JP2017523973A - フィリゲニンイブプロフェンエステル、その調製方法及びその応用 - Google Patents
フィリゲニンイブプロフェンエステル、その調製方法及びその応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017523973A JP2017523973A JP2017505133A JP2017505133A JP2017523973A JP 2017523973 A JP2017523973 A JP 2017523973A JP 2017505133 A JP2017505133 A JP 2017505133A JP 2017505133 A JP2017505133 A JP 2017505133A JP 2017523973 A JP2017523973 A JP 2017523973A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ibuprofen
- filigenin
- preparation
- group
- philigenin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 title claims abstract description 148
- -1 ibuprofen ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 113
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 27
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 25
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 abstract description 16
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 abstract description 13
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 41
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 38
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 34
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 19
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 14
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 10
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 8
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 8
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 8
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 6
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 5
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 description 4
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229960002194 oseltamivir phosphate Drugs 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 4
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- CPJKKWDCUOOTEW-UHFFFAOYSA-N sylvatesmin Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(COC2C=3C=C(OC)C(O)=CC=3)C2CO1 CPJKKWDCUOOTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 description 2
- CPJKKWDCUOOTEW-YJPXFSGGSA-N 4-[(3s,3ar,6r,6ar)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrofuro[3,4-c]furan-3-yl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](CO[C@@H]2C=3C=C(OC)C(O)=CC=3)[C@@H]2CO1 CPJKKWDCUOOTEW-YJPXFSGGSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000003390 Chinese drug Substances 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 241001429382 Coxsackievirus A16 Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000555712 Forsythia Species 0.000 description 1
- 241000576429 Forsythia suspensa Species 0.000 description 1
- KFFCKOBAHMGTMW-LGQRSHAYSA-N Forsythin Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](CO[C@@H]2C=3C=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)=CC=3)[C@@H]2CO1 KFFCKOBAHMGTMW-LGQRSHAYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010062049 Lymphocytic infiltration Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000207834 Oleaceae Species 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- JJVGFDTWFVSBIM-UHFFFAOYSA-N Phillyrin Natural products COc1ccc(cc1OC)C2OCC3C2COC3c4ccc(OC)c(OC5OC(CO)C(O)C(O)C5O)c4 JJVGFDTWFVSBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 230000007760 free radical scavenging Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000001309 inhibitory effect on influenza Effects 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000008965 mitochondrial swelling Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DJHDOMQWAUJNKX-UHFFFAOYSA-N phillygenin Natural products COc1ccc(cc1O)C2OCC3C2COC3c4ccc(OC)c(OC)c4 DJHDOMQWAUJNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004739 secretory vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Abstract
Description
具体的には、イブプロフェンとアシル化剤とのモル比は、1:10-1:12、好ましくは1:10である。
具体的には、反応時間は、12時間から24時間であり、好ましくは15時間から24時間である。
具体的には、蒸発処理が、有機溶媒を除去するため、減圧下で行われる。
具体的には、フィリゲニンと触媒との比は、1:1から1.2:1であり、好ましくは1:1である。
