CN102001949A - 3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物及其制备方法与抗耐药性细菌的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物及其制备方法与应用,3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物的结构式(I)所示的合成及其抗耐药性细菌活性。制备时,先将3,5-二甲氧基苄溴和亚磷酸三乙酯混合,制备3,5-二甲氧基苄基膦酸酯;然后进行Wittig-Honner反应,制得3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物。该制备方法具有收率高,操作简便,成本低廉和具有良好的工业化前景等优点。抑菌试验结果表明,合成的3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物对耐药性细菌具有较为显著的抑制活性,对新型抗耐药性细菌药物的研发具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及抗耐药细菌的3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物及其制备方法与应用,属于药物化学及化工制药领域。
技术背景
50年前被人们称作神奇的抗生素被广泛用于各种临床疾病,尤其是细菌感染性疾病。那时抗生素有着非常好的疗效,但几十年过去了,细菌对抗生素产生了抗性,有些细菌还对多种抗生素产生多重耐药,这给在临床治疗中选择抗生素造成了困难。抗生素耐药性的产生是困扰医学界多年的难题,其中由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)导致的耐药性更是近年来医学难题之一。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是由金黄色葡萄球菌变种而来的一种独特菌株,可引起人类表皮、软组织、粘膜、骨和关节等多种组织器官的严重感染,能抵抗包括甲氧西林及含β-内酰胺结构的头孢抗生素。该病毒感染主要源于医院,于1961年在英国被首次发现后,以惊人的速度在世界范围内蔓延,每年至少有十万人因感染MRSA,而住院治疗成为全世界医院内感染的主要病原菌。在医院环境中,MRSA往往能抵御消毒剂的杀伤,造成患者创口感染,严重时甚至致人死亡;同时,由于近年来光谱高效抗生素在临床上的大量使用,MRSA的耐药性明显增强,使得MRSA的治疗更加困难,因此该病菌在医院内又被称为“超级细菌”。
鉴于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对患者健康造成的巨大危害,寻找具有高效抑制活性的药物一直是医疗卫生和药物化学领域的研究热点之一。虽然目前各大制药公司陆续开发出一些治疗MRSA感染的新型药物,但是迄今为止,已在临床使用多年的糖肽类抗生素代表药物万古霉素仍然是治疗MRSA感染的一线治疗药物。近年来,随着耐万古霉素MRSA个案的出现和各种药物毒副作用的逐渐显现,寻找新的具有抗MRSA活性的化合物已经成为药物化学研究的热点之一。
3,5-二甲氧基或3,5-二羟基二苯乙烯衍生物,是从生长在太平洋海岸的植物Lonchocarpus chiricanus的根部分离得到的,如白藜芦醇(Resveratrol)、CombretastatinA-1、Piceatannol等具有抗老年痴呆、抗癌、抗菌、抗氧化、降血脂、预防心脑血管疾病等多种重要的生物学功能。由于3,5-二甲氧基或3,5-二羟基二苯乙烯衍生物的独特药效,近年来引起了国内外学者的高度重视,白藜芦醇最初作为葡萄属植物的植物抗毒素被发现,国外有学者研究认为白藜芦醇对多种人体病原菌有抑制作用,对人的皮肤真菌和皮肤细菌均有抑制作用。李永军等(《中国实验诊断学》,2008,12(1))研究表明,白藜芦醇对金黄色葡萄球菌(如对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、凝固酶阴性葡萄球菌(CONS))有较强的抑菌效果。
对天然产物进行结构改造是发现新药的重要途径之一。具有二苯乙烯母核结构的茋类化合物具有多种重要的生物学功能,通过设计合成新的茋类化合物,以发现具有更高抗菌生物活性,作用更强的新化合物,以期开发新型的抵抗耐药性细菌的药物。
发明内容
本发明的目的提供一种具有更高抗菌活性的,可用于抵抗耐药性细菌的3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物及其制备方法。
本发明还提供3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物在抑制已产生耐药性的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中的应用。
本发明的目的通过如下技术方案实现:
