KR20000076269A - 활성 물질의 방출을 조절하기 위한 약제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 경구적으로 투여가능하며,
a) 하나 이상의 활성 물질,
b) 폴리아크릴산 및 하나 이상의 셀룰로오스형의 친수성 매트릭스를 포함하는 혼합물을 제외한, 불활성 매트릭스, 친수성 매트릭스, 지질 매트릭스, 불활성 매트릭스와 지질 매트릭스의 혼합물, 친수성 매트릭스와 불활성 매트릭스의 혼합물로부터 선택된, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 60 중량%의 하나 이상의 부형제,
c) 알칼리 또는 알칼리성 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 및 인산염, 붕산나트륨 및 유기산의 염기성 염으로부터 선택되며, 생리적 pH하의 수성상에서 용해가능한, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 50 중량%의 하나 이상의 알칼리화제를 포함하는, 하나 이상의 활성 물질의 방출을 조절할 수 있는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 조성물을 제조하는 방법, 이러한 조성물을 갖는 한 층 이상을 함유하는 다층 약제 조성물 및 이러한 다층 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

활성 물질의 방출을 조절하기 위한 약제 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR CONTROLLED RELEASE OF ACTIVE SUBSTANCES}
본 발명은 약제 활성 물질의 방출을 조절하기 위해 경구적으로 투여될 수 있는 약제 조성물 및 이러한 약제 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
경구적으로 투여될 수 있는 약제 조성물의 개발에 있어서 일반적으로 여겨지는 목적중 하나는 약제 활성 물질의 방출을 조절하여, 몇일 용량으로, 이상적으로는 하루 용량으로 투여되게 하는 것이다.
경구 투여 동안 활성 물질의 방출은 매트릭스형 약제 조성물에 의해 조절될 수 있다. 사용되는 부형제에 따라, 세가지 유형의 매트릭스, 즉 불활성 매트릭스, 친수성 매트릭스 및 친지성 매트릭스가 확인 가능하다. 혼합된 매트릭스는 또한, 이러한 여러가지 유형의 매트릭스에 대한 부형제를 배합하므로써 제조될 수 있다.
불활성 매트릭스는 사실상 열가소성 중합체 부류에 속하는 부형제를 포함한다. 이들은 생물학적 조직, 다른 부형제 제형 및 활성 물질에 대해 불활성이다. 이들은 위액에 불용성이며 불분해성이다. 이들 중에는 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 비닐 아세테이트/비닐 클로라이드 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아미드, 실리콘, 에틸 셀룰로오스, 폴리스티렌 등이 언급될 수 있다. 이들은 일반적으로 20 내지 95%의 농도로 사용된다.
친수성 매트릭스는 세 부류로 나누어질 수 있는 겔형 부형제를 포함한다: 셀룰로오스 유도체(히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등), 비셀룰로오스 폴리사카라이드(갈락토만난스(galactomannans), 구아르 검(guar gum), 카로브 검(carob gum), 검 아라빅(gum arabic), 스테르쿨리아 검(sterculia gum), 아가, 알기네이트 등) 및 아크릴산 중합체(카르보폴스 934P 및 974P(Carbopols 934P and 974P) 등). 이들은 일반적으로 20 내지 70%의 농도로 사용된다.
액체 매트릭스는 네가지 유형의 지방 부형제를 포함한다: 글리세리드(모노-, 디- 또는 트리글리세리드: 스테아린, 팔미틴, 라우린, 미리스틴, 수소화된 피마자유 또는 목화씨 오일, 프레시롤(precirol) 등), 지방산 또는 알코올(스테아르산, 팔미트산 또는 라우릴산; 스테아릴, 세틸 또는 세토스테아릴 알코올 등), 지방산 에스테르(프로필렌 글리콜 및 수크로오스의 모노스테아레이트, 수크로오스 디스테아레이트 등) 및 왁스(화이트 왁스, 캐초랏 왁스(cachalot wax) 등). 이들은 일반적으로 10 내지 50%의 농도로 사용된다.
약제 조성물중의 매트릭스형 부형제의 존재는 많은 경우에, 인트랩먼트(entrapment)에 의해 활성 물질의 방출을 감속시키는 것이 가능하다. 그러나, 이러한 매트릭스형 부형제는 활성 물질의 방출을 충분히 감속시키거나 원하는 이상적인 방출 프로필을 달성하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
예를 들어, 매트릭스형 약제 조성물이 위에서 반드시 방출되어야만 하는 물질을 함유하는 경우, 충분히 긴 기간에 걸친 활성 물질의 방출은 조성물에 사용된 부형제의 유형뿐만 아니라, 위에서 약제 조성물의 잔류 시간에 의존적이다. 따라서, 여러 문헌에 부유 매트릭스 정제의 용도가 언급되어 있다.
특히, 특허 EP 205336에는 셀룰로오스의 에테르와 폴리아크릴산의 혼합물, 이것의 유도체중 하나 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 수득되는 혼합된 매트릭스를 포함하며, 총 매트릭스 부형제의 중량을 기준으로 하여 10 내지 50중량%의 비등성 포말제를 포함하는 활성 물질의 방출을 조절하기 위한 약제 조성물이 설명되어 있다. 비등성 포말제는 약제 조성물을 위액에서 부유시켜, 위에서의 잔류 시간을 증가시킬 수 있다. 비등성 포말제는 알칼리 또는 알칼린 토금속 중탄산염이며, 이는 바람직하게는 유기산과 배합되어 사용된다.
그러나, 위액에서의 부유는 매트릭스 약제 조성물로부터의 활성 물질의 방출을 조절하는 상황에서 관찰되는 다른 문제점을 해결하지는 못한다.
실제로, 활성 물질의 충분히 연장된 기간 동안의 방출에 필요한 매트릭스 부형제의 양은 너무 많아서, 1회 용량의 생산이 불가능하거나 비용이 너무 많이 든다.