赤外線吸収スペクトル:特徴的な吸収ピーク(cm-1)2953.73(-CH3);2867.21(-CH2-);29835.45(Ar-OCH3);1760.11(C=O);1606.25,1591.38,1514.46(Ar-CH);及び1270.57,1042.86(Ar-O-C).
1.アシル化反応
イブプロフェン(2.06g,0.01mol)が三つ口フラスコに入れられ、ジクロロメタン40mLに溶解された。アシル化剤の塩化チオニル(11.9g,0.1mol)が三つ口フラスコに加えられたのち、反応が室温(20℃)で15時間行われ、ジクロロメタンが減圧下(すなわち、真空状態)で蒸発させられ、イブプロフェンアシルクロライドが得られた。ここで、イブプロフェンとアシル化剤とのモル比は1:10であった。
フィリゲニン(3.72g,0.01mol)が、200mlのアセトンを含む三つ口フラスコに収納されて、混合物は均一に混合された。続いて、触媒の炭酸カリウム(1.5g,0.01mol)が加えられ、混合物は均一に撹拌された。その後、工程1)で調製されたイブプロフェンアシルクロライド(2.24g,0.01mol)が三つ口フラスコに滴下された。混合物が撹拌されながら60℃まで温められ、エステル化反応が温度を60℃に維持しながら15時間行われた。
エステル化反応後の混合物は室温(20℃-25℃)まで冷却され、混合物は濾過され、固体残渣が除かれ、濾液は減圧下で蒸発されてアセトン溶媒が回収され、固体残渣が得られた。
赤外線吸収スペクトル:特徴的な吸収ピーク(cm-1)2953.73(-CH3);2867.21(-CH2-);29835.45(Ar-OCH3);1760.11(C=O);1606.25,1591.38,1514.46(Ar-CH);1270.57,1042.86(Ar-O-C).この結果は図3に示される。
1.アシル化反応
イブプロフェン(2.06g,0.01mol)が三つ口フラスコに入れられ、ジクロロメタン40mLに溶解された。アシル化剤のオキシ塩化リン(15.3g,0.1mol)が三つ口フラスコに加えられたのち、反応が室温(30℃)で15時間行われ、ジクロロメタンが減圧下(すなわち、真空状態)で蒸発させられ、イブプロフェンアシルクロライドが得られた。ここで、イブプロフェンとアシル化剤とのモル比は1:10であった。
フィリゲニン(3.72g,0.01mol)が、200mlのジクロロメタン溶媒を含む三つ口フラスコに収納され、混合物は均一に混合された。続いて、触媒のトリエチルアミン(1.5ml,0.01mol)が加えられ、混合物は均一に撹拌された。その後、工程1)で調製されたイブプロフェンアシルクロライド(2.24g,0.01mol)が三つ口フラスコに滴下された。混合物が撹拌されながら40℃まで温められ、エステル化反応が温度を40℃に維持しながら20時間行われた。
エステル化反応後の混合物は室温(20℃-25℃)まで冷却され、混合物は濾過され、固体残渣が除かれ、濾液は減圧下で蒸発されてジクロロメタン溶媒が回収され、固体残渣が得られた。
1.アシル化反応
イブプロフェン(2.06g,0.01mol)が三つ口フラスコに入れられ、ジクロロメタン40mLに溶解された。アシル化剤のオキシ五塩化リン(20.8g,0.1mol)が三つ口フラスコに加えられたのち、反応が室温(10℃)で15時間行われ、ジクロロメタンが減圧下(すなわち、真空状態)で蒸発させられ、イブプロフェンアシルクロライドが得られた。ここで、イブプロフェンとアシル化剤とのモル比は1:10であった。
フィリゲニン(3.72g,0.01mol)が200mlのトリクロロメタン溶媒を含む三つ口フラスコに収納され、混合物は均一に混合された。続いて、触媒のナトリウムメトキシド(1.5ml,0.01mol)が加えられ、混合物は均一に撹拌された。その後、工程1)で調製されたイブプロフェンアシルクロライド(2.24g,0.01mol)が三つ口フラスコに滴下された。混合物が撹拌されながら50℃まで温められ、エステル化反応が温度を50℃に維持しながら17時間行われた。
エステル化反応後の混合物が室温(20℃-30℃)まで冷却され、混合物が濾過され、固体残渣が除かれ、濾液が減圧下で蒸発されてトリクロロメタン溶媒を回収され、固体残渣が得られた。
1 試験管内抗ウイルス試験
1.1 試験材料
(1)薬物
1)フィリゲニンイブプロフェンエステル(実施例1で調製された。)は、白色固体であり、Dalian Fusheng Natural Medicinal Development Co.,Ltd.により製造され、2つの高速液体クロマトグラフィー検出器、すなわち、紫外線検出器及び蒸発光散乱検出器(ELSD)で面積正規化法により測定された純度は99.1%であった。
ベロ細胞(アフリカミドリザル腎細胞)の細胞株は、吉林大学(Jilin University)の基礎医学院(College of Basic Medical Sciences)に保管されていた。
1)インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス及び呼吸器合胞体ウイルス(RSV)は、何れも中国予防医学科学院(Chinese Academy of Preventive Medicine)のウイルス研究所(Virology Institute)から購入した。
3)コクサッキーウイルスA16型(CoxA16)株及びエンテロウイルスEV71株は、日本の国立仙台病院から購入した。
生物学的安全キャビネット:BHC−1300IIA/B3,AIRTECH
炭酸ガスインキュベーター:MCO−18AIC,三洋電機
倒立顕微鏡:CKX41,オリンパス
電子分析てんびん:AR1140/C,DHAUS
培地:DMEM,HyClone
ウシ胎仔血清:HyClone
トリプシン:Gibco
MTT:Sigma
DMSO: Tianjin Beilian Fine Chemicals Development Co., Ltd.
(1)細胞の調製
ベロ細胞を1〜2日間継代培養して製膜し、培養細胞は、明瞭な境界線、強い立体感及び視度が示されたのち、膵酵素により消化された。膵酵素による消化は、細胞表面に針状のウェルが生じたあとに停止され、細胞は数ミリリットルの培養液に分散され、計数され、培養液(10%のウシ胎仔血清を含有するDMEM)で約5×107 cells/Lまで希釈され、96ウェル培養プレートに播種されたのち、単層になるまで培養された。
細胞毒性試験:薬物は、細胞毒性を測定するために表1−1に示す濃度に従って希釈された。
各ウイルスは、10倍段階で順次希釈され、10-1、10-2、10-3、10-4及び10-5の異なる希釈度を有するようになった。単層ベロ細胞を含む96ウェル培養プレートの6つの重複ウェルは、正常細胞対照群とともに、100μLの順次希釈液で培養された。培養プレートは、5%炭酸ガス中、37℃で2時間培養されたのち、ウイルス液が廃棄され、100μLの細胞維持液が各ウェルに加えられ、5%炭酸ガス中、37℃で培養された。細胞変性効果は、3日目から顕微鏡で観察され、結果は7日目から8日目に測定され記録された。ウイルス力価は、ウェルの50%に陽性病変が起こるところを終点とする最高希釈度に基づいて、Karber法により算出された。
単層細胞で覆われた培養プレートの培養液が吸引・除去され、100TCID50となる量の攻撃ウイルスが細胞に接種され、5%炭酸ガスインキュベーター内に37℃で2時間に置かれ、特定の濃度(およそ最大非毒性濃度)の種々の薬物液が加えられた。濃度ごとに6つの重複ウェル、200μL/ウェルで実験された。リバビリン注射剤及びリン酸オセルタミビルが陽性薬物対照群、正常対照群(ウイルス及び薬物が加えられていない。)及びウイルス対照群(ウイルスは加えられているが、薬物は加えられていない。)が、薬物のウイルス誘発CPEに与える影響を調べるために、用意された。72時間後、492nm波長下でのOD値が、MTT比色法を使用して測定され、薬物の抗ウイルス有効率(ER%)が算出された。SPSS18.0統計ソフトウェアの分散分析(ANOVA)法が、薬物群間で抗ウイルス有効性に有意差があるか、否かを調べるために使用された。
(1)種々のウイルスのTCID50
1)薬物の細胞毒性の測定
ベロ細胞に対する薬物の最大非毒性濃度(TC0)、50%細胞毒性濃度(TC50)及び薬物の抗ウイルス実験に使用される濃度を表1−2に示された。
種々のウイルスに抵抗する薬物の有効率及びANOVA法の一元配置分散分析の結果の詳細は、表1−3を参照。
2.1 実験材料
(1)実験動物
医薬用動物No.10-5219である昆明マウスは、吉林大学のノーマン・ベチューン健康科学センター(Norman Bethune Health Science Center)の実験動物センターにより提供された。
機器名 モデル 製造業者
定量PCR装置 7300 ABI
PCR装置 ES-60J Shenyang Longteng Electronic
Weighing Instrument Co.,Ltd.