一种3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物:具有式(I)所示的结构式通式(I)的3,5-二甲氧基二苯乙烯类化合物,
其中,R为2-NO2、2-SO3Na、3,4-Cl、1,4-SO3Na。
为进一步实现本发明目的,所述的化合物中R优选为2-NO2,结构式优选为:
所述的化合物,其中R为2-SO3Na,其结构式为:
所述的化合物,其中R为2,4-SO3Na,其结构式为:
所述的化合物,其中R为3,4-Cl,其结构式为:
所述的3,5-二甲氧基二苯乙烯类衍生物的制备方法包括如下步骤:
(1)亚磷酸三乙酯取代反应:
将摩尔比为1∶1.1~2的3,5-二甲氧基苄溴和亚磷酸三乙酯加入烧瓶中,搅拌升温至115~125℃,再回流反应3~5h,减压蒸除过量的亚磷酸三乙酯,制得橙红色油状物3,5-二甲氧基苄基膦酸酯;
(2)Wittig-Honner反应:
将摩尔比为1~1.2∶1的2-硝基苯甲醛、2-磺酸钠基苯甲醛、2,4-二磺酸钠基苯甲醛和3,4-二氯苯甲醛中的一种与步骤(1)所得3,5-二甲氧基苄基膦酸酯在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中混合,其中3,5-二甲氧基苄基膦酸酯与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1∶5~10,然后滴加该步骤原料总质量15~30%的叔丁醇钾的无水乙醇溶液,叔丁醇钾与3,5-二甲氧基苄基膦酸酯的摩尔比为0.8~1.2∶1,常温搅拌反应8~10h,反应液倾入冰水中,将析出的固体过滤,干燥,用体积比为3~10∶1的乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶,得3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物。
相对于现有技术,本发明具有如下优点和有益效果:
本发明提供了合成(E)-3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物的方法,采用Wittig-Horner反应合成目标化合物,改革了现有技术的如干弊端优化反应条件,简化反应操作步骤,降低反应成本,提高反应收率,具有良好的工业化前景。
具体实施方式
实施例1:(E)-3,5-二甲氧基-2’-硝基-1,2-二苯乙烯的制备:
将10g(0.043mol)3,5-二甲氧基苄溴溶于亚磷酸三乙酯7.9g(0.047mol),加热至115℃,搅拌回流反应5h,减压蒸除过量的亚磷酸三乙酯,得橙红色油状物3,5-二甲氧基苄基膦酸酯11.2g,直接用于下一步反应。
将橙红色油状物3,5-二甲氧基苄基膦酸酯11.2g(0.04mol)和2-硝基苯甲醛6g(0.04mol),加入到体积为55ml的N,N-二甲基甲酰胺中搅拌溶解后,滴加24ml质量百分比含量为15%的叔丁醇钾(0.032mol)的无水乙醇溶液,常温搅拌反应8h,反应液倾入冰水中,将析出的固体过滤,干燥,用体积比为3∶1的乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶,得无色晶体9.75g,产率88%,m.p.125~126℃;1H NMR(DMSO-d6):δ3.87~4.00(m,6H,CH3),5.91(d,J=6.0Hz,1H,C6H3,2-H),5.94(d,J=6.0Hz,2H,C6H3 4,6-H),6.65(d,J=6.0Hz,1H,CH=CH),6.67(d,1H,CH=CH),7.56(t,J=6.0Hz,1H,C6H4,4-H),7.78(t,J=6.0Hz,1H,C6H4 3-H),7.89(d,J=6.0Hz,1H,C6H4 2-H),7.96(d,J=6.0Hz,1H,C6H4,5-H);IR(KBr,cm-1):2983,2835(CH3),1609,1531,1443(Ar),1531,1349(NO2),1204(C-O),1040(C=C),863(C-N),786,704,559(Ar-H)。
数据符合物质结构特征。
实施例2:(E)-3,5-二甲氧基-2’-磺酸钠-1,2-二苯乙烯的制备:
将10g(0.043mol)3,5-二甲氧基苄溴溶于亚磷酸三乙酯14.4g(0.086mol),加热至125℃,搅拌回流反应3h,减压蒸除过量的亚磷酸三乙酯,得橙红色油状物3,5-二甲氧基苄基膦酸酯11.2g,直接用于下一步反应。
