CN103102313A - 取代芳乙烯基咪唑类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明主要涉及取代芳乙烯基咪唑类化合物及其用途。所述取代芳乙烯基咪唑类化合物为式I所示化合物，或其与可药用酸或碱所成的盐(详见说明书)。以本发明所提供的化合物对7种临床耐药菌株(包括3种G+菌和4种G-菌)进行的抗菌活性测试。基于药敏活性结果，总结归纳了取代芳乙烯基咪唑类化合物的构效关系，为今后进一步设计开发新型广谱抗耐药菌药物提供了结构依据。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体涉及取代芳乙烯基咪唑类化合物及其制备方法，该类化合物可作为抗多重耐药菌的广谱抗菌药。
背景技术
1929年，Fleming发现了青霉素，随后由Florey和Chain用于临床治疗感染性疾病，标志着抗生素时代的到来，开创了人类与感染性疾病斗争的新时代，使许多感染性疾病得到了有效的控制和治疗。但随着抗菌药物的广泛使用，细菌耐药性已发展为严重的公共卫生问题。耐药菌株的出现，使得临床上一些原本容易处理的感染变得难以治疗，如耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、产AmpC酶的革兰阴性菌、多药耐药铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌等。细菌耐药问题已给临床抗感染治疗构成了很大的威胁，引起了全球的关注。
我国是世界上抗菌药物滥用最为严重的国家之一，临床上分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位，因此解决细菌耐药性问题刻不容缓。战胜细菌耐药性的途径，一是要制定一系列的措施，防止由于滥用抗生素而造成耐药菌的快速发展，二是要根据细菌产生耐药性的作用机制，不断研究开发新的抗菌药物，有效的控制日益严重的耐药菌感染的问题。
发明内容
本发明所涉及的化合物具有全新的芳乙烯基咪唑类结构，并选取7种临床耐药菌株(包括3种G+菌和4种G-菌)，进行的抗菌活性测试。基于药敏活性结果，总结归纳了取代芳乙烯基咪唑类化合物的构效关系，为今后进一步设计开发新型广谱抗耐药菌药物提供了结构依据。
本发明的一个目的是，提供一种取代芳乙烯基咪唑类化合物，其为式I所示化合物，或其(与可药用酸或碱所成的)盐：
式I中：R1为卤素(F、Cl、Br或I)或C1-C6直链或支链烷基；R2为六元芳环基或取代六元芳环基；R3为H、
R4为卤素(F、Cl、Br或I)，n为0-4的整数；
其中，所述取代六元芳环基的取代基选自：卤素(F、Cl、Br或I)中一种或二种以上(含二种)，取代基的数目为1-4的整数。
本发明还揭示了上述化合物的一种用途，即上述化合物在制备治疗由金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、鲍曼不动菌或铜绿假单胞菌感染疾病的药物中应用，或作为消毒剂或饲料添加剂的应用。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，R1为卤素(F、Cl、Br或I)或C1-C3直链或支链烷基；最佳的R1为Cl、Br或甲基。
在本发明另一个优选的技术方案中，R2为苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基选自：卤素(F、Cl、Br或I)中一种或二种以上(含二种)，取代基的数目为1-4的整数；
在一个更优选的技术方案中，R2为取代苯基，所述取代苯基的取代基为氯(Cl)，取代基的数目为1-3的整数。
本发明还提供通式I结构的取代芳乙烯基咪唑类化合物IA～IC及其中间体II～V的制备方法，具体合成策略分别如下。
IA的合成：
1)将2-溴-2’，4’-二氯苯乙酮溶于无水四氢呋喃，加入4-R1-1H-咪唑，氮气保护下室温反应过夜。抽滤除掉白色沉淀，将滤液减压蒸馏蒸干，残余物经柱层析分离，得到中间体2-(4-R1-1H-咪唑-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮(中间体II)。
2)将中间体II溶于甲醇，冰浴条件下，分批加入NaBH4，然后室温反应3小时。反应结束，将甲醇经旋转蒸发除去，加入水，加稀盐酸调pH＜7，萃灭NaBH4，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，经二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩得中间体2-(4-R1-1H-咪唑-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)乙醇(中间体III)。
3)将中间体III溶于无水二氯甲烷，氮气保护冰浴条件下，缓慢滴加二氯亚砜，然后室温反应过夜。反应结束后将二氯甲烷和二氯亚砜经旋转蒸发除去，残余物不需纯化直接进行下一步反应。将残余物溶于无水甲醇，加入KOH，氮气保护条件下回流3小时。反应结束后用稀盐酸调pH＝7，用二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到化合物1-(2，4-二氯苯乙烯基)-4-R1-咪唑(IA)。
IB的合成：
式中，R2a为卤素(F、Cl、Br或I)中一种或二种以上(含二种)，m为0～4的整数，其它取代基的含义与前文所述相同。
1)将4-氯-1H-咪唑溶于含有适量甲醇钠的甲醇溶液中，搅拌1小时，加入R4取代的2-溴苯乙酮，氮气保护下室温反应过夜。抽滤、除掉白色沉淀，将滤液减压蒸馏蒸干，残余物经柱层析分离，得到中间体2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-1-(R4-苯基)乙酮(中间体IV)。
2)将中间体IV溶于适量甲苯中，再加入适量的R2取代的苯甲醛、哌啶、冰醋酸，75℃反应4小时，反应结束后，减压蒸馏将甲苯蒸掉，残余物柱层析分离，得到化合物1-(R2-苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-3-(R4-苯基)-1-丙烯-3-酮(IB)。
IC的合成：
将化合物IB溶于适量甲醇中，再加入适量的NaBH4，室温反应3小时。反应结束后蒸干溶剂，加稀盐酸调pH＜7，萃灭NaBH4，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，经乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干经柱层析分离，得到化合物1-(R2-苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-3-(R4-苯基)-1-丙烯-3-醇(IC)。
根据上述制备方法的教导，本领域普通技术人员无需创造性劳动，即可获得式I所包含的所有化合物。
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量(克)为单位。
实施例1
2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮(中间体II-1)的制备