電子分析てんびん FA1004 Shenyang Longteng Co.,Ltd.
炭酸ガスインキュベーター HG303-5 Nanjing Experimental Instrument Factory
スーパークリーンベンチ SW-CJ-IF Suzhou Antai Air Tech Co.,Ltd.
倒立顕微鏡 CKX41 オリンパス
-80℃超低温フリーザー TECON-5082 オーストラリア
水浴振盪器 HZS-H Harbin Donglian Co.,Ltd.
マイクロプレートリーダー TECAN A-5082 オーストラリア
分光光度計 7550モデル 日本
(1)インフルエンザウイルス及びパラインフルエンザウイルスによるマウスの半数致死量の測定
インフルエンザウイルス及びパラインフルエンザウイルス(細胞可溶化物)を10倍段階で減少するように希釈して、10-1、10-2、10-3、10-4、及び10-5の濃度を有するウイルス液にした。120匹の昆明マウスを得て、そのうち60匹はインフルエンザウイルス群のために用意し、また残りの60匹はパラインフルエンザウイルス群のために用意し、各群をランダムに6つの群に分けた。マウスはエーテルで軽く麻酔をかけ、異なる希釈度を有するウイルス液を0.03mL/マウスとなるように経鼻的に感染させた。一方で、ブランク対照を用意し、ウイルス液を生理食塩水で置き換えた。死亡及び生存が観察指標として使用され、観察は感染後の14日間毎日行われた。感染してから24時間以内に死亡したマウスは非特異的死亡であるため数には入れず、Karber法を使用して、ウイルス液のLD50を算出した。
1)試験動物及び群分け
2つの試験を行うため、840匹の4週齢昆明マウスが選ばれた。420匹のマウスが選ばれ、インフルエンザウイルスに感染したマウスに対するフィリゲニンイブプロフェンエステルの肺指数及び肺指数阻害率を測定する試験のために21群にランダムに分けられた(各群20匹)。試験は3回繰り返され、それぞれ70匹のマウスが使用された。残りの420匹が選ばれ、フィリゲニンイブプロフェンエステル塩の肺懸濁液のウイルス赤血球凝集価を測定する試験のために21群にランダムに分けられた(各群20匹)。実験は3回繰り返され、それぞれ70匹のマウスが使用された。
脱脂綿を200-300mLビーカーに入れ、その中に適切な量のジエチルエーテル(単に綿を湿らせるため)が加えられ、脱脂綿が入ったビーカーは上下逆さまにされ、その中で麻酔をかけるときマウスは極度に興奮しているので、明らかに弱ったときにマウスの背を下にして横たわらせ、15LD50のインフルエンザウイルス及びパラインフルエンザウイルスを0.03ml/鼻孔でマウスに鼻から吸わせて感染させるが、正常対照群では、ウイルス懸濁液は生理食塩液によって置き換えられた。
各マウスは、フィリリン、リバビリン及びリン酸オセルタミビルを感染1日前に経胃的に投与された。フィリゲニンイブプロフェンエステルの高濃度投与量、中濃度投与量及び低濃度投与量は、それぞれ13.0mg/kg、8.0mg/kg及び4.0mg/kgであり、リバビリンの投与量は58.5mg/kgであった。連続した5日間、1日1回投与した。ウイルス対照群のマウスには同量の生理食塩液が投与された。
(i)肺指数の測定
薬物がマウスに投与されてから5日後、まず、マウスは8時間水分を抑えられ、次に、マウスは秤量されたのち、眼球摘出による出血により殺される。マウスの胸腔を開いて肺全体が取り出され、肺は生理食塩液で2度洗浄され、濾紙を使用して肺の表面の水分が除去され、電子てんびんを使用して秤量された。肺指数及び肺指数阻害率は以下の式に従って算出される。
各群のマウスの肺は、それぞれ処理後5日目に取り出され、ホモジナイザーにより低温でホモジネートされた。ホモジネートは生理食塩液によって10%の肺組織懸濁液に希釈された。遠心分離されて上清が得られ、上清は2倍希釈され、0.2ml/ウェルで滴定プレートに滴下された。0.2mlの1%ニワトリ赤血球懸濁液が各ウェルに加えられよく混ぜられた。滴定プレートは室温環境に30分間置かれ、赤血球凝集価が観察され記録された。赤血球が(++)まで凝集した時点で終点となり、その赤血球凝集価は懸濁液の希釈倍数により表された。
処理後5日目に、各群のマウスの肺は取り出され、それら内臓の全体的な病理学的変化が肉眼で観察され記録される。肺は生理食塩液により洗浄され、肺に付いた水分は濾紙を使用して吸収され、肺の一部は10%ホルムアルデヒドで固定され、パラフィンに包埋され、スライスされ、HE染色され、顕微鏡下で観察及び写真撮影された。
(1)インフルエンザウイルス及びパラインフルエンザウイルスによるマウスの半数致死量の測定結果
実験群の昆明マウスはそれぞれ、30μLの異なる濃度のインフルエンザウイルス液及びパラインフルエンザウイルス液を経鼻的に感染させられた。感染から3日目に、最初の3つの群のマウス(ウイルス濃度に基づき10-1群、10-2群、及び10-3群)はすべて、異なる程度の病徴、すなわち、立毛、震え、食欲減退等を示した。5日目にマウスはよろけた。6日目に最高ウイルス濃度(10-1群)のマウスは死に始め、感染してから7日目に残りの群でも次々と死んだ。14日間の観察が完了すると、各群のマウスの死亡数が数えられ、その結果は下記の表1−4及び表1−5に示された。計算により、インフルエンザウイルスのLD50は希釈度10-2.9であり、パラインフルエンザウイルスのLD50は希釈度10-2.5であった。
(i)肺指数の測定
インフルエンザウイルス及びパラインフルエンザウイルスをマウスに感染したのち、平均肺指数は、感染モデル群と比較して、フィリゲニンイブプロフェンエステルが3.25-13.0mg/kg/dの濃度範囲で明らかな保護効果を有すること、及びすべての肺指数が明らかに低下したこと、インフルエンザウイルス及びパラインフルエンザウイルスに対するフィリゲニンイブプロフェンエステルの高用量群の治療効果がフィリゲニン群よりも優れていた(P<0.05)こと、が示された。その結果は、表1−6及び1−7に見られる。
