JP2014074024A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014074024A JP2014074024A JP2013190879A JP2013190879A JP2014074024A JP 2014074024 A JP2014074024 A JP 2014074024A JP 2013190879 A JP2013190879 A JP 2013190879A JP 2013190879 A JP2013190879 A JP 2013190879A JP 2014074024 A JP2014074024 A JP 2014074024A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- lower alkoxy
- optionally substituted
- alkoxy group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 240
- -1 nitrogen-containing saturated heterocycle compound Chemical class 0.000 claims abstract description 192
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 128
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 32
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 22
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 20
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 20
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims abstract description 19
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 18
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 18
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 390
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 63
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 21
- 125000004609 dihydroquinazolinyl group Chemical group N1(CN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 19
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 18
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 16
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 14
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 claims description 14
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims description 13
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims description 4
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 abstract description 9
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 511
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 204
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 187
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 187
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 141
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 134
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 116
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 96
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 95
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 87
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 72
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 62
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 60
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 56
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 56
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 description 54
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 48
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 43
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 37
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 30
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 24
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 19
- 125000001436 propyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 13
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 9
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 0 *C(*=C)c1cc([s]cc2)c2cc1 Chemical compound *C(*=C)c1cc([s]cc2)c2cc1 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxypropane Chemical compound COCCCBr CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LGWMTRPJZFEWCX-SSDOTTSWSA-N (2r)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]morpholine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCO[C@@H](C(O)=O)C1 LGWMTRPJZFEWCX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane Substances CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KSFQGVGRUXUPFK-UHFFFAOYSA-N methyl n-(3-bromopropyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NCCCBr KSFQGVGRUXUPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FIMGPNAOTNGWLQ-UHFFFAOYSA-N n-(1-naphthalen-2-ylethyl)cyclopropanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(C)NC1CC1 FIMGPNAOTNGWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCNCIAQMRBEBC-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C2C(C(=O)C)=CNC2=N1 VSCNCIAQMRBEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVBLCQMBBDQUMS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-1-(3-methoxypropyl)indol-6-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCOC)C=C(Cl)C2=C1 PVBLCQMBBDQUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDFDHBSESGTDAL-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-ol Chemical compound COCCCO JDFDHBSESGTDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWWJUYWCUADIHS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxypropoxy)-1-benzofuran-6-carboxylic acid Chemical compound COCCCOC1=CC(C(O)=O)=CC2=C1C=CO2 OWWJUYWCUADIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHYIJJQHEZOFOU-FOIQADDNSA-N (2r)-n-[(1r)-1-[3-chloro-1-(3-methoxypropyl)indol-6-yl]ethyl]-n-cyclopropylpiperazine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1NCCNC1)N([C@H](C)C1=CC=C2C(Cl)=CN(C2=C1)CCCOC)C1CC1 UHYIJJQHEZOFOU-FOIQADDNSA-N 0.000 description 2
- LFWZKLOMPCSKJO-KTWHHOSASA-N (2r)-n-cyclopropyl-n-[(1r)-1-[1-(3-methoxypropyl)-3-methylindazol-6-yl]ethyl]morpholine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1OCCNC1)N([C@H](C)C1=CC=C2C(C)=NN(C2=C1)CCCOC)C1CC1 LFWZKLOMPCSKJO-KTWHHOSASA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZAWEXLHZPLCGE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VZAWEXLHZPLCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPKCXJPCRBAJRS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypropyl)pyrrole Chemical compound COCCCN1C=CC=C1 HPKCXJPCRBAJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMZJVASGHUFCEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-3,5-dimethoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC(C(C)O)=CC(OC)=C1Cl NMZJVASGHUFCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHLCEJWGZHMNCW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-3,5-dimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC(OC)=C1Cl BHLCEJWGZHMNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGOKWCORRRUZCU-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-6-chloropyridin-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CN=C(Cl)C(Br)=C1 AGOKWCORRRUZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLISWKQLMDKXCJ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-6-methoxypyridin-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=NC=C(C(C)=O)C=C1Br VLISWKQLMDKXCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPXKPWSSVFMIGO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-methoxybutyl)-6-methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CCCCOC)C=C(C(C)=O)C2=C1 HPXKPWSSVFMIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQJWXVPDIPFFMV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-methoxypropyl)-4-phenylmethoxyphenyl]ethanone Chemical compound COCCCC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HQJWXVPDIPFFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPVFHNKOBSEJFG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-bromo-4-chloro-1-(3-methoxypropyl)indazol-6-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCOC)N=C(Br)C2=C1Cl OPVFHNKOBSEJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FABMDQCWKDYFPD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-5-(3-methoxypropoxy)phenyl]ethanone Chemical compound COCCCOC1=CC(F)=CC(C(C)=O)=C1 FABMDQCWKDYFPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTZHFWUHGERJU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-hydroxy-5-(3-methoxypropoxy)phenyl]ethanone Chemical compound COCCCOC1=CC(O)=CC(C(C)=O)=C1 OKTZHFWUHGERJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNTSUURUYBWYGY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-1-(3-methoxypropyl)-3-methylpyrrolo[3,2-c]pyridin-6-yl]ethanone Chemical compound N1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCOC)C=C(C)C2=C1Cl KNTSUURUYBWYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJDLGPVNXJSCF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]ethanol Chemical compound COCCCOC1=CC(C(C)O)=CC=C1F OKJDLGPVNXJSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXJITSLIBIQNT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methoxy-3-(4-methoxybutyl)phenyl]ethanone Chemical compound COCCCCC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC KDXJITSLIBIQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMLNZZAQQKQHSF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclopropylamino)ethyl]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)NC=1C(C)NC1CC1 SMLNZZAQQKQHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCQUAMAQHHEXGD-UHFFFAOYSA-N 3',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCQUAMAQHHEXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHSMEKVSMVTGNY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(3-methoxypropyl)indole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2N(CCCOC)C=C(Cl)C2=C1 JHSMEKVSMVTGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTPPREVVPCYJAE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methoxy-1-(3-methoxypropyl)-n-methylindole-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N(C)OC)C=C2N(CCCOC)C=C(Cl)C2=C1 HTPPREVVPCYJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUWVGNEZGLTSA-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-n-methoxy-1-(3-methoxypropyl)-n-methylpyrrolo[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=NC=C2C(CC)=CN(CCCOC)C2=C1 WCUWVGNEZGLTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVNENKDYVXQSY-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-6-methyl-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound CC1=CC=C2C(I)=NNC2=N1 UXVNENKDYVXQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWZUQAKHJDKBOE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HWZUQAKHJDKBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTEZQOCVTNORJP-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-3,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1Cl GTEZQOCVTNORJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URPDUGAICVWBSF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methoxy-2-(4-methoxybutyl)benzene Chemical compound COCCCCC1=CC(Br)=CC=C1OC URPDUGAICVWBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGKGAIAIFRZVKC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(3-methoxypropoxy)benzoic acid Chemical compound COCCCOC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O ZGKGAIAIFRZVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIURBFZMBMAMNE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methoxy-1-(3-methoxypropyl)-n,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N(C)OC)C=C2N(CCCOC)C=C(C)C2=C1Cl DIURBFZMBMAMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYDAQLVERABPO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(3-methoxypropoxy)benzaldehyde Chemical compound COCCCOC1=CC(C=O)=CC=C1F VAYDAQLVERABPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKUUJQDHZQHPFW-UHFFFAOYSA-N 6-(1-ethoxyethenyl)-1-(3-methoxypropyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CCOC(=C)C1=CN=C2C=CN(CCCOC)C2=C1 AKUUJQDHZQHPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONXHYEUPUYVLDG-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methoxypropoxy)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COCCCOC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 ONXHYEUPUYVLDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOANRQDXNNXOLW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound OC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 MOANRQDXNNXOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFZVWPNUEOVBPG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound CC1=CC=C2C=NNC2=N1 PFZVWPNUEOVBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQDMUZFABFBKJN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound CC1=CC=C2C=CNC2=N1 YQDMUZFABFBKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNCAWRRZLLRTTP-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methoxypropoxy)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OCCCOC)=CC=C21 CNCAWRRZLLRTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGFSAJZSDNYVCW-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(O)=CC=C21 LGFSAJZSDNYVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTPPZFAYQSYWFE-AWNIVKPZSA-N C1CC1\N=C\C1=CNC2=NC=CC=C12 Chemical compound C1CC1\N=C\C1=CNC2=NC=CC=C12 RTPPZFAYQSYWFE-AWNIVKPZSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBYBQELWAXATPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-methoxypropyl)pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC2=C1C=CN2CCCOC HBYBQELWAXATPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQRBVZDCCXESQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-1-(3-methoxypropyl)pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC2=C1C(Br)=CN2CCCOC UQRBVZDCCXESQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTRZBEORJCTYEO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetyloxy-1-benzofuran-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OC(C)=O)=C2C=COC2=C1 LTRZBEORJCTYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKUVIEFJHIXZRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-1-benzofuran-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(O)=C2C=COC2=C1 XKUVIEFJHIXZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N ethyl pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=N1 FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- AIANPSPOZOBKOR-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3-methoxypropyl)indazole-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C2N(CCCOC)N=CC2=C1 AIANPSPOZOBKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPLBRQJEDYSMTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3-methoxypropyl)indole-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C2N(CCCOC)C=CC2=C1 WPLBRQJEDYSMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALEGLBMCJQUJJK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetylindazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC)N=C(C(C)=O)C2=C1 ALEGLBMCJQUJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRZMGZVRJHAHCI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-iodo-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=C(C)C(I)=C1 YRZMGZVRJHAHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBWOZVVDMPLZIR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-iodo-2h-indazole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C2C(Br)=NNC2=C1 RBWOZVVDMPLZIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSIQIHFMBPIMJT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-4-methyl-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(C)C([N+]([O-])=O)=C1 NSIQIHFMBPIMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWZAHKVSOQFSSF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-(3-methoxypropoxy)benzoate Chemical compound COCCCOC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)OC GWZAHKVSOQFSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZBDWCSGYBKAOD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodo-1h-indazole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C2C=NNC2=C1 FZBDWCSGYBKAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXCRKVVJMSNLG-UHFFFAOYSA-N methyl n-prop-2-ynylcarbamate Chemical compound COC(=O)NCC#C TVXCRKVVJMSNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 2
- IBNBGMPDBUDMIF-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-3-oxo-1,2-dihydroindene-5-carboxamide Chemical compound COCCNC(=O)C1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 IBNBGMPDBUDMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOZURHAJMIKVAJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]cyclopropanamine Chemical compound C=1NC2=NC=CC=C2C=1C(C)NC1CC1 IOZURHAJMIKVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDJSNBUMPJPICW-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-(3-methoxypropyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]cyclopropanamine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CCCOC)=CC(C(C)NC2CC2)=C1 VDJSNBUMPJPICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEMYNCUKTHTYLQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-chloro-1-(3-methoxypropyl)indol-6-yl]ethyl]cyclopropanamine Chemical compound C1=C2N(CCCOC)C=C(Cl)C2=CC=C1C(C)NC1CC1 NEMYNCUKTHTYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTINMCQDAHTVHO-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-(3-methoxypropoxy)-1-benzofuran-6-yl]ethyl]cyclopropanamine Chemical compound C=1C=2OC=CC=2C(OCCCOC)=CC=1C(C)NC1CC1 FTINMCQDAHTVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REACJRQETFAOAR-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-n-(1-naphthalen-2-ylethyl)-2-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(C)N(S(=O)(=O)C=1C(=CC=CC=1)[N+]([O-])=O)C1CC1 REACJRQETFAOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JDDPITNKUXPLSB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCOCC1 JDDPITNKUXPLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGFLDXKIIVTPCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[3-bromo-4-iodo-1-(3-methoxypropyl)indazol-6-yl]ethyl]-n-cyclopropylcarbamate Chemical compound C1=C2N(CCCOC)N=C(Br)C2=C(I)C=C1C(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1CC1 VGFLDXKIIVTPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTOCMHCLWQDIBR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-cyclopropyl-n-[1-(4-hydroxynaphthalen-2-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C=1C(O)=C2C=CC=CC2=CC=1C(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1CC1 OTOCMHCLWQDIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N α-pinene Chemical compound CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006720 (-)-alpha-pinene Natural products 0.000 description 1