氮气保护下，将600毫克2-溴-2’，4’-二氯苯乙酮溶于15毫升无水四氢呋喃，加入153毫克4-氯-1H-咪唑，室温反应过夜。抽滤除掉白色沉淀，将滤液减压蒸馏除掉，残余物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/1，v/v)，得到标题化合物，150毫克白色油状物，收率35％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.35(s，2H)，7.02(s，1H)，7.40(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)。
实施例2
2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)乙醇(中间体III-1)的制备
将150毫克2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮(中间体II)溶于10毫升甲醇，冰浴条件下，分批加入60毫克NaBH4，然后室温反应3小时。反应结束，将甲醇经旋转蒸发除去，加入适量的水，加适量稀盐酸调pH＜7，萃灭NaBH4，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，经二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得标题化合物，132毫克白色固体，收率88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.99(m，1H)，4.27(d，J＝13.6Hz，1H)，5.36(d，J＝5.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝1.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.63(s，1H)。
实施例3
1-(2，4-二氯苯乙烯基)-4-氯-1H-咪唑(化合物IA-1)的制备
将132毫克2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)乙醇(中间体III-1)溶于10毫升无水二氯甲烷，氮气保护冰浴条件下，缓慢滴加0.5毫升二氯亚砜，然后室温反应过夜。反应结束后将二氯甲烷和二氯亚砜经旋转蒸发除去，残余物不需纯化直接进行下一步反应。将残余物溶于10毫升无水甲醇，加入87毫克KOH，氮气保护条件下回流3小时。反应结束后用稀盐酸调pH＝7，用二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/3，v/v)，得到标题化合物，灰白色固体30毫克，收率为24％。
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ7.04(s，1H)，7.37(d，J＝14.8Hz，1H)，7.44(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.58(dd，J1＝6.4Hz，J2＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26(s，1H)；MS(EI)m/z 272.0(M+)。
实施例4
1-(2，4-二氯苯乙烯基)-4-溴-1H-咪唑(化合物IA-2)的制备
除了将4-氯-1H-咪唑替换成4-溴-1H-咪唑之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物，白色固体40毫克，收率12％。
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ7.24(d，J＝14.8Hz，1H)，7.42(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝14.8Hz，1H)，7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)；MS(EI)m/z 317.9(M+)。
实施例5
1-(2，4-二氯苯乙烯基)-4-甲基-1H-咪唑(化合物IA-3)的制备
除了将4-氯-1H-咪唑替换成4-甲基-1H-咪唑之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物，黄色固体78毫克，收率68％。
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ2.19(s，3H)，7.04(d，J＝14.4Hz，1H)，7.37-7.40(m，2H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.77(d，J＝14.4Hz，1H)，7.83(s，1H)；MS(ESI)m/z 253.1[M+1]+。
实施例6
2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-1-苯乙酮(中间体IV-1)的制备
将65毫克金属钠溶于15毫升无水甲醇，制备甲醇钠。然后加入204毫克4-氯-1H-咪唑，搅拌1小时，加入α-溴代苯乙酮，氮气保护下室温反应过夜。抽滤除掉白色沉淀，将滤液减压蒸馏蒸干，残余物经柱层析分离，得到标题化合物，109毫克白色偏油固体，收率为37％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.38(s，2H)，6.88(s，1H)，7.41(s，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，2H)，7.69(t，J＝7.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例7
(E)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-3-苯基-1-丙烯-3-酮(化合物IB-1)的制备
将127毫克2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-1-苯乙酮(中间体IV-1)、115毫克2，4-二氯苯甲醛、19微升哌啶和8微升苯甲酸溶于5毫升甲苯中，75℃反应4小时，反应结束后，减压蒸馏将甲苯蒸掉，残余物柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/8，v/v)，得到标题化合物，深褐色固体28毫克，收率为25％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.98(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝1.2Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，2H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝7.2Hz，2H)；MS(EI)m/z 376.0(M+)。
实施例8
(Z)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-苯基-1-丙烯-3-酮(化合物IB-2)的制备