将橙红色油状物3,5-二甲氧基苄基膦酸酯11.2g(0.04mol)和2-磺酸钠基苯甲醛10g(0.048mol),加入到体积为100ml的N,N-二甲基甲酰胺中搅拌溶解后,滴加15ml质量百分比含量为30%的叔丁醇钾(0.048mol)的无水乙醇溶液,常温搅拌反应10h,反应液倾入冰水中,将析出的固体过滤,干燥,用体积比为6∶1的乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶,得无色晶体10.37g,产率78%;m.p.112~113℃;1H NMR(DMSO-d6):δ3.85(s,6H,CH3),5.96(d,J=6.0Hz,1H,C6H3,2-H),5.62(d,J=6.0Hz,2H,C6H3 4,6-H),6.69(d,J=6.0Hz,1H,CH=CH),6.77(d,1H,CH=CH),7.62(t,J=6.0Hz,1H,C6H4,4-H),7.81(t,J=6.0Hz,1H,C6H4 3-H),7.95(d,J=6.0Hz,1H,C6H4 2-H),7.99(d,J=6.0Hz,1H,C6H4,5-H);IR(KBr,cm-1):2938,2834,1312(CH3),1605,1460(Ar),1144(C-O),953(C=C),828,686(Ar-H)。符合物质结构特征。
实施例3:(E)3,5-二甲氧基-2’,4’-二磺酸钠-1,2-二苯乙烯的制备:
将10g(0.043mol)3,5-二甲氧基苄溴溶于亚磷酸三乙酯10.7g(0.065mol),加热至120℃,搅拌回流反应4h,减压蒸除过量的亚磷酸三乙酯,得橙红色油状物3,5-二甲氧基苄基膦酸酯11.2g,直接用于下一步反应。
将橙红色油状物3,5-二甲氧基苄基膦酸酯11.2g(0.04mol)和2,4-二磺酸钠基苯甲醛12.4g(0.04mol),加入到体积为80ml的N,N-二甲基甲酰胺中搅拌溶解后,滴加23ml质量百分比含量为20%的叔丁醇钾(0.04mol)的无水乙醇溶液,常温搅拌反应9h,反应液倾入冰水中,将析出的固体过滤,干燥,用体积比为10∶1的乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶,得无色晶体11.28g,产率65.36%;m.p.165~166℃;1H NMR(DMSO-d6):δ4.23(s,6H,CH3),5.02(s,1H,C6H3,2-H),5.68(s,2H,C6H3 4,6-H),7.64(d,J=12.0Hz,1H,C6H4,6-H),7.80(d,J=6.0Hz 1H,CH=CH),8.32(d,J=12.0Hz,1H,C6H4 3-H),8.43(d,J=6.0Hz,1H,CH=CH),8.51(d,J=12.0Hz,1H,C6H4 2-H);IR(KBr,cm-1):2937,2834,1311(CH3),1594,1460(Ar),1154(C-O),952(C=C),828,617(Ar-H)。
符合物质结构特征。
实施例4:(E)3,5-二甲氧基-3’,4’-二氯-1,2-二苯乙烯的制备:
将10g(0.043mol)3,5-二甲氧基苄溴溶于亚磷酸三乙酯9.3g(0.056mol),加热至120℃,搅拌回流反应5h,减压蒸除过量的亚磷酸三乙酯,得橙红色油状物3,5-二甲氧基苄基膦酸酯11.2g,直接用于下一步反应。
将橙红色油状物3,5-二甲氧基苄基膦酸酯11.2g(0.04mol)和2,4-二氯苯甲醛7.0g(0.04mol),加入到体积为75ml的N,N-二甲基甲酰胺中搅拌溶解后,滴加20ml质量百分比含量为25%的叔丁醇钾(0.044mol)的无水乙醇溶液,常温搅拌反应8h,反应液倾入冰水中,将析出的固体过滤,干燥,用体积比为4∶1的乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶,得无色晶体10.75g,产率89.5%;m.p.132~133℃;1H NMR(DMSO-d6):δ3.36(s,6H,CH3),4.81(s,1H,C6H3,2-H),5.42(s,2H,C6H3 4,6-H),7.44(d,J=12.0Hz,1H,C6H4,6-H),7.70(d,J=6.0Hz 1H,CH=CH),8.02(d,J=12.0Hz,1H,C6H4 3-H),8.13(d,J=6.0Hz,1H,CH=CH),8.21(d,J=12.0Hz,1H,C6H4 2-H);IR(KBr,cm-1):2990,2864,1316(CH3),1608,1493(Ar),1226(C-O),1072(C=C),848,818,710(Ar-H),598(C-Cl)。符合物质结构特征。
化合物抑菌活性测定
采用国际上常用的抑菌生物测定方法之一——牛津杯法(或称为管碟法)
对实施例1-4制得的化合物进行抑菌活性测定。
供试菌种:选用耐药性金黄色葡萄球菌和耐药性大肠杆菌作为供试菌种;
培养基:选用牛肉膏蛋白胨培养基;
药液配制:用重量浓度95%乙醇、二甲基亚砜作为溶剂,分别配置浓度为1μg/ml的化合物的溶液作为药液。另以重量浓度95%乙醇、二甲基亚砜纯试剂作为空白对照溶液。
1、抑菌实验方法
1)检测平板的制备
将牛肉膏-蛋白胨培养基加入琼脂后,溶解均匀,在高压灭菌釜中,用0.1MPa压力灭菌20min,并冷却至60℃左右,用吸管准确量取20mL该培养基,加入内径一致并预先水平放置的培养皿内,凝固后并使培养皿中水份干燥透,取0.4mL的供试菌菌悬液在平板上均匀涂布,涂布后以平板无可见水滴为准,此时的平板立刻进行抑菌试验。
2)供试菌菌悬液的涂布
