ES2283291T3 - Uso de pioglitazona para mejorar la cetosis y la acidosis. - Google Patents
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Abstract
Uso de un sensibilizador frente a insulina para la fabricación de una preparación farmacéutica para mejorar la cetosis diabética, en el que dicho sensibilizador frente a insulina se selecciona de pioglitazona o una de sus sales.
Description
Uso de pioglitazona para mejorar la cetosis y la
acidosis.
La presente invención se refiere a un agente
para mejorar (mitigar o tratar) la cetosis, que comprende un
sensibilizador frente a la insulina (agente mejorador de la
resistencia a insulina).
Además, la presente invención se refiere a un
agente para mejorar (mitigar o tratar) la acidosis, que comprende
un sensibilizador frente a la insulina.
Por otra parte, la presente invención se refiere
a un agente para prevenir o tratar el coma no cetónico hiperosmolar,
una enfermedad infecciosa, la osteoporosis diabética, la gangrena
diabética, la xerostomía, el sentido del oído disminuido, la angina
de pecho, una enfermedad cerebrovascular o una perturbación
circulatoria periférica, que comprende un sensibilizador frente a
la insulina.
Cetosis significa un estado en el que una gran
cantidad de cuerpos cetónicos se acumula en el tejido y los fluidos
corporales debido a una producción aumentada de cuerpos cetónicos
que supera la capacidad del cuerpo para utilizarlos. Se sabe que un
incremento en la concentración de un ion hidrógeno liberado por los
cuerpos cetónicos provoca acidosis.
Acidosis significa un estado en el que el
equilibrio ácido-base de los tejidos corporales,
especialmente la sangre, se desplaza hacia la zona ácida. Se sabe
que la acidosis grave provoca perturbación de la conciencia o
coma.
Un sensibilizador frente a la insulina también
se denomina un potenciador de la sensibilidad a insulina, y se
emplea como un agente antidiabético, si es necesario en combinación
con otros agentes antidiabéticos.
El documento JP-A
H9(1997)-67271 describe "una composición
farmacéutica que comprende un potenciador de la sensibilidad a
insulina en combinación con al menos un miembro seleccionado del
grupo que consiste en un inhibidor de
\alpha-glucosidasa, un inhibidor de aldosa
reductasa, una biguanida, un compuesto de estatina, un inhibidor de
la síntesis de escualeno, un compuesto de fibrato, un potenciador
del catabolismo de LDL y un inhibidor de enzima convertidora de
angiotensina".
El documento WO 98/57634 describe "un método
para el tratamiento de la diabetes mellitus y estados asociados con
la diabetes mellitus en un mamífero, método que comprende
administrar una cantidad eficaz atóxica y farmacéuticamente
aceptable de un sensibilizador frente a insulina y un agente
antihiperglucémico de biguanida a un animal que lo
necesite".
También se sabe que un sensibilizador frente a
insulina es útil como un agente para la profilaxis y el tratamiento
de la caquexia (documento WO 97/37656).
Sin embargo, no se ha presentado que un
sensibilizador frente a insulina sea útil como un agente para
mejorar la cetosis o un agente para mejorar la acidosis.
Se desea el desarrollo de un agente para mejorar
la cetosis con excelente acción y baja toxicidad.
Por otra parte, también se desea un agente para
mejorar la acidosis con excelente acción y baja toxicidad.
La presente invención se refiere a
(1) El uso de un sensibilizador frente a
insulina para la fabricación de una preparación farmacéutica para
mejorar la cetosis diabética, en el que dicho sensibilizador frente
a insulina se selecciona de pioglitazona o una de sus sales.
(2) El uso de acuerdo con el punto (1) anterior,
en el que la preparación farmacéutica es un agente para prevenir o
tratar glicogenosis hepática, enfermedades endocrinas, trastornos
metabólicos congénitos de carbohidratos o ácidos orgánicos, vómitos
por acetonemia o enfermedades gastrointestinales.
(3) El uso de un sensibilizador frente a
insulina para la fabricación de una preparación farmacéutica para
mejorar la acidosis diabética, en el que dicho sensibilizador frente
a insulina se selecciona de pioglitazona o una de sus sales.
(4) El uso de acuerdo con el punto (3) anterior,
en el que la preparación farmacéutica es un agente para prevenir o
tratar una perturbación de la conciencia, coma o enfermedades
respiratorias.
(5) El uso de acuerdo con uno cualquiera de los
puntos (1) a (4) anteriores, en el que el sensibilizador frente a
insulina es hidrocloruro de pioglitazona.
Una sal de pioglitazona incluye una sal
farmacológicamente aceptable, tal como sales con bases inorgánicas,
sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con
ácidos orgánicos y sales con aminoácidos básicos o ácidos.
La sal preferida con una base inorgánica incluye
sales con un metal alcalino tal como sodio, potasio, etc., o un
metal alcalinotérreo tal como calcio, magnesio, etc.; una sal de
aluminio y sales amónicas.
La sal preferida con una base orgánica incluye
sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina,
etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina,
N,N-dibenciletilendiamina, etc.
La sal preferida con un ácido inorgánico incluye
sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.
La sal preferida con un ácido orgánico incluye
sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético,
ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico,
ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
etc.
La sal preferida con un aminoácido básico
incluye sales con arginina, lisina, ornitina, etc. La sal preferida
con un aminoácido ácido incluye sales con ácido aspártico, ácido
glutámico, etc.
Una pioglitazona o una de sus sales es
preferiblemente hidrocloruro de pioglitazona.
Una acción mejoradora de la cetosis se evalúa,
por ejemplo, al añadir un compuesto de prueba a "un sistema que
provoca cetosis" y a continuación determinar cambios en la
concentración de cuerpos cetónicos en este sistema.
Por ejemplo, la cetosis diabética se observa en
una rata Wistar grasa que es un modelo animal de diabetes mellitus
no insulinodependiente (tipo 2). Por lo tanto, una acción mejoradora
de la cetosis de un compuesto de prueba puede evaluarse al comparar
la concentración de cuerpos cetónicos totales en plasma entre grupos
de ratas Wistar grasas con administración de un compuesto de prueba
(Grupo experimental) y grupos de ratas Wistar grasas sin
administración de un compuesto de prueba (Grupo de control). La
concentración de cuerpos cetónicos totales en plasma significa la
concentración de cuerpos cetónicos en plasma, tales como ácido
acetoacético, ácido 3-hidroxibutírico, etc., que
puede determinarse de la siguiente manera:
Ácido 3-hidroxibutírico
(3-HB) en las muestras se oxida específicamente
mediante ácido 3-hidroxibutírico deshidrogenasa
(3-HBDH) en presencia de una forma oxidada de
dinucleótido de adenina de \beta-tionicotinamida
(tio-NAD) para producir ácido acetoacético (AcAc) y
una forma reducida de dinucleótido de adenina de
\beta-tionicotinamida (tio-NADH).
Por otra parte, el AcAc se reduce específicamente mediante
3-HDH en presencia de una forma reducida de
dinucleótido de adenina de \beta-nicotinamida
(NADH) para producir 3-HB y una forma oxidada de
dinucleótido de adenina de \beta-nicotinamida
(NAD). La concentración de cuerpos cetónicos totales que es la suma
de 3-HB y AcAc en las muestras puede calcularse al
determinar una velocidad de producción de tio-NADH
así obtenido.
La cetosis diabética significa cetosis que se
observa en pacientes que sufren diabetes (diabetes tipo I, diabetes
tipo II, etc.).
Una acción mejoradora de la acidosis se evalúa,
por ejemplo, al añadir un compuesto de prueba a "un sistema que
provoca acidosis" y a continuación determinar cambios en el pH
del plasma en este sistema. Puesto que estos cambios dependen de
cambios en la concentración de cuerpos cetónicos totales o la
concentración de ácido láctico en plasma, la evaluación también se
efectúa al determinar cambios en estas concentraciones.
Por ejemplo, una acción mejoradora de la
acidosis de un compuesto de prueba puede evaluarse indirectamente
comparando la concentración de cuerpos cetónicos totales en plasma
entre grupos de ratas Wistar grasas con administración de un
compuesto de prueba (Grupo experimental) y grupos de ratas Wistar
grasas sin administración de un compuesto de prueba (Grupo de
control) según se describe anteriormente.
La acidosis diabética significa acidosis que se
observa en pacientes que sufren diabetes (diabetes tipo I, diabetes
tipo II, etc.).
Un agente para mejorar la cetosis diabética o un
agente para mejorar la acidosis diabética de la presente invención
puede ser el propio sensibilizador frente a insulina como un
ingrediente activo. Habitualmente, estos agentes pueden producirse
al mezclar el ingrediente activo con portadores farmacéuticamente
aceptables de acuerdo con métodos conocidos de por sí [métodos
convencionales en los campos de las técnicas de fabricación de
productos farmacéuticos, por ejemplo, métodos descritos en la
Farmacopea de Japón (por ejemplo, Decimotercera Edición),
etc.].
\newpage
Ejemplos de formas de dosificación de un agente
para mejorar la cetosis o un agente para mejorar la acidosis de la
presente invención incluyen formas de dosificación orales tales como
comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas y
microcápsulas), polvos, gránulos, jarabes, etc.; y formas de
dosificación no orales tales como inyecciones (por ejemplo,
inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones
intramusculares, inyecciones intraperitoneales, etc.), formas de
aplicación externa (por ejemplo, preparaciones de aerosol nasal,
preparaciones transdérmicas, pomadas, etc.), supositorios (por
ejemplo, supositorios rectales, supositorios vaginales, etc.),
pellas, infusiones para inmersión, etc.
Métodos para producir formas de dosificación
orales y formas de dosificación no orales se explican
específicamente posteriormente.
Las formas de dosificación orales pueden
producirse al añadir al ingrediente activo, por ejemplo, un
excipiente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón,
D-manitol, xilitol, sorbitol, eritritol, celulosa
cristalina, anhídrido silícico ligero, etc.), un desintegrador (por
ejemplo, carbonato cálcico, almidón, carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosa poco
sustituida, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico,
anhídrido silícico ligero, etc.), un aglutinante (por ejemplo,
\alpha-almidón, goma arábiga,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, celulosa
cristalina, bencilcelulosa, sacarosa, D-manitol,
trehalosa, dextrina, etc.), o un lubricante (por ejemplo, talco,
estearato magnésico, estearato cálcico, sílice coloidal,
polietilenglicol 6000, etc.), y a continuación comprimir y moldear
la mezcla resultante. A las formas de dosificación orales pueden
añadirse ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico,
ácido malónico, ácido succínico, ácido DL-málico,
ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico,
etc.; o bases tales como carbonato sódico, hidrogenocarbonato
sódico, citrato sódico, tartrato sódico, etc., con el propósito de
promover la disolución del ingrediente activo.
Las formas de dosificaciones orales pueden
revestirse mediante el método conocido de por sí, para enmascarar
el sabor o para la disolución entérica o la liberación sostenida.
Ejemplos de un material de revestimiento que puede emplearse
incluyen polímeros de revestimiento entérico tales como
acetato-ftalato de celulosa, copolímero L de ácido
metacrílico, copolímero LD de ácido metacrílico, copolímero S de
ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetiletilcelulosa, etc.; polímeros de revestimiento gástrico
tales como poli(dietilaminoacetato de vinilacetal),
copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, etc.; polímeros
solubles en agua tales como hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, etc.; polímeros insolubles en agua
tales como etilcelulosa, copolímero RS de metacrilato de
aminoalquilo, copolímero de acrilato de
etilo-metacrilato de metilo, etc.; cera, etc. Cuando
se lleva a cabo el revestimiento, pueden emplearse plastificantes
tales como polietilenglicol, etc.; y protectores solares tales como
óxido de titanio, sesquióxido de hierro, etc., junto con el
material de revestimiento anterior.
Las inyecciones pueden producirse al disolver,
suspender o emulsionar el ingrediente activo en un vehículo acuoso
(por ejemplo, agua destilada, solución salina fisiológica, solución
de Ringer, etc.) o un vehículo oleoso (por ejemplo, aceite vegetal
tal como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semillas de
algodón, aceite de maíz, etc.; o propilengllicol, macrogol,
tricaprilina, etc.) junto con un dispersante (por ejemplo, Tween 80
(producido por Atlas Powder, EE.UU. de A.), HCO 60 (producido por
Nikko Chemicals, Japón), polietilenglicol, carboximetilcelulosa,
alginato sódico, etc.), un conservante (por ejemplo,
p-hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de propilo, alcohol bencílico,
clorobutano, fenol, etc.), un agente isotonizante (por ejemplo,
cloruro sódico, glicerol, D-sorbitol,
D-manitol, xilitol, glucosa, fructosa, etc.),
etc.
Si se desea, también se emplean aditivos tales
como un solubilizante (por ejemplo, salicilato sódico, acetato
sódico, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol,
trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, triaminometano, colesterol,
trietanolamina, carbonato sódico, citrato sódico, etc.), un agente
de suspensión (por ejemplo, tensioactivos tales como
esteariltrietanolamina, laurilsulfato sódico, ácido
laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de
bencetonio, monoestearato de glicerilo, etc.; y polímeros hidrófilos
tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etc.), un agente
tamponador (por ejemplo, soluciones tamponadoras tales como
fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc.), un estabilizante (por
ejemplo, albúmina de suero humano, etc.), un agente calmante (por
ejemplo, propilenglicol, hidrocloruro de lidocaína, alcohol
bencílico, etc.), un antiséptico (por ejemplo, ésteres de ácido
p-hidroxibenzoico, clorobutanol, cloruro de
benzalconio, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido
deshidroacético, ácido sórbico, etc.), etc.
Las formas de aplicación externas pueden
producirse al procesar el ingrediente activo como una composición
sólida, semisólida o líquida. Por ejemplo, una composición sólida se
produce al procesar el ingrediente activo, como tal o mezclado con
un excipiente (por ejemplo, lactosa, D-manitol,
almidón, celulosa microcristalina, sacarosa, etc.), un espesante
(por ejemplo, gomas naturales, derivados de celulosa, polímeros de
ácido acrílico, etc.), etc., como polvo. La composición líquida
anterior se produce sustancialmente de la misma manera que en el
caso de las inyecciones. La composición semisólida se proporciona
preferiblemente en una forma de gel hidratada u oleosa o una forma
de pomada. Estas composiciones pueden contener opcionalmente un
agente de control del pH (por ejemplo, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido clorhídrico, hidróxido sódico, etc.), un antiséptico
(por ejemplo, ésteres de ácido p-hidroxibenzoico,
clorobutanol, cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, alcohol
fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico, etc.), etc.
\newpage
Los supositorios pueden producirse al procesar
el ingrediente activo como una composición oleosa o acuosa, ya sea
sólida, semisólida o líquida. Ejemplos de bases oleosas que pueden
usarse al producir la composición incluyen glicéridos de ácidos
grasos superiores [por ejemplo, mantequilla de cacao, Witepsols
(huels Aktiengesellschaft, Alemania), etc.], triglicéridos de
ácidos grasos de cadena media [por ejemplo, Migriols (huels
Aktiengesellschaft, Alemania), etc.], aceites vegetales (por
ejemplo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de semillas de
algodón, etc.), etc. Ejemplos de las bases acuosas incluyen
polietilenglicoles, propilenglicol, etc. Por otra parte, ejemplos
de las bases de gel acuosas incluyen gomas naturales, derivados de
celulosa, polímeros vinílicos y polímeros de ácido acrílico,
etc.
Los contenidos de un sensibilizador frente a
insulina en un agente para mejorar la cetosis o en un agente para
mejorar la acidosis de la presente invención varían, por ejemplo, de
0,1 a 100% en peso, preferiblemente 5 a 80% en peso.
Un agente para mejorar la cetosis o un agente
para mejorar la acidosis de la presente invención es bajo en
toxicidad y puede usarse seguramente en mamíferos (por ejemplo, ser
humano, ratón, rata, conejo, perro, gato, bovino, equino, cerdo,
mono, etc.), bien oralmente o bien no oralmente.
La dosificación de un agente para mejorar la
cetosis o un agente para mejorar la acidosis de la presente
invención puede determinarse apropiadamente con referencia a la
dosificación recomendada para un sensibilizador frente a insulina
como un ingrediente activo, que puede seleccionarse apropiadamente
de acuerdo con el sujeto, la edad y el peso corporal del sujeto, el
estado clínico actual, el momento de la administración, la forma de
dosificación, el método de administración, etc. La dosificación de
un sensibilizador frente a insulina puede seleccionarse
apropiadamente basándose en la dosificación clínicamente usada.
Para la administración de un agente para mejorar
la cetosis o un agente para mejorar la acidosis a un adulto (peso
corporal: 50 kg), por ejemplo, la dosis diaria es habitualmente 0,01
a 1000 mg, preferiblemente 0,1 a 600 mg de un sensibilizador frente
a insulina que es un ingrediente activo. Esta dosis puede
administrarse de una vez a varias veces al día.
El agente para mejorar la cetosis diabética o el
agente para mejorar la acidosis diabética que comprende hidrocloruro
de pioglitazona como un sensibilizador frente a insulina se
administra oralmente a un adulto (peso corporal: 50 kg), la dosis
diaria del agente es habitualmente 7,5 a 60 mg, preferiblemente 15 a
45 mg de hidrocloruro de pioglitazona. Esta dosis puede
administrarse de una vez a dos veces al día.
Un agente para mejorar la cetosis de la presente
invención puede mejorar o tratar cetosis observada en enfermedades
que muestran cetosis, tales como glicogenosis hepática, enfermedades
endocrinas (por ejemplo, hipertiroidismo, acromegalia,
feocromocitoma, glucagonoma), trastornos metabólicos congénitos de
los carbohidratos o los ácidos orgánicos (por ejemplo, deficiencia
en fructosa bisfosfatasa, acidemia metilmalónica, acidemia
propiónica, acidemia isovalérica, deficiencia en
\beta-cetotiolasa, lactacidemia), vómitos por
acetonemia, o enfermedades gastrointestinales (por ejemplo,
diarrea), etc., y se emplea como un agente para prevenir o tratar
estas enfermedades.
Un agente para mejorar la acidosis de la
presente invención puede mejorar o tratar acidosis observada en
enfermedades que muestran acidosis, tales como una perturbación de
la conciencia, coma o enfermedades respiratorias (por ejemplo,
tuberculosis pulmonar), etc., y se emplea como un agente para
prevenir o tratar estas enfermedades.
En un agente para mejorar la cetosis o un agente
para mejorar la acidosis de la presente invención, un fármaco
concomitante que no afecta a una acción mejorada de la cetosis o una
acción mejoradora de la acidosis de un sensibilizador frente a la
insulina puede emplearse con el propósito de "una reducción de la
cantidad de un sensibilizador frente a insulina usado", "una
reducción del efecto secundario de un sensibilizador frente a
insulina", etc. Ejemplos de fármaco concomitante incluyen "un
agente antidiabético distinto de un sensibilizador frente a la
insulina", "un agente para tratar complicaciones
diabéticas", "un agente para tratar la obesidad", "un
agente para tratar la hipertensión", "un agente para tratar la
hiperlipidemia", "un diurético", etc.
Por otra parte, una terapia dietética (terapia
para la restricción de nutrición o calorías) o un ejercicio
terapéutico pueden emplearse en el momento de usar un agente para
mejorar la cetosis o un agente para mejorar la acidosis de la
presente invención.
En caso de que un agente para mejorar la cetosis
diabética de la presente invención se use para mejorar o tratar
cetosis diabética observada en pacientes que sufren diabetes tipo I,
es preferible un uso combinado de un sensibilizador frente a
insulina con insulina.
Para la administración (habitualmente
administración en forma de inyecciones) de insulina a un adulto
(peso corporal: 50 kg), la dosis diaria es habitualmente 10 a 100 U
(unidades), preferiblemente 10 a 80 U (unidades). Esta dosis puede
administrarse de una a varias veces al día.
Los siguientes Ejemplos y Ejemplos
Experimentales pretenden describir la presente invención con más
detalle y no debe considerarse que limiten el alcance de la
invención.
Una máquina de granulación y secado de lecho
fluidizado (producida por Powerex) se cargó con 2479,5 g de
hidrocloruro de pioglitazona (2250 g en términos de pioglitazona),
12930,5 g de lactosa y 540 g de carboximetilcelulosa cálcica
(carmelosa cálcica), seguido por la mezcladura a la temperatura de
precalentamiento y la pulverización de 7500 g de una solución
acuosa que contiene 450 g de hidroxipropilcelulosa para dar
gránulos. 16820 g de los gránulos se procesaron con un molino
cortador (producido por Showa Kagaku Kikai Kousakusho) para dar
gránulos molidos. 16530 g de los gránulos molidos, 513 g de
carmelosa cálcica y 57 g de estearato magnésico se mezclaron para
dar polvos mezclados al usar un mezclador de tamboreo (producido por
Showa Kagaku Kikai Kousakusho). 16800 g de los polvos mezclados se
comprimieron al usar una máquina para formar comprimidos (producida
por Kikusui Seisakusho) para dar 140000 comprimidos que tenían la
siguiente composición y que contenían cada uno 15 mg de
pioglitazona.
De la misma manera que en el Ejemplo 1, se
obtuvieron 140000 comprimidos que tenían la siguiente composición y
que contenían cada uno 30 mg de pioglitazona.
De la misma manera que en el Ejemplo 2, se
obtuvieron 140000 comprimidos que tenían la siguiente composición y
que contenían cada uno 30 mg de pioglitazona.
Ejemplo experimental
1
Se estudiaron los efectos de un sensibilizador
frente a insulina (hidrocloruro de pioglitazona) sobre la cetosis
diabética en ratas Wistar grasas, modelos animales de diabetes
mellitus no insulinodependiente (NIDDM).
En primer lugar, ratas Wistar grasas (31 semanas
de edad, macho) se dividieron en dos grupos que consistían cada uno
en 6 ratas. A un grupo se le administró oralmente hidrocloruro de
pioglitazona (1 mg/kg de peso corporal/día) suspendido en una
solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v), al otro grupo una
solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v), respectivamente,
durante 14 días. Después de la administración, se recogió sangre de
la vena de la cola de las ratas Wistar grasas y los cuerpos
cetónicos totales en el plasma se determinaron enzimáticamente
usando AutoWako (Marca Comercial) (Wako Pure Chemical Industries,
Ltd., Japón) y una máquina autoanalizadora Hitachi 7070.
A ratas Wistar magras (6 ratas), modelos
animales de falta de diabetes mellitus (normales), se les administró
oralmente una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v)
durante 14 días. A continuación, los cuerpos cetónicos totales en
el plasma se determinaron de la misma manera que anteriormente.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. En la
Tabla, W. magra, W. grasa y Pio significan rata Wistar magra, rata
Wistar grasa e hidrocloruro de pioglitazona, respectivamente.
Las cifras en la Tabla representan medias \pm
desviación estándar (número de sujetos = 6).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según se muestra en la Tabla 1, la concentración
de cuerpos cetónicos totales en ratas Wistar magras, modelos
normales, era 97,67 \pm 23,18 \muM.
Por otra parte, la concentración de cuerpos
cetónicos totales en ratas Wistar grasas, modelos de NIDDM, (grupo
sin hidrocloruro de pioglitazona) era 170,23 \pm 22,33 \muM, que
era 72,56 \muM superior en comparación con ratas Wistar magras,
modelos normales.
La concentración de cuerpos cetónicos totales en
ratas Wistar grasas, modelos de NIDDM, (grupo con hidrocloruro de
pioglitazona) era 125,72 \pm 12,49 \muM, que era 44,51 \muM
inferior en comparación con el grupo sin hidrocloruro de
pioglitazona.
Los resultados anteriores revelan que un
sensibilizador frente a insulina (hidrocloruro de pioglitazona)
mejora la cetosis diabética.
Ejemplo experimental
2
Se estudiaron los efectos de un sensibilizador
frente a insulina (hidrocloruro de pioglitazona) sobre la cetosis
provocada por una biguanida (metformina) en ratas Wistar grasas,
modelos de NIDDM.
En primer lugar, ratas Wistar grasas (31 semanas
de edad, macho) se dividieron en tres grupos, a saber los Grupos A,
B y C, que consistían cada uno en 6 ratas. Al Grupo A se le
administró oralmente una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5%
(p/v), al Grupo B metformina (300 mg/kg de peso corporal/día)
suspendida en una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v),
al Grupo C metformina (300 mg/kg de peso corporal/día) suspendida en
una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v), e hidrocloruro
de pioglitazona (1 mg/kg de peso corporal/día) suspendido en una
solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (p/v), respectivamente,
durante 14 días. Después de la administración, se recogió sangre de
la vena de la cola de las ratas Wistar grasas y los cuerpos
cetónicos totales en el plasma se determinaron de la misma manera
que en el Ejemplo Experimental 1.
Los resultados se muestran en la Tabla 2. En la
Tabla, W. grasa, Met y Pio significan rata Wistar grasa, metformina
e hidrocloruro de pioglitazona, respectivamente. Las cifras en la
Tabla representan medias \pm desviación estándar (número de
sujetos = 6).
Según se muestra en la Tabla 2, la concentración
de cuerpos cetónicos totales en un grupo sin metformina ni
hidrocloruro de pioglitazona (Grupo A) era 170,23 \pm 22,33
\muM.
Por otra parte, la concentración de cuerpos
cetónicos totales en un grupo con metformina (Grupo B) era 182,00
\pm 22,50 \muM, que era 11,77 \muM superior en comparación con
el grupo sin metformina ni hidrocloruro de pioglitazona (Grupo
A).
La concentración de cuerpos cetónicos totales en
un grupo con metformina e hidrocloruro de pioglitazona (Grupo C)
era 155,25 \pm 42,12 \muM, que era 26,75 \muM inferior en
comparación con el grupo con metformina (Grupo B).
Ejemplo experimental
3
La concentración de cuerpos cetónicos totales en
plasma de ratas Wistar grasas se determinó de la misma manera que
en el Ejemplo Experimental 2, excepto que el período de
administración se cambió de 14 días a 7 días.
Los resultados se muestran en la Tabla 3. En la
Tabla, W. grasa, Met y Pio significan rata Wistar grasa, metformina
e hidrocloruro de pioglitazona, respectivamente. Las cifras de la
Tabla representan medias \pm desviación estándar (número de
sujetos = 6).
Según se muestra en la Tabla 3, la concentración
de cuerpos cetónicos totales en un grupo sin metformina ni
hidrocloruro de pioglitazona (Grupo A) era 160,37 \pm 14,00
\muM.
Por otra parte, la concentración de cuerpos
cetónicos totales en un grupo con metformina (Grupo B) era 199,23
\pm 55,69 \muM, que era 38,86 \muM superior en comparación con
el grupo sin metformina ni hidrocloruro de pioglitazona (Grupo
A).
La concentración de cuerpos cetónicos totales en
un grupo con metformina e hidrocloruro de pioglitazona (Grupo C)
era 153,50 \pm 26,14 \muM, que era 45,73 \muM inferior en
comparación con el grupo con metformina (Grupo B).
Los resultados anteriores en los Ejemplos
Experimentales 2 y 3 revelan que un sensibilizador frente a insulina
(hidrocloruro de pioglitazona) mejora la cetosis provocada por una
biguanida (metformina). Por otra parte, los resultados anteriores
en los Ejemplos Experimentales 2 y 3 revelan que un sensibilizador
frente a insulina (hidrocloruro de pioglitazona) también mejora la
cetosis provocada por diabetes así como la cetosis provocada por
una biguanida (metformina).
Un agente para mejorar la cetosis diabética de
la presente invención es bajo en toxicidad y útil como un agente
para prevenir o tratar enfermedades que muestran cetosis, tales como
glicogenosis hepática, enfermedades endocrinas (por ejemplo,
hipertiroidismo, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma),
trastornos metabólicos congénitos de carbohidratos o ácidos
orgánicos (por ejemplo, deficiencia en fructosa bisfosfatasa,
acidemia metilmalónica, acidemia propiónica, acidemia isovalérica,
deficiencia en \beta-cetotiolasa, lactacidemia),
vómitos por acetonemia o enfermedades gastrointestinales (por
ejemplo, diarrea).
Un agente para mejorar la acidosis diabética de
la presente invención es bajo en toxicidad y útil como un agente
para prevenir o tratar enfermedades que muestran acidosis, tales
como perturbación de la conciencia, coma o enfermedades
respiratorias (por ejemplo, tuberculosis pulmonar).
Claims (5)
1. Uso de un sensibilizador frente a insulina
para la fabricación de una preparación farmacéutica para mejorar la
cetosis diabética, en el que dicho sensibilizador frente a insulina
se selecciona de pioglitazona o una de sus sales.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la preparación farmacéutica es un agente para prevenir o
tratar glicogenosis hepática, enfermedades endocrinas, trastornos
metabólicos congénitos de carbohidratos o ácidos orgánicos, vómitos
por acetonemia, o enfermedades gastrointestinales.
3. Uso de un sensibilizador frente a insulina
para la fabricación de una preparación farmacéutica para mejorar la
acidosis diabética, en el que dicho sensibilizador frente a insulina
se selecciona de pioglitazona o una de sus sales.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en
el que la preparación farmacéutica es un agente para prevenir o
tratar una perturbación de la conciencia, coma o enfermedades
respiratorias.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el sensibilizador frente a
insulina es hidrocloruro de pioglitazona.
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