所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得标题化合物，淡黄色油状物15毫克，收率为13％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝1.6Hz，1H)，7.16(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.66(d，J＝7.2Hz，1H)，7.83(d，J＝7.2Hz，2H)；MS(EI)m/z 376.0(M+)。
实施例9
(E)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-3)的制备
除了将α-溴代苯乙酮替换成2-溴-4’-氯苯乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6和7，得标题化合物，淡黄色油状物21毫克，收率为21％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.70-7.07(m，2H)，7.08(d，J＝1.6Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.34-7.36(m，3H)，7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(EI)m/z 411.9(M+)。
实施例10
(Z)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-4)的制备
所需原料、试剂及制备方法同实施例9，得标题化合物，灰白色固体38毫克，收率为39％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.65(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.50(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)；MS(ESI)m/z412.9[M+1]+。
实施例11
(E)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-溴苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-5)的制备
除了将α-溴代苯乙酮替换成2-溴-4’-溴苯乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6和7，得标题化合物，灰白色固体10毫克，收率为10％。
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ7.20(d，J＝1.2Hz，2H)，7.50(t，J＝1.2Hz，1H)，7.53(d，J＝1.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，3H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)；MS(ESI)m/z 456.9[M+1]+。
实施例12
(Z)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-溴苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-6)的制备
所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得标题化合物，灰白色固体62毫克，收率为23％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.49(s，1H)，7.57(s，1H)，7.69(t，J＝9.6Hz，4H)；MS(ESI)m/z 456.9[M+1]+。
实施例13
(E)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氟苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-7)的制备
除了将α-溴代苯乙酮替换成2-溴-4’-氟苯乙酮之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6和7，得标题化合物，黄色固体40毫克，收率为15％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.70-7.07(m，4H)，7.11(s，1H)，7.28(s，1H)，7.35(s，1H)，7.70(s，1H)，7.84-7.88(m，2H)；MS(ESI)m/z 395.0[M+1]+。
实施例14
(Z)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氟苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-8)的制备
所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得标题化合物，淡黄色固体127毫克，收率为48％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.67(d，J＝11.2Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.14-7.24(m，3H)，7.33(s，1H)，7.48(s，1H)，7.54(s，1H)，7.85-7.90(m，2H)；MS(ESI)m/z 395.0[M+1]+。
实施例15
(Z)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-苯基-1-丙烯-3-酮(化合物IB-9)的制备
除了将2，4-二氯苯甲醛替换成4-氯苯甲醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得标题化合物，灰白色固体76毫克，收率为37％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.85(d，J＝1.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.40(s，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，2H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，2H)；MS(EI)m/z 342.0(M+)。
实施例16
(E)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-苯基-1-丙烯-3-酮(化合物IB-10)的制备
所需原料、试剂及制备方法同实施例15，得标题化合物，黑色油状物41毫克，收率为20％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.04(d，J＝1.2Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.13-7.19(m，4H)，7.41(t，J＝8.0Hz，2H)，7.56-7.59(m，2H)，7.87-7.89(m，2H)；MS(EI)m/z 342.0(M+)。