インフルエンザウイルス及びパラインフルエンザウイルスをマウスに感染したのち、感染モデル群の肺組織のウイルス赤血球凝集価(InX)は、それぞれ32.40及び33.11であった、異なる濃度のフィリゲニンイブプロフェンエステル5日間処理したのち、肺組織の両ウイルスに対する赤血球凝集価はある程度低下した、さらに、感染モデル群と比較すると、その違いは著しく高かった(P<0.01)。ここで、フィリゲニンイブプロフェンエステルの高用量及び中用量群のインフルエンザ及びパラインフルエンザウイルスに対する赤血球凝集価は、感染モデル群と比べて何れも極めて低かった、そして、阻害率は、両方とも、フィリゲニン群よりも高く、著しく異なっていた(P<0.05,p<0.01)。その結果は、表1−8及び1−9に見られる。
顕微鏡によって、ウイルス性肺炎モデル群において、インフルエンザ及びパラインフルエンザウイルスによって誘発された疾病モデルマウスの気管支、細気管支及び肺胞壁のような肺間質組織が、鬱血(congestion)、浮腫(edema)及びリンパ球浸潤(lymphocytic infiltration)、単核細胞(mononuclear cell infiltration)、肺胞壁の拡張(alveolar wall widening)、及び肺胞の炎症反応(inflammatory reaction of pulmonary alveoli)に罹病させられた、と見られた。フィリゲニンイブプロフェンエステルの高用量及び中用量群において、マウスの間質性肺病変は著しく軽減され、及び肺形態学的構造は一部正常であった。病理学的写真の詳細は、図に見られる。
生体内の抗ウイルス試験は、フィリゲニンイブプロフェンエステルは3.25-13mg/kg/dの用量範囲で、インフルエンザウイルス及びパラインフルエンザウイルスに対して比較的顕著な阻害効果を示し、それとともに、これらを原因とするマウスのウイルス性肺炎は、 3.25mg/kg/dから13mg/kg/dの量的範囲において、これらの肺指数及び赤血球凝集価を顕著に減少でき、肺組織病変を顕著に向上することもでき、モデル対照群と比較して顕著な違いがあり、フィリゲニンイブプロフェンエステルの中用量及び高用量群の治療効果は、フィリゲニン群よりも明らかに優れ(*P<0.05又は**P<0.01)、リバビリン群及びリン酸オセルタミビル群よりも優れている傾向を示した。
1.1試験材料
(1)試験動物
Wistarラットは、体重120-250g、雄及び雌の組み合わせであり、承認番号はMedicinal Animal No. 10-5219である。日本白色ウサギは、雄、体重1.5-2.0kg、承認番号はMedicinal Animal No.10-5115であった。これらは、全てChangchun Gaoxin Medical Animal Experimental Centerにより供給され、動物飼料は、吉林大学の実験動物部によって供給された。
フィリゲニンイブプロフェンエステルは、白色固体(実施例1で調製された。) であり、Dalian Fusheng Natural Medicinal Development Co.,Ltd.により製造され、2つの高速液体クロマトグラフィー検出器、すなわち、紫外線検出器及び蒸発光散乱検出器(ELSD)で面積正規化法により測定された純度は99.1%であった。この試験に使用する際には、0.5% カルボキシメチルセルロースナトリウムで目的濃度に調製された。
YLS-7A ラット足指膨張測定装置:Equipment Station, Shandong Academy of Medical Services
722 可視分光光度計:Shanghai Spectrum Instruments Co., Ltd. 製造
ポータブルデジタル温度計:モデルWSC-411P、Third Factory of Pudong, Shanghai
ピロカルピン: Tianjin People's Pharmaceutical Factory、ロット番号20130112
ヒスタミン: Shanghai Institute of Biochemistry、ロット番号20130115
5-ヒドロキシトリプタミン: Shanghai Institute of Biochemistry、ロット番号20130623
エバンスブルー: Shanghai Chemical Reagent Procurement and Supply Station、ロット番号20130217
マレイン酸クロルフェニラミン錠: Changchun Economic Development Zone Pharmaceutical Co., Ltd.、ロット番号20130801
カラギーナン: Jilin Drug Research Institute、ロット番号20130502
パラセタモール錠: Liaoyuan Baikang Pharmaceutical Co., Ltd.、ロット番号20130512
アスピリン錠剤: Baicheng Wanda Pharmaceutical Co., Ltd.、ロット番号20130305
ビール酵母: Beijing AOBOX Biotechnology Co., Ltd.、ロット番号2013020
腸チフス及びパラチフスワクチン: Changchun Institute of Biological Products、ロット番号20130216
統計分析は、2つのサンプルの比較に、順位和検定(rank sum test)、カイ2乗(χ2)検定及びt検定を利用した。
(1)材料及び方法
この試験は、汗腺がラットの肉球に分布しており、汗と関連してヨウ素と澱粉が紫色の呈色反応するメカニズムに基づいて、汗分泌の変化を観察することを目的に設計された。
対照群と比較して、明らかな促進効果が、フィリゲニンイブプロフェンエステル10mg/kg群のラットの足肉球の汗分泌において、B液が塗られてから5、10、15及び20分後に観察され(*P<0.05)、それはラット足肉球の汗分泌を促進する特有の効果を備え、その効果は陽性薬物であるピロカルピンと同等であった。ここで、フィリゲニンイブプロフェンエステルの高用量群、中用量群、低用量群は、ラットの足肉球の汗分泌の促進において、投与の5から20分、10から20分、及び20分でそれぞれ顕著な効果を示した。フィリゲニンイブプロフェンエステルの高用量群及び中用量群は、汗分泌の促進において、フィリゲニンよりも優れた治療効果を投与の5から20分及び10から15分に有し(#P<0.05)、さらに、高用量群は、汗分泌の促進において、イブプロフェンよりも優れた治療効果を投与の20分に有した。表2−1、2−2、2−3、2−4、2−5を参照。
(1)材料と方法
