CN114380709A - 4-氯-2-酰氨基酚的合成方法 - Google Patents

4-氯-2-酰氨基酚的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种4‑氯‑2‑酰氨基酚的合成方法，2‑氨基酚与酰氯反应，生成2‑酰氨基酚类化合物；化合物与三个当量的三氯化铁在二氯甲烷加热条件回流下反应得到4‑氯‑2‑酰氨基酚类化合物。本发明合成原料易得，实验条件温和，避免了使用价格昂贵和高毒性的原料，操作安全，对环境污染小，收率较高，且可为IKKβ的一种选择性抑制剂IMD‑0354及中枢肌肉松弛剂氯唑沙宗(Chlorzoxazone)的合成提供新的方法。

Description

4-氯-2-酰氨基酚的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种4-氯-2-酰氨基酚的合成方法。
背景技术
卤代酚是一类重要的结构骨架或合成原料，广泛存在于天然产物、药物分子，也常应用于染料和聚合物的制备[1-4]。然而，通过酚类直接卤化的方法有限，主要依赖芳香亲电取代反应。因此，开发酚类化合物的新的、可控的卤代方法具有重要价值。
目前文献报道的4-氯-2-氨基酚类化合物的合成方法如下所示：
4-氯苯酚经过亲电硝化、还原等反应，可以转化为4-氯-2-氨基酚。该方法是在浓硝酸和催化剂(如蒙脱土负载的锆或铪氯氧络合物[7])作用下，4-氯苯酚发生硝化反应，得到4-氯-2-硝基酚中间体；后者再与水合肼等还原剂[8,9]反应，得到4-氯-2-氨基酚，如下式所示：
Figure BDA0003451191810000011
此方法虽然原料简单易得，但需要使用浓硝酸等腐蚀性试剂，操作要求高，容易造成环境污染。
发明内容
有鉴于此，本发明为解决现有技术实用腐蚀性试剂，容易造成环境污染，并且操作要求高的问题，提供一种4-氯-2-酰氨基酚的合成方法。
为解决现有技术存在的问题，本发明的技术方案是：一种4-氯-2-酰氨基酚类化合物的合成方法，包括如下步骤：
(1)2-氨基酚与酰氯、吡啶在乙酸乙酯中，-10℃搅拌0.5小时，生成2-酰氨基酚类化合物；
(2)所述化合物与三个当量的三氯化铁，在干燥二氯甲烷中加热40℃反应0.5-24小时生成4-氯-2-酰氨基酚；反应式为：
Figure BDA0003451191810000021
与现有技术相比，本发明的优点如下：
1、本发明具有操作简单，反应原料以及反应试剂容易得到，并且收率较高。
2、本发明实验条件温和，操作安全，对环境污染小，收率较高，且可为IKKβ的一种选择性抑制剂IMD-0354及中枢肌肉松弛剂氯唑沙宗(Chlorzoxazone)的合成提供新的方法。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实现了在三氯化铁存在的温和条件下，富电子氨基酚的非经典亲核卤代反应。在标准反应条件下，可将氯原子引入特定的位置。此外，该方案还可为IKK2抑制剂(IMD-0354)[5]、肌肉松弛剂(氯唑沙宗)[6]及相关衍生物的合成提供新的思路。
Figure BDA0003451191810000022
一种4-氯-2-酰氨基酚类化合物(I)的合成方法包括如下步骤：
(1)2-氨基酚与酰氯、吡啶在乙酸乙酯中，-10℃搅拌0.5小时，生成2-酰氨基酚类化合物；
(2)所述化合物与三个当量的三氯化铁，在干燥二氯甲烷中加热40℃反应0.5-24小时生成4-氯-2-酰氨基酚；
反应式为：
Figure BDA0003451191810000031
实施例1
一种4-氯-2-酰氨基酚类化合物(I)的合成方法，包括如下步骤：
(1)N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺(IV-a)的合成
向50mL圆底烧瓶中依次加入邻氨基苯酚II-a(545mg,5.0mmol)、乙酸乙酯(20mL)和吡啶(413μL,5.5mmol)，在零下10度(-10℃)条件下滴加苯甲酰氯III-a(576μL,5.0mmol)。滴加完全后，继续搅拌约20分钟，TLC监测至反应完全。向反应液中加入10％HCl溶液(50mL)，然后在分液漏斗中用乙酸乙酯萃取(三次，每次100mL)。有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩后，得粗品产物，粗品再经柱色谱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)，得到N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺(IV-a)，浅棕色固体，1.0g，产率：94％。IV-a的核磁数据与文献报道一致(J.Org.Chem.2020,85,8121-8141)。
(2)N-(5-氯-2-羟基苯基)苯甲酰胺(I-a)的合成
将N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺(IV-a)(42.6mg,0.2mmol)溶于干燥二氯甲烷(2.0mL)，置于加盖西林瓶中，然后加入三氯化铁(97.3mg,0.6mmol)，反应瓶加盖，40℃下搅拌反应至反应结束。反应液经冷却，直接柱色谱分离纯化，得N-(5-氯-2-羟基苯基)苯甲酰胺(I-a)，白色固体，45.6mg，产率：92％。I-a的核磁数据与文献报道一致(Heteroatom.Chem.2011,22,158-167)。
实施例2
一种4-氯-2-酰氨基酚类化合物(I)的合成方法，包括如下步骤：
