RU2443705C1 - Средство, обладающее антибактериальной активностью - Google Patents
Средство, обладающее антибактериальной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2443705C1 RU2443705C1 RU2010148444/04A RU2010148444A RU2443705C1 RU 2443705 C1 RU2443705 C1 RU 2443705C1 RU 2010148444/04 A RU2010148444/04 A RU 2010148444/04A RU 2010148444 A RU2010148444 A RU 2010148444A RU 2443705 C1 RU2443705 C1 RU 2443705C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- abacavir
- agent
- dodecyl
- virus
- titer
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области ветеринарной вирусологии и бактериологии. Заявлено средство, представляющее собой 1,5-бис-(4-додецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан дихлорид дибромид со структурной формулой, представленной на фиг.1, которое может быть использовано для лечения вирусных заболеваний животных (например, вирусной диареи слизистых крупного рогатого скота), сопровождающихся бактериальными инфекциями. Синтез заявленного соединения осуществляют в метаноле как растворителе в течение 20-24 ч при мольном соотношении следующих компонентов: хлорида 1-додецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октана и 1,5-дибромпентана, равном 1:(2,0-2,16), с выходом целевого соединения 80,4-83,7%. Заявляемое средство обладает низкой токсичностью, стабильно при хранении при комнатной температуре в течение 3-х лет, обладает выраженным антибактериальным действием по отношению к патогенным штаммам микроорганизмов. 3 табл., 2 ил.
Description
Изобретение относится к области ветеринарной вирусологии и бактериологии, а именно к новым средствам, обладающим антибактериальной активностью для нужд ветеринарии.
В настоящее время известно около 20 рекомендуемых к применению в медицинской практике противовирусных препаратов, принадлежащих к различным классам химических соединений. Некоторые из них испытаны в качестве терапевтических средств для лечения вирусных заболеваний животных (в основном для собак и кошек). У известных препаратов Арговит и Гамапрен антибактериальная или противовирусная активность сочетается с иммуномодулируещей. Собственно иммуномодуляторы также находят широкое применение при лечении вирусных инфекций, осложненных бактериальными инфекциями. Однако препараты, применяемые в медицинской практике, имеют высокую стоимость, что исключат возможность их широкого применения в ветеринарной практике.
Известно средство, представляющее собой комплекс серебра с медицинским поливинилпирролидоном (патент РФ №2147237, опубл. 10.04.2000). Известное средство (препарат Арговит, ТУ 9310-13-00008064-00) обладает широким спектром антимикробной активности в отношении аэробной и анаэробной микрофлоры, проявляет вирулицидную и фунгицидную активность, оказывает противовоспалительное действие. Выпускается в виде стабилизированного концентрированного раствора, из которого путем разведения дистиллированной водой готовят разбавленные рабочие растворы для применения. Арговит в виде разбавленного раствора разрешен для перорального применения для профилактики и лечения кишечных инфекций бактериальной и вирусной этиологии, а в виде аэрозоля - для профилактики и лечения бронхолегочных инфекций у сельскохозяйственных животных.
Недостатками известного средства являются высокая стоимость и недостаточная стабильность при хранении, поскольку препарат Арговит выпускается в виде стабилизированного концентрированного 20%-ного раствора (содержание серебра в пересчете на 100% сухого препарата составляет 5-7%). Перед использованием препарат необходимо разбавлять в широких пределах (от 0,05 до 5,0%) в зависимости от назначения. При длительном хранении и, особенно под воздействием таких факторов, как свет, колебания температуры, замораживание, происходит агрегация кластерных частиц с образованием коллоидных, малоактивных частиц серебра. Возможно также появление пленки металлического серебра на поверхности концентрата.
Известны производные 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, обладающие противовирусной активностью по отношению к вирусам гриппа A/WSN/33 (H1N1) и вирусу клещевого энцефалита (патент РФ №2399669, опубл. 20.09.2010). Однако концентрация соединения, необходимая для инактивации указанных вирусов, составляет 20 мкМ, что почти в два раза превышает значение IC50 (12 мкМ). Кроме того, для получения данных соединений с умеренным выходом (57%) требуется большой расход растворителей.
Наиболее близкими структурными аналогами к заявляемому соединению - прототипом, являются четвертичные соли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, обладающие антибактериальной активностью [М.Thomas, D.Montenegro, A.Castaco, L.Friedman, J.Leb, M.L.Huang, L.Rothman, H.Lee, C.Capodiferro, D.Ambinder, E.Cere, J.Galante, J.L.Rizzo, K.Melkonian, R.Engel. Polycations. 17. Synthesis and properties of polycationic derivatives of carbohydrates // Carbohydrate Research 344 (2009) 1620-1627]. Данные соединения представляют собой поликатионные молекулы на основе полиолов. Данные соединения проявляют антибактериальную активность к ряду микроорганизмов, однако они не обладают противовирусным действием.
Технической задачей изобретения является получение нового эффективного, низкотоксичного и стабильного средства, обладающего антибактериальной активностью.
Поставленная техническая задача достигается предлагаемым соединением, представляющим собой 1,5-бис-(4-додецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан дихлорид дибромид, обладающим антибактериальной активностью.
На фиг.1 представлена структурная формула заявляемого соединения, а на фиг.2 - общая схема его синтеза.
Заявляемое средство, представляющее собой 1,5-бис-(4-додецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан дихлорид дибромид со структурной формулой, представленной на фиг.1, может быть использовано для лечения вирусного заболевания животных (например, вирусной диареи слизистых крупного рогатого скота), сопровождающегося бактериальными инфекциями.
Способ получения заявляемого средства заключается в следующем.
Исходный реагент хлорид 1-додецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октан растворяют в метаноле при кипячении с обратным холодильником. Далее к раствору при перемешивании добавляют двумя порциями с интервалом 10-12 часов 1,5-дибромпентан в соотношении 1:(2-2,16), смесь перемешивают при кипячении 10-12 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляют ацетонитрил, выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме. Маточный раствор упаривают на ротационном испарителе, к вязкому сиропообразному остатку добавляют восьмикратный объем ацетонитрила, перемешивают на магнитной мешалке при кипении с обратным холодильником 1-2 ч. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме. Полученные осадки объединяют. Выход целевого продукта составляет (80,4%-83,7%).
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Получение 1,5-бис-(4-додецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан дихлорида дибромида.
Хлорид 1-додецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октана (20,6 г, 65 ммоль) растворяют при кипячении с обратным холодильником в 20 мл метанола. К раствору, при кипячении и перемешивании на магнитной мешалке добавляют двумя порциями с интервалом 12 ч 1,5-дибромпентан (4,0 мл, 30 ммоль). После добавления последней порции реакционную смесь перемешивают 12 ч при кипячении. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 20 мл ацетонитрила, выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (15,8 г, 61%). Маточный раствор упаривают на ротационном испарителе, к вязкому сиропообразному остатку добавляют 40 мл ацетонитрила, перемешивают на магнитной мешалке при кипении с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (5,9 г, 23%). Полученные осадки объединяют. Выход 21,7 г (83,7%).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц): 0.93 (уш. т, 6Н, CH 3(CH2)11N+, J 6.6), 1.32-1.45 (м, 36Н, CH3(CH 2)9CH2CH2N+); 1.32 (м, 2Н, +NCH2CH2CH 2CH2CH2N+);
1.88 (м, 4Н, CH3(СН2)9CH 2CH2N+); 1.98 (м, 4Н, +NCH2CH 2CH2CH 2CH2N+); 3.62 (м, 4Н, СН3(CH2)10СН 2N+); 3.75 (м, 4Н, CH2CH 2N+); 4.07-4.12 (м, 24Н, +N(CH 2CH 2)3N+.
Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 12.95 (2C, CH3(CH2)11N+); 21.64 (2C, CH3 CH2(CH2)10N+); 22.21 (2C, CH3CH2 CH2(CH2)9N+); 25.63 (4C, +NCH2 CH2CH2 CH2CH2N+, CH3(CH2)2 CH2(CH2)8N+); 28.66 (2C, CH3(CH2)3 CH2(CH2)7N+); 28.95 (4C, CH3(CH2)4 CH2 CH2(CH2)5N+); 29.10 (3C, +N(CH2)2 CH2(CH2)2N+, CH3(CH2)6 CH2 CH2(CH2)3N+); 29.21 (2С, CH3(CH2)8 CH2(CH2)2N+); 31.54 (2C, CH3(CH2)9 CH2CH2N+); 64.24 (2C, CH3(CH2)10 CH2N+); 50.81 и 51.03 (6C, +N(CH2 CH2)зN+; 64.71 (2C, CH2 +N(CH2CH2)3N+).
Пример 2.
Получение 1,5-бис-(4-додецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан дихлорида дибромида.
Хлорид 1-додецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октана (19,0 г, 60 ммоль) растворяют при кипячении с обратным холодильником в 20 мл метанола. К раствору при кипячении и перемешивании на магнитной мешалке добавляют двумя порциями с интервалом 10 ч 1,5-дибромпентан (4,0 мл, 30 ммоль). После добавления последней порции реакционную смесь перемешивают 10 ч при кипячении. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 20 мл ацетонитрила, выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (15,5 г, 60%). Маточный раствор упаривают на ротационном испарителе, к вязкому сиропообразному остатку добавляют 40 мл ацетонитрила, перемешивают на магнитной мешалке при кипении с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (5,3 г, 20,4%). Полученные осадки объединяют. Выход 20,8 г (80,4%).
Полученному поликатионному соединению присвоено рабочее название Абакавир.
Пример 3. Определение влияния условий и сроков хранения Абакавира на стабильность его химического состава.
Абакавир хранили в условиях бытового холодильника при - 4±2°C и при комнатной температуре 20±2°C в течение трех лет (срок наблюдения). Проводили ЯМР и элементный анализ Абакавира с периодичностью один раз в шесть месяцев. В результате проведенных исследований не было отмечено отклонений в его составе.
Таким образом, полученное соединение стабильно (срок наблюдения 3 года), допускает хранение при комнатной температуре.
Пример 4. Оценка цитотоксичности Абакавира
Цитотоксичность Абакавира оценивали путем добавления его разведении в среде Игла MEM к выращенному монослою перевиваемой клеточной культуры КСТ (коронарные сосуды теленка) в лунки 96-луночного планшета (Costar), до конечных концентраций 39,06-5000,0 мкг/мл (по четыре лунки на каждую дозу) с последующим культивированием при 37°C в CO2-инкубаторе в течение 3 суток.
Токсичность Абакавира оценивали по четырехкрестовой системе, анализируя морфологию клеток и целостность монослоя при микроскопировании в инвертированном микроскопе.
| Таблица 1 | |
| Доза соединения | Цитотоксическое действие (ЦТД) |
| 10 мг/мл | -++- |
| 5 мг/мл | ---- |
| 2,5 мг/мл | ---- |
| 1,25 мг/мл | ---- |
| 625,0 мкг/мл | ---- |
| 312,5 мкг/мл | ---- |
| 156,25 мкг/мл | ---- |
| 78,125 мкг/мл | ---- |
| 39,06 мкг/мл | ---- |
Из данных таблицы 1 видно, что в исследованных концентрациях заявляемое соединение не проявляет токсичности, минимальная нетоксичная доза Абакавира для культуры клеток КСТ составляет более 5 мг/мл.
Учитывая результаты определения нетоксичной дозы, рассчитали максимально переносимую концентрацию (МПК) Абакавира для культуры клеток КСТ, которая составила 2,5 мг/мл. За МПК принимали 1/2 дозы, при которой отсутствовало цитопатическое действие вещества.
Пример 5. Оценка противовирусной активности Абакавира в отношении вируса вирусной диареи - болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота (ВД-БС КРС) в условиях in vitro в культуре клеток.
Для оценки противовирусного действия Абакавира культуру клеток КСТ заражали вирусом вирусной диареи - болезни слизистых крупного рогатого скота (штамм «ВК-1») в дозе не менее 1-10 ТЦД/кл (тканевая цитопатическая доза). Через 1,5 часа после заражения в лунки с культурой клеток вносили Абакавир в дозе 2,5±0,1 мг/мл (опыт) или разводящую питательную среду (контроль). Культивировали при 37°С в течение 72 часов, после чего вируссодержащую суспензию титровали для определения инфекционной активности вируса ВД-БС КРС.
Противовирусный эффект Абакавира рассчитывали по разнице инфекционных активностей вируса в контрольных и опытных образцах (Вирусология. Методы. Под ред. Б.Мейхи. М: Мир, 1988) и выражали в lg снижения титров вируса (Н.Д.Львов и соавт. Вопросы вирусологии, 1986, №2). В каждом опыте проводили дополнительный контроль на токсичность испытуемой дозы Абакавира.
Определение инфекционного титра вируса ВД-БС КРС проводили микрометодом (Вирусология. Методы. Под ред. Б.Мейхи. М: Мир, 1988) в 96-луночных культуральных планшетах с культурой клеток КСТ с использованием не менее 4 параллельных рядов. Инфекционный титр вируса выражали в ТЦД50/0,1 мл (50%-ная тканевая цитопатическая доза).
Разница титра вируса в опытных и контрольных образцах более чем в 3 lgТЦД50/мл свидетельствует о высокой противовирусной активности Абакавира.
В таблице 2 представлены показатели снижения инфекционной активности вируса (выраженной в lg) в контроле, где вирус репродуцировался без Абакавира, и в опыте, где репродукция осуществлялась в присутствии Абакавира.
| Таблица 2 | |
| Титр вируса (lg ТЦД50/мл) контроль | Титр вируса (lg ТЦЦ50/мл) опыт |
| 4,83±0,07 | 1,75±0,12 |
Из данных таблицы 2 видно, что Абакавир в значительной степени (на 3,08 lg ТЦД50/мл) подавляет инфекционную активность вируса вирусной диареи крупного рогатого скота. Снижение титра вируса было достоверным (более 3 lg ТЦД50/мл.) при внесении препарата через 1,5 часа после заражения культуры клеток.
Пример 6. Оценка антибактериальной активности Абакавира на патогенные тест-штаммы: Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa.
Растворы Абакавира вносили в питательную среду одновременно с посевной концентрацией тест-штамма, инкубировали стационарно в пробирках (по 1 мл) при 37°С в течение 24 часов.
Результаты учитывали методом биологического титрования, определяя количество микроорганизмов (титр) до и после инкубации (в колонии образующие единицы на 1 мл, KOE/мл). В качестве контроля использовали среду с тест-штаммом без внесения Абакавира.
Бактерицидную активность (БА) оценивали условно:
+ наличие бактерицидной активности (резкое уменьшение количества микроорганизмов);
+\- наличие бактериостатической активности (отсутствие увеличения или незначительное увеличение количества микроорганизмов);
- отсутствие активности (увеличение количества микроорганизмов, сравнимое с контролем).
В таблице 3 представлены показатели активности различных концентраций Абакавира на патогенные штаммы бактерий и штамм дрожжей Candida albicans. Значение <102 показывает, что на чашках Петри не выросло ни одной колонии патогенных микроорганизмов.
Из таблицы 3 видно, что Абакавир обладает выраженным антимикробным действием по отношению к патогенным штаммам микроорганизмов. При концентрации препарата 1 мг/мл происходит полная инактивация всех исследуемых микроорганизмов. При снижении концентрации до 10 мкг/мл препарат полностью инактивирует штаммы бактерий Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus, Candida albicans и уменьшает титр Pseudomonas aeruginosa в 10 тысяч раз по отношению к контролю.
Таким образом, заявляемое средство обладает следующими преимуществами перед известными:
- позволяет достоверно снижать репродукцию вируса ВД-БС КРС в чувствительной культуре клеток, т.е. обладает противовирусной активностью;
- обладает выраженным антибактериальным действием по отношению к патогенным штаммам микроорганизмов;
- обладает низкой токсичностью;
- имеет стабильный химический состав на протяжении трех лет хранения (срок наблюдения) при режиме его хранения -4±2°С и +20±4°С.
Абакавир может использоваться в ветеринарной практике при разработке методов профилактики и лечения инфекций крупного рогатого скота, вызванных вирусами семейства Flaviviridae, рода Pestivirus, в частности вирусом вирусной диареи - болезни слизистых крупного рогатого скота, сопровождающихся бактериальными инфекциями.
| Таблица 3 | ||||||||||
| Средство, обладающее антибактериальной и противовирусной активностями | ||||||||||
| С мкг/мл | Salmonella typhimurium | Staphylococcus aureus | Candida albicans | Proteus vulgaris | Pseudomonas aeruginosa | |||||
| исх. титр - 9,0×105 | исх.титр - 1,3×106 | исх. титр - 1,5×105 | исх. титр - 3,2×106 | исх. титр - 1×106 | ||||||
| титр | БА | титр | БА | титр | БА | титр | БА | титр | БА | |
| 1000 | <102 | + | <102 | + | <102 | + | <102 | + | <102 | + |
| 100 | <102 | + | <102 | + | <102 | + | 1,6×104 | + | <102 | + |
| 10 | <102 | + | <102 | + | <102 | + | 1,6×108 | - | 2,9×105 | +/- |
| 1 | 3,1×108 | - | 1,3×102 | + | 6,5×105 | +/- | >108 | - | 1,3×109 | - |
| 0,1 | 5,8×108 | - | 6,7×108 | - | 6,5×107 | - | >108 | - | ~109 | - |
| 0 (контроль) | 8,6×108 | 1,2×109 | 3,6×107 | 7,7×108 | 1,3×109 | |||||
Claims (1)
- Средство, обладающее антибактериальной активностью, представляющее собой 1,5-бис-(4-додецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан дихлорид дибромид со следующей структурной формулой:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010148444/04A RU2443705C1 (ru) | 2010-11-26 | 2010-11-26 | Средство, обладающее антибактериальной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010148444/04A RU2443705C1 (ru) | 2010-11-26 | 2010-11-26 | Средство, обладающее антибактериальной активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2443705C1 true RU2443705C1 (ru) | 2012-02-27 |
Family
ID=45852281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010148444/04A RU2443705C1 (ru) | 2010-11-26 | 2010-11-26 | Средство, обладающее антибактериальной активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2443705C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2487876C1 (ru) * | 2012-02-29 | 2013-07-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Средство, проявляющее противирусную активность в отношении днк-вирусов |
| RU2527256C1 (ru) * | 2013-04-04 | 2014-08-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Пробиотик Центр" | Поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ его получения |
| RU2757741C1 (ru) * | 2021-03-01 | 2021-10-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Производное ципрофлоксацина, обладающее антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3213096A (en) * | 1961-06-08 | 1965-10-19 | Air Prod & Chem | Quaternary salts of 1, 4-diazoniabicyclo-(2. 2. 2)-octane |
| RU2008150066A (ru) * | 2008-12-17 | 2010-06-27 | Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (СО РАН) (RU) | Производные n-замещенного 1,4-диазабицикло-[2.2.2]-октана, обладающие рибонуклеазной, мембранолитической и противовирусной активностями |
-
2010
- 2010-11-26 RU RU2010148444/04A patent/RU2443705C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3213096A (en) * | 1961-06-08 | 1965-10-19 | Air Prod & Chem | Quaternary salts of 1, 4-diazoniabicyclo-(2. 2. 2)-octane |
| RU2008150066A (ru) * | 2008-12-17 | 2010-06-27 | Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (СО РАН) (RU) | Производные n-замещенного 1,4-диазабицикло-[2.2.2]-октана, обладающие рибонуклеазной, мембранолитической и противовирусной активностями |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2487876C1 (ru) * | 2012-02-29 | 2013-07-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Средство, проявляющее противирусную активность в отношении днк-вирусов |
| RU2527256C1 (ru) * | 2013-04-04 | 2014-08-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Пробиотик Центр" | Поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ его получения |
| RU2757741C1 (ru) * | 2021-03-01 | 2021-10-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Производное ципрофлоксацина, обладающее антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111096964A (zh) | 一种槲皮素与抗菌药物的联合应用 | |
| RU2443705C1 (ru) | Средство, обладающее антибактериальной активностью | |
| WO2019022637A1 (ru) | Антисептическое лекарственное средство | |
| RU2546006C1 (ru) | Противовирусное средство | |
| CN113016798A (zh) | 一种低温杀菌剂 | |
| RU2536874C1 (ru) | 2-МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ-6-НИТРО-7-ОКСО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c] [1,2,4]ТРИАЗИНИД L-АРГИНИНИЯ ДИГИДРАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЛИХОРАДКИ ЗАПАДНОГО НИЛА | |
| CN104193686B (zh) | N-没食子酰胺-嘧啶基苯磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
| RU2480471C1 (ru) | Антибактериальные соединения на основе сульфаниловой кислоты и пиридоксина | |
| RU2511031C1 (ru) | Способ ускоренного выращивания золотистого стафилококка для диагностики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи | |
| CN113521261A (zh) | 一种抗冠状病毒和细菌双重纳米免洗消毒凝胶及其制备方法和应用 | |
| Ngurah et al. | Characterization of Cinnamadehyde Compound Isolated from Cinnamon Oil and Its Salmonella Typhy Antibacterial Activity | |
| RU2640816C2 (ru) | Применение ароматических азометинов с высшими алкильными заместителями в качестве средства, обладающего бактерицидной и фунгицидной активностью | |
| RU2527256C1 (ru) | Поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ его получения | |
| RU2429225C2 (ru) | N-замещенные амиды 2-гидрокси-4-оксо-4-(41-хлорфенил)2-бутеновой кислоты, проявляющие противомикробную активность | |
| Ali et al. | Preparation of Some Hydroxamic Acid Derivatives and Study of their Biological Activity as Anti-Cancer and Anti-Bacterial Agents | |
| CN115487181B (zh) | 异噻唑啉酮作为抗菌药物的增效剂的应用 | |
| CN114773389B (zh) | 具有抑菌活性的噁二唑杂环取代的季鏻盐及其制备方法和应用 | |
| Cade et al. | The action of phenanthroline metal chelates and related substances on Erysipelothrix rhusiopathiae and Fusiformis nodosus | |
| RU2452730C1 (ru) | Комплексы мейзенгеймера, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью | |
| RU2532355C1 (ru) | Способ лечения с.-х. птиц с помощью поликатионного соединения "тривирон" (triviron) | |
| CN106619621B (zh) | 利克飞龙联合氟康唑的抗真菌产品及其应用 | |
| UA116810U (uk) | Малеїльований галотанін з протимікробними властивостями | |
| CN106749475B (zh) | 一种夫西地酸化学修饰物的制备及用途 | |
| RU2459813C1 (ru) | N-(2-тиазолил)амид 3-бром-2,4-диоксо-4-фенилбутановой кислоты, обладающий противомикробной активностью | |
| RU2401837C2 (ru) | N-(2-тиазолил)амид 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и анальгетической активностью |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20160429 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191127 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20220301 |