この実験は、ラットの汗腺が存在すると、汗分泌の増大に加えて、汗腺上皮細胞の形態も変わる、というメカニズムに基づいた。汗腺上皮細胞の空細胞数の増加と拡張が、顕微鏡下で見られる。このような拡大された空胞は、電子顕微鏡下で、汗腺上皮細胞のミトコンドリアの膨張、破裂、融合及び分泌小胞の拡大が示され、ラット脚部汗腺上皮細胞の形態学的観察を通じて、汗腺の分泌活性を知られる。
対照群と比較して、ラットのつま先部分における汗分泌について、フィリゲニンイブプロフェンエステル(5、10mg/kg)群によって、明らかな誘発効果が確認された(p<0.01又はp<0.001)、表2−6を参照。
(1)材料と方法
雄性Wistarラットが、体重180-200gとなるように選ばれた。この実験の前に、WSC-411P ポータブルデジタル温度計が、平常の直腸温を2回測定するために使用され(適当な間隔を開けて)、2つの測定値の平均値がラットの平熱として扱われた。その後、体温が36.5℃から38℃の間の70匹のラットが選ばれ、体重によってランダムに7群に分けられ、すなわち、モデル(0.5% カルボキシメチルセルロース)群、フィリゲニンイブプロフェンエステル(2.5、5、及び10mg/kg)群、陽性薬物であるパラセタモール(paracetamol、100mg/kg)群、イブプロフェン(すなわち、プロドラッグ対照群、300mg/kg)群、フィリゲニン(100mg/kg)群、各群10匹を含む、に分けられた。各群のラットは、10% 新鮮ビール酵母懸濁液(10ml/kg)を背部皮下注射され、発熱を誘発された。10% 新鮮ビール酵母懸濁液の投与から6.0時間後、フィリゲニンイブプロフェンエステル及びパラセタモールが胃内投与され、モデル群は同体積の0.5% カルボキシメチルセルロースが胃内に投与された。直腸温は、投与の1時間、2時間、3時間及び4時間後に測定された。体温の変化が観察され、群間の差異が、解熱百分率(antipyretic percentage)を介する群内のt検定処理によって、比較された。
10% 新鮮ビール酵母懸濁液を各群のラットに皮下注射してから6時間後、体温は約1.5℃上昇し、これは熱を誘発する前とは顕著な違いがあり(p<0.001)、ビール酵母誘発ラット熱モデルは首尾よく確立できたことを示す。モデル群と比較して、フィリゲニンイブプロフェンエステルの中用量群及び高用量群(5,10mg/kg)は、ビール酵母懸濁液によって誘発されたラット熱において、投与の1時間、2時間、3時間及び4時間後に、顕著な冷却効果を有していた(p<0.05,又はp<0.01,P<0.001)。フィリゲニン群及びイブプロフェン群と比較して、フィリゲニンイブプロフェンエステル高用量群(10mg/kg)は、ビール酵母懸濁液によって誘発されたラット熱において、投与の1時間、2時間、3時間及び4時間後に、顕著な冷却効果を有しており、前記顕著な冷却効果はフィリゲニン(p<0.01又はP<0.001)及びイブプロフェン(p<0.05又はp<0.01)よりも明らかに優れていた。フィリゲニンイブプロフェンエステルの中用量群(5mg/kg)は、ビール酵母懸濁液によって誘発されたラット熱において、投与の1時間、2時間、3時間及び4時間後に、顕著な冷却効果を有しており、前記冷却効果はフィリゲニン(p<0.05又はp<0.01)より明らかに優れていた。フィリゲニンイブプロフェンエステルの中用量群(5mg/kg)は、ビール酵母懸濁液によって誘発されたラット熱において、投与の1時間、2時間、3時間及び4時間後に、顕著な冷却効果を有しており、前記冷却効果はイブプロフェン群(p<0.05)よりも明らかに優れていた。上記実験の結果は、フィリゲニンイブプロフェンエステル化合物の冷却効果及び解熱治療効果がその前駆体化合物であるフィリゲニン及びイブプロフェンよりも顕著に優れていることを、示した。上記試験の結果は表2−7で見ることができる。
(1)材料と方法
雄性日本大耳白ウサギ(Japanese male big-ear white rabbits)は、体重が1.5-2.0kgであった。実験の前に、WSC-411P ポータブルデジタル温度計が、平常の直腸温を2回測定するために使用され(適当な間隔を開けて)、平均値がウサギの平熱として扱われた。その後、体温38-39.6℃の日本大耳白ウサギ48匹が選ばれ、体重によりランダムに8群に分けられ、すなわち、ブランク対照(生理食塩水)群、モデル対照(0.5% カルボキシメチルセルロース)群、イブプロフェン(300mg/kg)群、フィリゲニン(10mg/kg)群、フィリゲニンイブプロフェンエステル(1.25,2.5及び5mg/kg)群及び陽性薬物であるパラセタモール(50mg/kg)群に分けられた。ウサギは固定器に固定された。ブランク対照群は、耳の縁から1ml/kgとなるように生理食塩水を静脈注射された。モデル対照群及び薬物群は、耳の縁から0.8ml/kgとなるように腸チフス及びパラチフスワクチンを静脈注射された。ウサギの体温上昇が1℃よりも大きければ(約1-1.5時間が必要であり、この実験では1時間に限定された。)、ブランク対照群及びモデル群は1ml/kgとなるように0.5%カルボキシメチルセルロースを胃内投与され、薬物群はフィリゲニンイブプロフェンエステル及びパラセタモールを胃内投与された。投与の30,60,90,120,180及び240分後に直腸温が測定されて体温の変化が観察され、群間の差異が、解熱百分率を介する群内のt検定処理によって、比較された。
腸チフス及びパラチフスワクチンをウサギの耳の縁から静脈注射してから1時間後、体温上昇は約1℃であり、これは腸チフス及びパラチフスワクチンが野兎病モデルの作成に使用できることを示した。ブランク対照群と比較して、モデル群の体温は、300分の観察期間の間、継続的に上昇した(p<0.05-p<0.001)。モデル群と比較して、フィリゲニンイブプロフェンエステルの高用量群及び中用量群(5,10mg/kg)は投与後30-240分、低用量群(5mg/kg)は投与後60-240分、腸チフス及びパラチフスワクチンによって誘発された野兎病に対して、顕著な解熱効果を有していた(p<0.05-p<0.001)。フィリゲニンイブプロフェンエステルの高用量群及び中用量群(5,10mg/kg)は投与後30-240分、低用量群(5mg/kg)は投与後60-240分、腸チフス及びパラチフスワクチンによって誘発された野兎病に対して、その前駆体化合物であるフィリゲニン群よりも明らかに優れていた(p<0.05-p<0.001)。フィリゲニンイブプロフェンエステルの高用量群及び中用量群(10mg/kg)は投与後60-240分、腸チフス及びパラチフスワクチンによって誘発された野兎病に対して、イブプロフェン群よりも明らかに優れていた(p<0.05又はp<0.01)。上記試験結果は、表2−8で見られる。