(1)4-氯-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺(IV-b)的合成
向50mL圆底烧瓶中依次加入邻氨基苯酚II-a(545mg,5.0mmol)、乙酸乙酯(20mL)和吡啶(413μL,5.5mmol)，在零下10度(-10℃)条件下滴加4-氯苯甲酰氯III-b(636μL,5.0mmol)。滴加完全后，继续搅拌约20分钟，TLC监测至反应完全。向反应液中加入10％HCl溶液(50mL)，然后在分液漏斗中用乙酸乙酯萃取(三次，每次100mL)。有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩后，得粗品产物，粗品再经柱色谱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)，得到4-氯-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺(IV-b)，米黄色固体，1.15g，产率：93％。IV-b的核磁数据与文献报道一致(Heteroatom.Chem.2011,22,158-167)。
(2)4-氯-N-(5-氯-2-羟基苯基)苯甲酰胺(I-b)的合成
将4-氯-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺(IV-b)(49.5mg,0.2mmol)溶于干燥二氯甲烷(2.0mL)，置于加盖西林瓶中，然后加入三氯化铁(97.3mg,0.6mmol)，反应瓶加盖，40℃下搅拌反应至反应结束。反应液经冷却，直接柱色谱分离纯化，得4-氯-N-(5-氯-2-羟基苯基)苯甲酰胺(I-b)，白色固体，51.9mg，产率：92％。I-b的核磁数据与文献报道一致(Heteroatom.Chem.2011,22,158-167)。
实施例3
一种4-氯-2-酰氨基酚类化合物(I)的合成方法，包括如下步骤：
(1)4-硝基-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺(IV-c)的合成
向50mL圆底烧瓶中依次加入邻氨基苯酚II-a(545mg,5.0mmol)、乙酸乙酯(20mL)和吡啶(413μL,5.5mmol)，在零下10度(-10℃)条件下缓慢加入4-硝基苯甲酰氯III-c(928mg,5.0mmol)。滴加完全后，继续搅拌约20分钟，TLC监测至反应完全。向反应液中加入10％HCl溶液(50mL)，然后在分液漏斗中用乙酸乙酯萃取(三次，每次100mL)。有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩后，得粗品产物，粗品再经柱色谱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)，得到4-硝基-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺(IV-c)，淡黄色固体，1.16g，产率：90％。IV-c的核磁数据与文献报道一致(Polym.Chem.2013,4,3617-3622)。
(2)4-硝基-N-(5-氯-2-羟基苯基)苯甲酰胺(I-c)的合成
将4-硝基-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺(IV-c)(51.6mg,0.2mmol)溶于干燥二氯甲烷(2.0mL)，置于加盖西林瓶中，然后加入三氯化铁(97.3mg,0.6mmol)，反应瓶加盖，40℃下搅拌反应至反应结束。反应液经冷却，直接柱色谱分离纯化，得4-硝基-N-(5-氯-2-羟基苯基)苯甲酰胺(I-c)，黄色固体，55.6mg，熔点：125–127℃.产率：95％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.84(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,2H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝2.7Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ164.3,149.7,149.2,140.4,129.7,127.0,126.1,124.4,124.1,122.5,117.4。
实施例4
一种4-氯-2-酰氨基酚类化合物(I)的合成方法，包括如下步骤：
(1)N-(2-羟基苯基)氨基甲酸烯丙酯(IV-d)的合成
向50mL圆底烧瓶中依次加入邻氨基苯酚II-a(545mg,5.0mmol)、乙酸乙酯(20mL)和吡啶(413μL,5.5mmol)，在零下10度(-10℃)条件下滴加氯甲酸烯丙酯III-d(523μL,5.0mmol)。滴加完全后，继续搅拌约20分钟，TLC监测至反应完全。向反应液中加入10％HCl溶液(50mL)，然后在分液漏斗中用乙酸乙酯萃取(三次，每次100mL)。有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩后，得粗品产物，粗品再经柱色谱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)，得到N-(2-羟基苯基)氨基甲酸烯丙酯(IV-d)，淡黄色固体，850mg，产率：88％。IV-c的核磁数据与文献报道一致(Polym.Chem.2013,4,3617-3622)。
(2)N-(5-氯-2-羟基苯基)氨基甲酸烯丙酯(I-d)的合成