实施例17
(Z)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-11)的制备
除了将α-溴代苯乙酮替换成2-溴-4’-氯苯乙酮，将2，4-二氯苯甲醛替换成4-氯苯甲醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6和7，得标题化合物，淡黄色固体70毫克，收率为78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.85(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(s，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)；MS(EI)m/z 376.0(M+)。
实施例18
(E)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-12)的制备
所需原料、试剂及制备方法同实施例17，得标题化合物，黄色油状物17毫克，收率为19％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝1.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(EI)m/z 376.0(M+)。
实施例19
(Z)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-溴苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-13)的制备
除了将α-溴代苯乙酮替换成2-溴-4’-溴苯乙酮，将2，4-二氯苯甲醛替换成4-氯苯甲醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6和7，得标题化合物，淡黄色固体220毫克，收率为52％。
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝1.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝1.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)；MS(EI)m/z 421.9(M+)。
实施例20
(E)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-溴苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-14)的制备
所需原料、试剂及制备方法同实施例19，得标题化合物，黄色油状物14毫克，收率为4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.02(s，1H)，7.09(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54-7.55(m，3H)，7.73(d，J＝7.6Hz，2H)；MS(EI)m/z 421.9(M+)。
实施例21
(Z)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氟苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-15)的制备
除了将α-溴代苯乙酮替换成2-溴-4’-氟苯乙酮，将2，4-二氯苯甲醛替换成4-氯苯甲醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6和7，得标题化合物，淡黄色固体124毫克，收率为41％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.84(s，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(t，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.38(s，1H)，7.78-7.81(m，2H)；MS(EI)m/z 360.0(M+)。
实施例22
(E)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氟苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-16)的制备
所需原料、试剂及制备方法同实施例21，得标题化合物，黄色油状物21毫克，收率为8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.03(s，1H)，7.05-7.09(m，3H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(t，J＝8.0Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.90-7.93(m，2H)；MS(EI)m/z 360.1(M+)。
实施例23
(Z)-1-(2，6-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-17)的制备
除了将α-溴代苯乙酮替换成2-溴-4’-氯苯乙酮，将2，4-二氯苯甲醛替换成2，6-二氯苯甲醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6和7，得标题化合物，黄褐色油状物182毫克，收率为37％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.36-7.38(m，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 412.95[M+1]+。
实施例24
(Z)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-18)的制备
除了将α-溴代苯乙酮替换成2-溴-4’-氯苯乙酮，将2，4-二氯苯甲醛替换成3，4-二氯苯甲醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6和7，得标题化合物，深褐色油状物160毫克，收率为33％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.70(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.85(d，J＝1.2Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.39-7.42(m，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 412.95[M+1]+。
实施例25