(1)材料と方法
72匹の昆明マウスは、ランダムに6群、各群12匹となるように分けられた。i)ブランク正常対照(すなわち、生理食塩水群、10mg/kg)群、ii)陽性薬物であるアスピリン(200mg/kg)群、iii)イブプロフェン(300mg/kg)群、iv)フィリゲニンイブプロフェンエステル高用量(300mg/kg)群、v)フィリゲニンイブプロフェンエステル中用量(150mg/kg)群、vi)フィリゲニンイブプロフェンエステル低用量(75mg/kg)群。各群の薬物が胃内投与されてから1時間後、マウスは0.7%酢酸溶液(10ml/kg)を腹腔内投与された。投与から15分以内にマウスの苦悶した回数が記録された。苦悶した回数が、鎮痛効果を評価するための評価指標として扱われた。
酢酸により誘発されたマウスの痛みに対するフィリゲニンイブプロフェンエステルの鎮痛効果は、表5に見られる。フィリゲニンイブプロフェンエステルの低用量、中用量及び高用量群とブランク対照群(生理食塩水)とを比較すると、顕著な差異が観察され(P<0.01)、用量が異なる全てのフィリゲニンイブプロフェンエステル群が鎮痛効果を有することを示した。ここで、フィリゲニンイブプロフェンエステル高用量群の鎮痛治療効果は、突出しており、陽性薬物であるアスピリン及びプロドラッグであるイブプロフェンよりも優れていた。詳しくは、表2−9を参照。
(1)材料と方法
体重120-150gの70匹の雄性Wistarラットが選ばれて、体重によってランダムに7群に分けられ、すなわち、ブランク対照群(0.5% カルボキシメチルセルロース)群、フィリゲニンイブプロフェンエステル(2.5,5及び10mg/kg)群、プロドラッグであるイブプロフェン(300mg/kg)群及びフィリゲニン(10mg/kg)群、並びに陽性薬物であるアスピリン(200mg/kg)群、各群10匹を含む、に分けられた。実験群は、舌下静脈注射(sublingual intravenous injection)によって投与された。実験の前に、毛細管拡大測定方法(capillary magnification measurement method)が、各群のラットの右後肢の正常な体積を測定するために使用された。間違いを避けるため、測定位置は固定され、投与の前後で同一の人物によって操作された。2つの測定値の平均体積が、投与前のラット右後肢の正常な体積として扱われた。投与後、1% カラギーナン 0.1mlが、ラット右後肢の甲に直ちに皮下注射され、炎症が誘発された。炎症の誘発から15,30,60,120,180,240,300及び360分後の右後肢の甲の体積が、測定された。群間の差異が、誘発されたラットの炎症前後の甲の体積の百分率(膨張率)の差異を介する群内のt検定処理によって、比較された。
ブランク対照群と比較して、フィリゲニンイブプロフェンエステル高用量群は、カラギーナンによって誘発されたラット甲の膨張において、投与後30分から360分の間に顕著な抑制効果(p<0.05-p<0.001)を有し、これはプロドラッグであるフィリゲニン(p<0.05-p<0.001)より明らかに優れ、投与後30分後の治療効果がプロドラッグであるイブプロフェンよりも明らかに優れていた(p<0.05)。フィリゲニンイブプロフェンエステル中用量群は、カラギーナンによって誘発されたラット甲の膨張において、投与後30分から240分の間に顕著な抑制効果(p<0.05-p<0.01)を有し、投与後30分から120分の間の治療効果がプロドラッグであるフィリゲニンよりも明らかに優れ、投与後240分後の治療効果がプロドラッグであるイブプロフェンよりも明らかに優れていた。本実験結果は、フィリゲニンイブプロフェンエステルが比較的明白な消炎効果を有し、その治療効果がプロドラッグであるフィリゲニン及びイブプロフェンよりも優れていること、を示した。表2−10を参照。
Claims (10)
- 一般式(I)で示されるフィリゲニンイブプロフェンエステル化合物。
- 請求項1に記載のフィリゲニンイブプロフェンエステル化合物の調製方法であって、下記の工程をこの順序で含む調製方法、
A)イブプロフェンがアシル化剤とアシル化反応され、イブプロフェンアシルクロライドを得る、及び
B)フィリゲニンとイブプロフェンアシルロライドとの間で、触媒の作用でエステル化反応が行われ、産物を得る。 - 請求項2に記載の調製方法であって、工程A)におけるアシル化剤が、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン又はオキシ五塩化リンから選択されることを特徴とする調製方法。
- 請求項2又は3の何れかに記載の調製方法であって、工程B)における触媒が、有機塩基又は無機塩基から選択されることを特徴とする調製方法。
- 請求項4に記載の調製方法であって、無機塩基が炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムから選択され、有機塩基がピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアミド又は金属アルコキシドから選択されることを特徴とする調製方法。
- 請求項2又は3の何れかに記載の調製方法であって、工程B)におけるフィリゲニンと工程A)におけるイブプロフェンとのモル比が、0.8-1.2:1であることを特徴とする調製方法。
- 請求項2又は3の何れかに記載の調製方法であって、フィリゲニン及びイブプロフェンアシルクロライドが有機溶媒に加えられたのち、工程B)におけるエステル化反応が撹拌を伴って行われることを特徴とする調製方法。
- 請求項2又は3の何れかに記載の調製方法であって、さらに工程C)を含み、ここでは、エステル化反応後の生成物が分離及び精製処理されて、反応溶媒がエステル化反応後の生成物から除去され、固体が再結晶処理されることを特徴とする調製方法。
- 請求項1に記載のフィリゲニンイブプロフェンエステルの抗ウイルスへの応用。