将4-硝基-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺(IV-d)(38.6mg,0.2mmol)溶于干燥二氯甲烷(2.0mL)，置于加盖西林瓶中，然后加入三氯化铁(97.3mg,0.6mmol)，反应瓶加盖，40℃下搅拌反应至反应结束。反应液经冷却，直接柱色谱分离纯化，得N-(5-氯-2-羟基苯基)氨基甲酸烯丙酯(I-d)，粉色固体，9.1mg，熔点：123–125℃.产率：20％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.36(s,1H),7.11(s,1H),6.94(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),5.96(ddt,J＝16.4,10.6,5.8Hz,1H),5.38(dd,J＝17.2,1.5Hz,1H),5.29(dd,J＝10.4,1.4Hz,1H),4.79–4.37(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ154.5,144.7,131.8,126.6,125.8,124.6,120.5,118.9,118.0,66.8。
实施例5
一种4-氯-2-酰氨基酚类化合物(I)的合成方法，包括如下步骤：
(1)N-(2-羟基苯基)丁酰胺(IV-e)的合成
向50mL圆底烧瓶中依次加入邻氨基苯酚II-a(545mg,5.0mmol)、乙酸乙酯(20mL)和吡啶(413μL,5.5mmol)，在零下10度(-10℃)条件下滴加丁酰氯III-e(517μL,5.0mmol)。滴加完全后，继续搅拌约20分钟，TLC监测至反应完全。向反应液中加入10％HCl溶液(50mL)，然后在分液漏斗中用乙酸乙酯萃取(三次，每次100mL)。有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩后，得粗品产物，粗品再经柱色谱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)，得到N-(2-羟基苯基)丁酰胺(IV-e)，淡黄色固体，798mg，产率：89％。IV-e的核磁数据与文献报道一致(Quorum Sensing:Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology.2011,692,265)。
(2)N-(5-氯-2-羟基苯基)丁酰胺(I-e)的合成
将N-(2-羟基苯基)丁酰胺(IV-e)(35.8mg,0.2mmol)溶于干燥二氯甲烷(2.0mL)，置于加盖西林瓶中，然后加入三氯化铁(97.3mg,0.6mmol)，反应瓶加盖，40℃下搅拌反应至反应结束。反应液经冷却，直接柱色谱分离纯化，得N-(5-氯-2-羟基苯基)丁酰胺(I-e)，白色固体，熔点：103–105℃，26.1mg，产率：61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.17(s,1H),7.95(d,J＝2.6Hz,1H),6.94(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),2.37(t,J＝7.3Hz,2H),1.58(h,J＝7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.4,146.7,128.2,123.9,122.6,121.5,116.8,38.3,19.1,14.0。
实施例6
一种4-氯-2-酰氨基酚类化合物(I)的合成方法，包括如下步骤：
(1)N-(2-羟基苯基)环丙甲酰胺(IV-f)的合成
向50mL圆底烧瓶中依次加入邻氨基苯酚II-a(545mg,5.0mmol)、乙酸乙酯(20mL)和吡啶(413μL,5.5mmol)，在零下10度(-10℃)条件下滴加环丙甲酰氯III-f(454μL,5.0mmol)。滴加完全后，继续搅拌约20分钟，TLC监测至反应完全。向反应液中加入10％HCl溶液(50mL)，然后在分液漏斗中用乙酸乙酯萃取(三次，每次100mL)。有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩后，得粗品产物，粗品再经柱色谱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)，得到N-(2-羟基苯基)环丙甲酰胺(IV-f)，淡黄色固体，851mg，产率：96％。IV-f的核磁数据与文献报道一致(Tetrahedron.2006,62,2420-2427)。
(2)N-(5-氯-2-羟基苯基)环丙甲酰胺(I-f)的合成
将N-(2-羟基苯基)环丙甲酰胺(IV-f)(35.4mg,0.2mmol)溶于干燥二氯甲烷(2.0mL)，置于加盖西林瓶中，然后加入三氯化铁(97.3mg,0.6mmol)，反应瓶加盖，40℃下搅拌反应至反应结束。反应液经冷却，直接柱色谱分离纯化，得N-(5-氯-2-羟基苯基)环丙甲酰胺(I-f)，淡黄色固体，熔点：159–162℃，38.1mg，产率：90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.55(s,1H),7.94(d,J＝2.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),2.19–1.94(m,1H),0.78(t,J＝8.2Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.9,146.6,128.3,123.8,122.6,121.5,116.8,14.6,8.0。
