ES2283291T3 - Uso de pioglitazona para mejorar la cetosis y la acidosis. - Google Patents

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Masami Suzuki
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Abstract

Uso de un sensibilizador frente a insulina para la fabricación de una preparación farmacéutica para mejorar la cetosis diabética, en el que dicho sensibilizador frente a insulina se selecciona de pioglitazona o una de sus sales.

Description

Uso de pioglitazona para mejorar la cetosis y la acidosis.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente para mejorar (mitigar o tratar) la cetosis, que comprende un sensibilizador frente a la insulina (agente mejorador de la resistencia a insulina).
Además, la presente invención se refiere a un agente para mejorar (mitigar o tratar) la acidosis, que comprende un sensibilizador frente a la insulina.
Por otra parte, la presente invención se refiere a un agente para prevenir o tratar el coma no cetónico hiperosmolar, una enfermedad infecciosa, la osteoporosis diabética, la gangrena diabética, la xerostomía, el sentido del oído disminuido, la angina de pecho, una enfermedad cerebrovascular o una perturbación circulatoria periférica, que comprende un sensibilizador frente a la insulina.
Técnica precedente
Cetosis significa un estado en el que una gran cantidad de cuerpos cetónicos se acumula en el tejido y los fluidos corporales debido a una producción aumentada de cuerpos cetónicos que supera la capacidad del cuerpo para utilizarlos. Se sabe que un incremento en la concentración de un ion hidrógeno liberado por los cuerpos cetónicos provoca acidosis.
Acidosis significa un estado en el que el equilibrio ácido-base de los tejidos corporales, especialmente la sangre, se desplaza hacia la zona ácida. Se sabe que la acidosis grave provoca perturbación de la conciencia o coma.
Un sensibilizador frente a la insulina también se denomina un potenciador de la sensibilidad a insulina, y se emplea como un agente antidiabético, si es necesario en combinación con otros agentes antidiabéticos.
El documento JP-A H9(1997)-67271 describe "una composición farmacéutica que comprende un potenciador de la sensibilidad a insulina en combinación con al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de \alpha-glucosidasa, un inhibidor de aldosa reductasa, una biguanida, un compuesto de estatina, un inhibidor de la síntesis de escualeno, un compuesto de fibrato, un potenciador del catabolismo de LDL y un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina".
El documento WO 98/57634 describe "un método para el tratamiento de la diabetes mellitus y estados asociados con la diabetes mellitus en un mamífero, método que comprende administrar una cantidad eficaz atóxica y farmacéuticamente aceptable de un sensibilizador frente a insulina y un agente antihiperglucémico de biguanida a un animal que lo necesite".
También se sabe que un sensibilizador frente a insulina es útil como un agente para la profilaxis y el tratamiento de la caquexia (documento WO 97/37656).
Sin embargo, no se ha presentado que un sensibilizador frente a insulina sea útil como un agente para mejorar la cetosis o un agente para mejorar la acidosis.
Se desea el desarrollo de un agente para mejorar la cetosis con excelente acción y baja toxicidad.
Por otra parte, también se desea un agente para mejorar la acidosis con excelente acción y baja toxicidad.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a
(1) El uso de un sensibilizador frente a insulina para la fabricación de una preparación farmacéutica para mejorar la cetosis diabética, en el que dicho sensibilizador frente a insulina se selecciona de pioglitazona o una de sus sales.
(2) El uso de acuerdo con el punto (1) anterior, en el que la preparación farmacéutica es un agente para prevenir o tratar glicogenosis hepática, enfermedades endocrinas, trastornos metabólicos congénitos de carbohidratos o ácidos orgánicos, vómitos por acetonemia o enfermedades gastrointestinales.
(3) El uso de un sensibilizador frente a insulina para la fabricación de una preparación farmacéutica para mejorar la acidosis diabética, en el que dicho sensibilizador frente a insulina se selecciona de pioglitazona o una de sus sales.
(4) El uso de acuerdo con el punto (3) anterior, en el que la preparación farmacéutica es un agente para prevenir o tratar una perturbación de la conciencia, coma o enfermedades respiratorias.
(5) El uso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (4) anteriores, en el que el sensibilizador frente a insulina es hidrocloruro de pioglitazona.
Una sal de pioglitazona incluye una sal farmacológicamente aceptable, tal como sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos y sales con aminoácidos básicos o ácidos.
La sal preferida con una base inorgánica incluye sales con un metal alcalino tal como sodio, potasio, etc., o un metal alcalinotérreo tal como calcio, magnesio, etc.; una sal de aluminio y sales amónicas.
La sal preferida con una base orgánica incluye sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilendiamina, etc.
La sal preferida con un ácido inorgánico incluye sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.
La sal preferida con un ácido orgánico incluye sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc.
La sal preferida con un aminoácido básico incluye sales con arginina, lisina, ornitina, etc. La sal preferida con un aminoácido ácido incluye sales con ácido aspártico, ácido glutámico, etc.
Una pioglitazona o una de sus sales es preferiblemente hidrocloruro de pioglitazona.
Una acción mejoradora de la cetosis se evalúa, por ejemplo, al añadir un compuesto de prueba a "un sistema que provoca cetosis" y a continuación determinar cambios en la concentración de cuerpos cetónicos en este sistema.
Por ejemplo, la cetosis diabética se observa en una rata Wistar grasa que es un modelo animal de diabetes mellitus no insulinodependiente (tipo 2). Por lo tanto, una acción mejoradora de la cetosis de un compuesto de prueba puede evaluarse al comparar la concentración de cuerpos cetónicos totales en plasma entre grupos de ratas Wistar grasas con administración de un compuesto de prueba (Grupo experimental) y grupos de ratas Wistar grasas sin administración de un compuesto de prueba (Grupo de control). La concentración de cuerpos cetónicos totales en plasma significa la concentración de cuerpos cetónicos en plasma, tales como ácido acetoacético, ácido 3-hidroxibutírico, etc., que puede determinarse de la siguiente manera:
Método de determinación para la concentración de cuerpos cetónicos totales en plasma
Ácido 3-hidroxibutírico (3-HB) en las muestras se oxida específicamente mediante ácido 3-hidroxibutírico deshidrogenasa (3-HBDH) en presencia de una forma oxidada de dinucleótido de adenina de \beta-tionicotinamida (tio-NAD) para producir ácido acetoacético (AcAc) y una forma reducida de dinucleótido de adenina de \beta-tionicotinamida (tio-NADH). Por otra parte, el AcAc se reduce específicamente mediante 3-HDH en presencia de una forma reducida de dinucleótido de adenina de \beta-nicotinamida (NADH) para producir 3-HB y una forma oxidada de dinucleótido de adenina de \beta-nicotinamida (NAD). La concentración de cuerpos cetónicos totales que es la suma de 3-HB y AcAc en las muestras puede calcularse al determinar una velocidad de producción de tio-NADH así obtenido.
La cetosis diabética significa cetosis que se observa en pacientes que sufren diabetes (diabetes tipo I, diabetes tipo II, etc.).
Una acción mejoradora de la acidosis se evalúa, por ejemplo, al añadir un compuesto de prueba a "un sistema que provoca acidosis" y a continuación determinar cambios en el pH del plasma en este sistema. Puesto que estos cambios dependen de cambios en la concentración de cuerpos cetónicos totales o la concentración de ácido láctico en plasma, la evaluación también se efectúa al determinar cambios en estas concentraciones.
Por ejemplo, una acción mejoradora de la acidosis de un compuesto de prueba puede evaluarse indirectamente comparando la concentración de cuerpos cetónicos totales en plasma entre grupos de ratas Wistar grasas con administración de un compuesto de prueba (Grupo experimental) y grupos de ratas Wistar grasas sin administración de un compuesto de prueba (Grupo de control) según se describe anteriormente.
La acidosis diabética significa acidosis que se observa en pacientes que sufren diabetes (diabetes tipo I, diabetes tipo II, etc.).
Un agente para mejorar la cetosis diabética o un agente para mejorar la acidosis diabética de la presente invención puede ser el propio sensibilizador frente a insulina como un ingrediente activo. Habitualmente, estos agentes pueden producirse al mezclar el ingrediente activo con portadores farmacéuticamente aceptables de acuerdo con métodos conocidos de por sí [métodos convencionales en los campos de las técnicas de fabricación de productos farmacéuticos, por ejemplo, métodos descritos en la Farmacopea de Japón (por ejemplo, Decimotercera Edición), etc.].
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Ejemplos de formas de dosificación de un agente para mejorar la cetosis o un agente para mejorar la acidosis de la presente invención incluyen formas de dosificación orales tales como comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas y microcápsulas), polvos, gránulos, jarabes, etc.; y formas de dosificación no orales tales como inyecciones (por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraperitoneales, etc.), formas de aplicación externa (por ejemplo, preparaciones de aerosol nasal, preparaciones transdérmicas, pomadas, etc.), supositorios (por ejemplo, supositorios rectales, supositorios vaginales, etc.), pellas, infusiones para inmersión, etc.
Métodos para producir formas de dosificación orales y formas de dosificación no orales se explican específicamente posteriormente.
Las formas de dosificación orales pueden producirse al añadir al ingrediente activo, por ejemplo, un excipiente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, D-manitol, xilitol, sorbitol, eritritol, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero, etc.), un desintegrador (por ejemplo, carbonato cálcico, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, anhídrido silícico ligero, etc.), un aglutinante (por ejemplo, \alpha-almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, celulosa cristalina, bencilcelulosa, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, etc.), o un lubricante (por ejemplo, talco, estearato magnésico, estearato cálcico, sílice coloidal, polietilenglicol 6000, etc.), y a continuación comprimir y moldear la mezcla resultante. A las formas de dosificación orales pueden añadirse ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido malónico, ácido succínico, ácido DL-málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, etc.; o bases tales como carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, citrato sódico, tartrato sódico, etc., con el propósito de promover la disolución del ingrediente activo.
Las formas de dosificaciones orales pueden revestirse mediante el método conocido de por sí, para enmascarar el sabor o para la disolución entérica o la liberación sostenida. Ejemplos de un material de revestimiento que puede emplearse incluyen polímeros de revestimiento entérico tales como acetato-ftalato de celulosa, copolímero L de ácido metacrílico, copolímero LD de ácido metacrílico, copolímero S de ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, etc.; polímeros de revestimiento gástrico tales como poli(dietilaminoacetato de vinilacetal), copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, etc.; polímeros solubles en agua tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etc.; polímeros insolubles en agua tales como etilcelulosa, copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo, copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, etc.; cera, etc. Cuando se lleva a cabo el revestimiento, pueden emplearse plastificantes tales como polietilenglicol, etc.; y protectores solares tales como óxido de titanio, sesquióxido de hierro, etc., junto con el material de revestimiento anterior.
Las inyecciones pueden producirse al disolver, suspender o emulsionar el ingrediente activo en un vehículo acuoso (por ejemplo, agua destilada, solución salina fisiológica, solución de Ringer, etc.) o un vehículo oleoso (por ejemplo, aceite vegetal tal como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semillas de algodón, aceite de maíz, etc.; o propilengllicol, macrogol, tricaprilina, etc.) junto con un dispersante (por ejemplo, Tween 80 (producido por Atlas Powder, EE.UU. de A.), HCO 60 (producido por Nikko Chemicals, Japón), polietilenglicol, carboximetilcelulosa, alginato sódico, etc.), un conservante (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, alcohol bencílico, clorobutano, fenol, etc.), un agente isotonizante (por ejemplo, cloruro sódico, glicerol, D-sorbitol, D-manitol, xilitol, glucosa, fructosa, etc.), etc.
Si se desea, también se emplean aditivos tales como un solubilizante (por ejemplo, salicilato sódico, acetato sódico, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, triaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato sódico, citrato sódico, etc.), un agente de suspensión (por ejemplo, tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato sódico, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerilo, etc.; y polímeros hidrófilos tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etc.), un agente tamponador (por ejemplo, soluciones tamponadoras tales como fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc.), un estabilizante (por ejemplo, albúmina de suero humano, etc.), un agente calmante (por ejemplo, propilenglicol, hidrocloruro de lidocaína, alcohol bencílico, etc.), un antiséptico (por ejemplo, ésteres de ácido p-hidroxibenzoico, clorobutanol, cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico, etc.), etc.
Las formas de aplicación externas pueden producirse al procesar el ingrediente activo como una composición sólida, semisólida o líquida. Por ejemplo, una composición sólida se produce al procesar el ingrediente activo, como tal o mezclado con un excipiente (por ejemplo, lactosa, D-manitol, almidón, celulosa microcristalina, sacarosa, etc.), un espesante (por ejemplo, gomas naturales, derivados de celulosa, polímeros de ácido acrílico, etc.), etc., como polvo. La composición líquida anterior se produce sustancialmente de la misma manera que en el caso de las inyecciones. La composición semisólida se proporciona preferiblemente en una forma de gel hidratada u oleosa o una forma de pomada. Estas composiciones pueden contener opcionalmente un agente de control del pH (por ejemplo, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, hidróxido sódico, etc.), un antiséptico (por ejemplo, ésteres de ácido p-hidroxibenzoico, clorobutanol, cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico, etc.), etc.
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Los supositorios pueden producirse al procesar el ingrediente activo como una composición oleosa o acuosa, ya sea sólida, semisólida o líquida. Ejemplos de bases oleosas que pueden usarse al producir la composición incluyen glicéridos de ácidos grasos superiores [por ejemplo, mantequilla de cacao, Witepsols (huels Aktiengesellschaft, Alemania), etc.], triglicéridos de ácidos grasos de cadena media [por ejemplo, Migriols (huels Aktiengesellschaft, Alemania), etc.], aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de semillas de algodón, etc.), etc. Ejemplos de las bases acuosas incluyen polietilenglicoles, propilenglicol, etc. Por otra parte, ejemplos de las bases de gel acuosas incluyen gomas naturales, derivados de celulosa, polímeros vinílicos y polímeros de ácido acrílico, etc.
Los contenidos de un sensibilizador frente a insulina en un agente para mejorar la cetosis o en un agente para mejorar la acidosis de la presente invención varían, por ejemplo, de 0,1 a 100% en peso, preferiblemente 5 a 80% en peso.
Un agente para mejorar la cetosis o un agente para mejorar la acidosis de la presente invención es bajo en toxicidad y puede usarse seguramente en mamíferos (por ejemplo, ser humano, ratón, rata, conejo, perro, gato, bovino, equino, cerdo, mono, etc.), bien oralmente o bien no oralmente.
La dosificación de un agente para mejorar la cetosis o un agente para mejorar la acidosis de la presente invención puede determinarse apropiadamente con referencia a la dosificación recomendada para un sensibilizador frente a insulina como un ingrediente activo, que puede seleccionarse apropiadamente de acuerdo con el sujeto, la edad y el peso corporal del sujeto, el estado clínico actual, el momento de la administración, la forma de dosificación, el método de administración, etc. La dosificación de un sensibilizador frente a insulina puede seleccionarse apropiadamente basándose en la dosificación clínicamente usada.
Para la administración de un agente para mejorar la cetosis o un agente para mejorar la acidosis a un adulto (peso corporal: 50 kg), por ejemplo, la dosis diaria es habitualmente 0,01 a 1000 mg, preferiblemente 0,1 a 600 mg de un sensibilizador frente a insulina que es un ingrediente activo. Esta dosis puede administrarse de una vez a varias veces al día.
El agente para mejorar la cetosis diabética o el agente para mejorar la acidosis diabética que comprende hidrocloruro de pioglitazona como un sensibilizador frente a insulina se administra oralmente a un adulto (peso corporal: 50 kg), la dosis diaria del agente es habitualmente 7,5 a 60 mg, preferiblemente 15 a 45 mg de hidrocloruro de pioglitazona. Esta dosis puede administrarse de una vez a dos veces al día.
Un agente para mejorar la cetosis de la presente invención puede mejorar o tratar cetosis observada en enfermedades que muestran cetosis, tales como glicogenosis hepática, enfermedades endocrinas (por ejemplo, hipertiroidismo, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma), trastornos metabólicos congénitos de los carbohidratos o los ácidos orgánicos (por ejemplo, deficiencia en fructosa bisfosfatasa, acidemia metilmalónica, acidemia propiónica, acidemia isovalérica, deficiencia en \beta-cetotiolasa, lactacidemia), vómitos por acetonemia, o enfermedades gastrointestinales (por ejemplo, diarrea), etc., y se emplea como un agente para prevenir o tratar estas enfermedades.
Un agente para mejorar la acidosis de la presente invención puede mejorar o tratar acidosis observada en enfermedades que muestran acidosis, tales como una perturbación de la conciencia, coma o enfermedades respiratorias (por ejemplo, tuberculosis pulmonar), etc., y se emplea como un agente para prevenir o tratar estas enfermedades.
En un agente para mejorar la cetosis o un agente para mejorar la acidosis de la presente invención, un fármaco concomitante que no afecta a una acción mejorada de la cetosis o una acción mejoradora de la acidosis de un sensibilizador frente a la insulina puede emplearse con el propósito de "una reducción de la cantidad de un sensibilizador frente a insulina usado", "una reducción del efecto secundario de un sensibilizador frente a insulina", etc. Ejemplos de fármaco concomitante incluyen "un agente antidiabético distinto de un sensibilizador frente a la insulina", "un agente para tratar complicaciones diabéticas", "un agente para tratar la obesidad", "un agente para tratar la hipertensión", "un agente para tratar la hiperlipidemia", "un diurético", etc.
Por otra parte, una terapia dietética (terapia para la restricción de nutrición o calorías) o un ejercicio terapéutico pueden emplearse en el momento de usar un agente para mejorar la cetosis o un agente para mejorar la acidosis de la presente invención.
En caso de que un agente para mejorar la cetosis diabética de la presente invención se use para mejorar o tratar cetosis diabética observada en pacientes que sufren diabetes tipo I, es preferible un uso combinado de un sensibilizador frente a insulina con insulina.
Para la administración (habitualmente administración en forma de inyecciones) de insulina a un adulto (peso corporal: 50 kg), la dosis diaria es habitualmente 10 a 100 U (unidades), preferiblemente 10 a 80 U (unidades). Esta dosis puede administrarse de una a varias veces al día.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos y Ejemplos Experimentales pretenden describir la presente invención con más detalle y no debe considerarse que limiten el alcance de la invención.
Ejemplo 1
Una máquina de granulación y secado de lecho fluidizado (producida por Powerex) se cargó con 2479,5 g de hidrocloruro de pioglitazona (2250 g en términos de pioglitazona), 12930,5 g de lactosa y 540 g de carboximetilcelulosa cálcica (carmelosa cálcica), seguido por la mezcladura a la temperatura de precalentamiento y la pulverización de 7500 g de una solución acuosa que contiene 450 g de hidroxipropilcelulosa para dar gránulos. 16820 g de los gránulos se procesaron con un molino cortador (producido por Showa Kagaku Kikai Kousakusho) para dar gránulos molidos. 16530 g de los gránulos molidos, 513 g de carmelosa cálcica y 57 g de estearato magnésico se mezclaron para dar polvos mezclados al usar un mezclador de tamboreo (producido por Showa Kagaku Kikai Kousakusho). 16800 g de los polvos mezclados se comprimieron al usar una máquina para formar comprimidos (producida por Kikusui Seisakusho) para dar 140000 comprimidos que tenían la siguiente composición y que contenían cada uno 15 mg de pioglitazona.
1
Ejemplo 2
De la misma manera que en el Ejemplo 1, se obtuvieron 140000 comprimidos que tenían la siguiente composición y que contenían cada uno 30 mg de pioglitazona.
2
Ejemplo 3
De la misma manera que en el Ejemplo 2, se obtuvieron 140000 comprimidos que tenían la siguiente composición y que contenían cada uno 30 mg de pioglitazona.
3
Ejemplo experimental 1
Se estudiaron los efectos de un sensibilizador frente a insulina (hidrocloruro de pioglitazona) sobre la cetosis diabética en ratas Wistar grasas, modelos animales de diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM).
En primer lugar, ratas Wistar grasas (31 semanas de edad, macho) se dividieron en dos grupos que consistían cada uno en 6 ratas. A un grupo se le administró oralmente hidrocloruro de pioglitazona (1 mg/kg de peso corporal/día) suspendido en una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v), al otro grupo una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v), respectivamente, durante 14 días. Después de la administración, se recogió sangre de la vena de la cola de las ratas Wistar grasas y los cuerpos cetónicos totales en el plasma se determinaron enzimáticamente usando AutoWako (Marca Comercial) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japón) y una máquina autoanalizadora Hitachi 7070.
A ratas Wistar magras (6 ratas), modelos animales de falta de diabetes mellitus (normales), se les administró oralmente una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v) durante 14 días. A continuación, los cuerpos cetónicos totales en el plasma se determinaron de la misma manera que anteriormente.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. En la Tabla, W. magra, W. grasa y Pio significan rata Wistar magra, rata Wistar grasa e hidrocloruro de pioglitazona, respectivamente.
Las cifras en la Tabla representan medias \pm desviación estándar (número de sujetos = 6).
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TABLA 1
4
\vskip1.000000\baselineskip
Según se muestra en la Tabla 1, la concentración de cuerpos cetónicos totales en ratas Wistar magras, modelos normales, era 97,67 \pm 23,18 \muM.
Por otra parte, la concentración de cuerpos cetónicos totales en ratas Wistar grasas, modelos de NIDDM, (grupo sin hidrocloruro de pioglitazona) era 170,23 \pm 22,33 \muM, que era 72,56 \muM superior en comparación con ratas Wistar magras, modelos normales.
La concentración de cuerpos cetónicos totales en ratas Wistar grasas, modelos de NIDDM, (grupo con hidrocloruro de pioglitazona) era 125,72 \pm 12,49 \muM, que era 44,51 \muM inferior en comparación con el grupo sin hidrocloruro de pioglitazona.
Los resultados anteriores revelan que un sensibilizador frente a insulina (hidrocloruro de pioglitazona) mejora la cetosis diabética.
Ejemplo experimental 2
Se estudiaron los efectos de un sensibilizador frente a insulina (hidrocloruro de pioglitazona) sobre la cetosis provocada por una biguanida (metformina) en ratas Wistar grasas, modelos de NIDDM.
En primer lugar, ratas Wistar grasas (31 semanas de edad, macho) se dividieron en tres grupos, a saber los Grupos A, B y C, que consistían cada uno en 6 ratas. Al Grupo A se le administró oralmente una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v), al Grupo B metformina (300 mg/kg de peso corporal/día) suspendida en una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v), al Grupo C metformina (300 mg/kg de peso corporal/día) suspendida en una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v), e hidrocloruro de pioglitazona (1 mg/kg de peso corporal/día) suspendido en una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v), respectivamente, durante 14 días. Después de la administración, se recogió sangre de la vena de la cola de las ratas Wistar grasas y los cuerpos cetónicos totales en el plasma se determinaron de la misma manera que en el Ejemplo Experimental 1.
Los resultados se muestran en la Tabla 2. En la Tabla, W. grasa, Met y Pio significan rata Wistar grasa, metformina e hidrocloruro de pioglitazona, respectivamente. Las cifras en la Tabla representan medias \pm desviación estándar (número de sujetos = 6).
TABLA 2
5
Según se muestra en la Tabla 2, la concentración de cuerpos cetónicos totales en un grupo sin metformina ni hidrocloruro de pioglitazona (Grupo A) era 170,23 \pm 22,33 \muM.
Por otra parte, la concentración de cuerpos cetónicos totales en un grupo con metformina (Grupo B) era 182,00 \pm 22,50 \muM, que era 11,77 \muM superior en comparación con el grupo sin metformina ni hidrocloruro de pioglitazona (Grupo A).
La concentración de cuerpos cetónicos totales en un grupo con metformina e hidrocloruro de pioglitazona (Grupo C) era 155,25 \pm 42,12 \muM, que era 26,75 \muM inferior en comparación con el grupo con metformina (Grupo B).
Ejemplo experimental 3
La concentración de cuerpos cetónicos totales en plasma de ratas Wistar grasas se determinó de la misma manera que en el Ejemplo Experimental 2, excepto que el período de administración se cambió de 14 días a 7 días.
Los resultados se muestran en la Tabla 3. En la Tabla, W. grasa, Met y Pio significan rata Wistar grasa, metformina e hidrocloruro de pioglitazona, respectivamente. Las cifras de la Tabla representan medias \pm desviación estándar (número de sujetos = 6).
TABLA 3
6
Según se muestra en la Tabla 3, la concentración de cuerpos cetónicos totales en un grupo sin metformina ni hidrocloruro de pioglitazona (Grupo A) era 160,37 \pm 14,00 \muM.
Por otra parte, la concentración de cuerpos cetónicos totales en un grupo con metformina (Grupo B) era 199,23 \pm 55,69 \muM, que era 38,86 \muM superior en comparación con el grupo sin metformina ni hidrocloruro de pioglitazona (Grupo A).
La concentración de cuerpos cetónicos totales en un grupo con metformina e hidrocloruro de pioglitazona (Grupo C) era 153,50 \pm 26,14 \muM, que era 45,73 \muM inferior en comparación con el grupo con metformina (Grupo B).
Los resultados anteriores en los Ejemplos Experimentales 2 y 3 revelan que un sensibilizador frente a insulina (hidrocloruro de pioglitazona) mejora la cetosis provocada por una biguanida (metformina). Por otra parte, los resultados anteriores en los Ejemplos Experimentales 2 y 3 revelan que un sensibilizador frente a insulina (hidrocloruro de pioglitazona) también mejora la cetosis provocada por diabetes así como la cetosis provocada por una biguanida (metformina).
Aplicabilidad industrial
Un agente para mejorar la cetosis diabética de la presente invención es bajo en toxicidad y útil como un agente para prevenir o tratar enfermedades que muestran cetosis, tales como glicogenosis hepática, enfermedades endocrinas (por ejemplo, hipertiroidismo, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma), trastornos metabólicos congénitos de carbohidratos o ácidos orgánicos (por ejemplo, deficiencia en fructosa bisfosfatasa, acidemia metilmalónica, acidemia propiónica, acidemia isovalérica, deficiencia en \beta-cetotiolasa, lactacidemia), vómitos por acetonemia o enfermedades gastrointestinales (por ejemplo, diarrea).
Un agente para mejorar la acidosis diabética de la presente invención es bajo en toxicidad y útil como un agente para prevenir o tratar enfermedades que muestran acidosis, tales como perturbación de la conciencia, coma o enfermedades respiratorias (por ejemplo, tuberculosis pulmonar).

Claims (5)

1. Uso de un sensibilizador frente a insulina para la fabricación de una preparación farmacéutica para mejorar la cetosis diabética, en el que dicho sensibilizador frente a insulina se selecciona de pioglitazona o una de sus sales.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la preparación farmacéutica es un agente para prevenir o tratar glicogenosis hepática, enfermedades endocrinas, trastornos metabólicos congénitos de carbohidratos o ácidos orgánicos, vómitos por acetonemia, o enfermedades gastrointestinales.
3. Uso de un sensibilizador frente a insulina para la fabricación de una preparación farmacéutica para mejorar la acidosis diabética, en el que dicho sensibilizador frente a insulina se selecciona de pioglitazona o una de sus sales.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la preparación farmacéutica es un agente para prevenir o tratar una perturbación de la conciencia, coma o enfermedades respiratorias.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el sensibilizador frente a insulina es hidrocloruro de pioglitazona.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI249401B (en) * 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
WO2001034200A1 (fr) * 1999-11-10 2001-05-17 Takeda Chemical Industries, Ltd Inhibiteurs de prise de poids
CA2399463A1 (en) * 2000-02-10 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination drug
GB0027783D0 (en) * 2000-11-14 2000-12-27 S P A Novel use
WO2002051441A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un diuretique et un agent renforçant la resistance a l'insuline
WO2002080936A1 (en) 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators
CA2443325C (en) 2001-04-04 2011-06-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
WO2002087580A1 (fr) * 2001-04-25 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Promoteurs d'expression d'abc
EP1790353A1 (en) * 2001-12-29 2007-05-30 Novo Nordisk A/S Combined use of a GLP-1 compound and a modulator of diabetic late complications
EP1688148A1 (en) * 2002-12-03 2006-08-09 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
WO2004050115A2 (en) * 2002-12-03 2004-06-17 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
US7435741B2 (en) * 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
KR20150130312A (ko) * 2013-03-19 2015-11-23 유니버시티 오브 사우스 플로리다 상승되고 지속되는 케톤증을 생성하기 위한 조성물 및 방법
US10245243B1 (en) 2017-12-19 2019-04-02 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the S-enantiomer and methods of use
