CN111410600A - 一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，以四氢呋喃为起始原料，经催化与苯甲酰氯反应制得4‑氯丁醇苯甲酸酯，4‑氯丁醇苯甲酸酯与苯经付‑克烷基化反应，水解制得4‑苯基丁醇，4‑苯基丁醇与氯化亚砜反应制得4‑苯基氯丁烷，4‑苯基氯丁烷与对羟基苯甲酸甲酯，在碳酸钾的作用下，经烷基化反应制得对苯丁氧基苯甲酸甲酯。本发明所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高，而且路线新颖，合成路线短，无危险工艺，设备简单。

Description

一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗哮喘药物普仑司特关键中间体的新制备方法，即对苯丁氧基苯甲酸的新制备方法。
背景技术
普仑司特(pranlukast，1)，化学名为N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺，是日本Ono公司研发的白三烯受体拮抗剂，1995年首次在日本上市，临床主要用作抗哮喘及抗过敏药。对预防和治疗中耳炎﹑痛经和银屑病等均有良好疗效；同时对动物脑缺血有明显改善作用，且对中枢神经系统不良反应轻。
对苯丁氧基苯甲酸作为普仑司特的关键中间体，其合成方法主要有以下七种：方案1：以四氢呋喃为原料，经开环、Friedel-Crafts烷基化和卤代制得4-苯基卤丁烷，再与对羟基苯甲酸甲酯反应，水解制得对苯丁氧基苯甲酸。如专利：JP-3-95144。但是该合成方法中，未阐明各步反应的收率。
方案1技术路线：
Figure BDA0002377413850000011
方案2：以苯基溴化镁为起始原料，直接与1,4-二溴丁烷反应得到4-苯基溴丁烷，再与对羟基苯甲酸甲酯反应，水解制得对苯丁氧基苯甲酸。如专利JP2001131099。该合成方案路线短，但是用到格式反应，反应危险，不适合工业化生产。
方案2技术路线
Figure BDA0002377413850000021
方案3：以γ-丁内酯为起始原料，经氢溴酸开环加成、氯代、Friedel-Crafts酰化、还原得到4-苯基溴丁烷，再与对羟基苯甲酸甲酯反应，水解制得对苯丁氧基苯甲酸。如专利：JP11292808。尽管该合成路线简短，但是羰基还原，条件较为苛刻，不适合工业化生产。
方案3技术路线：
Figure BDA0002377413850000022
方案4：以烯丙基溴为原料，经格氏反应、取代和加成得到4-苯基溴丁烷，再与对羟基苯甲酸甲酯反应，水解制得对苯丁氧基苯甲酸。如专利：EP637580。该合成路线虽然短，但是也用到格式试剂，工艺危险，不适合工业化生产。
方案4技术路线：
Figure BDA0002377413850000023
方案5：以丁二酸酐为起始原料，经Friedel-Crafts酰化、还原、酯化、还原和溴代得到4-苯基溴丁烷，再与对羟基苯甲酸甲酯反应，水解制得对苯丁氧基苯甲酸。该路线起始原料价格虽然低廉，但是反应路线冗长，羰基和酯基还原困难，使得成本大大增加，不适合工业化生产。
方案5技术路线：
Figure BDA0002377413850000031
方案6：以1，4二氯丁烷为起始原料，经付克反应，烷基化，水解制得对苯丁氧基苯甲酸。尽管该合成方法简便，但是合成过程中，1,4-二氯丁烷:苯的摩尔比达到10:1,大大增加了制备成本。
方案6技术路线：
Figure BDA0002377413850000032
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术中对苯丁氧基苯甲酸制备成本高的缺陷，提供一种成本低廉，操作简便的普仑司特关键中间体对苯丁氧基苯甲酸的制备新方法。
一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，以四氢呋喃为起始原料，经催化与苯甲酰氯反应制得4-氯丁醇苯甲酸酯，4-氯丁醇苯甲酸酯与苯经付-克烷基化反应，水解制得4-苯基丁醇，4-苯基丁醇与氯化亚砜反应制得4-苯基氯丁烷，4-苯基氯丁烷与对羟基苯甲酸甲酯，在碳酸钾的作用下，经烷基化反应制得对苯丁氧基苯甲酸甲酯。
本发明的技术路线如下：
Figure BDA0002377413850000041
具体的，包括以下步骤：
第一步：4-氯丁醇苯甲酸酯的制备(I)
制备4-氯丁醇苯甲酸酯的过程中，采用无溶剂反应来实现。四氢呋喃与乙酰氯反应制备4-氯丁醇乙酸酯，催化剂常用ZnCl2,FeCl3以及硝酸铋等，但是这些催化剂都很难回收，增加了污水处理的麻烦。本发明采用ZnO作为催化剂，氧化锌不溶于有机溶剂和水中，所以在体系反应结束后，采用过滤的方法就可以回收氧化锌催化剂。
四氢呋喃与苯甲酰氯的摩尔比为1:1，氧化锌的用量不超过反应体系摩尔量的5％，就能够获得较好的收率。
Figure BDA0002377413850000042
第二步：4-苯基丁醇的制备(II)
在冰浴下，控制反应的温度在5-20℃之间，4-氯丁醇苯甲酸酯：苯按照1:3的摩尔量反应。在此步反应中，苯作为原料之一，也作为溶剂。催化剂无水三氯化铝的用量在1.1当量。反应结束后，反应体系倒入冰水中，并用苯萃取，萃取结束后，回收苯，加入甲醇，氢氧化钠的水溶，加热水解，制得4苯基丁醇。
Figure BDA0002377413850000051
第三步：4-苯基氯丁烷的制备(III)
本步反应中涉及醇的氯代，在反应中，首先加入氯化亚砜，升温至70-80°，然后，向反应体系中滴加4-苯基丁醇。该反应不能够在室温下反应，室温下反应不能制得目标产物。
Figure BDA0002377413850000052
第四步：对苯丁氧基苯甲酸的制备(IV)
本步反应中，4-苯基氯丁烷与对羟基苯甲酸甲酯反应，溶剂选择DMF,碱选择碳酸钾，反应温度90-100°之间反应，最后经水解制得目标产物。
Figure BDA0002377413850000053
本发明所达到的有益效果是：本发明提供了一种新的普仑司特关键中间体对苯丁氧基苯甲酸的制备新方法，合成路线短，路线新颖，无危险工艺，设备简单，而且本发明所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明所得对苯丁氧基苯甲酸的色谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例
一种对苯丁氧基苯甲酸的制备新方法，包括以下步骤：
4-氯丁醇苯甲酸酯的制备(I)
取苯甲酰氯140kg,四氢呋喃80kg,加入氧化锌4kg,室温反应0.5h,反应结束后，过滤，滤饼四氢呋喃洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂得粘稠状液体，减压蒸馏，真空压力0.2帕下，收集40-43°的馏分，得138kg的无色液体，收率92％。
4-苯基丁醇的制备(II)
取4-氯丁醇苯甲酸酯21kg,苯24kg,加入到反应釜中，冰盐水冷却至-5°左右，缓慢加入无水三氯化铝12kg,加完后，冰浴下继续反应2h,反应结束后，反应体系倒入冰水中，搅拌30分钟，分液，有机层水洗至中性，减压回收苯，向残留物中加入20kg甲醇，水10kg,氢氧化钠5kg,加热回流，反应2-3h,反应结束后，冷却至室温，20kg乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残留物减压蒸馏，真空压力0.2帕，收集83-84°馏分，得12.5kg无色液体，收率83％。
4-苯基氯丁烷的制备(III)
取氯化亚砜35kg,冰浴下滴加4-苯基丁醇15kg,30分钟滴完，滴加完毕后，体系升温至室温，继续反应1h,反应结束后，减压回收未反应的氯化亚砜，残留物缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物减压蒸馏，真空压力0.2帕，收集71-74°的馏分，得157kg浅黄色液体，收率94％。
对苯丁氧基苯甲酸的制备(IV)
取4-苯基氯丁烷22kg,4-羟基苯甲酸甲酯15.2kg,DMF 120kg,碳酸钾52kg,升温至90-100°，反应2h,反应结束后，反应液冷却至室温，反应体系倒入200kg水中，30kg乙酸乙酯萃取两次，减压回收乙酸乙酯，残留物加入20kg甲醇，加入10kg水，5kg氢氧化钠，加热回流反应4h,反应结束后，体系温度降至室温，盐酸调节体系pH至2-3，析出大量白色固体，过滤，滤饼水洗至中性，干燥得白色固体，异丙醇：甲醇＝1:1重结晶2次得白色固体24.kg,收率91％。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，以四氢呋喃为起始原料，经催化与苯甲酰氯反应制得4-氯丁醇苯甲酸酯，4-氯丁醇苯甲酸酯与苯经付-克烷基化反应，水解制得4-苯基丁醇，4-苯基丁醇与氯化亚砜反应制得4-苯基氯丁烷，4-苯基氯丁烷与对羟基苯甲酸甲酯，在碳酸钾的作用下，经烷基化反应制得对苯丁氧基苯甲酸甲酯。
2.如权利要求1所述的对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，四氢呋喃与乙酰氯在ZnO催化下反应制备4-氯丁醇乙酸酯。
3.如权利要求2所述的对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，四氢呋喃与苯甲酰氯的摩尔比为1:1,氧化锌的摩尔用量≤反应体系摩尔量的5％。
4.如权利要求1所述的对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，4-氯丁醇苯甲酸酯与苯按照4-氯丁醇苯甲酸酯：苯＝1:3的摩尔量进行反应，反应温度为5-20℃。
5.如权利要求4所述的对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，4-氯丁醇苯甲酸酯与苯反应时催化剂为无水三氯化铝，用量为1.1当量。
6.如权利要求4所述的对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，4-氯丁醇苯甲酸酯与苯经付-克烷基化反应后反应体系倒入冰水中，并用苯萃取，萃取结束后，回收苯，加入甲醇、氢氧化钠的水溶，加热水解，制得4苯基丁醇。
7.如权利要求1所述的对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，4-苯基丁醇与氯化亚砜的反应时，首先加入氯化亚砜，先升温至70-80°，然后向反应体系中滴加4-苯基丁醇。
8.如权利要求1所述的对苯丁氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，4-苯基氯丁烷与对羟基苯甲酸甲酯反应时，反应温度为90-100°，溶剂为DMF。
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