实施例7
一种4-氯-2-酰氨基酚类化合物(I)的合成方法，包括如下步骤：
(1)N-(2-羟基苯基)环己甲酰胺(IV-g)的合成
向50mL圆底烧瓶中依次加入邻氨基苯酚II-a(545mg,5.0mmol)、乙酸乙酯(20mL)和吡啶(413μL,5.5mmol)，在零下10度(-10℃)条件下滴加环己甲酰氯III-g(678μL,5.0mmol)。滴加完全后，继续搅拌约20分钟，TLC监测至反应完全。向反应液中加入10％HCl溶液(50mL)，然后在分液漏斗中用乙酸乙酯萃取(三次，每次100mL)。有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩后，得粗品产物，粗品再经柱色谱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)，得到N-(2-羟基苯基)环己甲酰胺(IV-g)，棕色固体，954mg，产率：87％。IV-g的核磁数据与文献报道一致(J.Am.Chem.Soc.2017,139,6506-6512)。
(2)N-(5-氯-2-羟基苯基)环己甲酰胺(I-g)的合成
将N-(2-羟基苯基)环己甲酰胺(IV-g)(43.9mg,0.2mmol)溶于干燥二氯甲烷(2.0mL)，置于加盖西林瓶中，然后加入三氯化铁(97.3mg,0.6mmol)，反应瓶加盖，40℃下搅拌反应至反应结束。反应液经冷却，直接柱色谱分离纯化，得N-(5-氯-2-羟基苯基)环己甲酰胺(I-g)，白色固体，熔点：106–107℃，30.5mg，产率：60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.06(s,1H),7.94(d,J＝2.6Hz,1H),6.94(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),2.67–2.52(m,1H),1.75(m,4H),1.43–1.10(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.4,146.7,128.3,123.8,122.6,121.4,116.8,44.7,29.7,25.9,25.6。
实施例8
一种4-氯-2-酰氨基酚类化合物(I)的合成方法，包括如下步骤：
(1)4-氯-N-(2-羟基-3-甲基苯基)苯甲酰胺(IV-h)的合成
向50mL圆底烧瓶中依次加入6-甲基-2-氨基苯酚II-b(615.8mg,5.0mmol)、乙酸乙酯(20mL)和吡啶(413μL,5.5mmol)，在零下10度(-10℃)条件下滴加4-氯苯甲酰氯III-b(636μL,5.0mmol)。滴加完全后，继续搅拌约20分钟，TLC监测至反应完全。向反应液中加入10％HCl溶液(50mL)，然后在分液漏斗中用乙酸乙酯萃取(三次，每次100mL)。有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩后，得粗品产物，粗品再经柱色谱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)，得到4-氯-N-(2-羟基-3-甲基苯基)苯甲酰胺(IV-h)，粉色固体，熔点：180–182℃，1.24g，产率：95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.91(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.01(d,J＝7.4Hz,1H),6.78(t,J＝7.7Hz,1H),2.21(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.6,148.8,137.1,133.3,130.3,129.0,128.4,126.8,126.0,123.5,119.6,17.0。
(2)4-氯-N-(5-氯-2-羟基-3-甲基苯基)苯甲酰胺(I-h)的合成
将4-氯-N-(2-羟基-3-甲基苯基)苯甲酰胺(IV-h)(52.3mg,0.2mmol)溶于干燥二氯甲烷(2.0mL)，置于加盖西林瓶中，然后加入三氯化铁(97.3mg,0.6mmol)，反应瓶加盖，40℃下搅拌反应至反应结束。反应液经冷却，直接柱色谱分离纯化，4-氯-N-(5-氯-2-羟基-3-甲基苯基)苯甲酰胺(I-h)，粉色固体，熔点：197-199℃，35.5mg，产率：60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.06(d,J＝2.6Hz,1H),7.04(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),2.20–1.91(m,1H),1.02–0.05(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.5,147.6,137.2,133.2,130.3,129.0,128.7,127.5,127.2,122.73,122.6,16.82。
实施例9
一种4-氯-2-酰氨基酚类化合物(I)的合成方法，包括如下步骤：
(1)4-氯-N-(2-羟基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(IV-i)的合成