게다가, 일부 활성 물질의 방출은 pH에 대단히 의존적이다. 예를 들어, 일부 활성 물질은 위에서 전혀 방출되지 않지만, 위장관의 다른 영역에서는 방출된다. 게다가, 위장관의 동일한 영역에 대하여, 방출 프로필은 조성물이 식사와 함께 투여되는지의 여부에 따라 상이할 것이다. 따라서, 환경 pH에 따라 방출되는 활성 물질에 있어서, 방출 속도를 조절하여, 활성 물질이 매질의 pH에 상관없이 동일한 속도로 방출 가능하게 하는 신규한 매트릭스 조성물을 발견하는 것이 바람직하다.
최종적으로, 매트릭스 형태로부터 활성 물질의 방출 프로필이 시간에 걸쳐 불규칙하다는 것은 매우 일반적이며, 즉, 방출 속도가 영차가 아니지만, 시간의 제곱근의 함수이다. 영차인 방출 속도는 시간에 걸쳐 규칙적이고 일정한 방출에 상응하며, 치료 효과를 조절하고 지속하기 위해 매우 바람직하다.
또한, 투여 후 동시에 방출되는 활성 물질 및 투여 후 점직적이고 규칙적으로 방출되는 상기와 동일한 활성 물질 또는 제 2 활성물질을 경구 투여에 의해 동시에 투여할 수 있는 것이 더욱 더 이롭다. 동일한 활성 물질이 동시 방출 및 오랜 방출을 위해 동시에 투여되는 경우, 활성 물질의 충분한 용량을 신속하게 방출시켜, 원하는 효과를 유도하고, 이러한 효과가 동일한 활성 물질의 점진적이고 오랜 방출에 의해 유지될 수 있다. 활성 물질이 동시에 방출되고, 또 다른 활성 물질이 점진적으로 방출되는 경우, 매우 상이한 약물속도 프로필을 갖는 두 활성 물질에 의해 조합된 치료학적 효과를 달성할 수 있다.
이러한 상황에서, 단일 유닛으로 경구적으로 투여가능한 고형 약제 조성물 배합, 즉시 방출을 나타내는 부분 및 오래된 방출을 나타내는 부분이 기재되어 있다. 그러나, 이러한 조성물은, 기술적으로 매우 정교한 제조 방법이 요구되고/거나 목적하는 방출 프로필이 모든 활성 물질에서 획득되는 것은 아니다.
본 발명자는 놀랍게도 경구적으로 투여가능하며, 예를 들어, 단지 1일 또는 1일 용량으로 만족할만한 치료 효과가 꽤 장 기간 동안 관찰될 정도로 약제학적으로 활성적인 성분의 방출이 조절되는 신규한 약제 조성물을 발견하였다.
특히, 본 발명에 따른 조성물은 과량의 매트릭스 부형제가 필요하지 않으며, 12시간 이상에 걸쳐 활성 물질을 규칙적이고 연속적으로 방출한다.
또한, 본 발명자는 이러한 새로운 방출 조절 약제 조성물이 경구적으로 투여되는 단일 유닛으로 동일하거나 또는 다른 활성 물질에 대해 즉시 방출 약제 조성물과 배합되어 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 경구적으로 투여가능하며,
a) 하나 이상의 활성 물질,
b) 폴리아크릴산 및 하나 이상의 셀룰로오스형의 친수성 매트릭스를 포함하는 혼합물을 제외한, 불활성 매트릭스, 친수성 매트릭스, 지질 매트릭스, 불활성 매트릭스와 지질 매트릭스의 혼합물, 친수성 매트릭스와 지질 매트릭스의 혼합물 및 친수성 매트릭스와 불활성 매트릭스의 혼합물로부터 선택된, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 60 중량%의 하나 이상의 부형제, 및
c) 알칼리 또는 알칼리성 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 및 인산염, 붕산나트륨 및 유기산의 염기성 염으로부터 선택되며, 생리적 pH하의 수성상에서 용해가능한, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 50 중량%의 하나 이상의 알칼리화제를 포함하는, 하나 이상의 활성 물질의 방출을 조절할 수 있는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 도 1 내지 5에 더욱 상세히 설명되어 있다:
-도 1: 세티리진(cetirizine)(즉시 방출)/슈도에페드린(pseudoephedrine)(조절된 방출) 이중층 정제로 수득된 슈도에페리딘 생체이용률 프로필;
-도 2: 트라피딜(tradpidil)의 시험관내 방출 속도; 알칼리화제 비함유 매트릭스 정제;
-도 3: 트라피딜의 시험관내 방출 속도; 알칼리화제 함유 매트릭스 정제;
-도 4: 히드로코돈(hydrocodones)의 시험관내 방출 속도; 알칼리화제 함유 매트릭스 정제 및 알칼리화제 비함유 매트릭스 정제;
-도 5: 피복된 매트릭스 정제로 수득된 트라피딜의 생체이용율 프로필.
본 발명에 따른 약제 조성물은 불활성 매트릭스, 친수성 매트릭스 및 친지성 매트릭스로부터 선택된 매트릭스 부형제를 포함한다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 불활성 매트릭스의 예로는 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 비닐 아세테이트/비닐 클로라이드 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아미드, 실리콘, 에틸 셀룰로오스, 폴리스티렌 등이 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 친수성 매트릭스의 예로는 셀룰로오스 유도체(히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등), 비셀룰로오스 폴리사카라이드(갈락토만노스, 구아르 검, 카로브 검, 검 아라빅, 스테르쿨리아 검, 아가, 알기네이트 등) 및 아크릴산 중합체(카르보폴 934P 및 974P 등). 본 발명에 따라 바람직하게 사용된 친수성 매트릭스는 메소셀 케이 또는 이(METHOCEL K or E)와 같은 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 본 발명에 따른 조성물중의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스형 부형제의 함량은 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 60%이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 지질 매트릭스의 예로는 글리세리드(모노-, 디- 또는 트리글리세리드: 스테아린, 팔미틴, 라우린, 미리스틴, 수소화된 피마자유 또는 목화씨 오일, 프레시롤 등), 지방산 및 알코올(스테아르산, 팔미트산, 라우르산; 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올 등), 지방산 에스테르(플로필렌 글리콜 및 수크로오스의 모노스테아레이트, 수크로오스 디스테아레이트 등) 및 왁스(화이트 왁스, 캐초랏 왁스 등)가 있다.