(Z)-1-(3，5-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-19)的制备
除了将α-溴代苯乙酮替换成2-溴-4’-氯苯乙酮，将2，4-二氯苯甲醛替换成3，5-二氯苯甲醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6和7，得标题化合物，深褐色固体30毫克，收率为6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.84(s，1H)，6.86(d，J＝1.6Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.39(s，1H)，7.42(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；MS(ESI)m/z 412.95[M+1]+。
实施例26
(Z)-1-(2，5-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-20)的制备
除了将α-溴代苯乙酮替换成2-溴-4’-氯苯乙酮，将2，4-二氯苯甲醛替换成2，5-二氯苯甲醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6和7，得标题化合物，黄褐色固体57毫克，收率为12％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(d，J＝1.6Hz，1H)，7.30-7.32(m，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)；MS(ESI)m/z 412.95[M+1]+。
实施例27
(Z)-1-(2，3，6-三氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-21)的制备
除了将α-溴代苯乙酮替换成2-溴-4’-氯苯乙酮，将2，4-二氯苯甲醛替换成2，3，6-三氯苯甲醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6和7，得标题化合物，黄褐色固体190毫克，收率为36％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝1.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.66(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93-7.95(m，3H)；MS(ESI)m/z 446.8[M+1]+。
实施例28
(Z)-1-(2，3，5-三氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-22)的制备
除了将α-溴代苯乙酮替换成2-溴-4’-氯苯乙酮，将2，4-二氯苯甲醛替换成2，3，5-三氯苯甲醛之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6和7，得标题化合物，黄褐色固体39毫克，收率为14％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.04(s，1H)，7.10(s，1H)，7.21(s，1H)，7.32(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)；MS(ESI)m/z446.9[M+1]+。
实施例29
(E)-1-(2，5-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮(化合物IB-23)的制备
所需原料、试剂及制备方法同实施例27，得标题化合物，黄褐色固体20毫克，收率为4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.30(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.74(s，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 412.9[M+1]+。
实施例30
(Z)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-溴苯基)-1-丙烯-3-醇(化合物IC-1)的制备
将36毫克IB-13溶于5毫升甲醇中，再加入8毫克NaBH4，室温反应3小时。反应结束后蒸干溶剂，加稀盐酸调pH＜7，萃灭NaBH4，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，经乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干经柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)，得到白色固体IC-1(29毫克，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.54(s，1H)，6.86(s，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.01(s，1H)，7.12(s，1H)，7.25(m，4H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)；MS(ESI)m/z 424.9[M+1]+。
实施例31
(Z)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氟苯基)-1-丙烯-3-醇(IC-2)的合成
将IB-13换成IB-8，操作同IC-1，得到黄色固体IC-2(30毫克，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.57(s，1H)，6.56(s，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03-7.07(m，4H)，7.25(s，1H)，7.32(m，2H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z 399.0[M+1]+。
实施例32
(Z)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-醇(IC-3)的制备
将IB-13换成IB-11，操作同IC-1，得到黄色固体IC-3(34毫克，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.47(s，1H)，6.59(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.99(s，1H)，7.19-7.23(m，4H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)；MS(ESI)m/z 381.0[M+1]+。
实施例33
(Z)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氟苯基)-1-丙烯-3-醇(IC-4)的合成
将IB-13换成IB-15，操作同IC-1，得到黄色固体IC-4(40毫克，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.48(s，1H)，6.57(s，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(s，1H)，7.04(t，J＝8.8Hz，2H)，7.09(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.28(m，2H)；MS(ESI)m/z365.0[M+1]+。
实施例34
本发明的化合物抗格兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌的实验及活性结果
对合成的取代芳乙烯基咪唑类化合物，选取7种临床耐药菌株(包括3种G+菌和4种G-菌)，进行的抗菌活性测试，活性数据如表1所示，共发现了25个衍生物对3种耐药革兰氏阳性菌具有较强的抑菌活性，其中，半数抑菌浓度MIC＜10μg/mL的活性化合物有19个，MIC≤2μg/mL的活性化合物有12个。
表1取代芳乙烯基咪唑类化合物抗菌活性数据
续表1
表1中，金葡代表金黄色葡萄球菌UA1758；表葡1代表表皮葡萄球菌UF843；表葡2代表表皮葡萄球菌UF778；肺克代表肺炎克雷伯菌UF428；大肠代表大肠埃希菌UB480；鲍曼代表鲍曼不动菌UA1037；铜绿代表铜绿假单胞菌UA1024。
由表1可以看出，本发明的具有结构通式I的取代芳乙烯基咪唑类化合物大部分具有很强的抗耐药革兰氏阳性菌活性以及较强的抗耐药革兰阴性菌活性，说明本发明的化合物为抗多重耐药菌的广谱抗菌药。
产业上利用的可能性
本发明的取代芳乙烯基咪唑类化合物分子结构较为简单，制备工艺简洁，生产成本低，在多种耐药菌药敏实验中显示出广谱的抗菌活性效果，因此除了有望开发为人用或畜牧用的抗菌药物，还可以开发为消毒剂和饲料添加剂等。
Claims (10)
1.一种取代芳乙烯基咪唑类化合物，其特征在于，所述取代芳乙烯基咪唑类化合物为式I所示化合物，或其盐：
式I中：R1为卤素或C1-C6直链或支链烷基；R2为六元芳环基或取代六元芳环基；R3为H、
R4为卤素，n为0-4的整数；
其中，所述取代六元芳环基的取代基选自：卤素中一种或二种以上，取代基的数目为1-4的整数。
2.如权利要求1所述的取代芳乙烯基咪唑类化合物，其特征在于，其中R2为苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基选自：卤素中一种或二种以上，取代基的数目为1-4的整数。
3.如权利要求2所述的取代芳乙烯基咪唑类化合物，其特征在于，其中R2为取代苯基，所述取代苯基的取代基为氯，取代基的数目为1-3的整数。
4.如权利要求1所述的取代芳乙烯基咪唑类化合物，其特征在于，其中R1为卤素或C1-C3直链或支链烷基。
5.如权利要求4所述的取代芳乙烯基咪唑类化合物，其特征在于，其中R1为Cl、Br或甲基。
6.如权利要求3所述的取代芳乙烯基咪唑类化合物，其特征在于，其中R1为卤素或C1-C3直链或支链烷基。
7.如权利要求6所述的取代芳乙烯基咪唑类化合物，其特征在于，其中R1为Cl、Br或甲基。
8.如权利要求7所述的取代芳乙烯基咪唑类化合物，其特征在于，所述取代芳乙烯基咪唑类化合物是：(E)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-3-苯基-1-丙烯-3-酮、(Z)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-苯基-1-丙烯-3-酮、(E)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮、(Z)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮、(E)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-溴苯基)-1-丙烯-3-酮、(Z)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-溴苯基)-1-丙烯-3-酮、(E)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氟苯基)-1-丙烯-3-酮、(Z)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氟苯基)-1-丙烯-3-酮、(Z)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-苯基-1-丙烯-3-酮、(E)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-苯基-1-丙烯-3-酮、(Z)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮、(E)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮、(Z)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-溴苯基)-1-丙烯-3-酮、(E)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-溴苯基)-1-丙烯-3-酮、(Z)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氟苯基)-1-丙烯-3-酮、(E)-1-(4-氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氟苯基)-1-丙烯-3-酮、(Z)-1-(2，6-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮、(Z)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮、(Z)-1-(3，5-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮、(Z)-1-(2，5-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮、(Z)-1-(2，3，6-三氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮、(Z)-1-(2，3，5-三氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮或(E)-1-(2，5-二氯苯基)-2-(4-氯-1H-咪唑)-3-(4-氯苯基)-1-丙烯-3-酮。
9.如权利要求1～8中任意一项所述的取代芳乙烯基咪唑类化合物在制备治疗由金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、鲍曼不动菌或铜绿假单胞菌感染疾病的药物中应用。
10.如权利要求1～8中任意一项所述的取代芳乙烯基咪唑类化合物作为消毒剂或饲料添加剂的应用。
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