- 請求項1に記載のフィリゲニンイブプロフェンエステルのウイルス性疾患治療のための医薬品又は健康管理用品の調製への応用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410387045.9A CN105461731B (zh) | 2014-08-07 | 2014-08-07 | 连翘脂素布洛芬酯、其制备及其应用 |
CN201410387045.9 | 2014-08-07 | ||
PCT/CN2014/094693 WO2016019683A1 (zh) | 2014-08-07 | 2014-12-23 | 连翘脂素布洛芬酯、其制备及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017523973A true JP2017523973A (ja) | 2017-08-24 |
JP6310612B2 JP6310612B2 (ja) | 2018-04-11 |
Family
ID=55263086
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017505133A Active JP6310612B2 (ja) | 2014-08-07 | 2014-12-23 | フィリゲニンイブプロフェンエステル、その調製方法及びその応用 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9963461B2 (ja) |
EP (1) | EP3178822B1 (ja) |
JP (1) | JP6310612B2 (ja) |
KR (1) | KR101925133B1 (ja) |
CN (1) | CN105461731B (ja) |
AU (1) | AU2014402937B2 (ja) |
CA (1) | CA2956982C (ja) |
ES (1) | ES2736604T3 (ja) |
RU (1) | RU2659072C1 (ja) |
WO (1) | WO2016019683A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7480063B2 (ja) | 2018-05-28 | 2024-05-09 | アネロテック・インコーポレイテッド | バイオベース医薬及び患者コンプライアンスを向上させる方法 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109797177B (zh) * | 2019-01-18 | 2022-03-18 | 山西大学 | 一种从连翘叶中制备连翘脂素的方法 |
CN111087302B (zh) * | 2019-12-23 | 2022-05-20 | 河南中医药大学 | 布洛芬阿魏酸酯的合成方法及其在制备免疫抑制药物中的应用 |
CN113133971A (zh) * | 2020-01-17 | 2021-07-20 | 南京工业大学 | 一种布洛芬缓释微球及其制备方法和应用 |
CN113368121A (zh) * | 2020-03-09 | 2021-09-10 | 吉林亚泰制药股份有限公司 | 抗冠状病毒的连翘苷和连翘脂素组合物 |
CN116196321A (zh) * | 2021-12-01 | 2023-06-02 | 盖鑫 | 双环氧木脂素化合物及组合物抗病毒的应用和制备 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5278848A (en) * | 1975-12-24 | 1977-07-02 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Preparation of novel propionic acid ester derivatives |
JP2004537504A (ja) * | 2001-02-20 | 2004-12-16 | イスラエル インスティテュート フォー バイオロジカル リサーチ | コリン作用アップレギュレーション及び炎症ダウンレギュレーションを共誘導する化合物、並びにその使用 |
CN1597656A (zh) * | 2004-08-02 | 2005-03-23 | 沈阳药科大学 | 丁香酚布洛芬酯药用化合物及其制剂和制备方法 |
WO2013155375A1 (en) * | 2012-04-14 | 2013-10-17 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4150137A (en) * | 1975-12-24 | 1979-04-17 | Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. | Pyridylalkyl esters of 2-(p-isobutylphenyl)acetic acid and propionic acids and use |
ES2142773B1 (es) * | 1998-10-07 | 2001-01-01 | Lacer Sa | Derivados de mononitrato de isosorbida y su empleo como agentes vasodilatadores con tolerancia desminuida. |
CN101537046A (zh) * | 2008-03-21 | 2009-09-23 | 河南大学 | 一种连翘降血脂有效部位及其制备方法和应用 |
-
2014
- 2014-08-07 CN CN201410387045.9A patent/CN105461731B/zh active Active
- 2014-12-23 JP JP2017505133A patent/JP6310612B2/ja active Active
- 2014-12-23 US US15/502,268 patent/US9963461B2/en active Active
- 2014-12-23 EP EP14899456.9A patent/EP3178822B1/en active Active
- 2014-12-23 RU RU2017107128A patent/RU2659072C1/ru active
- 2014-12-23 CA CA2956982A patent/CA2956982C/en active Active
- 2014-12-23 WO PCT/CN2014/094693 patent/WO2016019683A1/zh active Application Filing
- 2014-12-23 KR KR1020177006082A patent/KR101925133B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-23 ES ES14899456T patent/ES2736604T3/es active Active
- 2014-12-23 AU AU2014402937A patent/AU2014402937B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5278848A (en) * | 1975-12-24 | 1977-07-02 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Preparation of novel propionic acid ester derivatives |
JP2004537504A (ja) * | 2001-02-20 | 2004-12-16 | イスラエル インスティテュート フォー バイオロジカル リサーチ | コリン作用アップレギュレーション及び炎症ダウンレギュレーションを共誘導する化合物、並びにその使用 |
CN1597656A (zh) * | 2004-08-02 | 2005-03-23 | 沈阳药科大学 | 丁香酚布洛芬酯药用化合物及其制剂和制备方法 |
WO2013155375A1 (en) * | 2012-04-14 | 2013-10-17 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
化学大辞典1 縮刷版, vol. 縮刷版第32刷, JPN6017042541, 15 August 1989 (1989-08-15), pages 83, ISSN: 0003678331 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7480063B2 (ja) | 2018-05-28 | 2024-05-09 | アネロテック・インコーポレイテッド | バイオベース医薬及び患者コンプライアンスを向上させる方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105461731A (zh) | 2016-04-06 |
EP3178822A4 (en) | 2018-01-24 |
US20170233403A1 (en) | 2017-08-17 |
US9963461B2 (en) | 2018-05-08 |
RU2659072C1 (ru) | 2018-06-28 |
AU2014402937B2 (en) | 2018-06-28 |
CN105461731B (zh) | 2017-05-24 |
EP3178822B1 (en) | 2019-03-13 |
KR101925133B1 (ko) | 2018-12-05 |
ES2736604T3 (es) | 2020-01-03 |
CA2956982A1 (en) | 2016-02-11 |
EP3178822A1 (en) | 2017-06-14 |
AU2014402937A1 (en) | 2017-03-16 |
JP6310612B2 (ja) | 2018-04-11 |
WO2016019683A1 (zh) | 2016-02-11 |
KR20170038914A (ko) | 2017-04-07 |
CA2956982C (en) | 2019-06-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6310612B2 (ja) | フィリゲニンイブプロフェンエステル、その調製方法及びその応用 | |
US10286002B2 (en) | Application of a phillyrin/phillygeninin composition in preparing a medicine or health care product for alleviating or/and treating viral diseases, and medicine or health care product for treating viral diseases | |
RU2642784C2 (ru) | Форзициазида сульфат и его производные, способ его получения и его применение | |
JP6505250B2 (ja) | フィリゲニングルクロン酸誘導体、その調製方法及びその応用 | |
JP6305626B2 (ja) | フィリリンの化学合成方法 | |
WO2016101733A1 (zh) | 连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物、制备方法及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170331 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170331 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171114 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180129 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180220 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180316 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6310612 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |