CN101899031A - 一种合成4-氧基-4h-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的改进方法，其特征在于改进了合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的步骤，将缩合反应和杂环环合两步反应一锅法完成，省却了缩合反应产物的分离，纯化，干燥和环合反应的投料及后处理，缩短了反应周期，节省了溶剂；而且避免了缩合反应产物在干燥过程中副反应的发生，该副反应将直接导致缩合产物转化为另外的化学物质，严重降低产物纯度和化学反应的收率。
Description
技术领域
本发明属于药物合成。具体涉及一种合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的制备的改进方法。
背景技术
8-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯化合物是一种抗哮喘药物普仑司特的药物中间体。普仑司特是日本小野公司开发的一种白三烯受体拮抗剂，化学名称为4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-四氮唑5-基-4H-1-苯并吡喃。1995年6月在日本上市，临床主要用于治疗哮喘，1999年11月起同时用于治疗过敏性鼻炎。
8-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯作为合成普仑司特的重要中间体具有重要的研究价值。其结构式：
关于制备上式化合物的方法，有以下一些参考资料。
欧洲专利EP0634409中公开的方法是一锅法来合成8-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯，甲苯溶剂明显是2-乙酰基-6-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]苯酚胺的不良溶剂；该公开方法中草酸二乙酯在其叙述的50℃下滴加乙醇钠极易分解，以至该方法得到的产物收率低，后处理过程中8-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯化合物也无法溶解在甲苯溶剂中，产物中的副产物难以分离纯化。
美国专利US5659051，西班牙专利ES2146239，加拿大专利CA2127945，德国专利DE69424095与欧洲专利EP0634409是同等专利。
常峰政美等人在JP平11-29540中公开了如下的合成方法：
R1为苯环取代的含1到5个碳原子的烷烃；R2为含1到4个碳原子的烷烃。这也是分步反应得到4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的反应方法。
若塚弘久等人在JP平3-95144中公开的合成方法也是采用如下的两步反应得到8-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯化合物。
第一步首先由2-乙酰基-6-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]苯酚胺化合物和草酸二乙酯合成得到4-[2-羟基-3-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰胺]苯]-4-氧基-2-羟基-2EZ-丁烯酸乙酯。第二步再将上步反应得到的4-[2-羟基-3-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰胺]苯]-4-氧基-2-羟基-2EZ-丁烯酸乙酯化合物由浓盐酸环合得到8-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。两步反应总收率93.8％以上。
在第一步反应时，存在以下一些问题：
1.按照以上的操作方法会产生一个如下结构的副产物，给后处理、产物纯化带来了很大的麻烦。
2.反应中所用到的草酸二乙酯用量很大，是2-乙酰基-6-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]苯酚胺化合物的量的3倍左右，而且没有实行回收。
3.产物离心分离后得到的黄色结晶物含有大量的水分，若物料不经过干燥除水，将在下步反应中消耗大量的盐酸，反应后产生大量废酸水；若物料进行干燥除水，40℃以上则容易导致产物部分分解成为原料2-乙酰基-6-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]苯酚胺。
在第二步反应时，由上步反应产生的副产物会继续发生反应，生成以下的副产物，极性大，在常用溶剂中溶解性极小，给产物的纯化带来很大的麻烦。
总之，相比于现有技术中关于合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的方法，本发明提供一种了反应条件温和、环境污染少、简单易操作、产率和纯度高的合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的改进方法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述方法中反应的缺点，改进了反应方法，最终简化合成步骤，减少了试剂和溶剂的用量，提高了产物纯度和总收率。
本发明公开了一种合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的改进方法，其特征在于改进了合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的步骤，将缩合反应和杂环环合两步反应一锅法完成，省却了缩合反应产物的分离，纯化，干燥和环合反应的投料及后处理，缩短了反应周期，节省了溶剂；而且避免了缩合反应产物在干燥过程中副反应的发生，该副反应将直接导致缩合产物转化为另外的化学物质，严重降低产物纯度和化学反应的收率。
化学反应方程式如下：
比较文献报道的方法，我们的方法有以下几点优点：
1.简化了反应步骤，将缩合反应和杂环环合两步反应一锅法完成，省却了缩合反应产物的分离，纯化，干燥和环合反应的投料及后处理，缩短了反应周期，节省了溶剂；而且避免了缩合反应及其产物在干燥过程中副产物的生成；
2.一锅法收率比文献报道的两步法收率有所提高，文献报道的两步法中的产物纯度未见报道，一锅法产物纯度可达到98.02％，未经纯化即可投入下步反应；
3.避免了大量强酸的使用，减少了酸水的排放，趋向于环境友好型。
具体实施方式
本发明将借助于下面的实施例进行详细描述，但是本发明不限定于此。在分析中使用高效液相色谱检测物质纯度。
实施例1.化合物8-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成
向2L三口烧瓶中加入液体乙醇钠溶液(501.3g，质量浓度18.7％)，搅拌下于0℃加入2-乙酰基-6-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]苯酚胺(222.1g)。草酸二乙酯(96.6g)滴加到三口烧瓶中，滴加完毕，反应料液开始缓慢加热到回流，45分钟后检测反应完成。停止反应，冰水浴冷却到18℃，浓硫酸(88.0mL)滴加到三口瓶中。滴加完毕，47℃，反应料液开始缓慢加热到回流，2.5小时后检测反应完成。停止反应，冰水浴冷却至10℃，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗一次，得到灰白色固体，干燥至恒重，称重255.2g，收率95.4％。
实施例2.化合物8-苯甲酰胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的合成
向2L三口烧瓶中加入液体乙醇钠溶液(450.8g，质量浓度18.7％)，搅拌下于0℃加入2-乙酰基-6-(苯甲酰基)苯酚胺(135.2g)。草酸二乙酯(92.9g)滴加到三口瓶中。滴加完毕，反应料液开始缓慢加热到回流，50分钟后检测反应完成。停止反应，冰水浴冷却到17℃，浓硫酸(84.7mL)滴加到三口瓶中。滴加完毕，39℃，反应料液开始缓慢加热到回流，2小时后检测反应完成。停止反应，冰水浴冷却到8℃，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗一次，得到灰白色固体，干燥至恒重，称重171.8g，收率96.1％。
实施例3.化合物7-硝基-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯的合成
向2L三口烧瓶中加入液体甲醇钠溶液(295.3g，质量浓度28.9％)，加入甲醇(200mL)，搅拌下于0℃加入2-乙酰基-7-硝基-苯酚胺(114.5g)。草酸二甲酯(89.6g)滴加到三口瓶中。滴加完毕，反应料液开始缓慢加热到回流，40分钟后检测反应完成。停止反应，冰水浴冷却到17℃，浓硫酸(101.0mL)滴加到三口瓶中。滴加完毕，55℃，反应料液开始缓慢加热到回流，3.5小时后检测反应完成。停止反应，冰水浴冷却，10℃，过滤，滤饼用冷甲醇淋洗一次，得到灰白色固体，干燥至恒重，称重152.0g，收率96.5％。
工业适用性
本发明在工业上是有利的，根据本发明，可以简单高效，廉价，环境友好的制备4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物。因此，本发明方法用于工业化生产是非常好的方法。
Claims (6)
1.一种合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的制备的改进方法，其特征在于改进了合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的步骤，将缩合反应和杂环环合两步反应一锅法完成，省却了缩合反应产物的分离，纯化，干燥和环合反应的投料及后处理，缩短了反应周期，节省了溶剂；而且避免了缩合反应产物在干燥过程中副反应的发生，该副反应将直接导致缩合产物转化为另外的化学物质，严重降低产物纯度和化学反应的收率；具体是将取代的2-乙酰基苯酚在碱的作用下形成酚盐，适量的草酸二乙酯滴加到酚盐中，反应完全后，加热升温，回流1至3小时，再将悬浮液冷却到20℃以下，向悬浮液中搅拌滴加无机强酸，滴加完毕，反应料液升温回流1至5小时，反应毕，料液冷却，过滤，水洗滤饼至中性，干燥，得到产物，收率可达到95.4％以上；
2.根据权利要求1所述的碱可以是甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，氢化钠，氢化钾，氢化钙；这些碱可以单独使用，也可以混合使用；可以使用其醇溶液，也可以使用固体碱；反应中的碱用量为2-乙酰基苯酚物质的量的1.1至50倍，最佳为2.5倍；
3.根据权利要求1所述的无机强酸可以是浓硫酸，也可以是浓盐酸；反应中的酸用量为2-乙酰基苯酚的物质的量的1.1至50倍，最佳为3倍；
4.根据权利要求1所述的草酸酯可以是草酸二甲酯，草酸二乙酯，草酸二正丙酯，草酸二异丙酯，草酸二正丁酯，草酸二异丁酯；草酸酯的用量为2-乙酰基苯酚的物质的量的1.1至50倍，最佳为1.2倍；
5.根据权利要求1所述的溶剂可以是醇类溶剂如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇；酰胺类溶剂如N，N-甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，有机溶剂的使用量通常是0.5至20重量份，最佳为5重量份；
6.根据权利要求1所述的2-乙酰基苯酚可以是以下结构的化合物：
R1，R2：硝基，卤素原子，烷基，烷氧基，烯氧基，烷硫基，烷氧基取代卤素原子，环烷烃苯氧基
R3，R4，R5：硝基，卤素原子，烷基，烷氧基，烯氧基，烷硫基，烷氧基取代卤素原子，环烷烃苯氧基。
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