US10973786B2 (en) 2016-03-11 2021-04-13 Axcess Global Sciences, Llc R-beta-hydroxybutyrate, S-beta-hydroxybutyrate, and RS-beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions
US11185518B2 (en) 2017-12-19 2021-11-30 Axcess Global Sciences, Llc S-beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with S-enantiomer
US10973792B2 (en) 2019-02-13 2021-04-13 Axcess Global Sciences, Llc Racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions and methods of use
US11241403B2 (en) 2016-03-11 2022-02-08 Axcess Global Sciences, Llc Beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions and methods of use
US10596130B2 (en) 2017-12-19 2020-03-24 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the S-enantiomer and methods of use
US11103470B2 (en) 2017-11-22 2021-08-31 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US10736861B2 (en) 2016-03-11 2020-08-11 Axcess Global Sciences, Llc Mixed salt compositions for producing elevated and sustained ketosis
US10596129B2 (en) 2017-11-22 2020-03-24 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US10596131B2 (en) 2017-11-22 2020-03-24 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US10245242B1 (en) 2017-11-22 2019-04-02 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
EA201990220A1 (ru) * 2016-08-17 2019-08-30 Суппорт-Венче Гмбх Способ предотвращения или лечения потери слуха
US12090129B2 (en) 2017-11-22 2024-09-17 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US10925843B2 (en) 2018-04-18 2021-02-23 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for keto stacking with beta-hydroxybutyrate and acetoacetate
US11202769B2 (en) 2017-11-22 2021-12-21 Axcess Global Sciences, Llc Ketone body esters of s-beta-hydroxybutyrate and/or s-1,3-butanediol for modifying metabolic function
US11944598B2 (en) 2017-12-19 2024-04-02 Axcess Global Sciences, Llc Compositions containing s-beta-hydroxybutyrate or non-racemic mixtures enriched with the s-enatiomer
WO2019154893A1 (en) * 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Oral extended release pharmaceutical compositions for preventing or treating hearing loss
US10980772B2 (en) 2018-08-27 2021-04-20 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for delivering tetrahydrocannabinol and ketone bodies
US10512615B1 (en) 2018-08-27 2019-12-24 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for delivering cannabidiol and ketone bodies
US11241401B2 (en) 2020-02-06 2022-02-08 Axcess Global Sciences, Llc Enantiomerically pure r-beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions
US11129802B2 (en) 2018-08-27 2021-09-28 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for delivering cannabidiol and ketone bodies
US11806324B2 (en) 2018-04-18 2023-11-07 Axcess Global Sciences, Llc Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies
US11419836B2 (en) 2019-02-13 2022-08-23 Axcess Global Sciences, Llc Racemic and near racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions
KR102180524B1 (ko) * 2018-11-16 2020-11-18 순천대학교 산학협력단 반추동물의 산독증 예방용 완충제 조성물
US11950616B2 (en) 2019-06-21 2024-04-09 Axcess Global Sciences, Llc Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies
US11033553B2 (en) 2019-06-21 2021-06-15 Axcess Global Sciences, Llc Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies
US11969430B1 (en) 2023-03-10 2024-04-30 Axcess Global Sciences, Llc Compositions containing paraxanthine and beta-hydroxybutyrate or precursor for increasing neurological and physiological performance

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
ATE235476T1 (de) * 1994-08-10 2003-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Thiazolidindione derivate, ihre herstellung und verwendung
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
JPH09323930A (ja) 1996-04-04 1997-12-16 Takeda Chem Ind Ltd 悪液質の予防・治療剤
AU8539398A (en) 1997-06-18 1999-01-04 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
GB9712866D0 (en) 1997-06-18 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
IL139470A0 (en) * 1998-05-11 2001-11-25 Takeda Chemical Industries Ltd Oxyiminoalkanoic acid derivatives
CA2329004C (en) * 1998-06-30 2009-04-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination of insulin sensitizer with anorectic for treating or preventing diabetes
TWI249401B (en) * 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
DE60128475T2 (de) * 2000-07-25 2008-02-07 Merck & Co., Inc. N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
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EP1169037A2 (en) 2002-01-09
WO2000061127A2 (en) 2000-10-19

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