- MGVZTCGGYHYAFX-AUUYWEPGSA-N (2r)-n-[(1r)-1-[3-bromo-4-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)phenyl]ethyl]-n-cyclopropylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound BrC1=C(OC)C(OCCCOC)=CC([C@@H](C)N(C2CC2)C(=O)[C@@H]2OCCNC2)=C1 MGVZTCGGYHYAFX-AUUYWEPGSA-N 0.000 description 1
- FUZDMPHNVOBBHN-FOIQADDNSA-N (2r)-n-[(1r)-1-[4-chloro-1-(3-methoxypropyl)-3-methylindazol-6-yl]ethyl]-n-cyclopropylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1OCCNC1)N([C@H](C)C1=CC(Cl)=C2C(C)=NN(C2=C1)CCCOC)C1CC1 FUZDMPHNVOBBHN-FOIQADDNSA-N 0.000 description 1
- MGVZTCGGYHYAFX-IFXJQAMLSA-N (2r)-n-[(1s)-1-[3-bromo-4-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)phenyl]ethyl]-n-cyclopropylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound BrC1=C(OC)C(OCCCOC)=CC([C@H](C)N(C2CC2)C(=O)[C@@H]2OCCNC2)=C1 MGVZTCGGYHYAFX-IFXJQAMLSA-N 0.000 description 1
- FUZDMPHNVOBBHN-MGPUTAFESA-N (2r)-n-[(1s)-1-[4-chloro-1-(3-methoxypropyl)-3-methylindazol-6-yl]ethyl]-n-cyclopropylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1OCCNC1)N([C@@H](C)C1=CC(Cl)=C2C(C)=NN(C2=C1)CCCOC)C1CC1 FUZDMPHNVOBBHN-MGPUTAFESA-N 0.000 description 1
- MGVZTCGGYHYAFX-JANGERMGSA-N (2r)-n-[1-[3-bromo-4-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)phenyl]ethyl]-n-cyclopropylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound BrC1=C(OC)C(OCCCOC)=CC(C(C)N(C2CC2)C(=O)[C@@H]2OCCNC2)=C1 MGVZTCGGYHYAFX-JANGERMGSA-N 0.000 description 1
- FUZDMPHNVOBBHN-YQYDADCPSA-N (2r)-n-[1-[4-chloro-1-(3-methoxypropyl)-3-methylindazol-6-yl]ethyl]-n-cyclopropylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound C1=C2N(CCCOC)N=C(C)C2=C(Cl)C=C1C(C)N(C(=O)[C@@H]1OCCNC1)C1CC1 FUZDMPHNVOBBHN-YQYDADCPSA-N 0.000 description 1
- RNDPRUVTGHOKOT-QVKFZJNVSA-N (2r)-n-cyclopropyl-n-[(1r)-1-[4-(3-methoxypropoxy)-1-benzofuran-6-yl]ethyl]morpholine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1OCCNC1)N([C@H](C)C=1C=C(C=2C=COC=2C=1)OCCCOC)C1CC1 RNDPRUVTGHOKOT-QVKFZJNVSA-N 0.000 description 1
- RNDPRUVTGHOKOT-MZVUKIKXSA-N (2r)-n-cyclopropyl-n-[1-[4-(3-methoxypropoxy)-1-benzofuran-6-yl]ethyl]morpholine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2OC=CC=2C(OCCCOC)=CC=1C(C)N(C(=O)[C@@H]1OCCNC1)C1CC1 RNDPRUVTGHOKOT-MZVUKIKXSA-N 0.000 description 1
- FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N (2s)-morpholin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNCCO1 FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DIIFZCPZIRQDIJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)boronic acid Chemical compound CC1=NOC(C)=C1B(O)O DIIFZCPZIRQDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEQUPDOOXOTLG-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indazol-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=NNC2=C1 BJEQUPDOOXOTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJQBYWORWVMKAK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichloropyridin-4-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 WJQBYWORWVMKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXPPYQGNKUFHCP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-methoxypyridin-4-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC(Cl)=N1 MXPPYQGNKUFHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWGVRVNZMKAADM-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=NNC2=N1 RWGVRVNZMKAADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDTWTLOLPFLZHX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodo-4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1I YDTWTLOLPFLZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIZCYUCXUFTIX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypropyl)-3-methylpyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound COCCCN1C=C(C=2C=NC=CC=21)C LMIZCYUCXUFTIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZFSAODTMZMEL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypropyl)pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2N(CCCOC)C=CC2=C1 XEZFSAODTMZMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCZCBRFCUJXANH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-methoxypropyl)-3,4-dimethylindazol-6-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCOC)N=C(C)C2=C1C XCZCBRFCUJXANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAEZPAOSSFRPRP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-methoxypropyl)-3,4-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridin-6-yl]ethanone Chemical compound N1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCOC)C=C(C)C2=C1C PAEZPAOSSFRPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDUCHDLWXCICQM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-methoxypropyl)-3-methylindol-6-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCOC)C=C(C)C2=C1 VDUCHDLWXCICQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPDQGBVUDAAASL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-methoxypropyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCOC)C=CC2=N1 IPDQGBVUDAAASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMOKJTWTCGTPPY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2C(C(C)=O)=N1 ZMOKJTWTCGTPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDKGUVNXRKFGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(3-methoxypropoxy)phenyl]ethanone Chemical compound COCCCOC1=CC(OCCCOC)=CC(C(C)=O)=C1 GXDKGUVNXRKFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJHQDTDRTXLXMM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-methoxypropoxy)-5-methylphenyl]ethanone Chemical compound COCCCOC1=CC(C)=CC(C(C)=O)=C1 WJHQDTDRTXLXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJMUZDOVJDANDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-bromo-1-(3-methoxypropyl)-4-(trifluoromethyl)indazol-6-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCOC)N=C(Br)C2=C1C(F)(F)F KJMUZDOVJDANDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJDQQNKHMUTWCK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-bromo-4-iodo-1-(3-methoxypropyl)indazol-6-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCOC)N=C(Br)C2=C1I WJDQQNKHMUTWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJJEDCMXSHOQT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-1-(3-methoxypropyl)pyrrolo[3,2-c]pyridin-6-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=NC=C2C(CC)=CN(CCCOC)C2=C1 NXJJEDCMXSHOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQWWLJJCFMQMBL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-1-(3-methoxypropyl)-3-methylindazol-6-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCOC)N=C(C)C2=C1Cl LQWWLJJCFMQMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTMIQEQXGBXXBT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluoro-5-(3-methoxypropoxy)benzene Chemical compound COCCCOC1=CC(F)=CC(Br)=C1 GTMIQEQXGBXXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHSAOKZTMPUBEJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-fluorocyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound OC1(Br)CC(F)=CC=C1 SHSAOKZTMPUBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRKCRWZRKETCK-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylethanol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(O)C)=CC=C21 AXRKCRWZRKETCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAIWRKYDYWYFIT-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=N1 KAIWRKYDYWYFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWCHMSTXWLBOFE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromoethyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C(Br)C)=NC(=O)C2=C1 HWCHMSTXWLBOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDBLLSINHOGPK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C(Cl)=N1 SXDBLLSINHOGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUIWJRYTWUGOOF-UHFFFAOYSA-N 2-ethenoxyethanol Chemical compound OCCOC=C VUIWJRYTWUGOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQXWIKCZNIGMAP-UHFFFAOYSA-N 3',5'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WQXWIKCZNIGMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUELFBMANAEYOO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-iodo-3,6-dimethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl)propyl carbamate Chemical compound C(N)(OCCCN1N=C(C=2C1=NC(=CC=2I)C)C)=O JUELFBMANAEYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIJHVDFCSDKJW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(3-methoxypropyl)pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C=C2N(CCCOC)C=C(Cl)C2=C1 PQIJHVDFCSDKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPMMKRYORDQPGR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(3-methoxypropyl)pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(C(O)=O)C=C2N(CCCOC)C=C(Cl)C2=C1 NPMMKRYORDQPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCCl IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTALGNXXJWCYJB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropyl 4-fluoro-3-(3-methoxypropoxy)benzoate Chemical compound COCCCOC(=O)C1=CC=C(F)C(OCCCOC)=C1 QTALGNXXJWCYJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIABIACQHKYEEB-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-1,2-dihydroindene-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 BIABIACQHKYEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITHOZGQKCAKLHT-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[cyclopropyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]ethyl]-2-(3-methoxypropoxy)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCCCOC)=CC(C(C)N(C2CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 ITHOZGQKCAKLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQRGSVJLZFIVII-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-2-(3-methoxypropoxy)benzoic acid Chemical compound C(C)(=O)C1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)OCCCOC PQRGSVJLZFIVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQQSRVPOAHYHEL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1F ZQQSRVPOAHYHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Br)C=C1 FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QATKOZUHTGAWMG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(O)=C1 QATKOZUHTGAWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMSWFXVNGVUJKZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybutyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KMSWFXVNGVUJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDAIYFVEKHGVRD-PKNBQFBNSA-N 4-o-tert-butyl 1-o-ethyl (2e)-2-(furan-2-ylmethylidene)butanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C/C(C(=O)OCC)=C\C1=CC=CO1 FDAIYFVEKHGVRD-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- KDVUGKRGJXYCHD-UHFFFAOYSA-N 4-o-tert-butyl 1-o-ethyl 2-diethoxyphosphorylbutanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(P(=O)(OCC)OCC)CC(=O)OC(C)(C)C KDVUGKRGJXYCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXEUARPQHJXMII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(Cl)C(Br)=C1 DXEUARPQHJXMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSLRNROALTKNA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=C(C(O)=O)C=C1Br DYSLRNROALTKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIVOIWDIHRUMT-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(3-methoxypropyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(CCCOC)C=CC2=N1 PMIVOIWDIHRUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSBQTDGAUHVRGU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-iodo-2h-indazole Chemical compound C1=C(F)C=CC2=C(I)NN=C21 GSBQTDGAUHVRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IEMDYYHWKFCYSJ-UHFFFAOYSA-N Bc1n[n](CCCOC)c2cc(C(C)N(C3CC3)C(OC(C)(C)C)=O)cc(C)c12 Chemical compound Bc1n[n](CCCOC)c2cc(C(C)N(C3CC3)C(OC(C)(C)C)=O)cc(C)c12 IEMDYYHWKFCYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- XXRXJOQMAQRQOD-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=NC1Cl)C(C)NC1CC1.C(O)(O)=O Chemical compound BrC=1C=C(C=NC1Cl)C(C)NC1CC1.C(O)(O)=O XXRXJOQMAQRQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJUDOJPTMUQVEB-UHFFFAOYSA-N C(N)(OCC#CC1=C(C=CC(=C1)C(C)=O)OC)=O Chemical compound C(N)(OCC#CC1=C(C=CC(=C1)C(C)=O)OC)=O IJUDOJPTMUQVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVIWTNRPBOBGZ-UHFFFAOYSA-N C(N)(OCC#CC=1C(=NC=C(C1)C(C)N(C1CC1)CC(=O)OC(C)(C)C)Cl)=O Chemical compound C(N)(OCC#CC=1C(=NC=C(C1)C(C)N(C1CC1)CC(=O)OC(C)(C)C)Cl)=O JPVIWTNRPBOBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMTZROBPQECKA-UHFFFAOYSA-N C(N)(OCC#CC=1C(=NC=C(C1C)C(C)=O)OC)=O Chemical compound C(N)(OCC#CC=1C(=NC=C(C1C)C(C)=O)OC)=O AVMTZROBPQECKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTFMWIRTOKZBIM-UHFFFAOYSA-N C(N)(OCCCC=1C(=NC=C(C1)C(C)N(C1CC1)CC(=O)OC(C)(C)C)C=C)=O Chemical compound C(N)(OCCCC=1C(=NC=C(C1)C(C)N(C1CC1)CC(=O)OC(C)(C)C)C=C)=O LTFMWIRTOKZBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQBOCCUHPUQAAJ-UHFFFAOYSA-N C(N)(OCCCC=1C(=NC=C(C1)C(CC)N(C1CC1)C(=O)OC(C)(C)C)CC)=O Chemical compound C(N)(OCCCC=1C(=NC=C(C1)C(CC)N(C1CC1)C(=O)OC(C)(C)C)CC)=O MQBOCCUHPUQAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYXSTVUDTGLKLJ-UHFFFAOYSA-N C(N)(OCCOC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1C(C)NC1CC1)C)=O Chemical compound C(N)(OCCOC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1C(C)NC1CC1)C)=O OYXSTVUDTGLKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNIZYKWCXUZFD-UHFFFAOYSA-N C(N)(OCCOC1=CC(=CC2=CC=CC=C12)C(C)N(C1CC1)C(=O)OC(C)(C)C)=O Chemical compound C(N)(OCCOC1=CC(=CC2=CC=CC=C12)C(C)N(C1CC1)C(=O)OC(C)(C)C)=O PHNIZYKWCXUZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZJMOQSBKURBIH-MZVUKIKXSA-N C1=C2N(CCCOC)C=C(Cl)C2=CC=C1C(C)N(C(=O)[C@@H]1N(CCN(C1)C(O)=O)C(O)=O)C1CC1 Chemical compound C1=C2N(CCCOC)C=C(Cl)C2=CC=C1C(C)N(C(=O)[C@@H]1N(CCN(C1)C(O)=O)C(O)=O)C1CC1 UZJMOQSBKURBIH-MZVUKIKXSA-N 0.000 description 1
- PWUXYMFXUKGLGR-JANGERMGSA-N C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(C)N(C(=O)[C@@H]1OCCN(C1)C(O)=O)C1CC1 Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(C)N(C(=O)[C@@H]1OCCN(C1)C(O)=O)C1CC1 PWUXYMFXUKGLGR-JANGERMGSA-N 0.000 description 1
- OOKXVYIAIJKVRT-UHFFFAOYSA-N C=1N(CCCN)C2=NC=CC=C2C=1C(C)N(C(O)=O)C1CC1 Chemical compound C=1N(CCCN)C2=NC=CC=C2C=1C(C)N(C(O)=O)C1CC1 OOKXVYIAIJKVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXHHEFADQMJNRB-UHFFFAOYSA-N C=1N=C(Cl)C(Br)=CC=1C(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1CC1 Chemical compound C=1N=C(Cl)C(Br)=CC=1C(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1CC1 RXHHEFADQMJNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJHHHWVNEFHFRJ-UHFFFAOYSA-N CC(c(c1c2nc(C)cc1)c[n]2OC)=O Chemical compound CC(c(c1c2nc(C)cc1)c[n]2OC)=O QJHHHWVNEFHFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGBKRQCUHCLNY-LMNIDFBRSA-N CC(c1c[n](CCCNC(OC)=O)c2ncccc12)N(C1CC1)C([C@@H](C1)OCCN1C(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound CC(c1c[n](CCCNC(OC)=O)c2ncccc12)N(C1CC1)C([C@@H](C1)OCCN1C(OC(C)(C)C)=O)=O FUGBKRQCUHCLNY-LMNIDFBRSA-N 0.000 description 1