吸取一定浓度的供试菌菌悬液0.4mL至1)的平板上,用无菌玻耙涂布均匀,并用镊子将无菌的牛津杯轻轻放入培养皿中,在水平放置的平皿中均匀地放置3只牛津杯。
3)加入药液
用移液器吸取200μL药液,小心注入牛津杯内,注意不能将药液溢出牛津杯或洒在杯外的培养基上,每种药液平行三组,并设纯溶剂作为空白对照。
4)培养条件
将加入药液的平皿放置37℃恒温培养箱中,恒温培养24h观察抑菌效果。
2、结果统计与评价
3,5-二甲氧基二苯乙烯类新化合物抑菌活性结果见表1:
表1:3,5-二甲氧基二苯乙烯类新化合物抑菌活性测定结果
注:a、+++表示极敏,b、++表示高敏,c、+表示中敏,d、-表示低敏
抑菌试验结果表明,新化合物3,5-二甲氧基-2’-硝基-1,2-二苯乙烯的95%乙醇药液对耐药性大肠杆菌和耐药性金黄色葡萄球菌的抑菌圈分别为22.1mm和24.8mm,空白对照对这两种耐药细菌的抑菌圈分别为8.2mm和6.6mm,该新化合物对耐药性金黄色葡萄球菌和耐药性金黄色葡萄球菌的抑菌敏感度为极敏;新化合物3,5-二甲氧基-2’-磺酸钠-1,2-二苯乙烯的95%乙醇药液对耐药性大肠杆菌和耐药性金黄色葡萄球菌的抑菌圈分别为22.9mm和24.3mm,空白对照对这两种耐药细菌的抑菌圈分别为8.2mm和6.6mm,该新化合物对耐药性金黄色葡萄球菌和耐药性金黄色葡萄球菌的抑菌敏感度为极敏。3,5-二甲氧基-2’-磺酸钠-1,2-二苯乙烯、3,5-二甲氧基-2’,4’-二磺酸钠-1,2-二苯乙烯以及3,5-二甲氧基-3’,4’-二氯-1,2-二苯乙烯与3,5-二甲氧基-2’-磺酸钠-1,2-二苯乙烯具有基本相同的抑菌敏感度。可见本发明合成的3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物对耐药性金黄色葡萄球菌和耐药性金黄色葡萄球菌具有较为显著的抑制活性,这对新型抗“耐药性细菌药物的研发具有重要意义。
Claims (7)
1.一种3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物,其特征在于:具有式(I)所示的结构式:
其中,R为2-NO2、2-SO3Na、3,4-Cl或1,4-SO3Na。
2.根据权利要求1所述的3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物,其特征在于:其中R为2-NO2,名称为(E)-3,5-二甲氧基-2’-硝基-1,2-二苯乙烯。
3.根据权利要求1所述的3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物,其特征在于:其中R为2-SO3Na,名称为(E)-3,5-二甲氧基-2’-磺酸钠-1,2-二苯乙烯。
4.根据权利要求1所述的3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物,其特征在于:其中R为2,4-SO3Na,名称为(E)-3,5-二甲氧基-2’,4’-二磺酸钠-1,2-二苯乙烯。
5.根据权利要求1所述的3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物,其特征在于:其中R为3,4-Cl,名称为(E)-3,5-二甲氧基-3’,4’-二氯-1,2-二苯乙烯。
6.权利要求1所述的3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)亚磷酸三乙酯取代反应:
将摩尔比为1∶1.1~2的3,5-二甲氧基苄溴和亚磷酸三乙酯混合,搅拌升温至115~125℃,回流反应3~5h,减压蒸除过量的亚磷酸三乙酯,制得油状物3,5-二甲氧基苄基膦酸酯;
(2)Wittig-Honner反应:
将摩尔比为1~1.2∶1的2-硝基苯甲醛、2-磺酸钠基苯甲醛、2,4-二磺酸钠基苯甲醛和3,4-二氯苯甲醛中的一种与步骤(1)所得3,5-二甲氧基苄基膦酸酯在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中混合,其中3,5-二甲氧基苄基膦酸酯与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1∶5~10,然后滴加该步骤原料总质量15~30%的叔丁醇钾的无水乙醇溶液,叔丁醇钾与3,5-二甲氧基苄基膦酸酯的摩尔比为0.8~1.2∶1;常温搅拌反应8~10h,反应液倾入冰水中,将析出的固体过滤,干燥,用体积比为3~10∶1的乙酸乙酯和正己烷混合液重结晶,得3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物。
7.根据权利要求1所述的3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物在抑制已产生耐药性的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中的应用。
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