向50mL圆底烧瓶中依次加入5-甲基-2-氨基苯酚II-c(615.8mg,5.0mmol)、乙酸乙酯(20mL)和吡啶(413μL,5.5mmol)，在零下10度(-10℃)条件下滴加4-氯苯甲酰氯III-b(636μL,5.0mmol)。滴加完全后，继续搅拌约20分钟，TLC监测至反应完全。向反应液中加入10％HCl溶液(50mL)，然后在分液漏斗中用乙酸乙酯萃取(三次，每次100mL)。有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩后，得粗品产物，粗品再经柱色谱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)，得到4-氯-N-(2-羟基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(IV-i)，白色固体，1.18g，产率：90％。IV-i的核磁数据与文献报道一致(Heteroatom.Chem.2011,22,158-167)。
(2)4-氯-N-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(I-i)的合成
将4-氯-N-(2-羟基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(IV-i)(52.3mg,0.2mmol)溶于干燥二氯甲烷(2.0mL)，置于加盖西林瓶中，然后加入三氯化铁(97.3mg,0.6mmol)，反应瓶加盖，40℃下搅拌反应至反应结束。反应液经冷却，直接柱色谱分离纯化，4-氯-N-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(I-i)，深绿色固体，熔点：187-189℃，38.5mg，产率：65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.47(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(d,J＝2.1Hz,1H),2.50(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.5,144.8,137.1,133.2,130.3,129.5,129.0,127.6,127.5,125.6,121.7,20.4。
实施例10
一种4-氯-2-酰氨基酚类化合物(I)的合成方法，包括如下步骤：
(1)N-(2-羟基苯基)-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺(IV-j)的合成
向50mL圆底烧瓶中依次加入邻氨基苯酚II-a(545mg,5.0mmol)、乙酸乙酯(20mL)和吡啶(413μL,5.5mmol)，在零下10度(-10℃)条件下滴加3,5-双三氟甲基苯甲酰氯III-j(906μL,5.0mmol)。滴加完全后，继续搅拌约20分钟，TLC监测至反应完全。向反应液中加入10％HCl溶液(50mL)，然后在分液漏斗中用乙酸乙酯萃取(三次，每次100mL)。有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩后，得粗品产物，粗品再经柱色谱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)，得到N-(2-羟基苯基)-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺(IV-j)，淡粉色固体，1.48g，产率：85％。IV-j的核磁数据与文献报道一致(European Patent Office Patent,EP1352650,2003)。
(2)N-(5-氯-2-羟基苯基)-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺(I-j)的合成
将N-(2-羟基苯基)-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺(IV-j)(69.8mg,0.2mmol)溶于干燥二氯甲烷(2.0mL)，置于加盖西林瓶中，然后加入三氯化铁(97.3mg,0.6mmol)，反应瓶加盖，40℃下搅拌反应至反应结束。反应液经冷却，直接柱色谱分离纯化，得N-(5-氯-2-羟基苯基)-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺(I-j)，白色固体，66.0mg，产率：86％。I-j的核磁数据与文献报道一致(European Patent Office Patent,EP1352650,2003)。
上述各实施例中所用的反应原料2-氨基酚与酰氯、吡啶、三氯化铁等均可以方便买到或制备得到。
以上仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案范围。

Claims (1)

1.4-氯-2-酰氨基酚的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)2-氨基酚与酰氯，以吡啶为缚酸剂，乙酸乙酯为溶剂，-10℃条件下，发生酰胺化反应，生成2-酰氨基酚类化合物；
(2)将2-酰氨基酚类化合物与三个当量的三氯化铁，在干燥二氯甲烷中加热到40℃反应0.5-24小时，生成4-氯-2-酰氨基酚；
反应式为：
Figure FDA0003451191800000011
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