- IZABXZPOQVKXOW-UHFFFAOYSA-N CC(c1cc([n](CCCOC)nc2)c2cc1)N(C1CC1)C(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(c1cc([n](CCCOC)nc2)c2cc1)N(C1CC1)C(OC(C)(C)C)=O IZABXZPOQVKXOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWDDTXQRGJVFI-GOSISDBHSA-N COC(NCCC[n]1c2ncccc2c(CN(C2CC2)C([C@@H]2OCCNC2)=O)c1)=O Chemical compound COC(NCCC[n]1c2ncccc2c(CN(C2CC2)C([C@@H]2OCCNC2)=O)c1)=O AAWDDTXQRGJVFI-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- LKUGETCFXYSPQB-DNVCBOLYSA-N C[C@H](c1c[n](CCCNC(OC)=O)c2c1cccn2)N(C1CC1)C([C@@H]1OCCNC1)=O Chemical compound C[C@H](c1c[n](CCCNC(OC)=O)c2c1cccn2)N(C1CC1)C([C@@H]1OCCNC1)=O LKUGETCFXYSPQB-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- NSZHKNVDDVSLBE-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=C)C(CCCNC(=O)OC)=CC(C(C)N(C2CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 Chemical compound N1=C(C=C)C(CCCNC(=O)OC)=CC(C(C)N(C2CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 NSZHKNVDDVSLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRUWXBBUKXFUDF-UHFFFAOYSA-N N1=C(Cl)C(C#CCNC(=O)OC)=CC(C(C)N(C2CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 Chemical compound N1=C(Cl)C(C#CCNC(=O)OC)=CC(C(C)N(C2CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 LRUWXBBUKXFUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOFGPZATZHKHQZ-UHFFFAOYSA-N N1=C(Cl)C(CCCNC(=O)OC)=CC(C(C)N(C2CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 Chemical compound N1=C(Cl)C(CCCNC(=O)OC)=CC(C(C)N(C2CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 MOFGPZATZHKHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N Pseudopinene Natural products C1C2C(C)(C)C1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SXDYVWABNWELKI-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]methanol Chemical compound COCCCOc1cccc(CO)c1F SXDYVWABNWELKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L benzonitrile;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.N#CC1=CC=CC=C1.N#CC1=CC=CC=C1 WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VHOLOZYRMQVHBK-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl(trimethyl)silane Chemical compound C1=CC=C2N([Si](C)(C)C)N=NC2=C1 VHOLOZYRMQVHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIRVHJNTVRBCX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[3-[5-[1-(cyclopropylamino)ethyl]-2-methoxyphenyl]prop-2-ynyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C(C(C)NC2CC2)C=C1C#CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BKIRVHJNTVRBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVBHWCDDVMKYTN-UHFFFAOYSA-N benzyl n-prop-2-ynylcarbamate Chemical compound C#CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SVBHWCDDVMKYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VCLSLAMFBZIGFL-UHFFFAOYSA-N carboxy hydrogen carbonate Chemical compound O(C(=O)O)C(=O)O.O(C(=O)O)C(=O)O VCLSLAMFBZIGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000005972 dihydrochromenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFVRFGYEFNLJDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-methoxypropyl)-3-methyl-5-oxidopyrrolo[3,2-c]pyridin-5-ium-6-carboxylate Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C(=O)OCC)=CC2=C1C(C)=CN2CCCOC GFVRFGYEFNLJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYMVRCFPCQHDO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-methoxypropyl)-3-methylpyrrolo[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC2=C1C(C)=CN2CCCOC MSYMVRCFPCQHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVKCXUGERFCGHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(dimethylamino)-2-(dimethylaminomethylideneamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)N=CN(C)C RVKCXUGERFCGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLIMLYWDAXKHPJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethenyl-1-(3-methoxypropyl)pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC2=C1C(C=C)=CN2CCCOC RLIMLYWDAXKHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBSPOEYDFBQFRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethyl-1-(3-methoxypropyl)pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC2=C1C(CC)=CN2CCCOC ZBSPOEYDFBQFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVAPFSFEKUTZQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-methoxypropoxy)-1-benzofuran-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OCCCOC)=C2C=COC2=C1 RVAPFSFEKUTZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBVYAVGECGRPFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-1-(3-methoxypropyl)-3-methylpyrrolo[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound ClC1=NC(C(=O)OCC)=CC2=C1C(C)=CN2CCCOC RBVYAVGECGRPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LNPZMRGAEPDLHL-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3-methoxypropyl)-2,3-dihydroindole-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C2N(CCCOC)CCC2=C1 LNPZMRGAEPDLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-2-fluorosulfonylacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)S(F)(=O)=O GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQJNEBQTJXTNJF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-methyl-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=C(C)C([N+]([O-])=O)=C1 NQJNEBQTJXTNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPEKAVVUIPJVMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-1-(3-methoxypropyl)indazole-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C2N(CCCOC)N=C(Br)C2=C1 JPEKAVVUIPJVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEYGPCANQRYPS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-iodo-1-(3-methoxypropyl)indazole-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C2N(CCCOC)N=C(Br)C2=C1I KAEYGPCANQRYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLTYSBVAEAMSEH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-1-(3-methoxypropyl)indole-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C2N(CCCOC)C=C(Cl)C2=C1 CLTYSBVAEAMSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYWQZRHGEFUTMI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluoro-1-(3-methoxypropyl)indazole-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C2N(CCCOC)N=C(F)C2=C1 OYWQZRHGEFUTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLPBRXXTWQSEG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[1-(cyclopropylamino)ethyl]-2-(3-methoxypropoxy)benzoate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C(OCCCOC)=CC(C(C)NC2CC2)=C1 HTLPBRXXTWQSEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXIAVFYEOYTTDE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[1-[cyclopropyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]ethyl]-2-(3-methoxypropoxy)benzoate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C(OCCCOC)=CC(C(C)N(C2CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 VXIAVFYEOYTTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQDNYVFEWMPOSY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetyl-2-(3-methoxypropoxy)benzoate Chemical compound COCCCOC1=CC(C(C)=O)=CC=C1C(=O)OC MQDNYVFEWMPOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MWIHJVKBDBJMKH-UHFFFAOYSA-N methyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NCCBr MWIHJVKBDBJMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUFVNEXVFXSIMN-BQYQJAHWSA-N methyl n-[(e)-2-[4-[1-(cyclopropylamino)ethyl]-6-ethenylpyridin-2-yl]ethenyl]carbamate Chemical compound C=CC1=NC(/C=C/NC(=O)OC)=CC(C(C)NC2CC2)=C1 HUFVNEXVFXSIMN-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- FRNOOVILEZSEIY-SNAWJCMRSA-N methyl n-[(e)-3-(4-acetyl-6-methoxypyridin-2-yl)prop-2-enyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC\C=C\C1=CC(C(C)=O)=CC(OC)=N1 FRNOOVILEZSEIY-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- UJCVASJXLWTUQI-SNAWJCMRSA-N methyl n-[(e)-3-[4-[1-(cyclopropylamino)ethyl]-6-methoxypyridin-2-yl]prop-2-enyl]carbamate Chemical compound COC1=NC(/C=C/CNC(=O)OC)=CC(C(C)NC2CC2)=C1 UJCVASJXLWTUQI-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- SQZQRDJOFPVVIC-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-(3-iodo-6-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl)propyl]carbamate Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CCCNC(=O)OC)N=C(I)C2=C1 SQZQRDJOFPVVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZAJJNLJKNCCB-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-(5-acetyl-2-methoxypyridin-3-yl)prop-2-ynyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NCC#CC1=CC(C(C)=O)=CN=C1OC NRZAJJNLJKNCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAJYPZUYUZQMKT-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-[5-[1-(cyclopropylamino)ethyl]-2-methoxypyridin-3-yl]prop-2-ynyl]carbamate Chemical compound N1=C(OC)C(C#CCNC(=O)OC)=CC(C(C)NC2CC2)=C1 NAJYPZUYUZQMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPYYXFGSSXKUFU-UHFFFAOYSA-N n-[(4-phenylmethoxynaphthalen-2-yl)methyl]cyclopropanamine Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=C2C=CC=CC2=CC=1CNC1CC1 ZPYYXFGSSXKUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHNRKUIDKYCWRB-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2,6-dichloropyridin-4-yl)ethyl]cyclopropanamine Chemical compound C=1C(Cl)=NC(Cl)=CC=1C(C)NC1CC1 RHNRKUIDKYCWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHKXUSXOYGHREU-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-methoxynaphthalen-2-yl)ethyl]cyclopropanamine Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(OC)=CC=1C(C)NC1CC1 HHKXUSXOYGHREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXKFBNBITDXGDQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[1-(3-methoxypropyl)-3,4-dimethylindazol-6-yl]ethyl]cyclopropanamine Chemical compound C1=C2N(CCCOC)N=C(C)C2=C(C)C=C1C(C)NC1CC1 WXKFBNBITDXGDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYZZKITXMKTTJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[1-(3-methoxypropyl)-3-methylindazol-6-yl]ethyl]cyclopropanamine Chemical compound C1=C2N(CCCOC)N=C(C)C2=CC=C1C(C)NC1CC1 LTYZZKITXMKTTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKSRNOSRWIBUQY-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-bromo-4-iodo-1-(3-methoxypropyl)indazol-6-yl]ethyl]cyclopropanamine Chemical compound C1=C2N(CCCOC)N=C(Br)C2=C(I)C=C1C(C)NC1CC1 BKSRNOSRWIBUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJJCKQYHZFIWHW-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]cyclopropanamine Chemical compound C=1C(F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(C)NC1CC1 YJJCKQYHZFIWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJUWRPWIHCADS-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(3-methoxypropoxy)-5-phenylmethoxyphenyl]methyl]cyclopropanamine Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(OCCCOC)=CC=1CNC1CC1 XQJUWRPWIHCADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLZDNGPITOUOSM-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1CC1 PLZDNGPITOUOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPSFQSLMCODIJ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)-n-methyl-1-benzofuran-6-carboxamide Chemical compound COCCCOC1=CC(C(=O)N(C)OC)=CC2=C1C=CO2 JTPSFQSLMCODIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLHJACXHRQQNQR-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,4,6-tris(ethenyl)-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1=CC=NC=C1.C=CB1OB(C=C)OB(C=C)O1 YLHJACXHRQQNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- NBGALJPEMXDOKH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC2=C1C=CN2 NBGALJPEMXDOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZJVFQLHEJGGTE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-chloro-1-(3-methoxypropyl)pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=C2N(CCCOC)C=C(Cl)C2=C1 BZJVFQLHEJGGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORGOPKFHNXMXCV-ZHACJKMWSA-N tert-butyl n-cyclopropyl-n-[1-[2-ethenyl-6-[(e)-2-(methoxycarbonylamino)ethenyl]pyridin-4-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C=CC1=NC(/C=C/NC(=O)OC)=CC(C(C)N(C2CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 ORGOPKFHNXMXCV-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- VBUWHAJDOUIJMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-propylcarbamate Chemical compound CCCNC(=O)OC(C)(C)C VBUWHAJDOUIJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【解決手段】式[I]の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる医薬。
〔式中、R1は、シクロアルキル基又は非置換アルキル基;R22は、置換されていてもよいアリール基、テトラヒドロナフチル基、ナフチリジニル基、ピリジル基、ピラゾロピリジル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、クロマニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インダゾリル基等;Rは低級アルキル基であるか、あるいはR22と互いに末端で結合して環を形成し;Tは、カルボニル基;Zは、−O―、―NH−又は単結合;R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基を示す。〕
【選択図】なし
Description
また、国際公開第2008/153182号には、モルホリン化合物が開示されているが、本願発明の式IにおいてRが水素である化合物しか開示されていない(特許文献2)。
(1)
式[I]:
〔式中、R1は、シクロアルキル基又は非置換アルキル基、
R22は、1)置換されていてもよいアリール基、2)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、3)置換されていてもよいナフチリジニル基、4)置換されていてもよいピリジル基、5)置換されていてもよいピラゾロピリジル基、6)置換されていてもよいインドリル基、7)置換されていてもよいベンゾフラニル基、8)置換されていてもよいベンゾチエニル基、9)置換されていてもよいキノリル基、10)置換されていてもよいクロマニル基、11)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、12)置換されていてもよいインダゾリル基、13)置換されていてもよいピロロピリジニル基、14)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、15)置換されていてもよいキサンテニル基、16)置換されていてもよいインドリニル基、17)置換されていてもよいキナゾリニル基、18)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、19)置換されていてもよいフロピリジル基、20)置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、21)置換されていてもよいキノキサリニル基、22)置換されていてもよいチエノピリジル基、23)置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、24)置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、25)置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基又は26)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基、
Rは低級アルキル基であるか、あるいはR22と互いに末端で結合して環を形成し、
Tは、カルボニル基、
Zは、−O−、−NH−又は単結合、
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基を示す。〕
により表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
式[II]
〔式中、R1は、シクロアルキル基又は非置換アルキル基、
R22は、1)置換されていてもよいアリール基、2)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、3)置換されていてもよいナフチリジニル基、4)置換されていてもよいピリジル基、5)置換されていてもよいピラゾロピリジル基、6)置換されていてもよいインドリル基、7)置換されていてもよいベンゾフラニル基、8)置換されていてもよいベンゾチエニル基、9)置換されていてもよいキノリル基、10)置換されていてもよいクロマニル基、11)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、12)置換されていてもよいインダゾリル基、13)置換されていてもよいピロロピリジニル基、14)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、15)置換されていてもよいキサンテニル基、16)置換されていてもよいインドリニル基、17)置換されていてもよいキナゾリニル基、18)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、19)置換されていてもよいフロピリジル基、20)置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、21)置換されていてもよいキノキサリニル基、22)置換されていてもよいチエノピリジル基、23)置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、24)置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、25)置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基又は26)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基、
Rは低級アルキル基であるか、あるいはR22と互いに末端で結合して環を形成し、
Tは、カルボニル基、
Z1は、−O−、−NP2−又は単結合、
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基、P1は保護基、P2は保護基を示す。〕
により表される化合物またはその塩。
本発明において、アルキル基またはアルコキシ基とは、炭素数1〜10の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数1〜6のものが好ましく、とりわけ炭素数1〜4のものが好ましい。また、低級アルキル基または低級アルコキシ基とは、炭素数1〜6の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数1〜4のものが好ましい。
低級アルカノイル基とは、炭素数2〜7の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数2〜5のものが好ましい。
シクロアルキル基とは、炭素数3〜8のシクロアルキル基があげられ、このうち、炭素数3〜6のものが好ましく、とりわけ炭素数3〜4のものが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子があげられ、とりわけフッ素原子、塩素原子または臭素原子が好ましい。
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等があげられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の置換基としては、アルキル基、ヒドロキシル基置換アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、フェニル基置換アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基もしくはアルコキシ基置換アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基などがあげられる。
複素環式基としては、ピリジル基、ピリミジル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基、インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロクロメニル基、ピロロピリジル基、ベンゾオキサジニル基、ピラゾリル基等があげられる。
(a1)化合物[I]において、R22が
1)置換されていてもよいアリール基、
2)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
3)置換されていてもよいナフチリジニル基、
4)置換されていてもよいピリジル基、
5)置換されていてもよいピラゾロピリジル基
6)置換されていてもよいインドリル基、
7)置換されていてもよいベンゾフラニル基、
8)置換されていてもよいベンゾチエニル基、
9)置換されていてもよいキノリル基、
10)置換されていてもよいクロマニル基、
11)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
12)置換されていてもよいインダゾリル基及び
13)置換されていてもよいピロロピリジニル基
14)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
15)置換されていてもよいキサンテニル基、
16)置換されていてもよいインドリニル基、
17)置換されていてもよいキナゾリニル基、
18)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
19)置換されていてもよいフロピリジル基、
20)置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
21)置換されていてもよいキノキサリニル基、
22)置換されていてもよいチエノピリジル基、
23)置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
24)置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、
25)置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基および
26)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基
から選ばれる基、
R1がシクロプロピル基、
Zが−O−または−NH−、
R3、R4、R5及びR6が、水素原子である化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)置換されていてもよいフェニル基、
2)置換されていてもよいナフチル基、
3)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
4)置換されていてもよいナフチリジニル基、
5)置換されていてもよいピリジル基、
6)置換されていてもよいピラゾロピリジル基
7)置換されていてもよいインドリル基、
8)置換されていてもよいベンゾフラニル基、
9)置換されていてもよいベンゾチエニル基、
10)置換されていてもよいキノリル基、
11)置換されていてもよいクロマニル基、
12)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
13)置換されていてもよいインダゾリル及び
14)置換されていてもよいピロロピリジニル基、
15)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
16)置換されていてもよいキサンテニル基、
17)置換されていてもよいインドリニル基、
18)置換されていてもよいキナゾリニル基、
19)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
20)置換されていてもよいフロピリジル基、
21)置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
22)置換されていてもよいキノキサリニル基、
23)置換されていてもよいチエノピリジル基、
24)置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
25)置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、
26)置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基および
27)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基
から選ばれる基、
R1がシクロプロピル基、
Zが−O−、
R3、R4、R5及びR6が、水素原子である化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)同一又は異なって、フェニル低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいフェニル基、
2)同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、アリール基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜6個の基で置換されていてもよいナフチル基、
3)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜6個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
4)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいナフチリジニル基、
5)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいピリジル基、
6)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
7)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいインドリル基、
9)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいベンゾチエニル基、
10)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいキノリル基、
11)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいクロマニル基、
13)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ置換低級アルコキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいインダゾリル基及び
14)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
15)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
16)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜6個の基で置換されていてもよいキサンテニル基、
17)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいインドリニル基、
18)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいキナゾリニル基、
19)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
20)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいフロピリジル基、
21)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
22)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいキノキサリニル基、
23)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいチエノピリジル基、
24)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
25)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、
26)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基および
27)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいイミダゾピリジニル基。
1)同一又は異なって、フェニル低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる2〜3個の基で置換されていてもよいフェニル基、
2)同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいナフチル基、
3)ハロゲン原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
4)同一又は異なって、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルコキシ基、アリール基置換低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインドリル基、
5)ハロゲン原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
7)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいキノリル基、
8)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいクロマニル基、
9)ハロゲン原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
10)ハロゲン原子及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいインダゾリル基、
11)ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
12)低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基及び
13)低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピリジル基。
1)フェニル低級アルコキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる2〜3個の基で置換されていてもよいフェニル基、
2)同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、フェニル基、低級アルコキシ基置換フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいナフチル基、
3)フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
4)同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、低級アルコキシ基、フェニル基置換低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインドリル基、
5)塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
7)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいキノリル基、
8)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいクロマニル基、
9)塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
10)フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいインダゾリル基、
11)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
12)低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基及び
13)低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピリジル基。
1)フェニル基置換メトキシ基、フェニル基置換エトキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基置換プロポキシ基、メトキシ基置換ブチル基、メトキシカルボニルアミノプロピル基及びメトキシ基から選ばれる2〜3個の基で置換されていてもよいフェニル基、
2)同一又は異なって、トリフルオロブトキシ基、アセチルアミノエトキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、フェニル基、メトキシ基置換フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、メチル基及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいナフチル基、
3)塩素原子、臭素原子及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
4)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メトキシ基、フェニル基置換メトキシ基、メチル基及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいインドリル基、
5)塩素原子、臭素原子及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
7)メトキシ基置換プロポキシ基で置換されていてもよいキノリル基、
8)メトキシ基置換プロポキシ基で置換されていてもよいクロマニル基
9)塩素原子、臭素原子及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
10)フッ素原子、塩素原子及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいインダゾリル基及び
11)塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
12)メトキシカルボニルアミノプロピル基及びメチル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基及び
13)メトキシ基、エチル基及びメトキシカルボニルアミノプロピル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピリジル基。
1)ハロゲン原子、トリハロゲノ低級アルキル基、シアノ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、ジハロゲノ低級アルコキシ基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシ基置換低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル基、
2)低級アルコキシ基カルボニルアミノ基置換低級アルコキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいナフチル基、
3)低級アルコキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
4)ナフチリジニル基、
5)低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピリジル基、
6)低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいで置換されていてもよいピラゾロピリジル基
7)ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインドリル基、
8)低級アルコキシ基置換低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
9)ベンゾチエニル基、
10)ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいキノリル基、
11)クロマニル基、
12)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
13)ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインダゾリル及び
14)ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
15)低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
16)キサンテニル基、
17)ハロゲン原子及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいインドリニル基、
18)ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいキナゾリニル基、
19)オキソ基で置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
20)フロピリジル基、
21)ジヒドロフロピリジル基、
22)キノキサリニル基、
23)チエノピリジル基、
24)ジヒドロピラノピリジル基、
25)ジヒドロベンゾチエニル基、
26)ジヒドロチエノピリジル基および
27)イミダゾピリジニル基
から選ばれる基。
(a8)R22が、下記1)〜27)のいずれかの基である上記(a1)若しくは(a2)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ベンジルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ジフルオロメトキシ基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メトキシエチルアミノカルボニル基、メトキシ基置換プロポキシ基、メトキシ基置換ブチル基、メトキシカルボニルアミノプロピル基及びメトキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル基、
2)メトキシカルボニルアミノ基置換エトキシ基及びメトキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいナフチル基、
3)メトキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
4)ナフチリジニル基、
5)メトキシ基、エチル基及びメトキシカルボニルアミノプロピル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピリジル基、
6)メトキシ基置換ブチル基、メトキシカルボニルアミノプロピル基及びメチル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいで置換されていてもよいピラゾロピリジル基
7)塩素原子、メチル基及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインドリル基、
8)メトキシ基置換プロピル基及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
9)ベンゾチエニル基、
10)塩素原子及びメトキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいキノリル基、
11)クロマニル基、
12)メトキシ基置換プロポキシ基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
13)フッ素原子、塩素原子、メトキシ基置換プロポキシ基、メトキシカルボニルアミノ基置換プロピル基、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基置換プロピル基及びメトキシ基置換ブチル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインダゾリル及び
14)フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシカルボニルアミノ基置換プロピル基、メトキシ基置換プロピル基及びメトキシ基置換ブチル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
15)メチル基及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
16)キサンテニル基、
17)塩素原子及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいインドリニル基、
18)ヒドロキシ基及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいキナゾリニル基、
19)オキソ基で置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
20)フロピリジル基、
21)ジヒドロフロピリジル基、
22)キノキサリニル基、
23)チエノピリジル基、
24)ジヒドロピラノピリジル基、
25)ジヒドロベンゾチエニル基、
26)ジヒドロチエノピリジル基および
27)イミダゾピリジニル基
から選ばれる基。
R22におけるピロロピリジニル基が、下式であり
R22におけるベンゾイソキサゾリル基が、下式であり
R22におけるキサンテニル基が、下式であり
R22におけるインドリニル基が、下式であり
R22におけるキナゾリニル基が、下式であり
R22におけるキノキサリル基が、下式であり
R22におけるフロピリジル基が、下式であり
R22におけるジヒドロフロピリジル基が、下式であり
R22におけるイミダゾピリジル基が、下式であり
R22におけるピラゾロピリジル基が、
である上記(a1)〜(a8)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(a10)式Ia
で示される、上記(1)、および(a1)〜(a9)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(b1)化合物[I]において、R22が
3)置換されていてもよいナフチリジニル基、
4)置換されていてもよいピリジル基、
5)置換されていてもよいピラゾロピリジル基
10)置換されていてもよいクロマニル基、
17)置換されていてもよいキナゾリニル基、
18)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
19)置換されていてもよいフロピリジル基、
20)置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
21)置換されていてもよいキノキサリニル基、
22)置換されていてもよいチエノピリジル基、
23)置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
24)置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、および
25)置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基
から選ばれる基である、上記(1)および(a1)〜(a10)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c1)一般式[Ic1]
(式中、Rbは、低級アルキルを表し、
Rb1は、シクロアルキル又は、アルキルを表し、
環Bは、
1)アリール基、
2)テトラヒドロナフチル基、
3)ナフチリジニル基、
4)ピリジル基、
5)ピラゾロピリジル基
6)インドリル基、
7)ベンゾフラニル基、
8)ベンゾチエニル基、
9)キノリル基、
10)クロマニル基、
11)ジヒドロベンゾフラニル基、
12)インダゾリル基及び
13)ピロロピリジニル基
14)ベンゾイソキサゾリル基、
15)キサンテニル基、
16)インドリニル基、
17)キナゾリニル基、
18)ジヒドロキナゾリニル基、
19)フロピリジル基、
20)ジヒドロフロピリジル基、
21)キノキサリニル基、
22)チエノピリジル基、
23)ジヒドロピラノピリジル基、
24)ジヒドロベンゾチエニル基、
25)ジヒドロチエノピリジル基および
26)イミダゾピリジニル基
から選ばれる基、を表し、
Rb21〜Rb23は、同一又は異なって、1)水素、2)ハロゲン、3)ハロゲン、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、および4)アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、5)シアノ、6)アルキルで置換されていても良いカルバモイル、および7)オキソから選ばれる基をあらわす。)
で示される上記(1)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c2)一般式[Ic2]
(式中、各記号は、上記式IC1の記号と同じ)
で示される(c1)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c3)
環Bが、
1)アリール基、
4)ピリジル基、
5)ピラゾロピリジル基
6)インドリル基、
7)ベンゾフラニル基、
9)キノリル基、
11)ジヒドロベンゾフラニル基、
12)インダゾリル基及び
13)ピロロピリジニル基
14)ベンゾイソキサゾリル基、
16)インドリニル基、
17)キナゾリニル基、および
18)ジヒドロキナゾリニル基、
から選ばれる基である(c1)または(c2)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c4)
環Bが、
3)ナフチリジニル基、
4)ピリジル基、
5)ピラゾロピリジル基
10)クロマニル基、
17)キナゾリニル基、
18)ジヒドロキナゾリニル基、
19)フロピリジル基、
20)ジヒドロフロピリジル基、
21)キノキサリニル基、
22)チエノピリジル基、
23)ジヒドロピラノピリジル基、
24)ジヒドロベンゾチエニル基、および
25)ジヒドロチエノピリジル基
から選ばれる基である(c1)または(c2)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c5)環Bが
4)ピリジル基、
5)ピラゾロピリジル基、
17)キナゾリニル基、および
18)ジヒドロキナゾリニル基、
から選ばれる基である(c4)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c6)環Bが
4)ピリジル基、および
5)ピラゾロピリジル基、
から選ばれる基である(c4)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c7)環Bが
5)ピラゾロピリジル基(好ましくは3−ピラゾロピリジル基)、
である(c4)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c8)Rb1がシクロアルキル基である(c1)〜(c7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c9)Rb1がシクロプロピル基である(c8)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c10)Rb21が、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル;およびアルコキシ、及びアルコキシカルバモイルから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、から選ばれる基である(c1)〜(c9)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c11)Rb21が、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されているアルキル;およびアルコキシ、及びアルコキシカルバモイルから選ばれる基で置換されているアルコキシ、から選ばれる基である(c10)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c12)Rb22〜Rb23が、同一又は異なって、水素;アルキル;およびアルコキシ、から選ばれる基である(c10)又は(c11)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(d1)実施例に記載されている化合物から選ばれる、(1)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(d2)試験結果1〜3にIC50の値が記載されている化合物から選ばれる、(d1)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(d3)試験結果1〜3のIC50の値が100nM未満である、(d2)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(d4)試験結果1〜3のIC50の値が10nM未満である、(d2)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(d5)Ic2の式で示される(d1)〜(d5)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(d6)(c5)に記載されている化合物から選ばれる(d1)〜(d5)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(d7)N-シクロプロピル-N-{1-[1-(4-メトキシブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]エチル}モルホリン-2-カルボキサミド;
メチル (3-{3-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{3-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{5-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{5-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-2-エチルピリジン-3-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{4-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-メトキシピリジン-2-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{4-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-エチルピリジン-2-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{4-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{4-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2-イル}プロピル)カルバメート;若しくは
メチル (3-{4-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-2-イル}プロピル)カルバメート
またはその薬理的に許容しうる塩。
(e1)(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる医薬。
(e2)(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなるレニン阻害薬。
(e3)(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療薬。
(e4)レニン阻害用の(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(e5)レニンを阻害することによって寛解する疾患に対する予防または治療用の(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(e6)高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療用の(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(e7)(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を投与することを含む、レニン阻害方法。
(e8)(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を投与することを含む、レニンを阻害することによって寛解する疾患に対する予防または治療方法。
(e9)(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を投与することを含む、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療方法。
また、本発明の化合物[I]は、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明の化合物[I]においては、特に基Tが結合するモルホリン環上にある不斉炭素の絶対立体配置は、R配置であることが、基Rが結合する不斉炭素の絶対立体配置は、R配置であることが、それぞれレニン阻害作用面からは好ましい。
本発明の目的化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
本発明の目的化合物[I]またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、約0.001〜500mg/kg、とりわけ約0.1〜100mg/kg程度とするのが好ましい。
本発明によれば、化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩は、下記の方法により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩は、一般式[II]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)で示される化合物を脱保護し、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより製造することができる。
化合物[II]は、一般式[III]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体と一般式[IV]:
(R22RCH)R1NH [IV]
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示されるアミン化合物を反応させて製造することができる。
本発明の化合物は2個以上の不斉中心を有しているため、ジアステレオマーの混合物として得られる場合があるが、それらジアステレオマーの混合物は通常の方法(例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等)で分離、精製することができる。
P1およびP2で示される保護基としては、通常のアミノ基保護基が使用でき、例えば、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、4−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、トシル基、などが挙げられる。
化合物[II]は、カルボン酸化合物[III]とアミン化合物[IV]を、適当な溶媒中又は無溶媒で、縮合反応に付すことにより製造することができる。
化合物[III]と化合物[IV]の縮合反応は、縮合剤を用いて通常の縮合反応に付すか、あるいは化合物[III]を反応性誘導体(酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等)に変換した後、化合物[IV]と反応させることにより製造することができる。縮合反応に用いる縮合剤としては、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド(EDC)あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、シアノリン酸ジエチル(DEPC)等があげられ、とりわけ、DCC、EDC又はその塩酸塩が好ましい。
上記縮合反応で溶媒を用いる場合、溶媒としては反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、酢酸エチル、アミド系溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ピリジン、2,6−ルチジン、水などがあげられ、これら溶媒の2以上の混合溶媒であってもよい。とりわけ、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、クロロホルムとN,N−ジメチルホルムアミドの混合溶媒等が好ましい。
(2R)−N−シクロプロピル−N−{1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}モルホリン−2−カルボキサミド[Ex(1-1)、Ex(1-2)]
(2R)−2−[(シクロプロピル{1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(200mg)と2,6−ルチジン(0.142mL)のクロロホルム(4mL)溶液に、氷冷下でトリメチルシリルトリフレ−ト(0.180mL)を加え、同温で30分間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール/アンモニア水=200/2/1)にて精製することにより(2R)−N−シクロプロピル−N−{(1R)−1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}モルホリン−2−カルボキサミド[Ex(1-1)](12.5mg)および(2R)−N−シクロプロピル−N−{(1S)−1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}モルホリン−2−カルボキサミド[Ex(1-2)](20.2mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:403[M+H]+。
(2R)−N−{(1R)−1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−シクロプロピルピペラジン−2−カルボキサミド[Ex(2-1)]
(2R)−2−{[{(1R)−1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ジtert−ブチル(44.0mg)と2,6−ルチジン(0.050mL)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に、氷冷下でトリメチルシリルトリフレ−ト(0.051mL)を加え、同温で1時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とメタノール(2.0mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=5/1)にて精製することにより(2R)−N−{(1R)−1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−シクロプロピルピペラジン−2−カルボキサミド[Ex(2-1)](25.4mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:419/421[M+H]+。
(2R)−N−シクロプロピル−N−{(1R)−1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩[Ex(3-1)]
(2R)−2−[(シクロプロピル{(1R)−1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}アミノ)カルボニル] モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(44.4mg)のクロロホルム(2.0mL)溶液に氷冷下にて4規定塩化水素−ジオキサン溶液(0.75mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣を水(1mL)に溶解した後、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を凍結乾燥することにより(2R)−N−シクロプロピル−N−{(1R)−1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩[Ex(3-1)](25mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:401[M+H]+。
(2R)−N−{1−[4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド[Ex(4-1)、Ex(4-2)]
(2R)−2−{[{1−[4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(146mg)のクロロホルム(2.0mL)溶液に氷冷下にて4規定塩化水素−ジオキサン溶液(2.0mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール/アンモニア水=500/10/1)にて精製することにより(2R)−N−{(1R)−1−[4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド[Ex(4-1)](50.2mg)および(2R)−N−{(1S)−1−[4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド[Ex(4-2)](18.4mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:435/437[M+H]+。
(2R)−N−{1−[3−ブロモ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド[Ex(5-1)、Ex(5-2)]
(2R)−2−{[{1−[3−ブロモ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(135mg)のジクロロメタン(2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温で30分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣にクロロホルムを入れ、(Bond−Elute:登録商標)(NH2)で濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール/アンモニア水=200/10/1)にて精製することにより(2R)−N−{(1R)−1−[3−ブロモ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド[Ex(5-1)](53.7mg)および(2R)−N−{(1S)−1−[3−ブロモ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド[Ex(5-2)](30.5mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:471/473[M+H]+。
{3-[3-((1-{シクロプロピル[(2R)-モルホリン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロピル}カルバミン酸メチル
(2R)-2-({シクロプロピル[1-(1-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸t-ブチル(116mg)と2,6−ルチジン(0.077mL)のジクロロメタン(2mL)溶液に、氷冷下でトリメチルシリルトリフレ−ト(0.099mL)を加え、同温で1時間撹拌した。氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液とメタノール(2.0mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=9/1)にて精製することにより{3-[3-(1-{シクロプロピル[(2R)-モルホリン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロピル}カルバミン酸メチル(50mg)を無色油状物として得た。{3-[3-(1-{シクロプロピル[(2R)-モルホリン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロピル}カルバミン酸メチル(40mg)をCHIRALPAK IC(溶出溶媒:n-へキサン/エタノール/ジエチルアミン=50/50/0.1;装置:Waters 302(600E system))にてジアステレオマーを分離することにより{3-[3-((1R)-1-{シクロプロピル[(2R)-モルホリン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロピル}カルバミン酸メチル(18mg)を無色油状物として、また{3-[3-((1S)-1-{シクロプロピル[(2R)-モルホリン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロピル}カルバミン酸メチル(18mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:430[M+H]+。
