の曲率半径が前記中央部の曲率半径よりも小さい、請求項8に記載の錠剤。
- 前記胴部が円形の断面形状を有する、請求項1から10の何れか1項に記載の錠剤。
- マンニトール、部分アルファー化デンプン及びクロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む粉末または顆粒を圧縮して得られる、請求項1から11の何れか1項に記載の錠剤。
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