매트릭스 부형제는 또한, 혼합물의 형태일 수 있다. 그러나, 본 발명의 약제 조성물은 폴리아크릴산 및 하나 이상의 셀룰로오스형의 친수성 매트릭스를 포함하는 혼합물을 포함하지 않는다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 알칼리화제는 생리적 pH 조건하의 수성상에서 용해가능하여 원하는 효과를 유도해낼 수 있어야 한다. 알칼리화제는 알칼리 또는 알칼린 토금석 금속 히드록시드, 탄산염, 중탄산염 및 인산염, 붕산나트륨 및 유기산의 염기성 염(예; 나트륨 시트레이트)으로부터 선택될 수 있다. 다른 한편으로, 염은 생리적 pH 조건하에서 물에 용해되지 않아야 하며, 마그네슘 스테아레이트 또는 이염기성 인산칼슘은 본 발명에 적합하지 않다.
본 발명에 따른 약제 조성물에 존재하는 알칼리화제의 양은 이상적으로는, 조성물의 총 중량을 기준으로하여 5 내지 50%이다.
본 발명에 따른 조성물에 존재할 수 있는 활성 물질에 관해서는, 이들은 매우 다양한 유형일 수 있다.
이들은 혈관수축제, 항히스타민약, 진통제, 진해약 등으로부터 선택될 수 있다. 특히 본 출원인은 본 발명이 유리 염기가 약제학적으로 허용가능한 염에서보다 물에서 덜 용해되는 활성 물질에 특히 적합하다는 것을 관찰하였다. 이러한 활성 물질의 비제한된 예로는 슈도에페드린, 에페드린, 페닐에프린, 페닐프로파놀아민, 트라피딜, 히드로코돈, 세티리진, 에플레티리진, 히드록시진, 메클로진, 부클리진, 펜톡시베린, 코데인, 모르핀, 이들의 광학 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 있다.
사용되는 활성 물질의 투여량에 있어서, 이는 효과적인 투여량에 의존적이며, 따라서, 상기 활성 물질에 의존하는 매우 광범위한 범위내에서 다양해질 수 있다.
상기 언급된 성분 이외에, 본 발명에 따른 약제 조성물은 또한, 희석제(예: 엠콤프레스, 락토스 등), 결합제(아비셀, 녹말, 폴리비닐피롤리돈 등), 붕해제(녹말 및 변형된 녹말, 셀룰로오스 유도체, 알긴 유도체, 펩틴 등), 윤활제(활석, 마그네슘 스테아레이트, 아교질 실리카 등), 감미제(taste-masking agent)(α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 및 이들의 알킬화된 유도체), 향미료 또는 염료 및 피복제(예: 셀룰로오스 유도체, 메타크릴 수지, 폴리비닐 클로라이드, 나일론 등)와 같은 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 일반적으로 고형으로서 제공된다. 본 발명의 이로운 효과가 생약의 제공에 상관없이 관찰된다는 것이 중요하다. 본 발명에 따른 약제 조성물은 정제, 과립, 미세과립 등과 같은 형태로 제공되며, 이러한 형태는 피복되거나 피복되지 않는다.
본 발명에 따른 방출이 조절되는 약제 조성물은 당업자에 공지된 다양한 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 하기 연속 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
ⅰ. 성분 a, b 및 c, 및 선택적으로 존재하는 다른 부형제를 함유하는 이종 혼합물을 제조하는 단계;
ⅱ. 임의로 과립화시킨 후, 단계 ⅰ에서 수득된 이종 혼합물을 정제화시키는 단계.
정제화는 다양한 형태로 수행될 수 있으며, 이상적으로는 직접적인 정제화에 의해 수행될 수 있다. 단계 (ⅱ)에서 임의의 과립화는 습식 경로 또는 건식 경로에 의해 또는 대안적으로는 용융 과립화에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 특이적 구체예에 따라서, 본 발명에 따른 방출 조절 약제 조성물은 활성 물질을 즉시 방출하는 하나 이상의 약제 조성물과 배합되어 사용된다. 두가지 유형의 조성물이 동일한 유닛에 존재할 경우, 이는 단일 투여로, 제 1 활성 물질의 즉시 방출 및 제 1 활성 물질 또는 제 2 활성 물질의 오랜 방출 둘 모두가 획득될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 경구적으로 투여될 수 있으며,
A. 투여 후 활성 물질이 즉시 방출되는, 활성 물질 및 부형제를 포함하는 하나 이상의 층 및
B. 상기와 동일한 활성 물질 또는 제 2 활성 물질, 하나 이상의 매트릭스형 부형제 및 하나 이상의 알칼리화제를 포함하며, 상기와 동일한 활성 물질 또는 제 2 활성 물질의 방출을 조절하는 하나 이상의 제 2 층을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
층 A에 있어서, 활성 물질을 즉시 방출시키는 부형제는 희석제(예: 엠콤프레스, 락토스 등), 결합제(아비셀, 녹말, 폴리비닐피롤리돈 등), 붕해제(녹말 및 변형된 녹말, 셀룰로오스 유도체, 알긴 유도체, 펩틴 등), 윤활제(활석, 마그네슘 스테아레이트, 아교질 실리카 등), 감미제(α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 및 이들의 알킬화된 유도체), 향미료 또는 염료로부터 선택될 수 있다.
이러한 배합된 약제 조성물은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 따라 제조될 수 있다.
더욱 특히, 이러한 배합된 약제 조성물은 정제 형태로 제공되며, 정제에서 하나 이상의 층 A는 하나 이상의 층 B상에 고착된다. 이럴 경우, 이러한 약제 조성물은
1) 층 A 및 B의 성분으로부터의 균질한 혼합물을 각각 제조하는 단계 및
2) 다층 정제화 기기에서 단계 1)에서 수득된 균질한 혼합물을 정제화시키는 단계의 연속 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
선택적으로, 정제화 단계 2)는 단계 1)에서 수득된 균질한 혼합물을 과립화시키는 단계 후에 수행될 수 있다.
이러한 유형의 정제를 제조가능하게 하는 다층 정제화 기기로는 코르토이, 만스티, 하타, 페테, 킬리안 유형의 다층 정제화 기기(Courtoy, Manesty, Hata, Fette, Killian typr multilayer tabletting machine) 등이 있다.
다층 정제는 최근에 매우 특이적으로 이로운 치료학적 효과가 획득된 활성 물질, 예를 들어, 슈도에페드린/세티리진, 히드로코돈/아세타미노펜, 즉시 방출 히드로코돈/오랜 방출 히드로코돈의 배합물의 경우에 특히 매우 적합하다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 제한하고자 하는 것은 아니다. 하기 실시예에서, 백분율은 총 조성물의 중량에 대한 중량으로 나타내었다.
실시예 1. 매트릭스 부형제 양의 감소.
120mg을 함유하는 방출 조절되는 슈도에페드린 정제 A, B 및 C를 표 1에 기재된 조성물을 각각 갖는 균질한 혼합물로부터의 직접적인 정제화에 의해 제조하였다.
A 정제는 16%의 매트릭스 부형제 14.25%의 알칼리화제를 함유한다. 이들은 281.03mg의 평균 중량 및 104N의 경도를 갖는다.
B 및 C 정제는 이들 부분에 있어서, 알칼리화제를 함유하지 않으며, 40 내지 50%의 매트릭스 부형제를 각각 함유한다. 이들은 298.3mg 및 402.25mg의 평균 중량을 각각 가지며, 이들 각각의 경도는 118N 및 137N이다.
표 1. A, B 및 C 정제의 조성
성분 mg/정제
A B C
슈도에페드린. HCl 120 120 120
메소셀(Methocel) K15M CR 45 120 -
메소셀 K100M CR - - 200
Na2CO3, 무수물 40 - -
아비셀 pH 102 70.8 55.5 74
에로실(Aerosil) 200 1.4 1.5 2
마그네슘 스테아레이트 2.8 3 4
이러한 세 유형의 정제로부터의 슈도에페드린의 방출 속도를 USP 23 용해 장치 제 1호(참조: 23rd edition of the American Pharmacopoeia)로 시험관내에서 측정하였다. 정제를 바스켓에 위치시키고, 분당 50 회 회전시켰다. 500ml의 증류수로 구성된 용해 매질을 37℃에서 유지시켰다. 12시간 동안 매 시간에, 샘플을 용해 매질로부터 취하고, HPLC로 슈도에페드린을 분석하였다. 이러한 분석 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2. 슈도에페드린의 방출 %
시간(h) A B C
0 0 0 0
1 31.87 41.56 38.81
2 46.04 57.89 51.69
3 56.4 71.4 62.43
4 65.07 81.43 72.02
5 75.41 86.34 77.65
6 75.95 90.44 83.53
7 77.7 93.01 85.21
8 79.6 94.16 88.48
10 82.82 96.21 92.16
12 85.36 94.05 93.07
표 2의 결과는 꽤 유사한 방출 프로필이 세 경우에 관찰되며, 가장 느린 방출은 A 정제에서 관찰된다는 것을 보여주고 있다. 이는 알칼리화제가 조성물에 존재할 경우, 방출의 매우 우수한 조절이 수득될 수 있다는 것을 보여준다.
A, B 및 C의 정제는 또한, 32시간에 걸쳐 사람의 생체이용률의 시험에 처리하였다. 이 시험에서, A, B 및 C 정제로 수득된 생체이용율의 프로필을 6시간 간격을 두고 투여된 60mg의 용량을 함유하는 슈도에페드린의 즉시 방출 겔라틴 캡슐의 투여에 의해 수득된 생체이용률 프로필과 비교하였다.
8명의 건강한 시험체(18 내지 45세의 남성)가 이 크로스오버 연구에 참여했으며, 각각의 시험체는 2회 투여 사이의 7일 동안의 "세척(wash-out)" 기간에 네가지 형태를 수취하였다. 혈액 샘플을 하기 계획에 따라 32시간에 걸쳐 시험체로부터 추출하였다:
매트릭스 정제: 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24 및 32시간;
겔라틴 캡슐: 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 9, 10, 12, 16, 24 및 32시간.
슈도에페드린 수준을 확인된 HPLC 방법(UV 검출)으로 측정하였다.
이러한 생체이용률 연구의 결과를 도 1 및 표 3에 나타내었으며, 여기에서 AUC는 곡선하의 영역을 의미하며, Cmax는 검출된 최고 농도를 의미하며, Tmax는 Cmax를 수득하기 위한 시간을 의미한다.
표 3. 사람에서 슈도에페드린의 생체이용률.
겔라틴 캡슐(2 x 60mg) 정제(120mg)
A B C
AUC(㎍.h/ml) 3672 4019 4028 3683
Cmax(㎍/ml) 391 276 295 259
Tmax(h) 1.5 4.5 5.0 5.0
이러한 생체이용률 연구의 결과는, 60mg의 용량을 함유하는 즉시 방출 정제의 2회 투여로 수득된 프로필과 비교할 경우, 더 많은 규칙적인 방출 프로필이 120mg 용량의 매트릭스 부형제를 함유하는 약제 조성물로 수득된다는 것을 보여주고 있다.
게다가, 활성 물질은 A, B 및 C 정제에 대한 비교 방식으로 방출된다. 이러한 실시예는 활성 물질의 충분히 연장된 방출을 획득하기 위해서, 부형제를 알칼리화제와 배합할 경우, 더 적은 용량의 매트릭스 부형제(40 또는 50% 대신에 16%)로도 충분하다는 것을 설명해주고 있다.
실시예 2. 피복 효과
120mg 용량을 함유하며, 15.4%의 메소셀 K15M CR 및 13.7%의 탄산나트륨을 함유하는 방출 조절되는 슈도에페드린 정제를 표 4에 기재된 조성을 갖는 균질한 혼합물로부터 직접 정제화에 의해 제조하였다(D 정제).
표 4. D 정제
성분 mg/정제
슈도에페드린, HCl 120
메소셀 K15M CR 45
Na2CO3, 무수물 40
아비셀 pH 102 82.5
에로실 200 1.4
마그네슘 스테아레이트 2.8
D 정제는 292.5mg의 평균 중량을 갖는다. 이러한 정제의 일부를 오파드리 OY-B-28920(폴리비닐 알코올, 레시틴, 크산 검, 티타늄 디옥사이드, 활석)으로 피복하였다. 피복된 또는 피복되지 않은 D 정제로부터의 슈도에페드린의 시험관내 방출 속도를 실시예 1에서와 같은 방식으로 측정하였다. 결과는 표 5에 나타내었다.
표 5. 슈도에페드린의 방출 %
시간(h) 비피복된 D 정제 피복된 D 정제
0 0 0
1 33.7 30.4
2 47.5 45.6
3 57.9 56.5
4 65.8 65.7
5 71.9 72.0
6 77.1 76.8
7 80.7 80.2
8 83.4 83.1
표 5에 나타낸 결과는 피복이 활성 물질의 방출 속도에 영향을 끼치지 않는다는 것을 보여준다.
실시예 3. 다양한 알칼리화제의 효과
180mg 용량을 가지며, 30%의 메소셀 K15M CR 및 30%의 탄산나트륨(E), 중탄산나트륨(F) 또는 칼륨 수소 인산염(G)을 함유하는, 방출 조절되는 슈도에페드린 정제를 표 6에 기재된 조성을 갖는 균질한 혼합물로부터 직접 정제화에 의해 제조하였다.
표 6. E, F 및 G 정제
성분 mg/정제
E F G
슈도에페드린, HCl 180 180 180
메소셀 K15M CR 180 180 180
Na2CO3, 무수물 180 - -
NaHCO3 - 180 -
K2HPO4 - - 180
아비셀 pH 102 51 51 51
에로실 200 3 3 3
마그네슘 스테아레이트 6 6 6
100rpm으로 회전시킨 바스켓으로 실시예 1에서와 동일한 방식으로 획득한 E, F 및 G 정제에 대한 슈도에페드린의 시험관내 방출 속도를 표 7에서 대조하였다.
표 7. 슈도에페드린의 방출 %
시간(h) E F G
0 0 0 0
1 17.1 29.2 28.9
2 23.3 45.6 45.2
3 28.9 57.7 56.2
4 34.5 67.3 65.1
5 39.1 74.9 73.3
6 44.1 81.6 79.8
7 49.2 86.1 85.2
표 7의 결과는, 오랜 방출이 사용된 세 알칼리화제로 수득되며, 효과는 탄산나트륨을 사용할 경우가 더욱 현저하다는 것을 보여준다.
실시예 4. 슈도에페드린/세티리진 이중층 정제
방출 조절되는 슈도에페드린 120mg 용량 및 5mg의 즉시 방출 세티리진을 함유하는 이중층 정제를 하기 방식으로 제조하였다(H 정제).
두 분리 동정 혼합물(HA및 HB)을 표 8 및 9에 기재된 조성물로부터 제조하였다.
그 후, HA및 HB혼합물을 다층 정제화 기기에서 정제화시켜, 한 층이 다른 한 층에 고착된 이중층 정제를 제공하였다. 그 후, 이러한 정제를 오파드리(Opadry) OY-B-28920(폴리비닐 알코올, 레시틴, 크산 검, 티타늄 디옥사이드, 활석)으로 피복하였다.
이러한 정제에서, 서서히 방출되는 층은 16.1%의 매트릭스 부형제 및 14.3%의 탄산나트륨을 함유한다.
표 8. 혼합물 HA
성분 mg/정제
세티리진, 2HCl 5
타블레토스(Tablettose) 41.3
아비셀 pH 102 22.65
에로실 200 0.35
마그네슘 스테아레이트 0.7
표 9. 혼합물 HB
성분 mg/정제
슈도에페드린, HCl 120
메소셀 K15M CR 45
Na2CO3, 무수물 40
에로실 200 1.4
마그네슘 스테아레이트 2.8
100rpm으로 회전시킨 바스켓으로 실시예 1에서와 동일한 방식으로 획득한 H 정제에 대한 슈도에페드린의 시험관내 방출 속도를 표 10에서 대조하였다.
표 10. 슈도에페드린과 세티리진의 방출 %
시간(h) 슈도에페드린 세티리진
0 0 0
0.25 11.2 80.2
0.5 21.4 82.7
0.75 32.0 86.0
1 37.8 86.6
2 58.2 89.7
4 83.7 93.4
6 97.9 97.5
8 102.4 99.5
10 104.6 101.2
12 105.8 101.8
실시예 5. pH의 효과
300mg을 함유하는 방출 조절되는 트라피딜 정제 I 및 J를 표 11에 대조된 조성물을 갖는 균질한 혼합물로부터 직접적인 정제화에 의해 제조하였다.
I 및 J 정제는 33.3%의 매트릭스 부형제를 함유한다; I 정제는 알칼리화제를 함유하지 않으며, J 정제는 12.5%의 알칼리화제를 함유한다.
표 11. I 및 J 정제의 조성
성분 mg/정제
I J
트라피딜 300 300
메소셀 K100M CR 200 200
Na2CO3, 무수물 - 75
아비셀 pH 102 91 16
에로실 200 3 3
마그네슘 스테아레이트 6 6
I 및 J 정제의 평균 중량 및 경도는 각각 605.3mg 및 125N(I), 및 597.7mg 및 79N(J)이다. 트라피딜의 시험관내 방출 속도를 두 용해 매질을 이용하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라 측정하였다: 0.1N 염산 용액 및 pH 7.5의 인산염 완충액. 바스켓의 회전 속도는 100rpm이었다. 이 연구의 결과는 표 12, 도 2 및 도 3에 나타내었다.
표 12. 주위 pH의 작용에 따른 트라피딜의 방출 %
0.1N HCl 완충액 pH 7.5
시간(h) I J I J
0 0 0 0 0
1 26.7 12.5 13.5 13.8
2 39.5 21.4 20.8 21.9
3 49.6 29.3 26.6 28.4
4 58.2 36.3 31.6 33.8
5 64.9 42.3 35.9 38.7
6 71.2 47.8 40.1 43.1
7 76.8 53.2 43.3 46.9
8 83.1 59.1 45.7 50.5
10 90.4 67.7 53.5 57.2
12 94.6 74.6 59.1 62.6
15 100.5 86.3 67.0 70.2
17 100.0 89.9 70.9 73.8
I 정제 대한 도 2 및 표 12에 나타낸 결과는 이러한 정제가 pH에 따라 매우 상이한 방출 속도를 나타낸다는 것을 보여준다. 이러한 결과는 비교되고 오랜 방출이 약제 조성물중에 알칼리화제가 함유되지 않을 경우, 강한 산성 매질에서 획득될 수 없다는 것을 보여준다.
J 정제에 대한 도 3 및 표 12에 나타낸 결과는 활성 물질의 오랜 방출이, 알칼리화제가 약제 조성물중에 존재할 경우, 강산성 매질에서 매우 잘 획득될 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 6. 방출 속도의 1차 방정식화
15mg 용량을 가지며, 방출 조절되는 히드로코돈 정제 K 및 L을 표 13에 비교된 조성을 갖는 균질한 혼합물로부터 직접적인 정제화에 의해 제조하였다. K 정제는 56.7%의 매트릭스 부형제를 함유하며, 알칼리화제를 함유하지 않는다; L 정제는 43.3%의 매트릭스 부형제 및 13.5%의 알칼리화제를 함유한다.
표 13. K 및 L 정제의 조성
성분 mg/정제
K L
히드로코돈 비타르트레이트 15 15
메소셀 K100M CR 85 65
Na2CO3, 무수물 - 20
아비셀 pH 102 48 48
에로실 200 0.5 0.5
마그네슘 스테아레이트 1.5 1.5
K 및 L 정제로부터의 히드로코돈의 시험관내 방출 속도를 USP 23 용해 장치 제 2호로 측정하였다. 정제를 용해 콘테이너에 위치시켰다. 패들의 회전 속도는 분당 100회 회전이다. 용해 매질은 500ml의 pH 5.8 인산염 완충액으로 구성된다. 샘플을 용해 매질로부터 12시간에 걸쳐 취하고, 히드로코돈을 HPLC로 분석하였다. 이러한 연구 결과를 표 14 및 도 4에 기재하였다.
표 14. 히드로코돈의 방출 %
시간(h) K L
0 0 0
1 24.9 5.4
2 41.8 9.2
4 65.0 17.7
6 80.7 31.5
8 91.5 45.8
10 97.8 57.6
12 103.7 63.1
표 14에 기재된 결과는 조성물중의 알칼리화제의 존재는 활성 물질의 방출을 감속시킨다는 것을 보여준다. 또한, 도 4에 도시된 바와 같이, 방출 속도를 1차 방정식으로 나타내었으며, 이는 방출율이 시간에 따라 일정하다는 것을 의미한다.
유사한 조건하에서, UV 분광법에 의해 히드로코돈을 분석하므로써 수행한 또 다른 시험 또한, 18시간에 걸쳐 방출 속도가 일정함을 보여준다. 게다가, 활성 물질의 방출은 18시간 후 완료된다.
실시예 7. 히드로코돈/히드로코돈 이중층 정제
10mg의 히드로코돈을 함유하는 방출 조절되는 층 및 15mg의 히드로코돈을 함유하는 즉시 방출되는 층으로 구성된 15mg의 히드로코돈을 함유하는 이중층 정제를 하기 방법에 따라 제조하였다(M 정제).
두 균질한 혼합물(MA및 MB)을 표 15 및 16에 기재된 조성으로부터 각각 제조하였다.
그 후, MA및 MB의 혼합물을 다중층 정제화 기기에서 정제화시켜, 한 층이 다른 한층에 고착된 이중층 정제를 제조하였다. 이러한 정제에서, 서서히 방출되는 층은 43.3%의 메소셀 K100M CR 및 13.3%의 탄산나트륨을 함유한다.
표 15. 혼합물 MA
성분 mg/정제
히드로코돈 비타르트레이트 5
타블레토스 28.2
아비셀 pH 102 16.1
에로실 200 0.3
마그네슘 스테아레이트 0.4
표 16. 혼합물 MB
성분 mg/정제
히드로코돈 비타르트레이트 10
메소셀 K100M CR 43.3
Na2CO3, 무수물 13.3
아비셀 pH 102 32.1
에로실 200 0.3
마그네슘 스테아레이트 1
M 정제에 대한 히드로코돈의 시험관내 방출 속도를 USP 23 용해 장치 제 1호로 측정하였다. 바스켓의 회전 속도는 분당 100회 회전이었다. 용해 매질은 500ml의 pH 5.8 인산염 완충액으로 구성되어 있다. 히드로코돈을 실시예 6에서와 같이 분석하였다. 결과를 표 17에 기재하였다.
표 17. 히드로코돈의 방출 %
시간(h) 히드로코돈
0 0
1 35.0
2 41.5
4 64.6
6 82.2
8 89.1
10 94.3
12 101.0
표 17에 나타낸 결과는 즉시 방출되는 층(총 용량의 33.3%)의 히드로코돈 함량에 상응하는 35%의 히드로코돈이 1시간 후 미리 방출된다는 것을 보여준다. 그 후, 히드로코돈의 방출은 실시예 6에 관찰된 속도에 필적하는 속도에 따라 점진적이고 일정하게 계속된다.
실시예 8. 히드로코돈 불활성 매트릭스 정제
15mg 용량을 갖는, 불활성 매트릭스 부형제로서 셀룰로오스 아세테이트를 함유하는 방출 조절된 히드로코돈 정제 N 및 O를 표 18에 대조된 조성물을 갖는 균질한 혼합물로부터 직접적인 정제화에 의해 제조하였다. N 정제는 54%의 불활성 매트릭스 부형제 및 13.3%의 알칼리화제를 함유하며, O 정제는 54%의 불활성 매트릭스 부형제를 함유하며, 알칼리화제는 함유하지 않는다.