上記実施例1〜5と同様にして、以下の含窒素飽和複素環化合物等を製造した。方法A〜Cの各記号はそれぞれ次の実施例記載の方法に準じた方法であることを示す。
方法A:実施例1、2
方法B:実施例3、4
方法C:実施例5A
(2R)−2−[(シクロプロピル{1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(161-1)]
N−{1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン(200mg)および(2R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(240mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)溶液に、氷冷下にて塩酸・1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(212mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(140mg)を加えた後、室温にて18時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮することにより(2R)−2−[(シクロプロピル{1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(161-1)](306mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:503[M+H]+。
(2R)−2−[(シクロプロピル{1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(162-1)、Ex(162-2)]
N−{1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン(2.63g)および(2R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(2.32g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、氷冷下にて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.36g)、塩酸 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(2.11g)を加えた後、室温にて3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル/メタノール=30/3/1→9/3/1)にて精製することにより(2R)−2−[(シクロプロピル{(1R)−1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(162-1)](1.71g)および(2R)−2−[(シクロプロピル{(1S)−1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(162-2)](468mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:435[M+H]+。
(2R)−2−({シクロプロピル[1−(2−ナフチル)エチル]アミノ}カルボニル) モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(163-1)]
N−[1−(2−ナフチル)エチル]シクロプロパンアミン塩酸塩(149mg)および(2R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(208mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(122mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.125μL)を加えた後、氷冷下にて塩酸 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(207mg)を加える。室温にて19時間攪拌した後、反応液に1規定炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をn−へキサン−ジエチルエーテル(5:1)でトリチュレーションすることにより(2R)−2−({シクロプロピル[1−(2−ナフチル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(163-1)](153mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:425[M+H]+。
(2R)−2−{[{1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ジtert−ブチル[Ex(164-1)、Ex(164-2)]
N−{1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン(60mg)とピペラジンカルボン酸(77.5mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、氷冷下でジイソプロピルエチルアミン(0.085mL)とジフェニルホスホロクロリデート(0.037mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に氷冷下で0.5%塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=99/1→2/1)にて精製することにより(2R)−2−{[{(1R)−1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ジtert−ブチル[Ex(164-1)](47.5mg)および(2R)−2−{[{(1S)−1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ジtert−ブチル[Ex(164-2)](26.8mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:636/638[M+H]+。
(2R)−2−[(シクロプロピル{1−[1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジメチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}アミノ]カルボニル}ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ジtert−ブチル[Ex(165-1)、EX(165-2)]
N−{1−[1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジメチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン(137mg)とピペラジンカルボン酸(180mg)のジクロロメタン(2。5mL)溶液に、氷冷下でジイソプロピルエチルアミン(0.20mL)とビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(150mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=2/1→1/1)にて精製することにより(2R)−2−[(シクロプロピル{(1R)−1−[1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジメチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}アミノ]カルボニル}ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ジtert−ブチル[Ex(165-1)](45.6mg)および(2R)−2−[(シクロプロピル{(1S)−1−[1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジメチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}アミノ]カルボニル}ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ジtert−ブチル[Ex(165-2)](53.8mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:614[M+H]+。
tert−ブチル 2−[(シクロプロピル{1−[7−(3−メトキシプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(166-1)]
(2R)−2−[(シクロプロピル{1−[7−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(200mg)のエタノール(5.0mL)溶液に20%水酸化パラジウム炭素(100mg)を加え、水素雰囲気下5時間撹拌した。不溶物を濾過した後、減圧下濃縮することによりtert−ブチル2−[(シクロプロピル{1−[7−(3−メトキシプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(166-1)](193mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:505[M+H]+。
(2R)−2−{[[(1R)−5−ブロモ−6−(3−メトキシプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル](シクロプロピル) アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(167-1)]
N−ブロモスクシンイミド(23.4mg)のジクロロメタン(0.5mL)懸濁液に氷冷下で(2R)−2−({シクロプロピル[(1R)−6−(3−メトキシプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(62.4mg)のジクロロメタン(1.5mL)溶液を滴下し、混合物を5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られる残渣を酢酸エチルに溶解後、1規定炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより(2R)−2−{[[(1R)−5−ブロモ−6−(3−メトキシプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル](シクロプロピル)アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(167-1)](74mg)の粗体を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:553/555[M+H]+。
(2R)−2−[(シクロプロピル{(1R)−1−[4−(3−メトキシプロピル)キナゾリン−2−イル] エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(168-1)]
(2R)−2−({シクロプロピル[(1R)−1−(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(88mg)、3−メトキシ−1−プロパノ−ル(36mg)、トリフェニルホスフィン(105mg)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(84μL)を滴下し、室温で19時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=2/1→1/2)にて精製することにより(2R)−2−[(シクロプロピル{(1R)−1−[4−(3−メトキシプロピル)キナゾリン−2−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(168-1)](38mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:515[M+H]+。
(2R)−2−[(シクロプロピル{(1R)−1−[4−エトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(169-2)]
(1)
(2R)−2−{[{1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(1.45g)のメタノール(12mL)溶液に10%パラジウム炭素(200mg)を加え、水素雰囲気下2時間撹拌した。不溶物を濾過した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/2)にて精製することにより(2R)−2−[(シクロプロピル{(1R)−1−[4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(169-1)](913mg)を無色油状物として得た。
(2)題記化合物[Ex(169-2)]
前記(1)で得られる化合物(100mg)のアセトニトリル(1.0mL)溶液に炭酸カリウム(34.7mg)とヨードエタン(35.8mg)を加え、20時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1→2/1)にて精製することにより(2R)−2−[(シクロプロピル{(1R)−1−[4−エトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(169-2)](60mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:507[M+H]+。
{3−[3−(1−{シクロプロピル[(2R)−モルホリン−2−イルカルボニル]アミノ}エチル)−1H−インダゾール−1−イル]プロピル}カルバミン酸メチル[Ex(170-2)]
(1)3−{1−[{[(2R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−イル]カルボニル}(シクロプロピル)アミノ]エチル}−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(695mg)のメタノール(10mL)溶液に炭酸カリウム(407mg)を加え、室温で30分撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより (2R)−2−({シクロプロピル[1−(1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−1H−インダゾール−3−イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(170-1)](577mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:415[M+H]+。
(2)(1)で得られた化合物(90mg)と(3−ブロモプロピル)カルバミン酸メチル(64mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に炭酸カリウム(60mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/20→1/1)にて精製することにより{3−[3−(1−{シクロプロピル[(2R)−モルホリン−2−イルカルボニル]アミノ}エチル)−1H−インダゾール−1−イル]プロピル}カルバミン酸メチル[Ex(170-2)](74mg)を黄色油状物として得た。
上記実施例161〜169と同様にして、以下のN保護含窒素飽和複素環化合物を製造した。方法A〜Cの各記号はそれぞれ次の実施例記載の方法に準じた方法であることを示す。
方法A:実施例161〜163
方法B:実施例164
方法C:実施例165
方法D:実施例166
方法E:実施例167
方法F:実施例168
方法G:実施例169
上記実施例1〜5と同様にして、以下の含窒素飽和複素環化合物等を製造した。方法A〜Cの各記号はそれぞれ次の実施例記載の方法に準じた方法であることを示す。
方法A:実施例1、2
方法B:実施例3、4
方法C:実施例5A
上記実施例161〜163(方法A)と同様にして、以下のN保護含窒素飽和複素環化合物を製造した。
APCI−MS m/z:355[M+NH4]+。
2)[3-(5-アセチル-2-メトキシフェニル)プロピ-2-イン-1-イル] カルバミン酸ベンジルとシクロプロピルアミンを参考例6(6)と同様に処理して(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-2-メトキシフェニル}プロピ-2-イン-1-イル)カルバミン酸ベンジル[Ex(295-2)]を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:379[M+H]+。
3)(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]- 2-メトキシフェニル}プロピ-2-イン-1-イル)カルバミン酸ベンジルと(2R)−4−(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸を実施例162と同様に処理して(2R)-2-{[{1-[3-(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロピ-1-イン-1-イル)-4-メトキシフェニル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボン酸tert−ブチル[Ex(295-3)]を無色固体として得た。
APCI−MS m/z:609[M+NH4]+。
4)(2R)-2-{[{1-[3-(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロピ-1-イン-1-イル)-4-メトキシフェニル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボン酸tert−ブチル(2.82g)のメタノール(25mL)溶液に10%パラジウム炭素(282mg)を加え、水素雰囲気下7時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をNH―シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=33/1)にて精製することにより(2R)-2-{[{1-[3-(3-アミノプロピル)-4-メトキシフェニル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボン酸tert−ブチル[Ex(295-4)](1.49g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:462[M+H]+。
5)(2R)-2-{[{1-[3-(3-アミノプロピル)- 4-メトキシフェニル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボン酸tert−ブチルとクロロぎ酸メチルを参考例28(5)と同様に処理して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(4-メトキシ-3-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}フェニル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert−ブチル[Ex(295-5)]を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:504[M+H]+。
APCI−MS m/z:230/232[M+H]+。
2)アルゴン雰囲気下、ビス(ベンゾニトリル)ジクロロパラジウム(II)(12mg)、ヨウ化銅(I)(3.8mg)を1,4−ジオキサン(1mL)に加え、更に10%トリ−t−ブチルホスフィンのへキサン溶液(179μL)、ジイソプロピルアミン(168μL)、1-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)エタノン(230mg)、プロピ-2-イン-1-イルカルバミン酸メチル(149mg)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=3/1→1/3)にて精製することにより [3-(5-アセチル-2-メトキシピリジン-3-イル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸メチル[Ex(296-2)](188mg)を淡黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:263[M+H]+。
3)[3-(5-アセチル-2-メトキシピリジン-3-イル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸メチルとシクロプロピルアミンを参考例6(6)と同様に処理して(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}プロピ-2-イン-1-イル)カルバミン酸メチル[Ex(296-3)]を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:304[M+H]+。
4)(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}プロピ-2-イン-1-イル)カルバミン酸メチルと(2R)−4−(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸を実施例162と同様に処理して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(6-メトキシ-5-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピ-1-イン-1-イル}ピリジン-3-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert−ブチル[Ex(296-4)]を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:517[M+H]+。
5)(2R)-2-({シクロプロピル[1-(6-メトキシ-5-{3-[(メトキシカルボニル) アミノ]プロピ-1-イン-1-イル}ピリジン-3-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert−ブチル(150mg)の酢酸エチル(2.5mL)−テトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に10%パラジウム炭素(30mg)を加え、水素雰囲気下45分撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をNH―シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製することにより(2R)-2-({シクロプロピル[1-(6-メトキシ-5-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン-3-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert−ブチル[Ex(296-5)](159mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:521[M+H]+。
APCI−MS m/z:231/233[M+H]+。
2)N-[1-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)エチル]シクロプロパンアミン(430mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(487mg)、トリエチルアミン(518μL)を加え24時間加熱還流する。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=10/1→4/1)にて精製することによりシクロプロピル[1-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[Ex(297-2)](420mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:331/333[M+H]+。
3)シクロプロピル[1-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)エチル] カルバミン酸tert−ブチル(155mg)のジメトキシエタン(4mL)溶液に[(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチル(113mg)、2M 炭酸カリウム(257μL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27mg)を加え、3時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=3/1→酢酸エチル)にて精製することにより[(2E)-3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-6-クロロピリジン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチル[Ex(297-3)](98mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:410/412[M+H]+。
4)[(2E)-3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-6-クロロピリジン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチルとビニルボロン酸ピナコールエステルを参考例113(6)と同様に処理して[(E)-2-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-6-ビニルピリジン-2-イル)ビニル]カルバミン酸メチル[Ex(297-4)]を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:402[M+H]+。
5)[(E)-2-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-6-ビニルピリジン-2-イル)ビニル]カルバミン酸メチルとトリフルオロ酢酸を参考例113(8)と同様に処理して((E)-2-{4-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]- 6-ビニルピリジン-2-イル}ビニル)カルバミン酸メチル[Ex(297-5)]を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:302[M+H]+。
6)((E)-2-{4-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-6-ビニルピリジン-2-イル}ビニル)カルバミン酸メチルと(2R)−4−(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸を実施例162と同様に処理して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-{(1E)-3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロペ-1-エン-1-イル}-6-ビニルピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル[Ex(297-6)]を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:515[M+H]+。
7)(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-{(1E)-3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロペ-1-エン-1-イル}-6-ビニルピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを実施例296(5)と同様に還元して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-エチル-6-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル[Ex(297-7)]を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:519[M+H]+。
1)1-(2-クロロ-6-メトキシピリジン-4-イル)エタノンと[(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチルを実施例297(3)と同様に処理して[(2E)-3-(4-アセチル-6-メトキシピリジン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチル[Ex(298-1)]を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:265[M+H]+。
2)[(2E)-3-(4-アセチル-6-メトキシピリジン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチルとシクロプロピルアミンを参考例6(6)と同様に処理して((2E)-3-{4-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-6-メトキシピリジン-2-イル}プロペ-2-エン-1-イル)カルバミン酸メチル[Ex(298-2)]を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:306[M+H]+。
3)((2E)-3-{4-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-6-メトキシピリジン-2-イル}プロペ-2-エン-1-イル)カルバミン酸メチルと(2R)−4−(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸を実施例162と同様に処理して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-メトキシ-6-{(1E)-3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロペ-1-エン-1-イル}ピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル[Ex(298-3)]を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:519[M+H]+。
4)(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-メトキシ-6-{(1E)-3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロペ-1-エン-1-イル}ピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを実施例296(5)と同様に還元して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-メトキシ-6-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル[Ex(298-4)]を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:521[M+H]+。
実施例299〜308は、本明細書記載の方法に準じた方法、および通常用いられる方法を組み合わせて合成した。
N−[1−(2−ナフチル)エチル]シクロプロパンアミン塩酸塩[REx(1-2)]
1−(2−ナフチル)エタノール(344mg)、N−シクロプロピル‐2‐ニトロベンゼンスルホンアミド(581mg)、トリフェニルホスフィン(787mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(590μL)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製後、ジエチルエーテル−n−へキサン(1:1)でトリチュレーションすることによりN−シクロプロピル−N−[1−(2−ナフチル)エチル]−2‐ニトロベンゼンスルホンアミド[REx(1-1)](499mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:397[M+H]+。
(2)N−[1−(2−ナフチル)エチル]シクロプロパンアミン塩酸塩[REx(1-2)]:
(1)で得られた化合物(480mg)と4−ブロモチオフェノール(250mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)溶液に炭酸カリウム(304mg)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル(1mL)を加えた。析出する固体を濾取することによりN−[1−(2−ナフチル)エチル]シクロプロパンアミン塩酸塩[REx(1-2)](211mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:212[M+H]+。
4−フルオロ−3−ヒドロキシ安息香酸(2.0g)のアセトニトリル(100mL)−N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)−水(2.0mL)溶液に炭酸カリウム(5.31g)と1−ブロモ−3−メトキシプロパン(4.32g)を加え、90℃で18時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1→1/2にて精製することにより4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸3−メトキシプロピル[REx(2-1)](2.72g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:301[M+H]+。
(2)[フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]メタノール[REx(2-2)]:
水素化リチウムアルミニウム(344mg)のテトラヒドロフラン(20mL)懸濁液に、氷冷下にて前記(1)で得られる化合物(2.72g)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液を滴下したのち、混合物を同冷却下で1時間攪拌した。同冷却下で、反応混合物に水、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を順次ゆっくり加えたのち、混合物を室温で1時間攪拌した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/2)にて精製することにより[フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]メタノール[REx(2-2)](1.78g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:232[M+NH4]+。
(3)4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド[REx(2-3)]:
前記(2)で得られる化合物(1.65g)のジクロロメタン(43mL)溶液に85% 活性化二酸化マンガン(7.88g)を加え、室温で1時間撹拌後、2時間加熱還流した。不溶物をセライトで濾去後、濾液を減圧下濃縮することにより4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド[REx(2-3)](1.59g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:213 [M+H]+。
(4)1−[4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノール[REx(2-4)]:
前記(3)で得られる化合物(1.55g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(2.68mL)を滴下し、同温で10分間撹拌した。氷冷下にて塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより1−[4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノール[REx(2-4)](1.43g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:246 [M+NH4]+。
(5)続いて参考例1と同様にして、アミン体[REx(2-6)]を得ることができる。
N−{[4−(ベンジルオキシ)−2−ナフチル]メチル}シクロプロパンアミン(12.3g)のジクロロメタン(150mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(5.93mL)、二炭酸ジ−t−ブチル(9.29g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=19/1→9/1)にて精製することにより{[4−(ベンジルオキシ)−2−ナフチル]メチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(3-1)](15.8g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:404[M+H]+。
(2){1−[4−(ベンジルオキシ)−2−ナフチル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(3-2)]:
アルゴン雰囲気下、前記(1)で得られる化合物(807mg)とテトラメチルエチレンジアミン(0.39μL)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、−78℃でn−ブチルリチウムの1.55Mのへキサン溶液(1.55mL)を5分かけて滴下した。同温度で一時間撹拌した後、ヨードメタン(0.187μL)を−78℃で加えた。同温度で30分撹拌した後、氷冷下で2時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=20/1→6/1)にて精製することにより{1−[4−(ベンジルオキシ)−2−ナフチル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(3-2)](611mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:418[M+H]+。
(3)[1−(4−ヒドロキシ2−ナフチル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(3-3)]:
前記(2)で得られる化合物(126mg)のメタノール(3mL)溶液に10%パラジウム炭素(13mg)を加え、水素雰囲気下3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、触媒を濾過した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテル/n−へキサン(1:1)でトリチュレーションすることによりシクロプロピル[1−(4−ヒドロキシ2−ナフチル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(3-3)](50mg)を無色粉末として得た。
ESI−MS m/z:326[M−H]−。
(4){2−[(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−1−ナフチル)オキシ]エチル}カルバミン酸メチル[REx(3-4)]:
前記(3)で得られる化合物(243mg)と(2−ブロモエチル)カルバミン酸メチル(203mg)のアセトニトリル(10mL)溶液に炭酸カリウム(205mg)を加え、80℃で7時間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより{2−[(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−1−ナフチル)オキシ]エチル}カルバミン酸メチル[REx(3-4)](161mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:429[M+H]+。
(5)[2−({3−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−1−ナフチル}オキシ)エチル]カルバミン酸メチル[REx(3-5)]:
前記(4)で得られる化合物(156mg)のクロロホルム(2mL)溶液に氷冷下にて4規定塩化水素−ジオキサン溶液(2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=10/1)にて精製することにより[2−({3−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−1−ナフチル}オキシ)エチル]カルバミン酸メチル[REx(3-5)](76mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:329[M+H]+。
[1−(4−メトキシ−2−ナフチル)エチル]シクロプロピルアミン[REx(4-1)]:
APCI−MS m/z:342[M+H]+。
続いて実施例1〜5のいずれかの方法により脱Boc化し、目的のアミン体を得ることができる。
(1)[3−(ベンジルオキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(5-1)]:
N−[3−(ベンジルオキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]シクロプロパンアミン(15.4g)のジクロロメタン(190mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(6.60mL)、二炭酸ジ−t−ブチル(10.3g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=14/1)にて精製することにより[3−(ベンジルオキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(5-1)](20.0g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:459[M+NH4]+。
(2)シクロプロピル[3−ヒドロキシ5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(5-2)]:
前記(1)で得られる化合物(14.0g)のエタノール(210mL)溶液に20%水酸化パラジウム炭素(2.80g)を加え、水素雰囲気下30分間撹拌した。不溶物を濾過した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→2/1)にて精製することによりシクロプロピル[3−ヒドロキシ5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(5-2)](11.0g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:352[M+H]+。
(3)[3−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(5-3)]:
前記(2)で得られる化合物(3.51g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に炭酸カリウム(2.07g)を加え、更に氷冷下でヨードメタン(0.75mL)を加え、室温で23時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製することによりシクロプロピル[3−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(5-3)](3.65g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:366[M+H]+。
(4)参考例3(2)記載の方法でメチル化し、次いで実施例1〜5のいずれかの方法で脱Boc化することで目的のアミン体[REx(5-5)]を得る。
(1)1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル[REx(6-1)]:
1H−インドール−6−カルボン酸メチル(5.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に、氷冷下にて60%油性水素化ナトリウム(1.37g)を少しずつ加えた後、室温で15分撹拌した。氷冷下で1−ブロモ−3−メトキシプロパン(5.24g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を滴下した後、よう化カリウム(948mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で酢酸エチル、水を順次加え有機層を分離した。有機層を水で2回および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=9/1→4/1)にて精製することにより1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル[REx(6-1)](5.8g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:248[M+H]+。
(2)3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル[REx(6-2)]:
前記(1)で得られる化合物(2.78g)のジクロロメタン(35mL)溶液に、氷冷下にてN−クロロスクシンイミド(1.65g)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン→n−へキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製することにより3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル[REx(6-2)](3.10g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:282/284[M+H]+。
(3)3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸[REx(6-3)]:
前記(2)で得られる化合物(1.20g)のエタノール(10mL)溶液に、氷冷下にて2規定水酸化ナトリウム水溶液(4.26mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、氷冷下で2規定塩酸を加え酸性にした後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸[REx(6-3)](1.14g)を無色粉末として得た。
ESI−MS m/z:266/268[M−H]−。
(4)3−クロロ−N−メトキシ−1−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−1H−インドール−6−カルボキサミド[REx(6-4)]:
前記(3)で得られる化合物(1.14g)、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(831mg)、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.25g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(863mg)のクロロホルム(12mL)溶液に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン(1.85mL)を加えた後、混合物を室温にて24時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1→1/3)にて精製することにより3−クロロ−N−メトキシ−1−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−1H−インドール−6−カルボキサミド[REx(6-4)](1.20g)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:311/313[M+H]+。
(5)1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エタノン[REx(6-5)]:
前記(4)で得られる化合物(1.20g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(2.56mL)を滴下し、同温で1時間撹拌した。反応液に氷冷下で1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エタノン[REx(6-5)](945mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:266/268[M+H]+。
(6)N−{1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(6-6)]:
前記(5)で得られる化合物(155mg)とシクロプロピルアミン(99.9mg)のジクロロエタン(3.0mL)溶液に、硫酸マグネシウム(351mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(371mg)、酢酸(105mg)を加えた後、室温で17時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=20/1)にて精製することによりN−{1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(6-6)](111mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:307/309[M+H]+。
60%油性水素化ナトリウム(6.50g)のテトラヒドロフラン(400mL)懸濁液に、氷冷下で4−tert−ブチル1−エチル2−(ジエトキシホスホリル)スクシナート(55.0g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を30分間かけて滴下後、混合物を同冷却下で1時間攪拌した。続いて、2−フルアルデヒド(12.8mL)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を氷冷下で15分間かけて加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより4−tert−ブチル1−エチル(2E)−2−(2−フリルメチレン)スクシナート(47.0g)を褐色油状物の粗体として得た。次に、その油状物(47.0g)をトリフルオロ酢酸(100mL)中、室温で1時間攪拌後、減圧下濃縮し、得られる残渣をトルエンで数回共沸することにより(3E)−3−(エトキシカルボニル)−4−(2−フリル)−ブト−3−エン酸(39.2g)を褐色油状物の粗体として得た。続いて、その油状物(39.2g)を無水酢酸(100mL)に溶解し、酢酸カリウム(19.8g)を加えたのち、混合物を45分間加熱還流した。反応混合物を放冷後、水(100mL)を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製することにより4−(アセチルオキシ)ベンゾフラン−6−カルボン酸エチル(24.7g)を淡橙色固体として得た。APCI−MS m/z:266[M+NH4]+。
(2)4−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸エチル[REx(7-1)]:
前記(1)で得られる化合物物(24.7g)のエタノール(150mL)溶液に炭酸カリウム(42.0g)を加え、混合物を30分間加熱還流した。反応混合物を氷冷後、10%塩酸で酸性としたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をn−ヘキサン−ジクロロメタン(5:1)でトリチュレーションすることにより4−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸エチル[REx(7-1)](19.6g)を淡黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:207[M+H]+。
(3)4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸エチル[REx(7-2)]:
前記(2)で得られた化合物(5.0g)のアセトニトリル(50mL)溶液に炭酸カリウム(5.0g)と1−ブロモ−3−メトキシプロパン(4.54g)を加え、1.5時間加熱還流した。反応混合物に氷冷下で水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1→2/1)にて精製することにより4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸エチル[REx(7-2)](6.61g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:279[M+H]+。
(4)4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸[REx(7-3)]:
前記(3)で得られる化合物(2.64g)のエタノール(20mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(9.5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。2規定塩酸を氷冷下で加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸[REx(7-3)](2.40g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:265[M+H+MeOH−H2O]+。
(5)N−メトキシ−4−(3−メトキシプロポキシ)−N−メチル−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミド[REx(7-4)]:
前記(4)で得られる化合物(2.39g)、N,O−ジメチルヒドロキシアミン・塩酸塩(1.86g)、塩酸・1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(2.74g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.93g)のクロロホルム(30mL)溶液に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン(4.2mL)を加え、室温にて4時間攪拌した。氷冷下にて反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1→1/3)にて精製することによりN−メトキシ−4−(3−メトキシプロポキシ)−N−メチル−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミド[REx(7-4)](2.67g)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:294[M+H]+。
(6)1−[4−((3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エタノン[REx(7-5)]:
前記(5)で得られる化合物(2.67g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(6.1mL)を滴下し、同温で15分間撹拌した。氷冷下にて10%塩酸を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより1−[4−((3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エタノン[REx(7-5)](2.15g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:249 [M+H]+。
(7)N−{1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(7-6)]:
前記(6)で得られる化合物(2.15g)とシクロプロピルアミン(2.10mL)のジクロロエタン(150mL)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.50g)、酢酸(1.48mL)、硫酸マグネシウム(5.20g)を加えた後、室温で23時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1→13/1)にて精製することによりN−{1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(7-6)](2.47g)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:290[M+H]+。
(1)1−(6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン[REx(8-1)]:
6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(500mg)のジクロロエタン(6mL)溶液に、塩化アルミニウム(1.09g)、塩化アセチル(0.40mL)を加えた後、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより1−(6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン[REx(8-1)](481mg)を黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:175[M+H]+。
(2)1−[1−(4−メトキシブチル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]エタノン[REx(8-2)]:
前記(1)で得られる化合物(280mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に、60%油性水素化ナトリウム(83.6mg)を加えた後、室温で30分撹拌した。4−メチルベンゼンスルホン酸4−メトキシブチルのN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を滴下した後、よう化カリウム(267mg)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=2/1→1/9)にて精製することにより1−[1−(4−メトキシブチル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]エタノン[REx(8-2)](366mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:261[M+H]+。
(3)参考例7(7)と同様にして、アミン体[REx(8-3)]を得る。
1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−イル]エタノン[REx(9-1)]:
アルゴン雰囲気下、1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エタノン(843mg)の1,4−ジオキサン(15mL)溶液にリン酸カリウム(1.35g)、トリメチルボロキシン(883mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(290mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(X−Phos)(605mg)を加え、110℃で4時間加熱撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1→3/2)にて精製することにより1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−イル]エタノン[REx(9-1)](663mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:246[M+H]+。
1−(3−メトキシプロピル)インドリン−6−カルボン酸メチル[REx(10-1)]:
1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(1.5g)とシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(1.61g)の混合物に氷冷下で酢酸(15mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に炭酸水素ナトリウムを加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン→n−へキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製することによリ1−(3−メトキシプロピル)インドリン−6−カルボン酸メチル[REx(10-1)](1.20)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:250[M+H]+。
6−(3−メトキシプロポキシ)インダン−1−オン[REx(11-1)]:
6−ヒドロキシインダン−1−オン(1.48g)のアセトニトリル(30mL)溶液に4−メチルベンゼンスルホン酸4−メトキシブチル(2.93g)、よう化カリウム(166mg)、炭酸カリウム(2.07g)を加え、80℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/3)にて精製後、n−へキサン/イソプロピルエーテル(2:1)でトリチュレーションすることにより6−(3−メトキシプロポキシ)インダン−1−オン[REx(11-1)](1.1g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:221[M+H]+。
7−(3−メトキシプロポキシ)−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン[REx(12-1)]:
7−ヒドロキシ−1−テトラロン(4.05g)のアセトニトリル(75mL)溶液に1−ブロモ−3−メトキシプロパン(4.59g)、よう化カリウム(415mg)、炭酸カリウム(5.18g)を加え、80℃で23時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をn−へキサンでトリチュレーションすることにより7−(3−メトキシプロポキシ)−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン[REx(12-1)](4.80g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:235[M+H]+。
N−(2−メトキシエチル)−3−オキソインダン−5−カルボキサミド[REx(13-1)]:
1−インダノン−6−カルボン酸(1.76g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50
mL)懸濁液に、カルボニルジイミダゾール(3.24g)を加え、室温で1時間撹拌した。氷冷下で2−メトキシエチルアミン(3.76g)のジクロロメタン(50mL)溶液を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、クロロホルムに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、1規定塩酸(20mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテル−酢酸エチル(2:1)でトリチュレーションすることによりN−(2−メトキシエチル)−3−オキソインダン−5−カルボキサミド[REx(13-1)](1.87g)を褐色粉末として得た。
APCI−MS m/z:234[M+H]+。
(1)3−ヨード−4−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル[REx(14-1)]:
3−アミノ−4−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル(36.0g)の6規定塩酸(276mL)懸濁液に、氷塩冷却下にて亜硝酸ナトリウム(13.0g)の水(35mL)溶液を20分かけて滴下し、氷冷下で1時間撹拌した。ヨウ化カリウム(34.1g)の水(280mL)溶液を氷冷下で20分かけて滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1)にて精製することにより3−ヨード−4−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル[REx(14-1)](40.5g)を黄色粉末として得た。
(2)3−アミノ−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチル[REx(14-2)]:
前記(1)で得られる化合物(40.5g)の酢酸エチル(500mL)溶液に塩化すず(II)二水和物(142g)を加え、60℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだのち、不溶物をセライトで濾取した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより3−アミノ−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチル[REx(14-2)](35.3g)を淡黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:292 [M+H]+。
(3)4−ヨード−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-3)]:
前記(2)で得られる化合物(35.3g)の水(615mL)懸濁液に濃塩酸(102mL)、アンモニウムテトラフルオロボレート(16.5g)を加えて−3℃に冷却した。同冷却下、亜硝酸ナトリウム(9.20g)の水溶液(34mL)を20分かけて滴下した。−3℃で1時間撹拌した後、析出した結晶を濾取し、水(100mL)、ジエチルエーテル(100mL)で順次洗浄した後に、減圧下乾燥した。得られた固体をクロロホルム(420mL)に懸濁し、酢酸カリウム(13.1g)、18−クラウン−6(801mg)を加えて、室温で15時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をクロロホルムでトリチュレーションすることにより4−ヨード−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-3)](18.9g)を淡橙色粉末として得た。
APCI−MS m/z:303[M+H]+
(4)3−ブロモ−4−ヨード−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-4)]:
前記(3)で得られる化合物(24.5g)を酢酸(720mL)に溶解し、遮光した後、臭素(8.30mL)を室温で滴下した。室温で40時間撹拌した後、臭素(4.15mL)加え、更に24時間室温で撹拌した。酢酸(100mL)と臭素(4.15mL)を更に加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、チオ硫酸ナトリウムを加えた後に室温で20分撹拌した後、析出する固体を濾取した。固体を水で洗った後、酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより得られる残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより3−ブロモ−4−ヨード−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-4)](27.3g)を淡黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:381/383[M+H]+。
(5)3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-5)]:
前記(4)で得られる化合物(22.3g)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液に、氷冷下で60%油性水素化ナトリウム(2.81g)を加え、室温で15分間攪拌した。混合物に氷冷下で、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(10.8g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に氷冷下で10%塩酸を注いだのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製することにより3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-5)](23.5g)を淡橙色粉末として得た。
APCI−MS m/z:453/455[M+H]+。
1−[4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(15-1)]:
アルゴン雰囲気下、1−[3−ブロモ−4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)− 1H−インダゾール−6−イル]エタノン(1.0g)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に炭酸カリウム(1.2g)、トリメチルボロキシン(0.41mL)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(212mg)を加え、80℃で24時間加熱撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1→3/2)にて精製することにより1−[4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(15-1)](392mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:281/283[M+H]+。
1−[1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジメチル−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(16-1)]:
アルゴン雰囲気下、1−[3−ブロモ−4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エタノン(1.0g)の1,4−ジオキサン(7.5mL)溶液に炭酸カリウム(1.2g)、トリメチルボロキシン(1.0mL)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(212mg)を加え、110℃で24時間加熱撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1)にて精製することにより1−[1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジメチル−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(16-1)](689mg)を橙色油状物として得た。
APCI−MS m/z:261[M+H]+。
1−[3−ブロモ−1−(3−メトキシプロピル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(17-1)]:
アルゴン雰囲気下、1−[3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エタノン(500mg)、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(1.36g)、ヘキサメチルホスホリルアミド(1.27g)、ヨウ化銅(I)(337mg)の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(7.0mL)中75℃で15時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水および酢酸エチルを注いだ後、不溶物をセライトで濾過した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製することにより1−[3−ブロモ−1−(3−メトキシプロピル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(17-1)](87mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:379/381[M+H]+。
(1)1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(18-1)]:
3−ブロモ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル(3.0g)とジイソプロピルエチルアミン(2.4mL)のメタノール(60mL)溶液に10%パラジウム炭素触媒(600mg)を加え、水素雰囲気下で1時間撹拌した。不溶物を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、10%塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧下濃縮することにより1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(18-1)](2.40g)を淡黄色油状物として得た。
(2)3−フルオロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(18-2)]:
前記(1)で得られる化合物(2.20g)のアセトニトリル(30mL)溶液にセレクトフロール(Selectfluor:登録商標)(3.45g)を加え、80℃で15時間撹拌した。氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製することにより3−フルオロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(18-2)](1.01g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:267[M+H]+。