표 18. N 및 O 정제의 조성
성분 mg/정제
N O
히드로코돈 비타르트레이트 15 15
셀룰로오스 아세테이트 CA398-10NF 81 81
엠콤패스(Emcompass) 32 52
탄산나트륨 20 0
에로실 200 0.5 0.5
마그네슘 스테아레이트 1.5 1.5
이러한 두 유형의 정제로부터 히드로코돈의 방출 속도를 USP 23 용해 장치 제 1호로 시험관내에서 측정하였다. 정제를 분당 100회 회전하는 바스켓으로 처리하였다. 용해 매질은 500ml의 p5H 5.8의 인산염 완충액으로 구성되어 있다. 히드로코돈을 실시예 6에서 분석하였다. 결과를 표 19에 나타내었다.
표 19. 히드로코돈의 방출 %
시간(h) 히드로코돈
N O
0 0 0
1 9.57 48.88
2 21.44 78.24
4 27.61 91.24
6 34.05 100.94
8 51.93 101.07
10 58.44 95.60
12 81.21 99.64
표 19의 결과는 조성물중의 알칼리화제의 존재는 활성 물질의 방출을 감속시킨다는 것을 보여준다. 또한, 실시예 6과 같이, 방출 속도가 1차 방정식화되었다.
실시예 9. 히드로코돈-지질 매트릭스 정제
15mg의 용량을 갖는, 지질 매트릭스 부형제로서 쿠티나 HR(CUTINA HR)을 함유하는 방출 조절되는 히드로코돈 정제 P 및 Q를 표 20에 대조된 조성을 갖는 균질한 혼합물로부터 직접 정제화에 의해 제조하였다. P 정제는 30.2%의 지질 매트릭스 부형제 및 13.3%의 알칼리화제를 함유하며, Q 정제는 30.2%의 지질 매트릭스 부형제를 함유하며, 알칼리화제는 함유하지 않는다.
표 20. P 및 Q 정제의 조성
성분 mg/정제
P Q
히드로코돈 비타르트레이트 15 15
쿠티나 HR 45.3 45.3
아비셀 pH 102 67.8 87.7
탄산나트륨 20 0
에로실 200 0.5 0.5
마그네슘 스테아레이트 1.5 1.5
이러한 두 유형의 정제로부터의 히드로코돈 방출 속도를 USP 23 용해 장치 제 1호로 시험관내에서 측정하였다. 정제를 분당 100회 회전하는 바스켓으로 처리하였다. 용해 매질은 500ml의 pH 5.8의 인산염 완충액으로 구성된다. 히드로코돈을 실시예 6에서와 같이 분석하였다. 결과는 표 21에 나타내었다.
표 21. 히드로코돈의 방출 %
시간(h) 히드로코돈
P Q
0 0 0
1 5.91 58.76
2 12.50 84.46
3 23.05 91.96
4 29.01 91.47
6 52.07 101.84
8 68.96 102.63
10 80.92 103.37
12 90.73 104.92
표 21에 나타낸 결과는, 조성물중의 알칼리화제의 존재가 활성 물질의 방출을 감속시킨다는 것을 보여준다. 또한, 실시예 6에서와 같이, 방출 속도는 일차 방정식화되었다.
실시예 10. 히드로코돈 혼합된 매트릭스 정제
15mg 용량을 갖는, 매트릭스 부형제로서 메소셀 K100M CR 및 에드라기트(EUDRAGIT) RSPM을 함유하는 방출 조절된 히드로코돈 정제 R 및 S를 표 20에 대조된 조성을 갖는 균질한 혼합물로부터 직접 정제화에 의해 제조하였다. R 정제는 43.3%의 매트릭스 부형제 및 13.3%의 알칼리화제를 함유하며, S 정제는 43.3%의 매트릭스 부형제를 함유하며, 알칼리화제는 함유하지 않는다.
표 22. R 및 S 정제의 조성
성분 mg/정제
R S
히드로코돈 비타르트레이트 15 15
메소셀 K100M CR 52.5 52.5
에드라기트 RSPM 12.5 12.5
아비셀 pH 102 48 68
탄산나트륨 20 0
에로실 200 0.5 0.5
마그네슘 스테아레이트 1.5 1.5
이러한 두 유형의 정제로부터의 히드로코돈 방출 속도를 USP 23 용해 장치 제 1호로 시험관내에서 측정하였다. 정제를 분당 100회 회전하는 바스켓으로 처리하였다. 용해 매질은 500ml의 pH 5.8의 인산염 완충액으로 구성된다. 히드로코돈을 실시예 6에서와 같이 분석하였다. 결과는 표 23에 나타내었다.
표 23. 히드로코돈의 방출 %
시간(h) 히드로코돈
R S
0 0 0
1 9.10 26.05
2 18.12 42.80
3 27.81 49.76
4 38.13 59.32
6 63.41 70.16
8 81.76 78.13
10 88.12 83.22
12 101.69 88.73
표 23에 나타낸 결과는, 조성물중의 알칼리화제의 존재가 활성 물질의 방출을 감속시킨다는 것을 보여준다. 또한, 실시예 6에서와 같이, 방출 속도는 일차 방정식화되었다.
실시예 11. 에플레티리진으로 피복된 매트릭스 정제
30mg의 용량을 갖는 방출 조정된 에플레티리진 정제 T, U 및 V를 엠콤프레스를 사용하여 활성 물질의 습식 과립화에 의해 제조하였다. 이들의 조성을 표 24에 대조하였다.
표 24. T, U 및 V 정제의 조성
성분 mg/정제
T U V
에플레티리진, 2HCl 30 30 30
메소셀 K15M CR 70 40 33.3
엠콤프레스 77 36.3 35
중탄산나트륨 20 12 0
에로실 200 1 0.7 0.7
마그네슘 스테아레이트 2 1 1
오파드리 Y1-7000 6 3.6 3
이러한 두 유형의 정제로부터의 히드로코돈 방출 속도를 USP 23 용해 장치 제 1호로 시험관내에서 측정하였다. 정제를 분당 100회 회전하는 바스켓으로 처리하였다. 세 용해 매질로 시험하였다: 물, 및 pH 4.5 및 7.5의 완충 용액. 에플레티리진을 pH 4.5 용액에 대해 HPLC로 분석하고, 다른 용액에 대해서는 UV 스펙트로스코피로 분석하였다. 결과는 표 25에 나타내었다.
표 25. 에플레티리진의 방출 %
표 25에 나타낸 결과는, 알칼리화제를 함유하지 않는 V 정제에 있어서, 방출 속도가 pH에 아주 의존적이라는 것을 보여준다. 다른 두 유형의 정제에 있어서, 이러한 차이가 매우 감소하였다.
실시예 12. 트라피딜로 피복된 매트릭스 정제
알칼리화제를 함유하며, 300mg의 트라피딜을 함유하는 친수성 매트릭스 W, X 및 Y를 중탄산나트륨, 락토오스 및 포비돈의 습식 과립화로 제조하였다; 이들의 조성을 표 26에 대조하였다.
표 26. W, X 및 Y 정제의 조성
성분 mg/정제
W X Y
트라피딜 300 300 300
메소셀 K15M CR 0 0 200
메소셀 E4M CR 150 0 0
나트로솔 250 HHX 0 150 0
중탄산나트륨 60 60 60
아비셀 PH 101 50 100.8 0
락토오스 100 메쉬 32 32 32
에로실 스탠다아드 3 3.25 3
마그네슘 스테아레이트 3 1.95 3
포비돈 K30 2 2 2
오파드리 Y1-7000 18 20 18
사람의 생체이용률을 시험하기 위해 W, X 및 Y 정제를 처리하였으며, 각각의 지원자에게 0시간에 2개의 정제를 투여하였다. W, X 및 Y 정제로 획득된 생체이용률 프로필을 200mg 즉시 방출 겔라틴 캡슐(기준)을 6시간 간격으로 3회 투여하므로써 획득된 프로필과 비교하였다. 프로필을 또한, 200mg의 트리피딜을 함유하는 수용액을 단일 투여한 후, 측정하였다.
8명의 건강한 시험체(18 내지 45세의 남성)가 이 교차 연구에 참여하였으며, 각각의 시험체는 2회 투여 사이의 7일 동안의 "세척" 기간에 5가지 형태를 수취하였다.
혈액 샘플을 하기 계획에 따라 24시간에 걸쳐 시험체로부터 모았다:
경구투여용 용액: 0, 0.33, 0.5, 0.67, 0.83, 1, 1.5, 2, 4 및 6시간;
겔라틴 캡슐: 각각 3회 투여 후, 0, 0.33, 0.67, 1, 2, 4 및 6 시간;
메트릭스 정제: 0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 및 24시간.
이러한 연구 결과를 도 5 및 표 27에 나타내었으며, 여기에서 AUC는 곡선하의 영역을 의미하며, Cmax는 검출된 최고 농도를 의미하며, Tmax는 Cmax를 수득하기 위한 시간을 의미한다.
표 27. 사람에서 트라피딜의 생체이용률.
겔라틴 캡슐(2 x 60mg) 정제
W X Y
AUC0-24h(㎍.h/ml) 74.3 64.9 69.4 55.7
Cmax(㎍/ml) 7.55 5.05 5.07 4.34
Tmax(h) 1 4 10 3
이러한 연구의 결과는, 매트릭스 정제가 활성 물질의 오랜 방출을 제공한다는 것을 보여준다. 신속한 방출 겔라틴 캡슐의 다중 투여와 비교하여, X 정제는 특히 오랜 tmax를 갖는 이점을 제공한다. Cmax는 약 30%까지 감소하여, 혈액 농도 피크를 피하며, 활성 물질의 실용적으로 동일한 흡수에 있어서 12시간 보다 넘게 걸쳐 연장되는 정체 상태를 보여준다.

Claims (10)

  1. 경구적으로 투여가능하며,
    a) 하나 이상의 활성 물질,
    b) 폴리아크릴산 및 하나 이상의 셀룰로오스형의 친수성 매트릭스를 포함하는 혼합물을 제외한, 불활성 매트릭스, 친수성 매트릭스, 지질 매트릭스, 불활성 매트릭스와 지질 매트릭스의 혼합물, 친수성 매트릭스와 불활성 매트릭스의 혼합물로부터 선택된, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 60 중량%의 하나 이상의 부형제, 및
    c) 알칼리 또는 알칼리성 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 및 인산염, 붕산나트륨 및 유기산의 염기성 염으로부터 선택되며, 생리적 pH하의 수성상에서 용해가능한, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 50 중량%의 하나 이상의 알칼리화제를 포함하는, 하나 이상의 활성 물질의 방출을 조절할 수 있는 약제 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 활성 물질이 슈도에페드린(pseudoephedrine), 에플레티리진(efletirizine), 트라피딜(trapidil) 및 히드로코돈(hydrocodone), 이들의 광학 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 매트릭스 부형제가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스형임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 다른 부형제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 다른 부형제가 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 감미제(taste-masking agent), 향미료, 염료 또는 피복제로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  6. ⅰ) 성분 a, b 및 c, 및 선택적으로 존재하는 다른 부형제를 함유하는 균질한 혼합물을 제조하는 단계, 및
    ⅱ) 선택적으로 과립화시킨 후, 단계 ⅰ)에서 수득된 균질한 혼합물을 정제화하는 단계의 연속적인 단계를 포함하여, 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 따른 약제 조성물을 제조하는 방법.
  7. 경구적으로 투여될 수 있으며,
    A. 투여 후 제 1 활성 물질이 즉시 방출되는, 제 1 활성 물질 및 부형제를 포함하는 하나 이상의 층, 및
    B. 제 1 활성 물질 또는 제 2 활성 물질의 방출을 조절하며, 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 따른 약제 조성물이 함유된 하나 이상의 제 2 층을 포함하여, 제 1 활성 물질은 즉시 방출시키고, 제 1 활성 물질과 제 2 활성 물질은 서서히 방출시키는 약제 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 즉시 방출되는 층 A가 서서히 방출되는 층 B상에 고착됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  9. 1) 층 A 및 B의 성분으로부터의 균질한 혼합물을 각각 제조하는 단계 및
    2) 다층 정제화 기기에서 단계 1)에서 수득된 균질한 혼합물을 정제화시키는 단계의 연속 단계를 포함하여, 제 7 항에 따른 약제 조성물을 제조하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 단계 1)에서 수득된 균질한 혼합물의 과립화 단계가 정제화 단계 2)에 앞서 선행됨을 특징으로 하는 방법.
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