1−[3−フルオロ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン[REx(19-2)]
1−ブロモ−3−フルオロ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゼン(4.0g)を水(30.4mL)に入れ、そこにエチレングリコールモノビニルエーテル(6.8mL)、炭酸カリウム(2.52g)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(125mg)、酢酸パラジウム(34mg)を加え、90℃で22時間加熱撹拌した。冷却後、濃塩酸(7.2mL)を加えて室温で20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1→2/1)にて精製することにより1−[3−フルオロ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン[REx(19-2)](1.03g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:227[M+H]+。
なお、出発物質[REx(19-1)]は、例えば1−ブロモ−3−フルオロ−フェノールから参考例11または同12と同様にして調製される。
1−[3−ヒドロキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン[REx(20-1)]:
1−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エタノン(10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(164mL)−水(5mL)溶液に炭酸カリウム(13.6g)と3−メトキシプロピル 4−メチルベンゼンスルホネ−ト(16.1g)を加え、80℃で2時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1)にて精製することにより1−[3−ヒドロキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン[REx(20-1)](4.65g)を無色粉末として、また1−[3,5−ビス(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン[REx(20-2)](4.98g)を無色油状物として得た。
REx(20-1):APCI−MS m/z:225[M+H]+。
REx(20-2):APCI−MS m/z:297[M+H]+。
(1)3−アセチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニルトリフルオロメタンスルホネート[REx(21-1)]:
1−[3−ヒドロキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン(4.65g)のクロロホルム(100mL)溶液に氷冷下でピリジン(5.02mL)を加え、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.67mL)を同氷冷下で滴下した後、同温で20分間撹拌した。1規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより3−アセチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニルトリフルオロメタンスルホネート[REx(21-1)](8.22g)の粗体を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:374[M+NH4]+。
(2)1−[3−(3−メトキシプロポキシ)−5−メチルフェニル]エタノン[REx(21-2)]:
(1)で得られた化合物(8.22g)の1,4−ジオキサン(100mL)溶液に炭酸カリウム(8.6g)、トリメチルボロキシン(3.5mL)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(1.51g)を加え、110℃で2時間加熱撹拌した。室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製することにより1−[3−(3−メトキシプロポキシ)−5−メチルフェニル]エタノン[REx(21-2)](4.15g)を褐色油状物として得た。
APCI−MS m/z:223[M+H]+。
(1)1−(4−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)エタノール[REx(22-1)]:
4−クロロ−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(1.0g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(1.83mL)を滴下し、同温で1時間撹拌した。氷冷下にて塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより1−(4−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)エタノール[REx(22-1)](1.23g)の粗体を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:200 [M+H−H2O]+。
(2)1−(4−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)エタノン[REx(22-2)]:
前記(1)で得られる化合物(1.23g)のジクロロメタン(28mL)溶液に85%活性化二酸化マンガン(5.81g)を加え、40℃で4時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水−クロロホルムを加え、不溶物をセライトで濾去後、有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1→1/1)にて精製することにより1−(4−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)エタノン[REx(22-2)](723mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:215[M+H]+。
(1)6−(1−エトキシビニル)−1−(3‐メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン[REx(23-2)]:
6−ブロモ−1−(3‐メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(1.5g)のトルエン(30mL)溶液にトリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル(5.65mL)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(782mg)を加え、110℃で30分間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、水−酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより6−(1−エトキシビニル)−1−(3‐メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン[REx(23-2)](1.69g)を黄色油状物として得た。
なお、原料の化合物[REx(23-1)]は6−ブロモ−1−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンのNを3−メトキシプロピル化することにより得られる。
APCI−MS m/z:261[M+H]+。
(2)1−[1−(3‐メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]エタノン[REx(23-3)]:
前記(1)で得られる化合物(1.69g)をクロロホルム(20mL)に溶解し、氷冷下で4規定塩化水素/1,4−ジオキサンを加え、同温で2時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/1)にて精製することにより1−[1−(3‐メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]エタノン[REx(23-3)](766mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:233[M+H]+。
1−[4−メトキシ−3−(4−メトキシブチル)フェニル]エタノン[REx(24-1)]:
4−ブロモ−1−メトキシ−2−(4−メトキシブチル)ベンゼン(523mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に塩化リチウム(326mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(381mg)、トリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル(1.11mL)を加え、80℃で20時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、フッ化カリウム水溶液を加え30分間撹拌した。全体をジエチルエーテルで抽出した後、10%塩酸を加え、1時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1→1/1)にて精製することにより1−[4−メトキシ−3−(4−メトキシブチル)フェニル]エタノン[REx(24-1)](195mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:237[M+H]+。
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル(2.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、氷冷下にて60%油性水素化ナトリウム(385mg)を少しずつ加えた後、室温で15分撹拌した。氷冷下で1−ブロモ−3−メトキシプロパン(1.47g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を滴下した後、室温で18時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水でおよび飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製することにより1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル[REx(25-1)](2.52g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:291 [M+H]+。
(2)3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル[REx(25-2)]:
前記(1)で得られる化合物(2.52g)のジクロロメタン(50mL)溶液に、氷冷下にてN−クロロスクシンイミド(1.50g)を加え、室温で72時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製することにより3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル[REx(25-2)](2.45g)を無色粉体として得た。
APCI−MS m/z:325/327[M+H]+。
(3)3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸・塩酸塩[REx(25-3)]:
前記(2)で得られる化合物(2.42g)をトリフルオロ酢酸(24mL)に加え、室温で2時間撹拌した。反応液に氷冷下で1規定塩酸水(15mL)を加えた後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸塩酸塩[REx(25-3)](2.20g)を茶色粉末として得た。
ESI−MS m/z:267/269[M−H]−。
(1)1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシフェニル]エタノン[REx(26-1)]:
3’,4’−ジヒドロキシアセトフェノン(25.4g)のN,N−ジメチルアセトアミド(420mL)溶液に、氷冷下で炭酸カリウム(23.1g)とベンジルブロミド(19.9mL)を加え、室温で90分間撹拌した。不溶物を濾過後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1)にて精製後、酢酸エチルでトリチュレーションすることにより1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシフェニル]エタノン[REx(26-1)](11.0g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:243[M+H]+。
(2)1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(3−メトキシプロピル)フェニル]エタノン[REx(26-2)]:
前記(1)で得られる化合物(11.0g)のアセトニトリル(113mL)溶液に炭酸カリウム(9.37g)と3−メトキシプロピル4−メチルベンゼンスルホネ−ト(13.2g)を加え、20時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(3−メトキシプロピル)フェニル]エタノン[REx(26-2)](8.75g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:315[M+H]+。
(1)4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸[REx(27-1)]:
3−メトキシ−1−プロパノール(5.02g)のN,N−ジメチルホルムアミド(37mL)溶液に60%油性水素化ナトリウム(2.05g)を加え、室温で30分間撹拌した。4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)溶液を滴下し、室温で20時間撹拌した。反応液に水、n−へキサンを加えた後、濃塩酸で混合溶液を酸性にした。生じる無色粉末を濾取することにより4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸[REx(27-1)](4.43g)を得た。
ESI−MS m/z:289[M−H]−。
(2)4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル[REx(27-2)]:
前記(1)で得られる化合物(4.42g)と炭酸カリウム(4.22g)の混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)を入れ、そこによう化メチル(1.43mL)を加えて室温で30分間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=20/1→3/1)にて精製することにより4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル[REx(27-2)](4.01g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:343/305[M+H]+。
(3)4−アセチル−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル[REx(27-3)]:
前記(2)で得られる化合物(4.0g)のトルエン(44mL)溶液にトリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル(8.90mL)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.85g)を加え、100℃で17時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、4規定塩化水素−1,4−ジオキサン(24mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムとNH−シリカゲルを加えて撹拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1)にて精製することにより4−アセチル−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル[REx(27-3)](1.02g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:267[M+H]+。
(1)N−[(1E)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチレン]シクロプロパンアミン[REx(28-1)]:
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルバルデヒド(1.46g)のエタノール(30mL)の懸濁液にシクロプロピルアミン(1.41mL)を加え、50℃で19時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、トルエンで共沸した。得られる残渣をイソプロピルエーテル/n−へキサン(3:1)でトリチュレーションすることによりN−[(1E)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチレン]シクロプロパンアミン[REx(28-1)](1.75g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:186[M+H]+。
(2)N−[1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル] シクロプロパンアミン[REx(28-2)]:
前記(1)で得られる化合物(1.11g)と1−(トリメチルシリル)−1H−ベンゾトリアゾール(2.20mL)のトルエン(50mL)懸濁液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロマイドの3M ジエチルエーテル溶液(10mL)を10分かけて滴下し、110℃で6時間撹拌した。反応液を氷冷した塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾過した後、有機層を分離し、水槽をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、10%クエン酸水溶液で抽出した。水槽を炭酸カリウム水溶液によりアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することによりN−[1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル]シクロプロパンアミン[REx(28-2)](800mg)の粗体を黄色油状物として得た。
(3)シクロプロピル[1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(28-3)]:
前記(2)で得られる化合物(800mg)と炭酸カリウム(1.10g)のテトラヒドロフラン(10mL)−水(10mL)溶液に、二炭酸ジ−t−ブチル(786mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をアセトニトリル(20mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(320mg)と硫酸水素テトラブチルアンモニウム(68mg)を加え、50℃で30分間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=3/1→1/3)にて精製することによりシクロプロピル[1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(28-3)](338mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:302[M+H]+。
(4){1−[1−(3−アミノプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(28-4)]:
前記(3)で得られる化合物(301mg)のアセトニトリル(10mL)溶液に水酸化ナトリウム(300mg)と硫酸水素テトラブチルアンモニウム(17mg)を加え、室温で15分間撹拌した。3−クロロプロピルアミン塩酸塩(650mg)を加え、70℃で4時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより{1−[1−(3−アミノプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(28-4)](378mg)の粗体を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:359[M+H]+。
(5)[3−(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(28-5)]:
前記(4)で得られる化合物(370mg)のクロロホルム(10mL)溶液に、氷冷下でピリジン(0.25mL)、クロロぎ酸メチル(0.16mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンで共沸した。得られる残渣をクロロホルムに溶解し、1規定炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1→酢酸エチル)にて精製することにより[3−(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(28-5)](203mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:417[M+H]+。
(6)(3−{3−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル[REx(28-6)]:
前記(5)で得られる化合物(187mg)、2,6−ルチジン(0.157mL)のジクロロメタン(4mL)溶液に、氷冷下でトリメチルシリルトリフレ−ト(0.180μL)を加え、同温で1時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とメタノール(2mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=5/1→クロロホルム/メタノール/アンモニア水=50/10/1)にて精製することにより(3−{3−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル[REx(28-6)](89mg)を無色油状物として得た。
(1)N−{1−[3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(29-1)]:
N−{1−[3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン(10.2g)のジクロロメタン(200mL)溶液に、氷冷下で二炭酸ジ−t−ブチル(5.12g)を加え、室温で21時間撹拌した。ジメチルアミノピリジン(261mg)を加えて、更に6時間室温で撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=9/1→4/1)にて精製することによりN−{1−[3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(29-1)](7.62g)を黄色油状物として得た。
(2){1−[3−ブロモ−4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(29-2)]:
アルゴン雰囲気下、前記(1)で得られる化合物(300mg)と3,5−ジメチルイソキサゾール−4−ボロン酸(146mg)のジメトキシエタン(5.0mL)溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液(2.6mL)を加えた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg)を加え、105℃で22時間撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=3/2)にて精製することにより{1−[3−ブロモ−4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(29-2)](154mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:547/549[M+H]+。
脱Bocは上記方法。
シクロプロピル{1−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル[REx(30-1)]
N−{1−[3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(1.0g)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.90mL)、10%パラジウム炭素触媒(200mg)を加え、水素雰囲気下で42時間撹拌した。不溶物を濾過した後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1→4/1)にて精製することによりシクロプロピル{1−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル[REx(30-1)](167mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:374[M+H]+。
N−{1−[3−(3−メトキシプロピル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(31-1)]
3−メトキシ−1−プロパノール(0.14mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液に60%油性水素化ナトリウム(97mg)を加え、室温で10分間撹拌した。N−{1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}シクロプロパンアミン(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液を滴下し、40℃で4時間加熱撹拌した。室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1→2/3)にて精製することによりN−{1−[3−(3−メトキシプロピル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(31-1)](227mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:318[M+H]+。
4−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル(1.20g)のクロロホルム(9.6mL)溶液に、氷冷下で二炭酸ジ−t−ブチル(2.00g)とトリエチルアミン(2.34mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=10/1→2/1)にて精製することにより4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル(7.62g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:408[M+H]+。
(2)4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸[REx(32-2)]:
前記(1)で得られる化合物(1.10g)のメタノール(13.5mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(13.5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加えた後、2規定塩酸(13.5mL)を氷冷下で加える。有機層を分離した後、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製することにより4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸(1.14g)を無色油状物として得た。
ESI−MS m/z:392[M−H]−。
(3){1−[4−(アミノカルボニル)−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(32-3)]:
前記(2)で得られる化合物(250mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.2mL)溶液に塩化アンモニウム(40.8mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.133mL)、塩酸 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(146mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(103mg)を加えた後、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=3/2→1/6)にて精製することにより{1−[4−(アミノカルボニル)−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(164mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:393[M+H]+。
同様にして
脱Bocは上記の方法。
2−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]キナゾリン−4(3H)−オン[REx(33-1)]:
2−(1−ブロモエチル)キナゾリン−4(3H)−オン(2.53g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)懸濁液にシクロプロピルアミン(3.46mL)を加え、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)と水(1mL)で希釈した後、18時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(20:1)でトリチュレーションすることにより2−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]キナゾリン−4(3H)−オン[REx(33-1)](1.71g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:230[M+H]+。
上記参考例の方法に準じて以下の参考例34〜100の化合物を製造した。方法A−1〜Fの各記号はそれぞれ次の参考例記載の方法に準じた方法であることを示す。
方法A−1 参考例1
方法A−2 参考例2
方法B 参考例3
方法C−1 参考例6
方法C−2 参考例7
方法C−3 参考例8
方法D 参考例28
方法E−1 参考例29
方法E−2 参考例30
方法E−3 参考例31
方法E−4 参考例32
方法F 参考例33
3−アセチル−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
1-(1H-インダゾール-3-イル)エタノン(5.0g)とトリエチルアミン(6.53mL)のクロロホルム(80mL)溶液に氷冷下でクロロ炭酸メチル(3.24g)のクロロホルム(20mL)溶液を1時間かけて滴下し、室温で14時間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をn-へキサンでトリチュレーションすることにより3-アセチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸メチル)[REx(101-1)](6.67g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:219[M+H]+。
[3−(3−アセチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(102-2)]
(1)6-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(1.5g)と(3−ブロモプロピル)カルバミン酸メチル(1.68g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に炭酸カリウム(1.58g)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/20→3/2)にて精製することにより[3−(6−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(102-1)](836mg)を赤色油状物として得た。
APCI−MS m/z:378[M+H]+。
(2)(1)で得られた化合物(830mg)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液にトリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル(1.03g)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(155mg)を加え、17時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、フッ化カリウム(250mg)の水(3mL)溶液を加え、実温で15分撹拌した。1規定塩酸(5mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、不溶物を濾過した。濾液に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1→1/1)にて精製することにより[3−(3−アセチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(102-2)](437mg)を赤色油状物として得た。
APCI−MS m/z:294[M+H]+。
1)1-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]エタノン(3.14g)にトリフルオロ酢酸(20mL)を加え2日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=95/5→7/3)にて精製することにより1-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)エタノン)[REx(103-1)](1.73g)を淡黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:162[M+H]+。
2)1-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)エタノン(500mg)と(3−ブロモプロピル)カルバミン酸メチル(912mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に炭酸カリウム(864mg)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=95/5→1/1)にて精製することにより[3-(3-アセチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチル)[REx(103-2)](308mg)を赤色油状物として得た。
APCI−MS m/z:277[M+H]+。
1)2-クロロ-6-メチルニコチンアルデヒド(5.0g)とヒドラジン一水和物(6.24mL)の混合物にパラトルエンスルホン酸一水和物(3.67g)を加え、130℃で18時間撹拌した。反応液を冷却後、10%クエン酸水溶液を加え、室温で30分撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン[REx(104-1)](3.61g)を茶色粉末として得た。
APCI−MS m/z:134[M+H]+。
2)6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(4.44g)とヨウ素(16.9g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に水酸化カリウム(7.48g)を氷冷下加え、室温で4時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣を、先の析出物と合わせシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=19/1)にて精製することにより3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン[REx(104-2)](6.48g)を茶色粉末として得た。
APCI−MS m/z:260[M+H]+。
3)3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンと(3−ブロモプロピル)カルバミン酸メチルとを参考例102(1)と同様に処理して[3-(3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(104-3)]を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:375[M+H]+。
4)[3-(3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチルとトリ−n-ブチルスズ−エトキシビニルを参考例102(2)と同様に処理して[3-(3-アセチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(104-4)]を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:291[M+H]+。
2)1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロール(3.92g)、3−ジメチルアミノー2−(ジメチルアミノメチレンアミノ)アクリル酸エチル(7.20g)(ref. Liebigs Ann. Chem. 1980, 344-357)とトリフルオロ酢酸(8.33mL)の酢酸(32mL)溶液を室温で18時間撹拌した後、3時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=1/1→AcOEt)にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-2)](4.79g)を茶色油状物として得た。
APCI−MS m/z:263[M+H]+。
3)1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル(2.00g)のジクロロメタン(40mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(1.49g)を氷冷下で加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: n-へキサン/酢酸エチル=9/1→4/1)にて精製することにより3-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-3)](2.12g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:341/343[M+H]+。
4)アルゴン雰囲気下、3-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル(1.70g)の1,4−ジオキサン(25mL)溶液にトリメチルボロキシン(2.09mL)、炭酸セシウム(4.87g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(X−Phos)(297mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(228mg)を加え、110℃で15時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン→酢酸エチル)にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-4)](831mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:277[M+H]+。
5)1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル(100mg)のクロロホルム(2mL)溶液に氷冷下メタクロロ過安息香酸(250mg)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=10/1)にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル 5-オキシド[REx(105-5)](41mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:293[M+H]+。
6)1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル 5-オキシド(40mg)のオキシ塩化リン(2mL)溶液を100℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルに溶解した。それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン→n-へキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製することにより4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-6)](23mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:311/313[M+H]+。
7)4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル(290mg)のエタノール(6mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.95mL)を氷冷下で加え、室温で90分撹拌した。2規定塩酸(0.95mL)を氷冷下で加えた後、反応液を濃縮した。残渣のクロロホルム(6mL)溶液にN,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(137mg)、塩酸 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(268mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(189mg)およびジイソプロピルエチルアミン(325μL)を氷冷下にて加えた後、室温で15時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン→酢酸エチル)にて精製することにより4-クロロ-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド[REx(105-7)](277mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:326/328[M+H]+。
8)4-クロロ-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミドとメチルマグネシウムブロマイドを参考例6(5)と同様に処理して1−[4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン[REx(105-8)]を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:281/283[M+H]+。
9)アルゴン雰囲気下、1−[4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン(50mg)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液にトリメチルボロキシン(50μL)、炭酸セシウム(174mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(X−Phos)(17mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(8mg)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン→n-へキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製することにより1-[1-(3-メトキシプロピル)-3,4-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン[REx(105-9)](105mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:261[M+H]+。
APCI−MS m/z:289[M+H]+。
2)1-(3-メトキシプロピル)-3-ビニル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル(460mg)のエタノール(9mL)溶液に10%パラジウム炭素(92mg)を加えて水素雰囲気下1時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=9/1→1/1)にて精製することにより3-エチル-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(106-2)](294mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:291[M+H]+。
3)3-エチル-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルを参考例105(7)と同様に水酸化ナトリウム水溶液、およびN,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩と処理して3-エチル-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド[REx(106-3)]を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:306[M+H]+。
4)3-エチル-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミドとメチルマグネシウムブロマイドを参考例6(5)と同様に処理して1-[3-エチル-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン[REx(106-4)]を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:261[M+H]+。
4-ブロモ-1-メトキシ-2-(4-メトキシブチル)ベンゼンとトリ-n-ブチルスズ-1-エトキシビニルを参考例27(3)と同様に処理して1-[4-メトキシ-3-(4-メトキシブチル)フェニル]エタノンを黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:237[M+H]+。
APCI−MS m/z:234/236[M+H]+。
2)1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エタノンとシクロプロピルアミンを参考例6(6)と同様に処理してN-[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロピルアミン[REx(113-2)]を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:275/277[M+H]+。
3)N-[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロパンアミン(2.47g)の酢酸エチル(15mL)−テトラヒドロフラン(15mL)−水(15mL)溶液に炭酸水素ナトリウム(3.78g)、二炭酸ジ−tert−ブチル(3.94g)を加え、室温で41時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(113-3)](2.6g)を淡黄色油状物として得た。
4)[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロピルカルバミン酸t−ブチル(530mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液にプロピ-2-イン-1-イルカルバミン酸メチル(384mg)、トリエチルアミン(1.96mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(69mg)、ヨウ化銅(I)(40mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾別した。濾液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸メチル[REx(113-4)](362mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:408/410[M+H]+。
5)[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸メチルを実施例296(5)と同様に還元して[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(113-5)]を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:412/414[M+H]+。
6)[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル(380mg)のジメトキシエタン(8mL)溶液にビニルボロン酸ピナコールエステル(235μL)、2M炭酸ナトリウム(1.38mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(65mg)を加え、85℃で17時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトで濾別し、濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=3/1→1/4)にて精製することにより[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-ビニルピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(113-6)](282mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:404[M+H]+。
7)[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-ビニルピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル(280mg)のメタノール(10mL)溶液に10%パラジウム炭素(140mg)を加え、水素雰囲気下2時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=4/1)にて精製することにより[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-エチルピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(113-7)](210mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:406[M+H]+。
8)[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-エチルピリジン-3-イル)プロピル] カルバミン酸メチル(204mg)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製することにより(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-2-エチルピリジン-3-イル}プロピル)カルバミン酸メチル[REx(113-8)](142mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:306[M+H]+。
(−)−α−ピネン(3.64mL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に氷冷下ボランジメチルスルフィド錯体(1.09mL)を滴下し、室温で15時間撹拌した。反応液にプロピ-2-イン-1-イルカルバミン酸メチル(1.0g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を氷冷下で滴下した後、室温で17時間撹拌した。反応液にアセトアルデヒド(5mL)を氷冷下で滴下し、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル(15mL)に溶解した。その溶液にピナコール(1.56g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=10/1→3/2)にて精製することにより[(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチル(1.18g)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:242[M+H]+。
[ヒト・レニン阻害作用]
被検化合物と基質となる合成ペプチド(Nma−KHPFH LVIHK(Dnp)−NH2)を混和させ、反応開始前の蛍光強度を蛍光光度計にて測定した(励起波長340nm,測定波長460nm)。リコンビナント・ヒト・レニンを添加し37℃で1時間インキュベーションし、反応後の蛍光強度を蛍光光度計にて測定した(励起波長340nm,測定波長460nm)。反応後の蛍光強度から反応前の蛍光強度を減じて得られる蛍光強度をレニン活性とし、被検化合物の濃度を変えることにより、各濃度のレニン活性から50%阻害濃度(IC50)を算出した。本明細書記載の実施例化合物は以下の通りの値を示した。
試験結果1
Claims (13)
- 式[I]:
R22は、1)置換されていてもよいアリール基、2)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、3)置換されていてもよいナフチリジニル基、4)置換されていてもよいピリジル基、5)置換されていてもよいピラゾロピリジル基、6)置換されていてもよいインドリル基、7)置換されていてもよいベンゾフラニル基、8)置換されていてもよいベンゾチエニル基、9)置換されていてもよいキノリル基、10)置換されていてもよいクロマニル基、11)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、12)置換されていてもよいインダゾリル基、13)置換されていてもよいピロロピリジニル基、14)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、15)置換されていてもよいキサンテニル基、16)置換されていてもよいインドリニル基、17)置換されていてもよいキナゾリニル基、18)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、19)置換されていてもよいフロピリジル基、20)置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、21)置換されていてもよいキノキサリニル基、22)置換されていてもよいチエノピリジル基、23)置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、24)置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、25)置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基又は26)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基、
Rは低級アルキル基であるか、あるいはR22と互いに末端で結合して環を形成し、
Tは、カルボニル基、
Zは、−O―、―NH−又は単結合、
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基を示す。〕
により表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩、からなる医薬。 - R22が、
1)同一又は異なって、フェニル低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいフェニル基、
2)同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、アリール基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜6個の基で置換されていてもよいナフチル基、
3)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜6個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
4)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいナフチリジニル基、
5)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいピリジル基、
6)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
7)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいインドリル基、
8)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
9)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいベンゾチエニル基、
10)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいキノリル基、
11)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいクロマニル基、
12)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
13)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ置換低級アルコキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいインダゾリル基及び
14)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
15)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
16)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜6個の基で置換されていてもよいキサンテニル基、
17)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいインドリニル基、
18)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいキナゾリニル基、
19)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
20)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいフロピリジル基、
21)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
22)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいキノキサリニル基、
23)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいチエノピリジル基、
24)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
25)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、
26)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基および
27)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいイミダゾピリジニル基
から選ばれるいずれかの基であり、
R1がシクロプロピル基、
Zが−O−、
R3、R4、R5及びR6が、水素原子である
請求項1記載の医薬。 - R22が
3)置換されていてもよいナフチリジニル基、
4)置換されていてもよいピリジル基、
5)置換されていてもよいピラゾロピリジル基
10)置換されていてもよいクロマニル基、
17)置換されていてもよいキナゾリニル基、
18)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
19)置換されていてもよいフロピリジル基、
20)置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
21)置換されていてもよいキノキサリニル基、
22)置換されていてもよいチエノピリジル基、
23)置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
24)置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、および
25)置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基
から選ばれる基、
である、請求項1記載の医薬。 - 一般式[Ic1]
(式中、Rbは、低級アルキルを表し、
Rb1は、シクロアルキル又は、アルキルを表し、
環Bは、
1)アリール基、
2)テトラヒドロナフチル基、
3)ナフチリジニル基、
4)ピリジル基、
5)ピラゾロピリジル基
6)インドリル基、
7)ベンゾフラニル基、
8)ベンゾチエニル基、
9)キノリル基、
10)クロマニル基、
11)ジヒドロベンゾフラニル基、
12)インダゾリル基及び
13)ピロロピリジニル基
14)ベンゾイソキサゾリル基、
15)キサンテニル基、
16)インドリニル基、
17)キナゾリニル基、
18)ジヒドロキナゾリニル基、
19)フロピリジル基、
20)ジヒドロフロピリジル基、
21)キノキサリニル基、
22)チエノピリジル基、
23)ジヒドロピラノピリジル基、
24)ジヒドロベンゾチエニル基、
25)ジヒドロチエノピリジル基および
26)イミダゾピリジニル基
から選ばれる基、を表し、
Rb21〜Rb23は、同一又は異なって、1)水素、2)ハロゲン、3)ハロゲン、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、および4)アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、5)シアノ、6)アルキルで置換されていても良いカルバモイル、および7)オキソから選ばれる基をあらわす。)
で示される請求項1記載の医薬。 - 一般式[Ic2]
(式中、Rbは、低級アルキルを表し、
Rb1は、シクロアルキル又は、アルキルを表し、
環Bは、
1)アリール基、
2)テトラヒドロナフチル基、
3)ナフチリジニル基、
4)ピリジル基、
5)ピラゾロピリジル基
6)インドリル基、
7)ベンゾフラニル基、
8)ベンゾチエニル基、
9)キノリル基、
10)クロマニル基、
11)ジヒドロベンゾフラニル基、
12)インダゾリル基及び
13)ピロロピリジニル基
14)ベンゾイソキサゾリル基、
15)キサンテニル基、
16)インドリニル基、
17)キナゾリニル基、
18)ジヒドロキナゾリニル基、
19)フロピリジル基、
20)ジヒドロフロピリジル基、
21)キノキサリニル基、
22)チエノピリジル基、
23)ジヒドロピラノピリジル基、
24)ジヒドロベンゾチエニル基、
25)ジヒドロチエノピリジル基および
26)イミダゾピリジニル基
から選ばれる基、を表し、
Rb21〜Rb23は、同一又は異なって、1)水素、2)ハロゲン、3)ハロゲン、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、および4)アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、5)シアノ、6)アルキルで置換されていても良いカルバモイルおよび7)オキソから選ばれる基をあらわす。)
で示される請求項4記載の医薬。 - 環Bが、
3)ナフチリジニル基、
4)ピリジル基、
5)ピラゾロピリジル基
10)クロマニル基、
17)キナゾリニル基、
18)ジヒドロキナゾリニル基、
19)フロピリジル基、
20)ジヒドロフロピリジル基、
21)キノキサリニル基、
22)チエノピリジル基、
23)ジヒドロピラノピリジル基、
24)ジヒドロベンゾチエニル基、および
25)ジヒドロチエノピリジル基
で示される請求項4または5記載の医薬。 - 環Bが
4)ピリジル基、
5)ピラゾロピリジル基、
17)キナゾリニル基、および
18)ジヒドロキナゾリニル基、
から選ばれる基である請求項6記載の医薬。 - Rb1がシクロアルキル基である請求項4〜7いずれか記載の医薬。
- Rb1がシクロプロピル基である請求項8記載の医薬。
- Rb21が、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル;およびアルコキシ、及びアルコキシカルバモイルから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、から選ばれる基である請求項4〜9いずれか記載の医薬。
- 実施例1〜308に記載されている化合物から選ばれる化合物またはその薬理的に許容しうる塩、からなる医薬。
- レニン阻害薬である請求項1〜11のいずれか記載の医薬。
- 高血圧、心不全または糖尿病性腎症の予防または治療用の請求項1〜12のいずれか記載の医薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013190879A JP5764628B2 (ja) | 2012-09-14 | 2013-09-13 | 医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012203360 | 2012-09-14 | ||
JP2012203360 | 2012-09-14 | ||
JP2013190879A JP5764628B2 (ja) | 2012-09-14 | 2013-09-13 | 医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014074024A true JP2014074024A (ja) | 2014-04-24 |
JP5764628B2 JP5764628B2 (ja) | 2015-08-19 |
Family
ID=50748470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013190879A Active JP5764628B2 (ja) | 2012-09-14 | 2013-09-13 | 医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5764628B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019500385A (ja) * | 2015-12-29 | 2019-01-10 | 上海医薬集団股▲分▼有限公司 | モルホリン誘導体の塩、結晶形、その製造方法、これらを含む医薬組成物およびその用途 |
WO2022048614A1 (zh) * | 2020-09-04 | 2022-03-10 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种含氮的饱和杂环化合物的应用 |
CN114478210A (zh) * | 2022-02-26 | 2022-05-13 | 江苏壹药新材料有限公司 | 一种7-氯萘-2-甲醛的合成方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2933248B1 (en) * | 2012-09-14 | 2018-01-31 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Novel renin inhibitor |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008153182A1 (ja) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | モルホリン誘導体 |
WO2011076786A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
WO2012124775A1 (ja) * | 2011-03-16 | 2012-09-20 | 田辺三菱製薬株式会社 | 含窒素飽和複素環化合物 |
WO2014042263A1 (ja) * | 2012-09-14 | 2014-03-20 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規レニン阻害薬 |
-
2013
- 2013-09-13 JP JP2013190879A patent/JP5764628B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008153182A1 (ja) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | モルホリン誘導体 |
WO2011076786A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
WO2012124775A1 (ja) * | 2011-03-16 | 2012-09-20 | 田辺三菱製薬株式会社 | 含窒素飽和複素環化合物 |
WO2014042263A1 (ja) * | 2012-09-14 | 2014-03-20 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規レニン阻害薬 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN7014002904; Registry File [STN online] * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019500385A (ja) * | 2015-12-29 | 2019-01-10 | 上海医薬集団股▲分▼有限公司 | モルホリン誘導体の塩、結晶形、その製造方法、これらを含む医薬組成物およびその用途 |
WO2022048614A1 (zh) * | 2020-09-04 | 2022-03-10 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种含氮的饱和杂环化合物的应用 |
CN114478210A (zh) * | 2022-02-26 | 2022-05-13 | 江苏壹药新材料有限公司 | 一种7-氯萘-2-甲醛的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5764628B2 (ja) | 2015-08-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5760078B2 (ja) | 含窒素飽和複素環化合物 | |
JP6267806B2 (ja) | 2,4−二置換ベンゼン−1,5−ジアミン誘導体およびその使用ならびにそれから製造される医薬組成物および薬用組成物 | |
JP6158193B2 (ja) | 新規レニン阻害薬 | |
CN102264707B (zh) | 双环型杂环化合物 | |
CA3009669C (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
JP6457623B2 (ja) | 2,4−二置換7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体、その製造方法および医薬における使用 | |
WO2010073719A1 (ja) | Eg5阻害剤 | |
JP5764628B2 (ja) | 医薬組成物 | |
CN105524043A (zh) | 内酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 | |
CN116546985A (zh) | 吡啶并嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 | |
EA021439B1 (ru) | Хиназолиновые соединения | |
WO2015057206A1 (en) | SECONDARY ALCOHOL QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt | |
TW202237088A (zh) | 作為抗癌劑的三環化合物 | |
TW202416958A (zh) | 用於抑制yap-tead交互作用的新穎雜雙環化合物及包含其之藥學組成物 | |
KR20240051859A (ko) | Yap-tead 상호작용 억제를 위한 신규한 헤테로비시클릭 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
JPH09268172A (ja) | 新規な置換グアニジン誘導体およびその製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141007 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141205 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150609 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150615 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5764628 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |